(57)【要約】エリスロポエチンを哺乳動物に投与する、哺乳動物の精神分裂病および関連する精神病の治療及び／又は予防の方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
エリスロポイエチンを哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物の精神分裂病および関連する精神病の治療および／または予防の方法。
【請求項２】
前記投与が非経口的／全身的に行われることを特徴とする前記請求項に記載の方法。
【請求項３】
前記投与が血管内、鼻腔内におよび／または吸入によって行われることを特徴とする前記請求項に記載の方法。
【請求項４】
前記投与が静脈内、皮下および／または筋肉内に行われることを特徴とする前記二つの請求項のうちの一項に記載の方法。
【請求項５】
エリスロポイエチンをヒトに投与することを特徴とする前記請求項のうちの一項に記載の方法。
【請求項６】
エリスロポイエチンを精神分裂病または関連の精神病の急性期に投与することを特徴とする前記請求項のうちの一項に記載の方法。
【請求項７】
エリスロポイエチンをかなり長期間にわたって高投与量で投与することを特徴とする前記請求項のうちの一項に記載の方法。
【請求項８】
精神分裂病および関連の精神病の治療および／または予防のための医薬の製造のためのエリスロポイエチンの使用。
【請求項９】
非経口的／全身的に投与される医薬を製造するための前記請求項に記載の使用。
【請求項１０】
局所的に投与される医薬を製造するための前記二つの請求項のうちの一項に記載の使用。
【請求項１１】
血管内に投与される医薬を製造するための前記三つの請求項のうちの一項に記載の使用。
【請求項１２】
静脈内に投与される医薬を製造するための前記請求項に記載の使用。
【請求項１３】
一回の投与あたり、および／または一日あたりおよび／または一週間あたり５，０００ＩＵないし２００，０００ＩＵの投与量での請求項８ないし１２のうちの一項に記載の使用。
【請求項１４】
一回の投与あたり、および／または一日あたり３５，０００ＩＵの投与量での前記請求項に記載の使用。
【請求項１５】
天然または組換えのヒトまたは哺乳動物のエリスロポイエチンまたはその誘導体をエリスロポイエチンとして使用することを特徴とする請求項８ないし１４のうちの一項に記載の使用。
【請求項１６】
前記哺乳動物がヒトであることを特徴とする請求項８ないし１５のうちの一項に記載の使用。
【請求項１７】
哺乳動物の精神分裂病および関連の精神病の治療および／または予防のための手段としてのエリスロポイエチンの使用。
【請求項１８】
非経口的／全身的に投与される手段としての前記請求項に記載の使用。
【請求項１９】
血管内に投与される手段としての前記請求項に記載の使用。
【請求項２０】
静脈内に投与される手段としての前記請求項に記載の使用。
【請求項２１】
精神分裂病および関連の精神病の治療および／または予防のための請求項１７ないし２０のうちの一項に記載の使用。
【請求項２２】
一回の投与あたり、および／または一日あたりおよび／または一週間あたり５，０００ＩＵないし２００，０００ＩＵの投与量での請求項１７ないし２１のうちの一項に記載の使用。
【請求項２３】
一回の投与あたり、および／または一日あたり３５，０００ＩＵの投与量での請求項１７ないし２２のうちの一項に記載の使用。
【請求項２４】
天然または組換えのヒトまたは哺乳動物のエリスロポイエチンまたはその誘導体をエリスロポイエチンとして使用することを特徴とする請求項１７ないし２３のうちの一項に記載の使用。
【請求項２５】
前記哺乳動物がヒトであることを特徴とする請求項１７ないし２４のうちの一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、「精神分裂病」のもとに下記に包含される精神分裂病および関連の精神病の治療法、およびエリスロポイエチンを使用する上記の意味における精神分裂病の治療の手段に関する。
【０００２】
上記の定義の意味における精神分裂病の病因論および病原論は現在まで未知である。事実、遺伝の影響の重要な役割については意見の一致があるが、例えば神経外傷、薬物消費のような疾病の突発に影響があると思われる一連の多分関連のある補助因子は公知である。特に、この疾病で病因論的に役割を演じる分子的および細胞的な機構も未知である。従って、精神分裂病のための本当に良い動物のモデルは現在まで作られていない。現在利用できる動物モデルは疾病の部分的な状況を包含するに過ぎない。
【０００３】
従って、本発明の目的は精神分裂病および関連の精神病を治療する方法および精神分裂病および関連の精神病を治療する手段を利用できるようにすることである。
