(57)【要約】【課題】  医薬品原料などの合成用中間体として有用な５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドを安価で容易に高収率で製造する方法を提供すること。【解決手段】  一般式（１）：2007186436.tif 000011（式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表される２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドとハロゲンとを、金属および金属ハロゲン化物の少なくとも１種の存在下で反応させることを特徴とする一般式（２）：2007186436.tif 000012（式中、Ｒは、前記一般式（１）におけるＲと同じ基を示し、Ｘ１は、ハロゲン原子を示す。）で表される５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
2007186436.tif 000009
（式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表される２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドとハロゲンとを、金属および金属ハロゲン化物から選ばれた少なくとも１種の触媒の存在下で反応させることを特徴とする一般式（２）：
【化２】
2007186436.tif 000010
（式中、Ｒは、前記一般式（１）におけるＲと同じ基を示し、Ｘ１は、ハロゲン原子を示す。）で表される５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドの製造方法。
【請求項２】
前記一般式（２）で表される５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドが、５−ブロモ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドである、請求項１に記載の５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品原料などの合成用中間体として有用な５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドの製造方法としては、例えば、５−クロロ−２−メルカプト安息香酸を水素化リチウムアルミニウムを用いて還元し、ヨウ化メチルでメチル化した後、二酸化マンガンで酸化する方法が知られている（特許文献１参照）。
【０００３】
【化１】
2007186436.tif 000002
【０００４】
しかしながら、この製造方法によると、取扱いが困難な水素化リチウムアルミニウムを使用する必要があり、反応工程数も多いという問題がある。
【０００５】
また一般に、芳香族化合物に対するハロゲン化反応では、多種の異性体やジハロゲン体等が副生するため、目的とする反応生成物の収率が低く、精製工程を要する等の問題がある。
【０００６】
【特許文献１】特開昭５９−９８０６３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドを安価で容易に高収率で製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドの製造方法について検討するにあたり、１位に電子供与基であるアルキルチオ基を有し、２位に電子吸引基であるホルミル基を有する２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドを用いることによりハロゲン化反応は４位で選択的に起こるのではないかとの考えの下に反応させたところ、５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドが高収率で得られることを見出し、本発明を完成させた。即ち、本発明は、以下に示すとおりの、５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドの製造方法を提供するものである。
【０００９】
項１．一般式（１）：
【００１０】
【化２】
2007186436.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表される２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドとハロゲンとを、金属および金属ハロゲン化物から選ばれた少なくとも１種の触媒の存在下で反応させることを特徴とする一般式（２）：
【００１２】
【化３】
2007186436.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｒは、前記一般式（１）におけるＲと同じ基を示し、Ｘ１は、ハロゲン原子を示す。）で表される５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドの製造方法。
【００１４】
項２．前記一般式（２）で表される５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドが、５−ブロモ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドである、項１に記載の５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドの製造方法。
【００１５】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１６】
本発明に用いられる２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドは、下記一般式（１）で表される化合物である。
【００１７】
【化４】
2007186436.tif 000005
【００１８】
