(57)【要約】本発明は、後眼領域の疾患又は障害を患うと診断されたヒト患者の視力低下の処置方法に関する。これらの方法は、ヒト患者の視力低下を緩和する治療上の利益を与えるのに十分であるような、ある量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤含有組成物を眼に局所投与することを含む。前記組成物は、就寝時刻に約２０分間の眼に負担をかける作業ののちに投与する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
罹患した眼に、治療上の利益を与えるのに十分な量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤含有組成物を局所投与することを含む、網膜若しくは脈絡膜血管疾患又は遺伝性の網膜若しくは脈絡膜疾患を患うヒト患者の処置方法。
【請求項２】
前記組成物を就寝時刻に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記阻害剤が（２−メルカプトエチル）トリメチルアンモニウムヨージドＯ，Ｏ−ジエチルホスホロチオエートである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
（２−メルカプトエチル）トリメチルアンモニウムヨージドＯ，Ｏ−ジエチルホスホロチオエートが０．００１％〜０．２５％の濃度で存在する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
（２−メルカプトエチル）トリメチルアンモニウムヨージドＯ，Ｏ−ジエチルホスホロチオエートの濃度が０．００７５％である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
（２−メルカプトエチル）トリメチルアンモニウムヨージドＯ，Ｏ−ジエチルホスホロチオエートの濃度が０．０３％である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
（２−メルカプトエチル）トリメチルアンモニウムヨージドＯ，Ｏ−ジエチルホスホロチオエートの濃度が０．１２％である、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が製薬上許容される緩衝液中に含まれるものである、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
網膜又は脈絡膜血管疾患が加齢関連黄斑変性疾患である、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
網膜疾患が糖尿病性網膜症である、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
罹患した眼に、治療上の利益を与えるのに十分な量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤含有組成物を局所投与することを含む、ヒトの眼疾患の処置方法であって、該眼疾患が、加齢関連黄斑変性、黄斑嚢胞、黄斑円孔、日光性網膜症、糖尿病性網膜症、網膜静脈分枝閉塞症又はレーバー先天性黒内障である、上記方法。
【請求項１２】
前記組成物を就寝時刻に投与する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記阻害剤が（２−メルカプトエチル）トリメチルアンモニウムヨージドＯ，Ｏ−ジエチルホスホロチオエートである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
（２−メルカプトエチル）トリメチルアンモニウムヨージドＯ，Ｏ−ジエチルホスホロチオエートが０．００１％〜０．２５％の濃度で存在する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
（２−メルカプトエチル）トリメチルアンモニウムヨージドＯ，Ｏ−ジエチルホスホロチオエートの濃度が０．００７５％である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
（２−メルカプトエチル）トリメチルアンモニウムヨージドＯ，Ｏ−ジエチルホスホロチオエートの濃度が０．０３％である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
（２−メルカプトエチル）トリメチルアンモニウムヨージドＯ，Ｏ−ジエチルホスホロチオエートの濃度が０．１２％である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が製薬上許容される緩衝液中に含まれるものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
眼疾患が加齢関連黄斑変性である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
眼疾患が糖尿病性網膜症である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
罹患した眼に、治療上の利益を与えるのに十分な量の（２−メルカプトエチル）トリメチルアンモニウムヨージドＯ，Ｏ−ジエチルホスホロチオエート含有組成物を局所投与することを含む、患者の眼疾患の処置方法であって、該眼疾患が、加齢関連黄斑変性、黄斑嚢胞、黄斑円孔、日光性網膜症、糖尿病性網膜症、網膜静脈分枝閉塞症又はレーバー先天性黒内障であり、該組成物が０．００１％〜約０．２５％の含有量の（２−メルカプトエチル）トリメチルアンモニウムヨージドＯ，Ｏ−ジエチルホスホロチオエートを有する、上記方法。
【請求項２２】
前記組成物を就寝時刻に投与する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記阻害剤が（２−メルカプトエチル）トリメチルアンモニウムヨージドＯ，Ｏ−ジエチルホスホロチオエートである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
