(57)【要約】高シンジオタクチック性及び高分子量のポリピバル酸ビニルはピバル酸ビニルの低温懸濁重合によって調製される。更に、高分子量で高シンジオタクチック性のＰＶＡの前駆体として用いられる、高シンジオタクチック性微細球形ポリピバル酸ビニルは、開始剤としてアゾビスジメチルバレロニトリル用い、２０乃至７０℃でピバル酸ビニルを懸濁重合することによって調製される。加えて、ポリピバル酸ビニルは、分散剤及び静電気防止剤を用いて分離され、その結果、様々な大きさで均一な大きさの分布を持つ微細球形ポリピバル酸ビニルが調製される。微細球形ポリピバル酸ビニルは表面のみがＰＶＡに鹸化されるように、アルカリ水溶液に懸濁される。このようにして、塞栓術のための塞栓物質として使用できる球形の塞栓粒子が得られた。
2004522835.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高シンジオタクチック性及び高分子量を有する微細球形ポリピバル酸ビニルの調製方法において、懸濁液中にピバル酸ビニル、開始剤としてアゾビスジメチルバレロニトリル、懸濁剤、及び水を含有し、２０乃至７０℃で、攪拌速度１０乃至５，０００ｒｐｍでピバル酸ビニルを低温懸濁重合する方法であって、懸濁液の組成が、ピバル酸ビニルモノマー１ｍｏｌに対し、開始剤が１×１０−５ｍｏｌ乃至５×１０−３ｍｏｌ、懸濁剤が１×１０−６ｍｏｌ乃至１×１０−４ｍｏｌ、水が１．０乃至５０ｍｏｌである方法。
【請求項２】
重合温度が２０乃至５０℃である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
懸濁剤が、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、アラビアゴム、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、澱粉、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリメタクリル酸ナトリウム、ゼラチン、及び水酸化ナトリウム又はアンモニア水で中和したスチレン−無水マレイン酸の共重合体、並びにそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも一つである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
懸濁剤が部分鹸化又は完全鹸化されたＰＶＡである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
温度計、窒素流入口、冷却カラム及びアンカー型撹拌器が備えられた混合機に、
３０乃至７０℃で水と懸濁剤を混合し、
混合物を周囲温度まで冷却し、ピロガロール−アルカリ水溶液トラップ及びＣａＣｌ２トラップを通過して酸素と水分が除去された窒素を激しく通過させて混合物内の酸素と水分を除去し、
混合物中に、ピバル酸ビニルモノマーと開始剤のアゾビスジメチルバレロニトリルを入れて、温度を２０乃至７０℃まで上昇させ、
窒素気流下でポリピバル酸ビニルモノマーを懸濁重合することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
モノマーからポリマーへの転換率が５０％以上で、ポリピバル酸ビニルの数平均重合度３００乃至５０，０００、シンジオタクチックダイアドの含有量が５４乃至６５％、及びピバル酸基に対する分枝度が０．２乃至６．０である、請求項１記載の方法によって調製される微細球形ポリピバル酸ビニル。
【請求項７】
微細球形ポリピバル酸ビニルに、分散剤及び静電気防止剤として無機塩を添加し、会合したポリピバル酸ビニルをミリングし、標準篩を用いて均一な大きさの微細球形ポリピバル酸ビニルを分離することを含む、粒子直径が１μｍ乃至３０００μｍの範囲で均一な大きさを有し、粒子直径の上限と下限との差が約１μｍ乃至約５００μｍの範囲にあり、粒子直径の多分散性指数が１．００乃至１．６０である微細球形ポリピバル酸ビニルの調製方法。
【請求項８】
無機塩が、ポリピバル酸ビニル粒子１ｇに対して０．１ｇ乃至１００ｇの重量比で用いられる、請求項７に記載のポリピバル酸ビニル粒子の調製方法。
【請求項９】
ポリピバル酸ビニル粒子大きさが、１−５μｍ、５−１０μｍ、１０−３０μｍ、３０−５０μｍ、５０−７０μｍ、７０−９０μｍ、９０−１００μｍ、１００−１２０μｍ、１２０−１５０μｍ、１５０−１８０μｍ、１８０−２００μｍ、２００−２２０μｍ、２２０−２５０μｍ、２５０−３００μｍ、３００−３５０μｍ、３５０−４００μｍ、４００−４５０μｍ、４５０−５００μｍ、５００−６００μｍ、６００−７００μｍ、７００−８００μｍ、８００−９００μｍ、９００−１０００μｍ、１０００−１２００μｍ、１２００−１５００μｍ、１５００−１８００μｍ、１８００−２０００μｍ、２０００−２３００μｍ、又は２５００−３０００μｍの分布を有する、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
無機塩が、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩及びこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも一つである、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
分散剤及び静電気防止剤としての無機塩が、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）、亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３）、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、硫酸カルシウム（ＣａＳＯ４）、及び硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）並びにこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも一つである、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
粒子直径が１μｍ乃至３０００μｍの範囲で均一な大きさを有し、粒子直径の上限と下限との差が１μｍ乃至５００μｍの範囲にあり、粒子直径の多分散性指数が１．００乃至１．６０である、請求項７に記載の方法で調製される微細球形ポリピバル酸ビニル。
【請求項１３】
請求項７の方法によって調製された微細球形ポリピバル酸ビニル粒子を、硫酸塩、亜硫酸塩及びこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの塩、水酸化物、膨潤剤としてのアルコール、及び水を含むアルカリ水溶液に懸濁させ、表面のみが鹸化反応が起こるようにして、外部がＰＶＡ被膜で内部がポリピバル酸ビニルコアである二重構造をもつ塞栓粒子の調製方法。
【請求項１４】
硫酸塩又は亜硫酸塩が微細球形ポリピバル酸ビニル１ｇに対して０．１ｇ乃至１００ｇであり、水酸化物が微細球形ポリピバル酸ビニル１ｇに対して０．１乃至１００ｇのであり、アルコールが微細球形ポリピバル酸ビニル１ｇに対して０．１ｇ乃至１００ｇである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
アルカリ水溶液が、ポリピバル酸ビニル及びそれらの混合物１ｇに対して１０ｍｌ乃至１０００ｍｌに設定された請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
アルコールが、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも一つである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
外部がＰＶＡ被膜で、内部が鹸化度が１乃至９９％であるポリピバル酸ビニルコアである二重構造の塞栓粒子であり、その塞栓粒子が１μｍ乃至３０００μｍの範囲の均一な直径を有し、粒子直径の上限と下限との差が１μｍ乃至５００μｍの範囲にあり、粒子直径の多分散性指数の範囲が１．００乃至１．２０である塞栓粒子。
【請求項１８】
粒子の大きさが、１−５μｍ、５−１０μｍ、１０−３０μｍ、３０−５０μｍ、５０−７０μｍ、７０−９０μｍ、９０−１００μｍ、１００−１２０μｍ、１２０−１５０μｍ、１５０−１８０μｍ、１８０−２００μｍ、２００−２２０μｍ、２２０−２５０μｍ、２５０−３００μｍ、３００−３５０μｍ、３５０−４００μｍ、４００−４５０μｍ、４５０−５００μｍ、５００−６００μｍ、６００−７００μｍ、７００−８００μｍ、８００−９００μｍ、９００−１０００μｍ、１０００−１２００μｍ、１２００−１５００μｍ、１５００−１８００μｍ、１８００−２０００μｍ、２０００−２３００μｍ、又は２５００−３０００μｍの分布を有する、請求項１７に記載の塞栓粒子。
【請求項１９】
外部のＰＶＡの直径と内部のポリピバル酸ビニルの直径の比が１：０．０１乃至０．９９である、請求項１８に記載の塞栓粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（ａ）発明の分野
本発明は、ピバル酸ビニルの低温懸濁重合によるポリピバル酸ビニルの調製方法、同様な方法で調製されるポリピバル酸ビニル及びポリビニルアルコールに係り、より詳しくは、高分子量と優れたシンジオタクチック性（ｓｙｎｄｉｏｔａｃｔｉｃｉｔｙ）を有するポリビニルアルコールの前駆体として用いるための粒子状又は微細球形の高分子量ポリピバル酸ビニルを、紫外線照射なしで化学開始剤だけを用い、低温度でピバル酸ビニルモノマーの懸濁重合によって高い転換率で調製する方法、微細球形ポリピバル酸ビニルの調製方法、並びにポリピバル酸ビニルの鹸化によってポリビニルアルコールの沈殿、繊維、及び微細球形粒子を調製する方法に関するものである。
【０００２】
（ｂ）関連技術の記述
