(57)【要約】式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、またはこの化合物またはこのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体が開示されている；これらは、抗炎症活性および免疫調節活性を示す。また、これらの化合物を含有する薬学的組成物、および種々の疾患および病気を治療するのにこれらの化合物を使用する方法も、開示されている。式（Ｉ）を有する化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体。
2004530649.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化１】
2004530649.tif 000167
を有する化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体であって；
ここで：
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルＮＨ−、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｎ（Ｒ２）２またはＮＲ２アリール、非置換アリール、または１〜３個のＸで置換されたアリールである；
Ｒ２は、各出現例において、同一または異なり、別個に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＯＨまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールＮＨ−、ヘテロアリールＮＨ−、シクロアルキルＮＨ−、Ｎ（Ｒ２）２またはＮＲ２アリールであり、ここで、該アリール、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、フェニルまたはヘテロアリールは、必要に応じて、１〜３個のＸで置換されている；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；または
Ｒ５またはＲ６は、その炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する；
Ｌ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ（Ｒ２）２、
【化２】
2004530649.tif 000168
、−ＣＨＯＲ２、ＮＯＲ５−、−ＳＯ２−、−ＳＯ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨＣＦ３−または−ＣＦ２−である；
Ｌ２は、共有結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、−Ｃ（Ｒ２）２−、
【化３】
2004530649.tif 000169
、−ＣＨＯＲ２、−Ｃ（Ｒ２）ＯＨ、ＮＯＲ５−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−ＳＯ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−または−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−である；
Ｘは、同一または異なり、そして別個に、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＯＳＯ２Ｒ２、−ＣＯＯＲ２、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＨＲ２、アリールＮＨ−、Ｎ（Ｒ２）２またはＮＲ２アリールである；
Ｙは、共有結合、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−または
【化４】
2004530649.tif 000170
である；
Ｚは、共有結合、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−または
【化５】
2004530649.tif 000171
である；または
Ｙ、Ｒ１、ＺおよびＲ２は、その窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成できる；但し、もし、Ｙが共有結合であるなら、Ｒ１は、その窒素原子とＮ−Ｎ結合を形成できない；そして
ｎは、０〜４の整数である、
化合物。
【請求項２】
Ｌ１が、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨＣＨ３−、
【化６】
2004530649.tif 000172
、−Ｃ＝ＮＯＲ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨＯＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ＝Ｏであり；
Ｌ２が、
【化７】
2004530649.tif 000173
であり；
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＨ３ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣ３Ｈ７、−ＮＨＣ２Ｈ６、−ＮＨＣ４Ｈ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、チオフェニル、モルホリニル、シクロプロパニル、ベンジル、ナフチル、Ｃ（ＣＨ３）３、ＮＨフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、フェニル、Ｎ−シクロフェニルまたはＮ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ２が、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ４が、フラニル、ピリジル、ピリミジル、チオフェニル、キノリル、ｔ−ブトキシ、アルコキシル、シクロヘキシル、フェニル、トリル、Ｃ３Ｈ７、ジメチルピリミジル、トリフルオロメトキシフェニル、モルホリニルフェニルまたはＣＨ３であるが、但し、Ｒ４がｔ−ブトキシのとき、Ｌ２が、
【化８】
2004530649.tif 000174
でなければならず、上記の全てが１〜３個の置換基で必要に応じて置換され、該置換基が、同一または異なり、そして別個に、Ｘから選択され；
Ｒ５およびＲ６が、別個に、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｘが、Ｈ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＣＨ３またはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｙが、−ＳＯ２−または
【化９】
2004530649.tif 000175
であり；
Ｚが、共有結合であるか；または
Ｒ１、Ｙ、Ｒ２およびＺが、その窒素原子と一緒になって、モルホリニル基を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌ１が、−ＳＯ２−または−ＣＨ２−であり；
Ｌ２が、−ＳＯ２−であり；
Ｒ１が、ＣＨ３またはＣＦ３であり；そして
Ｒ４が、フェニル、ピリミジルまたはピリジルであり、該フェニル、ピリミジルまたはピリジルの各々が、必要に応じて、同一または異なり、別個に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ３およびハロゲンからなる群から選択される、１〜３個の置換基によって置換される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４中の前記フェニルが、ＯＣＨ３またはハロゲンで置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記ハロゲンが、フッ素および塩素から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
次式の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体であって：
【化１０】
2004530649.tif 000176
ここで、ＸおよびＲ４が、以下の表で示すとおりである、請求項１に記載の化合物：
【化１１】
2004530649.tif 000177
2004530649.tif 000178
2004530649.tif 000179
2004530649.tif 000180
。
【請求項７】
次式の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体であって、
【化１２】
2004530649.tif 000181
ここで、ＸおよびＲ４が、以下の表で示すとおりである、請求項１に記載の化合物：
【化１３】
2004530649.tif 000182
2004530649.tif 000183
2004530649.tif 000184
。
【請求項８】
次式の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体であって、
【化１４】
2004530649.tif 000185
ここで、Ｘ、Ｒ１およびＲ４が、以下の表で示すとおりである、請求項１に記載の化合物：
【化１５】
2004530649.tif 000186
2004530649.tif 000187
2004530649.tif 000188
。
【請求項９】
次式の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体であって、
【化１６】
2004530649.tif 000189
ここで、Ｘが、ＯＣＨ３であり、そしてＲ１が、ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
次式の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体であって、
【化１７】
2004530649.tif 000190
ここで、Ｘが、ＯＣＦ２Ｈであり、そしてＲ１が、ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
次式の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体であって、
【化１８】
2004530649.tif 000191
ここで、Ｘが、ＣＨ３であり、そしてＲ１が、ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
次式の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体であって、
【化１９】
2004530649.tif 000192
ここで、Ｘが、Ｃｌであり、そしてＲ１が、ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
次式の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体であって、
【化２０】
2004530649.tif 000193
ここで、Ｘが、ＣＦ３であり、そしてＲ１が、ＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
次式の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体であって、
【化２１】
2004530649.tif 000194
ここで、Ｘが、Ｃｌであり、そしてＲ１が、ＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
次式の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体であって、
【化２２】
2004530649.tif 000195
ここで、Ｘが、ＣＦ３であり、そしてＲ１が、ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
次式の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体であって、
【化２３】
2004530649.tif 000196
ここで、Ｘが、Ｃｌであり、そしてＲ１が、Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
次式の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体であって、
【化２４】
2004530649.tif 000197
ここで、Ｘが、ＯＣＦ３であり、そしてＲ１が、ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
次式の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体であって、
【化２５】
2004530649.tif 000198
ここで、Ｘが、ＯＣＦ３であり、そしてＲ１が、ＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
次式の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体であって、
【化２６】
2004530649.tif 000199
ここで、Ｘが、ＣＨ３であり、そしてＲ１が、ＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
次式の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体であって、
【化２７】
2004530649.tif 000200
ここで、Ｘが、シクロプロピルであり、そしてＲ１が、ＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
次式の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体であって、
【化２８】
2004530649.tif 000201
ここで、Ｘが、Ｈであり、そしてＲ１が、ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
次式の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体であって、
【化２９】
2004530649.tif 000202
ここで、Ｘが、Ｈであり、そしてＲ１が、ＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
次式の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体であって、
【化３０】
2004530649.tif 000203
ここで、Ｘが、Ｃｌであり、そしてＲ１が、ＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
次式の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体であって、
【化３１】
2004530649.tif 000204
ここで、Ｘが、ＣＦ３であり、そしてＲ１が、ＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
次式の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体であって、
【化３２】
2004530649.tif 000205
ここで、Ｘが、シクロプロピルであり、そしてＲ１が、ＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
次式の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体であって、
【化３３】
2004530649.tif 000206
ここで、Ｘが、Ｃｌであり、そしてＲ１が、ＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
次式の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体であって、
【化３４】
2004530649.tif 000207
ここで、Ｘが、シクロプロピルであり、そしてＲ１が、ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
次式の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体であって、
【化３５】
2004530649.tif 000208
ここで、Ｘが、シクロプロピルであり、そしてＲ１が、ＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
次式の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体であって、
【化３６】
2004530649.tif 000209
ここで、Ｘが、シクロプロピルであり、そしてＲ１が、ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
有効量の請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体と、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、薬学的組成物。
【請求項３１】
有効量の請求項７に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体と、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、薬学的組成物。
【請求項３２】
哺乳動物においてカンナビノイドＣＢ２レセプターを刺激する方法であって、ＣＢ２レセプターを有する哺乳動物に、ＣＢ２レセプター刺激有効量の請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３３】
癌、炎症性疾患、免疫調節性疾患または呼吸器疾患を治療する方法であって、このような治療が必要な哺乳動物に、有効量の請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３４】
皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、緑内障、糖尿病、敗血症、ショック、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺異形成、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、突発性線維化肺胞炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、血管病、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、クローン病、炎症性腸疾患、可逆性気道閉塞、成人呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、大腸炎、冠状動脈疾患、黒色腫、移植拒絶、移植片対宿主病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、重症筋無力症またはグッドパスチャー症候群を治療する方法であって、このような治療が必要な哺乳動物に、有効量の請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３５】
前記治療される病気または疾患が、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、季節性アレルギー性鼻炎および慢性閉塞性肺疾患から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体と、薬学的に受容可能なキャリアとを配合することにより製造された、薬学的組成物。
【請求項３７】
薬学的組成物を製造する方法であって、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体と、薬学的に受容可能なキャリアとを配合する工程を包含する、方法。
【請求項３８】
慢性関節リウマチを治療する方法であって、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制薬、ステロイド、抗ＴＮＦ−α化合物、または慢性関節リウマチ治療用の他のクラスの化合物からなるクラスから選択される化合物と、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体とを同時投与する工程を包含する、方法。
【請求項３９】
慢性関節リウマチを治療する方法であって、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制薬、ステロイド、抗ＴＮＦ−α化合物、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤または慢性関節リウマチ治療用の他のクラスの化合物からなるクラスから選択される化合物と、請求項７に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体とを同時投与する工程を包含する、方法。
【請求項４０】
前記ＣＯＸ−２阻害剤が、ＣｅｌｅｂｒｅｘまたはＶｉｏｘｘであり、前記ＣＯＸ−１阻害剤が、Ｆｅｌｄｅｎｅであり、前記免疫抑制薬が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗ＴＮＦ−α化合物が、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＣＯＸ−２阻害剤が、ＣｅｌｅｂｒｅｘまたはＶｉｏｘｘであり、前記ＣＯＸ−１阻害剤が、Ｆｅｌｄｅｎｅであり、前記免疫抑制薬が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗ＴＮＦ−α化合物が、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
慢性関節リウマチを治療する組成物であって、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制薬、ステロイド、抗ＴＮＦ−α化合物、または慢性関節リウマチ治療用の他のクラスの化合物からなるクラスから選択される化合物と、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体とを含有する、組成物。
【請求項４３】
慢性関節リウマチを治療する組成物であって、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制薬、ステロイド、抗ＴＮＦ−α化合物、または慢性関節リウマチ治療用の他のクラスの化合物からなるクラスから選択される化合物と、請求項７に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体とを含有する、組成物。
【請求項４４】
前記ＣＯＸ−２阻害剤が、ＣｅｌｅｂｒｅｘまたはＶｉｏｘｘであり、前記ＣＯＸ−１阻害剤が、Ｆｅｌｄｅｎｅであり、前記免疫抑制薬が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗ＴＮＦ−α化合物が、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４５】
前記ＣＯＸ−２阻害剤が、ＣｅｌｅｂｒｅｘまたはＶｉｏｘｘであり、前記ＣＯＸ−１阻害剤が、Ｆｅｌｄｅｎｅであり、前記免疫抑制薬が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗ＴＮＦ−α化合物が、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４６】
多発性硬化症を治療する方法であって、Ａｖｏｎｅｘ、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ、Ｃｏｐａｘｏｎｅまたは多発性硬化症治療用の他の化合物から選択される化合物と、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体とを同時投与する工程を包含する、方法。
【請求項４７】
多発性硬化症を治療する方法であって、Ａｖｏｎｅｘ、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ、Ｃｏｐａｘｏｎｅまたは多発性硬化症治療用の他の化合物から選択される化合物と、請求項７に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体とを同時投与する工程を包含する、方法。
【請求項４８】
多発性硬化症を治療する組成物であって、Ａｖｏｎｅｘ、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ、Ｃｏｐａｘｏｎｅまたは多発性硬化症治療用の他の化合物から選択される化合物と、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体とを含有する、組成物。
【請求項４９】
多発性硬化症を治療する組成物であって、Ａｖｏｎｅｘ、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ、Ｃｏｐａｘｏｎｅまたは多発性硬化症治療用の他の化合物から選択される化合物と、請求項７に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体とを含有する、組成物。
【請求項５０】
乾癬を治療する方法であって、免疫抑制薬、ステロイド、抗ＴＮＦ−α化合物または乾癬治療用の他のクラスの化合物からなるクラスから選択される化合物と、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体とを同時投与する工程を包含する、方法。
【請求項５１】
乾癬を治療する方法であって、免疫抑制薬、ステロイド、抗ＴＮＦ−α化合物または乾癬治療用の他のクラスの化合物からなるクラスから選択される化合物と、請求項７に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体とを同時投与する工程を包含する、方法。