（２−メルカプトエチル）トリメチルアンモニウムヨージドＯ，Ｏ−ジエチルホスホロチオエートが０．００１％の濃度で存在する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
（２−メルカプトエチル）トリメチルアンモニウムヨージドＯ，Ｏ−ジエチルホスホロチオエートの濃度が約０．００７５％である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
（２−メルカプトエチル）トリメチルアンモニウムヨージドＯ，Ｏ−ジエチルホスホロチオエートの濃度が約０．０３％である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
（２−メルカプトエチル）トリメチルアンモニウムヨージドＯ，Ｏ−ジエチルホスホロチオエートの濃度が約０．１２％である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が製薬上許容される緩衝液中に含まれるものである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
眼疾患が加齢関連黄斑変性である、請求項２１に記載の方法。
【請求項３０】
眼疾患が糖尿病性網膜症である、請求項２１に記載の方法。
【請求項３１】
罹患した眼に、治療上の利益を与えるのに十分な量の（２−メルカプトエチル）トリメチルアンモニウムヨージドＯ，Ｏ−ジエチルホスホロチオエート含有組成物を局所投与することを含む、患者の眼疾患の処置方法であって、該眼疾患が、加齢関連黄斑変性、黄斑嚢胞、黄斑円孔、日光性網膜症、糖尿病性網膜症、網膜静脈分枝閉塞症又はレーバー先天性黒内障であり、該組成物が約０．０３％の含有量の（２−メルカプトエチル）トリメチルアンモニウムヨージドＯ，Ｏ−ジエチルホスホロチオエートを有する、上記方法。
【請求項３２】
前記組成物を就寝時刻に投与する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
眼疾患が加齢関連黄斑変性である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
眼疾患が黄斑嚢胞である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
眼疾患が黄斑円孔である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
眼疾患が日光性網膜症である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
眼疾患が糖尿病性網膜症である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
眼疾患が網膜静脈分枝閉塞症である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】
眼疾患がレーバー先天性黒内障である、請求項３２に記載の方法。
【請求項４０】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が製薬上許容される緩衝液中に含まれるものである、請求項３２に記載の方法。
【請求項４１】
眼に、ヒト患者の視力低下を緩和する治療上の利益を与えるのに十分な量の（２−メルカプトエチル）トリメチルアンモニウムヨージドＯ，Ｏ−ジエチルホスホロチオエート含有組成物を局所投与することを含む、後眼領域の疾患又は障害の処置方法であって、該組成物が約０．０３％の含有量の（２−メルカプトエチル）トリメチルアンモニウムヨージドＯ，Ｏ−ジエチルホスホロチオエートを有し、上記組成物を就寝時刻に投与する、上記方法。
【請求項４２】
後眼領域の疾患又は障害が加齢関連黄斑変性、黄斑嚢胞、黄斑円孔、日光性網膜症、糖尿病性網膜症、網膜静脈分枝閉塞症又はレーバー先天性黒内障である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
罹患した眼に、加齢関連黄斑変性のための治療上の利益を与えるのに十分な量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤含有組成物を局所投与することを含む、加齢関連黄斑変性疾患を患うヒト患者の処置方法であって、該眼疾患が、加齢関連黄斑変性、黄斑嚢胞、黄斑円孔、日光性網膜症、糖尿病性網膜症、網膜静脈分枝閉塞症又はレーバー先天性黒内障である、上記方法。
【請求項４４】
罹患した眼に、治療上の利益を与えるのに十分な量の（２−メルカプトエチル）トリメチルアンモニウムヨージドＯ，Ｏ−ジエチルホスホロチオエート含有組成物を局所投与することを含む、眼疾患を患うヒト患者の処置方法であって、該眼疾患が、加齢関連黄斑変性、黄斑嚢胞、黄斑円孔、日光性網膜症、糖尿病性網膜症、網膜静脈分枝閉塞症又はレーバー先天性黒内障であり、該組成物が約０．０３％の含有量の（２−メルカプトエチル）トリメチルアンモニウムヨージドＯ，Ｏ−ジエチルホスホロチオエートを有し、上記組成物を就寝時刻に投与する、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、後眼区の加齢関連疾患又は障害を処置するための新たに確認された薬理学的処置法に関する。具体的には、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の局所投与による、網膜血管疾患及び脈絡膜血管疾患並びに特定の遺伝性眼疾患を患う視力を回復又は緩和する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
