(57)【要約】ある種の新規な４−置換Ｎ−アシル化ピペリジン化合物は、ヒトメラノコルチン受容体の作動薬であり、特にヒトメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の選択的作動薬である。従ってそれらの化合物は、肥満、糖尿病、勃起不全および女性性的機能不全のような性的機能不全などのＭＣ−４Ｒの活性化に対して応答性の疾患および障害の治療、管理または予防において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
【化１】
2004530656.tif 000057
［式中、
ｒは１または２であり；
ｓは０、１または２であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
Ｒ１はＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ６およびＲ７は独立に、
水素、
アミジノ、
Ｃ１−４アルキルイミノイル、
Ｃ１−１０アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチルおよび
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールからなる群から選択され；ヘテロアリールは、
（１）ピリジニル、
（２）フリル、
（３）チエニル、
（４）ピロリル、
（５）オキサゾリル、
（６）チアゾリル、
（７）イミダゾリル、
（８）ピラゾリル、
（９）イソオキサゾリル、
（１０）イソチアゾリル、
（１１）ピリミジニル、
（１２）ピラジニル、
（１３）ピリダジニル、
（１４）キノリル、
（１５）イソキノリル、
（１６）ベンズイミダゾリル、
（１７）ベンゾフリル、
（１８）ベンゾチエニル、
（１９）インドリル、
（２０）ベンゾチアゾリルおよび
（２１）ベンゾオキサゾリルからなる群から選択され；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；（ＣＨ２）ｎ、アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；あるいはＲ６とＲ７が、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い４〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
Ｒ２は、
フェニル、
ナフチルおよび
ヘテロアリール
からなる群から選択され；ヘテロアリールは、
（１）ピリジニル、
（２）フリル、
（３）チエニル、
（４）ピロリル、
（５）オキサゾリル、
（６）チアゾリル、
（７）イミダゾリル、
（８）ピラゾリル、
（９）イソオキサゾリル、
（１０）イソチアゾリル、
（１１）ピリミジニル、
（１２）ピラジニル、
（１３）ピリダジニル、
（１４）キノリル、
（１５）イソキノリル、
（１６）ベンズイミダゾリル、
（１７）ベンゾフリル、
（１８）ベンゾチエニル、
（１９）インドリル、
（２０）ベンゾチアゾリルおよび
（２１）ベンゾオキサゾリルからなる群から選択され；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｒ３は、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ＯＲ４、
Ｎ（Ｒ４）２、
Ｃ≡Ｎ、
ＣＯ２Ｒ４、
Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３および
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され；ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるか独立にハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基によって置換されており；（ＣＨ２）ｎは、未置換であるか独立にハロゲンおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基によって置換されており；
各Ｒ４は独立に、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチルおよび
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され；あるいは２個のＲ４基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い５〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
各Ｒ５は独立に、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールおよび
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され；ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキル、シクロアルキルおよび（ＣＨ２）ｎは、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；あるいは２個のＲ５基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い５〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
Ｘは、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ５Ｒ５）、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、
（ＣＨ２）ｎＯＲ５、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）（Ｒ５）および
（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）からなる群から選択され；ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキル、（ＣＨ２）ｎ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｙは、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールおよび
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルからなる群から選択され；ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキル、（ＣＨ２）ｎ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良い。］
【請求項２】
Ｒ１が、水素、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−１Ｃ３−７シクロアルキルおよび（ＣＨ２）０−１−フェニルからなる群から選択され；フェニルが、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキルおよびシクロアルキルが、Ｒ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルまたはチエニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（ＣＨ２）ｎＯＲ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５および
（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２Ｒ５
からなる群から選択され；
ヘテロアリールが請求項１で定義の通りであり；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールが、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；アルキルおよびヘテロシクリルが、Ｒ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；（ＣＨ２）ｎ基が、Ｒ４、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、Ｎ（Ｒ４）２およびＯＲ４から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）０−１−フェニル、
（ＣＨ２）０−１−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）０−１−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）０−１ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、
（ＣＨ２）０−１ＣＯ２Ｒ５および
（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）
からなる群から選択され；
フェニルおよびヘテロアリールが、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；アルキルおよびヘテロシクリルが、Ｒ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良い請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ヘテロアリールが、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群から選択される請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
（ＣＨ２）ｎＣ５−７シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルおよび
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール
からなる群から選択され；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールが、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；（ＣＨ２）ｎ、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルが、Ｒ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
Ｃ５−７シクロアルキルおよび
フェニル
からなる群から選択され；フェニルが、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキルおよびシクロアルキルが、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されている請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙが、シクロヘキシルまたはＣ１−６アルキルであり；前記シクロヘキシルおよびアルキル基が、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されている請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ｒが１または２であり、ｓが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
指定のトランス相対立体化学配置の構造式ＩＩａもしくはＩＩｂの請求項１の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
【化２】
2004530656.tif 000058
［式中、
ｒは１または２であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
Ｒ１はＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）０−１フェニル、（ＣＨ２）０−１ヘテロアリールからなる群から選択され；フェニルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｒ２は、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルまたはチエニルであり；
Ｒ３は、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ＯＲ４、
Ｎ（Ｒ４）２、
Ｃ≡Ｎ、
ＣＯ２Ｒ４、
Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３および
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるか独立にハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜２個の置換基によって置換されており；（ＣＨ２）ｎは、未置換であるか独立にハロゲンおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基によって置換されており；
各Ｒ４は独立に、
水素、
Ｃ１−８アルキルおよび
Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択され；
あるいは２個のＲ４基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い５員〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
各Ｒ５は独立に、
水素、
Ｃ１−５アルキル、
フェニル、
ナフチル、
ヘテロアリールおよび
Ｃ５−６シクロアルキル
からなる群から選択され；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；あるいは２個のＲ５基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＲ４から選択される別のヘテロ原子を有していても良い５員〜８員の単環式もしくは二環式の環を形成しており；
Ｙは、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
（ＣＨ２）０−１Ｃ５−７シクロアルキル、
（ＣＨ２）０−１−フェニル、
（ＣＨ２）０−１−ナフチルおよび
（ＣＨ２）０−１−ヘテロアリールからなる群から選択され；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキル、（ＣＨ２）およびシクロアルキルは、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｘは、
【化３】
2004530656.tif 000059
2004530656.tif 000060
2004530656.tif 000061
2004530656.tif 000062
からなる群から選択される。］
【請求項１３】
指定のトランス相対立体化学配置の構造式ＩＩＩａもしくはＩＩＩｂの請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
【化４】
2004530656.tif 000063
［式中、
ｒは１または２であり；
Ｒ１はＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、（ＣＨ２）０−１Ｃ３−６シクロアルキルまたは（ＣＨ２）０−１フェニルであり；フェニルは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；
各Ｒ３は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択され；
Ｙは、シクロヘキシルまたはフェニルであり；
Ｘは、
【化５】
2004530656.tif 000064
からなる群から選択される。］
【請求項１４】
下記のものからなる群またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される請求項１３に記載の化合物。
【化６】
2004530656.tif 000065
2004530656.tif 000066
【請求項１５】
指定のトランス相対立体化学配置の構造式ＩＶａもしくはＩＶｂの請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
【化７】
2004530656.tif 000067
［式中、
ｒは１または２であり；
Ｒ１はＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ＯＲ４、
Ｎ（Ｒ４）２、
Ｃ≡Ｎ、
ＣＯ２Ｒ４、
Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３および
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され；ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるか独立にハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基によって置換されており；（ＣＨ２）ｎは、未置換であるか独立にハロゲンおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基によって置換されており；
各Ｒ４は独立に、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチルおよび
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル
からなる群から選択され；
あるいは２個のＲ４基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い５員〜８員の単環式または二環式環系を形成している。］
【請求項１６】
下記のものからなる群から選択される請求項１５に記載の化合物。
【化８】
2004530656.tif 000068
【請求項１７】
処置を必要とする哺乳動物でのメラノコルチン−４受容体活性化に応答する障害、疾患または状態の治療または予防方法であって、前記哺乳動物に対して治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【請求項１８】
処置を必要とする哺乳動物での肥満の治療または予防方法であって、前記哺乳動物に対して治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【請求項１９】
処置を必要とする哺乳動物での糖尿病の治療または予防方法であって、前記哺乳動物に対して治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【請求項２０】
処置を必要とする哺乳動物での男性または女性性的機能不全の治療または予防方法であって、前記哺乳動物に対して治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【請求項２１】
処置を必要とする哺乳動物での勃起不全の治療または予防方法であって、前記哺乳動物に対して治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２３】
インシュリン増感剤、インシュリン様作用剤、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、抗肥満セロトニン作動薬、β３アドレナリン受容体作動薬、神経ペプチドＹ  Ｙ１またはＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害薬およびカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬もしくは逆作動薬からなる群から選択される第２の有効成分をさらに含む請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
Ｖ型サイクリック−ＧＭＰ選択的ホスホジエステラーゼ阻害薬、α２−アドレナリン受容体拮抗薬およびドーパミン作動薬からなる群から選択される第２の有効成分をさらに含む請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
処置を必要とする哺乳動物における勃起不全の治療方法であって、該哺乳動物に対して治療上有効量の請求項２４に記載の組成物を投与する段階を含む方法。
【請求項２６】
処置を必要とする哺乳動物における勃起不全の治療方法であって、該哺乳動物に対して、Ｖ型サイクリック−ＧＭＰ選択的ホスホジエステラーゼ阻害薬、α２−アドレナリン受容体拮抗薬またはドーパミン作動薬との組み合わせで治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【請求項２７】
処置を必要とする哺乳動物における糖尿病もしくは肥満の治療方法であって、該哺乳動物に対して、インシュリン増感剤、インシュリン様作用剤、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、抗肥満セロトニン作動薬、β３アドレナリン受容体作動薬、神経ペプチドＹ  Ｙ１またはＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害薬またはカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬もしくは逆作動薬との組み合わせで治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アシル化ピペリジン誘導体、それの合成およびそれのメラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）作動薬としての使用に関する。詳細には本発明の化合物は、メラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の選択的作動薬であることで、肥満、糖尿病、男性性的機能不全および女性性的機能不全などのＭＣ−４Ｒの活性化に応答する障害の治療において有用である。
【背景技術】
【０００２】
プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来ペプチド類は、食物摂取に影響することが知られている。いくつかの系統の証拠が、メラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）ファミリー（そのうちのいくつかは脳で発現される）のＧ−蛋白結合受容体（ＧＰＣＲ）が、食物摂取および代謝の制御に関与するＰＯＭＣ由来ペプチドの標的であるという認識を裏付けている。肥満抑制の標的とすることができる具体的な１種類のＭＣ−Ｒが確認されているわけではないが、ＭＣ−４Ｒ信号伝達が摂取行動において重要であることを示す証拠が示されている（S. Q. Giraudo et al.,″Feeding effects of hypothalamic injection of melanocortin-4 receptor ligands,″Brain Research, 80 : 302-306 (1998)）。
【０００３】