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、１９２４年にヘルマン（Ｈｅｒｒｍａｎｎ）とヘーネル（Ｈａｅｈｎｅｌ）（Ｗ．Ｏ．Ｈｅｒｒｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｗ．Ｈａｅｈｎｅｌ、ドイツ特許第４５０，２８６号（１９２４））によって初めて発見され、ポリ酢酸ビニルのようなビニルエステル基材を鹸化して調製される、線形で半結晶性のヒドロキシ基含有ポリマーである。ＰＶＡは、その分子量によってプラスチック、織物原料、産業用繊維及びフィルムなどに広く用いられる。ＰＶＡの繊維や膜が高い抗張力、高弾性率及び耐摩耗性を保有するためには、合成されたＰＶＡが高鹸化度と高分子量、及び優れたシンジオタクチックを有していなければならない。そのような目的のためには、高分子量のシンジオタクチック前駆体が得られるように、立体障害の大きいエステル基を保有しているモノマーを用いたり、重合方法を改善することが必要である。
【０００３】
アタクチック（ａｔａｃｔｉｃ）ＰＶＡ及びシンジオタクチックＰＶＡ前駆体を合成するためのモノマーは広く知られている。それらのうち、ピバル酸ビニルは、ターシャルブチル基の立体障害のために最も優れたシンジオタクチック性を発現することが知られていたが、その鹸化が容易でなかった。最近、本発明者はポリピバル酸ビニルの鹸化方法を確立した（米国特許第６，１２４，０３３号）。従来、ビニルトリフルオロアセテートがシンジオタクチックＰＶＡを得るためのモノマーとして広く用いられてきた。このモノマーから得られるポリマーは、ピバル酸ビニルモノマーから得られたものに比べて鹸化が容易であるが、値段が高くシンジオタクチック性に乏しいという欠点を伴う。
【０００４】
通常のＰＶＡの重合技術によっては得られない、高分子量のアタクチック或いはシンジオタクチックＰＶＡを調製するためには、塊状重合、溶液重合、乳化重合及び懸濁重合の分野の改良が必要である。
【０００５】
塊状重合は、重合反応系内にモノマーとして酢酸ビニルだけが存在するために連鎖移動の確率が比較的低く、比較的高分子量のＰＶＡを得ることができる。しかし、酢酸ビニルの重合熱が他のビニル基材モノマーに比べて非常に高く、従って反応速度が上昇する。その結果、高分子量のＰＶＡを効果的に得ることがでない。更に、合成中の粘度の調節も容易でないため、５０％以上の高い転換率を得るのは難しい。
【０００６】
溶液重合は、重合反応系に溶媒を使用することによって、粘度と温度を容易に調節できる。従って、酢酸エチル、ジメチルカルビトール、酢酸などの多様な溶媒を用いる酢酸ビニルの溶液重合が広く研究されてきた。しかし、溶媒への連鎖移動反応に起因した枝分かれと停止反応が頻繁に起こるため、高分子量のＰＶＡの調製は期待できない。線形性に優れたポリ酢酸ビニルを合成し、線形のポリ酢酸ビニルから高分子量のＰＶＡを得るために、低温でのレドックス溶液重合が多く試みられた。しかし、そのような方法は金属触媒による着色現象が起こり、収率も乏しい。
【０００７】
乳化重合は、重合度及び重合速度を同時に上昇させることができる。しかし、この系では、酢酸ビニルが他のビニル基材モノマーに比べて非常に高い成長反応速度を有しているが、同様に反応速度が高いため枝の生成反応も高い。従って、高分子量のＰＶＡを得ることが難しくなる。塞栓剤への応用のため、乳化重合を使用した微細球形ＰＶＡ粒子の調製が多く試みられているが、今のところ粒径は、塞栓治療に用いられる最小の大きさである１００μｍ以上を越えていない。
【０００８】
懸濁重合において、高分子量のＰＶＡを高転換率で得る方法が開発された。しかし、現行の大抵の懸濁重合技術は酢酸ビニルを５０℃以上で懸濁重合することである。低温でのピバル酸ビニルの懸濁重合に関する研究が必要である。
【０００９】
現在ＰＶＡは、塞栓術のための塞栓物質（ｅｍｂｏｌｉｃ  ｍａｔｅｒｉａｌ）として商業的に利用されている。塞栓術は、外科的治療ができない部位の障害に対し、血管内に特定物質を注入して血流を遮断する治療技術であり、これにより障害の治療、過剰な血液による症状の緩和、手術中の出血の防止を行うものである。塞栓術は、血管分布性の高い血管過多性腫瘍、動静脈奇形（ＡＶＭ）のような血管疾患、及び外傷性又は結核のような炎症性の出血の治療に用いられる
【００１０】
１９５２年に初めてＭａｒｋｏｗｉｔｚが塞栓術による疾患治療の概念を確立した。彼は、肝臓は門脈と肝動脈の両方から血液を供給され、そして一次又は転移性の肝臓腫瘍細胞は主に肝動脈から供給されるという事実に基づいて、肝動脈血流の遮断による肝臓腫瘍の治療技術を提案した。（Ｊ．Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ，Ｓｕｒｇ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｂｓｔｅｔ．，３９５，６４４，１９５２参照）
【００１１】
選択的な塞栓のためには、肝臓腫瘍細胞が門脈又は肝動脈のどちらを経由して血液と共に供給されるか確認する必要がある。ＨｅａｒｌｅｙとＳｈｅｅｎａは、染料及び放射性物質を注入する方法により、肝臓腫瘍細胞の供給は肝動脈を通してのみ行われるということを確認した。（Ｊ．Ｅ．Ｈｅａｒｌｅｙ  ａｎｄ  Ｋ．Ｓ．Ｓｈｅｅｎａ，ら．，Ｓ  Ｓｕｒｇ．Ｆｏｒｕｍ，１４，１２１，１９６３参照）更に、Ｇｅｌｉｎらは、肝動脈の除去後、悪性腫瘍では血液の流れが９０％減少するのに対し、正常組織ではわずか３５−４０％減少するにとどまることを確認した。（Ｌ．Ｅ．Ｇｅｌｉｎ，Ｄ．Ｈ．Ｌｅｗｉｓ  ａｎｄ  Ｌ．Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ａｃｔａ  Ｈｅｐａｔｏｓｐｌｅｎｏｌ，１５，２１，１９６８参照）
【００１２】
肝癌に加え、ＡＶＭの治療にも塞栓術は用いられる。大脳ＡＶＭに対する塞栓術の結果、生存率が増加することが報告されている。（Ｌ．Ａ．Ｎｉｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｚｅｔｔｅｒｇｅｎ，Ａｃｔａ  Ｐａｔｈｏｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．，７１，１８７，１９６７参照）
【００１３】
塞栓物質として様々な物質が用いられている。そのような物質としては金属コイル、液状組織接着剤、バリウムを注入したシラスティックボール、メタクリレート、ステンレススチール、及び粒子状物質などが含まれる。１９７０年代以後にはＰＶＡが広く用いられている。
【００１４】
第１に、理想的な塞栓物質は、治療部位の周辺組織との相互作用のために生体適合性に優れた物質から作られていなければならない。第２に、優れた治療効果及び治療効果の予測が可能であるように障害の目標部位が効果的に得られなければならない。第３に、理想的な塞栓物質は、一般的な臨床用途のために取扱及び注入が容易な物質でなければならない。第４に、理想的な塞栓物質は、均一な粒子の大きさの分布を持ち永久的な塞栓効果を示さなければならない。最後に、非イオン性媒体中で均一な懸濁液を形成しなければならない。そのような要求を考慮すると、理想的な塞栓物質は、均一な粒子の大きさの分布をもつ微細球形態であることが容易に理解できる。
【００１５】
ＰＶＡは、生体適合性と技術的容易さ、そして様々な大きさの粒子を調節できるという点で塞栓物質として脚光を浴びている。現在、ＰＶＡは悪性肝臓腫瘍、肝臓ＡＶＭ、大脳ＡＶＭ、及びいろいろな部位の血管性腫瘍に対する塞栓物質として用いられている。ＰＶＡは、現存する塞栓物質のうちで最も広く用いられる塞栓物質であり、これに関する多くの研究が進められている。
【００１６】
しかし、既存の研究及び臨床におけるＰＶＡの使用では、塞栓された血管で炎症などの副作用を起こしていることが報告されている。この炎症は、使用された物質の鋭い角部分によって起こったと仮定されている。さらに、新生児における商業用塞栓ＰＶＡによるＡＶＭ治療後の死亡が報告されている。このことは、商業用塞栓ＰＶＡ粒子の大きさの均一性に関する研究を導き、研究の結果、新生児の死亡は粒子の大きさの不均一性に関係することが示された。（Ｉ．Ｒｅｐａ，ら．，Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，１７０，３９５，１９８９参照）
【００１７】
現在、商業用塞栓ＰＶＡ製品として使用可能なＣｏｎｔｏｕｒ（登録商法）、Ｅｍｂｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）、Ｕｌｔｒａ  Ｄｒｉｖａｌｏｎ（登録商標）は粒子の大きさの均一性が非常に低い。それらの製品の粒子の大きさは、１μｍから１４００μｍ以上の広い範囲で不均一な分布を有していることが報告されている。更に、商業用ＰＶＡ塞栓物質Ｃｏｎｔｏｕｒ（登録商標）は、非常に粗くて鋭い表面を有していて、大きさの分布が均一な球形粒子とは相当な相異がある。
【００１８】
理想的な微細球形塞栓物質を開発するために、現在まで、多くの研究者が多孔性セルロース、ゼラチン、コラーゲン及びコラーゲンでコーティングされたアクリルポリマーなどの、ＰＶＡ以外の様々なポリマーから球形粒子を調製することを試みている。しかし、ゼラチンのような天然重合物質は自然から直接得られるため、その分子パラメータ（例えば、分子量、分子量分布及び分枝度）及び物理的特質（粒子の大きさ及び形状）などの調節が不可能である。そのうえ、外科手術の目的上各々の疾患に適した、均一な大きさの分布をもつ様々な大きさの球形粒子を作製することは困難である。更に、その様な塞栓物質の永久的塞栓効果については未だ確認されていない。
【００１９】
均一な粒子の大きさの分布は、塞栓物質を外科手術時に用いられるカテーテルによって目的領域に供給するために必要であると同時に、選択的な血管閉塞により塞栓術の治療効果を向上させる。一般に懸濁重合によって調製された粒子は球形を保持するが、その大きさは重合条件によって非常に異なる。更に、重合時に用いられた懸濁剤と重合粒子は静電引力によって会合しているため、個々の一定の大きさを有する粒子に分離するのは非常に難しい。
【００２０】
ピバル酸ビニルを懸濁重合してポリピバル酸ビニルを調製する場合にも、同一な問題が発生する。ポリピバル酸ビニルを鹸化してＰＶＡにする場合、ＰＶＡは球形は保持するが、不均一な大きさである。会合した粒子は要求された位置に注入することが困難となり、血管周囲の障害を高選択的に閉塞することが困難となる。したがって、高品質で優れた塞栓物質としてのＰＶＡ粒子の調製のための前駆体として、微細球形ポリピバル酸ビニルの分離が必要となる。