視力（明瞭度）低下又は失明は、前眼領域及び／又は後眼領域の組織又は構造の機能不全により生じる多くの眼疾患及び眼障害に起因することが多い。眼は、解剖学的に前区及び後区に分けられる。前区には、角膜、前眼房、虹彩及び毛様体（前脈絡膜）、後眼房及び水晶体が含まれる。後区には、視神経を有する網膜、脈絡膜（後脈絡膜）及び硝子体が含まれる。前眼区の構造の病理学的状態に起因する眼障害の例としては、ドライアイ症候群、角膜炎又は角膜ジストロフィー、白内障及び緑内障がある。後眼区の疾患又は障害は、一般的に網膜若しくは脈絡膜血管疾患、又はレーバー先天性黒内障のような遺伝性疾患である。後眼部は、網膜、脈絡膜及び関連する組織を支持している。
【０００３】
アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤の局所投与を含む特定の処置法に関する限り、前眼領域における眼筋肉の機能不全により生じる眼障害の治療の採用が若干の成功をおさめてきた。アセチルコリンは、眼又は身体の他の平滑筋に作用する際に、アセチルコリンを分解し、従って筋肉に対するその副交感神経系の作用を消失させる天然コリンエステラーゼ酵素によって調節される。眼の筋肉に対するアセチルコリンの作用は、ピロカルピンのようなアセチルコリン様薬剤の添加、又は天然コリンエステラーゼを阻害するＡＣｈＥ薬剤（例えば、コリンエステラーゼ阻害剤）を用いるアセチルコリン分解の阻害の何れかによって、増強できるであろう。しかしながら、アセチルコリン（ピロカルピン）の投与は近視の副作用をもたらし、従って老視矯正のためのアセチルコリン処置は有効でなかった。
【０００４】
視力低下は、前眼区又は後眼領域に位置する組織又は構造の病理学的状態のために生じることがある。加齢関連黄斑変性（ＡＭＤ）は、眼球の後部に関連する特定の疾患の一つであり、そして老齢者における失明の主因である。ＡＭＤは、黄斑、すなわち網膜の中心にある小さな円形部分に損傷をもたらす。黄斑は、細かな細部を見分けるのを可能にし、そして読書又は運転を可能にする部分であるから、その損傷は視力低下や失明さえをも引き起こすことがある。網膜は、光を電気的信号に変える二つの形態の光受容細胞、すなわち桿体及び錐体を含む。次いで脳は、これらの信号をヒトが見る像（イメージ）に変換する。斑は錐体細胞に富んでおり、これらの細胞がヒトに中心視力を与える。ＡＭＤ患者は中心視力が低下するが、周辺視力は通常保持している。
【０００５】
幾つかのタイプのＡＭＤがあり、「ドライ」（非浸出性）タイプはＡＭＤ症例の約９０％を占めるが、ウェット（浸出性）形態はＡＭＤ患者の約１０％を占めるにすぎない。しかしながら、ウェット形態はドライ形態よりも深刻な疾患であり、そしてこの疾患に起因する重度の視力障害の症例のうち約９０％の原因となっている。ウェットＡＭＤは、ＣＮＶ（脈絡膜新血管）と呼ばれる極小さな異常な漏出性血管の発生を伴って、黄斑の直下で突然始まることが多い。大部分の患者において、これは損傷を残すこととなり、そして歪み、難視領域及び機能性失明を含む重症の中心失明となる。
【０００６】
網膜下の異常な黄色沈着物であるドルーセ腔のようなＡＭＤの徴候は、正視患者にさえ存在することがある。ドルーセ腔は、網膜下で黄色味を帯びた物質の斑点のように見える。それらは、網膜色素上皮（ＲＰＥ）とブルック膜との間に蓄積する細胞外物質の沈着物である。ＲＰＥは、桿体及び錐体細胞の消耗した外尖端を消化し、そしてこれらの細胞に必須栄養素（例えば、ビタミンＡ誘導体）を与える特殊化した細胞層である。ブルック膜は、下の脈絡膜循環とＲＰＥとを隔てる非細胞性構造（主としてコラーゲンで作られている）である。脈絡膜循環は、桿体、錐体及びＲＰＥ細胞に血液供給を与える。僅かな小さいドルーセ腔は通常、一般的に４０才以後にヒトの眼において形成する。これと対比して、ＡＭＤは、ほとんど常にさらなるドルーセ腔の蓄積と関連している。ドルーセ腔は二つの形態で生じる。硬ドルーセ腔は、少数で存在する場合には、見かけは上は有害ではない小さな充実沈着物である。軟ドルーセ腔は、より大きく、不明瞭な境界を有する。軟ドルーセ腔がＲＰＥとブルック膜との間に蓄積すると、それらはＲＰＥを持ち上げ、そして二つの層を分離させる。
【０００７】
ドルーセ腔は、ウェットＡＭＤの異常な血管よりも遙か以前に発生する。軟ドルーセ腔の三つの特徴はＣＮＶ発生の危険因子である：すなわち、５個以上の軟ドルーセ腔沈着物の存在；６３マイクロメートル（ほぼヒトの毛髪の太さ）より大きいサイズのドルーセ腔；ドルーセ腔沈着物の凝集である。軟ドルーセ腔が異常血管の広がりを助長することを示唆する証拠もいくつかあるが、それらが血管の増大（血管形成）を刺激するのか、又はＲＰＥを持ち上げることによって血管に空間を与えるだけなのかは、不明のままである。
【０００８】
二つの血管ネットワークが網膜に栄養を与え、その一方は網膜表面上に位置しており、そして他方は網膜の深部、ブルック膜の外部に位置している。ＡＭＤの異常血管は、脈絡膜循環と呼ばれる血管の下方ネットワークに源を発する。これらの血管は、ブルック膜を通してそれらの通路を作り、そしてＲＰＥの下に広がる。血液及び液は、これらの血管から漏出し、そして光受容細胞を変性させ、かつ斑をその下の細胞から分離させる。
【０００９】
僅かにぼやけた（かすんだ）又は歪んだ視覚は、ＡＭＤの最も一般的な初期症状である。ドライＡＭＤによる視力障害は通常ゆっくりと進行する一方で、ウェットＡＭＤによる視力障害はより急速に進行し、そして数日又は数週間にわたって起こることがある。片方の眼にウェットＡＭＤを有する患者は、他方の眼にＣＮＶが発生する危険率が高い。この高い危険率は、第二の眼の外観に応じて変動する。この危険率は、無数の大きなドルーセ腔を有する眼、黄斑の異常な色素変化を有する眼、及び高血圧病歴を有する患者において、より高くなる。
【００１０】