肥満におけるＭＣ−Ｒ類の関与を示す証拠には、ｉ）異所的にＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−３Ｒおよび−４Ｒの拮抗薬を発現するアグーチ（Ａｖｙ）マウスが肥満であり、それら３種類のＭＣ−Ｒの作用の遮断が過食症および代謝障害を生じ得ることを示していること；ｉｉ）ＭＣ−４Ｒノックアウトマウス（D. Huszar et al.,Cell, 88 : 131-141 (1997)）が、アグーチマウスの表現型を反復し、それらのマウスが肥満であること；ｉｉｉ）齧歯類において心室内注射（ＩＣＶ）した環状ヘプタペプチドＭＴ−ＩＩ（非選択的ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒおよび−５Ｒ作動薬）がいくつかの動物飼料飼育モデル（ＮＰＹ、ｏｂ／ｏｂ、アグーチ、絶食）で飼料摂取を低下させ、ＩＣＶ注射ＳＨＵ−９１１９（ＭＣ−３Ｒおよび４Ｒ拮抗薬；ＭＣ−１Ｒおよび−５Ｒ作動薬）がその効果を逆転させて、過食症を誘発し得ること；ｉｖ）ズッカー（Zucker）肥満ラットに対するα−ＮＤＰ−ＭＳＨ誘導体（ＨＰ２２８）の慢性腹腔内投与が、ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒおよび−５Ｒを活性化し、１２週間にわたって飼料摂取および体重増を低下させることが報告されていること（I. Corcos et al.,″HP228 is a potent agonist of melanocortin receptor-4 and significantly attenuates obesity and diabetes in Zucker fatty rats,″Society for Neuroscience abstracts, 23 : 673 (1997)）などがある。
【０００４】
そうして５種類の異なるＭＣ−Ｒが確認されており、それらは異なる組織で発現される。ＭＣ−１Ｒは最初に、チロシナーゼ制御を介してフェオメラニンからオイメラニンへの変換を制御することで毛色に影響する、延長（Extension）座での機能突然変異の優性取得を特徴とするものであった。ＭＣ−１Ｒは主として、メラニン細胞で発現される。ＭＣ−２Ｒは副腎で発現され、ＡＣＴＨ受容体を代表する。ＭＣ−３Ｒは、脳、腸および胎盤で発現され、食物摂取および熱発生の制御に関与し得る。ＭＣ−４Ｒは脳で独特の発現をされ、その失活が肥満を引き起こすことが明らかになった（A. Kask, et al.,″Selective antagonist for the melanocortin-4 receptor (HS014) increases food intake in free-feeding rats,″Biochem. Biophys. Res. Commun., 245 : 90-93 (1998)）。ＭＣ−５Ｒは、白色脂肪、胎盤および外分泌腺などの多くの組織で発現される。脳でも低レベルの発現が認められる。ＭＣ−５Ｒノックアウトマウスでは、皮脂腺脂質産生の低下が明らかになっている（Chen et al.,Cell, 91 : 789-798 (1997)）。
【０００５】
勃起不全は、性交を奏功させるだけの陰茎勃起を得ることができない医学的状態を指す。「インポテンツ」という用語が、この一般的な状態を説明するのに用いられる場合が多い。世界中で約１億４０００万人の男性、そして国立衛生研究所の研究によれば約３０００万人の米国男性がインポテンツまたは勃起不全を患っている。後者の数字は、２０００年までに４７００万人に増えている可能性があると推定されている。勃起不全は、器官的または心因的原因によって生じ得るものであり、そのような症例の約２０％が純粋に心因的なものが発端となっている。勃起不全は、４０歳で４０％から、７５歳で６７％と増加し、５０歳を超えた男性の７５％強を占める。この状態の発生頻度は高いにも拘わらず、注入療法、陰茎補綴具埋込および真空ポンプなどの既存の治療選択肢が一様に不愉快なものであったことから、治療を受けているのはごく少数の患者である［考察については、″ABC of sexual health-erectile dysfunction,″Brit. Med.J. 318 : 387-390 (1999)参照）。最近になってやっとより実行可能性の高い治療法が利用できるようになり、特に例えばバイアグラ（登録商標）の商品名でファイザー（Pfizer）が販売しているクエン酸シルデナフィル（sildenafil）などの経口活性薬剤がある（″Emerging pharmacological therapies for erectile dysfunction″,Exp. Opin. Ther. Patents9: 1689-1696 (1999)参照）。シルデナフィルは、サイクリック−ＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼアイソ酵素であるＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−Ｖ）の選択的阻害薬である［R. B. Morelandet al., ″Sildenafil : A Novel Inhibitor of Phosphodiesterase Type 5 in Human Corpus Cavernosum Smooth Muscle Cells,″Life Sci., 62 : 309-318 (1998)参照）。バイアグラが上市される以前では、勃起不全を患う患者で治療を受けていたのは１０％未満であった。シルデナフィルは、女性性的機能不全の治療用にも診療所で評価を受けつつある。
【０００６】
勃起不全の経口治療用でのバイアグラ（登録商標）の規制当局による承認によって、さらに有効な勃起不全の治療方法の発見に向けた研究に拍車がかかった。いくつかの別の選択的ＰＤＥ−Ｖ阻害薬が臨床試験中である。ＵＫ−１１４５４２は、恐らく特性が改善されたファイザーからのシルデナフィルの予備薬剤である。ＩＣ−３５１（ＩＣＯＳ社）は、シルデナフィルよりＰＤＥ−ＶＩと比較したＰＤＥ−Ｖに関する選択性が高いと訴求されている。他のＰＤＥ−Ｖ阻害薬には、持田製薬からのＭ−５４０３３およびＭ−５４０１８、ならびにエーザイからのＥ−４０１０などがある。
【０００７】
勃起不全の治療に対する他の薬理的手法についても報告がある［例えば、″Latest Findings on the Diagnosis and Treatment of Erectile Dysfunction,″Drug News & Perspectives, 9 : 572-575 (1996) ; ″Oral Pharmacotherapy in Erectile Dysfunction,″Current Opinion in Urology, 7 : 349-353 (1997)参照］。ゾナゲン社（Zonagen）が臨床開発中の製品は、バソマックス（Vasomax；登録商標）の商品名でのα−アドレナリン受容体拮抗薬であるフェントラミンメシレートの経口製剤である。バソマックス（登録商標）は、女性性的機能不全の治療についても評価を受けつつある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
勃起不全の治療薬は、末梢神経または中枢神経のいずれかに作用する。その薬剤は、事前の刺激に対して性的応答を「開始する」か、性的応答を「促進する」かに従っても分類される［考察については、″A Therapeutic Taxonomy of Treatments for Erectile Dysfunction : An Evolutionary Imperative,″Int. J. Impotence Res., 9 : 115-121 (1997)参照］。シルデナフィルおよびフェントラミンは末梢神経で作用し、性的刺激に対する性的応答の「増強剤」または「促進剤」と考えられるが、シルデナフィルは軽度の器質性および心因性の両方の勃起不全において有効であるように思われる。シルデナフィルは、経口投与から３０〜６０分後に作用開始し、その効果が約４時間持続するが、フェントラミンは開始までに５〜３０分間を要し、期間は２時間である。シルデナフィルは大多数の患者において有効であるが、その化合物が所望の効果を示すには比較的長い時間を要する。シルデナフィルと比較して相対的に速効性のフェントラミンは効果が低いように思われ、作用期間が短いように思われる。経口シルデナフィルは、それを服用する男性の約７０％で有効であるが、フェントラミンで十分な応答が認められるのは患者のうちの３５〜４０％でしかない。いずれの化合物も、効力を発揮するには性的刺激が必要である。シルデナフィルは、一酸化窒素の平滑筋弛緩効果を促進することで、全身循環における血流を間接的に増加させることから、不安定性の心臓状態または心血管疾患の患者、特に狭心症治療のためにニトログリセリンなどの硝酸化合物を服用している患者にはその薬剤は禁忌である。シルデナフィルの臨床使用に関連する他の有害効果には、頭痛、潮紅、消化不良および「異常視力」などがあり、後者は、網膜で濃縮されているサイクリック−ＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼであるＶＩ型ホスホジエステラーゼイソ酵素（ＰＤＥ−ＶＩ）の阻害の結果である。「異常視力」とは、視覚への軽度かつ一過性の「青みがかった」着色と定義されるが、光に対する感受性亢進またはかすみ目もある。
【０００９】
合成メラノコルチン受容体作動薬（メラノトロピック（melanotropic）ペプチド）は、心因性勃起不全の男性において勃起を生じさせることが認められている［H. Wessellset al.,″Synthetic Melanotropic Peptide Initiates Erections in Men With Psychogenic Erectile Dysfunction : Double-Blind, Placebo Controlled Crossover Study,″J. Urol., 160 : 389-393 (1998) ;Fifteenth American Peptide Symposium, June 14-19, 1997 (Nashville TN)参照］。脳のメラノコルチン受容体の活性化が、性的刺激の正常な刺激を生じるように思われる。上記の試験では、中枢作用性α−メラニン細胞刺激ホルモン類縁体であるメラノタン（melanotan）−ＩＩ（ＭＴ−ＩＩ）が、心因性勃起不全の男性に対して筋肉注射または皮下注射した場合に、アポモルヒネで得られる結果と同様、７５％の応答率を示した。ＭＴ−ＩＩは、合成環状ヘプタペプチドであるＡｃ−Ｎｌｅ−ｃ［Ａｓｐ−Ｈｉｓ−ＤＰｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ］−ＮＨ２であり、α−ＭＳＨおよび副腎皮質刺激ホルモンに共通するがラクタム架橋を有する４〜１０個のメラノコルチン受容体結合領域を有する。それは非選択的ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒおよび−５Ｒ作動薬である（Dorr et al.,Life Sciences, Vol. 58, 1777-1784, 1996）。ＭＴ−ＩＩ（ＰＴ−１４とも称される）（エレクチド（Erectide；登録商標）が現在、非陰茎皮下注射製剤として、パラチン・テクノロジーズ社（Palatin Technologies, Inc.）およびテラテク社（TheraTech, Inc.）によって臨床開発中である。それは性的応答の「開始剤」であると考えられている。この薬剤による勃起開始までの時間は比較的短く（１０〜２０分）、作用期間は約２．５時間である。ＭＴ−ＩＩで認められる有害反応には、吐き気、潮紅、食欲減退、伸張およびあくびなどがあり、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒおよび／またはＭＣ−５Ｒの活性化の結果である可能性がある。ＭＴ−ＩＩは、経口経路で投与した場合に全身循環中に吸収されないことから、皮下経路、静脈経路または筋肉経路などの非経口経路で投与しなければならない。
【００１０】
ＭＴ−ＩＩの勃起誘発特性は、各種の器質的危険因子を有する男性がその化合物の皮下注射によって陰茎勃起を起こし、さらにはプラシーボ投与後と比較して、ＭＴ−投与後の方が性欲レベルが有意に高くなったという点で、心因性勃起不全の場合に限定されないように思われる（H. Wessells, ″Effect of an Alpha-Melanocyte Stimulating Hormone Analog on Penile Erection and Sexual Desire in Men with Organic Erectile Dysfunction″, Urology, 56: 641-646 (2000)参照）。
【００１１】
心因性勃起不全治療のためのメラノトロピックペプチド類の組成物および方法が、コンペティティブ・テクノロジーズ（Competitive Technologies）に譲渡された米国特許第５５７６２９０号に開示されている。メラノトロピックペプチドを用いた女性における性的応答の刺激方法が、米国特許第６０５１５５５号に開示されている。
【００１２】
スピロピペリジン誘導体およびピペリジン誘導体が、メラノコルチン受容体の作動薬として、特にはＭＣ−４Ｒ受容体の選択的作動薬としてＷＯ  ９９／６４００２（１９９９年１２月１６日）；ＷＯ  ００／７４６７９（２０００年１２月１４日）；ＷＯ  ０１／７０７０８（２００１年９月２７日）；ＷＯ  ０１／７０３３７（２００１年９月２７日）；およびＷＯ  ０１／９１７５２（２００１年１２月６日）に開示されており、それにより、肥満、糖尿病ならびに勃起不全および女性性的機能不全などの性的機能不全のような疾患および障害の治療において有用である。
【００１３】
上記の各種薬剤の未解決の欠点のため、心因性性的機能不全および／または器質性性的機能不全を患う個人を治療するための改善された方法および組成物が、医薬業界では現在もなお必要とされている。そのような方法は、現在利用可能な薬剤と比較して、広い利用可能性、高い簡便性および服用遵守の容易さ、短い作用開始時間、妥当に長い作用期間、ほとんど禁忌のない最小限の副作用を有するものでなければならない。
【００１４】
従って本発明の目的は、メラノコルチン受容体作動薬であることで、肥満、糖尿病ならびに男性性的機能不全および女性性的機能不全の治療において有用であるアシル化ピペリジン誘導体を提供することにある。
【００１５】
本発明の別の目的は、メラノコルチン−４（ＭＣ−４Ｒ）受容体の選択的作動薬であるアシル化ピペリジン誘導体を提供することにある。
【００１６】
本発明のさらに別の目的は、薬学的に許容される担体とともに、本発明のメラノコルチン受容体作動薬を含む医薬組成物を提供することにある。
【００１７】
本発明のさらに別の目的は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる、処置を必要とする哺乳動物においてメラノコルチン−４受容体の活性化に応答する障害、疾患または状態の治療または予防方法を提供することにある。
【００１８】
本発明のさらに別の目的は、処置を必要とする哺乳動物に対して本発明の化合物を組成物を投与することで、肥満、糖尿病、男性性的機能不全および女性性的機能不全を治療または予防する方法を提供することにある。
【００１９】
本発明のさらに別の目的は、処置を必要とする哺乳動物に対して本発明の化合物を組成物を投与することで、勃起不全を治療する方法を提供することにある。
【００２０】
上記および他の目的は、以下の詳細な説明から容易に明らかになるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明は、下記構造式Ｉの新規な４−置換Ｎ−アシル化ピペリジン類に関する。
【００２２】
【化１】
2004530656.tif 000002
これらのピペリジン誘導体は、メラノコルチン受容体作動薬として有効であり、選択的メラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）作動薬として特に有効である。従ってこれらは、肥満、糖尿病ならびに男性および女性の性的機能不全、特に男性の勃起不全などのＭＣ−４Ｒの活性化に応答する障害の治療および／または予防において有用である。
【００２３】
本発明はさらに、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００２４】
本発明はさらに、本発明の化合物および医薬組成物の投与による、処置を必要とする哺乳動物でのメラノコルチン受容体活性化に応答する障害、疾患または状態の治療または予防方法に関する。
【００２５】
本発明はさらに、本発明の化合物および医薬組成物の投与による、肥満、糖尿病、男性性的機能不全および女性性的機能不全の治療または予防方法に関する。
【００２６】
本発明はさらに、本発明の化合物および医薬組成物の投与による勃起不全の治療方法に関する。
【００２７】
本発明はさらに、勃起不全状態の治療または予防に有用であることが知られている治療上有効量の別の薬剤との併用で本発明の化合物を投与することによる、勃起不全の治療方法に関する。
【００２８】
本発明はさらに、肥満状態の治療または予防に有用であることが知られている治療上有効量の別の薬剤との併用で本発明の化合物を投与することによる、肥満の治療または予防方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本発明は、メラノコルチン受容体作動薬として、特に選択的ＭＣ−４Ｒ作動薬として有用な４−置換Ｎ−アシル化ピペリジン誘導体に関する。本発明の化合物は、下記構造式Ｉによって表されるか、それの薬学的に許容される塩である。
【００３０】
【化２】
2004530656.tif 000003
式中、
ｒは１または２であり；
ｓは０、１または２であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
Ｒ１はＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ６およびＲ７は独立に、
水素、
アミジノ、
Ｃ１−４アルキルイミノイル、
Ｃ１−１０アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチルおよび
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールからなる群から選択され；ヘテロアリールは、
（１）ピリジニル、
（２）フリル、
（３）チエニル、
（４）ピロリル、
（５）オキサゾリル、
（６）チアゾリル、
（７）イミダゾリル、
（８）ピラゾリル、
（９）イソオキサゾリル、
（１０）イソチアゾリル、
（１１）ピリミジニル、
（１２）ピラジニル、
（１３）ピリダジニル、
（１４）キノリル、
（１５）イソキノリル、
（１６）ベンズイミダゾリル、
（１７）ベンゾフリル、
（１８）ベンゾチエニル、
（１９）インドリル、
（２０）ベンゾチアゾリルおよび
（２１）ベンゾオキサゾリルからなる群から選択され；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；（ＣＨ２）ｎ、アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；あるいはＲ６とＲ７が、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い４〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
Ｒ２は、
フェニル、
ナフチルおよび
ヘテロアリール
からなる群から選択され；ヘテロアリールは、
（１）ピリジニル、
（２）フリル、
（３）チエニル、
（４）ピロリル、
（５）オキサゾリル、
（６）チアゾリル、
（７）イミダゾリル、
（８）ピラゾリル、
（９）イソオキサゾリル、
（１０）イソチアゾリル、
（１１）ピリミジニル、
（１２）ピラジニル、
（１３）ピリダジニル、
（１４）キノリル、
（１５）イソキノリル、
（１６）ベンズイミダゾリル、
（１７）ベンゾフリル、
（１８）ベンゾチエニル、
（１９）インドリル、
（２０）ベンゾチアゾリルおよび
（２１）ベンゾオキサゾリルからなる群から選択され；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｒ３は、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ＯＲ４、
Ｎ（Ｒ４）２、
Ｃ≡Ｎ、
ＣＯ２Ｒ４、
Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３および
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され；ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるか独立にハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基によって置換されており；（ＣＨ２）ｎは、未置換であるか独立にハロゲンおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基によって置換されており；
各Ｒ４は独立に、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチルおよび
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され；あるいは２個のＲ４基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い５〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
各Ｒ５は独立に、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールおよび
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され；ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキル、シクロアルキルおよび（ＣＨ２）ｎは、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；あるいは２個のＲ５基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い５〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
Ｘは、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ５Ｒ５）、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、
（ＣＨ２）ｎＯＲ５、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）（Ｒ５）および
（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）からなる群から選択され；ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキル、（ＣＨ２）ｎ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｙは、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールおよび
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルからなる群から選択され；ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキル、（ＣＨ２）ｎ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良い。