【００２１】
適当な方法による微細球形粒子の会合及びその分離は、顔料及び染料産業でも重要である。特に、染料の場合親水性でないので、その分子構造上会合し結晶化して粒子が大きくなる。染料が対象物に用いられた時、染料粒子の大きさは色の特性と透明性向上の重要な因子となる。この理由により、染料前駆体に分散剤を添加し、粒子間会合を防止してミリングによって粒子の大きさを調節する。疎水性顔料の会合を防止するために、疎水性と親水性の有機分散剤をミリング工程時に導入する。しかし、そのような分散剤の多くは芳香族有機物であるため洗浄で除去することが難しい。よって、生体への染料製品の使用は適応することができない。
【００２２】
ＰＶＡ塞栓物質はポリピバル酸ビニルの鹸化によって調製される。ポリピバル酸ビニルの鹸化は、ポリピバル酸ビニルをテトラヒドロフラン、アセトン、そしてメチルエチルケトンなどの有機溶媒に完全に溶解し、アルカリ溶液を滴下することによって行われる。その結果ＰＶＡは、外形上非常に不規則な表面を示し、沈殿物状から繊維状までの様々な形態を有し、その大きさの分布も非常に広い。従って、優れた塞栓能を有する塞栓粒子の調製のために、安定した方法で粒子形態を維持し、粒子の会合を防止できる新たな鹸化方法が必要とされる。
【００２３】
（発明の概要）
本発明の目的は、紫外線照射なしで化学開始剤だけを用いて低温懸濁重合によって調製される高分子量ポリピバル酸ビニルの調製方法を提供することにある。
【００２４】
本発明の他の目的は、均一な方法で多様な粒子の大きさの分布を持つ、微細球形高分子量ポリピバル酸ビニル調製方法を提供することにある。
【００２５】
本発明の更に他の目的は、高度のシンジオタクチック性、高分子量を有する、沈殿状、繊維状、そして均一な大きさの分布のＰＶＡを、高い収率及び低い費用で提供することにある。
【００２６】
本発明の更に他の目的は、ＰＶＡ被膜、及び表面が変形することなく微細球形を維持したまま鹸化され、ポリピバル酸ビニルがコアである二重構造を有する微細球形塞栓粒子を提供することである。
【００２７】
更に、本発明の目的と長所は以下の４つの記述にあり、一部はその記述により明らかになるであろうし、或いは発明の実施によって学ぶことができるかもしれない。
【００２８】
本発明の第１実施形態によれば、ポリピバル酸ビニルは、ピバル酸ビニル、開始剤としてのアゾビスジメチルバレロニトリル、懸濁剤、及び水を含む懸濁液を、２０乃至７０℃、１０乃至５０００ｒｐｍで撹拌しながらピバル酸ビニルを重合して調製される。懸濁液は、ピバル酸ビニル１ｍｏｌに対して、１×１０−５ｍｏｌ乃至５×１０−３ｍｏｌの開始剤、１×１０−６ｍｏｌ乃至１×１０−４ｍｏｌの懸濁剤、及び１．０乃至５０ｍｏｌの水の組成である。
【００２９】
その結果として、モノマーからポリマーへの転換率５０％以上、数平均重合度３００乃至５０，０００、シンジオタクチックダイアドの含量５４乃至６５％、及びピバル酸基に対する分枝度０．２乃至６．０の特性を持つ高分子量シンジオタクチックポリピバル酸ビニルが得られる。
【００３０】
更に、シンジオタクチック性が高く、高分子量で、数平均重合度２００乃至２０，０００である、沈殿状、繊維状、或いは微細球形状のＰＶＡを得ることができる。
【００３１】
本発明の別の実施形態によれば、微細球形ポリピバル酸ビニルに分散剤及び静電気防止剤として無機塩を添加し、会合した微細球形ポリピバル酸ビニルをミリングし、標準篩を用いて分離することにより均一な大きさを有する微細球状ポリピバル酸ビニルを調製することができる。その結果として、均一で粒子直径の範囲が１乃至３０００μｍで、粒子直径の上限と下限との差が１μｍ乃至５００μｍの範囲にあり、粒子直径の多分散性指数が１．００乃至１．６０である微細球状ポリピバル酸ビニルが生じる。
【００３２】
本発明の更に別の実施形態によれば、外部ＰＶＡ被膜と内部ポリピバル酸ビニルコアの二重構造を持つ塞栓粒子は、微細球形ポリピバル酸ビニルを、硫酸塩、亜硫酸塩及びこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも一種の塩；水酸化物；膨潤剤としてのアルコール；及び水を含むアルカリ水溶液に懸濁させて、球状ポリピバル酸ビニルの表面を鹸化させて得られる。
【００３３】
塞栓粒子は、鹸化度が１乃至９９．９％であり、粒子直径の多分散性指数が１．００乃至１．２０である。
【００３４】
発明及び多くの付随する利点のより完全な理解は、以下の詳細な説明とそれに関連する添付した図面を参照することにより容易に明らかとなるであろう。
【００３５】
（好ましい実施例の詳細な説明）
本発明の好ましい実施例は添付した図面の参照により説明されるであろう。
【００３６】
本発明による高分子量シンジオタクチックポリピバル酸ビニルの調製工程は、通常のポリピバル酸ビニルの調製工程と大きく異なる。
【００３７】
第１に、従来のポリピバル酸ビニルの調製工程は、モノマーを低温で開始させるために、紫外線やガンマ線を利用することを含んでいる。この工程は複雑な工程を含んでおり、高価な重合装置を必要とする。
【００３８】
第２に、従来のポリピバル酸ビニルの調製工程において、ポリピバル酸ビニルはアゾビスイソブチロニトリルやベンゾイルパーオキシドを用いて、一般的な付加重合の開始温度である５０乃至７０℃で合成される。相対的に高い温度で重合が行われるため、得られるポリピバル酸ビニルの分子量は、通常の低温光重合で得られるものに比べて低下する。
【００３９】
第３に、高温での塊状重合、高い重合温度に起因した重合速度の上昇により高分子量のものを得るのが難しく、転換率も低い。塊状重合の場合、高シンジオタクチック性で高分子量のポリピバル酸ビニルを得るために低温で重合する際、８０％以上の高い転換率を得るのが非常に難しい。乳化重合の場合にも塊状重合と関連した問題を含んでいる。溶液重合の場合、重合溶媒の量を増加させて転換率を高くすることができる、しかし溶媒への連鎖移動反応が激しくなるため、ポリピバル酸ビニルの分子量が低くなる。
【００４０】
更に、従来のポリピバル酸ビニルの調製工程では、均一な大きさの球形ポリピバル酸ビニル粒子や、塞栓術のための比較的大きい粒子を得ることが不可能である。塞栓術の個々の手術に対する場合、塞栓粒子は１００μｍ、２００μｍ、３００μｍ、４００μｍ、５００μｍ６００μｍ、８００μｍ及び１０００μｍの直径が必要である。
【００４１】
そのような問題を克服するため、本発明のポリピバル酸ビニルの調製工程を用いると、アゾビスジメチルバレロニトリルを開始剤として用いて２０乃至７０℃、好ましくは２０乃至５０℃の低温でピバル酸ビニルを懸濁重合して、高い数平均重合度、様々な粒子大きさ、及び均一な大きさの分布を有する球形ポリピバル酸ビニルが高い転換率で調製される。
【００４２】
本発明の第１の好ましい実施例に従ったポリピバル酸ビニルの調製方法は、ピバル酸ビニル１ｍｏｌに対して開始剤のアゾビスジメチルバレロニトリルの量を１×１０−５ｍｏｌ乃至５×１０−３ｍｏｌ、懸濁剤を１×１０−６ｍｏｌ乃至１×１０−４ｍｏｌ、水の量を１．０乃至５０ｍｏｌの比率にして、２０乃至７０℃で攪拌速度を１０乃至５，０００ｒｐｍとして懸濁重合する。
【００４３】
懸濁重合は、開始剤と懸濁剤は使用されるモノマーに溶けることができる、このことにより微細球形状のポリマー粒子を重合系から容易に分離できる。更に、個々の懸濁粒子の重合機構が基本的に塊状重合の場合と同一であるので、高分子量のＰＶＡを得るための線形性に優れた高分子量のポリピバル酸ビニルを効果的な方法で調製できる。つまり、高分子量で高いシンジオタクチック性を持つＰＶＡの前駆体として適応できる、高いシンジオタクチック性を持つ超高分子量のピバル酸ビニルを、ピバル酸ビニルの懸濁重合によって調製することができる。
【００４４】
懸濁重合は、水と懸濁剤を温度計、窒素流入口、冷却カラム、及びアンカー型撹拌器が備えられた混合機に入れ、３０乃至７０℃で混合攪拌し、そして常温まで冷却する。ピロガロール−アルカリ水溶液トラップ及びＣａＣｌ２トラップを通過させて酸素と水分が除去された窒素を、混合物に激しく通過させることによって混合物内の酸素と水分を除去する。ピバル酸ビニルモノマーと開始剤のアゾビスジメチルバレロニトリルを混合物に加え、混合機内の温度を２０乃至７０℃まで上昇させる。その後、窒素気流下でピバル酸ビニルを重合する。
【００４５】
アゾビスジメチルバレロニトリルは、構造上の特性のため、通常の付加重合の開始剤であるアゾビスイソブチロニトリル及びベンゾイルパーオキシドなどに比べ、相対的に低い５０℃以下でも重合を起こすことができる。
【００４６】
懸濁剤は、ＰＶＡ、アラビアゴム、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、澱粉、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリメタクリル酸ナトリウム、ゼラチン、或いは水酸化ナトリウム又はアンモニア水で中和したスチレン−無水マレイン酸などから選ばれる少なくとも１つを用いることができるが、これらに限定されない。懸濁剤として、部分鹸化又は完全鹸化されたＰＶＡを用いることが最も好ましい。
【００４７】
上述したように、多様な粒子の大きさを有し、大きさの分布が均一な高分子量の微細球形ポリピバル酸ビニルは、開始剤、懸濁剤及び水の含量を調節し、重合温度と攪拌速度を調節することによって調製することができる。上述した懸濁重合条件を満たさない場合は、均一な大きさの分布を有する高分子量のポリピバル酸ビニルを得るのが難しい。重合条件の下限値は重合が起こるための最小の値である。例えば、ピバル酸ビニル１ｍｏｌに対し開始剤の濃度の最低値は１×１０−５ｍｏｌである。開始剤の濃度がそれより低い場合、当該温度では重合が起こらない。
【００４８】
ポリピバル酸ビニルの分子量は、開始剤の濃度及び重合温度で調節さる。攪拌速度が増加するほど粒子の形状が均一となり、分子量及び転換率が増加する。
【００４９】