現在、糖尿病性網膜症及び加齢関連黄斑変性（ＡＭＤ）のような視覚を不能にする網膜血管疾患又は脈絡膜血管疾患に利用できる効果的な処置法はない。血管性眼疾患により生じる視力低下又は失明を処置するための治療対策は幅広い。レーザー光凝固術は、ウェットＡＭＤに対して認められた最初の効果的処置法である。レーザーは網膜下の異常血管を破壊し、そして漏出部分を密閉するが、その上に重なる網膜をも破壊する。この処置法はウェットＡＭＤの進行を阻止できるが、失われた視力を回復することができず、そしてこの疾患はレーザー療法にもかかわらず進行してしまうことも多い。薬剤ビジュダイン（Ｖｉｓｕｄｙｎｅ）（ベテポルフィン）の使用は、ＡＭＤを処置する別の手法である。この薬剤は、光力学的療法（ＰＤＴ）、すなわち光で活性化された色素が組織を破壊する技術に使用される薬剤の１クラスに属する。この感光性薬剤は、注射したのち新しい脈絡膜血管に局在する傾向がある。次いで、低強度のレーザーを色素含有ＣＮＶに集中させて、異常血管を破壊する化学反応を誘発させる。この薬剤は視力をしばらくの間安定化させ、かつ網膜損傷を遅らせることができる。ＡＭＤに対する他のＰＤＴ薬剤は、目下臨床試験中である。しかしながら、ＰＤＴ及び従来のレーザー処置法が利用可能であっても、眼の血管疾患を有する患者には、公知の効果的な処置法の選択肢がなく、そして網膜細胞に対する持続的永久損傷を依然として受けやすい。
【００１１】
他の網膜又は脈絡膜血管疾患には、黄斑嚢胞、黄斑円孔、日光性網膜症、糖尿病性網膜症、網膜静脈分枝閉塞症が包含されるが、これらに限定されるものではない。
【００１２】
ＡＣｈＥ阻害剤を局所投与する特別な治療方式が、後眼領域に位置する組織又は構造の病理学的状態に起因する網膜又は脈絡膜障害に関連する視力の悪化を阻止又は緩和できることは、これまで知られていなかった。
【発明の開示】
【００１３】
本発明によれば、後眼区の様々な眼疾患又は眼障害、特に網膜及び脈絡膜血管疾患に関連する眼疾患及び眼障害が、患者の罹患した眼に、ある量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を罹患した眼の視力の増強に有効な濃度で局所投与することにより、有害な副作用なく治療される。従って、本発明は、後眼区における眼疾患を患う患者の視力を回復するために採用される従来技術のレーザー療法に基づく方法と比較して、幾つかの利点を有する。
【００１４】
一般的な態様において、本発明は、網膜若しくは脈絡膜血管疾患又は遺伝性の網膜若しくは脈絡膜疾患を患うヒト患者の処置方法、すなわち、罹患した眼に、視力低下を緩和する治療上の利益を与えるのに十分な量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤含有組成物を局所投与する方法である。
【００１５】
より具体的には、罹患した眼に、治療上の利益を与えるのに十分な量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤含有組成物を局所投与するステップを含む、後眼区におけるヒトの眼疾患の処置方法が提供される。治療上の利益は、眼疾患から完全に回復若しくは治癒すること、又は罹患した眼組織をさらに悪化しないように少なくとも防止すること（及び疾患状態を安定させること）でありうる。治療上の利益はまた、視力低下の緩和であってもよい。本発明の方法により処置できる後眼区における疾患には、眼関連黄斑変性、黄斑嚢胞、黄斑円孔、日光性網膜症、糖尿病性網膜症、網膜静脈分枝閉塞症及びレーバー先天性黒内障が包含される。
【００１６】
前記組成物は就寝時刻に投与される。一つの実施形態において、上記阻害剤は、（２−メルカプトエチル）トリメチルアンモニウムヨージドＯ，Ｏ−ジエチルホスホロチオエートであり、これは約０．００１％〜約０．２５％の濃度で存在する。（２−メルカプトエチル）トリメチルアンモニウムヨージドＯ，Ｏ−ジエチルホスホロチオエートの濃度は、約０．００７５％、又は約０．０３％、又は約０．１２％としうる。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、製薬上許容される担体緩衝液中に含まれるものとしうる。
【００１７】
詳細な説明
本発明は、後眼区における組織及び構造の病理学的状態に関連する、網膜又は脈絡膜血管疾患及び特定の遺伝性眼疾患のような眼疾患の処置方法を提供する。この方法には、極めて低濃度ではあるが視力を効果的に回復させるのに十分な濃度のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の局所投与が用いられる。
【００１８】
本発明の方法を実施することによって、例えば、黄斑嚢胞、黄斑円孔、日光性網膜症、糖尿病性網膜症、網膜静脈分枝閉塞症及びＡＭＤによる視力低下の緩和を達成することができる。「視力低下の回復又は緩和」とは、失明又は弱視の患者の視力のあらゆる有意な改善を意味する。
【００１９】
ヒト患者におけるこれらの疾患は、通常、眼科医又は眼の病因を熟知した他の医師によって、網膜の特殊な写真により診断される。典型的な診断手法、すなわち蛍光眼底血管造影法において、医師は植物に基づく蛍光色素を患者の血液に注射する。患者の瞳孔も、眼に瞳孔拡張剤（散瞳薬）を投与することによって拡張する。次いで医師は、特定の励起波長の光源（これは、患者の網膜及び脈絡膜血管系からの全ての薬剤液の漏出に異なる波長の蛍光を発するようにする）を用いて、一連の網膜写真を撮影する。次いで医師は、この一連の網膜写真を解析して、漏出の存在及び濃度を決定する。当該分野の医師が異常なレベルが存在すると決定した場合には、これらの異常レーバーの蛍光漏出は、特定の網膜若しくは脈絡膜血管疾患の存在又は発症を示す。
【００２０】
本発明の方法を実施することによって、眼の病状は、組織がさらに損傷することなく、少なくとも安定化される。
【００２１】
眼の構造、細胞解剖生理学、生化学及び他の詳細は、眼及び眼疾患に関する種々の眼科学及び医学の授業用教科書、例えば、Ｄｗａｎｅｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏｕｒｓｅ等に記載されている。当該分野の開業医は、ヒトの正常な眼及び罹患した眼を、その疾患が眼球の前領域又は後領域にあるかどうかについて容易に決定することができる。ヒト患者が前述したような疾患を患うと診断されると、治療上の利益を与えるのに十分な量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤含有組成物を投与する。