【００３１】
構造式Ｉの化合物の１実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−１Ｃ３−７シクロアルキルおよび（ＣＨ２）０−１−フェニルからなる群から選択され；フェニルは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは、Ｒ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良い。
【００３２】
構造式Ｉの化合物の第２の実施形態ではＲ２は、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルまたはチエニルである。この実施形態の１群ではＲ２は、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルである。
【００３３】
構造式Ｉの化合物の第３の実施形態ではＸは、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、（ＣＨ２）ｎＯＲ５、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５および（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２Ｒ５からなる群から選択され；ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；アルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；（ＣＨ２）ｎ基は、Ｒ４、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、Ｎ（Ｒ４）２およびＯＲ４から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良い。この実施形態の１群ではＸは、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−１−フェニル、（ＣＨ２）０−１−ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−１−ヘテロシクリル、（ＣＨ２）０−１ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、（ＣＨ２）０−１ＣＯ２Ｒ５および（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）からなる群から選択され；フェニルおよびヘテロアリールは、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；アルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良い。この群の１小群ではヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群から選択される。
【００３４】
式Ｉの化合物の第４の実施形態ではＹは、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、（ＣＨ２）ｎＣ５−７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルおよび（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールからなる群から選択され；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；（ＣＨ２）ｎ、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良い。この実施形態の１群ではＹは、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ５−７シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され；フェニルは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されている。この群の１小群ではＹは、シクロヘキシルまたはＣ１−６アルキルであり；前記シクロヘキシルおよびアルキル基は、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されている。
【００３５】
式Ｉの化合物の第５の実施形態では、Ｙは水素である。
【００３６】
構造式Ｉの化合物のさらに別の実施形態では、ｒは１または２であり、ｓは１である。
【００３７】
本発明の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ２置換基およびピペリジンカルボニル置換基のトランス配置を有する指定の相対立体化学配置の構造式ＩＩａもしくはＩＩｂの化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩が提供される。
【００３８】
【化３】
2004530656.tif 000004
式中、
ｒは１または２であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
Ｒ１はＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）０−１フェニル、（ＣＨ２）０−１ヘテロアリールからなる群から選択され；フェニルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｒ２は、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルまたはチエニルであり；
Ｒ３は、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ＯＲ４、
Ｎ（Ｒ４）２、
Ｃ≡Ｎ、
ＣＯ２Ｒ４、
Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３および
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され；ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるか独立にハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜２個の置換基によって置換されており；（ＣＨ２）ｎは、未置換であるか独立にハロゲンおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基によって置換されており；
各Ｒ４は独立に、
水素、
Ｃ１−８アルキルおよび
Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択され；あるいは
２個のＲ４基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い５員〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
各Ｒ５は独立に、
水素、
Ｃ１−５アルキル、
フェニル、
ナフチル、
ヘテロアリールおよび
Ｃ５−６シクロアルキル
からなる群から選択され；ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；あるいは２個のＲ５基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＲ４から選択される別のヘテロ原子を有していても良い５員〜８員の単環式もしくは二環式の環を形成しており；
Ｙは、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
（ＣＨ２）０−１Ｃ５−７シクロアルキル、
（ＣＨ２）０−１−フェニル、
（ＣＨ２）０−１−ナフチルおよび
（ＣＨ２）０−１−ヘテロアリールからなる群から選択され；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキル、（ＣＨ２）およびシクロアルキルは、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｘは、
【００３９】
【化４】
2004530656.tif 000005
2004530656.tif 000006
2004530656.tif 000007
2004530656.tif 000008
からなる群から選択される。
【００４０】
本発明の化合物のさらに別の実施形態では、フェニル置換基およびピペリジンカルボニル置換基のトランス配置を有する指定の相対立体化学配置の構造式ＩＩＩａもしくはＩＩＩｂの化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩が提供される。
【００４１】
【化５】
2004530656.tif 000009
式中、
ｒは１または２であり；
Ｒ１はＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、（ＣＨ２）０−１Ｃ３−６シクロアルキルまたは（ＣＨ２）０−１フェニルであり；フェニルは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；
各Ｒ３は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択され；
Ｙは、シクロヘキシルまたはフェニルであり；
Ｘは、
【００４２】
【化６】
2004530656.tif 000010
からなる群から選択される。
【００４３】
本発明の化合物のさらに別の実施形態では、フェニル置換基およびピペリジンカルボニル置換基のトランス配置を有する指定の相対立体化学配置の構造式ＩＶａもしくはＩＶｂの化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩が提供される。
【００４４】
【化７】
2004530656.tif 000011
式中、
ｒは１または２であり；
Ｒ１はＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ＮＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ＯＲ４、
Ｎ（Ｒ４）２、
Ｃ≡Ｎ、
ＣＯ２Ｒ４、
Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３および
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され；ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるか独立にハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基によって置換されており；（ＣＨ２）ｎは、未置換であるか独立にハロゲンおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基によって置換されており；
各Ｒ４は独立に、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチルおよび
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル
からなる群から選択され；
あるいは２個のＲ４基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い５員〜８員の単環式または二環式環系を形成している。
【００４５】
メラノコルチン作動薬として有用である本発明の化合物の例は、下記の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩であるが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
【化８】
2004530656.tif 000012
2004530656.tif 000013
構造式Ｉの化合物は、メラノコルチン受容体作動薬として有効であり、ＭＣ−４Ｒの選択的作動薬として特に有効である。従ってそれらの化合物は、肥満、糖尿病ならびに男性および／または女性の性的機能不全、特に勃起不全、さらに詳細には男性勃起不全などのＭＣ−４Ｒの活性化に応答する障害の治療および／または予防に有用である。
【００４７】
本発明の別の態様は、処置を必要とする哺乳動物における肥満または糖尿病の治療または予防方法であって、前記哺乳動物に治療上もしくは予防上有効量の構造式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を提供する。
【００４８】
本発明の別の態様は、勃起不全などの男性もしくは女性性的機能不全の治療または予防方法であって、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物に対して、治療上もしくは予防上有効量の構造式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を提供する。
【００４９】
本発明の別の態様は、構造式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００５０】
本発明のさらに別の態様は、勃起不全などの男性もしくは女性の性的機能不全の治療または予防方法であって、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物に対して、その状態の治療に有用であることが知られている治療上有効量の別の薬剤との併用で、治療上もしくは予防上有効量の構造式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を提供する。
【００５１】
本願を通じて、以下の用語は下記に示した意味を有する。
【００５２】
上記のアルキル基は、直鎖または分岐の配置を有する指定の長さのアルキル基を含むものである。そのようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどがある。
【００５３】
「ハロゲン」という用語は、ハロゲン原子であるフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むものである。
【００５４】
「Ｃ１−４アルキルイミノイル」という用語は、Ｃ１−３Ｃ（＝ＮＨ）−を意味する。
【００５５】
「アリール」という用語には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００５６】
「ヘテロアリール」という用語には、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式および二環式芳香環などがある。「５員または６員ヘテロアリール」とは単環式ヘテロ芳香環を表し、その例にはチアゾール、オキサゾール、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどがある。二環式ヘテロ芳香環には、ベンゾチアジアゾール、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、プリン、フロピリジンおよびチエノピリジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５７】
「５員または６員炭素環」という用語は、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの炭素原子のみを有する非芳香環を含むものである。
【００５８】
「５員および６員複素環」という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非芳香族複素環を含むものである。５員もしくは６員複素環の例としては、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、ピペラジンなどがある。
【００５９】
上記で定義された用語のある種のものは、上記式において複数回出てくることがあるが、そのような場合、各用語は他のものとは独立に定義されるものとする。そこで例えば、ＮＲ４Ｒ４はＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３などを表すことができる。
【００６０】
「処置を必要とする哺乳動物」の１実施形態は、「処置を必要とするヒト」であり、そのヒトは男性または女性のいずれかである。
【００６１】
医薬組成物での場合のような「組成物」という用語は、有効成分、および担体を構成する不活性成分、ならびにいずれか２種類以上の成分の組み合わせ、錯形成もしくは凝集から、または１以上の成分の解離から、または１以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から直接または間接に生じる生成物を含む製造物を包含するものである。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を混合することで製造される組成物を包含するものである。
【００６２】
「勃起不全」とは、雄哺乳動物の勃起、射精または両方の不全が関与する障害である。勃起不全の症状には、勃起の達成または維持の不能、射精不首尾、早漏またはオルガスム達成不能などがある。勃起不全の増加は加齢に伴う場合が多く、通常は身体疾患によって、または薬剤投与の副作用として生じる。
【００６３】
メラノコルチン受容体「作動薬」とは、メラノコルチン受容体と相互作用し、メラノコルチン受容体の薬理応答特性を開始することができる内因性または薬剤物質もしくは化合物を意味する。メラノコルチン受容体「拮抗薬」とは、通常別の生理活性薬剤によって誘発されるメラノコルチン受容体関連応答に対抗する薬剤または化合物を意味する。本発明の化合物の「作動薬」特性とは、以下に記載の機能アッセイで測定したものである。その機能アッセイは、メラノコルチン受容体拮抗薬からメラノコルチン受容体作動薬を区別するものである。
【００６４】
「結合アフィニティ」とは、生体標的に化合物／薬剤が結合する能力を意味し、本願の場合には構造式Ｉの化合物がメラノコルチン受容体と結合する能力である。本発明の化合物についての結合アフィニティは、下記の結合アッセイで測定したものであり、ＩＣ５０として表している。
【００６５】
「効力」とは、作動薬が同数の受容体を同じアフィニティで占有する場合であっても、それが生じさせる応答において変動する相対的強度を表すものである。効力とは、薬剤が応答を生じさせることができる特性である。化合物／薬剤の特性は２つの群に分類することができ、それらを受容体と会合させる特性（結合アフィニティ）および刺激を生じる特性（効力）である。「効力」という用語は、作動薬が誘発する最大応答レベルを特徴づけるのに用いられる。受容体の作動薬が全て、同じレベルの最大応答を誘発できるわけではない。最大応答は、受容体結合の効率、すなわち、受容体への薬剤の結合から望ましい生理効果を生じる一連の事象からの効率によって決まる。
【００６６】
特定濃度での本発明の化合物におけるＥＣ５０として表現される機能的活性および「作動薬効力」は、以下に記載の機能アッセイで測定した。
【００６７】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
構造式Ｉの化合物は１以上の不斉中心を有することから、ラセミ体およびラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。本発明は、構造式Ｉの化合物のそのような全ての異性体を包含するものである。
【００６８】
本明細書に記載の化合物の一部はオレフィン系二重結合を有し、別段の断りがない限り、ＥおよびＺの幾何異性体の両方を含むものである。
【００６９】
本明細書に記載の化合物の一部は、ケト−エノール互変異性体などの互変異性体として存在することができる。個々の互変異性体ならびにそれらの混合物は、構造式Ｉの化合物に包含される。
【００７０】
構造式Ｉの化合物は、例えばメタノールもしくは酢酸エチルまたはそれらの混合物などの好適な溶媒からの分別結晶によって、あるいは光学活性固定相を用いるキラルクロマトグラフィーを用いて、個々のジアステレオマーに分離することができる。絶対立体化学は、必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を有する試薬で誘導体化した結晶生成物または結晶中間体のＸ線結晶解析によって決定することができる。
【００７１】
別法として、一般式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａおよびＩＶｂの化合物のジアステレオマーは、絶対配置が既知である光学的に純粋な原料または試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。
【００７２】
塩
「薬学的に許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの薬学的に許容される無毒性の塩基もしくは酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などがある。特に好ましいものとしては、アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン塩、天然置換アミンを含む置換アミンの塩、環状アミン塩および塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩がある。
【００７３】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸などの薬学的に許容される無毒性酸から製造することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００７４】
本明細書で使用する場合に、式Ｉの化合物についての言及は、薬学的に許容される塩をも含むことは明らかであろう。
【００７５】
用途
式Ｉの化合物はメラノコルチン受容体作動薬であることから、ＭＣ−１、ＭＣ−２、ＭＣ−３、ＭＣ−４またはＭＣ−５など（これらに限定されるものではない）の１以上のメラノコルチン受容体の活性化に応答する疾患、障害または状態の治療、制御または予防において有用である。そのような疾患、障害または状態には、肥満（食欲低下、代謝速度上昇、脂肪摂取低減または炭水化物欲求低下による）、糖尿病（耐糖能促進、インシュリン耐性低下による）、高血圧、高脂血症、骨関節炎、癌、胆嚢疾患、睡眠無呼吸、抑鬱、不安、強迫、神経症、不眠症／睡眠障害、薬物乱用、疼痛、男性および女性性的機能不全（インポテンツ、性欲減退および勃起不全など）、発熱、炎症、免疫調節、慢性関節リウマチ、日焼け、アクネおよび他の皮膚障害、アルツハイマー病治療などの神経保護および認識および記憶促進などがあるが、それらに限定されるものではない。式Ｉによって包含される一部の化合物は、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３ＲおよびＭＣ−５Ｒと比較してメラノコルチン−４受容体に対して高選択的アフィニティを示すことから、肥満ならびに勃起不全などの男性および／または女性性的機能不全の予防および治療において特に有用である。
【００７６】
「男性性的機能不全」には、インポテンツ、性欲減退および勃起不全などがある。
【００７７】
「勃起不全」は、雄哺乳動物の勃起、射精またはその両方が得られない状態が関与する障害である。勃起不全の症状には、勃起の達成または維持の不能、射精不首尾、早漏またはオルガスム達成不能などがある。勃起不全および性的機能不全の増加には多くの基礎原因があり得るものであり、それには（１）加齢、（ｂ）外傷、手術および末梢血管疾患などの基礎身体機能不全、ならびに（３）薬剤投与によって生じる副作用、抑鬱および他のＣＮＳ障害などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７８】