一般式（１）において、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基を示す。
【００１９】
Ｒで示される炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることができる。
【００２０】
一般式（１）で表される２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドの具体例としては、例えば、２−メチルチオ−ベンズアルデヒド、２−エチルチオ−ベンズアルデヒド、２−ｎ−プロピルチオ−ベンズアルデヒド、２−ｎ−ブチルチオ−ベンズアルデヒド等を挙げることができる。
【００２１】
本発明において、２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドは市販のものを使用してもよいし、あるいは、特開平０５−３３１１３４号公報に記載の製造方法を用いて製造したものを使用してもよい。具体的には、例えば、２−ハロベンズアルデヒドとアルカンチオールとを、水酸化ナトリウム等の塩基と水の存在下、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド等の相間移動触媒を用いて反応させた後、塩化メチレン等により抽出し蒸留することにより、所望の２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドを容易に、かつ高収率で製造することができる。
【００２２】
本発明に用いられるハロゲンとしては、例えば、塩素および臭素を挙げることができる。これらハロゲンが気体である場合は、吹き込み管等を通じて、また液体である場合は、攪拌下で滴下ロート等を用いて反応系に導入するのが好ましい。
【００２３】
ハロゲンの使用量は、収率を向上させる観点および経済性の観点から、２−アルキルチオ−ベンズアルデヒド１モルに対して、０．８〜２．０モルであることが好ましく、１．０〜１．５モルであることがより好ましい。
【００２４】
本発明においては、金属および金属ハロゲン化物から選ばれた少なくとも１種の触媒の存在下で反応を行なう。
【００２５】
本発明において触媒として用いられる金属としては、例えば、鉄およびアルミニウム等を挙げることができる。これら金属の形態は、特に制限されるものではないが、例えば、粒度が２０〜６０メッシュである粉体が好適に用いられる。
【００２６】
本発明において触媒として用いられる金属ハロゲン化物としては、例えば、塩化鉄、臭化鉄、塩化アルミニウムおよび臭化アルミニウム等を挙げることができる。
【００２７】
本発明において、これら触媒は、単独で用いてもよいし、あるいは２種以上を併用してもよい。
【００２８】
触媒の使用量は、特に制限されるものではないが、収率を向上させる観点および経済性の観点から、２−アルキルチオ−ベンズアルデヒド１モルに対して０．００１〜０．１モルであることが好ましく、０．０１〜０．０５モルであることがより好ましい。
【００２９】
本発明においては、必ずしも溶媒を用いる必要はないが、用いる際の溶媒としては、当該反応に対して不活性な溶媒であれば特に限定されず、例えば、トルエンおよびモノクロルベンゼン等の芳香族炭化水素、並びに、塩化メチレンおよびクロロホルム等のハロゲン化炭化水素等を挙げることができる。これらの中でも、芳香族炭化水素が好ましく用いられる。
【００３０】
反応溶媒の使用量は、特に制限はないが、操作性を向上させる観点および経済性の観点から、２−アルキルチオ−ベンズアルデヒド１００重量部に対して、１０〜１０００重量部であるのが好ましい。
【００３１】
反応温度は、−１０℃〜１５０℃であるのが好ましく、１０℃〜１００℃であるのがより好ましい。反応温度が、１５０℃を超えると副反応が問題となり、一方、−１０℃未満であると反応速度が実用上遅すぎるので好ましくない。反応時間は、反応温度により異なるために一概には言えないが、１〜３０時間であるのが好ましい。
【００３２】
上記のようにして得られる５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドは、常法通り、該５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドが液体の場合は減圧蒸留する方法等により、また固体の場合は、そのまま晶析させるか抽出して再結晶させる方法等により単離および精製することができる。
【００３３】
かくして得られる５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドは、下記一般式（２）で表される。
【００３４】
【化５】
2007186436.tif 000006
【００３５】
一般式（２）において、Ｒは、前記一般式（１）におけるＲと同じ基を示す。また、Ｘ１は、ハロゲン原子を示す。
【００３６】
一般式（２）で表される５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドの具体例としては、例えば、５−クロロ−２−メチルチオ−ベンズアルデヒド、５−クロロ−２−エチルチオ−ベンズアルデヒド、５−クロロ−２−ｎ−プロピルチオ−ベンズアルデヒド、５−クロロ−２−ｎ−ブチルチオ−ベンズアルデヒド、５−ブロモ−２−メチルチオ−ベンズアルデヒド、５−ブロモ−２−エチルチオ−ベンズアルデヒド、５−ブロモ−２−ｎ−プロピルチオ−ベンズアルデヒドおよび５−ブロモ−２−ｎ−ブチルチオ−ベンズアルデヒド等を挙げることができる。
【００３７】
本発明において一般式（２）で表される５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドは、医薬品等の重要な合成用中間体として使用される５−ハロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を製造するための原料として用いることができる。例えば、本発明で得られた前記５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドと、一般式（３）：