本発明の第１の好ましい実施例によって調製されたポリピバル酸ビニルは、モノマーからポリマーへの転換率が５０％以上、数平均重合度３００乃至５０，０００、シンジオタクチックダイアドの含量５４乃至６５％、及びピバル酸基に対する分枝度０．２乃至６．０となる。
【００５０】
ポリピバル酸ビニルは１μｍ乃至３０００μｍの範囲、例えば、１μｍ、５μｍ、１０μｍ、５０μｍ、１００μｍ、２００μｍ、３００μｍ、４００μｍ、５００μｍ、６００μｍ、８００μｍ、１０００μｍ、１５００μｍ、２０００μｍ、及び３０００μｍなどの様々な微細球形粒子の大きさを持つことができる。一つの工程で調製されたポリピバル酸ビニルの球形粒子は、均一な分布に制御されることができる。
【００５１】
更に、高シンジオタクチック性で数平均重合度が２００乃至２０，０００である沈殿状、繊維状、或いは微細球形の高分子量ＰＶＡは、第１の好ましい実施例によるポリピバル酸ビニルを用いることで得ることができる。
【００５２】
更に、ポリピバル酸ビニルは、微細球形ＰＶＡ塞栓粒子を調製するための前駆体として用いることができる。
【００５３】
ＰＶＡはポリピバル酸ビニルの鹸化によって得られる。微細球形ポリピバル酸ビニルの分離する工程は、均一な粒子の大きさの分布を有するＰＶＡを得るためには極めて重要である。
【００５４】
一般的な懸濁重合で調製された重合粒子の場合、懸濁剤と粒子間の静電引力及び粒子相互間の静電引力のために会合が起こる。会合した粒子はミリングによって分離されるが、粒子の静電電荷によって再会合する。従って、均一な大きさの粒子に分離することは非常に難しい。特に、静電気は後続の鹸化反応工程において、粒子の反応器壁面への付着などの多くの問題を誘発するので正確で安定した工程を難しくする。
【００５５】
本発明の第２の好ましい実施例によるポリピバル酸ビニルの調製方法では、ミリング工程に分散剤及び静電気防止剤として無機塩を用いて、様々な大きさの微細球形ポリピバル酸ビニルから均一な大きさの分布の微細球形ポリピバル酸ビニルを分離する、これより、ミリングによる微細球形の崩壊を防止し、微細球形粒子の静電電荷を除去して工程を容易なものとし、更に微細球形粒子の再会合を防止する。
【００５６】
ポリピバル酸ビニルの調製方法において、無機塩は、懸濁重合によって調製された微細球形ポリピバル酸ビニルに、分散剤及び静電気防止剤として添加され、そして、会合したポリピバル酸ビニルはミリングされ、標準篩を用いて分離される。その結果、微細球形ポリピバル酸ビニルは、１μｍ乃至３０００μｍの範囲で均一な粒子大きさを有し、粒子直径の上限と下限との差が１μｍ乃至５００μｍの範囲にあり、粒子直径の多分散性指数が１．００乃至１．６０となる。
【００５７】
分散剤及び静電気防止剤として用いられる無機塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、又はこれらの混合物から選択される少なくとも一種が好ましい。例えば、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）、亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３）、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、硫酸カルシウム（ＣａＳＯ４）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）などを用いることができる。
【００５８】
分散剤及び静電気防止剤として用いられる無機塩は、微細球形ポリピバル酸ビニル１ｇに対して０．１ｇ乃至１００ｇの重量比で添加するのが好ましい。無機塩の量が０．１ｇ未満であると所望の静電気防止効果が得られない。対照的に、無機塩の量が１００ｇを超えると所望のミリング工程を達成することができない。
【００５９】
分散剤及び静電気防止剤として用いられる無機塩は、後続の鹸化反応時に反応溶液内での粒子の会合を防止し、最終的に洗浄によって除去される。従って、従来の有機分散剤とは異なり、塞栓物質のためのＰＶＡ粒子に対し何ら問題を引き起こさない。
【００６０】
第２の好ましい実施例による微細球形ポリピバル酸ビニルの調製方法において、粒子直径は１μｍ乃至３０００μｍの範囲を有し、粒子直径の上限と下限との差が約１μｍ乃至約５００μｍの範囲にあり、粒子直径の多分散性指数が１．００乃至１．６０である。粒子の大きさが小さいほど、粒子直径の上限と下限との差は数μｍの範囲まで減少し、粒子直径を正確に調節できるようになる。微細球形ポリピバル酸ビニル粒子は、１−５μｍ、５−１０μｍ、１０−３０μｍ、３０−５０μｍ、５０−７０μｍ、７０−９０μｍ、９０−１００μｍ、１００−１２０μｍ、１２０−１５０μｍ、１５０−１８０μｍ、１８０−２００μｍ、２００−２２０μｍ、２２０−２５０μｍ、２５０−３００μｍ、３００−３５０μｍ、３５０−４００μｍ、４００−４５０μｍ、４５０−５００μｍ、５００−６００μｍ、６００−７００μｍ、７００−８００μｍ、８００−９００μｍ、９００−１０００μｍ、１０００−１２００μｍ、１２００−１５００μｍ、１５００−１８００μｍ、１８００−２０００μｍ、２０００−２３００μｍ、又は２５００−３０００μｍの同一な粒子の大きさ及び大きさの分布を有する。
【００６１】
本発明の第３の好ましい実施例のＰＶＡ塞栓物質の調製方法では、第２の好ましい実施例で調製された微細球形ポリピバル酸ビニルは、球形の粒子の形態が変形することなくそのまま維持され、ポリピバル酸ビニルの表面のみが鹸化され、ＰＶＡ被膜とポリピバル酸ビニルのコアの二重構造を有する様に鹸化される。
【００６２】
塞栓粒子は、外部がＰＶＡ被膜で内部がポリピバル酸ビニルコアであり、塞栓術に利用可能な均一な分布を持つ大きさである。そのような塞栓粒子の新しい調製方法は、いくつかの特徴を有している。
【００６３】
従来の均一な鹸化工程では、ポリピバル酸ビニルからＰＶＡへの転換は、ポリピバル酸ビニルを、高濃度のアルカリ水溶液を触媒として用い、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトンといった有機溶媒に溶解させて行っていた。しかし、得られたＰＶＡは、その大きさが不規則であり、表面が粗いため、塞栓剤として用いると、高選択性血管閉塞を達成できなく、血管壁面での炎症を起こす。
【００６４】
このような問題を解決するために本発明では、懸濁重合で調製された微細球形ポリピバル酸ビニルを、不均一表面鹸化反応が起こるようにアルカリ水溶液に懸濁させ、これにより球形が完全に維持され微細球形表面も滑らかに維持される。
【００６５】
アルカリ懸濁液は、硫酸塩、亜硫酸塩及びこれらの混合物からなる群より選択される塩の内の少なくとも一つ；水酸化物；膨潤剤としてのアルコール；及び水を含む。
【００６６】
例えば、硫酸塩として硫酸ナトリウム、亜硫酸塩として亜硫酸ナトリウムを用いることができる。水酸化物としてはアルカリ金属の水酸化物を用いることができ、それらの中でも、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが好ましい。膨潤剤のアルコールとしては、メタノール及びエタノール、或いはこれらの混合物を用いることが好ましい。
【００６７】
塩と水酸化物のそれぞれの量は、好ましくは微細球形ポリピバル酸ビニル１ｇに対して０．１乃至１００ｇであることが確認されている。膨潤剤としてのアルコールは、微細球形ポリピバル酸ビニル１ｇに対して０．１乃至１００ｇであることが確認されている。アルカリ水溶液の量は、微細球形ポリピバル酸ビニル１ｇに対して１０乃至１０００ｍｌであることが確認されている。
【００６８】
ポリピバル酸ビニルの不均一表面鹸化反応は、０乃至１５０℃で行われるのが好ましい。微細球形ポリピバル酸ビニルは、表面鹸化反応によって内部がポリピバル酸ビニルコアで外部がＰＶＡ被膜の塞栓物質粒子として調製される。
【００６９】
第３の好ましい実施例によって得られる塞栓物質粒子において、粒子直径の多分散性指数は１．００乃至１．２０であり、ポリピバル酸ビニルの鹸化度は１乃至９９．９％であることが確認されている。ＰＶＡの外径及び微細球形ポリピバル酸ビニルの内径の比は、好ましくは１：０．０１乃至０．９９であることが確認されている。
【００７０】
微細球形ポリピバル酸ビニルは、変形することなく球形を維持するので、１μｍ乃至３０００μｍの範囲で均一な粒子大きさを有し、粒子直径の上限と下限との差が約１μｍ乃至約５００μｍの範囲にある。これにより、塞栓術においてそのような塞栓粒子が効果的に利用できる様になる。塞栓粒子は、１−５μｍ、５−１０μｍ、１０−３０μｍ、３０−５０μｍ、５０−７０μｍ、７０−９０μｍ、９０−１００μｍ、１００−１２０μｍ、１２０−１５０μｍ、１５０−１８０μｍ、１８０−２００μｍ、２００−２２０μｍ、２２０−２５０μｍ、２５０−３００μｍ、３００−３５０μｍ、３５０−４００μｍ、４００−４５０μｍ、４５０−５００μｍ、５００−６００μｍ、６００−７００μｍ、７００−８００μｍ、８００−９００μｍ、９００−１０００μｍ、１０００−１２００μｍ、１２００−１５００μｍ、１５００−１８００μｍ、１８００−２０００μｍ、２０００−２３００μｍ、又は２５００−３０００μｍのほとんど同一な粒子の大きさ、及び大きさの分布を有する。
【００７１】
更に、反応条件を変化させることにより、すなわちＰＶＡの量を調節することにより、粒子に、比粒子密度の様な特性、及び血栓形成を容易にする表面修飾、ヨード錯体形成能などの機能性を付与することができる。
【００７２】
以下、本発明の具体的な実施例及び比較例について説明する。しかし、以下の実施例は単に例証のためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００７３】
［実施例１］