「女性性的機能不全」は、性欲、性的刺激、性的受容力ならびにクリトリス、膣、尿道周囲腺（glans）および他の性的機能誘発箇所での障害に関係するオルガスムにおける機能不全などの複数の要素から生じるのが認められる場合がある。詳細には、そのような誘発箇所の解剖学的および機能的変化によって、乳癌患者および婦人科癌患者でのオルガスム能力が消失する場合がある。女性性的機能不全をＭＣ−４受容体作動薬で治療することで、血流の改善、潤滑の改善、感覚改善、オルガスム到達の促進、オルガスム間の不応期の短縮ならびに刺激および性欲における改善を生じさせることができる。比較的広い意味で、「女性性的機能不全」には、性的疼痛、早産および月経困難症も含まれる。
【００７９】
投与および用量範囲
哺乳動物、特にヒトに有効な用量の本発明の化合物を投与するのに、いずれか好適な投与経路を用いることができる。例えば、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与、眼球投与、肺投与、経鼻投与などを用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。好ましくは式Ｉの化合物は、経口投与または局所投与する。
【００８０】
使用する有効成分の有効用量は、使用される特定の化合物、投与形態、治療対象の状態および治療対象の状態の重度に応じて変動し得る。そのような用量は、当業者であれば容易に確定することができる。
【００８１】
糖尿病および／または高血糖とともにあるいは単独で肥満を治療する場合、本発明の化合物を約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日用量で投与した場合、好ましくは単回投与または１日２〜６回の分割投与にてあるいは徐放剤の形で投与した場合に、ほぼ満足できる結果が得られる。体重７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は約０．０７ｍｇ〜約３５００ｍｇとなる。この投与法を調節して、至適な治療応答を得ることができる。
【００８２】
糖尿病および／または高血糖、ならびに式Ｉの化合物が有用である他の疾患または障害を治療する場合、本発明の化合物を約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日用量で投与した場合、好ましくは単回投与または１日２〜６回の分割投与にてあるいは徐放剤の形で投与した場合に、ほぼ満足できる結果が得られる。体重７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は約０．０７ｍｇ〜約３５００ｍｇとなる。この投与法を調節して、至適な治療応答を得ることができる。
【００８３】
性的機能不全の治療の場合、本発明の化合物は、０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの用量範囲で、好ましくは経口での単回投与であるいは経鼻噴霧として投与する。
【００８４】
併用療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制または改善において用いられる他薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、それに関して一般的に使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時または順次投与することができる。式Ｉの化合物を１以上の他薬剤と同時使用する場合、式Ｉの化合物以外にそのような他薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物以外に、１以上の他の有効成分を含むものが包含される。
【００８５】
別個に投与されるか同じ医薬組成物中にて、肥満および／または糖尿病の治療または予防を目的として式Ｉの化合物と併用することができる他の有効成分の例としては、
（ａ）（ｉ）グリタゾン類（例：トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３など）およびＷＯ９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７および９７／２７８４７に開示の化合物などのＰＰＡＲγ作動薬；
（ｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類のようなインシュリン増感剤；
（ｂ）インシュリンまたはインシュリン様作用剤；
（ｃ）トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素類；
（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースなど）；
（ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉ）ニコチニルアルコールニコチン酸またはそれの塩、（ｉｉｉ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート（benzafibrate））などの増殖因子−活性化因子受容体α作動薬、（ｉｖ）例えばβ−シトステロールなどのコレステロール吸収阻害薬および例えばメリナミドなどの（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害薬、（ｖ）プロブコール、（ｖｉ）ビタミンＥおよび（ｖｉｉ）甲状腺様作用剤（thyromimetics）のようなコレステロール降下剤；
（ｆ）ＷＯ９７／２８１４９に開示のものなどのＰＰＡＲδ作動薬；
（ｇ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミンおよびスルビトラミンなどの抗肥満セロトニン作動薬；
（ｈ）β３−アドレナリン受容体作動薬；
（ｉ）オルリスタット（orlistat）などの膵リパーゼ阻害薬；
（ｊ）ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ０１／１４３７６および米国特許第６１９１１６０号に開示のものなどの神経ペプチドＹＹ１およびＹ５拮抗薬などの摂食行動調節剤；
（ｋ）オレキシン（orexin）−１受容体拮抗薬；
（ｌ）グラクソ（Glaxo）によってＷＯ９７／３６５７９に記載のようなＰＰＡＲα作動薬；
（ｍ）ＷＯ９７／１０８１３に記載のようなＰＰＡＲγ拮抗薬；
（ｎ）フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリン（sertraline）などのセロトニン再取り込み阻害薬；
（ｏ）ＭＫ−０６７７などの成長ホルモン分泌促進剤；
（ｐ）カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬または逆作動薬などのカンナビノイド受容体リガンド；
（ｑ）蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８６】
式Ｉの化合物と併用することができる抗肥満薬の例は、文献に開示されている（″Patent focus on new anti-obesity agents″,Exp. Opin. Ther. Patents,10: 819-831 (2000); ″Novel anti-obesity drugs″,Exp. Opin. Invest. Drugs,9: 1317-1326 (2000); and ″Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity″,Exp. Pin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001)）。肥満における神経ペプチドＹの役割について、文献に記載されている（Exp. Opin. Invest. Drugs,9: 1327-1346 (2000)）。カンナビノイド受容体リガンドについて、文献に記載されている（Exp. Opin. Invest. Drugs,9:1553-1571 (2000)）。
【００８７】
別個にまたは同じ医薬組成物中で投与される、男性または女性の性的機能不全、特に男性勃起不全の治療または予防のために式Ｉの化合物と併用することができる他の有効成分の例には、（ａ）シルデナフィルおよび（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２′，１′：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１）などのＶ型サイクリック−ＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−Ｖ）阻害薬；（ｂ）フェントラミンおよびヨヒンビンまたはそれらの薬学的に許容される塩などのα−アドレナリン受容体拮抗薬；（ｃ）アポモルヒネまたはそれの薬学的に許容される塩などのドーパミン受容体作動薬；ならびに（ｄ）一酸化窒素（ＮＯ）供与体などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８８】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物またはそれの薬学的に許容される塩を含有し、薬学的に許容される担体および場合によって他の治療成分を含むこともできる。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基もしくは酸および有機塩基もしくは酸を含む薬学的に許容される無毒性塩基もしくは酸から製造される塩を指す。
【００８９】
その組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋肉投与および静脈投与など）、眼球投与（点眼）、肺投与（経鼻または口腔内吸入）または経鼻投与に好適な組成物などがある。ただし、いずれか特定の場合に最も適した経路は、治療対象の状態の性質および重度ならびに有効成分の性質よって決まる。それらは簡便には単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知の方法によって製造することができる。
【００９０】
実際の使用では、従来の医薬調合法に従って、式Ｉの化合物を医薬担体と十分に混合して組み合わせることができる。その担体は、投与に望ましい剤型、例えば経口製剤または非経口製剤（静脈投与を含む）に応じて多様な形態をとり得る。経口製剤用組成物の製造では、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合には例えば水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などの通常の医薬媒体を用いることができ、あるいは粉剤、硬および軟カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤の場合には例えば、デンプン、糖類、微結晶セルロール、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができ、液体製剤より固体経口製剤の方が好ましい。  投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位製剤を代表するものであり、その場合は明らかに、固体の医薬担体を用いる。所望に応じて、標準的な水系もしくは非水系法によって錠剤をコーティングすることができる。そのような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むものでなければならない。当然のことながら、これら組成物中の活性化合物のパーセントは変動し得るものであり、簡便には単位重量の約２％〜約６０％であることができる。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な用量が得られるようなものとする。活性化合物は、例えば液体滴剤または噴霧剤として鼻腔内投与することもできる。
【００９１】
錠剤、丸薬、カプセルなどは、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；およびショ糖、乳糖またはサッカリンなどの甘味剤を含むこともできる。単位製剤がカプセルである場合、それは上記の種類の材料以外に、脂肪油などの液体担体を含むことができる。
【００９２】
他の各種材料が、コーティングとして存在したり、あるいは単位製剤の物理的形態を変えるために存在しても良い。例えば錠剤は、シェラック、糖またはその両方でコーティングされていても良い。シロップまたはエリキシル剤は、有効成分以外に、甘味剤としてのショ糖、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素ならびにチェリー香味もしくはオレンジ香味などの香味剤を含有することができる。
【００９３】
式Ｉの化合物はまた、非経口投与することもできる。これら活性化合物の液剤または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合した水中で調製することができる。分散液も、グリセリン、液体ポリエチレングリコール類およびそれらのオイル中混合物中で調製することができる。通常の保管および使用条件下では、これらの製剤は微生物成長を防止するために保存剤を含有する。
【００９４】
注射用途に好適な医薬製剤には、無菌の水系液剤または分散液ならびに無菌注射液もしくは注射分散液の即時調製のための無菌粉剤などがある。いずれの場合も、その製剤は無菌でなければならず、容易に注射器注入できる程度の流動性を有するものでなければならない。それは、製造および保管条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して防腐されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、多価アルコール（例：グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物および植物油を含む溶媒または分散媒体であることができる。
【００９５】
本発明の化合物の製造
本発明の式Ｉの化合物は、適切な材料を用いて以下の図式および実施例の手順に従って製造することができ、下記の具体的な実施例によってさらに例示される。さらに、本明細書に含まれる開示内容とともに、ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ９９／６４００２（１９９９年１２月１６日公開）およびＷＯ００／７４６７９（２０００年１２月１４日公開）（それらの全内容は参照によって本明細書に組み込まれる）に詳細に記載の手順を用いることで、当業者であれば、本明細書で特許請求される本発明の別の化合物を容易に製造することができる。しかしながらこれら実施例に示した化合物は、本発明と見なされる唯一の属を形成するものと解釈すべきではない。以下の実施例は、本発明の化合物の製造についての詳細をさらに説明するものである。当業者であれば、以下の製造手順の条件および工程についての公知の変更を用いてこれら化合物を製造可能であることは明らかであろう。本発明の化合物は概して、本明細書で前述したものなどの薬学的に許容される塩の形で単離される。単離された塩に相当する遊離アミン塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムの水溶液などの好適な塩基による中和、ならびに生じたアミン遊離塩基の有機溶媒への抽出とそれに続く溶媒留去によって得ることができる。このようにして単離されたアミン遊離塩基はさらに、有機溶媒に溶解させ、次に適切な酸を加え、その後溶媒留去、沈殿または結晶化を行うことで、別の薬学的に許容される塩に変換することができる。別段の断りがない限り、温度は全て摂氏単位である。質量分析（ＭＳ）は、電子スプレーイオン質量分析によって測定した。
【００９６】
「標準的なペプチドカップリング条件」という表現は、ＨＯＢＴなどの触媒存在下に、塩化メチレンなどの不活性溶媒中、ＥＤＣ、ＤＣＣおよびＢＯＰなどの酸活性化剤を用いてカルボン酸とアミンをカップリングさせることを意味している。アミン官能基およびカルボン酸官能基用の保護基を用いて所望の反応を促進し、望ましくない反応を低減する方法は確立されている。保護基を外すのに必要な条件は、標準的な教科書に記載されている（例えば、Greene, T, and Wuts. P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991）。ＣＢＺおよびＢＯＣは、有機合成において一般的に使用される保護基であり、それらの脱離条件は当業者には公知である。例えばＣＢＺは、メタノールまたはエタノールなどのプロトン性溶媒中、パラジウム／活性炭などの貴金属またはそれの酸化物存在下に、接触水素化することで脱離させることができる。他の反応性であり得る官能基が存在するために接触水素化が禁忌である場合、ＣＢＺ基の脱離は、酢酸中臭化水素溶液での処理によって、あるいはＴＦＡとジメチルスルフィドとの混合物で処理することで行うこともできる。ＢＯＣ保護基の脱離は、トリフルオロ酢酸、塩酸または塩化水素ガスなどの強酸を用いて、塩化メチレン、メタノールもしくは酢酸エチルなどの溶媒中で行う。
【００９７】
本発明の化合物の製造についての説明で使用される略称
ＢＯＣ（ｂｏｃ）：ｔ−ブチルオキシカルボニル、
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
Ｂｕ：ブチル、
ｃａｌｃ．：計算値、
ＣＢＺ（Ｃｂｚ）：ベンジルオキシカルボニル、
ｃ−ｈｅｘ：シクロヘキシル、
ｃ−ｐｅｎ：シクロペンチル、
ｃ−ｐｒｏ：シクロプロピル、
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル、
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミドＨＣｌ、
ｅｑ．：当量、
ＥＳ−ＭＳ：電子噴霧イオン−質量分析、
Ｅｔ：エチル、
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、
ＨＡＴＵ：Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキサイド、
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド、
ＭＣ−χＲ：メラノコルチン受容体（χは数字である）、
Ｍｅ：メチル、
ＭＦ：分子式、
ＭＳ：質量分析スペクトラム、
Ｍｓ：メタンスルホニル、
ＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホニル、
Ｐｈ：フェニル、
Ｐｈｅ：フェニルアラニン、
Ｐｒ：プロピル、
ｐｒｅｐ．：分取、
ＰｙＢｒｏｐ：ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、
ｒ．ｔ．：室温、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
【００９８】
反応図式Ａ〜Ｆには、構造式Ｉの本発明の化合物の合成で用いられる方法を示してある。置換基はいずれも、別段の断りがない限り上記で定義の通りである。
【００９９】
本発明の主題である構造式Ｉの新規な化合物の合成は、いくつかの同様の経路のうちの１以上によって行うことができる。いずれの場合も、下記の反応図式Ａ〜Ｃに示したように、一般式１の置換ピペリジンと一般式２のシクロアルキルカルボン酸誘導体との間のアミド結合カップリングを行うことが必要である。アミド結合カップリング反応を行ったら、カップリング生成物を合成的に修飾して、シクロアルキルカルボン酸環上に所望の置換基を組み込んだり、保護基を脱離させることが必要になる場合がある。反応図式Ａには、所望のＲ１置換基を有するシクロアルキルカルボン酸誘導体２を一般式１の置換ピペリジンとカップリングさせて、構造式Ｉの標題化合物に相当するアミドを得る最も一般的な場合における合成法を示してある。反応図式Ａに示したアミド結合カップリング反応は、塩化メチレン、ジメチルホルムアミドなどの適切な不活性溶媒中で行い、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジンホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）などのアミドカップリング反応に好適な各種試薬を用いて行うことができる。反応図式Ａに示したアミド結合カップリング反応に好ましい条件は、有機合成の当業者には公知である。そのような変法は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）もしくはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）などの塩基性試薬の使用または、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などの付加剤の付加などがあり得るが、これらに限定されるものではない。別法として、式１の４−置換ピペリジンを、活性エステルまたはカルボン酸２から誘導される酸塩化物で処理することができ、それによっても構造式Ｉの化合物が得られる。反応図式Ａに示したアミド結合カップリングは通常、０℃〜室温の温度で、場合によって高温で行われ、カップリング反応は代表的には１〜２４時間の期間で行われる。
【０１００】
【化９】
2004530656.tif 000014
【０１０１】
反応図式ＢおよびＣには、上記のように塩基性置換基Ｒ１を組み込む前に、アミド結合カップリング段階を行うことが好ましい場合における、構造式Ｉの新規な化合物の合成を示してある。反応図式Ｂには、アミド結合カップリング段階における反応相手として一般式１のピペリジンおよび一般式３のシクロアルカノンカルボン酸を用いる構造式Ｉの化合物の好ましい合成方法を示してある。最初に、反応図式Ａに示した一般的なアミドカップリングについて記載の試薬および条件を用いて、式１のピペリジンおよび式３のカルボン酸をカップリングさせて、一般式４のアミドを得る。次に、一般式５のアミンを用いた還元的アミノ化反応を行うことで、カルボニル基の位置にＲ１置換基（Ｒ１＝ＮＲ６Ｒ７）を組み込むことができる。そのような還元的アミノ化を行う上での代表的な条件には、ケトン３およびアミン５からイミン６を予め形成し、次に水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなどの還元剤を用いて中間体イミンの還元を行うものなどがある。ピペリジン１および酸３から誘導される中間体イミン６の形成は、溶液で自然に行わせることができるか、あるいはメタノールなどの溶媒中チタン（ＩＶ）イソプロポキシドなどの試薬を用いて、またはクロロホルム中硫酸マグネシウムを用いて促進することができる。イミン６の形成は通常、０℃〜使用される溶媒の還流温度の温度で、多くの場合室温で行う。イミン形成段階は通常、数時間〜１日の期間をかけて完結するまで進行させてから、還元段階を行い、それによって一般式４の化合物におけるケト基の単純な還元によって生成する２級アルコールの形成を低減させる。中間体イミン６は場合によっては単離および精製することができるが、それをそのまま還元段階で用いるのが好ましい。イミン６の還元は代表的には、０℃〜室温の温度でメタノールもしくはエタノールなどのアルコール系溶媒中で行い、還元は通常、数時間以内で完結する。
【０１０２】
【化１０】
2004530656.tif 000015
【０１０３】