【００３８】
【化６】
2007186436.tif 000007
【００３９】
（式中、Ｘ２は、ハロゲン原子を示す。）で表されるハロ酢酸とを反応させることにより、一般式（４）：
【００４０】
【化７】
2007186436.tif 000008
【００４１】
（式中、Ｘ１は、前記一般式（２）におけるＸ１と同じ基を示す。）で表される５−ハロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を製造することができる。
【００４２】
一般式（３）において、Ｘ２で示されるハロゲン原子としては、例えば、塩素原子および臭素原子等を挙げることができる。ハロ酢酸の具体例としては、クロロ酢酸およびブロモ酢酸等を挙げることができる。
【００４３】
一般式（３）においてＸ２で示されるハロゲン原子は、当該反応に用いられる５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドを表す一般式（２）においてＸ１で示されるハロゲン原子と同じであってもよいし、また異なっていてもよい。また、ハロ酢酸の使用量は、５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒド１モルに対して、０．８〜１０モルであることが好ましい。
【００４４】
一般式（４）で表される５−ハロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の具体例としては、例えば、５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸および５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸等を挙げることができる。
【００４５】
前記５−ハロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の製造方法において、必ずしも溶媒を用いる必要はないが、例えば、トルエンおよびモノクロルベンゼン等の芳香族炭化水素、並びに、塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素等を挙げることができる。また、反応温度は、５０℃〜２５０℃であるのが好ましい。反応時間は、１〜４０時間であるのが好ましい。
【００４６】
かくして得られる５−ハロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸は、常法通り、そのまま晶析させるか抽出して再結晶させる方法等により単離および精製することができる。
【００４７】
なお、５−ハロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を製造する方法としては、本発明の製造方法により５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドを得て、これを単離および精製することなく、前記５−ハロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の製造方法と同様にして、５−ハロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を得るまでの工程を連続的に行うこともできる。この方法によると、きわめて効率的に５−ハロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を製造することができる。
【発明の効果】
【００４８】
本発明によれば、５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドを安価で容易に高収率で製造することができる。
【００４９】
５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドは、例えば、ハロ酢酸と反応させて５−ハロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸となし、引き続いて脱炭酸することにより５−ハロ−ベンゾ［ｂ］チオフェンとすることができる。この５−ハロ−ベンゾ［ｂ］チオフェンは、アルツハイマー病治療薬等の中間体として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
以下に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例によってなんら限定されるものではない。
【００５１】
製造例１（２−メチルチオ−ベンズアルデヒドの製造）
撹拌機、温度計および冷却管を備えた１Ｌ容の四つ口フラスコに、水酸化ナトリウム５６．０ｇ（１．４モル）および水４００ｇを仕込み、窒素雰囲気下、メタンチオール６７．５ｇ（１．４モル）を室温にて約１時間かけて吹込み、メタンチオールのナトリウム塩水溶液を調製した。この水溶液に、２−クロロベンズアルデヒド１４０．５ｇ（１．０モル）および相間移動触媒としてのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド５．５ｇを添加し、８０℃で４時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、塩化メチレンで抽出した後、濃縮、減圧蒸留して、２−メチルチオ−ベンズアルデヒド（沸点１１６〜１１８℃／０．６７ｋＰａ）１４４．５ｇを得た。得られた２−メチルチオ−ベンズアルデヒドの収率は、２−クロロベンズアルデヒドに対して９５％であった。
【００５２】
実施例１