【００２２】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は当業者に公知である。米国では、現在眼に対する臨床的使用が認可されている少なくとも二つのＡＣｈＥ阻害薬剤がある。それらは、ＰＨＯＳＰＨＯＬＩＮＥ  ＩＯＤＩＤＥ（登録商標）（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）として販売されている（２−メルカプトエチル）トリメチルアンモニウムヨージドＯ，Ｏ−ジエチルホスホロチオエート、及びＡＮＴＩＬＩＲＩＵＭ（登録商標）（Ｆｏｒｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）として販売されているフィゾスチグミン（エゼリンとしても知られている）である。ＰＨＯＳＰＨＯＬＩＮＥ  ＩＯＤＩＤＥは、所望の効力を有する点眼剤として販売されている。例えば、０．２５％、０．１２５％、０．０６％及び０．０３％のような種々の濃度のＰＨＯＳＰＨＯＬＩＮＥ  ＩＯＤＩＤＥ、並びにこの薬剤の濃縮形態を希釈するための製薬上許容される無菌希釈剤が市販されている。ＰＨＯＳＰＨＯＬＩＮＥ  ＩＯＤＩＤＥは、現在、緑内障及び調節性内斜位に使用されている。ＰＨＯＳＰＨＯＬＩＮＥ  ＩＯＤＩＤＥは、それ自体では、緑内障及び調節性内斜位の処置にさえも好ましい薬剤ではない。なぜならば、この薬剤を１日に複数回高濃度で投与する現行の治療方式に使用すると、この薬剤によって多くの有害な副作用が生じるからである。この薬剤の現在推奨されている用量（緑内障のためには０．１２及び０．２５ＢＩＤ）によって生じることが知られている若干の副作用は、虹彩嚢胞、特に前皮膜下の白内障形成、虹彩後癒着及び眼球内圧上昇である。
【００２３】
新規方法において、ヨウ化ホスホリンのようなコリンエステラーゼ阻害剤を、就寝前に眼に投与する現在利用可能な薬理学的調製物よりも何倍にも（多数倍）希釈された濃度で投与すると、この通常の薬理学的調製物の許容されないどのような副作用もなく、かつ周辺視力を失うことなく、悪化したか又は悪化しつつある視力の緩和を達成しうる。この阻害剤の単回投与の効果は、数日間持続することができる。本発明は、後眼領域に関連する疾患を処置する組成物中のＡＣｈＥ阻害剤の有効濃度が、有効であるために極めて低くてもよい（例えば、少なくとも０．００１％〜約０．００７５％のＰＨＯＳＰＨＯＬＩＮＥ  ＩＯＤＩＤＥのように低い）ことを示す。本発明は、このような濃度が医療上著しく有用であることを開示する。具体的には、この低い用量範囲は、安全性及び有効性の両者にとって十分な低い濃度のＡＣｈＥ阻害剤を含有する眼薬を提供する際に特に有用である。例えば、１滴の０．０３％ＰＨＯＳＰＨＯＬＩＮＥ  ＩＯＤＩＤＥに続いて１滴の適切な希釈剤（例えば、人工涙）の適用は、この薬剤と適合不可ということはない。
【００２４】
眼に投与される組成物は、製薬上許容される担体、及びこの担体に懸濁又は溶解した選択されたＡＣｈＥ阻害剤を含む必要がある。眼に投与される組成物中のＡＣｈＥ阻害剤濃度、及び本発明に係るこの組成物の投与方法は、治療に用いられるＡＣｈＥ阻害剤含有組成物の種類に依存する。例えば、ＰＨＯＳＰＨＯＬＩＮＥ  ＩＯＤＩＤＥ含有組成物中の好ましいＰＨＯＳＰＨＯＬＩＮＥ  ＩＯＤＩＤＥ濃度は、約０．２５％〜約０．００１％である。より好ましいＰＨＯＳＰＨＯＬＩＮＥ  ＩＯＤＩＤＥ濃度は、約０．１５％〜約０．００５％である。最も好ましいＰＨＯＳＰＨＯＬＩＮＥ  ＩＯＤＩＤＥ濃度は、約０．１２％、０．０３％及び０．００７５％である。ＰＨＯＳＰＨＯＬＩＮＥ  ＩＯＤＩＤＥを点眼剤として眼に局所投与することが好ましい。種々の濃度のＰＨＯＳＰＨＯＬＩＮＥ  ＩＯＤＩＤＥを含む溶液を冷蔵庫内で貯蔵することが好ましいが、老視患者における近見視力を回復する効力を失うことなく、室温で約２か月間又は２か月を超えても貯蔵することができる。
【００２５】
クロロブタノール（０．５５％）、マンニトール（１．２％）、ホウ酸（０．６％）及び無水リン酸ナトリウム（０．０２６％）を含有する溶液を、担体溶液として及び／又はＰＨＯＳＰＨＯＬＩＮＥ  ＩＯＤＩＤＥの希釈剤として使用することができる。この溶液はＰＨＯＳＰＨＯＬＩＮＥ  ＩＯＤＩＤＥを含むキットにおける希釈剤として現在販売されているが、この薬剤の膜透過性及び細胞取込を増大させることが知られている他の製薬上許容される担体又は賦形剤を、眼に適用するために改変するか又は改変することなく、希釈剤として使用してもよい。このような担体は当業者に公知である。
【００２６】
本発明の好ましい実施形態において、ＡＣｈＥ阻害剤は就寝時刻に投与される。所定のＡＣｈＥ阻害剤を就寝時刻に１回局所投与すると、有水晶体正視眼患者並びに偽水晶体患者の視力を数日間向上させることができる。例えば、選択された濃度のＰＨＯＳＰＨＯＬＩＮＥ  ＩＯＤＩＤＥの１〜２滴を就寝時刻に投与すると、患者の視力低下を少なくとも５日間緩和することができる。ＡＣｈＥ阻害剤を患者に投与するたびごとに、下記のステップに従うことが好ましい。第一ステップは、約３０分間読書することである。第二ステップは、選択された濃度のＡＣｈＥ阻害剤を投与することである。第三ステップは、眠ることである。いかなる理論又は解釈にも拘束されることを望むものではないが、約３０分間の読書は、ＡＣｈＥ阻害剤処置に対して眼の筋肉又は視覚経路がより良好に応答するように予め調整するものと考えられる。回復を検知するのに約６〜８時間の睡眠が必要でる。睡眠なかばで目覚めると、その個体は部分的効果を検知するだろうが、６〜８時間の睡眠ののちに効果は最大になるであろう。「就寝時刻」という用語は、それが昼間又は夜間であるかどうかには無関係に、患者が薬６〜８時間の睡眠をとる時刻を意味する。組成物は就寝時刻に投与され、すなわち患者が約６〜８時間の睡眠をとる直前に投与される。