反応図式Ｃには、アミド結合カップリング段階における反応相手として一般式１のピペリジンおよび一般式７のヒドロキシ置換シクロアルキルカルボン酸を用いる構造式Ｉの化合物の好ましい合成方法を示してある。最初に、代表的にはＥＤＣなどのカルボジイミド試薬を用いて、ピペリジン１とカルボン酸７の間のアミド結合カップリング段階を行って、上記のカップリングを促進する。生成するヒドロキシ置換アミド８をさらに合成的に修飾して、構造式Ｉの標題化合物に存在するＲ１置換基を組み込む。有機合成の当業者に公知の各種方法を用いて、Ｒ１置換基を組み込むことができる。例えば、一般式８の化合物の水酸基を各種方法を用いて酸化して、一般式４のカルボニル化合物を得ることができる。次に、反応図式Ｂに示した還元的アミノ化反応を用いて、得られた一般式４のケトアミドを構造式Ｉの標題化合物に変換することができる。
【０１０４】
場合によっては、反応図式Ｃに示したフクヤマ−ミツノブ反応（Fukuyama, T.; Cheug, M.; Jow, C.-K.; Hidai, Y.; Kan, T. Tetrahedron Lett. 1997, 33, 5831-4）手順で、一般式８のヒドロキシ置換化合物を用いることが好ましい。構造式Ｉの新規な標題化合物のこの合成方法では、中間体のヒドロキシ置換シクロアルキルアミド８を、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）などのアゾジカルボキレート試薬の存在下に、一般式９の２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミドと反応させる。この反応は、ベンゼン、トルエンもしくはテトラヒドロフランなどの好適な非プロトン性溶媒中、代表的には室温で行い、その反応は通常は０．５〜３時間で完了する。この反応の生成物は、一般式１０の２級２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミドであり、次にそれを、Ｒ７＝Ｈである構造式Ｉの標題化合物に容易に変換することができる。スルホンアミド基の脱保護は、塩化メチレンなどの溶媒中でｎ−プロピルアミンなどの塩基と１０との反応によって、あるいは塩化メチレン中でトリエチルアミンを含んだメルカプト酢酸などの求核試薬と１０との反応によって行う。いずれの場合もこの反応は、室温で５分〜１時間の期間で行う。フクヤマ−ミツノブ反応手順の利点は、置換を受ける炭素原子の立体化学が完全に反転することにある。そこで、ヒドロキシ置換シクロアルキルアミド８が単一のジアステレオマーである場合、生成物１０も単一のジアステレオマーとなる。これは、通常エピマー生成物の混合物を与える反応図式Ｂに示した還元的アミノ化戦略とは対照的である。
【０１０５】
次に、有機合成で公知の各種方法を用いて、反応図式Ｃに示した式Ｉの２級アミン（Ｒ７＝Ｈ）をさらに合成的に修飾して、Ｒ７置換基の他の実施形態を組み込むことができる。例えば、Ｒ７＝Ｈである構造式Ｉの化合物について、反応図式Ｂに示した条件を用いて、適切なアルデヒドまたはケトンを用いる還元的アミノ化反応を行うことができる。
【０１０６】
【化１１】
2004530656.tif 000016
【０１０７】
反応図式Ｄには、ｒおよびｓの値を選択して、得られる炭素環を６員環とする場合における、一般式３のシクロアルキルカルボン酸の好ましい合成方法を示してある。この方法では、一般式１１のα，β−不飽和エステルと２−トリメチルシリルオキシブタジエン（１２）との間のディールス−アルダー反応によって、２種類の位置異性体であるシリルエノールエーテル１３および１４の混合物を得る。シリルエノールエーテル１３および１４について、メタノールなどの溶媒中、塩酸を用いる加水分解反応を行い、２種類の位置異性体ケトン１５および１６を、従来のクロマトグラフィー法によって分離する。一般式１１の原料のα，β−不飽和エステルのオレフィンの幾何学によって、６員環上での２つの置換基の相対的立体化学が決まる。従って、トランスα，β−不飽和エステル（１１）は、図示したトランス−ジ置換生成物１３および１４を与え、一方で相当する一般式１１の化合物のシス異性体は、１３および１４の相当するシス異性体を与える。一般式１５および１６の位置異性体シクロヘキサノンを分離したら、それらを次に個別に加水分解することができる。例えば、還流テトラヒドロフラン中で水酸化リチウムを用いた加水分解によって、一般式３（ｒ＝２、ｓ＝１）および３（ｒ＝１、ｓ＝２）のカルボン酸が得られる。最後に、反応図式Ｂで前述した方法を用いて、一般式３の酸を構造式Ｉの新規な標題化合物に変換する。
【０１０８】
【化１２】
2004530656.tif 000017
【０１０９】
反応図式Ｅには、ｒおよびｓの値を選択して、得られる炭素環を５員環とする場合における、一般式３のシクロアルキルカルボン酸の好ましい合成方法を示してある。この方法では、一般式１１の不飽和エステルについて、トリメチレンメタン環状付加反応を行って（Trost, B. M.; Chan, D. M. T., J. Am.Chem. Soc. 1979, 101, 6429）、一般式１８のシクロペンタン誘導体を得る。この環状付加は、テトラヒドロフランなどの溶媒中でパラジウム（０）触媒存在下に、一般式１１のα，β−不飽和エステルを酢酸２−（トリメチルシリル）メチル−２−プロペン−１−イル（１７）と反応させることで行う。この環状付加に好ましいパラジウム（０）触媒は、反応混合物中で酢酸パラジウムと亜リン酸トリイソプロピルを混合することで発生させることができる。この環状付加反応は代表的には、溶媒の還流温度、例えば６５℃で行い、反応は通常、２〜８時間の期間で完結する。一般式１１の原料のα，β−不飽和エステルのオレフィンの幾何学によって、５員環上での２つの置換基の相対的立体化学が決まる。従って、トランスα，β−不飽和エステル（１１）は、図示したトランス−ジ置換生成物１８を与え、一方で相当する一般式１１の化合物のシス異性体は、１８の相当するシス−ジ置換異性体を与える。
次に、一般式１８の化合物に存在する環外オレフィンを酸化的に脱離させて、一般式１９のシクロペンタノン誘導体を得る。この酸化開裂反応の好ましい方法は、反応図式Ｅの下に示した２段階法である。最初に、式１８のメチレンシクロペンタン誘導体を、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイドなどの化学量論量の再酸化剤（reoxidant）およびアセトン−水などの溶媒系の存在下に、触媒の四酸化オスミウムを用いて酸化して、１，２−ジオール誘導体とする。生成する中間体の１，２−ジオールは単離せず、メタノール−水などの溶媒系中にて過ヨウ素酸ナトリウムでの開裂を行って、一般式１９のケトンを得る。酸化的開裂手順における両方の段階とも数分〜数時間の期間で完結し、それらの反応段階は代表的には低温、例えば０℃〜室温で行う。別法として、一般式１８のオレフィンの酸化的開裂を、オゾンを用いたり、あるいは有機合成で公知の他の方法によって行うことができる。次に、例えばメタノール中水酸化ナトリウムを用いて一般式１９のシクロペンタノンを加水分解して、一般式３（ｒ＝１、ｓ＝１）のカルボン酸を得ることができる。最後に、反応図式Ｂで上述の方法を用いて、一般式３の酸を構造式Ｉの新規な標題化合物に変換する。
【０１１０】
【化１３】
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【０１１１】
構造式Ｉの新規な標題化合物の個々のエナンチオマーを製造することが望まれる場合、有機合成の当業界で公知のいずれかの方法を用いて、構造式Ｉの化合物の分割を行うことができる。例えば、構造式Ｉのラセミ体化合物と光学活性カルボン酸から生成したジアステレオマー塩の結晶化によって、エナンチオマー的に純粋な化合物（Ｉ）を製造することができる。その２つのジアステレオマー塩を、分別結晶によって互いに分離し、次にエナンチオマー的に純粋な構造式Ｉの化合物を、塩基による純粋な塩の処理によって再生する。別法として、構造式Ｉのラセミ体化合物は、市販のキラル固定相カラムを用いる分取ＨＰＬＣによって分割することができる。構造式Ｉのエナンチオマー的に純粋な化合物の別の製造戦略では、一般式２のエナンチオマー的に純粋な化合物を製造してから、それを反応図式Ａに示したアミド結合形成反応で用いる。一般式２のラセミ体化合物または前記の反応図式に示された方法に従って式２の化合物を製造するのに用いられる中間体（すなわち、酸３および７、またはエステル１５、１６および１９）を、上記の古典的な方法を用いて分割することもできる。
【０１１２】
エナンチオマー的に純粋な化合物は、上記のものと同様の合成変換を用いて、好適な共有結合で結合したキラル補助基を有する原料から製造することもできる。反応図式Ｆには、一般式１９のエナンチオマー的に純粋なシクロペンタノンの製造における共有結合キラルオキサゾリジノン補助部の使用を示してある。この製造方法では、一般式２０のα，β−不飽和アシルオキサゾリドンについて、反応図式Ｅで示した化合物１７とのトリメチレンメタン環状付加反応を行う。一般式２０のα，β−不飽和アシルオキサゾリドンは、発表されている方法（Ho,. G.-J.; Mathre, D. J., J. Org.Chem. 1995, 60, 2271およびそれに引用の参考文献）を用いて、α，β−不飽和カルボン酸および（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンから容易に製造される。一般式２０の化合物について、一般式１１の化合物と同じ条件下でトリメチレンメタン環状付加（図式Ｅ）を行い、生成物はジアステレオマーのシクロペンタン２１および２２である。一般式２１および２２の化合物は、クロマトグラフィー法または再結晶によって互いに容易に分離され、個別に一般式１９の化合物に変換することができる。この方法は、式２１に示した絶対立体化学を有するシクロペンタンの場合について、反応図式Ｆの下に示してある。最初に、テトラヒドロフラン水溶液などの好適な溶媒系中にてリチウムヒドロペルオキシドなどの試薬を用いて、この一般式２１のエナンチオマー的に純粋な化合物を加水分解して、中間体のカルボン酸および（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンを得る。次に、ジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタンまたは有機合成で一般に用いられるエステル化法を用いて、生成したカルボン酸をメチルエステル２３に変換する。次に、一般式２３のエステルに存在するオレフィンについて、反応図式Ｅの説明で示した酸化的開裂反応を行って、一般式１９のエナンチオマー的に純粋な化合物を得る。次に前記の方法に従って、一般式１９の化合物を構造式Ｉのエナンチオマー的に純粋な化合物に変換することができる。
【０１１３】
【化１４】
2004530656.tif 000019
2004530656.tif 000020
【０１１４】
反応図式Ｇ〜Ｉには、反応図式Ａに示したアミド結合カップリング段階で必要である一般式１の４−置換ピペリジンの別の合成方法を示してある。反応図式Ｇに示したように、６〜２４時間に期間にわたり、不活性雰囲気下で約８０℃にて、メチルスルホキシドなどの極性の不活性有機溶媒中、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ２）などの好適なパラジウム（ＩＩ）触媒および酢酸カリウム存在下にて、エノールトリフレート２４（Rohr, M.; Chayer, S.; Garrido, F.; Mann, A.; Taddei, M.; Wermuth, C-G. Heterocycles 1996, 43, 2131-2138に記載の方法に従って製造）をビス（ピナコラト）ジボロン試薬で処理することで、ビニルジオキサボロラン２５を得た。ボロラン２５はさらに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３）４）などのパラジウム触媒およびリン酸カリウムの存在下にて、２６などのアリールハライドと反応させて、カップリングさせた４−アリールテトラヒドロピリジン生成物２７を得ることができる。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護基を酢酸エチルなどの不活性有機溶媒中塩化水素などのプロトン性酸または塩化メチレン中トリフルオロ酢酸で処理する等の公知の方法によって脱離させて、アミン２８を得ることができる。別法として、合成中間体２７における二重結合を還元することが望ましい場合がある。これを、エタノール、酢酸エチル、酢酸またはそれらの混合物などの不活性有機溶媒中、水素大気圧または高圧の水素およびパラジウム（０）もしくは酸化白金（ＩＶ）などの貴金属触媒／炭素で処理することで行って、４−アリールピペリジン２９を得ることができる。上記の方法によるｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護基の脱離によって、アミン３０が得られる。両方のアミン中間体２８および３０を、反応図式Ａでのカップリング相手化合物として用いることができる。
【０１１５】
【化１５】
2004530656.tif 000021
【０１１６】
反応図式Ｈに示したように、酸性水素を有する置換基を含むアリール基（例：３１および３３）を、公知のプロトコールしたにアルキル化によって修飾することができる。例えば、テトラヒドロフランなどの不活性有機溶媒中で低温にて、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基でエステル３１または３３を処理することで、中間体のエノレートを形成することができ、それを第２段階で、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、１，２−ジブロモエタンなどのアルキル化剤（Ｂ−ＬＧ）と反応させて、相当するアルキル化生成物を形成することができる。エステル基以外に、関連するアミドおよび安定なアニオンの形成を促進する官能基を、同様のプロトコールしたでアルキル化することができる。
【０１１７】
３２および３４などのエステル中間体を相当するカルボン酸への変換によってさらに修飾し、反応図式Ｉに記載の方法に従ってアミンとカップリングさせてアミドを形成することができる。約１〜約２４時間の期間にわたり、テトラヒドロフランなどの不活性有機溶媒中で室温にてのカリウムトリメチルシラノレートを用いる脱アルキル化によって、メチルエステル３２および３４のカルボン酸への変換を行って、酸性とした後に、相当するカルボン酸を得ることができる。ある場合には、当業者には公知の塩基触媒加水分解を用いて、この同じ変換を行うことができる。これらの酸をさらに、図式Ａに記載のような各種のアミドカップリングプロトコール下に１級または２級アミンで処理することで反応させてアミドを形成して、中間体３５および３６を得ることができる。
【０１１８】
【化１６】
2004530656.tif 000022
【０１１９】
４−置換ピペリジン中間体の製造
下記の図式Ａに示した方法に従った一般式２のカルボン酸とのカップリングのための一般式１の他の４−置換ピペリジン中間体の製造は、ＷＯ００／７４６７９（２０００年１２月１４日）（この全内容は、参照によって本明細書に組み込まれる）に開示されている。本発明の化合物を誘導するのに必要な別の４−置換ピペリジン中間体の製造を、以下にて提供する。
【０１２０】
ピペリジン中間体１
【０１２１】
【化１７】
2004530656.tif 000023
４−シクロヘキシル４−ホルミル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン（２．５６ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、酢酸（２ｍＬ）および１−アミノ−１−シクロペンタンメタノール（１．０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）を加えた。ディーン−スターク装置を用いて１１時間還流した後、反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸（７０ｍＬ）に溶かし、酸化白金（５００ｍｇ）の存在下に風船雰囲気の水素ガス下で終夜水素化した。触媒を濾去し、溶媒を除去して無色油状物を得た。それをメタノールに溶かし、ＮａＯＨ（５Ｎ、４ｍＬ）を加えることで塩基性とし、濃縮した。残留物を水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配し、２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た（２．１ｇ）。
【０１２２】
ＭＳ：Ｃ２３Ｈ４２Ｎ２Ｏ３の計算値：３９４．３；実測値：３９５（Ｍ＋１）、４１７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２３】
ピペリジン中間体２
【０１２４】
【化１８】
2004530656.tif 000024
中間体１（２．１ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）溶液に０℃で、ＤＭＡＰ（０．６５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．７６ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を加え、次にホスゲン（４．１ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌後、氷−水浴を外し、反応混合物の撹拌を終夜継続した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して粗生成物を得た。それを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２から５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を白色個体として得た（１．２ｇ）。
【０１２５】
ＭＳ：Ｃ２４Ｈ４０Ｎ２Ｏ４の計算値：４２０．３；実測値：（Ｍ＋１）、（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２６】
ピペリジン中間体３
【０１２７】
【化１９】
2004530656.tif 000025
中間体２（１．２ｇ）に、塩化水素（４．０Ｍのジオキサン溶液）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た（１．２ｇ）。
【０１２８】
ＭＳ：Ｃ１９Ｈ３２Ｎ２Ｏ２の計算値：３２０．３；実測値：３２１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２９】
ピペリジン中間体４
【０１３０】
【化２０】
2004530656.tif 000026
中間体１の製造について記載の方法と同様にして、中間体４を（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノールから製造した。
【０１３１】
ＭＳ：Ｃ２０Ｈ３８Ｎ２Ｏ３の計算値：３５４；実測値：３５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
ピペリジン中間体５
【０１３３】
【化２１】
2004530656.tif 000027
中間体２の製造について記載の方法と同様にして、中間体５を中間体４から製造した。
【０１３４】
ＭＳ：Ｃ２１Ｈ３Ｎ２Ｏ４の計算値：３８０．３；実測値：３８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３５】
ピペリジン中間体６
【０１３６】
【化２２】
2004530656.tif 000028
中間体３の製造について記載の方法と同様にして、中間体６を中間体５から製造した。
【０１３７】
ＭＳ：Ｃ１６Ｈ２８Ｎ２Ｏ２の計算値：２８０．３；実測値：２８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３８】
ピペリジン中間体７
【０１３９】
【化２３】
2004530656.tif 000029
１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸（２．８ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、室温で窒素下にてボラン−テトラヒドロフラン錯体（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を７０℃で終夜撹拌し、冷却して０℃とした。メタノール（１２．２ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．６ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を濃縮して、標題化合物を無色油状物（３．０ｇ）として得た。
【０１４０】
ピペリジン中間体８
【０１４１】
【化２４】
2004530656.tif 000030
中間体１の製造について記載の方法と同様にして、中間体８を中間体７から製造した。
【０１４２】
ＭＳ：Ｃ２１Ｈ３８Ｎ２Ｏ３の計算値：３６６．３；実測値：３６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４３】
ピペリジン中間体９
【０１４４】
【化２５】
2004530656.tif 000031
中間体８（０．８ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に０℃で、ＤＭＡＰ（０．２６６ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．５２ｍＬ、８．７４ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．６４８ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌後、氷−水浴を外し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して粗生成物を得た。それを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を無色油状物として得た（０．１３ｇ）。
【０１４５】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ３６Ｎ２Ｏ４の計算値：３９２；実測値：３９３（Ｍ＋１）。
【０１４６】
ピペリジン中間体１０
【０１４７】
【化２６】
2004530656.tif 000032
中間体３の製造について記載の方法と同様にして、中間体１０を中間体９から製造した。
【０１４８】
ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２８Ｎ２Ｏ２の計算値：２９２．２；実測値：２９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４９】
ピペリジン中間体１１
【０１５０】
【化２７】
2004530656.tif 000033
モレキュラーシーブス（２ｇ）４−メチルモルホリンＮ−オキサイド（ＮＭＭＯ）（４．４４９ｇ、３７．９８ｍｍｏｌ）を含むアルコール（９．４１ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に０℃で、ＴＰＡＰ（１．１２ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌後、反応混合物を昇温させて室温とし、さらに５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して容量を半量とし、ヘキサン（２５０ｍＬ）で希釈し、シリカゲル層で濾過し、濃縮して純粋な標題化合物を得た（９．４ｇ）。
【０１５１】
ピペリジン中間体１２
【０１５２】
【化２８】