【請求項５２】
前記免疫抑制薬が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗ＴＮＦ−α化合物が、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記免疫抑制薬が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗ＴＮＦ−α化合物が、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
乾癬を治療する組成物であって、免疫抑制薬、ステロイド、抗ＴＮＦ−α化合物または乾癬治療用の他のクラスの化合物からなるクラスから選択される化合物と、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体とを含有する、組成物。
【請求項５５】
乾癬を治療する組成物であって、免疫抑制薬、ステロイド、抗ＴＮＦ−α化合物または乾癬治療用の他のクラスの化合物からなるクラスから選択される化合物と、請求項７に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体とを含有する、組成物。
【請求項５６】
前記免疫抑制薬が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗ＴＮＦ−α化合物が、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５７】
前記免疫抑制薬が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗ＴＮＦ−α化合物が、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、請求項５５に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、カンナビノイドレセプターリガンドに関し、さらに特定すると、カンナビノイド（ＣＢ２）レセプターに結合する化合物に関する。本発明による化合物は、一般に、抗炎症活性および免疫調節活性を示し、炎症および免疫調節の不全に特徴がある状態を治療する際に、有用である。治療され得る疾患の例には、慢性関節リウマチ、喘息、アレルギー、乾癬、クローン病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、癌、緑内障、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血および腎炎が挙げられるが、これらに限定されない。本発明はまた、該化合物を含有する薬学的組成物に関する。
【０００２】
カンナビノイドレセプターは、Ｇ−タンパク質結合レセプターのスーパーファミリーに属する。それらは、主に神経細胞のＣＢ１レセプターおよび主に末梢のＣＢ２レセプターに分類される。ＣＢ１レセプターの効果は、主に、中枢神経系に関連しているのに対して、ＣＢ２レセプターは、気道狭窄、免疫調節および炎症に関係した末梢効果を有すると考えられている。そういうものとして、選択的ＣＢ２レセプター結合剤は、炎症、免疫調節および気道狭窄に関連した疾患（例えば、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺や消化管の炎症障害、および気道障害（例えば、可逆性気道閉塞、慢性喘息および気管支炎））を制御する際に、治療有用性を有すると予想される（例えば、Ｒ．Ｇ．Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６（８），（１９９９），６３５を参照）。
【０００３】
ＣＢ２レセプターと相互作用し、そして／または、特にカンナビノイドレセプターに関連した抗炎症活性を有する、種々の化合物が開発され、報告されている。例えば、米国特許第５，３３８，７５３号、同第５，４６２，９６０号、同第５，５３２，２３７号、同第５，９２５，７６８号、同第５，９４８，７７７号、同第５，９９０，１７０号、同第６，０１３，６４８号および同第６，０１７，９１９号を参照のこと。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉを有する化合物、そのプロドラッグ、該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体に関する：
【０００５】
【化３７】
2004530649.tif 000003
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルＮＨ−、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｎ（Ｒ２）２またはＮＲ２アリール、非置換アリール、または１〜３個のＸで置換したアリールである；
Ｒ２は、各出現例において、同一または異なり、別個に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＯＨまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールＮＨ−、ヘテロアリールＮＨ−、シクロアルキルＮＨ−、Ｎ（Ｒ２）２またはＮＲ２アリールであり、ここで、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、フェニルまたはヘテロアリールは、必要に応じて、１〜３個のＸで置換されている；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；または
Ｒ５またはＲ６は、その炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する；
Ｌ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ（Ｒ２）２、
【０００６】
【化３８】
2004530649.tif 000004
−ＣＨＯＲ２、ＮＯＲ５−、−ＳＯ２−、−ＳＯ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨＣＦ３−または−ＣＦ２−である；
Ｌ２は、共有結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、−Ｃ（Ｒ２）２−、
【０００７】
【化３９】
2004530649.tif 000005
−ＣＨＯＲ２−、−Ｃ（Ｒ２）ＯＨ、ＮＯＲ５−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−ＳＯ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−または−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−である；
Ｘは、同一または異なり、別個に、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＯＳＯ２Ｒ２、−ＣＯＯＲ２、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＨＲ２、アリールＮＨ−、Ｎ（Ｒ２）２またはＮＲ２アリールである；
Ｙは、共有結合、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−または
【０００８】
【化４０】
2004530649.tif 000006
である；
Ｚは、共有結合、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−または
【０００９】
【化４１】
2004530649.tif 000007
である；または
Ｙ、Ｒ１、ＺおよびＲ２は、その窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成できる；但し、もし、Ｙが共有結合であるなら、Ｒ１は、その窒素原子とＮ−Ｎ結合を形成できない；そして
ｎは、０〜４の整数である。
【００１０】
本発明のカンナビノイドレセプターリガンドは、抗炎症活性および／または免疫調節活性を有し、例えば、以下を含めた種々の疾患を処置する際に有用である：皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、緑内障、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化肺胞炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、クローン病、炎症性腸疾患、可逆性気道閉塞、成人呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または気管支炎。本発明の化合物は、これらの列挙した疾患の１つより多くを治療する際に有用であり得ることが企図される。
【００１１】
それに加えて、本発明の化合物は、疾患改善性抗リウマチ剤（ＤＭＡＲＤＳ）（例えば、メトトレキセート、アザチオプリン、レフルノミド、ペニシラミン、金塩類、ミコフェノレートモフェチル、シクロホスファミドおよび他の類似の薬剤）と同時投与または併用され得る。それらはまた、ＮＳＡＩＤＳ（例えば、ピロキシカム、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェンなど）；ＣＯＸ−２選択性阻害剤（Ｖｉｏｘｘ（登録商標）およびＣｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；ＣＯＸ−１阻害剤（例えば、Ｆｅｌｄｅｎｅ）；免疫抑制薬（例えば、ステロイド、シクロスポリン、Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ、ラパマイシン、ムロモナブ−ＣＤ３（ＯＫＴ３）、Ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂなど）；生体応答調整物質（ＢＲＭ）（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ、Ｒｅｍｉｃａｄｅ、ＩＬ−１アンタゴニスト、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ２８、ＩＬ−１０、抗接着分子など）；および他の抗炎症薬（例えば、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、ケモカインレセプターンタゴニスト、Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ、およびプロ炎症性サイトカイン産生の他の小分子阻害剤）と同時投与または併用され得る。それらはまた、Ｃｌａｒｉｔｉｎ、Ｃｌａｒｉｎｅｘ、Ｚｙｒｔｅｃ、Ａｌｌｅｇｒａ、ＢｅｎａｄｒｙｌのようなＨ１アンタゴニストおよび他のＨ１アンタゴニストと同時投与され得るか併用され得る。本発明の化合物と共に同時投与または併用され得る他の薬剤には、Ａｎａｐｒｏｘ、Ａｒａｖａ、Ａｒｔｈｒｏｔｅｃ、Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ、Ａｓｐｉｒｉｎ、Ｃａｔａｆｌａｍ、ＣｅｌｅｓｔｏｎｅＳｏｌｕｓｐａｎ、Ｃｌｉｎｏｒｉｌ、Ｃｏｒｔｏｎｅ  Ａｃｅｔａｔｅ、Ｃｕｐｒｉｍｉｎｅ、Ｄａｙｐｒｏ、Ｄｅｃａｄｒｏｎ、Ｄｅｐｅｎ、Ｄｅｐｏ−Ｍｅｄｒｏｌ、Ｄｉｓａｌｃｉｄ、Ｄｏｌｏｂｉｄ、Ｎａｐｒｏｓｙｎ、Ｇｅｎｇｒａｆ、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｏｎｅ、Ｉｍｕｒａｎ、Ｉｎｄｏｃｉｎ、Ｌｏｄｉｎｅ、Ｍｏｔｒｉｎ、Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ、Ｎａｌｆｏｎ、Ｎａｐｒｅｌａｎ、Ｎｅｏｒａｌ、Ｏｒｕｄｉｓ、Ｏｒｕｖａｉｌ、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ、Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ、Ｐｒｅｌｏｎｅ、Ｒｅｌａｆｅｎ、Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ、Ｔｏｌｅｃｔｉｎ、ＴｒｉｌｉｓａｔｅおよびＶｏｌａｔａｒｅｎが挙げられる。これらには、上記で指定した薬剤の任意の処方物が含まれる。
【００１２】
多発性硬化症の処置には、本発明の化合物は、Ａｖｏｎｅｘ、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ、ＲｅｂｉｆおよびＣｏｐａｘｏｎｅと同時投与または併用され得る。これらには、上記で指定した薬剤の任意の処方物が含まれる。
【００１３】
乾癬の処置には、本発明の化合物は、ステロイド、メトトレキセート、シクロスポリン、Ｘａｎｅｌｉｎ、Ａｍｉｖｅｒｅ、ビタミンＤ類似物、局所用レチノイド、抗ＴＮＦ−α化合物、およびこの上体について指定された他の薬剤と同時投与または併用され得る。これらには、上記で指定した薬剤の任意の処方物が含まれる。
【００１４】
喘息の処置には、本発明の化合物は、Ｓｉｎｇｕｌａｒ、Ａｃｃｏｌａｔｅ、Ａｌｂｕｔｅｒｏｌ、およびこの疾患について指定された他の薬剤と同時投与または併用され得る。これらには、上記で指定した薬剤の任意の処方物が含まれる。
【００１５】
炎症性腸疾患またはクローン病の処置には、本発明の化合物は、スルファサラジン、ブデソニド、メサラミン、およびこれらの疾患について指定された他の薬剤と同時投与または併用され得る。これらには、上記で指定した薬剤の任意の処方物が含まれる。
【００１６】
他の局面では、本発明は、薬学的に受容可能なキャリア中に治療有効量の式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物に関する。
【００１７】
（詳細な説明）
他に規定されていなければ、以下の定義は、本明細書および請求の範囲の全体にわたって適用される。
【００１８】
任意の変数（例えば、Ｒ２）が任意の構成要素中で１回より多く現れるとき、各出現例におけるその定義は、他のあらゆる出現例でのその定義とは無関係である。また、置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合に限り、許容できる。
【００１９】
「アルキル」とは、１個〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル鎖を意味する。この用語は、その異性体（例えば、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルなど）を含む。
【００２０】
「ハロアルキル」とは、１個またはそれ以上のハロ原子を有するアルキルを意味する。
【００２１】
「ヘテロアルキル」とは、１個〜１２個の炭素原子および１個またはそれ以上のヘテロ原子（これは、別個に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される）から構成される直鎖または分枝のアルキル鎖を意味する。
【００２２】
本明細書中で使用する「シクロアルキル」とは、３個〜１０個の炭素原子および１個〜３個の環を有する脂肪族環系を意味し、これには、とりわけ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルおよびアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
「ヘテロシクロアルキル」とは、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有するシクロアルキルを意味する。
【００２４】
「アリール」とは、６個〜１４個の炭素原子を含有する芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。非限定的な例には、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。
【００２５】
「アリールアルキル」とは、そのアリールおよびアルキルが先に記載されたような基を意味する。適当なアリールアルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフテレニルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、このアルキルを介している。
【００２６】
「ヘテロアリール」とは、５個〜１０個の原子を有する単環ヘテロ芳香族基またはベンゾ縮合ヘテロ芳香族基を意味し、これは、１個〜９個の炭素原子および１個またはそれ以上のヘテロ原子（これは、別個に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される）から構成される。環窒素をＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換して四級アミンを形成した化合物だけでなく、その環窒素のＮ−オキシドもまた、含まれる。単環ヘテロアリール基の例には、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニルおよびトリアゾリルがある。ベンゾ縮合ヘテロアリール基の例には、インドリル、キノニル、イソキノニル、フタラジニル、ベンゾチエニル（すなわち、チオナフテニル）、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリルおよびベンゾフラザニルがある。全ての位置異性体（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）が考慮される。
【００２７】
「アルコキシ」とは、酸素が結合したアルキル遊離基（すなわち、１個〜９個の炭素原子を有するアルコキシ基）を意味する。
【００２８】
「アルケニル」とは、鎖内に１個またはそれ以上の二重結合を有する直鎖または分枝の炭素鎖を意味し、これらは、共役または非共役である。
【００２９】
「オキシム」とは、ＣＨ（：ＮＯＨ）遊離基を含む部分を意味する。
【００３０】
「ハロゲン」、「ハロゲン化」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素遊離基を意味する。
【００３１】
本明細書中で使用する「プロドラッグ」との用語は、例えば、血液中で加水分解することによって、インビボで上式の親化合物に急速に変換される化合物を意味する。詳細な論述は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７で提供され、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００３２】
リンカー基（例えば、Ｌ１、Ｌ２、ＹおよびＺ）は、二価である。
【００３３】
式Ｉの化合物の好ましい群では、
Ｌ１が、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨＣＨ３−、
【００３４】
【化４２】
2004530649.tif 000008
−Ｃ＝ＮＯＲ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨＯＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ＝Ｏであり、
Ｌ２が、−ＳＯ２−、
【００３５】
【化４３ａ】
2004530649.tif 000009
−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、
【００３６】
【化４３ｂ】
2004530649.tif 000010
−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−または
【００３７】
【化４３ｃ】
2004530649.tif 000011
であり、
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＨ３ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣ３Ｈ７、−ＮＨＣ２Ｈ６、−ＮＨＣ４Ｈ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、チオフェニル、モルホリニル、シクロプロパニル、ベンジル、ナフチル、Ｃ（ＣＨ３）３、ＮＨフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、フェニル、Ｎ−シクロペンチルまたはＮ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ２が、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ４が、フラニル、ピリジル、ピリミジル、チオフェニル、キノリル、ｔ−ブトキシ、アルコキシ、シクロヘキシル、フェニル、トリル、Ｃ３Ｈ７、ジメチルピリミジル（ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｍｄｙｌ）、トリフルオロメトキシフェニル、モルホリニルフェニルまたはＣＨ３であるが、但し、Ｒ４がｔ−ブトキシのとき、Ｌ２が、
【００３８】
【化４４ａ】
2004530649.tif 000012
−ＣＨ２−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−または
【００３９】
【化４４ｂ】
2004530649.tif 000013
でなければならず、上記の全ては、１〜３個の置換基で必要に応じて置換され、該置換基は、同一または異なり、別個に、Ｘから選択され、
Ｒ５およびＲ６が、別個に、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｘが、Ｈ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＣＨ３またはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｙが、−ＳＯ２−または
【００４０】
【化４５】
2004530649.tif 000014
であり、
Ｚが、共有結合であるか、または
Ｒ１、Ｙ、Ｒ２およびＺが、その窒素原子と一緒になって、モルホリニル基を形成する。
【００４１】
本発明のさらに好ましい実施形態では、
Ｌ１が、−ＳＯ２−または−ＣＨ２−であり、
Ｌ２が、−ＳＯ２−であり、
Ｒ１が、ＣＨ３またはＣＦ３であり、そして
Ｒ４が、フェニル、ピリミジルまたはピリジルであり、該フェニル基、ピリミジル基またはピリジル基が、必要に応じて、１〜３個の置換基で置換され、該置換基は、別個に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ３およびハロゲンからなる群から選択される。
【００４２】
さらに好ましくは、前記フェニルが、ＯＣＨ３またはハロゲンで置換され、該ハロゲンは、フッ素および塩素から選択される。
【００４３】
本発明の化合物は、少なくとも１個の非対称炭素原子を有し得、従って、全ての異性体（ジアステレオマーおよび回転異性体を含めて）は、本発明の一部と考えられる。本発明は、純粋な形状および混合物（ラセミ混合物を含めて）で、（＋）−異性体および（−）−異性体を含む。異性体は、光学的に純粋な出発物質または光学的に濃縮した出発物質を反応させることによるか、または式Ｉの化合物の異性体を分離することによるかの、いずれかによって、通常の技術を使用して、調製できる。当業者は、式Ｉの特定の化合物について、一方の異性体が他の異性体よりも高い薬理活性を示し得ることを認識する。
【００４４】
式Ｉの化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態（水和形態を含めて）で存在できる。一般に、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和形態は、本発明の目的のために、非溶媒和形態と等価である。
【００４５】
塩基性基を有する本発明の化合物は、有機酸および無機酸と薬学的に受容可能な塩を形成できる。塩形成に適当な酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸がある。この塩は、その遊離塩基形態を、塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触することにより、調製される。この遊離塩基形状は、この塩を適当な希塩基水溶液（例えば、希炭酸水素ナトリウム水溶液）で処理することにより、再生され得る。この遊離塩基形態は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒中での溶解性）の点で、それらの各個の塩形態とはある程度異なるが、この塩は、その他の点では、本発明の目的上、その各個の遊離塩基形態と同等である。
【００４６】
本発明の特定の化合物（例えば、Ｒ２が、Ｎに共有結合した水素である化合物）は、酸性である。本発明の酸性化合物は、無機塩基および有機塩基と薬学的に受容可能な塩を形成できる。このような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、リチウム塩、金塩および銀塩がある。また、薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ピペラジンおよび他のアミンなど）で形成される塩も、包含される。
【００４７】
本発明の化合物は、一般に、当該技術分野で公知の方法（例えば、下記の方法）により、調製される。
【００４８】