【０００４】
この目的は請求項１記載の方法によって、また請求項８または１７記載の使用によって達成される。本発明による方法および本発明による使用の有利な展開は、それぞれの従属請求項に示される。
【０００５】
この場合、精神分裂病とは、実際の精神分裂病および関連の精神病と理解される。治療としては、すでに発生している症状の場合での治療だけでなく、例えば神経外傷、精神外傷などで高い遺伝因子を持つ人々の場合のように特に危険度のある人々の場合での予防的な使用も考慮される。
【０００６】
この場合、精神分裂病において提案される医療上の神経保護は、一般に完全に新しい治療的および予防的な出発点である。これは、疾病の最初のエピソードの途中において認識的／精神的機能の劇的な損傷が起こり、それは少なくとも部分的に可逆的であり、むしろ一定のまたは進行性の少ない水準でその後のエピソードで一般に横ばいになるという疫学専門家および臨床医によって再三確認された知見を考慮に入れている。ここに、神経保護療法の方法の一貫した使用は、特に精神病の最初のエピソードにおいて、症状阻止の神経遮断薬に関連して「追加（アドオン）療法」としても介在する。特に危険度のある人々へのエリスロポイエチンの予防的な使用は、本発明によっても提案される。
【０００７】
エリスロポイエチンは、「ＥＰＯ」と略記もされるが、身体中に天然に存在する分子量３４，０００ダルトンの糖蛋白である（Ｗ．ジェルクマン「エリスロポイエチン：構造、製造の制御、および機能」、フィジオロジカル・レビュー、１９９２年、７２巻、４４９−４８９ページ）。それは赤血球の生産のための必須の成長因子であり、すでに１９７７年に最初に単離された。
【０００８】
エリスロポイエチンは、計画された手術の前にかなり多量の自己血液を得るために、腎性貧血を持つ患者の場合に腎臓透析に長年の間しばしば臨床使用されてきたし、またスポーツ薬としても新聞の見出しを飾った。
【０００９】
エリスロポイエチンは、この場合非常に良く耐容性を示すことがわかった。特に、ポリグロブリンによるしばしば治療的に要求される造血の刺激およびめったに見られない動脈性筋緊張亢進は、関連の副作用として言及されるべきである。両方の作用は、主に長期のエリスロポイエチンの投与の後で予想されるべきものである。これらは、必要な場合比較的簡単に医薬治療または瀉血で治癒する。エリスロポイエチンの場合、不耐性反応または過敏症反応はめったにない。
【００１０】
分子量約３４，０００ダルトンのかなり大きい蛋白質として、エリスロポイエチンは一般に知られるように血液脳関門を突破することはできない。しかし、エリスロポイエチンの直接の脳室内投与、すなわち脳組織内へのエリスロポイエチンの直接の注入はヒトにおいては普通排除される。それは感染や出血のような一時的な脳室ドレナージの設定および維持に含まれる危険性のためである。
【００１１】
本発明による方法および本発明によるエリスロポイエチンの使用のための有利な出発点は、精神分裂病の場合、血液脳関門の障害が一般に精神病の急性期において起こり、それは血液中を循環するエリスロポイエチンの脳への急速な交差を許す。
【００１２】
本発明は、今や精神病の急性期の場合において、血液脳関門がエリスロポイエチンを通すことが発見されたということで、有利に進行する。従って、例えば腸管外ならびに血管中，鼻内、吸入、特に静脈内，皮下および／または筋肉内（例えデポー式）のエリスロポイエチンの全身的末梢投与はそれでも成功する。
【００１３】
長期の治療の場合に、エリスロポイエチンの投与の緩慢な効果は、（週２００、０００ＩＵまでの投与による）定常的な高血液水準で、そのままの血液脳関門にかかわらず脳への血液脳関門を通じてのエリスロポイエチンの交差が起こる間は起こる。
【００１４】
精神病の急性期の場合における脳へのエリスロポイエチンのこの意外な交差によって、または長期の治療中のエリスロポイエチンの極めて高い血中水準のために、エリスロポイエチンの極めて高い血中水準のために、エリスロポイエチンは精神分裂病の病因論に潜在的に含まれるすべての三つの機構に影響を与えるために使用でき、その機構は神経細胞の機能不全をもたらす。これらは断片化、神経細胞の代謝障害およびシナプスの連結／軸索の発生である。
【００１５】
精神分裂病の場合の医療的な神経保護は一般に完全に新しい治療的および予防的方策であることが要約として確立できる。
【００１６】
本発明による方法の二三の例およびその結果を下記に示す。
【００１７】
すなわち、図１Ａおよび図１Ｂには、精神分裂病患者の脳の断片の免疫組織化学的検査が示されている。
【００１８】