温度計、窒素流入口、冷却カラム及びアンカー型撹拌器が付着された２００ｍｌの４頸フラスコに、蒸溜水６０ｍｌ（３．３ｍｏｌ）と懸濁剤としてＰＶＡ０．９ｇ（７．０９×１０−６ｍｏｌ、鹸化度：８８％、数平均分子量：１２７、０００）を入れて５０℃で攪拌した後、常温まで冷却した。ピロガロール−アルカリ水溶液トラップ及びＣａＣｌ２トラップを通過させて、酸素と水分が除去された窒素を、２時間激しく通過させることによって混合物内の酸素と水分を除去する。ピバル酸ビニルモノマー４４．１ｍｌ（０．３ｍｏｌ）と開始剤のアゾビスジメチルバレロニトリルを０．０１６６ｇ（２×１０−４ｍｏｌ／モノマーのｍｏｌ）を混合物に加え、そして１時間掛けて混合物から酸素と水分を除去した。温度を５０℃まで上昇させ、窒素気流下で攪拌速度を３００ｒｐｍとして２４時間撹拌させて、ピバル酸ビニルモノマーを重合させた。ポリマーを含有する懸濁液に冷却された蒸溜水を入れ、懸濁液から重合物を沈殿させ、ガラスフィルターで濾過した。濾過物を蒸溜水で数回洗浄と濾過を繰り返して残留モノマーと懸濁剤を除去した。真空下４０℃で１日間乾燥して白色の微細球形ポリピバル酸ビニルを得た。
【００７４】
［実施例２］
開始剤のアゾビスジメチルバレロニトリルを０．００８３ｇ（１×１０−４ｍｏｌ／モノマーのｍｏｌ）とした以外は、実施例１と同じ条件で行った。
【００７５】
［実施例３］
開始剤のアゾビスジメチルバレロニトリルを０．００２５ｇ（３×１０−５ｍｏｌ／モノマーのｍｏｌ）とした以外は、実施例１と同じ条件で行った。
【００７６】
［実施例４］
開始剤のアゾビスジメチルバレロニトリルを０．００１７ｇ（２×１０−５ｍｏｌ／モノマーのｍｏｌ）とした以外は、実施例１と同じ条件で行った。
【００７７】
［実施例５］
開始剤のアゾビスジメチルバレロニトリルを０．０００８ｇ（１×１０−５ｍｏｌ／モノマーのｍｏｌ）とした以外は、実施例１と同じ条件で行った。
【００７８】
［実施例６］
重合反応が４０℃で３６時間行われた以外は、実施例１と同じ条件で行った。
【００７９】
［実施例７］
開始剤のアゾビスジメチルバレロニトリルを０．００８３ｇ（１×１０−４ｍｏｌ／モノマーのｍｏｌ）とした以外は、実施例６と同じ条件で行った。
【００８０】
［実施例８］
開始剤のアゾビスジメチルバレロニトリルを０．００２５ｇ（３×１０−５ｍｏｌ／モノマーのｍｏｌ）とした以外は、実施例６と同じ条件で行った。
【００８１】
［実施例９］
重合反応が３０℃で５２時間行われた以外は、実施例１と同じ条件で行った。
【００８２】
［実施例１０］
開始剤のアゾビスジメチルバレロニトリルを０．００８３ｇ（１×１０−４ｍｏｌ／モノマーのｍｏｌ）とした以外は、実施例９と同じ条件で行った。
【００８３】
［実施例１１］
開始剤のアゾビスジメチルバレロニトリルを０．００２５ｇ（３×１０−５ｍｏｌ／モノマーのｍｏｌ）とした以外は、実施例９と同じ条件で行った。
【００８４】
［実施例１２］
懸濁剤のＰＶＡを２．７ｇ（２．１３×１０−５ｍｏｌ、鹸化度：８８％、数平均分子量：１２７，０００）とした以外は、実施例１と同じ条件で行った。
【００８５】
［実施例１３］
開始剤のアゾビスジメチルバレロニトリルを０．００２５ｇ（３×１０−５ｍｏｌ／モノマーのｍｏｌ）とした以外は、実施例１２と同じ条件で行った。
【００８６】
［実施例１４］
開始剤のアゾビスジメチルバレロニトリルを０．０００８ｇ（１×１０−５ｍｏｌ／モノマーのｍｏｌ）とした以外は、実施例１２と同じ条件で行った。
【００８７】
［実施例１５］
懸濁剤のＰＶＡを２．７ｇ（２．１３×１０−５ｍｏｌ、鹸化度：８８％、数平均分子量：１２７，０００）とした以外は、実施例６と同じ条件で行った。
【００８８】
［実施例１６］
開始剤のアゾビスジメチルバレロニトリルを０．００２５ｇ（３×１０−５ｍｏｌ／モノマーのｍｏｌ）とした以外は、実施例１５と同じ条件で行った。
【００８９】
［実施例１７］
懸濁剤のＰＶＡを２．７ｇ（２．１３×１０−５ｍｏｌ、鹸化度：８８％、数平均分子量：１２７，０００）とした以外は、実施例９と同じ条件で行った。
【００９０】
［実施例１８］
開始剤のアゾビスジメチルバレロニトリルを０．００２５ｇ（３×１０−５ｍｏｌ／モノマーのｍｏｌ）とした以外は、実施例１７と同じ条件で行った。
【００９１】
［実施例１９］
懸濁剤のＰＶＡを０．３ｇ（２．３６×１０−６ｍｏｌ、鹸化度：８８％、数平均分子量：１２７，０００）とした以外は、実施例１と同じ条件で行った。
【００９２】
［実施例２０］
開始剤のアゾビスジメチルバレロニトリルを０．００２５ｇ（３×１０−５ｍｏｌ／モノマーのｍｏｌ）とした以外は、実施例１９と同じ条件で行った。
【００９３】
［実施例２１］
開始剤のアゾビスジメチルバレロニトリルを０．０００８ｇ（１×１０−５ｍｏｌ／モノマーのｍｏｌ）とした以外は、実施例１９と同じ条件で行った。
【００９４】
［実施例２２］
懸濁剤のＰＶＡを０．３ｇ（２．３６×１０−６ｍｏｌ、鹸化度：８８％、数平均分子量：１２７，０００）とした以外は、実施例６と同じ条件で行った。
【００９５】
［実施例２３］
開始剤のアゾビスジメチルバレロニトリルを０．００２５ｇ（３×１０−５ｍｏｌ／モノマーのｍｏｌ）とした以外は、実施例２２と同じ条件で行った。
【００９６】
［実施例２４］
懸濁剤のＰＶＡを０．３ｇ（２．３６×１０−６ｍｏｌ、鹸化度：８８％、数平均分子量：１２７，０００）とした以外は、実施例９と同じ条件で行った。
【００９７】
［実施例２５］
開始剤のアゾビスジメチルバレロニトリルを０．００２５ｇ（３×１０−５ｍｏｌ／モノマーのｍｏｌ）とした以外は、実施例２４と同じ条件で行った。
【００９８】
［実施例２６］
攪拌速度１００ｒｐｍで重合した以外は、実施例１１と同じ条件で行った。
【００９９】
［実施例２７］
攪拌速度５００ｒｐｍで重合した以外は、実施例１１と同じ条件で行った。
【０１００】
［実施例２８］
攪拌速度１０００ｒｐｍで重合した以外は、実施例１１と同じ条件で行った。
【０１０１】
［実施例２９］
攪拌速度２０００ｒｐｍで重合した以外は、実施例１１と同じ条件で行った。
【０１０２】
［実施例３０］
攪拌速度３０００ｒｐｍで重合した以外は、実施例１１と同じ条件で行った。
【０１０３】
［実施例３１］
温度２５℃、攪拌速度２０００ｒｐｍで６０時間重合した以外は、実施例１１と同じ条件で行った。
【０１０４】
［実施例３２］
重合時間を１２時間とした以外は、実施例１と同じ条件で行った。
【０１０５】
［実施例３３］
重合時間を１８時間とした以外は、実施例１と同じ条件で行った。
【０１０６】
［実施例３４］
実施例３の懸濁重合で調製された微細球形ポリピバル酸ビニル（粒子直径：５０乃至１０００μｍ、粒子直径の多分散性指数：１．８０、数平均重合度：４０，０００、分枝度：２．３）１．０ｇに対し、塩化ナトリウム０．５ｇを分散剤及び静電気防止剤として用いて乳鉢でミリングした後、標準篩を用いて分離した。分離された微細球形粒子を２５０ｍｌのビーカーに入れ、１００ｍｌの蒸溜水で４時間マグネチックスターラーを用いて攪拌しながら洗浄した後、ガラスフィルターで濾過した。残留物を真空下４０℃で１日間乾燥して様々な大きさの微細球形粒子を得た。分離された微細球形粒子の大きさの分布は、１−５μｍ、５−１０μｍ、１０−３０μｍ、３０−５０μｍ、５０−７０μｍ、７０−９０μｍ、９０−１００μｍ、１００−１２０μｍ、１２０−１５０μｍ、１５０−１８０μｍ、１８０−２００μｍ、２００−２２０μｍ、２２０−２５０μｍ、２５０−３００μｍ、３００−３５０μｍ、３５０−４００μｍ、４００−４５０μｍ、４５０−５００μｍ、５００−６００μｍ、６００−７００μｍ、７００−８００μｍ、８００−９００μｍ、９００−１０００μｍ、１０００−１２００μｍ、１２００−１５００μｍ、１５００−１８００μｍ、１８００−２０００μｍ、２０００−２３００μｍ、及び２５００−３０００μｍであり、多分散性指数は１．０３乃至１．０６であった。
【０１０７】
「粒子直径の多分散性指数」は、微細球５００個における、重量平均粒子直径を数平均粒子直径で割り算をした値と定義した。粒子直径の多分散性指数が１．０−１．２の範囲である場合は、単分散系、或いはほとんど単分散系であると定義できることが知られている。
【０１０８】
［実施例３５］
実施例３の懸濁重合で調製された微細球形ポリピバル酸ビニル（粒子直径：５０乃至１０００μｍ、粒子直径の多分散性指数：１．８０、数平均重合度：４０，０００、分枝度：２．３）１．０ｇに対し、硫酸マグネシウム０．５ｇを分散剤及び静電気防止剤として用いて乳鉢でミリングした後、標準篩を用いて分離した。分離された微細球形粒子を２５０ｍｌのビーカーに入れ、１００ｍｌの蒸溜水で４時間マグネチックスターラーを用いて攪拌しながら洗浄した後、ガラスフィルターで濾過した。残留物を真空下４０℃で１日間乾燥して様々な大きさの微細球形粒子を得た。分離された微細球形粒子の大きさの分布は、１−５μｍ、５−１０μｍ、１０−３０μｍ、３０−５０μｍ、５０−７０μｍ、７０−９０μｍ、９０−１００μｍ、１００−１２０μｍ、１２０−１５０μｍ、１５０−１８０μｍ、１８０−２００μｍ、２００−２２０μｍ、２２０−２５０μｍ、２５０−３００μｍ、３００−３５０μｍ、３５０−４００μｍ、４００−４５０μｍ、４５０−５００μｍ、５００−６００μｍ、６００−７００μｍ、７００−８００μｍ、８００−９００μｍ、９００−１０００μｍ、１０００−１２００μｍ、１２００−１５００μｍ、１５００−１８００μｍ、１８００−２０００μｍ、２０００−２３００μｍ、及び２５００−３０００μｍであり、多分散性指数は１．０３乃至１．０８であった。
【０１０９】
［実施例３６］
実施例３の懸濁重合で調製された微細球形ポリピバル酸ビニル（粒子直径：５０乃至１０００μｍ、粒子直径の多分散性指数：１．８０、数平均重合度：４０，０００、分枝度：２．３）１．０ｇに対し、硫酸カルシウム０．５ｇを分散剤及び静電気防止剤として用いて乳鉢でミリングした後、標準篩を用いて分離した。分離された微細球形粒子を２５０ｍｌのビーカーに入れ、１００ｍｌの蒸溜水で４時間マグネチックスターラーを用いて攪拌しながら洗浄した後、ガラスフィルターで濾過した。残留物を真空下４０℃で１日間乾燥して様々な大きさの微細球形粒子を得た。分離された微細球形粒子の大きさの分布は、１−５μｍ、５−１０μｍ、１０−３０μｍ、３０−５０μｍ、５０−７０μｍ、７０−９０μｍ、９０−１００μｍ、１００−１２０μｍ、１２０−１５０μｍ、１５０−１８０μｍ、１８０−２００μｍ、２００−２２０μｍ、２２０−２５０μｍ、２５０−３００μｍ、３００−３５０μｍ、３５０−４００μｍ、４００−４５０μｍ、４５０−５００μｍ、５００−６００μｍ、６００−７００μｍ、７００−８００μｍ、８００−９００μｍ、９００−１０００μｍ、１０００−１２００μｍ、１２００−１５００μｍ、１５００−１８００μｍ、１８００−２０００μｍ、２０００−２３００μｍ、及び２５００−３０００μｍであり、多分散性指数は１．０４乃至１．０９であった。