【００２７】
罹患した眼にＡＣｈＥ阻害剤を投与することができる。本発明の方法は、有水晶体並びに偽水晶体における視力低下の処置に使用して成功を収めることができることに注目すべきある。この方法はまた、虹彩を持たない個体の視力を向上させることも可能である。特に興味深いことは、この方法を、人工及び硬質の眼球内レンズ（ＩＯＬ）を有する患者の処置に使用できることである。ＩＯＬは、白内障外科手術に際して、及び個体を透明レンズ抽出術によって正視にする屈折手法において、挿入される。さらに、反対側の眼（すなわち未処置の眼）においても、視力低下をある程度まで緩和できることに注目すべきある。
【００２８】
従って、本発明の実施によって、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を上記で概説した希釈度及び手法で投与する場合に、網膜血管若しくは脈絡膜血管疾患又は後眼区の他の公知の疾患を患う患者において、視力を明確かつ測定可能に獲得することことができる。視力の増大は、当業者に周知の技術によって測定することができる。作用機構は不明であるが、就寝時刻に投与された適切な用量のＡＣｈＥ阻害剤は、眼におけるアセチルコリンエステラーゼ活性を阻害することによって、眼に十分な備蓄量のアセチルコリンを蓄積させることができ、そして眼の筋肉を強化し、眼球の後領域、特に脈絡膜血管への正常な血液潅流に導くことができると考えられる。網膜及び脈絡膜の機能並びに健康は、これらの組織の正常な潅流に依存する。
【実施例】
【００２９】
以下の実施例は、別に詳細に記載する場合を除き、当業者に周知かつ日常業務の標準的薬剤投与手法を用いて実施される。これらの実施例は例示であるが、本発明を限定するものではない。これらの実施例は、ＡＣｈＥ阻害剤を眼に局所投与することによる、後眼区の疾患又は障害を患うヒトにおける視力低下の回復を説明する。
【００３０】
後眼区に障害を有する患者の処置
年齢４２〜９２才の２９人の患者（３４の眼）を研究した。病因は、ドライＡＭＤ及びウェットＡＭＤのような脈絡膜血管系の疾患、黄斑円孔、日光性網膜症、レーバー先天性黒内障、並びに黄斑症を伴う糖尿病性網膜症及び網膜血管閉塞のような網膜血管疾患など様々であった。研究した全ての患者は視力の回復を示した。患者は有水晶体及び偽水晶体の両者を含んでいた。薬剤処置は、毎週１回、就寝時刻に約２０分間の読書ののち、同様に行った。患者は視力をモニターし、そして週半ばに視力の減退があった場合には毎週２回の投与を行った。希釈剤として１滴の人工涙を用いるか又は用いることなく、０．０３％濃度のＰＨＯＳＰＨＯＬＩＮＥ  ＩＯＤＩＤＥ１滴を治療方式とした。２人の患者は薬剤処置を中止したところ、効果が失われた（患者５及び９）。１人の患者は午前中の薬剤処置を用いて開始したところ、同様に効果が失われた（患者１２）。別の患者（患者１４）に夕食時刻に薬剤を投与したところ、効果が失われた。これら４人の患者は、薬剤処置を就寝時刻に約２０分間の読書ののちに再び開始したところ、視力が回復した。視力の回復は即時的であり、そして一般的に処置した最初の日又は週に検知された。薬剤処置は片側だけに、すなわち罹患した眼又はより重症の眼に行った。大部分の患者は、片方の眼だけに薬剤処置を与えたにもかかわらず、両眼で瞳孔の収縮を示した。瞳孔収縮は、無虹彩症の（虹彩を持たない）患者２９で見られたように、視力の改善には必要でない。患者は時々、反対側の、すなわち対測の眼においても視力の改善を検知した。すなわち、両側性疾患を有する患者において、両方の眼のうち悪い方を処置すると、良い方の未処置の眼が視力改善の効果を示すことができる。全ての患者は処置前に包括的な検査を受け、そして蛍光眼底血管造影法によって網膜及び／又は脈絡膜血管疾患が記録された。
【００３１】
患者１：  この患者は偽水晶体であり、そしてウェットＡＭＤを患っていると診断された。以前の視力は、指を数えることができ（ＣＦ）、ピンホール視力は不能（ＰＨＮＨ）であった。１フィートの視力は１’／４００であった。１日目に視力は１’／１００又は３’／４００に改善した。１週間で視力は６’／４００、２週間で２０’／３００であった。８週間で遠見視力は２０／４００、２０／３００、近見視力は２０／７０であった。３か月で視力は２０／２００−１であった。
【００３２】
患者２：  この患者は偽水晶体であり、そしてドライＡＭＤを患っていると診断された。以前の視力は２０／４０−２  ＰＨＮＨであった。１週間で２０／３０  ｐｈ  ２０／２５となった。８週間で視力は２０／３０−であった。
【００３３】
患者３：  この患者は偽水晶体であり、そして網膜血管閉塞を患っていると診断された。以前の視力はＣＦ  ＰＨＮＨ  ３’／３００であった。１週間で視力は３’／７０に改善した。２週間で視力は３’／２５又は６’／４００、近見視力は２０／７０であった。
【００３４】
患者４：  この患者は偽水晶体であり、そしてドライＡＭＤを患っていると診断された。以前の視力は２０／７０−、近見視力は２０／４０であった。１週間で視力は２０／５０−１に、近見視力は２０／２５に改善した。２週間で視力は２０／４０−であった。４週間で視力は２０／４０−２、近見視力は２０／２５であった。
【００３５】
患者５：  この患者は偽水晶体であり、そしてドライＡＭＤ及び網膜前線維症を患っていると診断された。以前の視力は２０／５０−２であった。１週間で視力は２０／４０  ＰＨ  ２０／３０−、２週間で２０／３−であった。８週間で視力は２０／３０のままであった。３か月でＢＫは処置（medusa）を１０日間中断させ、視力は２０／４０−３であった。
【００３６】
患者６：  この患者は偽水晶体であり、ウェットＡＭＤに対するレーザー術後のドライＡＭＤ状態を患っていると診断された。以前の視力は２０／２５＋２であった。１週間で視力は２０／２０−１であった。３週間で視力は２０／２０−１であった。