亜急性疾病期（第一または第二の発現）にある三人の精神分裂病患者および２人の健全な患者についての試験系列において、個々の患者にそれぞれ４０，０００ｉ．Ｕのインジウム−１１ｌ−エリスロポイエチン、合計１２０−１８５ＭＢｑを一度に静脈内に投与した。つぎに、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴー写真 ）を行ったが、この写真は放射能で標識したエリスロポイエチンの投与の４．１８〜２１時間または４２〜４５時間後に撮影された。
【００１９】
下記の表１には、「脳の平均衝動含量／頭蓋冠の骨髄の平均衝動含量」の商が示されている。
【００２０】
【表１】
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【００２１】
精神分裂病をもつ三人の患者１ないし３では、三つの時点すべてにおいて放射能で標識したエリスロポイエチンの明確な脳内蓄積が見られ、この蓄積は健全な実験者１および２より患者１ないし３において全般に高い。放射性エリスロポイエチンのこの多量蓄積は表１に示す商から直ちにわかる。
【００２２】
従って、エリスロポイエチンは健康な人々の場合よりも精神病の（亜）急性期の精神分裂病患者の場合において、より強く血液脳関門を突破することが先ず示された。さらに、対応する高投与量でそのままの血液脳関門をもつ健康な人々の場合でも、エリスロポイエチンはこれを突破することができることが先ず確立された。従って、急性疾病期が過ぎても、すなわちやはりそのままの血液脳関門の場合でも、精神分裂病患者の長期の治療は神経保護的な追加（アドオン）療法として十分に高い脳内水準をもたらすことができる。
【００２３】
この場合、エリスロポイエチンは精神分裂病の病因論に潜在的に含まれる三つの機構のすべてに影響を与えることができ、その機構は神経細胞の機能不全をもたらす；
ａ）断片化、
ｂ）神経細胞の代謝的障害、
ｃ）シナプスの連結／軸索の発生。
【００２４】
精神分裂病患者の脳中でのエリスロポイエチンの神経保護の効果のための必須条件は、神経細胞上の特定のエリスロポイエチン受容体へのその結合である。これらは、本発明のために行われた免疫組織化学的研究で初めて発見された。
【００２５】
図１は、精神分裂病患者の海馬状隆起（死後の脳）からの組織学的断片を示し、この場合、免疫組織化学によってエリスロポイエチン受容体（ＥＰＯＲ；赤に着色、左の画像、図１Ａ）が、また二重蛍光法によって、それの位置が神経細胞の上に探索できた（ＥＰＯＲ；橙色に着色、ＮｅｕＮ＝神経細胞マーカー、緑色に着色、右の画像、図１Ｂ）。緑色蛍光の神経細胞は赤色蛍光のＥＰＯＲ抗体でも標識され、その結果、図１Ｂに橙色の着色が生じることがすぐにわかる。精神分裂病患者の脳の神経細胞がエリスロポイエチン受容体に対して免疫反応性を持つことがこの研究で先ず確立された。
【００２６】
図１Ａおよび図１Ｂのために、断片はヘモ‐ＤＥ（ドイツ、シュべルテ、フィッシャー・サイエンティフィク）中で脱パラフィンされ、５分間三回の洗浄工程を行い，それらは順に量を減らしたアルコール中で再水和し、蒸留水で洗い、クエン酸緩衝液中で沸騰させ、トリス緩衝の食塩溶液（ＴＢＳ）中で洗い、室温で０．０５％ツイーン‐２０／ＴＢＳ中１０％の遮断血清で培養し、つづいて２％ヤギ血清／ＰＢＳ中で、ポリクローナル野兎抗ヒトＥＰＯＲ抗体（１：２００、Ｃ−２０、ドイツ、ハイデルベルグ、サンタクルツ・バイオテクノロジー）で４℃で一夜培養した。０．０５％ツイーン‐２０／ＴＢＳで洗ったあと、断片は、テキサスレッド標識されたヤギ抗野兎抗体（１：１００、米国、カリフォルニア、バーリンゲーム、ベクター・ラボラトリーズ・インコーポレーテッド）で加湿室中で（３０分間）培養した。０．０５％ツイーン‐２０／ＴＢＳで洗ったあと、断片は、２％ウマ血清／ＰＢＳ中で、モノクローナルマウス‐抗神経細胞核（ＮｅｕＮ）抗体（１：５００、米国、カリフォルニア、テメクラ、ケムコン・インターナショナル・インコーポレーテッド）で＋４℃で（２４ｈ）培養し、０．０５％ツイーン‐２０／ＴＢＳで洗い、フルオレセインで標識したウマー抗マウス抗体（ＦＩＴＣ）（１：１００、ベクター）で加湿室中で３０分間培養した。つぎに、断片は０．０５％ツイーン‐２０／ＴＢＳおよびＴＢＳで洗い、最後にベクタシールド（ベクター）蛍光培地中に包埋した。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１Ａ及び図１Ｂには、精神分裂症患者の脳切断面における免疫組織化学検査が示されている。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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