【０１１０】
［実施例３７］
実施例３の懸濁重合で調製された微細球形ポリピバル酸ビニル（粒子直径：５０乃至１０００μｍ、粒子直径の多分散性指数：１．８０、数平均重合度：４０，０００、分枝度：２．３）１．０ｇに対し、硫酸ナトリウム０．５ｇを分散剤及び静電気防止剤として用いて乳鉢でミリングした後、標準篩を用いて分離した。分離された微細球形粒子を２５０ｍｌのビーカーに入れ、１００ｍｌの蒸溜水で４時間マグネチックスターラーを用いて攪拌しながら洗浄した後、ガラスフィルターで濾過した。残留物を真空下４０℃で１日間乾燥して様々な大きさの微細球形粒子を得た。分離された微細球形粒子の大きさの分布は、１−５μｍ、５−１０μｍ、１０−３０μｍ、３０−５０μｍ、５０−７０μｍ、７０−９０μｍ、９０−１００μｍ、１００−１２０μｍ、１２０−１５０μｍ、１５０−１８０μｍ、１８０−２００μｍ、２００−２２０μｍ、２２０−２５０μｍ、２５０−３００μｍ、３００−３５０μｍ、３５０−４００μｍ、４００−４５０μｍ、４５０−５００μｍ、５００−６００μｍ、６００−７００μｍ、７００−８００μｍ、８００−９００μｍ、９００−１０００μｍ、１０００−１２００μｍ、１２００−１５００μｍ、１５００−１８００μｍ、１８００−２０００μｍ、２０００−２３００μｍ、及び２５００−３０００μｍであり、多分散性指数は１．０２乃至１．０８であった。
【０１１１】
［実施例３８］
実施例３の懸濁重合で調製された微細球形ポリピバル酸ビニル（粒子直径：５０乃至１０００μｍ、粒子直径の多分散性指数：１．８０、数平均重合度：４０，０００、分枝度：２．３）１．０ｇに対し、亜硫酸ナトリウム０．５ｇを分散剤及び静電気防止剤として用いて乳鉢でミリングした後、標準篩を用いて分離した。分離された微細球形粒子を２５０ｍｌのビーカーに入れ、１００ｍｌの蒸溜水で４時間マグネチックスターラーを用いて攪拌しながら洗浄した後、ガラスフィルターで濾過した。残留物を真空下４０℃で１日間乾燥して様々な大きさの粒子を得た。分離された微細球形粒子の大きさの分布は、１−５μｍ、５−１０μｍ、１０−３０μｍ、３０−５０μｍ、５０−７０μｍ、７０−９０μｍ、９０−１００μｍ、１００−１２０μｍ、１２０−１５０μｍ、１５０−１８０μｍ、１８０−２００μｍ、２００−２２０μｍ、２２０−２５０μｍ、２５０−３００μｍ、３００−３５０μｍ、３５０−４００μｍ、４００−４５０μｍ、４５０−５００μｍ、５００−６００μｍ、６００−７００μｍ、７００−８００μｍ、８００−９００μｍ、９００−１０００μｍ、１０００−１２００μｍ、１２００−１５００μｍ、１５００−１８００μｍ、１８００−２０００μｍ、２０００−２３００μｍ、及び２５００−３０００μｍであり、多分散性指数は１．０１乃至１．０３であった。
【０１１２】
［実施例３９］
実施例３の懸濁重合で調製された微細球形ポリピバル酸ビニル粒子（粒子の直径：５０乃至１０００μｍ、粒子直径の多分散性指数：１．８０、数平均重合度：４０，０００、分枝度：２．３）１．０ｇに対し、塩化ナトリウム０．５ｇを分散剤及び静電気防止剤として用いて乳鉢でミリングした後、標準篩を用いて分離した。分離された微細球形粒子を２５０ｍｌのビーカーに入れ、１００ｍｌの蒸溜水で４時間マグネチックスターラーを用いて攪拌しながら洗浄した後、ガラスフィルターで濾過した。残留物を真空下４０℃で１日間乾燥して様々な大きさの微細球形粒子を得た。分離された微細球形粒子の大きさの分布は、１−５μｍ、５−１０μｍ、１０−３０μｍ、３０−５０μｍ、５０−７０μｍ、７０−９０μｍ、９０−１００μｍ、１００−１２０μｍ、１２０−１５０μｍ、１５０−１８０μｍ、１８０−２００μｍ、２００−２２０μｍ、２２０−２５０μｍ、２５０−３００μｍ、３００−３５０μｍ、３５０−４００μｍ、４００−４５０μｍ、４５０−５００μｍ、５００−６００μｍ、６００−７００μｍ、７００−８００μｍ、８００−９００μｍ、９００−１０００μｍ、１０００−１２００μｍ、１２００−１５００μｍ、１５００−１８００μｍ、１８００−２０００μｍ、２０００−２３００μｍ、及び２５００−３０００μｍであり、多分散性指数は１．０３乃至１．０６であった。
【０１１３】
［実施例４０］
温度計及び冷却カラムが装着された２５０ｍｌの２頸フラスコに、水酸化カリウム８．７５ｇ、硫酸ナトリウム８．７５ｇ、及びメタノール８ｇを水に添加したアルカリ水溶液１００ｍｌを入れた。分散剤及び静電気防止剤として硫酸ナトリウムを用いた実施例３７の方法で調製した、微細球形ポリピバル酸ビニル（粒子の大きさ：９０乃至１００μｍ、多分散性指数：１．０３、数平均重合度：２４，０００）０．５ｇをアルカリ水溶液に懸濁させた後、４０℃でマグネチックスターラーを用いて攪拌しながら４時間鹸化した。鹸化反応が終わった後、反応物を冷却された蒸溜水に入れて１時間ほど攪拌し、ガラスフィルターで濾過した。残留物を過剰の蒸溜水で洗浄し濾過した。この工程を３回繰り返した。４０℃真空下で１日間乾燥して、表面のみがＰＶＡに鹸化された微細球形ポリピバル酸ビニルが得られた。ＰＶＡ（被膜）／ポリピバル酸ビニル（コア）の微細球は、鹸化度３８．５％、粒子直径８６乃至９８μｍ、多分散性指数１．０４であった。
【０１１４】
［実施例４１］
温度計及び冷却カラムが装着された２５０ｍｌの２頸フラスコに、水酸化カリウム８．７５ｇ、硫酸ナトリウム８．７５ｇ、及びメタノール８ｇを水に添加したアルカリ水溶液１００ｍｌを入れた。分散剤及び静電気防止剤として硫酸ナトリウムを用いた実施例３７の方法で調製した、微細球形ポリピバル酸ビニル（粒子の大きさ：２００乃至２２０μｍ、多分散性指数：１．０１、数平均重合度：２４，０００）０．５ｇをアルカリ水溶液に懸濁させた後、４０℃でマグネチックスターラーを用いて攪拌しながら４時間鹸化した。鹸化反応が終わった後、反応物を冷却された蒸溜水に入れて１時間攪拌し、ガラスフィルターで濾過した。残留物を過剰の蒸溜水で洗浄し濾過した。この工程を３回繰り返した。残留物を４０℃真空下で１日間乾燥して、表面のみが鹸化されてＰＶＡになった微細球形ポリピバル酸ビニルが得られた。ＰＶＡ（被膜）／ポリピバル酸ビニル（コア）の微細球は、鹸化度１６．０％、粒子直径２００乃至２２０μｍ、多分散性指数１．０２であった。
【０１１５】
［実施例４２］
温度計及び冷却カラムが装着された２５０ｍｌの２頸フラスコに、水酸化カリウム８．７５ｇ、硫酸ナトリウム８．７５ｇ、及びメタノール８ｇを水に添加したアルカリ水溶液１００ｍｌを入れた。分散剤及び静電気防止剤として硫酸ナトリウムを用いた実施例３７の方法で調製した、微細球形ポリピバル酸ビニル（粒子の大きさ：４１０乃至４３０μｍ、多分散性指数：１．０２、数平均重合度：４７、０００）０．５ｇをアルカリ水溶液に懸濁させた後、４０℃でマグネチックスターラーを用いて攪拌しながら４時間鹸化した。鹸化反応が終わった後、反応物を冷却された蒸溜水に入れて１時間攪拌し、ガラスフィルターで濾過した。残留物を過剰の蒸溜水で洗浄し濾過した。この工程を３回繰り返した。残留物を４０℃真空下で１日間乾燥して、表面のみがＰＶＡに鹸化された微細球形ポリピバル酸ビニルが得られた。ＰＶＡ（被膜）／ポリピバル酸ビニル（コア）の微細球は、鹸化度１４．５％、粒子直径４１０乃至４３０μｍ、多分散性指数１．０２であった。
【０１１６】
［実施例４３］
温度計及び冷却カラムが装着された２５０ｍｌの２頸フラスコに、水酸化カリウム８．７５ｇ、硫酸ナトリウム８．７５ｇ、及びメタノール８ｇを水に添加したアルカリ水溶液１００ｍｌを入れた。分散剤及び静電気防止剤として硫酸ナトリウムを用いた実施例３７の方法で調製した、微細球形ポリピバル酸ビニル（粒子の大きさ：３００乃至３５０μｍ、多分散性指数：１．１０、数平均重合度：４３，０００）０．５ｇをアルカリ水溶液に懸濁させた後、４０℃でマグネチックスターラーを用いて攪拌しながら４時間鹸化した。鹸化反応が終わった後、反応物を冷却された蒸溜水に入れて１時間攪拌し、ガラスフィルターで濾過した。残留物を過剰の蒸溜水で洗浄し濾過した。この工程を３回繰り返した。残留物を４０℃真空下で１日間乾燥して、表面のみがＰＶＡに鹸化された微細球形ポリピバル酸ビニルが得られた。ＰＶＡ（被膜）／ポリピバル酸ビニル（コア）の微細球は、鹸化度２８．５％、粒子直径２９０乃至３４０μｍ、多分散性指数１．１２であった。
【０１１７】
［実施例４４］
温度計及び冷却カラムが装着された２５０ｍｌの２頸フラスコに、水酸化カリウム８．７５ｇ、硫酸ナトリウム８．７５ｇ、及びメタノール８ｇを水に添加したアルカリ水溶液１００ｍｌを入れた。分散剤及び静電気防止剤として硫酸ナトリウムを用いた実施例３７の方法で調製した、微細球形ポリピバル酸ビニル（粒子の大きさ：１００乃至１２０μｍ、多分散性指数：１．０３、数平均重合度：３２，０００）０．５ｇをアルカリ水溶液に懸濁させた後、４０℃でマグネチックスターラーを用いて攪拌しながら４時間鹸化した。鹸化反応が終わった後、反応液を冷却された蒸溜水に入れて１時間攪拌し、ガラスフィルターで濾過した。残留物を過剰の蒸溜水で洗浄し濾過した。この工程を３回繰り返した。残留物を４０℃真空下で１日間乾燥して、表面のみがＰＶＡに鹸化された微細球形ポリピバル酸ビニルが得られた。ＰＶＡ（被膜）／ポリピバル酸ビニル（コア）の微細球は、鹸化度４５．０％、粒子直径８５乃至１００μｍ、多分散性指数１．０５であった。
【０１１８】
［実施例４５］
温度計及び冷却カラムが装着された２５０ｍｌの２頸フラスコに、水酸化カリウム８．７５ｇ、硫酸ナトリウム８．７５ｇ、及びメタノール８ｇを水に添加して調製したアルカリ水溶液１００ｍｌを入れた。分散剤及び静電気防止剤として硫酸ナトリウムを用いる実施例３７の方法で調製した、微細球形ポリピバル酸ビニル（粒子の大きさ：１２０乃至１５０μｍ、多分散性指数：１．０３、数平均重合度：３２，０００）０．５ｇをアルカリ水溶液に懸濁させた後、４０℃でマグネチックスターラーを用いて攪拌しながら４時間鹸化した。鹸化反応が終わった後、反応物を冷却された蒸溜水に入れて１時間攪拌し、ガラスフィルターで濾過した。残留物を過剰の蒸溜水で洗浄し濾過した。この工程を３回繰り返した。残留物を４０℃真空下で１日間乾燥して、表面のみがＰＶＡに鹸化された微細球形ポリピバル酸ビニルが得られた。ＰＶＡ（被膜）／ポリピバル酸ビニル（コア）の微細球は、鹸化度３９．５％、粒子直径１１５乃至１４５μｍ、多分散性指数１．０４であった。