【００３７】
患者７：  この患者は偽水晶体であり、そして初期又は前ＡＭＤを患っていると診断された。以前の視力は２０／３０＋２であった。１週間で視力は２０／２５＋１、２週間で２０／２０であった。４週間で視力は２０／１５−１であった。３か月で視力は２０／２０−１、近見視力は２０／２０であった。
【００３８】
患者８：  この患者は有水晶体であり、そしてドライＡＭＤを患っていると診断された。以前の視力は２０／２５であった。１週間で視力は２０／２０であった。２週間で視力は２０／１５−１であった。
【００３９】
患者９：  この患者は偽水晶体であり、そしてドライＡＭＤを患っていると診断された。以前の視力はＣＦ  ＰＨＮＨであった。１週間で視力は２０／２００であった。２週間でＣＦであり、この患者は薬剤処置を受けるのを中断した。薬剤処置した３週間で視力は２０／２００に戻った。この患者は周辺の著しい改善を認めた。６週間で視力は２０／２００であり、近見視力は２０／５０であった。
【００４０】
患者１０：  この患者は有水晶体であり、そして両眼に黄斑円孔を患っていると診断された。最良の視力は右眼が２０／２００  ＰＨ  ２０／７０、近見２０／７０、左眼が２０／１００−１  ＰＨＮＨ、近見２０／７０であった。１週間で右眼が２０／７０−近見２０／３０、左眼が２０／７０−１、近見２０／７０であった。３か月で視力は右眼が２０／７０−２、未矯正近見２０／３０（右眼の最後の点眼から１週間であった）、左眼が２０／７０−１、未矯正近見２０／５０（最後の点眼は前の晩であった）であった。両眼の近見視力は２０／２５−であった。そしてこの患者は５年目（＋）で初めて読書している。
【００４１】
患者１１：  この患者は偽水晶体であり、そして黄斑症を伴う糖尿病性網膜症を患っていると診断された。以前の視力は２０／７０  ＰＨＮＨ、近見２０／５０であった。１週間で効果なしで、２週間で視力は２０／４０−１、近見２０／２５であった。６週間で視力は２０／４０−１Ｔで安定した状態を維持した。
【００４２】
患者１２：  この患者は偽水晶体であり、そしてドライＡＭＤを患っていると診断された。以前の視力はＣＦ  ＰＨＮＨ又は１’／４００であった。１週間で視力は３／４００、２週間で６’／４００、３週間で３０／３００であった。次の４週間中に、この患者は午前中の点眼の使用を開始した。８週間で視力はＣＦ  ＰＨＮＨ、１／４００’ｓｎｆであり、９週間で３／４００であった。１１週で視力は６フィート／２００であった。
【００４３】
患者１３：  この患者は偽水晶体であり、そしてドライＡＭＤを患っていると診断された。以前の視力は２０／１００−１  ＰＨＮＨ、近見視力は２０／４０−であった。１週間で視力は２０／５０−１、近見視力は２０／２５であった。
【００４４】
患者１４：  この患者は偽水晶体であり、そしてドライＡＭＤを患っていると診断された。以前の視力は２０／１００ＰＨＮＨであった。１週間で視力は２０／５０であった。２週間で視力は２０／４０−３であった。この患者は夕食時刻の点眼の使用を開始したところ、４週間で瞳孔が収縮したにもかかわらず、効果がなかった。
【００４５】
患者１５：  この患者は偽水晶体であり、そして左眼がウェットＡＭＤ及び右眼がドライＡＭＤを患っていると診断された。以前の視力は右眼が２０／４０＋  ＰＨＮＨ、左眼がＣＦ  ＰＨＮＨ  １’／４００であった。１週間で視力は１／１００−となり、周辺視力が認めうるほど上昇した。この患者は左眼で彼の腕時計の時刻を読むことができた。２週間で視力は２０／４００＋であった（左眼）。右眼では、１週間で視力は２０／３０＋１となり、２週間で視力は２０／２０−であった。
【００４６】
患者１６：  この患者は偽水晶体であり、そして右眼がドライＡＭＤ及び左眼がウェットＡＭＤを患っていると診断された。以前の視力は右眼が２０／２５−  ＰＨＮＨ、２０／２００  ＰＨＮＨであった。１週間で視力は右眼が２０／２０−２、左眼が２０／１００であった。１か月で視力は２０／２０−２、左眼が２０／２００であった。
【００４７】
患者１７：  この患者は有水晶体であり、そして太陽を凝視したために日光性網膜症を患っていると診断された。以前の視力は２０／３０＋  ＰＨＮＨであった。１週間で視力は２０／２５であった。３週間で視力は２０／２５であった（点眼を８日間しなかった）。
【００４８】
患者１８：  この患者は偽水晶体であり、そしてＢＲＶＯ（網膜静脈分枝閉塞症）を患っていると診断された。以前の視力は２０／４００ＰＨＮＨであった。１週間で視力は２０／２００、２週間で視力は２０／１００−であった。１週間でさえ、この患者は著しい視力上昇を検知した。２週間で視力は２０／１００（遅い）、近見視力は２０／７０であった。
【００４９】
患者１９：  この患者は有水晶体であり、そして右眼＜左眼の軽度ドライＡＭＤを患っていると診断された。以前の視力は右眼が２０／２０−１、左眼が２０／２５−３  ＰＨＮＨであった。１週間で左眼は２０／２５−３を維持したが、２週間で左眼は視力が２０／２０−１であった。
【００５０】
患者２０：  この患者は偽水晶体であり、そして右眼＜左眼のＡＭＤを患っていると診断された。以前の視力は右眼が２０／２５−１，＋１で、左眼が２０／２５−３であった。１週間で左眼は２０／２５で、右眼と同様の強さであった。２週間で視力は２０／２０−１で、右眼よりも強くなった。４週間で両眼を処置したところ、視力は右眼が２０／２０、左眼が２０／２０であった。
【００５１】
患者２１：  この患者は有水晶体であり、そしてレーバー先天性黒内障を患っていると診断された。以前の視力は右眼が２０／ＣＦ又は６’／４００  ＰＨＮＨ、左眼がＬＰ（光覚）であった。１週間で視力は右眼が６’／１００及びハンドモーション（ＨＭ）であった。２週間で視力は右眼が２０／４００、左眼がＨＭに改善した。３週間で視力は右眼が２０／２００−１に改善し、左眼はＨＭを維持した。６週間で視力は２０／２００、近見視力は２０／７０であった。