2004530656.tif 000034
アルデヒド（２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、酢酸（５００μＬ）を加えた。ディーン−スターク装置を用いて８時間還流温度で反応混合物を撹拌した後、混合物を濃縮し、酢酸（３０ｍＬ）に溶かした。その混合物に、ＰｔＯ２（５００ｍｇ）を加え、それをＨ２雰囲気下で終夜撹拌した。反応混合物に窒素を流し、濾過し、濃縮して標題化合物を得た（２ｇ）。
【０１５３】
ピペリジン中間体１３
【０１５４】
【化２９】
2004530656.tif 000035
ＤＩＥＡ（６．９８ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．６４ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）を含むアミノアルコール（４．９６ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に０℃で、ホスゲンのトルエン溶液（１．９３Ｍ、１０．４７ｍＬ、２０．２１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌後、昇温させて室温とし、さらに２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、純粋な生成物（３．９５ｇ）を得た。
【０１５５】
ピペリジン中間体１４
【０１５６】
【化３０】
2004530656.tif 000036
中間体１３（３．９５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＥｔＯＡｃの飽和ＨＣｌ溶液５ｍＬを加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌後、溶媒を除去し、残留物をベンゼン／メタノール溶液から凍結乾燥して、標題化合物（３．８５ｇ）を得た。
【０１５７】
以下の実施例は本発明を説明するために提供されるものであって、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【０１５８】
（実施例１および２）
【０１５９】
【化３１】
2004530656.tif 000037
【０１６０】
（±）−３−［（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒおよび１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルカルボニル｝−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）メチル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンおよび（±）−３−［（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓおよび１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）メチル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：（±）−トランス−６−（４−クロロフェニル）−４−［（トリメチルシリル）オキシ］シクロヘキス−３−エン−１−カルボン酸メチルおよび（±）−トランス−６−（４−クロロフェニル）−３−［（トリメチルシリル）オキシ］シクロヘキス−３−エン−１−カルボン酸メチルの製造
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エン酸メチル（２．８３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、２−トリメチルシリルオキシ−１，３−ブタジエン（８．２０ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）およびヒドロキノン（７９．３ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）の混合物を、肉厚ガラス管中、約１７０℃で２日間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２種類の標題化合物の粗位置異性体混合物を得た。それをそれ以上精製せずに、次の反応で用いた。
【０１６１】
段階Ｂ：（±）−トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルおよびトランス−２−（４−クロロフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルの製造
段階Ａからの生成物（１４．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに２Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加えた。約３０分後、反応混合物を水／ブライン（１：１）に投入し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、溶出順に無色固体としてのトランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル（０．４３５ｇ）と次に無色固体としてのトランス−２−（４−クロロフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル（１．０５ｇ）を得た。
【０１６２】
段階Ｃ：（±）−トランス−２−（４−クロロフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸の製造
トランス−２−（４−クロロフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル（１．０５ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化リチウム（５．９１ｍＬ、５．９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、約１時間加熱還流した。冷却して室温とした後、反応混合物を１Ｎ塩酸／ブライン（１：１）に投入し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗標題化合物を、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０１６３】
段階Ｄ：（±）−３−［（１−｛［（１，２−トランス）−２−（４−クロロフェニル）−４−オキソシクロヘキシル］カルボニル｝−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）メチル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンの製造
磁気撹拌子を入れた２５ｍＬ丸底フラスコに、４−シクロヘキシル−４−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ピペリジニウムクロライド（７５．０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、段階Ｃの生成物（５７．４ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６．０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（７４．９μＬ、０．６８１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．２ｍＬ）溶液を入れた。その撹拌混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６５．３ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。約１８時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。シリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として５０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって粗残留物を精製することで、標題化合物を淡黄色固体として得た（８３．０ｍｇ）。
【０１６４】
段階Ｅ：（±）−３−［（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒおよび１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）メチル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンおよび（±）−３−［（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓおよび１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）メチル−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンの製造
段階Ｄの生成物（４０．０ｍｇ、７５．６μｍｏｌ）およびジメチルアミン（２Ｍメタノール溶液１８９μＬ、０．３７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それにチタンテトライソプロポキシド（５５．８μＬ、０．１８９ｍｍｏｌ）を加えた。約１８時間後、反応混合物を冷却して０℃とし（氷冷）、水素化ホウ素ナトリウム（５．７０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間かけて昇温させて室温とした後、反応を１Ｎ塩酸で停止し、１０分間高撹拌した。反応混合物を注意深く飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に投入し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。ＹＭＣパックプロ（YMC Pack Pro）Ｃ１８相での分取逆相高圧液体クロマトグラフィー勾配溶離；溶離液として０％から１００％アセトニトリル／水、調節剤として０．１％ＴＦＡ）によって粗残留物を精製することで、溶離順に、オフホワイト固体としての（±）−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒおよび１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマーのトリフルオロ酢酸塩（１４．７ｍｇ）、ｍ／ｚ（ＥＳ）５５８（ＭＨ＋）と次にオフホワイト固体としてのそれのＣ−４エピマーである（±）−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓおよび１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）のトリフルオロ酢酸塩（１０．６ｍｇ）、ｍ／ｚ（ＥＳ）５５８（ＭＨ＋）を得た。
【０１６５】
上記のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造することができる。
【０１６６】
【化３２】
2004530656.tif 000038
【０１６７】
【表１】
2004530656.tif 000039
2004530656.tif 000040
2004530656.tif 000041
（実施例３１）
【０１６８】
【化３３】
2004530656.tif 000042
【０１６９】
３−［（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（メチルアミノ）シクロヘキシル］カルボニル−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）メチル−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：（±）−トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソシクロヘキサンカルボン酸の製造
トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル（実施例１の段階Ｂに記載）０．４３５ｇ（１．６３ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化リチウム（３．２６ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．３ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、約１時間加熱還流した。冷却して室温とした後、反応混合物を１Ｎ塩酸／ブライン（１：１）に投入し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留粗標題化合物を、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０１７０】
段階Ｂ：（±）−３−［（１−｛［（１，２−トランス）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソシクロヘキシル］カルボニル｝−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）メチル−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンの製造
磁気撹拌子を入れた丸底フラスコに、４−シクロヘキシル−４−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ピペリジニウムクロライド（４５．０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、段階Ａの生成物（３４．３ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７．６ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（４４．９μＬ、０．４０８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．２ｍＬ）溶液を入れた。その撹拌混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３９．１ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。約１８時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。シリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として５０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって粗残留物を精製することで、標題化合物を無色固体として得た（４２．０ｍｇ）。
【０１７１】
段階Ｃ：（±）−３−［（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒおよび１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（メチルアミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）メチル−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンの製造
段階Ｂの生成物（４２．０ｍｇ、７９．４μｍｏｌ）およびメチルアミン（２Ｍメタノール溶液１９９μＬ、０．３９７ｍｍｏｌ）のメタノール（０．８ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それにチタンテトライソプロポキシド（５８．６μＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）を加えた。約１８時間後、反応混合物を冷却して−１０℃とし（氷浴）、水素化ホウ素ナトリウム（７．５０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間かけて昇温させて室温とした後、１Ｎ塩酸で反応停止し、１０分間高撹拌した。反応混合物を注意深く飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。ＹＭＣパックプロＣ１８相での分取逆相高圧液体クロマトグラフィー（溶離液として０％から１００％アセトニトリル／水、調節剤として０．１％ＴＦＡ）によって粗残留物を精製することで、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩をオフホワイト固体として得た（１０．５ｍｇ）、（ＥＳ）５４４（ＭＨ＋）。
【０１７２】
上記のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造することができる。
【０１７３】
【化３４】
2004530656.tif 000043
【０１７４】
【表２】
2004530656.tif 000044
（実施例４３）
【０１７５】
【化３５】
2004530656.tif 000045
【０１７６】
３−［（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−（イソプロピルアミノ）シクロペンチル］カルボニル｝−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）メチル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：（Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エンオイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンの製造
撹拌機、隔壁および窒素導入管を取り付けた乾燥機乾燥した三頸１リットルの２４／４０丸底フラスコに、４−クロロケイ皮酸２０．００ｇ（０．１１０ｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液を入れた。反応混合物を窒素でパージし、−２０℃で撹拌し、トリエチルアミン１９．９３ｍＬ（０．１４３ｍｏｌ）およびピバロイルクロライド１４．８４ｍＬ（０．１２０ｍｏｌ）を注射器を用いて加えた。反応混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、次に室温で１．５時間撹拌した。別個の乾燥機乾燥した三頸２リットル２４／４０丸底フラスコに、撹拌機および窒素導入管を取り付けた。内容物を窒素ガスでパージし、（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン１６．２４３ｇ（０．０９２ｍｏｌ）、微粉砕無水塩化リチウム４．２７４ｇ（０．１０１ｍｏｌ）、脱水テトラヒドロフラン４００ｍＬおよびトリエチルアミン１６．６１ｍＬ（０．１１９ｍｏｌ）を入れた。反応フラスコの頸の一つに乾燥機乾燥フリット真空漏斗を取り付け、反応混合物を−２０℃で撹拌した。最初の反応フラスコで製造した混成無水物を、急速濾過によって沈殿トリエチルアミン塩酸塩から分離して、漏斗に軽い減圧を加えながら第２のフラスコに入れた。第２のフラスコ中の反応混合物を再度窒素でパージし、−２０℃で３０分間撹拌し、昇温させて室温とし、さらに５時間撹拌した。その時点で、反応混合物を再度濾過し、減圧下に濃縮した。結晶残留物を塩化メチレンに溶かし、０．５Ｍ塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒留去した。残留物を塩化メチレンを溶離液として約１５．２ｃｍ（６インチ）のシリカゲル６０床で急速濾過することで精製した。精製分画の溶媒留去および真空乾燥によって、標題化合物２３．３８ｇを得た。
【０１７７】
段階Ｂ：（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−メチレンシクロペンチル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オンの製造
磁気撹拌子および隔壁を取り付けた乾燥機乾燥した２５０ｍＬ丸底フラスコに、段階Ａの生成物４．７０５ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム０．１８５ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）および脱水テトラヒドロフラン２７ｍＬを入れた。フラスコの隔壁から挿入した針へのチューブ接続によって取り付けた外部多岐管を用いた減圧下での脱気および窒素導入の交互サイクルによって、反応混合物から空気を除去した。赤レンガ色の懸濁液に、酢酸２−［（トリメチルシリル）メチル］−２−プロペン−１−イル３．８０ｍＬ（３．３３４ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）と次に亜リン酸トリイソプロピル１．０２ｍＬ（０．８６０ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱還流し、窒素下で３時間撹拌したところ、その時点でＴＬＣ分析（１５％酢酸エチル−ヘキサン）によって、原料の消費と２種類の新たな生成物の生成が認められた。反応混合物を冷却して室温とし、分液漏斗に移し入れ、水とジエチルエーテルとの間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。生成物混合物を、１０％酢酸エチル−ヘキサンを溶離液とするバイオテージ・フラッシュ（Biotage Flash）４０ｉクロマトグラフィー装置（９０ｇフラッシュ（Flash）４０Ｍシリカゲルカートリッジ）で精製して、相対的に極性が低い生成物と相対的に極性が高い生成物を得た。極性が高い方の生成物を含む分画の溶媒留去および真空乾燥によって、標題化合物２．１２ｇを得た。
【０１７８】
段階Ｃ：（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−オキソシクロペンチル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オンの製造
磁気撹拌子を入れた２５ｍＬ丸底フラスコに、アセトン９．０ｍＬに溶かした段階Ｂの生成物１．９８０ｇ（５．００ｍｍｏｌ）を入れた。その反応混合物に、水２ｍＬに溶かした４−メチルモルホリンＮ−オキサイド０．７０２ｇ（５．９９ｍｍｏｌ）を加え、次に四酸化オスミウム溶液（４重量％水溶液）１．６ｍＬ（０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、その時点でのＴＬＣ分析（２５％酢酸エチル−ヘキサン）で、原料が完全に消費されたことが示された。反応混合物を過剰の１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液で反応停止し、分液漏斗中で水と酢酸エチルとの間で分配を行った。有機層を水で洗浄し、分液し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留油状物を２５ｍＬ丸底フラスコ中で、１：１テトラヒドロフラン−水１２ｍＬに溶かした。その溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム１．２８２ｇ（５．９９ｍｍｏｌ）と追加のテトラヒドロフラン３ｍＬを加えた。室温で約３０分間撹拌後、沈殿が生成した。撹拌を１．５時間続けたところ、その時点でのＴＬＣ分析（５０％酢酸エチル−ヘキサン）で、新たな相対的に極性が低い生成物スポットが認められた。混合物を酢酸エチルと水との間で懸濁させ、抽出した。有機層を分液し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留透明油状物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０１７９】