【０１１９】
［実施例４６］
温度計及び冷却カラムが装着された２５０ｍｌの２頸フラスコに、水酸化カリウム８．７５ｇ、亜硫酸ナトリウム８．７５ｇ、及びメタノール８ｇを水に添加して調製したアルカリ水溶液１００ｍｌを入れた。分散剤及び静電気防止剤として亜硫酸ナトリウムを用いる実施例３８の方法で調製した、微細球形ポリピバル酸ビニル（粒子の大きさ：１５０乃至２００μｍ、多分散性指数：１．０３、数平均重合度：３３，０００）０．５ｇをアルカリ水溶液に懸濁させた後、４０℃でマグネチックスターラーを用いて攪拌しながら４時間鹸化した。鹸化反応が終わった後、反応物を冷却された蒸溜水に入れて１時間攪拌し、ガラスフィルターで濾過した。残留物を過剰の蒸溜水で洗浄し濾過した。この工程を３回繰り返した。残留物を４０℃真空下で１日間乾燥して、表面のみがＰＶＡに鹸化された微細球形ポリピバル酸ビニルが得られた。ＰＶＡ（被膜）／ポリピバル酸ビニル（コア）の微細球は、鹸化度３６．０％、粒子直径１４７乃至２００μｍ、多分散性指数１．０３であった。
【０１２０】
［実施例４７］
温度計及び冷却カラムが装着された２５０ｍｌの２頸フラスコに、水酸化カリウム８．７５ｇ、亜硫酸ナトリウム８．７５ｇ、及びメタノール８ｇを水に添加して調製したアルカリ水溶液１００ｍｌを入れた。分散剤及び静電気防止剤として亜硫酸ナトリウムを用いる実施例３８の方法で調製した、微細球形ポリピバル酸ビニル（粒子の大きさ：１５０乃至１８０μｍ、多分散性指数：１．０２、数平均重合度：２４，０００）０．５ｇをアルカリ水溶液に懸濁させた後、４０℃でマグネチックスターラーを用いて攪拌しながら４時間鹸化した。鹸化反応が終わった後、反応物を冷却された蒸溜水に入れて１時間攪拌し、ガラスフィルターで濾過した。残留物を過剰の蒸溜水で洗浄し濾過した。この工程を３回繰り返した。残留物を４０℃真空下で１日間乾燥して、表面のみがＰＶＡに鹸化された微細球形ポリピバル酸ビニルが得られた。ＰＶＡ（被膜）／ポリピバル酸ビニル（コア）の微細球は、鹸化度１３．６％、粒子直径１５０乃至１８０μｍ、多分散性指数１．０２であった。
【０１２１】
［実施例４８］
温度計及び冷却カラムが装着された２５０ｍｌの２頸フラスコに、水酸化カリウム８．７５ｇ、亜硫酸ナトリウム８．７５ｇ、及びメタノール８ｇを水に添加して調製したアルカリ水溶液１００ｍｌを入れた。分散剤及び静電気防止剤として亜硫酸ナトリウムを用いる実施例３８の方法で調製した、微細球形ポリピバル酸ビニル（粒子の大きさ：５３乃至９０μｍ、多分散性指数：１．１０、数平均重合度：２４，０００）０．５ｇをアルカリ水溶液に懸濁させた後、４０℃でマグネチックスターラーを用いて攪拌しながら４時間鹸化した。鹸化反応が終わった後、反応物を冷却された蒸溜水に入れて１時間攪拌し、ガラスフィルターで濾過した。残留物を過剰の蒸溜水で洗浄し濾過した。この工程を３回繰り返した。残留物を４０℃真空下で１日間乾燥して、表面のみがＰＶＡに鹸化された微細球形ポリピバル酸ビニルが得られた。ＰＶＡ（被膜）／ポリピバル酸ビニル（コア）の微細球は、鹸化度３６．７％、粒子直径５０乃至９０μｍ、多分散性指数１．０９であった。
【０１２２】
［実施例４９］
温度計及び冷却カラムが装着された２５０ｍｌの２頸フラスコに、水酸化カリウム８．７５ｇ、亜硫酸ナトリウム８．７５ｇ、及びメタノール８ｇを水に添加して調製したアルカリ水溶液１００ｍｌを入れた。分散剤及び静電気防止剤として亜硫酸ナトリウムを用いる実施例３８の方法で調製した、微細球形ポリピバル酸ビニル（粒子の大きさ：５３乃至７５μｍ、多分散性指数：１．０６、数平均重合度：２４，０００）０．５ｇをアルカリ水溶液に懸濁させた後、４０℃でマグネチックスターラーを用いて攪拌しながら４時間鹸化した。鹸化反応が終わった後、反応物を冷却された蒸溜水に入れて１時間攪拌し、ガラスフィルターで濾過した。残留物を過剰の蒸溜水で洗浄し濾過した。この工程を３回繰り返した。残留物を４０℃真空下で１日間乾燥して、表面のみがＰＶＡに鹸化された微細球形ポリピバル酸ビニルが得られた。ＰＶＡ（被膜）／ポリピバル酸ビニル（コア）の微細球は、鹸化度１４．１％、粒子直径５２及び７４μｍ、多分散性指数１．０５であった。
【０１２３】
［実施例５０］
温度計及び冷却カラムが装着された２５０ｍｌの２頸フラスコに、水酸化カリウム８．７５ｇ、亜硫酸ナトリウム８．７５ｇ、及びメタノール８ｇを水に添加して調製したアルカリ水溶液１００ｍｌを入れた。分散剤及び静電気防止剤として亜硫酸ナトリウムを用いる実施例３８の方法で調製した、微細球形ポリピバル酸ビニル（粒子の大きさ：７５乃至９０μｍ、多分散性指数：１．０３、数平均重合度：２４，０００）０．５ｇをアルカリ水溶液に懸濁させた後、４０℃でマグネチックスターラーを用いて攪拌しながら４時間鹸化した。鹸化反応が終わった後、反応物を冷却された蒸溜水に入れて１時間攪拌し、ガラスフィルターで濾過した。残留物を過剰の蒸溜水で洗浄し濾過した。この工程を３回繰り返した。残留物を４０℃真空下で１日間乾燥して、表面のみがＰＶＡに鹸化された微細球形ポリピバル酸ビニルが得られた。ＰＶＡ（被膜）／ポリピバル酸ビニル（コア）の微細球は、鹸化度２７．３％、粒子直径５０乃至７０μｍ、多分散性指数１．０４であった。
【０１２４】
［実施例５１］
温度計及び冷却カラムが装着された２５０ｍｌの２頸フラスコに、水酸化カリウム８．７５ｇ、亜硫酸ナトリウム８．７５ｇ、及びメタノール８ｇを水に添加して調製したアルカリ水溶液１００ｍｌを入れた。分散剤及び静電気防止剤として亜硫酸ナトリウムを用いる実施例３８の方法で調製した、微細球形ポリピバル酸ビニル（粒子の大きさ：１８０乃至２００μｍ、多分散性指数：１．０１、数平均重合度：２４，０００）０．５ｇをアルカリ水溶液に懸濁させた後、４０℃でマグネチックスターラーを用いて攪拌しながら４時間鹸化した。鹸化反応が終わった後、反応物を冷却された蒸溜水に入れて１時間攪拌し、ガラスフィルターで濾過した。残留物を過剰の蒸溜水で洗浄し濾過した。この工程を３回繰り返した。残留物を４０℃真空下で１日間乾燥して、表面のみがＰＶＡに鹸化された微細球形ポリピバル酸ビニルが得られた。ＰＶＡ（被膜）／ポリピバル酸ビニル（コア）の微細球は、鹸化度８９．０％、粒子直径１７５乃至１９５μｍ、多分散性指数１．０２であった。
【０１２５】
［実施例５２］
温度計及び冷却カラムが装着された２５０ｍｌの２頸フラスコに、水酸化カリウム８．７５ｇ、亜硫酸ナトリウム８．７５ｇ、及びメタノール８ｇを水に添加して調製したアルカリ水溶液１００ｍｌを入れた。分散剤及び静電気防止剤として亜硫酸ナトリウムを用いる実施例３８の方法で作製した、微細球形ポリピバル酸ビニル（粒子の大きさ：２１０乃至２３０μｍ、多分散性指数：１．０１、数平均重合度：２４，０００）０．５ｇをアルカリ水溶液に懸濁させた後、４０℃でマグネチックスターラーを用いて攪拌しながら４時間鹸化した。鹸化反応が終わった後、反応物を冷却された蒸溜水に入れて１時間攪拌し、ガラスフィルターで濾過した。残留物を過剰の蒸溜水で洗浄し濾過した。この工程を３回繰り返した。残留物を４０℃真空下で１日間乾燥して、表面のみがＰＶＡに鹸化された微細球形ポリピバル酸ビニルが得られた。ＰＶＡ（被膜）／ポリピバル酸ビニル（コア）の微細球は、鹸化度９４．０％、粒子直径２００乃至２２０μｍ、多分散性指数１．０１であった。
【０１２６】
［実施例５３］
温度計及び冷却カラムが装着された２５０ｍｌの２頸フラスコに、水酸化カリウム４３．７５ｇ、硫酸ナトリウム４３．７５ｇ、及びメタノール４０ｇを水に添加して調製したアルカリ水溶液２００ｍｌを入れた。分散剤及び静電気防止剤として硫酸ナトリウムを用いた実施例３７の方法で調製した、微細球形ポリピバル酸ビニル（粒子の大きさ：２００乃至２２０μｍ、多分散性指数：１．０１、数平均重合度：３０，０００）０．５ｇをアルカリ水溶液に懸濁させた後、３０℃でマグネチックスターラーを用いて攪拌しながら８時間鹸化した。鹸化反応が終わった後、反応物を冷却された蒸溜水に入れて１時間攪拌し、ガラスフィルターで濾過した。残留物を過剰の蒸溜水で洗浄し濾過した。この工程を３回繰り返した。残留物を４０℃真空下で１日間乾燥して、表面のみがＰＶＡに鹸化された微細球形ポリピバル酸ビニルが得られた。ＰＶＡ（被膜）／ポリピバル酸ビニル（コア）の微細球は、鹸化度９６．４％、粒子直径１９０乃至２１０μｍ、多分散性指数１．０６であった。
【０１２７】
［実施例５４］
温度計及び冷却カラムが装着された２５０ｍｌの２頸フラスコに、水酸化カリウム４３．７５ｇ、硫酸ナトリウム４３．７５ｇ、及びメタノール４０ｇを水に添加して調製したアルカリ水溶液２００ｍｌを入れた。分散剤及び静電気防止剤として硫酸ナトリウムを用いる実施例３７の方法で調製した、微細球形ポリピバル酸ビニル（粒子の大きさ：２００乃至２２０μｍ、多分散性指数：１．０１、数平均重合度：３０，０００）０．５ｇをアルカリ水溶液に懸濁させた後、５℃でマグネチックスターラーを用いて攪拌しながら２４時間鹸化した。鹸化反応が終わった後、反応物を冷却された蒸溜水に入れて１時間攪拌し、ガラスフィルターで濾過した。残留物を過剰の蒸溜水で洗浄し濾過した。この工程を３回繰り返した。残留物を４０℃真空下で１日間乾燥して、表面のみがＰＶＡに鹸化された微細球形ポリピバル酸ビニルが得られた。ＰＶＡ（被膜）／ポリピバル酸ビニル（コア）の微細球は、鹸化度８．０％、粒子直径２１０乃至２２０μｍ、多分散性指数１．０２であった。
【０１２８】
［実施例５５］
温度計及び冷却カラムが装着された２５０ｍｌの２頸フラスコに、水酸化ナトリウム８．７５ｇ、硫酸ナトリウム８．７５ｇ、及びメタノール８ｇを水に添加して調製したアルカリ水溶液１００ｍｌを入れた。分散剤及び静電気防止剤として硫酸ナトリウムを用いる実施例３７の方法で調製した、微細球形ポリピバル酸ビニル（粒子の大きさ：９０乃至１００μｍ、多分散性指数：１．０３、数平均重合度：２４，０００）０．５ｇをアルカリ水溶液に懸濁させた後、４０℃でマグネチックスターラーを用いて攪拌しながら４時間鹸化した。鹸化反応が終わった後、反応物を冷却された蒸溜水に入れて１時間攪拌し、ガラスフィルターで濾過した。残留物を過剰の蒸溜水で洗浄し濾過した。この工程を３回繰り返した。残留物を４０℃真空下で１日間乾燥して、表面のみがＰＶＡに鹸化された微細球形ポリピバル酸ビニルが得られた。ＰＶＡ（被膜）／ポリピバル酸ビニル（コア）の微細球は、鹸化度２３．４％、粒子直径８７乃至９５μｍ、多分散性指数１．０４であった。