その手順およびスキームでは、以下の略語が使用される：水性（ａｑ）、無水（ａｎｈｙｄ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）、ジブロモジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、２−プロパノール（ＩＰＡ）、脱離基（ＬＧ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）、メタ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）、メタンスルホニルクロライド（ＭｓＣｌ）、Ｎ−ヨードスクシンアミド（ＮＩＳ）、Ｍｅｒｃｋ−シリカプレート上の調製用薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）、フェニル（Ｐｈ）、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、ピリジン（Ｐｙ）、無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）、無水トリフリック酸（Ｔｆ２Ｏ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シリカゲルクロマトグラフィー（ｓｇｃ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、室温（ｒｔ）、時間（ｈ）、分（ｍｉｎ）、モル濃度（Ｍ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（ブライン）。
【００４９】
一般スキームＩ
アリール−ビス−スルホン化合物の調製
反応条件は、全ての垂直矢印および斜め矢印の左側に示している。
【００５０】
【化４６】
2004530649.tif 000015
（反応の説明−一般スキームＩ）
工程１では、無水トリフルオロ酢酸は、適切な不活性溶媒（例えば、塩化メチレン）に溶解され、そして室温で、１〜５時間にわたって、ベンジルアミンと反応される。ＭｓＯＨ（２当量）が加えられ、続いて、ＤＢＤＭＨが加えられて、この反応混合物は、室温で、一晩攪拌され、そして水性ワークアップにかけられる。その粗生成物は、Ｅｔ２Ｏおよびヘキサンの混合物から再結晶化されるか、クロマトグラフィーにより精製される。
【００５１】
工程２では、工程１の生成物は、ＴＨＦに溶解され、ドライアイス／ＩＰＡ浴で冷却され、そしてメチルリチウムで処理され、次いで、ｎ−ＢｕＬｉで処理される。得られるジアニオンは、フッ化スルホニルまたはジスルフィドで捕捉され得る。もし、ジスルフィドが捕捉剤であるなら、得られる生成物は、室温で、１〜６時間にわたって、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭＣＰＢＡで酸化される。その生成物は、クロマトグラフィーまたは結晶化により精製され得る。
【００５２】
工程３では、工程２の生成物は、ＴＨＦに溶解され、そして−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉで処理されて、ジアニオンを形成し、これは、適当な求電子試薬で捕捉される。
【００５３】
あるいは、工程３では、工程２の生成物は、ＴＨＦに溶解され、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉで処理されて、ジアニオンを形成し、これは、ヨウ素で捕捉されて、そのヨード置換化合物を提供する。この生成物は、ｓｇｃまたは結晶化により精製され得る。そのヨード生成物は、種々の求核試薬（アミン、アルコールおよびチオールを含めて）での求核芳香族置換により、類似の生成物に変換できる。
【００５４】
工程４では、工程３の生成物は、適当な溶媒（例えば、ジオキサン、エタノール、メタノールまたはＴＨＦ）に溶解され、水溶液または固体のいずれかとして、アルカリ金属の水酸化物または炭酸塩（例えば、水酸化リチウムまたは炭酸カリウム）が加えられる。この反応混合物は、室温で、０．５〜２４時間攪拌される。その生成物は、ｓｇｃまたは結晶化により精製され得る。
【００５５】
工程５では、工程４の生成物および第三級アミン塩基の組合せは、室温で、適当な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２またはジオキサン）に溶解され、冷却され、そして適当な求電子試薬が加えられる。この反応混合物は、−７８℃と１００℃の間で、０．５〜４８時間攪拌される。その生成物は、ｓｇｃまたは結晶化により精製され得る。
【００５６】
工程６では、工程５の生成物は、適当な不活性溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＣＨ２Ｃｌ２）に溶解され、そして適当な塩基（例えば、ＮａＨまたはトリエチルアミン）で処理される。求電子試薬が加えられ、この反応混合物は、０℃と１００℃の間で、０．５〜４８時間攪拌される。その生成物は、ｓｇｃまたは結晶化により精製され得る。
【００５７】
（一般スキームＩＩ）
（メチレン結合化合物の調製）
【００５８】
【化４７】
2004530649.tif 000016
（反応−一般スキームＩＩの説明）
工程１では、無水トリフルオロ酢酸は、適切な不活性溶媒（例えば、塩化メチレン）に溶解され、そして室温で、ベンジルアミンで処理され、次いで、１〜５時間攪拌される。メタンスルホン酸（２当量）が加えられ、続いて、ジブロモジメチルヒダントインが加えられて、この反応混合物は、室温で、一晩攪拌され、そして水性ワークアップにかけられる。その生成物は、クロマトグラフィーまたは結晶化により精製され得る。
【００５９】
工程２では、工程１の生成物は、ＴＨＦに溶解され、ドライアイス／アセトン浴（−７８℃）で冷却され、そしてメチルリチウムで処理され、次いで、ｎ−ＢｕＬｉで処理される。そのジアニオンは、次いで、アルデヒド（ｉ）を含有するＴＨＦ溶液で処理される。得られる混合物は、室温まで暖められ、そして１０時間攪拌される。その生成物は、クロマトグラフィーにより精製される。
【００６０】
工程３では、工程２から得られるアルコール生成物は、塩化メチレンに溶解され、そして１０倍過剰のトリエチルシランで処理され、次いで、僅かに過剰の三フッ化ホウ素エーテラートで処理される。得られる混合物は、室温で、４時間攪拌され、そしてクロマトグラフィーにより精製される。
【００６１】
工程４では、工程３の生成物は、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、エタノールまたはＴＨＦ）に溶解され、そして水溶液または固体のいずれかとして、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム）が加えられる。この反応混合物は、室温で、０．５〜２４時間攪拌される。
【００６２】
工程５では、工程４の生成物は、適切な不活性溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２またはジオキサン）および第三級アミン塩基の混合物に溶解され、そして適切な求電子試薬が加えられる。この反応混合物は、−７８℃と１００℃の間で、０．５〜４８時間攪拌される。
【００６３】
工程６では、工程５の生成物は、適切な不活性溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＣＨ２Ｃｌ２）に溶解され、そして適切な塩基（例えば、ＮａＨまたはトリエチルアミン）で処理される。求電子試薬が加えられ、この反応混合物は、０℃と１００℃の間で、０．５〜４８時間攪拌される。
【００６４】
工程２で使用されるアルデヒド（ｉ）は、以下の２手順の１つにより、調製した；１）４−置換ベンズアルデヒドの位置選択的なオルトリチエーション、および置換フェニルジスルフィドでのクエンチに続いて、メタクロロ過安息香酸でのそのスルホンへの酸化。２）チオフェノール、フェノールまたはアニリンによるオルト−フルオロベンズアルデヒドからのフルオリドの塩基促進置換。
【００６５】
（一般スキームＩＩＩ）
（ケトンおよびオレフィン結合化合物の調製）
【００６６】
【化４８】
2004530649.tif 000017
（反応−一般スキームＩＩＩの説明）
工程１では、スキームＩＩでの工程２の生成物である第二級アルコールは、室温で１８時間攪拌することにより、適切な不活性溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中にて、そのカルボニルにＰＣＣで酸化される。工程２では、そのケトンは、乾燥メチルトリフェニルホスホニウムブロマイドの塩基処理により得られたイリドで処理されて、そのエキソメチレン生成物が得られる。工程３では、そのトリフルオロアセトアミド基は、塩基で加水分解でき、そして種々のアシル化試薬、スルホニル化試薬、アルキル化試薬および他の求電子試薬と反応される。
【００６７】
そのケトン生成物は、ピリジン中のヒドロキシルアミン塩酸塩で処理でき、そして８０℃で、２４時間加熱できる。この混合物は、室温まで冷却され、減圧下にて、溶媒が除去される。ワークアップおよび精製すると、そのオキシムが得られる。
【００６８】
（一般スキームＩＶ）
（酸素結合化合物の調製）
【００６９】
【化４９】
2004530649.tif 000018
（反応−一般スキームＩＶの説明）
工程１では、２−ブロモ−４−クロロフェノールおよび４−フルオロベンゾニトリルは、適切な塩基（例えば、水酸化カリウム）の存在下にて、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）に溶解される。この反応混合物は、０．５〜７日間加熱される。好ましい温度は、６０℃より高い。この反応混合物は、適切な抽出溶媒（例えば、ジエチルエーテル）で希釈され、そして水で洗浄される。溶媒が除去され、その生成物は、ｓｇｃにより精製される。
【００７０】
工程２では、工程１の生成物は、ジボランのＴＨＦ溶液に溶解される。その反応物は、還流状態で、１〜２４時間攪拌され、次いで、水でクエンチされ、そしてＥｔＯＡｃとａｑ  ＮａＯＨとの間で分配される。溶媒が蒸発され、その生成物は、ジエチルエーテル中でＨＣｌ塩を形成することにより、精製される。
【００７１】
工程３では、工程２の生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２に懸濁され、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）が加えられる。その反応混合物は、冷却され、そしてＴＦＡＡが加えられる。この反応混合物は、０．５〜８時間攪拌され、次いで、水性ワークアップにかけられる。その粗生成物は、ｓｇｃにより精製される。
【００７２】
工程４では、工程３の生成物は、ＴＨＦに溶解され、そしてメチルリチウムで処理され、次いで、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉで処理されて、ジアニオンを形成し、これは、適切な求電子試薬で捕捉される。この反応混合物は、適切なプロトン源（例えば、ａｑ  ＮＨ４Ｃｌまたはリン酸緩衝液）でクエンチされ、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出される。その生成物は、ｓｇｃまたは結晶化により精製され得る。
【００７３】
工程５では、工程４の生成物は、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、エタノールまたはＴＨＦ）に溶解され、水溶液または固体のいずれかとして、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム）が加えられる。この反応混合物は、室温で、０．５〜２４時間攪拌される。
【００７４】
工程６では、工程５の生成物は、適切な不活性溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２またはジオキサン）および第三級アミン塩基の混合物に溶解され、そして適切な求電子試薬が加えられる。この反応混合物は、−７８℃と１００℃の間で、０．５〜４８時間攪拌される。
【００７５】
工程７では、工程６の生成物は、適切な不活性溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＣＨＣｌ２）に溶解され、そして適切な塩基（例えば、ＮａＨまたはトリエチルアミン）で処理される。求電子試薬が加えられ、この反応混合物は、０℃と１００℃の間で、０．５〜４８時間攪拌される。
【００７６】
（一般スキームＶ）
（アミド化合物の調製）
【００７７】
【化５０】
2004530649.tif 000019
（反応−一般スキームＶの説明）
工程１では、１−クロロ−４−フルオロベンゼンは、無水（ａｎｈｙｄ）ＴＨＦに溶解され、そして−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉで処理されて、アニオンを形成し、これは、適切な求電子試薬で捕捉される。その生成物は、ｓｇｃまたは結晶化により精製され得る。
【００７８】
工程２では、工程１の生成物は、適切な極性溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＤＭＡ）に溶解される。求核部分（例えば、ＯＨ、ＮＨＲまたはＳＨ）を含む安息香酸が加えられ、２当量またはそれ以上の適切な塩基（例えば、水酸化カリウムまたは水素化リチウム）が加えられる。この反応混合物は、０℃と１５０℃の間の範囲の温度で、１〜２４時間攪拌され得る。この反応混合物は、水と適切な溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ）との間で分配される。その生成物は、ｓｇｃまたは結晶化により精製され得る。
【００７９】
工程３では、工程２の生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解される。ペンタフルオロフェノールおよびＥＤＣｌが加えられる。この反応混合物は、室温で、０．５〜２４時間攪拌され、次いで、水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配される。溶媒が蒸発される。その生成物は、ｓｇｃまたは結晶化により精製され得る。
【００８０】
工程４では、工程３の生成物は、適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）に溶解される。アミン塩基（例えば、ＤＩＰＥＡまたはトリエチルアミン）が加えられ、続いて、第一級アミンまたは第二級アミンが加えられる。この反応混合物は、１〜２４時間室温で攪拌され得る。この反応混合物は、次いで、水性ワークアップおよび単離にかけられ、その生成物は、ｓｇｃにより精製される。
【００８１】
工程５では、もし、工程２の求核部分が酸化可能官能性を含むなら、工程４の生成物は、適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）に溶解され、そしてＭＣＰＢＡが加えられる。この反応混合物は、０．５〜４８時間攪拌され得、次いで、適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２またはＥｔＯＡｃ）と塩基水溶液（例えば、Ｎａ２ＣＯ３）との間で分配される。溶媒が蒸発され、その生成物は、ｓｇｃにより精製される。
【００８２】
（一般スキームＶＩ）
（Ｃ−環付加脱離化学反応）
【００８３】
【化５１】
2004530649.tif 000020
（反応−一般スキームＶＩの説明）
工程１では、無水トリフルオロ酢酸は、適切な不活性溶媒（例えば、塩化メチレン）に溶解され、そして室温で、１〜５時間にわたって、ベンジルアミンと反応される。メタンスルホン酸（２当量）が加えられ、続いて、Ｎ−ヨードコハク酸アミドが加えられる。この反応混合物は、室温で、一晩攪拌され、次いで、水性ワークアップにかけられる。その粗生成物は、イソプロパノールおよび水から再結晶される。
【００８４】
工程２では、ＣｕＣｌは、氷酢酸に溶解される。フラスコは、０℃まで冷却され、そして攪拌しつつ、４０分間にわたって、ＳＯ２ガスが泡立たされる。別のフラスコにて、２−フルオロ−４−クロロアニリンは、氷酢酸および濃ＨＣｌに溶解される。得られる溶液は、０℃まで冷却され、そしてＮａＮＯ２の水溶液で処理される。この反応混合物は、０℃で、３０分間攪拌され、その内容物は、ＳＯ２溶液を含むフラスコに加えられ、激しく気体が発生する。この反応物は、次いで、室温まで暖められる。その生成物は、この反応混合物を氷片上に注ぐことにより、次いで、得られる固形物を濾過することにより、単離される。
【００８５】
工程３では、工程２の生成物は、アセトンに溶解される。ＫＦ（２当量）の水溶液が加えられ、その反応混合物は、室温で、１２〜２４時間攪拌される。この反応混合物は、適切な溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２またはＥｔ２Ｏ）で抽出され、溶媒が蒸発されて、その生成物を得る。
【００８６】
工程４では、工程１の生成物は、ＴＨＦに溶解され、そしてＴＭＥＤＡが加えられる。そのフラスコは、Ｎ２ブランケット下に置かれ、そして０℃まで冷却される。イソプロピルマグネシウムクロライドのＴＨＦ溶液が加えられ、その反応混合物は、１〜４時間攪拌される。得られる溶液は、工程３の生成物を含むフラスコ（これは、氷浴で冷却した）に加えられる。この反応混合物は、１〜３時間攪拌される。この反応物は、ＮＨ４Ｃｌ水でクエンチされ、そしてＥｔＯＡｃで抽出される。溶媒を蒸発させた後、その粗生成物は、ｓｇｃにより精製される。
【００８７】
工程５では、工程４の生成物は、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、エタノールまたはＴＨＦ）に溶解され、そして水溶液または固体のいずれかとして、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム）が加えられる。この反応混合物は、室温で、０．５〜２４時間攪拌される。その生成物は、ｓｇｃまたは結晶化により精製され得る。
【００８８】
工程６では、工程５の生成物は、適切な不活性溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２またはアセトニトリル）および第三級アミン塩基に溶解され、そして無水トリフリック酸が加えられる。この反応混合物は、−７８℃と室温との間で、０．５〜４８時間攪拌される。その生成物は、ｓｇｃまたは結晶化により精製され得る。
【００８９】
工程７では、工程６の生成物は、適切な不活性溶媒（例えば、ジオキサン）に溶解され、そしてチオールが加えられる。塩基（例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムまたはＮａＨＭＤＳ）が加えられ、その反応混合物は、５０℃と１００℃の間の適切な温度で、４〜２４時間攪拌される。この反応混合物は、水でクエンチされ、そして適切な溶媒で抽出される。この溶媒が蒸発され、その粗生成物は、ｓｇｃにより精製される。
【００９０】
工程８では、工程７の生成物は、適切な不活性溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）に溶解される。Ｎａ２ＨＰＯ４および尿素−過酸化水素錯体が加えられ、続いて、ＴＦＡＡが加えられる。この反応混合物は、４〜１６時間還流され、次いで、水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配される。この溶媒が蒸発され、その粗生成物は、ｓｇｃにより精製される。
【００９１】
当業者は、上記スキームで記述されたものと類似の反応が、存在している置換基が記述された反応条件に影響されない限り、式Ｉの他の化合物に対して実行されることを認識している。上記方法の出発物質は、市販されているか、当該技術分野で公知であるか、または当該技術分野で周知の手順により調製されるかのいずれかである。式１の代表的な化合物は、表１で以下に示す。ＣＢは、共有結合を意味する。
【００９２】
【化５２】
2004530649.tif 000021
2004530649.tif 000022
2004530649.tif 000023
2004530649.tif 000024
2004530649.tif 000025
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2004530649.tif 000030
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2004530649.tif 000032
2004530649.tif 000033
ＣＢは、共有結合であり、このことは、置換基が存在しないことを意味する。
【００９３】
好ましい実施形態では、次式の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩が開示されている：
【００９４】
【化５３】
2004530649.tif 000034
ここで、Ｘ、Ｒ１およびＲ４は、以下の表で示される：
【００９５】
【化５４】
2004530649.tif 000035
2004530649.tif 000036
2004530649.tif 000037
2004530649.tif 000038
別の好ましい実施形態では、次式の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩が開示されている：
【００９６】
【化５５】
2004530649.tif 000039
ここで、Ｘ、Ｙ−Ｒ１およびＲ４は、以下の表で示される：
【００９７】
【化５６】
2004530649.tif 000040
【００９８】
【化５７】
2004530649.tif 000041
2004530649.tif 000042
2004530649.tif 000043
本発明の化合物は、抗炎症活性および／または免疫調節活性を示し、例えば、以下を含む種々の病気の治療に有用である：慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、緑内障、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、乾癬、アレルギー、肺および消化管の炎症障害（例えば、クローン病）、および気道障害（例えば、可逆性気道閉塞、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支炎）。この有用性は、以下のアッセイでの活性により証明されるように、明らかにされる。
【００９９】
潜在的なカンナビノイドレセプターリガンドを、組換えカンナビノイドレセプターへの結合について、［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０と競合する性能についてスクリーニングした。試験化合物を、１００％ＤＭＳＯ中で調製したストックから、希釈緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ  ７．１、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、１０％ＤＭＳＯ、０．３６％メチルセルロース（Ｓｉｇｍａ  Ｍ−６３８５））で連続希釈した。アリコート（１０μｌ）を、９６ウェルマイクロタイタープレートに移した。組換えヒトカンナビノイドＣＢ２レセプター（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ＃ＲＢ−ＨＣＢ２）または組換えヒトカンナビノイドＣＢ１レセプター（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ＃ＲＢ−ＨＣＢ１）の膜調製物を、結合緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ）中で、０．３ｍｇ／ｍｌに希釈した。このマイクロタイタープレートの各ウェルに、アリコート（５０μｌ）を加えた。これらの結合反応を、このマイクロタイタープレートの各ウェルに［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ＃ＮＥＴ  １０５１；比活性＝１８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を加えることにより、開始した。各１００μｌ反応混合物は、１％ＤＭＳＯおよび０．０３６％メチルセルロースを含有する結合緩衝液中に、０．４８ｎＭ［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０、１５μｇの膜タンパク質を含有していた。室温で２時間インキュベーションしたのに続いて、これらの反応物を、ＴｏｍＴｅｃ  Ｍａｒｋ  ３Ｕ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｈａｍｄｅｎ，ＣＴ）を備えた０．５％ポリエチレンイミン被覆ＧＦ／Ｃフィルタープレート（ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ−９６，Ｐａｃｋａｒｄ）で濾過した。このフィルタープレートを、結合緩衝液で５回洗浄し、１８０°回転し、次いで、結合緩衝液で５回再洗浄した。結合放射能は、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴマイクロプレートシンチレーションカウンタにて、３０μｌのＰａｃｋａｒｄ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０シンチラントを添加した後に、定量した。得られたデータの非線形回帰分析は、Ｐｒｉｓｍ  ２．０ｂ（ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、実行した。
【０１００】
本発明のカンナビノイドレセプターリガンドは、抗炎症活性および／または免疫調節活性を有し、例えば、以下を含めた種々の病気を治療するのに有用である：皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、緑内障、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、突発性線維化肺胞炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、クローン病、炎症性腸疾患、可逆性気道閉塞、成人呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または気管支炎。本発明の化合物は、列挙した疾患の１つより多くを治療するのに有用であり得ることが意図される。
【０１０１】