段階Ｄ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−オキソシクロペンタンカルボン酸の製造
磁気撹拌子を入れた１００ｍＬ丸底フラスコに、テトラヒドロフラン４１ｍＬに溶かした段階Ｃの生成物１．００２ｇ（２．５２ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、次に水９ｍＬを加えた。反応混合物を撹拌し、外部氷−水浴で冷却して０℃としたところ、微細な懸濁が認められた。水酸化リチウム（０．１２０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を加え、次に３０％過酸化水素水１．７１ｍＬ（１５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌したところ、その間に黄色となった。過剰の飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えることで反応混合物の反応停止を行い、テトラヒドロフランを減圧下に除去した。残留物を塩化メチレンで３回抽出してオキサゾリジノンを除去し、水層を１Ｎ塩酸でｐＨ＝１〜２に調節した。次に、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留非晶質黄色固体（０．４１２ｇ）を、それ以上精製せずに次の段階で直接用いた。
【０１８０】
段階Ｅ：３−［（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−オキソシクロペンチル］カルボニル｝−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）メチル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンの製造
磁気撹拌子を入れた２５ｍＬ丸底フラスコに、塩化メチレン６ｍＬに溶かした段階Ｄの生成物０．４１２ｇ（１．７３ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．４５１ｇ（２．３５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．３１８ｇ（２．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン０．５１８μＬ（４．７１ｍｍｏｌ）を加え、次に４−シクロヘキシル−４−［（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ピペリジニウムクロライド０．５２０ｇ（１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた透明黄色溶液を室温で４８時間撹拌し、塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分液し、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留油状物を、ヘキサン２分間、３０％酢酸エチル−ヘキサン２分間および最後に７５％酢酸エチル−ヘキサン２０分間の順で溶離を行うバイオテージ・フラッシュ４０ｉクロマトグラフィー装置（４０ｇフラッシュ４０Ｓシリカゲルカートリッジ）で精製した。精製分画の溶媒留去および真空乾燥によって、標題化合物を得た。
【０１８１】
段階Ｆ：３−［（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−（イソプロピルアミノ）シクロペンチル］カルボニル｝−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）メチル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンの製造
段階Ｅの生成物（４０．０ｍｇ、７７．７μｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（３３．１μＬ、０．３８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それにチタンテトライソプロポキシド（５７．３μＬ、０．１９４ｍｍｏｌ）を加えた。約１８時間後、反応混合物を冷却して０℃とし（氷冷）、水素化ホウ素ナトリウム（７．３０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間かけて昇温させて室温とした後、１Ｎ塩酸で反応停止し、得られた混合物を１０分間高撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注意深く投入し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。ＹＭＣパックプロＣ１８相での分取逆相高圧液体クロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から１００％アセトニトリル／水、調節剤として０．１％ＴＦＡ）によって残留物を精製することで、標題化合物をオフホワイト固体［（４０．３ｍｇ）、ｍ／ｚ（ＥＳ）５５８（ＭＨ＋）］として得た。
【０１８２】
（実施例４４）
【０１８３】
【化３６】
2004530656.tif 000046
【０１８４】
３−［（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］カルボニル｝−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）メチル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−メチレンシクロペンタンカルボン酸の製造
磁気撹拌子を入れた１００ｍＬ丸底フラスコに、テトラヒドロフラン５２ｍＬに溶かした実施例４３段階Ｂの生成物１．２６９ｇ（３．２０ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、次に水１３ｍＬを加えた。反応混合物を撹拌し、外部氷−水浴で冷却して０℃とした。水酸化リチウム（０．１５２ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を加え、次に３０％過酸化水素水２．１８ｍＬ（１９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、過剰の飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えることで反応停止した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、テトラヒドロフランを減圧下に除去した。残留物を塩化メチレンで３回抽出してオキサゾリジノンを除去し、水層を１Ｎ塩酸でｐＨ＝２に調節した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留無色油状物（７８０ｍｇ）を、それ以上精製せずに次の段階でそのまま用いた。
【０１８５】
段階Ｂ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−メチレンシクロペンタンカルボン酸メチルの製造
１００ｍＬ丸底フラスコに磁気撹拌子を入れ、メタノール２０ｍＬに溶かした段階Ａからの生成物（２つの実験の合わせた生成物）１．１８８ｇ（５．０２ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、撹拌し、外部氷−水浴で冷却して０℃とした。反応混合物の黄色が消えなくなるまで、ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液をゆっくり加えたところ、ＴＬＣ分析（２５％酢酸エチル−ヘキサン）でエステル化が完了していることが示された。酢酸を滴下することで過剰のジアゾメタンを分解し、揮発分を減圧下に除去した。残留透明油状物を、それ以上精製せずに次の段階でそのまま用いた。
【０１８６】
段階Ｃ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルの製造
磁気撹拌子を入れた５０ｍＬ丸底フラスコに、アセトン８．６ｍＬに溶かした段階Ｂの生成物１．２０ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を入れた。その反応混合物に、を加え水２ｍＬに溶かした４−メチルモルホリンＮ−オキサイド０．６７３ｇ（５．７４ｍｍｏｌ）と、次に四酸化オスミウム溶液（４重量％水溶液）１．５２ｍＬ（０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌したところ、その時点でのＴＬＣ分析で、原料が完全に消費されていることが示された。反応混合物を過剰の１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液で反応停止し、分液漏斗で水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水で洗浄し、分液し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留油状物を２５ｍＬ丸底フラスコ中にてテトラヒドロフラン５．５ｍＬに溶かし、水５．５ｍＬを加えた。その溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム１．２２８ｇ（５．７４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で約１０分間撹拌後、沈殿が生成し、懸濁液をテトラヒドロフラン５ｍＬで希釈した。撹拌を１時間続けたところ、その時点でのＴＬＣ分析で、新たな相対的に極性が低い生成物スポットが認められた。混合物を酢酸エチルと水との間で懸濁させ、抽出した。有機層を分液し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留透明油状物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０１８７】
段階Ｄ：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸メチルの製造
磁気撹拌子を入れた１００ｍＬ丸底フラスコに、メタノール３５ｍＬに溶かした段階Ｃの生成物１．９０７ｇ（７．５５ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。反応混合物を撹拌し、外部氷−水浴で冷却して０℃とし、水素化ホウ素ナトリウム０．３１４ｇ（８．３０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応液を１時間撹拌し、徐々に昇温させて室温とし、その時点でのＴＬＣ分析（５０％酢酸エチル−ヘキサン）で、原料の消費と２種類の相対的に極性が高い生成物の生成が示された。混合物を水で希釈し、クロロホルムで３回抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。生成物混合物を、ヘキサン２分間、４０％酢酸エチル−ヘキサン２０分間、最後に６０％酢酸エチル−ヘキサン４０分間で順次溶離を行うＩＳＣＯ中圧液体クロマトグラフィー装置（１１０ｇシリカゲルカートリッジ）で精製して、２種類のエピマーアルコールを得た。極性が高い方の生成物の溶媒留去および真空乾燥によって、標題化合物を得た。各アルコールについての相対立体化学割り付けを、核オーバーハウザー効果ＮＭＲスペクトル分析を用いて行った。
【０１８８】
段階Ｅ：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸の製造
磁気撹拌子を入れた２５ｍＬ丸底フラスコに、メタノール１２ｍＬに溶かした段階Ｄの生成物０．３２０ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）を入れた。水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ、２．５Ｍ；６．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を撹拌し、油浴で加熱して６５℃とした。１．５時間後、ＴＬＣ分析（５０％酢酸エチル−ヘキサン）で、加水分解が完了していることが示された。反応混合物を冷却して室温とし、分液漏斗に移し入れ、塩化メチレンと水との間で分配した。有機層を分液し、１Ｎ塩酸、ブラインで洗浄し、次に脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０１８９】
段階Ｆ：３−［（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシシクロペンチル］カルボニル｝−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）メチル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンの製造
磁気撹拌子を入れた２５ｍＬ丸底フラスコに、塩化メチレン４ｍＬに溶かした段階Ｅの生成物０．２８５ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）を入れた。その反応混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．３４０ｇ（１．７７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．２４０ｇ（１．７８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン０．３９０μＬ（３．５５ｍｍｏｌ）を加え、次に４−シクロヘキシル−４−［（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ピペリジニウムクロライド０．４３１ｇ（１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で４８時間撹拌し、を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分液し、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留非晶質固体を、それ以上精製せずに次の段階でそのまま用いた。
【０１９０】
段階Ｇ：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−４−（｛４−シクロヘキシル−４−［（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］−Ｎ−メチル−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミドの製造
磁気撹拌子を入れた２５ｍＬ丸底フラスコに、段階Ｆの生成物０．１０３ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド０．０７３ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン０．１５７ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を入れた。固体をベンゼン２ｍＬに溶かし、フラスコ中の雰囲気を排気し、窒素でパージした。反応混合物を撹拌し、外部氷−水浴で冷却して０℃とし、アゾジカルボン酸ジエチル９５μＬ（０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、さらに１時間撹拌したところ、その時点でのＴＬＣ分析（７５％酢酸エチル−ヘキサン）で、原料の消費が示された。反応混合物を減圧下に溶媒留去し、５０％酢酸エチル−ヘキサンを溶離液とするバイオテージフラッシュ４０ｉクロマトグラフィー装置（４０ｇフラッシュ４０Ｓシリカゲルカートリッジ）で、残留物を精製した。精製分画の溶媒竜留去および真空乾燥によって、標題化合物を非晶質黄色固体として得た。
【０１９１】
段階Ｈ：３−［（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−４−（メチルアミノ）シクロペンチル］カルボニル｝−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）メチル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンの製造
磁気撹拌子を入れた１０ｍＬ丸底フラスコに、塩化メチレン２ｍＬに溶かした段階Ｇの生成物０．１８４ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を室温で撹拌した。プロピルアミン（５０μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加えたところ、反応混合物は強い黄色となった。撹拌をさらに１５分間続けたところ、その時点でのＴＬＣ分析（７５％酢酸エチル−ヘキサン）で、原料が完全に反応したことが示された。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を２枚の１０００ミクロン分取ＴＬＣプレートに乗せた。塩化メチレン−メタノール−１４．８Ｎ水酸化アンモニウム水溶液（９０：９：１）の混合物でプレートの展開を行い、次にシリカゲルからの生成物帯域の回収を行って、標題化合物０．０４０ｇを得た。
【０１９２】
段階Ｉ：３−［（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］カルボニル｝−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）メチル］−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンの製造
磁気撹拌子を入れた１０ｍＬ丸底フラスコに、メタノール１．５ｍＬおよびテトラヒドロフラン０．５ｍＬに溶かした段階Ｈの生成物０．０３１ｇ（０．０６ｍｍｏｌ）を入れ、次に微粉砕４Åモレキュラーシーブス０．０３１ｇ、パラホルムアルデヒド０．０３１ｇ、酢酸６７μＬ（１．１７ｍｍｏｌ）および水素化シアノホウ素ナトリウム０．０２０ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、過剰の塩化メチレンで溶離を行うセライト（登録商標）フィルター補助材層で濾過した。濾液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、０．１％トリフルオロ酢酸含有水−アセトニトリルで勾配溶離を行うＹＭＣパックプロＣ１８カラム（１００×２０ｍｍ（内径）Ｓ−５μｍ、１２０Å）を用いたギルソン（Gilson）２１５型ＨＰＬＣシステムで精製した。精製分画の凍結乾燥によって、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色粉末として得た［（ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）］。
【０１９３】
上記の実施例４３および４４における手順に従って、下記の化合物を製造することができる。
【０１９４】
【化３７】
2004530656.tif 000047
【０１９５】
【表３】
2004530656.tif 000048
2004530656.tif 000049
2004530656.tif 000050
2004530656.tif 000051
上記のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造することができる。
【０１９６】
【化３８】
2004530656.tif 000052
【０１９７】
【表４】
2004530656.tif 000053
2004530656.tif 000054
2004530656.tif 000055
（実施例７９）
【０１９８】
【化３９】
2004530656.tif 000056
【０１９９】
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−クロロ−２−（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）フェニル］エチル｝アセトアミド
段階Ａ：２−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの製造
２−ブロモ−５−クロロ安息香酸（０．５００ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（０．３１０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（１．２１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．５ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１０ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって粗残留物を精製して、標題化合物を無色固体として得た。
【０２００】
段階Ｂ：１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）エタノンの製造
２−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．５５４ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を約０℃で撹拌しながら、それにメチルマグネシウムブロマイド（１．４Ｍテトラヒドロフラン／トルエン溶液４．２６ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、１Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加え、得られた２相混合物を約１０分間高撹拌した。反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって粗残留物を精製して、標題化合物を無色油状物として得た。
【０２０１】
段階Ｃ：（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）エタノールの製造
（Ｓ）−（−）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール（３．２４ｇ、１２．８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、ホウ酸トリメチル（１．７４ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。１．２５時間後、ボラン−メチルスルフィド錯体（２Ｍテトラヒドロフラン溶液７０．４ｍＬ、０．１４１ｍｏｌ）をゆっくり加えたところ、緩やかな発泡が認められた。得られた溶液を冷却して約０℃とし、１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）エタノン（約３０．０ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を、１時間かけて一定速度で加えた。添加後、得られた混合物を昇温させて室温とし、終夜熟成させた。反応混合物を減圧下に濃縮して最初の容量の約１／４とし、１Ｎ塩酸に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として９％酢酸エチル／ヘキサン）によって粗残留物を精製して、標題化合物を無色固体として得た（エナンチオマー比９８：２）。