【０１２９】
［実施例５６］
温度計及び冷却カラムが装着された２５０ｍｌの２頸フラスコに、水酸化ナトリウム８．７５ｇ、硫酸ナトリウム８．７５ｇ、及びメタノール８ｇを水に添加して調製したアルカリ水溶液１００ｍｌを入れた。分散剤及び静電気防止剤として硫酸ナトリウムを用いる実施例３７の方法で調製した、微細球形ポリピバル酸ビニル（粒子の大きさ：２００乃至２２０μｍ、多分散性指数：１．０１、数平均重合度：２４，０００）０．５ｇをアルカリ水溶液に懸濁させた後、４０℃でマグネチックスターラーを用いて攪拌しながら４時間鹸化した。鹸化反応が終わった後、反応物を冷却された蒸溜水に入れて１時間攪拌し、ガラスフィルターで濾過した。残留物を過剰の蒸溜水で洗浄し濾過した。この工程を３回繰り返した。残留物を４０℃真空下で１日間乾燥して、表面のみがＰＶＡに鹸化された微細球形ポリピバル酸ビニルが得られた。ＰＶＡ（被膜）／ポリピバル酸ビニル（コア）の微細球は、鹸化度１２．４％、粒子直径２００−２２０μｍ、多分散性指数１．０２であった。
【０１３０】
［実施例５７］
温度計及び冷却カラムが装着された２５０ｍｌの２頸フラスコに、水酸化ナトリウム８．７５ｇ、硫酸ナトリウム８．７５ｇ、及びメタノール８ｇを水に添加して調製したアルカリ水溶液１００ｍｌを入れた。分散剤及び静電気防止剤として硫酸ナトリウムを用いる実施例３７の方法で調製した、微細球形ポリピバル酸ビニル（粒子の大きさ：４１０乃至４３０μｍ、多分散性指数：１．０２、数平均重合度：４７，０００）０．５ｇをアルカリ水溶液に懸濁させた後、４０℃でマグネチックスターラーを用いて攪拌しながら４時間鹸化した。鹸化反応が終わった後、反応物を冷却された蒸溜水に入れて１時間攪拌し、ガラスフィルターで濾過した。残留物を過剰の蒸溜水で洗浄し濾過した。この工程を３回繰り返した。残留物を４０℃真空下で１日間乾燥して、表面のみがＰＶＡに鹸化された微細球形ポリピバル酸ビニルが得られた。ＰＶＡ（被膜）／ポリピバル酸ビニル（コア）の微細球は、鹸化度９．６％、粒子直径４１０乃至４３０μｍ、多分散性指数１．０２であった。
【０１３１】
［実施例５８］
温度計及び冷却カラムが装着された２５０ｍｌの２頸フラスコに、水酸化ナトリウム８．７５ｇ、硫酸ナトリウム８．７５ｇ、及びメタノール８ｇを水に添加して調製したアルカリ水溶液１００ｍｌを入れた。分散剤及び静電気防止剤として硫酸ナトリウムを用いる実施例３７の方法で調製した、微細球形ポリピバル酸ビニル（粒子の大きさ：３００乃至３５０μｍ、多分散性指数：１．１０、数平均重合度：４３，０００）０．５ｇをアルカリ水溶液に懸濁させた後、４０℃でマグネチックスターラーを用いて攪拌しながら４時間鹸化した。鹸化反応が終わった後、反応物を冷却された蒸溜水に入れて１時間攪拌し、ガラスフィルターで濾過した。残留物を過剰の蒸溜水で洗浄し濾過した。この工程を３回繰り返した。残留物を４０℃真空下で１日間乾燥して、表面のみがＰＶＡに鹸化された微細球形ポリピバル酸ビニルが得られた。ＰＶＡ（被膜）／ポリピバル酸ビニル（コア）の微細球は、鹸化度１９．２％、粒子直径２９０乃至３４０μｍ、多分散性指数１．１２であった。
【０１３２】
［比較例１］
温度計、窒素流入口、冷却カラム及びアンカー型撹拌器が付着された２００ｍｌの４頸フラスコに、ピバル酸ビニルモノマーと１４．２ｇ（０．２ｍｏｌ）のジメチルスルホキシドを入れて攪拌した。ピロガロール−アルカリ水溶液トラップ及びＣａＣｌ２トラップを通過して酸素と水分が除去された窒素を２時間激しく通過させて、混合物内の酸素と水分を除去した。フラスコ内の温度を３０℃まで上昇させた後、開始剤のアゾビスジメチルバレロニトリル０．００３３ｇ（４．０×１０−５ｍｏｌ／モノマーのｍｏｌ）を混合物に加えた。ピバル酸ビニルモノマーは、窒素気流下で１１時間溶液重合させ、メタノール中で沈殿させた。重合物はベンゼンに溶解し、メタノール中で沈殿させた。この操作を数回繰り返し残留モノマーを除去した沈殿物を、真空下の６０℃で１日間乾燥して白色のポリピバル酸ビニル樹脂を得た。
【０１３３】
［比較例２］
温度計、窒素流入口、冷却カラム及びアンカー型撹拌器が付着された２００ｍｌの４頸フラスコに、ピバル酸ビニルを入れて攪拌した。ピロガロール−アルカリ水溶液トラップ及びＣａＣｌ２トラップを通過して酸素と水分が除去された窒素を２時間激しく通過させてピバル酸ビニル内の酸素と水分を除去した。フラスコ内の温度を３０℃まで上昇させた後、開始剤のアゾビスジメチルバレロニトリル０．００３３ｇ（４．０×１０−５ｍｏｌ／モノマーのｍｏｌ）をピバル酸ビニルモノマーに加えた。ピバル酸ビニルは、窒素気流下で６時間塊状重合し、メタノール中で沈殿させた。重合物をベンゼンに溶解し、メタノール中で沈殿させた。この操作を数回繰り返し残留モノマーを除去した沈殿物を、真空下６０℃で１日間乾燥して白色のポリピバル酸ビニル樹脂を得た。
【０１３４】
［比較例３］
温度計、窒素流入口、冷却カラム及びアンカー型撹拌器が付着された２５０ｍｌの４頸フラスコに、蒸溜水１００ｍｌ（ｌ５．５ｍｏｌ）と懸濁剤としてポリビニルアルコール１．５ｇ（１．１８×１０−５ｍｏｌ／モノマーのｍｏｌ、鹸化度：８８％、数平均分子量：１２７，０００）を入れ、５０℃で攪拌した。その後、混合物を常温で冷却した。ピロガロール−アルカリ水溶液トラップ及びＣａＣｌ２トラップを通過して酸素と水分が除去された窒素を２時間激しく通過させて、混合物内の酸素と水分を除去した。ピバル酸ビニル７９．５ｍｌ（０．５４ｍｏｌ／モノマーのｍｏｌ）と開始剤のアゾビスジメチルバレロニトリルを０．０２６６ｇ（３．０×１０−４ｍｏｌ／モノマーのｍｏｌ）を混合物に加え、１時間かけて酸素と水分を混合物から除去した。フラスコ内の温度を８０℃まで上昇させて、窒素気流下で攪拌速度３００ｒｐｍとして２時間重合した。生成した重合物を含有する懸濁液に、冷却された蒸溜水を入れて懸濁液から重合物を沈殿させた後、ガラスフィルターで濾過した。残留物を蒸留水で洗浄し再び濾過した。この操作を数回繰り返して残留モノマーと懸濁剤を除去した。残留物を真空下４０℃で１日間乾燥して、粒子直径１５乃至７０μｍ、粒子直径の多分散性値が１．５２の微細球形ポリピバル酸ビニルを得た。
【０１３５】
以上の実施例１乃至３３及び比較例１乃至３に対する分析結果（転換率、数平均重合度、シンジオタクチックダイアドの含量及び分枝度）を以下の表１に示した。
【０１３６】
【表１】
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【０１３７】
表１で分かるように実施例によれば、２０乃至７０℃の温度での低温懸濁重合により、最大９５％の高い転換率、数平均重合度２４，０００乃至４７，０００、及びシンジオタクチックダイアドの含量５８．９乃至６１．９％を有する高分子量微細球形ポリピバル酸ビニルを、均一な大きさの分布で得ることができる。
【０１３８】
微細球形ポリピバル酸ビニルの不均一表面鹸化反応によって調製された、外部がＰＶＡ被膜で内部がポリピバル酸ビニルコアである塞栓剤粒子を、ＳＥＭで撮影した。この中で実施例４６によって調製されたＰＶＡ塞栓剤粒子のＳＥＭ写真を図１に示した。比較のために、比較例２によって調製されたポリピバル酸ビニルの一般的な均一鹸化反応によって得たＰＶＡのＳＥＭ写真を図２に示した。図１より、実施例４６のＰＶＡ粒子は完全に球形をなし、粒子の分布が均一であることを確認することができる。一方、図２のＰＶＡは、非常に荒く鋭い表面で粒子の分布が不均一である。
【０１３９】
上述したように、ピバル酸ビニルは２０乃至７０℃で懸濁重合され、その結果、高分子量、高シンジオタクチック性で均一な大きさの分布の微細球形ポリピバル酸ビニルが得られる。微細球形ポリピバル酸ビニルは、５０％以上の高転換率で、数平均重合度が３００乃至５０，０００、シンジオタクチックダイアド含量が５４乃至６５％で、ピバル酸基に対する分枝度が０．２乃至６．０である。微細球形ポリピバル酸ビニルは、分散剤及び静電気防止剤を用いて分離され、その結果、粒子の大きさが均一で１乃至３０００μｍの範囲であり、粒子直径の上限と下限との差が約１μｍ乃至約５００μｍの範囲で、粒子直径の多分散指数が１．００乃至１．６０の範囲である微細球形ポリピバル酸ビニルが得られる。分離された微細球形ポリピバル酸ビニルは、アルカリ水溶液を用いて表面鹸化され、その結果、微細球形ポリピバル酸ビニルの形状及び大きさが変形することなく維持されたまま、外部がＰＶＡ被膜で内部がポリピバル酸ビニルコアの二重構造を持つ球形塞栓粒子が得られる。球形塞栓粒子の多分散指数は１．００乃至１．２０で、鹸化度は１乃至９９．９％である。
【０１４０】
球形塞栓粒子は、表面が滑らかで均一な大きさの範囲を持つため、塞栓術のための塞栓物質として効果的に使用することができる。塞栓術において、外科的治療ができない部位の障害に対し、血管内に塞栓物質を注入して血流を遮断し、これにより障害の治療、過剰な血液による症状の緩和、手術中の出血の防止する。例えば、本発明の塞栓物質に基づく塞栓術は、血管分布性の高い血管過多性腫瘍、動静脈奇形（ＡＶＭ）のような血管疾患、及び外傷性又は結核のような炎症性の出血の治療に用いることができる。本発明は、好ましい具体例を示して詳細に説明されるとともに、当業者は本発明の添付した請求項の意図及び目的を越えない限り、様々な改良や置換が可能であることが認識するであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１４１】
【図１】図１は、本発明の実施例に基づくＰＶＡ塞栓粒子の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図２】図２は、比較例に基づくポリピバル酸ビニルを従来の均一鹸化反応によって調製したＰＶＡのＳＥＭ写真である。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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