それに加えて、本発明の化合物は、疾患を改善する抗リウマチ剤（ＤＭＡＲＤＳ）（例えば、メトトレキセート、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｔｒｉｎｅ）、レフルノミド、ペニシラミン（ｐｅｎｃｉｌｌｉｎａｍｉｎｅ）、金塩類、ミコフェノール酸モフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ  ｍｏｆｅｔｉｌ）、シクロホスファミドおよび他の類似の薬剤）と併用され得るか、または、同時投与され得る。それらはまた、ＮＳＡＩＤＳ（例えば、ピロキシカム、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェンなど）；ＣＯＸ−２選択性阻害剤（Ｖｉｏｘｘ（登録商標）およびＣｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；ＣＯＸ−１阻害剤（例えば、フェルデン（Ｆｅｌｄｅｎｅ））；免疫抑制薬（例えば、ステロイド、シクロスポリン、タクロリムス（Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、ラパマイシンなど）；生体応答調整物質（ＢＲＭ）（例えば、エンブレル（Ｅｎｂｒｅｌ）、レミケード（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、ＩＬ−１アンタゴニスト、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ２８、ＩＬ−１０、抗癒着分子など）；および他の抗炎症薬（例えば、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、ケモカインレセプターアンタゴニスト、サリドマイド、および炎症誘発性サイトカイン産生の他の小分子阻害剤）と同時投与され得るか併用され得る。本発明の化合物が同時投与され得るか併用され得る他の薬剤には、アナプロックス（Ａｎａｐｒｏｘ）、アラバ（Ａｒａｖａ）、アルスロテク（Ａｒｔｈｒｏｔｅｃ）、アズルフィジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）、アスピリン、カタフラム（Ｃａｔａｆｌａｍ）、セレストンソルスパン（ＣｅｌｅｓｔｏｎｅＳｏｌｕｓｐａｎ）、クリノリル、酢酸コートン、クプリミン（Ｃｕｐｒｉｍｉｎｅ）、ダイプロ（Ｄａｙｐｒｏ）、デカドロン、デペン（Ｄｅｐｅｎ）、デポメドロール、ジサルシド（Ｄｉｓａｌｃｉｄ）、ドロビド（Ｄｏｌｏｂｉｄ）、ナプロシン（Ｎａｐｒｏｓｙｎ）、ゲングラフ（Ｇｅｎｇｒａｆ）、ハイドロコートン、イムラン、インドシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ）、ロジン（Ｌｏｄｉｎｅ）、モツリン（Ｍｏｔｒｉｎ）、ミオクリシン（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ）、ナルフォン（Ｎａｌｆｏｎ）、ナプレラン（Ｎａｐｒｅｌａｎ）、ネオラル（Ｎｅｏｒａｌ）、オルジス（Ｏｒｕｄｉｓ）、オルバイル（Ｏｒｕｖａｉｌ）、フェジアプレド（Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ）、プラケニル（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）、プレロン（Ｐｒｅｌｏｎｅ）、レラフェン（Ｒｅｌａｆｅｎ）、ソルメドロール、トレクチン、トリリサート（Ｔｒｉｌｉｓａｔｅ）およびボラタレン（Ｖｏｌａｔａｒｅｎ）が挙げられる。これらは、上で指定した薬剤の任意の処方を含む。
【０１０２】
多発性硬化症の治療には、本発明の化合物は、アボネックス（Ａｖｏｎｅｘ）、ベタセロン（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ）およびコパキソン（Ｃｏｐａｘｏｎｅ）と同時投与または併用され得る。
【０１０３】
１種より多い活性剤（これらの活性剤は、別々の投薬処方中にある）との併用治療には、これらの活性剤は、別々にまたは併用して、投与され得る。それに加えて、１成分の投与は、他の薬剤の投与前、投与と同時または投与に続いて、なされ得る。
【０１０４】
本発明はまた、本発明の式Ｉの化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物に関する。式Ｉの化合物は、当業者に公知の任意の通常の投薬形態で、投与できる。式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物は、通常の薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤および通常の技術を使用して、調製できる。このような薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤には、非毒性で適合性の充填剤、崩壊剤、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、滑沢剤、香料、増粘剤、着色剤、乳化剤などが挙げられる。あらゆる投与経路が考慮され、これには、非経口、経皮、皮下、筋肉内、舌下、吸入、直腸および局所が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
それゆえ、適当な投与単位形態には、経口形態（例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、カシェ剤、顆粒および溶液または懸濁液、舌下および頬投与形態）、エアロゾル、移植片、皮下、筋肉内、静脈内、鼻内、眼内または直腸投与形態が挙げられる。
【０１０６】
固形組成物を錠剤形態に調製するとき、例えば、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）が式Ｉの微粉化または非微粉化化合物に加えられ、そして製薬ビヒクル（例えば、シリカ、ゼラチンデンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなど）と混合できる。これらの錠剤は、スクロース、種々の重合体または他の適当な物質で被覆できる。錠剤は、例えば、イオン樹脂を使用することにより、長期活性または遅延活性を有するように、また、所定量の活性成分を連続的または所定間隔で放出するように、処理できる。
【０１０７】
例えば、この活性成分を希釈剤（例えば、グリコールまたはグリコールエステル）と混合し、そして得られた混合物を軟質または硬質ゼラチンカプセルに取り込むことにより、ゼラチンカプセル形態の調製物が得られ得る。
【０１０８】
シロップまたはエリキシル剤の形態の調製物は、例えば、甘味料、メチルパラベンおよびプロピルパラベン（消毒薬として）、香料および適当な着色剤と一緒に、この活性成分を含有できる。
【０１０９】
水分散性粉剤または顆粒は、例えば、甘味料および／または他の香料だけでなく、分散剤、湿潤剤または懸濁剤（例えば、ポリビニルピロリドン）と混合して、この活性成分を含有できる。
【０１１０】
直腸投与は、座剤（これは、例えば、直腸温で融ける結合剤（例えば、ココアバターまたはポリエチレングリコール）を使って、調製され得る）の使用により、行われ得る。
【０１１１】
非経口投与、鼻内投与または眼内投与は、例えば、水性懸濁液、等張性生理食塩水または滅菌注射可能液（これは、薬理学的に適合性の分散剤および／または可溶化剤（例えば、ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコール）を含有する）を使用することにより、行われ得る。
【０１１２】
それゆえ、静脈内注射用の水溶液を調製するには、共溶媒、例えば、アルコール（例えば、エタノールまたはグリコール（例えば、ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコール））と親水性界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）とを使用することが可能である。筋肉内注射可能な油性溶液は、例えば、この活性成分をトリグリセリドまたはグリセロールエステルで可溶化することにより、調製できる。
【０１１３】
局所投与は、例えば、クリーム、軟膏またはゲルを使用することにより、行うことができる。
【０１１４】
経皮投与は、マルチラミネート形態でパッチを使用することにより、またはレザバ（これは、この活性成分および適当な溶媒を含有する）を使って、行うことができる。
【０１１５】
吸入による投与は、例えば、エアロゾル（これは、トリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンまたは任意の他の生体適合性推進剤ガスと共に、例えば、ソルビタントリオレエートまたはオレイン酸を含有する）を使用することにより、行うことができる；また、この活性成分を単独でまたは賦形剤と共に粉末形態で含有するシステムを使用することも、可能である。
【０１１６】
この活性成分はまた、必要に応じて、１種またはそれ以上のキャリアまたは添加剤と共に、マイクロカプセルまたは小球体（例えば、リポソーム）として、処方できる。
【０１１７】
移植片は、長期にわたる治療の場合に使用できる長期放出形態に入る。それらは、油性懸濁液の形態または等張媒体中の小球体の懸濁液の形態で、調製できる。
【０１１８】
上で挙げた疾患または病気を治療するための式Ｉの化合物の毎日用量は、約０．００１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日、好ましくは、約０．００１〜約１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。７０ｋｇの平均体重には、従って、その投薬レベルは、約０．１〜約７００ｍｇの薬剤／日であり、これは、単一用量または２〜４回の分割用量で与えられる。しかしながら、その正確な用量は、臨床医により決定され、また、投与する化合物の効力、患者の年齢、体重、健康状態および応答に依存している。
【０１１９】
（実施例Ｉ）
【０１２０】
【化５８】
2004530649.tif 000044
化合物１。ＴＦＡＡ（６７ｍＬ、０．４７４ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解し、そして氷水浴で冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（５６．４ｇ、０．４６５ｍｏｌ）の溶液を加え、この氷浴を取り除いた。その反応混合物を、室温で、３時間攪拌した。この反応混合物を氷浴で冷却し、そしてＭｓＯＨ（８０ｍＬ、１．２３ｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＢＤＭＨ（６５ｇ、０．２２７ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、一晩攪拌したままにし、次いで、１Ｍ  ａｑ  ＮａＨＳＯ３でクエンチした。その有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、白色固形物１３０ｇを得た。その粗生成物をＥｔ２Ｏおよびヘキサンから再結晶して、固形物として、４６ｇ（３２％）の中間体化合物１を得た。
【０１２１】
【化５９】
2004530649.tif 000045
化合物２。火炎乾燥したフラスコにて、Ｎ２ブランケット下で、化合物１（１２．３５ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１６５ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。メチルリチウム（Ｅｔ２Ｏ中の１．４Ｍ、３０ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を５分間攪拌した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ、２６ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、１０分後、ｐ−メトキシベンゼンスルホニルフルオライド（８．６４ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）（これは、標準方法で調製した）を加えた。１０分後、その冷却浴を取り除き、この反応混合物を、４５分間にわたって、室温まで暖め、次いで、ｐＨ７リン酸ナトリウム緩衝液（１Ｍ、１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）でクエンチした。その反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、得られた有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、その粗生成物をｓｇｃ（２０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、固形物として、１０．３９ｇ（６５％）の化合物２を得た。
【０１２２】
【化６０】
2004530649.tif 000046
化合物３。火炎乾燥したフラスコにて、Ｎ２ブランケット下で、化合物２（１１．０９ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）をａｎｈｙｄ  ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中の２．５Ｍ、２４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、４０分間攪拌した。ビス−４−メトキシフェニルジスルフィド（８．７６ｇ／３１．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、−７８℃で、４０分間攪拌し、次いで、−１５℃と−３０℃の間で、５時間攪拌し、次いで、ｐＨ７．０リン酸ナトリウム緩衝液（１．０Ｍ、１２０ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その水層を、さらなるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をａｑ  Ｎａ２ＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物（１３．８ｇの黄色発泡体）をＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＭＣＰＢＡ（１８．５ｇ、約１０７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、さらなるＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を加えた。その氷浴を取り除き、この反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２を加え、層分離した。その有機層をａｑ  ＮａＨＳＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。その粗生成物をｓｇｃ（３０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、７．２１ｇ（４５％）の化合物３を得た。
【０１２３】
【化６１】
2004530649.tif 000047
化合物４。化合物３（４．４７ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）をｐ−ジオキサン（１６ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＬｉＯＨ（１．０Ｍ  ａｑ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、その氷浴を取り除いた。この反応混合物を、室温で、６時間攪拌し、次いで、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）およびＮａＯＨ（１．０Ｍ  ａｑ、１０ｍＬ）を加え、層分離した。その水層をさらなるＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗生成物をｓｇｃ（２％〜１０％のＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２勾配の移動相）により精製して、３．２３ｇ（８７％）の化合物４を得た。
【０１２４】
【化６２】
2004530649.tif 000048
化合物Ｉ。化合物４（３．０８ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３３ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．４０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）に溶解し、次いで、０℃まで冷却した。ＭｓＣｌ（５６９μＬ、７．３４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、０℃で、１時間１５分間攪拌した。クエン酸（０．５Ｍ、４０ｍＬ）およびさらなるＣＨ２Ｃｌ２を加え、層分離した。その有機層を、クエン酸、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物をｓｇｃ（４０％〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、固形物として、３．４４ｇ（９６％）の化合物Ｉを得た。
【０１２５】
【化６３】
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化合物ＩＩ。化合物４（２７．５ｍｇ、０．０５９５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２２６μＬ）およびＤＩＰＥＡ（１２μＬ）に溶解した。１，２−ジクロロエタン（１Ｍ、７５μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）に溶解したプロピオニルクロライドの溶液を加え、その反応混合物を、室温で、一晩振盪した。この反応混合物に、トリス（２−アミノエチル）アミンポリスチレン（４．１ｍｍｏｌ  Ｎ／ｇ、約６０ｍｇ）を加えた。この反応混合物を、室温で、さらに１時間振盪した。その粗生成物を濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃに溶解し、そしてシリカゲルＳｅｐＰａｋ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．）で濾過した。得られた濾液を濃縮して、９ｍｇ（２９％）の化合物ＩＩを得た。
【０１２６】
【化６４】
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化合物ＩＩＩ。化合物４（２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２７０μＬ）に溶解した。トルエン（１．０Ｍ、６５ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）に溶解したフェニルイソシアネートの溶液を加え、その反応混合物を、室温で、一晩振盪した。この反応混合物に、トリス（２−アミノエチル）アミンポリスチレン（４．１ｍｍｏｌ  Ｎ／ｇ、約６０ｍｇ）を加え、その反応混合物を、室温で、さらに４０分間振盪した。ＥｔＯＡｃを加え、この反応混合物を、シリカゲルＳｅｐＰａｋ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．）で濾過した。得られた濾液を濃縮して、１８ｍｇ（５７％）の化合物ＩＩＩを得た。
【０１２７】
（実施例ＩＩ）
【０１２８】
【化６５】
2004530649.tif 000051
化合物５。火炎乾燥した三ッ口フラスコにて、Ｎ２ブランケット下で、化合物１（４０．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）をａｎｈｙｄ  ＴＨＦ（５３５ｍＬ）に溶解し、そして−７５℃（内部温度）まで冷却した。その内部温度を−６０℃より低く保つ速度で、メチルリチウムの溶液（ジエチルエーテル中の１．４Ｍ、１０５ｍＬ、１４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１５分間攪拌し、その反応物の内部温度を−６５℃より低く維持する速度で、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中の２．５Ｍ、６２ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４０分間攪拌し、１時間にわたって、添加漏斗を経由して、ａｎｈｙｄ  ＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶解したビス（４−クロロフェニル）ジスルフィド（４２ｇ、１４６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を３時間攪拌し、次いで、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液、２００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、層分離した。その水層を５００ｍＬ  ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を、１Ｍ  ａｑ  ＫＯＨ、水およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を蒸発させて、固形物５４．１ｇを得た。その粗生成物（５２．３ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（７５０ｍＬ）に溶解し、そして２℃（内部温度）まで冷却した。その内部温度を１５℃より低く保ちつつ、１時間２０分間にわたって、ＭＣＰＢＡ（６０％、１８４ｇ）を少しずつ加えた。この反応混合物を、さらに２時間攪拌した。ＮａＯＨ（１Ｍ  ａｑ、５００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２を加え、層分離した。その水層を、さらなるＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液、水およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、固形物（６５ｇ）を得た。その粗生成物を、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンからの粉砕により部分的に精製して、固形物３３．３ｇを得、これを、引き続いて、ｓｇｃ（２０％〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、固形物として、３０ｇ（５７％）の化合物５を得た。
【０１２９】
【化６６】
2004530649.tif 000052
化合物６。火炎乾燥した三ッ口フラスコにて、Ｎ２ブランケット下で、化合物５（４４ｇ、１１２ｍｍｏｌ）をａｎｈｙｄ  ＴＨＦ（４５０ｍＬ）に溶解し、そしてドライアイス／ＩＰＡ浴で冷却した。−６０℃より低い内部反応温度を維持する速度で、ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中の２．５Ｍ、９２ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１時間攪拌した。ａｎｈｙｄ  ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した２−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（２２．３ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この反応混合物を、一晩攪拌したままにし、そして室温まで暖めた。その反応混合物を０℃まで冷却し、そして飽和ａｑ塩化アンモニウム（３００ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）を加え、層分離した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、発泡体（６２ｇ）を得た。その生成物を、ｓｇｃ（２０％〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、移動相）により精製して、９．１ｇ（１５％）の化合物６を得た。
【０１３０】
【化６７】
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化合物７。化合物６（６．７７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、そして氷浴で冷却した。水酸化リチウム水溶液（１Ｍ、１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、一晩攪拌したままにした。この反応混合物を濃縮し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。その水層をさらなるＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発すると、発泡体５．６６ｇが得られ、これを、ｓｇｃ（１０％のＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、４．２７ｇの化合物７（７７％）を得た。
【０１３１】
【化６８】
2004530649.tif 000054
化合物ＩＶ。化合物７（２．６６ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２８ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．９８ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＭｓＣｌ（０．４９９ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を、０℃で６時間攪拌した。その反応混合物を、水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。水層をさらなるＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発すると、発泡体３．０ｇが得られ、これを、ｓｇｃ（４０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、２．７７ｇ（８９％）の化合物ＩＶを得た。