【００５２】
患者２２：  この患者は有水晶体であり、そして糖尿病性網膜症を患っていると診断された。以前の視力は右眼が２０／２００、左眼が２０／２０遅い  ＰＨＮＨであった。両眼のうち弱い方、すなわち左眼を処置した。１週間で視力は右眼が２０／２００、左眼が２０／１００−１であった。３週間で両目を処置したところ、視力は右眼が２０／１００、左眼が２０／１００であった。
【００５３】
患者２３：  この患者は偽水晶体であり、そしてドライＡＭＤを患っていると診断された。そしてビジュダイン（ｖｉｓｕｄｙｎｅ）レーザー術後の状態にある。以前の視力はＨＭハンドモーションであった。１日目に視力は１’／４００、１週間で１’／１００であり、この患者は周辺視力の有意な改善を報告した。３週間で視力は８’／４００であった。
【００５４】
患者２４：  この患者は偽水晶体であり、そしてドライＡＭＤを患っていると診断され、以前の視力が２０／４０＋  ＰＨＮＨであった。２週間で視力は２０／２５であった。２か月でこの患者は薬剤処置を中断したところ、視力は２０／４０であった。１０週間で視力は２０／２５に戻った。
【００５５】
患者２５：  この患者は偽水晶体であり、そしてドライＡＭＤ及び潜在性ウェットＡＭＤを患っていると診断され、以前の視力が２０／３０＋  ＰＨＮＨであった。１日で視力は２０／２０−であり、これは２か月間にわたって持続した。
【００５６】
患者２６：  この患者は偽水晶体であり、そしてドライＡＭＤを患っていると診断され、以前の視力が２０／３０−１＋３  ＰＨＮＨであった。１日目に視力は２０／２０−２＋３であった。
【００５７】
患者２７：  この患者は偽水晶体であり、そして網膜前線維症を患っていると診断され、以前の視力が２０／４０−  ＰＨＮＨであった。１日目に視力は２０／４０＋、１週間で２０／２５−２であった。
【００５８】
患者２８：  この患者は有水晶体であり、そして右眼が黄斑円孔を、左眼が軽度ドライＡＭＤ及び初期白内障を患っていると診断された。以前の視力は右眼がＣＦ  １０／４００  ＰＨＮＨ、近見２０／４００＋、左眼が２０／３０  ＰＨＮＨ、近見２０／２５であった。右眼にだけ薬剤処置を行った。１日目に視力は右眼が２０／４００で、近見視力は２０／１００であった。左眼は遠見で２０／２０−に、近見で２０／２０に改善した。
【００５９】
患者２９：  この患者は偽水晶体であり、そして右眼＜左眼のドライＡＭＤを患っていると診断された。左眼は無虹彩症であった（虹彩を持たなかった）。以前の視力は右眼が２０／３０−１  ＰＨＮＨで機能せず、左眼が２０／１００−  ＨＰ  ２０／７０−１で、左眼の近見視力は２０／７０であった。最初のうちはまず左眼を処置した。１週間で視力は２０／７０−、４週間で２０／７０であった。両眼を処置したところ、２か月間で視力は右眼が２０／２５、左眼が２０／５０であった。左眼の近見視力は２０／３０に改善した。
【００６０】
特定の実施形態を参照しながら本発明を記載してきたが、当業者には、これらの方法及び組成物の変型を使用できること、そして本明細書に具体的に記載したのとは異なる方法で本発明を実施できると意図していることが理解されるであろう。従って、本発明は、特許請求の範囲によって特定される本発明の精神及び範囲内に含まれる全ての変形を包含する。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】ウェットＡＭＤを患うと診断された患者の眼の血管造影図の写真である。
【図２】ドライＡＭＤを患うと診断された患者の眼の血管造影図の写真である。
【図３】網膜血管閉塞を患うと診断された患者の眼の血管造影図の写真である。
【図４】黄斑円孔を患うと診断された患者の眼の血管造影図の写真である。
【図５】網膜静脈分枝閉塞症を患うと診断された患者の眼の血管造影図の写真である。
【図６】レーバー先天性黒内障を患うと診断された患者の眼の血管造影図の写真である。
【図７】日光性網膜症を患うと診断された患者の眼の血管造影図の写真である。
【図１】
2004530645.tif 000002
【図２】
2004530645.tif 000003
【図３】
2004530645.tif 000004
【図４】
2004530645.tif 000005
【図５】
2004530645.tif 000006
【図６】
2004530645.tif 000007
【図７】
2004530645.tif 000008
【国際公開パンフレット】
2004530645.tif 000009
2004530645.tif 000010
2004530645.tif 000011
2004530645.tif 000012
2004530645.tif 000013
2004530645.tif 000014
2004530645.tif 000015
2004530645.tif 000016
2004530645.tif 000017
2004530645.tif 000018
2004530645.tif 000019
2004530645.tif 000020
2004530645.tif 000021
2004530645.tif 000022
2004530645.tif 000023
2004530645.tif 000024
2004530645.tif 000025
2004530645.tif 000026
2004530645.tif 000027
2004530645.tif 000028
2004530645.tif 000029
2004530645.tif 000030
2004530645.tif 000031
2004530645.tif 000032
2004530645.tif 000033
2004530645.tif 000034
2004530645.tif 000035
2004530645.tif 000036
2004530645.tif 000037
【国際調査報告】
2004530645.tif 000038