撹拌機、温度計および冷却管を備えた１Ｌ容の四つ口フラスコに、製造例１と同様にして得られた２−メチルチオ−ベンズアルデヒド７６．１ｇ（０．５モル）、鉄粉（粒度：２０〜６０メッシュ）１．４ｇ（０．０２５モル）およびモノクロロベンゼン３００ｇを仕込み、７０℃で臭素９５．９ｇ（０．６モル）を滴下した後、同温度で４時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して分液した。得られた油層を半量まで濃縮した後、５℃まで冷却し、得られた結晶を濾別した後、モノクロロベンゼンで洗浄し、乾燥して５−ブロモ−２−メチルチオ−ベンズアルデヒド９５．９ｇを得た。得られた５−ブロモ−２−メチルチオ−ベンズアルデヒドの収率は、２−メチルチオ−ベンズアルデヒドに対して８３％であった。なお、この微褐色結晶が５−ブロモ−２−メチルチオ−ベンズアルデヒドであることを下記の分析結果により確認した。
【００５３】
融点：９４〜９５℃
元素分析：Ｃ４１．７；Ｈ３．１；Ｂｒ３４．５；Ｏ６．９；Ｓ１３．８（計算値  Ｃ４１．６；Ｈ３．１；Ｂｒ３４．６；Ｏ６．９；Ｓ１３．８）
赤外吸収スペクトル（ＡＴＲｃｍ−１）：１６７４，１５７３，１４５４，１３９８，１２４６，１１８６，１０９０，１０６１，８８３，８１７ｃｍ−１
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３溶媒、ＴＭＳ基準）δ（ｐｐｍ）：２．４９（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ３），７  ．２０−７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６Ｈｚ，芳香環），７．６０−７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６Ｈｚ，芳香環），７．９１（１Ｈ，ｓ，芳香環），
１０．２１（１Ｈ，ｓ，−ＣＨＯ）
【００５４】
実施例２
撹拌機、温度計および冷却管を備えた１Ｌ容の四つ口フラスコに、製造例１と同様にして得られた２−メチルチオ−ベンズアルデヒド７６．１ｇ（０．５モル）、臭化鉄（ＩＩＩ）７．４ｇ（０．０２５モル）およびモノクロロベンゼン３００ｇを仕込み、７０℃で臭素９５．９ｇ（０．６モル）を滴下した後、同温度で４時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して分液した。得られた油層を半量まで濃縮した後、５℃まで冷却し、得られた結晶を濾別した後、モノクロロベンゼンで洗浄し、乾燥して５−ブロモ−２−メチルチオ−ベンズアルデヒド９６．４ｇを得た。得られた５−ブロモ−２−メチルチオ−ベンズアルデヒドの収率は、２−メチルチオ−ベンズアルデヒドに対して８３％であった。
【００５５】
参考例１（５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の製造）
撹拌機、温度計および冷却管を備えた１Ｌ容の四つ口フラスコに、製造例１と同様にして得られた２−メチルチオ−ベンズアルデヒド７６．１ｇ（０．５モル）、鉄粉（粒度：２０〜６０メッシュ）１．４ｇ（０．０２５モル）およびモノクロロベンゼン３００ｇを仕込み、７０℃で臭素９５．９ｇ（０．６モル）を滴下した後、同温度で４時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して分液した。得られた油層の溶媒を留去した後、ブロモ酢酸２７７．９ｇ（２．０モル）を添加し、１３０℃で３時間撹拌した。反応終了後、水１００ｇおよびメタノール１００ｇの混合溶液を添加して５℃まで冷却し、得られた結晶を濾別し、メタノールで洗浄した後、乾燥して５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（融点：２３８〜２３９℃）１０４．１ｇを得た。得られた５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の収率は、２−メチルチオ−ベンズアルデヒドに対して８１％であった。
【００５６】
参考例２（５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の製造）
撹拌機、温度計および冷却管を備えた３００ｍＬ容の四つ口フラスコに、実施例１で得られた５−ブロモ−２−メチルチオ−ベンズアルデヒド４６．２ｇ（０．２モル）およびクロロ酢酸７５．６ｇ（０．８モル）を仕込み、１３０℃で４時間撹拌して反応させた。反応終了後、水８０ｇを添加して５℃まで冷却し、得られた結晶を濾別し、水で洗浄した後、乾燥して５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（融点：２３８〜２３９℃）４６．８ｇを得た。得られた５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の収率は、５−ブロモ−２−メチルチオ−ベンズアルデヒドに対して９１％であった。
【００５７】
参考例３（５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造）
撹拌機、温度計および冷却管を備えた１Ｌ容の四つ口フラスコに、銅粉（粒度：＞２３０メッシュ）１．９１ｇ、キノリン１０３．３ｇおよび参考例１と同様にして得られた５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸１２８．６ｇ（０．５モル）を仕込み、窒素雰囲気下、２００℃で６時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、トルエン、希塩酸を添加して分液した。得られた油層を濃縮した後、減圧蒸留により精製して、５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（沸点１３６〜１３７℃／１．３３ｋＰａ）９４．８ｇを得た。得られた５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェンの収率は、５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸に対して８９％であった。