【０１３２】
【化６９】
2004530649.tif 000055
化合物Ｖ。化合物７（２６．１ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）およびトリエチルアミン（２０ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。無水トリフリック酸（１０．４５ｍＬ、６２．１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を３時間攪拌した。この反応物を水でクエンチし、層分離した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、発泡体４２ｇを得た。その粗生成物をｓｇｃ（３３％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、２９．７ｇ（８８％）の化合物Ｖを得た。
【０１３３】
【化７０】
2004530649.tif 000056
化合物ＶＩ。化合物Ｖ（３００ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解した。炭酸水素ナトリウム（７２０ｍｇ、８．５７ｍｍｏｌ）および５％炭素担持パラジウム（４８０ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、Ｐａｒｒ装置上で、５２ｐｓｉの水素ガス下にて、一晩振盪した。この反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた物質を、ＥｔＯＡｃとａｑ  ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。その粗生成物をｓｇｃ（３３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２５７ｍｇ（９１％）の化合物ＶＩを得た。
【０１３４】
（実施例ＩＩＩ）
【０１３５】
【化７１】
2004530649.tif 000057
化合物８。火炎乾燥した三ッ口フラスコにて、Ｎ２ブランケット下で、化合物５（３５．７ｇ、９１ｍｍｏｌ）をａｎｈｙｄ  ＴＨＦ（３６０ｍＬ）に溶解し、そしてドライアイス／ＩＰＡ浴で冷却した。その内部温度を−６０℃より低く維持する速度で、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中の２．５Ｍ、７６ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１時間攪拌した。ａｎｈｙｄ  ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解した２，６−ジフルオロベンゼンスルホニルフルオライド（１９．４７ｇ、９９．２８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を２．５時間攪拌し、次いで、飽和ａｑ  ＮＨ４Ｃｌ（４００ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、層分離した。そのａｑ層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、オイル６０．７ｇを得、これを、ｓｇｃ（１５％〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、１４．４ｇ（２８％）の化合物８を得た。
【０１３６】
【化７２】
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化合物９。化合物８（２１．１ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（４７ｍＬ）に溶解し、そしてａｑ水酸化リチウム（１．０Ｍ、４１ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を加えた。５．５時間後、さらなるＬｉＯＨ（２０ｍＬ）を加え、その反応混合物を一晩攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そしてＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。そのａｑ層をさらなるＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、発泡体１７．６ｇを得、その粗生成物をｓｇｃ（１％〜３％のＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）により精製して、１２．２ｇ（６９％）の化合物９を得た。
【０１３７】
【化７３】
2004530649.tif 000059
化合物ＶＩＩ。化合物９（１０．７ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）およびトリエチルアミン（８ｍＬ）の混合物に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。無水トリフリック酸（３．８０ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を２時間攪拌した。この反応物を飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ３でクエンチし、層分離した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物をｓｇｃにより精製して、９．８８ｇ（７３％）の化合物ＶＩＩを得た。
【０１３８】
（実施例ＩＶ）
化合物５。火炎乾燥したフラスコにて、Ｎ２ブランケット下で、化合物１（３９．２ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１Ｌ）に溶解し、そしてドライアイス／アセトン浴中で冷却した。メチルリチウムの溶液（Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｍ、８２．７ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、５３ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５分間攪拌し、そしてＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解したビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ジスルフィド（４６．９ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を２時間攪拌し、次いで、一晩にわたって、室温まで暖めた。この反応物を水でクエンチし、そして濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒をエバポレートし、その粗生成物をｓｇｃ（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、固体４９．２ｇ（９５％）を得た。この物質（４９．２ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．２Ｌ）に溶解し、そして氷浴中で冷却した。ＭＣＰＢＡ（６０％、９０ｇ）を少しずつ加えた。１時間後、この氷浴を取り除き、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２と１０％ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。合わせた有機層を水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒をエバポレートし、その粗生成物をｓｇｃ（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、４６．３ｇ（８５％）の化合物５を得た。
【０１３９】
【化７４】
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化合物１０。火炎乾燥したフラスコにて、Ｎ２ブランケット下で、化合物５（２１．５５ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、そしてドライアイス／ＩＰＡ浴で冷却した。メチルリチウムの溶液（Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｍ、３２ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２０．３ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、１０分間攪拌した。ＴＨＦに溶解したビス−（２−フルオロフェニル）ジスルフィド（１４．２ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で、２時間攪拌した。その氷浴を取り除き、この反応混合物を室温まで暖め、そして一晩攪拌したままにした。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒をエバポレートした。その粗生成物をｓｇｃ（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２３．２ｇの固体を得た。この物質をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）に溶解し、そして氷浴で冷却した。数回に分けて、ＭＣＰＢＡ（６０％、３０．３ｇ）を加え、その反応混合物を１時間攪拌した。この氷浴を取り除く、その反応混合物を一晩攪拌したままにした。この反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２と５％  ａｑ  Ｎａ２ＣＯ３との間で分配した。その有機層を水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒をエバポレートし、その粗生成物をｓｇｃ（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１０．８４ｇ（４４％）の化合物１０を得た。
【０１４０】
【化７５】
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化合物１１。化合物１０（１１．８８ｇ、２０．３６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２００ｍＬ）に溶解し、そしてａｑ水酸化リチウム（１．０Ｍ、４００ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、次いで、３時間攪拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、９．３４ｇ（９９％）の化合物１１を得た。
【０１４１】
【化７６】
2004530649.tif 000062
化合物ＶＩＩＩ。化合物１１（０．６３ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２７ｍＬ）の混合物に溶解し、そして氷浴で冷却した。無水トリフリック酸（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（０．５５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、１時間攪拌した。その氷浴を取り除き、この反応混合物を、さらに３時間攪拌した。この反応物を、水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。その有機層を水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒をエバポレートし、その粗生成物を、ｓｇｃ（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、０．５３ｇ（６６％）の化合物ＶＩＩＩを得た。
化合物ＶＩＩＩ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．８９−８．８７（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｄ，８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０３−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｄ，８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−７．８０（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄ，７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４２】
（実施例Ｖ）
【０１４３】
【化７７】
2004530649.tif 000063
水酸化カリウム（３．１ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−クロロフェノール（９．５２ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゾニトリル（５．７３ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２５ｍＬ）に加え、その反応混合物を、１００℃と１１０℃の間で、１週間攪拌した。この反応混合物を、室温で、さらに２日間攪拌した。ロータリーエバポレーターで、溶媒を部分的に除去し、得られた混合物を、水と３：１  Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン溶液との間で分配した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒をエバポレートし、その粗生成物をｓｇｃ（２０％〜３０％のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）により精製して、１１．９６ｇ（８１％）のオイルを得た。
【０１４４】
【化７８】
2004530649.tif 000064
化合物１２。上記工程の生成物（５．９０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下に置き、ボランのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、２１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加えると、発熱が起こった。一旦、その反応混合物が室温に戻ると、還流状態まで加熱して、還流状態で一晩攪拌した。ＴＨＦ中の追加ボラン（１．０Ｍ、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、還流状態で、さらに２６時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。水（５５ｍＬ）を加え、この反応混合物を部分的に濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃとａｑ  ＮａＯＨ（１．０Ｍ）との間で分配した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、６．２ｇのオイルを得た。この物質を、Ｅｔ２Ｏに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌの溶液を加えて、化合物１２（５．２ｇ、７８％）を固体として沈殿させた。
【０１４５】
【化７９】
2004530649.tif 000065
化合物１３。化合物１２（５．１３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）およびトリエチルアミン（７．５ｍＬ）の混合物に懸濁した。この混合物を氷水浴中で冷却し、そしてＴＦＡＡ（２．３５ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１時間２０分間攪拌し、その氷浴を取り除いた。この反応混合物を、室温で、さらに１時間２０分間攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、そしてａｑクエン酸（０．５Ｍ）、飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒をエバポレートし、その粗生成物（５．２２ｇ）をｓｇｃ（１０％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、化合物１３を得た。
【０１４６】
【化８０】
2004530649.tif 000066
化合物１４。火炎乾燥したフラスコにて、Ｎ２ブランケット下で、化合物１３（１．００ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１３ｍＬ）に溶解し、そしてドライアイス／ＩＰＡ浴で冷却した。メチルリチウム（Ｅｔ２Ｏ中１．４Ｍ、２．３ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．３ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、−７８℃で、１時間攪拌した。ＴＨＦに溶解した２，６−ジフルオロベンゼンスルホニルフルオライド（１．１０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その反応混合物を４時間攪拌した。この反応混合物をｐＨ７のリン酸ナトリウム緩衝液（１．０Ｍ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃを加えた。層分離し、その水層を追加ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒をエバポレートし、その粗生成物をｓｇｃ（２０％〜３３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、７６ｍｇの化合物１４を得た。
【０１４７】
【化８１】
2004530649.tif 000067
化合物１５。化合物１４（５９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジオキサン７００μＬに溶解し、そしてＬｉＯＨ（１．０Ｍ、３００μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２４時間攪拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２と１．０Ｍ  ａｑ  ＮａＯＨとの間で分配した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋ−シリカプレート、３％の（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）／ＣＨ２ＣＩ２）により精製して、所望の化合物１５（２１ｍｇ、４５％）を得た。
【０１４８】
【化８２】
2004530649.tif 000068
化合物ＩＸ。化合物１５（１７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１６６μＬ）およびＤＩＰＥＡ（２０μＬ）に溶解した。そのフラスコを氷／水浴で冷却し、ＭｓＣｌ（１２μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間３０分間攪拌した。得られた混合物を、水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。その粗生成物をＰＴＬＣ（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１０ｍｇ（５０％）の化合物ＩＸを得た。
【０１４９】
（実施例ＶＩ）
【０１５０】
【化８３】
2004530649.tif 000069
化合物１６（０．１１６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＢＢｒ３溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、０．６６ｍＬ）を加え、その氷浴を取り除いた。その反応混合物を、室温で、４８時間攪拌し、次いで、−７８℃で、水でクエンチした。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、得られた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）およびブラインで洗浄した。その有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下にて、溶媒を除去して、粗生成物０．０９ｇを得た。この生成物をＰＴＬＣ（５％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により単離して、化合物Ｘ（０．０１ｇ、８．８％）を得た。
【０１５１】
【化８４】
2004530649.tif 000070
（実施例ＶＩＩ）
【０１５２】
【化８５】
2004530649.tif 000071
化合物１７は、実施例ＶＩの手順を使用して、化合物１８に変換した。
【０１５３】
【化８６】
2004530649.tif 000072
【０１５４】
【化８７】
2004530649.tif 000073
化合物１８（０．３４ｇ、０．６４ｍｍｏｌｅｓ）をＤＭＦ（１１ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（０．８４ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１５℃まで冷却した。その溶液に、乾燥ブロモジフルオロメタンを導入し、そして１５〜２０分間バブリングした。その反応の進行は、ＴＬＣでモニターし、完了すると、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（４×１０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。その有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮して、０．３６ｇのオイルを得た。その粗生成物をＰＴＬＣ（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、０．３１ｇ（８３％）の化合物１９を得た。
【０１５５】
【化８８】
2004530649.tif 000074
化合物１９は、実施例ＩＩの手順を使用して、化合物ＸＩに変換した。
【０１５６】
【化８９】
2004530649.tif 000075
（実施例ＶＩＩＩ）
【０１５７】
【化９０】
2004530649.tif 000076
化合物２０。化合物２（５．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、１０分間にわたって、ｎ−ＢｕＬｉ（１３ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、３２ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を３０分間攪拌した。カニューレを経由して、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３．１０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を一度に加えた。その反応を、−７８℃で、４時間進行させた。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（約２５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ａｑ  ＮａＨＳＯ４（約１００ｍＬ）、水（約１００ｍＬ）およびブライン（約１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。その有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、固体を得た。この固体をｓｇｃ（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によりさらに精製すると、固体として、５．３２ｇ（８４％）の化合物２０が得られた。
【０１５８】
【化９１】
2004530649.tif 000077
化合物ＸＩＩ。化合物２０（２．０６ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．９２ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加えた。その反応を、１８時間進行させた。次いで、減圧下にてエバポレートすることにより、溶媒を除去した。得られた白色固体を、水（約１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（約４００ｍＬ）との間で分配した。その水層を、さらに、ＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（約５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒をエバポレートして、オイルとして、１．２２ｇ（７４％）の２−［（４−（１（Ｓ）−アミノエチル）フェニル］スルホニル−５−メチキシ安息香酸ｔ−ブチルが得られ、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。粗２−［（４−（１（Ｓ）−アミノエチル）フェニル］スルホニル−５−メチキシ安息香酸ｔ−ブチル（１．２２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５２２μＬ、３７９ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＭｓＣｌ（２４２μＬ、３５７ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、０℃で、５分間攪拌し、次いで、室温まで暖め、引き続いて、３時間攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（約５０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｍ  ＨＣｌ（約５０ｍＬ）、水（３×約５０ｍＬ）およびブライン（約５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。その有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、固体を得た。その粗生成物をｓｇｃ（２５％のＥｔ２Ｏ／ヘキサン）により引き続いて精製して、固体として、１．４１ｇ（９６％）の化合物ＸＩＩを得た。