【０２０２】
段階Ｄ：４−｛４−クロロ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，２，３−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−４）（３４．０ｇ、０．１１０ｍｏｌ）、（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）エタノール（３−４）（２５．８ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（７０．０ｇ、０．３３０ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．５４ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４４０ｍＬ）の混合物を高撹拌しながら、真空／窒素導入サイクル３回行って脱気し、１００℃で１８時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を氷／水（約１：１）に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって粗残留物を精製して、標題化合物を淡黄色泡状物として得た。
【０２０３】
段階Ｅ：４−｛４−クロロ−２−（１Ｓ）−１−（アジド）エチル］フェニル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
４−｛４−クロロ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６．７ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（Ｎ３）２・２Ｐｙ（Viaud, M-C; Rollin, P. Synthesis 1990: 130-131に従って製造）（４８．５ｇ、０．１５８ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８２．７ｇ、０．３１５ｍｏｌ）およびイミダゾール（２１．５ｇ、０．３１５ｍｏｌ）の塩化メチレン中混合物を約０℃で撹拌しながら、それにアゾジカルボン酸ジエチルの溶液（４９．６ｍＬ、０．３１５ｍｏｌ）を滴下した。添加後、得られた混合物を昇温させて室温とし、３日間高撹拌した。反応混合物を、適切な容量の塩化メチレンで溶離を行う短いシリカゲルカラムで濾過して、過剰の塩および極性副生成物を除去した。濾液を減圧下に濃縮し、粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として１２．５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を粘稠淡黄色油状物として得た。
【０２０４】
段階Ｆ：４−｛２−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］−４−クロロフェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
４−｛４−クロロ−２−［（１Ｓ）−１−（アジド）エチル］フェニル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２．９ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（１．０８ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）のエタノール／氷酢酸（１：１、２００ｍＬ）中混合物を、約１５時間にわたって大気圧で水素化した。得られた混合物を３回の真空／窒素導入サイクルで脱気して、発生した窒素を除去し、水素化をさらに２４時間続けた。反応混合物をセライト（登録商標）の短いカラムで濾過し、濾液を溶媒留去し、残留物を塩化メチレンと１Ｎ水酸化ナトリウムとの間で分配した。有機相を分液し、水相を塩化メチレンで２回逆抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、粗（純度約７０％）標題化合物を無色泡状物として得た。
【０２０５】
段階Ｇ：４−｛２−［（１Ｓ）−１−（アセチルアミノ）エチル］−４−クロロフェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
粗４−｛２−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］−４−クロロフェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（純度約７０％品５．４２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．６９ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に約０℃で、塩化アセチル（１．７１ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として３５％から５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって粗残留物を精製して、４−｛２−［（１Ｓ）−１−（アセチルアミノ）エチル］−４−クロロフェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色泡状物として得た。所望に応じて、微量の少量生成物Ｒ−エナンチオマーを、キラルパック（CHIRALPAK）ＡＤ相での分取キラル高圧液体クロマトグラフィー（溶離液として７．５％エタノール／ヘプタン）を用いて除去して、溶出順で無色固体としてのＲ−エナンチオマーと、次に無色固体としてのＳ−エナンチオマーを得ることができた。
【０２０６】
段階Ｈ：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピペリジン−４−フェニル）アセトアミド塩酸塩の製造
４−｛２−［（１Ｓ）−１−（アセチルアミノ）エチル］−４−クロロフェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．６６ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それに飽和塩化水素の酢酸エチル溶液（１５ｍＬ）を加えた。３時間後、揮発分を減圧下に溶媒留去し、粗残留物を脱水ジエチルエーテルで３回磨砕して、標題化合物を無色固体として得た。
【０２０７】
段階Ｉ：Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−クロロ−２−（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）フェニル］エチル｝アセトアミド
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボン酸塩酸塩（４８．２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、実質的に実施例４４に記載の方法に従って製造）、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピペリジン−４−イルフェニル）エチル］アセトアミド塩酸塩（５０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（７２．０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）懸濁液を室温で撹拌しながら、それにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８２．４μＬ、０．４７３ｍｍｏｌ）を加えた。約１８時間後、反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。ＹＭＣパックプロＣ１８相での分取逆相高圧液体クロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から１００％アセトニトリル／水、調節剤として０．１％ＴＦＡ）によって粗残留物を精製することで、標題化合物を淡黄白色固体として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）５３２（ＭＨ＋）。
【０２０８】
生物アッセイ
Ａ．結合アッセイ
膜結合アッセイを用いて、マウスＬ−またはチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）−細胞で発現されるクローニングヒトＭＣＲへの１２５Ｉ−ＮＤＰ−α−ＭＳＨ結合の競争的阻害薬を確認した。
【０２０９】
メラノコルチン受容体を発現する細胞系を、Ｌ−グルコース４．５ｇ、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓを含み、ピルビン酸ナトリウムを含まないダルベッコの調整イーグル培地（ＤＭＥＭ）１リットル（Gibco/BRI）；１０％加熱失活ウシ胎仔血清（Sigma）１００ｍＬ；１００００単位／ｍＬのペニシリンおよび１００００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Gibco/BRI）１０ｍＬ；２００ｍＭＬ−グルタミン（Gibco/BRI）１０ｍＬ；１ｍｇ／ｍＬゲネチシン（Geneticin）（Ｇ４１８）（Gibco/BRI）という組成の選択培地の入ったＴ−１８０フラスコで成長させた。所望の細胞密度および細胞数が得られるまで、ＣＯ２および湿度の管理を行いながら、細胞を３７℃で成長させた。
【０２１０】
培地を注ぎ出し、酵素を含まない解離培地を１０ｍＬ／単層（Specialty Media Inc.）で加えた。細胞を３７℃で、１０分間またはフラスコを手に当てた場合に細胞が剥離するまでインキュベートした。
【０２１１】
細胞を２００ｍＬ遠心管に回収し、１０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心した。上清を廃棄し、細胞を１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．２〜７．４；４μｇ／ｍＬロイペプチン（Sigma）；１０μＭホスホラミドン（Boehringer Mannheim）；４０μｇ／ｍＬバシトラシン（Sigma）；５μｇ／ｍＬアプロチニン（Sigma）；１０ｍＭペファブロック（Pefabloc）（Boehringer Mannheim）という組成を有する５ｍＬ／単層膜調製緩衝液に再懸濁させた。細胞を、モーター式ダウンス（dounce）（Talboy setting 40）で、１０行程を用いて均質化し、得られたホモジネートを４℃にて６０００ｒｐｍで１５分間遠心した。
【０２１２】
ペレットを０．２ｍＬ／単層膜調製緩衝液に再懸濁させ、小分けサンプルを試験管に入れ（５００〜１０００μＬ／管）、液体窒素で急速冷凍し、−８０℃で保存した。
【０２１３】
被験化合物または未標識ＮＤＰ−α−ＭＳＨを、膜結合緩衝液１００μＬに最終濃度１μＭまで加えた。膜結合緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．２；２ｍＭＣａＣｌ２；１ｍＭ  ＭｇＣｌ２；５ｍＭ  ＫＣｌ；０．２％ＢＳＡ；４μｇ／ｍＬロイペプチン（SIGMA）；１０μＭホスホラミドン（Boehringer Mannheim）；４０μｇ／ｍＬバシトラシン（SIGMA）；５μｇ／ｍＬアプロチニン（SIGMA）；１０ｍＭペファブロック（Pefabloc）（Boehringer Mannheim）という組成を有するものであった。膜蛋白１０〜４０μｇを含む膜結合緩衝液１００μＬを加え、次に１００μＭ  １２５Ｉ−ＮＤＰ−α−ＭＳＨを最終濃度１００ｐＭまで加えた。得られた混合物を短時間渦撹拌し、振盪しながら９０〜１２０分間室温でインキュベートした。
【０２１４】
混合物を０．１％ポリエチレンイミン（Sigma）を含むパッカードユニフィルター（Packard Unifilter）９６ウェルＧＦ／Ｃフィルターを用いるパッカード・マイクロプレート１９６フィルター装置で濾過した。フィルターを、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．２および２０ｍＭ  ＮａＣｌの組成を有する室温のフィルター洗浄液で洗浄した（ウェル当たり１０ｍＬの総量で５回）。フィルターを乾燥し、底を封止し、パッカード・マイクロシンチ（Microscint）−２０  ５０μＬを各ウェルに加えた。頂部を封止し、パッカード・トップカウント（Topcount）マイクロプレートシンチレーションカウンターで放射能を定量した。
【０２１５】
Ｂ．機能アッセイ
機能細胞に基づくアッセイを開発して、メラノコルチン受容体作動薬を拮抗薬から区別した。
【０２１６】
ヒトメラノコルチン受容体を発現する細胞（例：ＣＨＯ−またはＬ−細胞あるいは他の真核細胞）（例えば、Yang-YK; Ollmann-MM; Wilson-BD; Dickinson-C; Yamada-T; Barsh-GS; Gantz-I; Mol-Endocrinol. 1997 Mar; 11 (3): 274-80参照）を、ＣａおよびＭｇを含まないリン酸緩衝生理食塩水（１４１９０−１３６、Life Technologies, Gaithersburg, MD）で洗浄することで組織培養フラスコから解離させ、酵素を含まない解離緩衝液（Ｓ−０１４−Ｂ、Specialty Media, Lavellette, NJ）とともに、３７℃で５分間インキュベートして分離した。細胞を遠心によって回収し、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭグルタミンおよび１ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミンを加えたアールの平衡塩類溶液（１４０１５−０６９、Life Technologies, Gaithersburg, MD）に再懸濁させた。細胞をカウントし、希釈して１〜５×１０６／ｍＬとした。ホスホジエステラーゼ阻害薬である３−イソブチル−１−メチルキサンチンを、０．６ｍＭまで細胞に加えた。
【０２１７】
被験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈し（１０−５〜１０−１０Ｍ）、化合物溶液０．１容量部を細胞懸濁液０．９容量部に加えた。最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。室温で４５分間インキュベーション後、１００℃で５分間インキュベーションすることで細胞を溶解させて、蓄積ｃＡＭＰを放出させた。
【０２１８】
細胞溶解物の小分けサンプルにおいて、アマシャム（Amersham; Arlington Heights, IL）ｃＡＭＰ検出アッセイ（ＲＰＡ５５６）を用いてｃＡＭＰを測定した。未知化合物から得られたｃＡＭＰ産生の量を、１００％作動薬と定義されるα−ＭＳＨに応答して産生されたｃＡＭＰの量と比較した。ＥＣ５０は、薬剤自体の最大刺激レベルと比較して、最大値の１／２刺激を生じる化合物濃度と定義される。
【０２１９】
拮抗薬アッセイ
拮抗薬活性は、化合物がα−ＭＳＨに応答してｃＡＭＰ産生を遮断する能力と定義した。上記の方法に従って、被験化合物の溶液および受容体含有細胞の懸濁液を調製し、混合した。混合物を１５分間インキュベートし、ＥＣ５０用量（約１０ｎＭ  α−ＭＳＨ）を細胞に加えた。アッセイを４５分間で終了させ、ｃＡＭＰを上記の方法に従って定量した。被験化合物非存在下で産生された量と被験化合物の存在下で産生されたｃＡＭＰの量を比較することで、阻害パーセントを求めた。
【０２２０】
Ｃ．in vivo飼料摂取モデル
１）終夜飼料摂取
スプレーグ・ドーリーラットに、５０％プロピレングリコール／人工脳脊髄液４００ｎＬ中の被験化合物を脳室内注射してから、１時間後に暗周期を開始する（１２時間）。各ラットの飼料をコンピュータでモニタリングする天秤に乗せるコンピュータ化システムを用いて測定する。化合物投与後１６時間にわたる累積飼料摂取を測定する。
【０２２１】
２）食餌誘発肥満マウスでの飼料摂取
４週齢から６．５ヶ月間にわたって高脂肪飼料（６０％脂肪カロリー）に維持した雄Ｃ５７／Ｂ１６Ｊマウスに、被験化合物を腹腔内投与する。飼料摂取および体重を８日間にわたって測定する。レプチン、インシュリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロールおよび血清グルコースレベルなどの肥満に関係する生化学パラメータを測定する。
【０２２２】
Ｄ．ラットex copulaアッセイ
性的に成熟した雄無菌スプレーグ・ドーリー（ＣＤ）ラット（６０日齢より上）を用い、提靭帯を手術で切除して、評価の際に陰茎が陰茎包皮に引き込まれないようにする。動物には飼料および飲料水を自由に摂取させ、通常の明／暗周期に維持する。試験は明周期時に行う。
【０２２３】
１）ex copula反射試験のための仰臥拘束への馴致
この馴致には約４日を要する。第１日に、動物を暗くした拘束装置に入れ、１５〜３０分間放置する。第２日には動物を、仰臥位で拘束装置に１５〜３０分間拘束する。第３日には動物を、陰茎包皮を引き込んだ状態での仰臥位で拘束装置に１５〜３０分間拘束する。第４日には動物を、陰茎応答が認められるまで陰茎包皮を引き込んだ状態で、仰臥位で拘束装置に拘束する。一部の動物では、手順に完全に馴致されるまで、さらに馴致期間が必要な場合がある。応答のない動物をそれ以降の評価から除外する。取り扱いまたは評価後、動物に処置を行って、陽性強化を確認する。
【０２２４】
２）ex copula反射試験
ラットを、通常の頭部および足の毛づくろいができるだけの大きさの円筒内に前胴部を入れた仰臥位で軽く拘束する。４００〜５００ｇのラットの場合、円筒の直径は約８ｃｍである。下側胴部および後足を、非接着性材料（ベトラップ（vetrap））で拘束する。陰茎亀頭が通り抜ける穴を有する別のベトラップを動物上で固定して、包皮を引き込み位置に維持する。陰茎応答を観察し、代表的にはex copula性器反射試験と称する。代表的には、包皮引き込み後数分以内に、一連の陰茎勃起が自然に生じる。通常の反射性勃起応答の種類には、伸長、充血、カップ形状およびピクつきなどがある。伸長は、陰茎本体の膨張と分類される。充血は、陰茎包皮の膨張である。カップ形状は、陰茎包皮の遠位縁部が一瞬開いてカップを形成する強い勃起と定義される。ピクつきとは、陰茎本体の背屈である。
【０２２５】
基底線および／または媒体評価を行って、動物がどの程度応答するかおよび動物が応答するか否かを確認する。一部の動物では最初の応答があるまで長時間を要するが、他の動物では全く応答がない。この基底線評価の際、初回応答までの潜伏期間、応答の回数および種類を記録する。試験時間枠は初回応答から１５分間である。
【０２２６】
評価間で最低１日間経過した後、上記の同じ動物に２０ｍｇ／ｋｇで被験化合物を投与し、陰茎反射を評価する。評価はいずれもビデオテープに記録し、後に評点する。データを収集し、個々の動物について、薬剤投与評価に対して比較した基底線および／または媒体評価に対して対応のある両側ｔ検定を用いて解析を行う。最低４匹の動物の群を用いて、変動性を小さくする。
【０２２７】
陽性基準対照を各試験に含めて、試験の妥当性を確保する。動物には、実施する試験の性質に応じて多くの投与経路によって投与を行うことができる。投与経路には、静脈投与（ＩＶ）、腹腔内投与（ＩＰ）、皮下投与（ＳＣ）および脳室内投与（ＩＣＶ）などがある。
【０２２８】
Ｅ．女性性的機能不全のモデル
女性性的応答性に関連する齧歯類アッセイには、ロードシスの行動モデルおよび交尾活動の直接観察などがある。雄ラットおよび雌ラットの両方でのオルガスムを測定するための、麻酔背骨切開ラットでの泌尿性器反射モデルもある。上記および他の確立された女性性的機能不全の動物モデルが各種文献に記載されている（McKenna KE et al,A Model For The Study of Sexual Function In Anesthetized Male And Female Rats, Am. J. Physiol. (Regulatory Integrative Comp. Physiol 30) : R1276-R1285, 1991 ; McKenna KE et al,Modulation By Peripheral Serotonin of The Threshold For Sexual Reflexes In Female Rats, Pharm. Bioch. Behav., 40 : 151-156, 1991 ; and Takahashi LK et al,Dual Estradiol Action In The Diencephalon And The Regulation Of Sociosexual Behavior In Female Golden Hamsters,Brain Res., 359 : 194-207, 1985）。
【０２２９】
本発明の代表的化合物について試験を行ったところ、メラノコルチン−４受容体に結合することが認められた。これらの化合物は概して、２μＭ未満のＩＣ５０値を有することが認められた。本発明の代表的化合物について機能アッセイも行ったところ、ＥＣ５０値１μＭ未満でメラノコルチン−４受容体を活性化することが認められた。
【０２３０】
医薬組成物の例
本発明の組成物の経口組成物の具体的な実施形態として、実施例２の化合物５ｍｇを、十分に微粉砕した乳糖と調合して総量５８０〜５９０ｍｇを得て、Ｏ型硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２３１】
本発明の化合物の経口組成物の別の具体的な実施形態として、実施例７９の化合物１０ｍｇを十分に微粉砕した乳糖と調合して総量５８０〜５９０ｍｇを得て、Ｏ型硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２３２】
以上、本発明のある種の好ましい実施形態を参照しながら、本発明について記載および説明したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて各種の変更、修正および置き換えを行うことが可能であることは明らかであろう。例えば、吸収によって生じる骨障害の重度あるいは上記で示した本発明の化合物についての他の適応症に関して治療を受ける哺乳動物の応答性における変動の結果として、上記本明細書に記載の好ましい用量以外の有効な用量が適用可能となる場合がある。同様に、認められる具体的な薬理応答は、選択される特定の活性化合物に応じて、あるいは医薬担体が存在するか否かに応じて、さらには使用される製剤の種類および投与形態に応じて変動し得るものであり、そのような結果において予想される変動または差は、本発明の目的および実務により想到されるものである。従って本発明は、添付の特許請求の範囲のみに限定されるものであり、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈すべきである。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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