【０１５９】
（実施例ＩＸ）
【０１６０】
【化９２】
2004530649.tif 000078
化合物２１。火炎乾燥したフラスコにて、Ｎ２ブランケット下で、化合物５（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中１．０Ｍ、１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を３０分間攪拌した。２−フルオロベンズアルデヒド（２００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、−７８℃で、３時間攪拌した。次いで、この反応混合物を飽和ａｑ  ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチした。塩化メチレン（３０ｍＬ）を加え、層分離した。その有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をｓｇｃ（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、粉末として、３３０ｍｇ（６２％）の化合物２１を得た。
【０１６１】
【化９３】
2004530649.tif 000079
化合物２２。化合物２１（１０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。トリエチルシラン（４０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＢＦ３・ＥｔＯＡｃ（２０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。溶媒を除去した後、その粗生成物をＰＴＬＣ（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、オイルとして、６．０ｍｇ（６２％）の化合物２２を得た。
【０１６２】
【化９４】
2004530649.tif 000080
化合物ＸＩＩＩ。化合物２２（１２ｍｇ）を、室温で、メタノール（２ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（１．０Ｍ、２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、２時間攪拌した。溶媒を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）を加え、層分離した。その水層を追加ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。次いで、その粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＭｓＣｌ（１４μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピリジン（３０μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をゆっくりと室温まで暖め、そして一晩攪拌した。ブライン（１５ｍＬ）を加え、そして抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、オイルとして、１０ｍｇ（８６％）の化合物ＸＩＩＩを得た。
【０１６３】
（実施例Ｘ）
【０１６４】
【化９５】
2004530649.tif 000081
化合物２３。化合物２１（３３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解した。セライト（４５０ｍｇ）を加え、続いて、ＰＣＣ（４５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌した。その固体を濾過により除去し、その有機層を、ａｑ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をｓｇｃ（３３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、粉末として、３１０ｍｇ（９４％）の化合物２３を得た。
【０１６５】
【化９６】
2004530649.tif 000082
化合物ＸＩＶ。化合物２３（１５ｍｇ）を、室温で、メタノール（２ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（１．０Ｍ、２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、２時間攪拌した。溶媒を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）を加え、層分離した。その水層を追加ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。次いで、その粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＭｓＣｌ（１５μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピリジン（３０μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温までゆっくりと暖め、そして一晩攪拌した。ブライン（１５ｍＬ）を加え、そして抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（３３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、オイルとして、９ｍｇ（６２％）の化合物ＸＩＶを得た。
【０１６６】
【化９７】
2004530649.tif 000083
化合物２４。オーブンで乾燥したメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（４３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＬＨＤＭＳ（ヘキサン中１．０Ｍ、１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中にて、０℃で、２０分間攪拌し、次いで、室温まで暖め、そして１０分間攪拌した。化合物２３（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下した。その混合物を、室温で、一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、その有機溶液をブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、オイルとして、２６０ｍｇ（８７％）の化合物２４を得た。
【０１６７】
【化９８】
2004530649.tif 000084
化合物ＸＶ。化合物２４（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、室温で、メタノール（３ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（１．０Ｍ、３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、５０℃で、２時間攪拌した。溶媒を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を加え、層分離した。その水層を追加ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。次いで、その粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＭｓＣｌ（２００μＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピリジン（４００μＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をゆっくりと室温まで暖め、そして一晩攪拌した。ブライン（１５ｍＬ）を加え、その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、オイルとして、１６０ｍｇ（８２％）の化合物ＸＶを得た。
【０１６８】
（実施例ＸＩ）
【０１６９】
【化９９】
2004530649.tif 000085
化合物２６。化合物２５（１．３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（２：１、３０ｍＬ）の混合物と共に、３時間攪拌した。次いで、その反応混合物をブライン（４０ｍＬ）に注いだ。層分離した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解した。ＥＤＣｌ（０．７５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびペンタフルオロフェノール（０．７３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。その反応混合物を希ａｑ  ＮａＯＨで抽出し、そしてブラインで洗浄した。次いで、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をｓｇｃ（３３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、発泡体として、１．１５ｇ（７２％）の化合物２６を得た。
【０１７０】
【化１００】
2004530649.tif 000086
化合物ＸＶＩ。化合物２６（５０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した。１−アダマンタンアミン（２１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を一晩振盪した。次いで、この反応混合物をＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５樹脂（３００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ／ｇの装填量）に供し、再度、一晩振盪した。この樹脂を、濾過により除去した。その濾液をＭＰカーボネート樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）（１００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ／ｇの装填量）に４時間かけた。その樹脂を、濾過により除去をし、その濾液を濃縮して、粉末として、３３ｍｇ（７０％）の化合物ＸＶＩを得た。
【０１７１】
（実施例ＸＩＩ）
【０１７２】
【化１０１】
2004530649.tif 000087
化合物２７。化合物５（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、室温で、乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ（５３ｍｇ、６０％、１．３ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、１時間攪拌した。次いで、この反応混合物を−７８℃まで冷却し、Ｎ２雰囲気下にて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．０Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応物を、−７８℃で、４０分間攪拌した。Ｉ２（３９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した。この反応混合物を、−７８℃で、３時間攪拌し、次いで、飽和ａｑ  ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、層分離した。その有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物（６４０ｍｇ）を、さらに精製することなく、使用した。この粗生成物（６０ｍｇ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解し、そしてＰｄ（ＯＡｃ）２（２ｍｇ）、ＰｔＢｕ３（１滴）、ＮａＯｔＢｕ（１４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびｐ−クロロアニリン（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を密封管内で保ち、そして２０時間にわたって、１２０℃まで加熱した。冷却後、塩化メチレン（３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を加え、層分離した。その有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、粉末として、１８ｍｇ（３０％）の化合物２７を得た。
【０１７３】
【化１０２】
2004530649.tif 000088
化合物ＸＶＩＩ。化合物２７（１２ｍｇ）を、室温で、メタノール（２ｍＬ）に加えた。ＮａＯＨ（１．０Ｍ、２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、３時間攪拌した。溶媒を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を加え、層分離した。そのａｑ層を追加ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。次いで、その粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＭｓＣｌ（１５μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピリジン（３０μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をゆっくりと室温まで暖め、そして一晩攪拌した。ブライン（１５ｍＬ）を加え、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（３３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、オイルとして、６．０ｍｇ（５２％）の化合物ＸＶＩＩを得た。
【０１７４】
【化１０３】
2004530649.tif 000089
化合物２８。化合物５（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、室温で、乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ（５３ｍｇ、６０％、１．３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、１時間攪拌した。その反応混合物を−７８℃まで冷却し、そしてＮ２雰囲気下にて、ｎ−ＢｕＬｉ（１．０Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、その温度を、−７８℃で、４０分間維持した。Ｉ２（３９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した。その反応物を、−７８℃で、３時間攪拌した。その反応混合物を、飽和ａｑ  ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、層分離した。その有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物（６４０ｍｇ）を、さらに精製することなく、使用した。この粗生成物（６０ｍｇ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＨ（５ｍｇ、６０％、０．１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ・Ｍｅ２Ｓ（３４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびｐ−クロロフェノール（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を密封管内で保ち、そして一晩にわたって、１２０℃まで加熱した。冷却後、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を加え、層分離した。その有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、粉末として、１９ｍｇ（３１％）の化合物２８を得た。
【０１７５】
【化１０４】
2004530649.tif 000090
化合物ＸＶＩＩＩ。化合物２８（１５ｍｇ、２９μｍｏｌ）を、室温で、メタノール（２ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（１．０Ｍ、２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、２時間攪拌した。溶媒を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を加え、層分離した。その水層を追加ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。次いで、その粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＭｓＣｌ（２０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピリジン（２０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をゆっくりと室温まで暖め、そして一晩攪拌した。ブライン（１５ｍＬ）を加え、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、オイルとして、７．０ｍｇ（４８％）の化合物ＸＶＩＩを得た。
【０１７６】
（実施例ＸＩＩＩ）
【０１７７】
【化１０５】
2004530649.tif 000091
化合物２９。Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエチレンジアミン（１．２ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、−２０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、５．４ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１５分間攪拌し、追加ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、１４．６ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、−２０℃で、１時間攪拌し、次いで、−２０℃で、２０時間にわたって、冷蔵庫に入れた。この混合物を−４０℃まで冷却し、ビス（２−フルオロフェニル）ジスルフィド（４．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加えた。その反応混合物を、−３５℃で、３時間攪拌した。この反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてオイルに濃縮した。ｓｇｃ（３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、固形物として、１．５５ｇ（６２％）の化合物２９が得られた。
【０１７８】
【化１０６】
2004530649.tif 000092
化合物３０。化合物１の溶液（１．２２ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃で、メチルリチウム（３．２５ｍＬ、５ｍｍｏｌ、１．４Ｍエーテル）を加えた。１０分後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ、２．８３ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、そして３０分間攪拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した化合物２９（１．４４ｇ、４．５５ｍｍｏｌｅ）の溶液を加えた。得られた混合物を、−７０℃で、２．５時間攪拌し、水でクエンチし、０℃まで暖め、次いで、２×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そしてオイルに濃縮した。ｓｇｃ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製すると、ゴム状物として、化合物３０（１．４ｇ、５８％）が得られた。
【０１７９】
【化１０７】
2004530649.tif 000093
化合物３１。化合物３０（０．６ｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（３．５ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、三フッ化ホウ素エーテラート（０．３２ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間攪拌した後、その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、固形物を得た。ＰＴＬＣ（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３））により精製すると、固形物として、化合物３１（０．４７ｇ、８９％）が得られた。
【０１８０】
【化１０８】
2004530649.tif 000094
化合物３２。化合物３１（０．４７ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、室温で、ＭＣＰＢＡ（１．５６ｇ（５６％）、５．０９ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間攪拌した後、その反応物を、５％  水溶液ＮａＨＳＯ３水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄した。その有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、固形物として、化合物３１（０．４ｇ、８２％）を得た。
【０１８１】
【化１０９】
2004530649.tif 000095
化合物３３。化合物３２（１．７８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（９．７ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、一晩攪拌した。減圧下にて、溶媒を除去し、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、そしてブライン１０ｍＬで洗浄した。その有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてオイルに濃縮し、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０１８２】
【化１１０】
2004530649.tif 000096
化合物３４。化合物３３（０．１８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）中のＭｓＣｌ（０．０６１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を一晩攪拌し、次いで、２×１０ｍＬの水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、オイルを得た。このオイルを、溶媒としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）を使用して、ＰＴＬＣにより精製して、固形物として、化合物３４（０．１３７ｇ、６５％）を得た。
【０１８３】
【化１１１】
2004530649.tif 000097
化合物ＸＩＸ。化合物３３（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液に、室温で、トリエチルアミン（０．２９６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで冷却し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．５４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その混合物を、０℃で、３時間攪拌し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、粗化合物ＸＩＸを得た。その粗生成物を、３３％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用するＰＴＬＣにより精製して、固形物（０．３２ｇ、６２％）として、化合物ＸＩＸを得た。
【０１８４】
（実施例ＸＩＶ）
【０１８５】
【化１１２】
2004530649.tif 000098
化合物ＸＸ。化合物３３（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）溶液に、室温で、トリエチルアミン（０．０１８ｍＬ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２中の４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロライド（０．０２ｍＬ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加えた。その攪拌を、１０時間継続した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（３３％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、固形物（０．０４８ｇ、６５％）として、化合物ＸＸを得た。
【０１８６】
【化１１３】
2004530649.tif 000099
化合物ＸＸＩ。化合物３３（０．０３３ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、−５℃で、トリエチルアミン（０．０１２ｍＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。塩化アセチル（０．００５７ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌した。その有機物を水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで、減圧下にて濃縮した。得られた粗製物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、固形物（０．００９ｇ、２５％）として、化合物ＸＸＩを得た。
【０１８７】
【化１１４】
2004530649.tif 000100
化合物ＸＸＩＩ。化合物３３（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．５ｍＬ）として、シクロペンチルイソシアネート（０．０１３５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。減圧下にて、溶媒を除去し、その粗生成物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２）にかけて、化合物ＸＸＩＩ（０．０４ｇ、６５％）を得た。
【０１８８】
（実施例ＸＶ）
【０１８９】
【化１１５】
2004530649.tif 000101
化合物ＸＸＩＩＩ。化合物ＸＩＸ（０．２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、８０℃で、７２時間加熱した。追加Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．２５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、そして８０℃で、さらに１６時間加熱した。減圧下にて、溶媒を除去し、その粗生成物をＰＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、固形物（０．０９６ｇ、３７％）として、化合物ＸＸＩＩＩを得た。
【０１９０】
（実施例ＸＶＩ）
【０１９１】
【化１１６】
2004530649.tif 000102
化合物３５。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物３０（０．４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（０．４ｇ）の混合物に、室温で、ピリジニウムクロロクロメート（０．１９４ｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１８時間攪拌し、セライトで濾過し、そして濃縮した。その粗製物質を、３３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するＰＴＬＣにより精製して、化合物３５（０．４ｇ、１００％）を得た。
【０１９２】
【化１１７】
2004530649.tif 000103
化合物３６。化合物３５（０．４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、ＭＣＰＢＡ（１．２９ｇ（５６％）、４．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で、１８時間にわたって攪拌した。その反応物を５％  ＮａＨＳＯ３水溶液、５％  ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄した。その有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）を使用するＰＴＬＣにより精製して、化合物３６（０．３４ｇ、８０％）を得た。
【０１９３】
【化１１８】
2004530649.tif 000104
化合物３７。化合物３６は、実施例ＩＩで記述した手順と類似の手順を使用して、化合物３７に変換した。
【０１９４】
【化１１９】
2004530649.tif 000105
化合物３８。メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（０．２１５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、０℃で、ＬＨＭＤＳ（０．９ｍＬ、１Ｍ溶液ＴＨＦ、０．８９６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、２０分間攪拌し、次いで、室温で、１０分間攪拌した。化合物３６（０．１７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を加え、室温で、１０時間にわたって、攪拌を継続した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で洗浄した。その有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）を使用するＰＴＬＣにより精製して、固形物（０．０９ｇ、５４％）として、化合物３８を得た。
【０１９５】
【化１２０】
2004530649.tif 000106
化合物ＸＸＩＶ。化合物３８は、実施例ＩＩで記述した手順と類似の手順を使用して、化合物ＸＸＩＶに変換した。
【０１９６】
【化１２１】
2004530649.tif 000107
化合物ＸＸＶ。化合物３７（０．０３ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０７６ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、８０℃で、２４時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、減圧下にて、溶媒を除去した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、そして水およびブラインで洗浄した。その有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗化合物ＸＸＶを得、これを、ＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：３）により精製して、固形物（０．０１ｇ、３３％）として、化合物ＸＸＶを得た。
【０１９７】
（実施例ＸＶＩＩ）
【０１９８】
【化１２２】
2004530649.tif 000108
化合物３９。火炎乾燥したフラスコにて、Ｎ２ブランケット下で、化合物２（４．００ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４１ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中の２．５Ｍ、８．２５ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、２５分間攪拌した。ビス−４−クロロフェニルジスルフィド（３．１０ｇ／１０．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、−７８℃で、３時間攪拌し、次いで、−７８℃と−１０℃の間で、３時間攪拌した。その反応混合物を、ｐＨ７．０リン酸ナトリウム緩衝液（１．０Ｍ、５０ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物（５．４４ｇの発泡体）をＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＭＣＰＢＡ（７．２４ｇ）を加えた。その氷浴を取り除き、この反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液およびＣＨ２Ｃｌ２を加え、層分離した。その有機層をＮａＨＳＯ３水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。その粗生成物をｓｇｃ（３５％〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、１．８６ｇ（３２％）の化合物３９を得た。
【０１９９】
【化１２３】
2004530649.tif 000109
化合物４０。化合物３９（１．５２ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）をジオキサン（９ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＬｉＯＨ（１．０Ｍ水溶液、３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を一晩攪拌したままにし、その間に、室温まで暖めた。溶媒を蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＯＨ水溶液を加え、層分離した。その水層を追加ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、０．８５ｇ（６８％）の化合物４０を得た。
【０２００】
【化１２４】
2004530649.tif 000110
化合物ＸＸＶＩ。化合物４０（１４３ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶解し、そしてスルファミド（０．１２８、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、還流状態で、２４時間攪拌し、次いで、室温まで冷却させ、そして濃縮した。この反応混合物をＰＴＬＣ（５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、５４ｍｇ（３２％）の化合物ＸＸＶＩを得た。
【０２０１】
（実施例ＸＶＩＩＩ）
【０２０２】
【化１２５】
2004530649.tif 000111
化合物４１。火炎乾燥したフラスコにて、Ｎ２ブランケット下で、１−クロロ−４−フルオロベンゼン（７．３６ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに溶解し、そしてドライアイス／アセトン浴で冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、２２．５ｍＬ、５６．３ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を５０分間攪拌した。２−フルオロベンゼンスルホニルフルオライド（１０．３ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を一晩攪拌したままにし、その間に、室温まで暖めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加え、続いて、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、層分離した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物をｓｇｃ（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、固形物として、化合物４１（２．５５ｇ、１６％）を得た。
【０２０３】
【化１２６】
2004530649.tif 000112
化合物４２。４−メルカプト安息香酸（０．５４ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）に溶解し、そして氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム（オイル中の６０％懸濁液、０．３０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を２０分間攪拌した。この氷浴を取り除き、この反応混合物を１時間攪拌した。そのフラスコを再度０℃まで冷却し、そしてＤＭＡ（５ｍＬ）に溶解した化合物４１（１．０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、室温まで暖め、そして一晩攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして５％  ＨＣｌ水溶液、水およびブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。その粗生成物をｓｇｃ（５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、固形物（１．０４ｇ、７１％）として、化合物４２を得た。
【０２０４】
【化１２７】
2004530649.tif 000113
化合物４３。ペンタフルオロフェノール（０．９１ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）および化合物４２（１．０４ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、そしてＥＤＣｌを加えた。その反応物を一晩攪拌し、そして水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。層分離し、その有機層を水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。その粗生成物をｓｇｃ（５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、固形物として、０．９ｇ（６２％）の化合物４３を得た。
【０２０５】
【化１２８】
2004530649.tif 000114
化合物ＸＸＶＩＩ。化合物４３（０．１５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した。モルホリン（４４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、２時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして５％  ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。その粗生成物をｓｇｃ（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、９８ｍｇ（７７％）の化合物ＸＸＶＩＩを得た。
【０２０６】
【化１２９】
2004530649.tif 000115
化合物ＸＸＶＩＩＩ。化合物ＸＸＶＩＩ（７２ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、そしてＭＣＰＢＡ（約５０％、０．１１ｇ、約０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を一晩攪拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。この反応混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液および水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物をｓｇｃ（６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、固形物として、６１ｍｇ（７９％）の化合物ＸＸＸＶＩＩＩを得た。
【０２０７】
（実施例ＸＩＸ）
【０２０８】
【化１３０】
2004530649.tif 000116
化合物４４。丸底フラスコに、シクロプロピルベンゼン（４８．５ｇ、４１０ｍｍｏｌ）、氷酢酸（５１０ｍＬ）および酢酸ナトリウム（３８．９ｇ、４７４ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを、氷浴中で冷却した。酢酸１０５ｍＬに溶解した臭素（６６．３ｇ、４１４ｍｍｏｌ）の溶液を、９０分間にわたって、滴下した。その反応混合物を、０℃と１０℃の間の温度で、５時間攪拌した。次いで、その反応物を、一晩にわたって、室温まで暖めた。ヘキサン（１３００ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）を加えた。この反応混合物が黄色から透明に変わるまで、ＮａＨＳＯ３（１Ｍ）水溶液を加えた。層分離した。その有機層を、水、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物を、移動相としてヘキサンを使用するｓｇｃにより精製して、１７ｇのｐ−クロロプロピルブロモベンゼン（２１％）（化合物４４）を得た。
【０２０９】
【化１３１】
2004530649.tif 000117
化合物４５。フラスコを、Ｎ２ブランケット下で、火炎乾燥した。化合物４４（１０．０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。得られた溶液を−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．２７Ｍ、２２．３５ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ）を、注射器を経由して、滴下した。その反応混合物を１０分間攪拌した。水と混合したとき反応混合物試料のｐＨが１より低くなるまで、この反応混合物中にＳＯ２ガスを通気した。この反応混合物を、−７８℃で、３０分間攪拌した。その氷浴を取り除き、その反応混合物を室温まで暖めた。この反応混合物を、室温で、さらに３０分間攪拌した。この反応混合物を濃縮して、固形物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）およびＮ−クロロスクシンアミド（１０．２ｇ、７６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、４時間攪拌した。水およびＣＨ２Ｃｌ２を加え、層分離した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。その溶液を濾過し、溶媒を蒸発させて、１３．３ｇの粗ｐ−シクロプロピルベンゼンスルホニルクロライド（化合物４５）を得た。
【０２１０】
【化１３２】
2004530649.tif 000118
化合物４６。粗化合物４５（１３．３ｇ）をアセトン２００ｍＬおよび水６０ｍＬに溶解した。フッ化カリウム（７．１２ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮して、９．８０ｇ（９７％）の粗ｐ−シクロプロピルベンゼンスルホニルフルオライド（化合物４６）を得た。
【０２１１】
【化１３３】
2004530649.tif 000119
化合物４７。フラスコを、Ｎ２ブランケット下で、火炎乾燥した。化合物１（４４．２９ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）を加えた。このフラスコを−７８℃まで冷却し、そして４０分間にわたって、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．７７Ｍ、１５４ｍＬ、２７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、−７８℃で、１．５時間攪拌し、次いで、カニューレを経由して、１．５時間にわたって、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解した粗ｐ−シクロプロピルベンゼンスルホニルフルオライド（２７．２ｇ、１３５ｍｍｏｌ）の溶液に移した。この反応混合物を１時間攪拌した。水を加え、続いて、ＥｔＯＡｃを加えた、層分離し、その有機層を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物をｓｇｃ（２５％〜３３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配移動相）により精製して、２４．５ｇ（４５％）の化合物４７を得た。
【０２１２】
【化１３４】
2004530649.tif 000120
化合物４８。フラスコを、Ｎ２ブランケット下にて、火炎乾燥した。化合物４７（１６．３３ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。注射器を経由して、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．３Ｍ、３５．７ｍＬ、８２．１ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、−７８℃で、１．５時間攪拌した。ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した２，２’−ジチオジピリジン（８．８９ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その反応混合物を２時間攪拌した。その冷却浴を取り除き、この反応混合物を、一晩にわたって、室温まで暖めた。この反応混合物を氷水浴で冷却し、その反応物を水１０ｍＬでクエンチした。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水およびブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗生成物を、移動相として１：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するｓｇｃにより精製して、１５．４９ｇ（７４％）の化合物４８を得た。
【０２１３】
【化１３５】
2004530649.tif 000121
化合物４９。化合物４８（１５．４９ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）に溶解し、そのフラスコを室温水浴に入れた。ＭＣＰＢＡ（２２．０ｇ、約７４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌したままにした。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１０％  ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物を、移動相として２０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用するｓｇｃにより精製した。固形物として、化合物４９（９．４ｇ、５７％）を単離した。
【０２１４】
【化１３６】
2004530649.tif 000122
化合物５０。化合物４９（１０．１６ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ）をｐ−ジオキサン３００ｍＬに溶解し、そして１．０Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（３００ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、室温で、３時間攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。層分離し、その有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、９．０ｇの粗化合物５０を得た。
【０２１５】
【化１３７】
2004530649.tif 000123
化合物ＸＸＩＸ。粗化合物５０（７．７４ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（２．７１ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、そのフラスコを−７８℃まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解した無水トリフリック酸（５．９７ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間にわたって、滴下した。その反応混合物を、−７８℃で、２時間攪拌した。その冷却浴を取り除き、この反応混合物を、一晩にわたって、室温まで暖めた。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。その粗生成物を、移動相として１：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するｓｇｃにより精製して、８．６１ｇ（８５％）の化合物ＸＸＩＸを得た。
【０２１６】
【化１３８】
2004530649.tif 000124
【０２１７】
【化１３９】
2004530649.tif 000125
化合物ＸＸＸ。実施例ＩＩの手順を使用して、化合物４７から、化合物ＸＸＸを調製した。
【０２１８】
【化１４０】
2004530649.tif 000126
【０２１９】
【化１４１】
2004530649.tif 000127
化合物ＸＸＸＩ。化合物ＸＸＩＸ（５６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のカリウム塩をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＮａ２ＨＰＯ４（０．１３ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして尿素−過酸化水素錯体（８５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。トリフルオロ酢酸を添加し（４７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、その反応混合物を、４時間還流し、次いで、室温で、一晩攪拌したままにした。追加の尿素−過酸化水素錯体（８５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡＡ（０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を６時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈した。層分離し、その有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗生成物を、移動相としてＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上ＰＴＬＣにより精製して、３４ｍｇ（６４％）の化合物ＸＸＸＩを得た。
【０２２０】
【化１４２】
2004530649.tif 000128
【０２２１】
【化１４３】
2004530649.tif 000129
化合物ＸＸＸＩＩ。２５ｍＬフラスコに、化合物Ｖ（０．５０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（ＩＩ）（６５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、亜鉛粉（１１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（１７ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加した。ジメチルアセトアミドを添加し、その反応混合物を、Ｎ２ブランケット下に置き、そして１１０℃まで加熱した。この反応混合物を、１１０℃で、４時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機層を、２Ｍ水酸化アンモニウム、水およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、０．４９ｇのオイルが得られ、これを、２０％〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配移動相を使用するｓｇｃにより精製して、化合物ＸＸＸＩＩ（０．２０ｇ）を得た。
【０２２２】
【化１４４】
2004530649.tif 000130
化合物ＸＸＸＩＩＩ。Ｎ２ブランケット下にて、Ｓｃｈｌｅｎｃｋフラスコに、化合物Ｖ（０．５１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、トリス（ジ−ベンジリジンアセトン）ジパラジウム（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、２−（ジ−シクロヘキシルホスフィノ）−ビフェニル（３６ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）およびナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（２０４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。トルエン（２．５ｍＬ）を添加し、続いて、ベンゾフェノンイミン（２１０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、７０℃で、Ｎ２下にて、一晩攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして１Ｍ  ａｑ  ＨＣｌを添加した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層分離した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。得られた物質を濾過し、そして濃縮して、０．３７ｇのオイルを得た。その粗生成物を、２５％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配移動相を使用するｓｇｃにより精製し、続いて、５％ＭｅＯＨ／４５％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン移動層を使用するｓｇｃにより精製して、生成物として、０．１１ｇのオイルを得た。
【０２２３】
【化１４５】
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化合物ＸＸＸＩＶ。Ｎ２下にて、Ｓｃｈｌｅｎｃｋフラスコに、化合物Ｖ（２６４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０７ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）および２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（６１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびシクロプロピルアミン（０．６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を、室温で、２４時間攪拌した。ＥｔＯＡｃおよび１Ｍ  ａｑ  ＨＣｌを添加し、層分離した。その有機層を１Ｍ  ａｑ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を濾過し蒸発させると、オイルが得られ、これを、移動相として２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するｓｇｃにより精製した。発泡体として、化合物ＸＸＩＶ（１０９ｍｇ）が得られた。
【０２２４】
【化１４６】
2004530649.tif 000132
化合物ＸＸＸＶ。実施例ＸＩＸの手順に従って、化合物５から、化合物ＸＸＸＶを調製した。
【０２２５】
【化１４７】
2004530649.tif 000133
【０２２６】
【化１４８】
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化合物ＸＸＸＶＩ。実施例ＸＩＸの手順に従って、化合物ＸＸＸＶから、化合物ＸＸＸＶＩを調製した。
【０２２７】
【化１４９】
2004530649.tif 000135
【０２２８】
【化１５０】
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化合物ＸＸＸＶＩＩ。化合物ＸＸＸＶ（０．３１２ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（２０ｍＬ）中に溶解し、そして１．０Ｍ  ａｑ  ＮａＯＨを添加した（１０ｍＬ）。その反応混合物を、８０℃と８４℃との間の温度で、６日間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却させ、部分的に濃縮した。ＥｔＯＡｃを添加し、そして層分離した。その水層を１Ｍ  ａｑ  Ｈ２ＳＯ４で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、０．２９ｇのオイルを得た。その粗生成物を、移動相として２５％〜３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するｓｇｃにより精製した。化合物ＸＸＶＩＩを含む画分を、移動相として３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するｓｇｃにより再精製して、固形物として、０．０５ｇ（１５％）の化合物ＸＸＸＶＩＩを得た。
【０２２９】
【化１５１】
2004530649.tif 000137
化合物ＸＸＸＶＩＩＩ。化合物ＸＸＸＩＩを調製するのに使用した手順に従って、化合物ＸＸＸＶから、化合物ＸＸＸＶＩＩＩを調製した。
【０２３０】
【化１５２】
2004530649.tif 000138
化合物ＸＸＸＩＸ。化合物ＸＸＸＩＩ（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をアセトン（１．５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中に溶解した。炭酸カリウム（３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）および尿素−過酸化水素錯体（０．１６ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、そしてその粗生成物を、移動相として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するＳｉＯ２上ＰＴＬＣにより精製して、固形物として、化合物ＸＸＸＩＸ（７５ｍｇ、７３％）を得た。
【０２３１】
【化１５３】
2004530649.tif 000139
化合物ＸＸＸＸ。実施例ＩＩの手順に従って、化合物２から、化合物ＸＸＸＸを調製した。
【０２３２】
【化１５４】
2004530649.tif 000140
化合物ＸＸＸＸＩ。化合物１６を化合物Ｘに変換するのに使用した手順に従って、化合物ＸＸＸＸから、化合物ＸＸＸＸＩを調製した。
【０２３３】
【化１５５】
2004530649.tif 000141
化合物ＸＸＸＸＩＩ。化合物ＸＸＸＸＩ（０．１５ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５ｍＬ）中に溶解した。ヨウ化カリウム（０．２２ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロパン（４９ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応混合物を、週末にわたって、室温で、攪拌したままにした。ＥｔＯＡｃを添加し、そしてこの反応混合物を飽和ａｑ  ＮＨ４Ｃｌおよび水で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗生成物を、移動相として３％Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するｓｇｃより精製して、８３ｍｇ（５１％）の化合物ＸＸＸＸＩＩを得た。
【０２３４】
【化１５６】
2004530649.tif 000142
化合物ＸＸＸＸＩＩＩ。化合物ＸＸＸＸＩ（０．１０ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解した。水素化ナトリウム（７ｍｇ、約１．２当量）およびブロモメチルシクロプロパン（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を、５０℃で、４時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、層分離した。その有機層を水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物を、移動相として３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するｓｇｃにより精製して、１５ｍｇ（１４％）の化合物ＸＸＸＸＩＩＩを得た。
【０２３５】
【化１５７】
2004530649.tif 000143
化合物ＸＸＸＸＩＶ。求電子試薬としてヨウ化エチルを使用し、その反応物をワークアップ前に室温で一晩攪拌して、化合物ＸＸＸＸＩＩＩに関して使用した手順に従って、化合物ＸＸＸＸＩＶを調製した。
【０２３６】
【化１５８】
2004530649.tif 000144
化合物ＸＸＸＸＶ。化合物ＸＸＸＸＩ（０．４０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中に溶解し、そしてＮａＨ（６２ｍｇ、約２．２当量）を添加した。その反応混合物を３０分間攪拌した。ヨウ化ナトリウム（０．５２ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）および２−クロロエチルメチルエーテル（８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で、１時間攪拌し、次いで、１１０℃で、５時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却させた。ＥｔＯＡｃおよび飽和ａｑ  ＮＨ４Ｃｌを添加し、層分離した。その有機層を水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、続いて、移動相として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するｓｇｃにかけると、０．２１ｇ（４８％）の化合物ＸＸＸＸＶが得られた。
【０２３７】
【化１５９】
2004530649.tif 000145
化合物ＸＸＸＸＶＩ。化合物５０（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）および酢酸（７ｍｇ）中に溶解した。アセトン（６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３６ｍｇ、０．１６９）を添加し、その反応混合物を、室温で、一晩、攪拌させたままにした。ＥｔＯＡｃを添加し、そしてこの反応混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３および水で洗浄した。その溶媒を蒸発させ、その粗生成物を、移動相としてＥｔＯＡｃを使用するＳｉＯ２上ＰＴＬＣにより精製した。得られた生成物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そしてＥｔ２Ｏ中のＨＣｌを添加して、白色沈殿物を形成させた。溶媒を除去し、その沈殿物をＥｔ２Ｏで洗浄し、そして真空中で乾燥して、固形物として、３２ｍｇ（４９％）の化合物ＸＸＸＸＶＩを得た。
【０２３８】
【化１６０】
2004530649.tif 000146
化合物ＸＸＸＸＶＩＩ。カルボニル源としてシクロペンタノンを使用して、化合物ＸＸＸＸＶＩに関して使用した手順に従って、化合物ＸＸＸＸＶＩＩを調製した。
【０２３９】
【化１６１】
2004530649.tif 000147
化合物ＸＸＸＸＶＩＩＩ。カルボニル源としてシクロヘキサノンを使用して、化合物ＸＸＸＸＶＩに関して使用した手順に従って、化合物ＸＸＸＸＶＩＩＩを調製した。
【０２４０】
【化１６２】
2004530649.tif 000148
化合物ＸＸＸＸＩＸ。カルボニル源としてシクロプロパンカルボキシアルデヒドを使用して、化合物ＸＸＸＸＶＩに関して使用した手順に従って、化合物ＸＸＸＸＩＸを調製した。
【０２４１】
【化１６３】
2004530649.tif 000149
化合物ＸＸＸＸＸ。化合物ＸＸＶＩＩＩ（０．１０ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を、ボランのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）中に溶解した。その反応混合物を４時間還流し、次いで、室温まで冷却した。その溶液を濃縮した。メタノール（５ｍＬ）および１Ｍ  ａｑ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を、室温で、５時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃを添加した。得られた溶液をａｑ  ＮａＯＨおよび水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。その溶媒を蒸発させ、その粗生成物を、移動相として４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するＰＴＬＣにより精製した。この工程から単離した生成物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そしてＥｔ２Ｏ中のＨＣｌを添加して、沈殿を形成させた。その溶媒を除去し、そしてその沈殿物をＥｔ２Ｏで洗浄し、そして真空中で乾燥して、固形物として、２２ｍｇ（２１％）の化合物ＸＸＸＸＸを得た。
【０２４２】
【化１６４】
2004530649.tif 000150
実施例１１の手順に従って、化合物２から、化合物５１を調製した。
【０２４３】
【化１６５】
2004530649.tif 000151
化合物ＸＸＸＸＸＩ。化合物ＸＸＸＸＶＩを調製するのに使用した手順に従って、化合物５１から、化合物ＸＸＸＸＸＩを調製した。
【０２４４】
【化１６６】
2004530649.tif 000152
化合物ＸＸＸＸＸＩＩ。カルボニル源として３−メチル−２−チオフェンカルボキシアルデヒドを使用して、化合物ＸＸＸＸＶＩを調製するのに使用した手順に従って、化合物５１から、化合物ＸＸＸＸＸＩＩを調製した。
【０２４５】
【化１６７】
2004530649.tif 000153
化合物ＸＸＸＸＸＩＩＩ。カルボニル源としてベンズアルデヒドを使用して、化合物ＸＸＸＸＶＩを調製するのに使用した手順に従って、化合物５１から、化合物ＸＸＸＸＸＩＩＩを調製した。
【０２４６】
【化１６８】
2004530649.tif 000154
化合物５２。初期求電子試薬としてベンゼンスルホニルフルオライドを用いて、実施例ＩＩの手順を使用して、化合物２から、化合物５２を調製した。
【０２４７】
【化１６９】
2004530649.tif 000155
化合物ＸＸＸＸＸＩＶ。Ｎ２ブランケット下にて、化合物５２（０．２９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｐ（２８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリジン（０．１６ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、トルエン１１ｍＬ中に溶解した。その反応混合物を、８０℃で、Ｎ２下にて、一晩攪拌し、次いで、室温まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、この反応混合物を、２Ｍ  ａｑ  ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。その粗生成物を、移動相としてＥｔＯＡｃを使用するｓｇｃにより精製した。得られた物質をＥｔＯＡｃを溶解し、そしてＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏの溶液を添加した。その溶媒を蒸発させて、固形物として、１４５ｍｇ（４２％）の化合物ＸＸＸＸＸＩＶを得た。
【０２４８】
【化１７０】
2004530649.tif 000156
化合物ＸＸＸＸＸＶ。化合物ＸＸＸＶ（０．９２ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）中に溶解し、そして１．０Ｍ  ａｑ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。その反応混合物を、７０℃で、２１時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を、１Ｍ  ａｑ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。その溶媒を蒸発させ、その粗生成物を、移動相として２５％〜３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるｓｇｃにより精製した。オイルとして、化合物ＸＸＸＸＸＶ（０．８２ｇ、９０％）を単離した。
【０２４９】
【化１７１】
2004530649.tif 000157
【０２５０】
【化１７２】
2004530649.tif 000158
化合物ＸＸＸＸＸＶＩ。実施例ＩＩの手順に従って、化合物５０を、化合物ＸＸＸＸＸＶＩに変換した。
【０２５１】
【化１７３】
2004530649.tif 000159
【０２５２】
【化１７４】
2004530649.tif 000160
化合物５３。２−フルオロ−４−クロロアニリン（２２．９０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１２０ｍＬ）中に溶解し、そして攪拌しながら、濃ＨＣｌ（８０ｍＬ）を添加した。その反応混合物を０℃まで冷却し、１０分間にわたって、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）中に溶解したＮａＮＯ２の溶液（２７．２ｇ、０．４ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌した。別にフラスコにて、ＣｕＣｌ（５００ｍｇ）をＡｃＯＨ（２００ｍＬ）中に溶解した。このフラスコを０℃まで冷却し、そして４０分間にわたって、この溶液に、ＳＯ２ガスを泡立たせた。この「アニリン」フラスコの内容物を、２０分間にわたって、第二フラスコの内容物に添加しると、気体が激しく発生した。その添加が完了した後、その氷浴を取り除き、その反応混合物を室温まで暖めた。この反応混合物を氷片５００ｇに注ぎ、得られた固形物を集め、洗浄し、そして乾燥して、２６．１ｇ（７３％）の化合物５３を得た。
【０２５３】
【化１７５】
2004530649.tif 000161
化合物５４。化合物５３（４．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）をアセトン（８０ｍＬ）中に溶解し、そしてフッ化カリウム（２．０３ｇ、３５ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）溶液を添加した。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。それを、ロートバップ（ｒｏｔｏｖａｐ）で部分的に濃縮し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。溶媒を蒸発させると、オイルとして、化合物５４（２．６０ｇ、７０％）が得られた。
【０２５４】
【化１７６】
2004530649.tif 000162
化合物５５。化合物１を調製するのに使用した手順と類似の手順を使用して、α−メチルベンジルアミンから、化合物５５を調製した。Ｎ−ロドコハク酸アミドをＤＢＤＭＨで置換し、その生成物を、イソプロパノール／水から再結晶した。
【０２５５】
【化１７７】
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化合物５６。化合物５５（４．３３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてＴＭＥＤＡ（５．６ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を添加した。そのフラスコをＮ２ブランケット下に置き、そして０℃まで冷却した。注射器を介して、６分間にわたって、イソプロピルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中の２．０Ｍ、１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した。得られた溶液を、カニューレを経由して、氷浴中で、１５分間にわたって、化合物５３（１５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに移した、この反応混合物を、０℃で、１．５時間攪拌したままにした。ａｑ  ＮＨ４Ｃｌを添加し、その反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。その溶媒を蒸発させ、そしてその粗生成物を、移動相として１：４のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するｓｇｃにより精製した。固体化合物５６（３．５ｇ、６８％）を得た。
【０２５６】
【化１７８】
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化合物５７。実施例ＩＩで記述した手順と類似の加水分解手順およびスルホニル化手順を用いて、化合物５６を化合物５７に変換した。
【０２５７】
【化１７９】
2004530649.tif 000165
化合物５８。化合物５７（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジオキサン１ｍＬ中に溶解し、そして２−メルカプトイミダゾール（２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散体、１８ｍｇ）を添加し、その反応混合物を、１００℃で、８時間攪拌した。この反応混合物を氷でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そしてその溶媒を蒸発させた。その粗生成物を、５：９５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２移動相を使用するｓｇｃにより精製して、生成物として、１８ｍｇ（１５％）の化合物５８を得た。
【０２５８】
【化１８０】
2004530649.tif 000166
化合物ＸＸＸＸＸＶＩＩ。化合物ＸＩＸを化合物ＸＸＩに酸化するのに使用した手順と類似の手順を使用して、化合物５７を、化合物ＸＸＸＸＸＶＩＩに酸化した。
【０２５９】
本明細書中で開示した実施形態および実施例に対して、種々の変更を行い得ることが分かる。従って、上記記述は、限定ではなく、単に、好ましい実施形態の例示と見なすべきである。当業者は、本発明の範囲内および添付の請求の範囲の精神に入る種々の変更を想定している。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
2004530649.tif 000468
2004530649.tif 000469
2004530649.tif 000470
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