(57)【要約】【課題】【解決手段】本発明では、三環系カルボキサミド化合物、また、早期産の予防と抑制、帝王切開による出産前の分娩の抑制、月経困難症の治療など、オキシトシン受容体活性によって改善するか軽減しうる疾患の治療、予防、抑制にこれらの化合物を利用するための方法と医薬品を示す。これらの化合物は、出産率と生存率を高め、家畜の発情期を同期化させるためにも有用であり、強迫性障害（ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ  ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ＯＣＤ）や精神神経疾患など、中枢神経系のオキシトシン系機能障害の予防と治療にも有用と考えられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物であって、
【化１】
2004530672.tif 000051
ここで、
【化２】
2004530672.tif 000052
であって、
Ｒ１およびＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、水酸基、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、−ＮＨＣＯ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２から個別に選択され、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、水酸基、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−ＣＯアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、またはハロゲンから選択される置換基であり、
Ｒ４は、骨格Ｂ−Ｃからなり、
ここでＢは、以下からなる群から選択され、
【化３】
2004530672.tif 000053
Ｃは以下により定義され、
【化４】
2004530672.tif 000054
ここで、
ＡはＣＨまたはＮであり、
Ｒ５とＲ６とＲ７とＲ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ７）アシルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ホルミル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）カルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）オキシカルボニル、（アリール低級アルキル）オキシカルボニル、カルバモイル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、ハロゲン、トリフルオロメチルを含むハロ低級アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｓ（低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ［低級アルキル］２、−ＣＯＮＨ（低級アルキル）、−ＣＯＮ［低級アルキル］２、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ低級アルキル、水酸基、シアノ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アミノ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、フェニル、ナフチル、または
【化５】
2004530672.tif 000055
から個別に選択され、
Ｒ９は、水素と、Ｃ１−Ｃ６アルキルと、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、（Ｃ２−Ｃ７）アシルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、（低級アルコキシ）カルボニルと、−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２と、シアノと、アリール（任意でハロゲンまたは低級アルコキシで置換される）とからなる群から選択され、
Ｒ１０は、Ｒ１０が２個の置換基を表す場合、この２個の置換基が互いに結合して、シクロヘキセン環に結合した、ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンまたは（６，６−ジメチル）−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エンに限定されないがこれらを含む一つのＣ７−Ｃ１２二環系を形成するという条件付きで、水素と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、（Ｃ２−Ｃ７）アシルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、低級アルキルカルボニルと、
【化６】
2004530672.tif 000056
と、アジドと、アミノと、−ＮＨ［低級アルキル］と、−Ｎ［低級アルキル］２と、アミノカルボニル低級アルキルと、フタルイミドと、シアノと、ハロゲンと、チオ低級アルキルと、アリールオキシと、アリールチオと、アリール（任意で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはハロゲンから選択された１個〜３個の置換基と置換される）と、水酸基と、低級アルコキシと、−ＯＳＯ２Ｒ３4と、ＯＰ’（ここで、Ｐ’はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、カルボニル低級アルキル、カルボニルトリフルオロ低級アルキル、アリール低級アルキル、アリールカルボニル、メトキシメチル、またはメチルチオメチル）とからなる群から個別に選択される１個〜２個の置換基を表し、
Ｒは、水素と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、−ＣＣｌ３と、−ＣＦ３と、水酸基と、−Ｏ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］と、−ＮＨＯＲ３５とからなる群から選択されるか、または以下の群のいずれかから選択され、
【化７】
2004530672.tif 000057
ここで、
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｒ１１とＲ１２とを窒素と結合させて、２個の窒素原子を有する一つの５員〜８員不飽和複素環式芳香環を形成できるという条件付きで、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（任意でモノ−（低級アルキル）またはジ−（低級アルキル）と置換された）、ビシクロアルキルまたはトリシクロアルキル（６個〜１５個の環炭素原子を有し、任意で１個の環窒素原子を有する）、前記二環系または三環系の基（任意で、アダマンタニル、アダマンタン低級アルキル、ボルニル、ノルボルニル、またはキヌクリジルに限定はされないがこれらを含む低級アルキルを介して結合される）、
【化８】
2004530672.tif 000058
（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）低級アルキル、ハロ低級アルキル、シアノ低級アルキル、低級アルキルチオール、（低級アルコキシ）カルボニル低級アルキル、低級アルキルチオ低級アルキル、インドリル低級アルキル、アリール（任意で低級アルキルと、水酸基と、低級アルコキシと、アリール低級アルコキシと、ハロゲンと、−ＣＦ３と、−ＯＣＦ３と、−ＯＣＦ２Ｈと、−ＯＣＨ２Ｆと、−ＯＣＨ２ＣＦ３と、−ＯＣＦ２ＣＦ３と、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２と、低級アルキルアミド低級アルキルと、ジ低級アルキルアミド低級アルキルと、モルホリニルと、チオモルホリニルと、ピロリジニルと、ピペリジニルと、−ＳＣＦ３と、−ＳＯ２［低級アルキル］と、スルホニル（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルと、
【化９】
2004530672.tif 000059
とからなる群から選択される１個〜３個の置換基と置換される）、または（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキル（ここで、アリール部は任意でハロゲンまたはアルコキシと置換される）から個別に選択され、
Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ７−Ｃ１２）アラルキル、または−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ［低級アルキル］２から選択され、
Ｒ１４およびＲ１５は、Ｒ１４とＲ１５とを窒素原子と結合させて、任意で１個の追加Ｏ原子またはＳ原子を含む一つの５員〜７員飽和複素環（前記全ての環は、任意で１個以上のアルキル基と置換される）か、１個〜３個の窒素原子を含む一つの５員不飽和複素環かを形成できるという条件付きで、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキルから個別に選択され、
Ｒ１６およびＲ１７は、Ｒ１６とＲ１７とが結合して一つの５員または６員飽和環を形成することにより二環系（任意で、１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンに限定はされないがこれを含む１個以上の低級アルキル基を有する）を提供することができるという条件付きで、水素と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキルと、（低級アルコキシ）カルボニルと、（アリール低級アルコキシ）カルボニルと、−ＣＯＮＨ２と、−ＣＯＮＨ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］と、−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２とからなる群から個別に選択され、
Ｒ１８は、水素または低級アルキルから個別に選択される１個〜３個の置換基であり、
Ｒ１９は、Ｙ’＝ＣＨ２の場合、水素と、低級アルキルと、−Ｎ［低級アルキル］２と、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノ低級アルキルとからなる群から選択され、またＹ’＝Ｘ’の場合、Ｈと、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルとからなる群から選択され、
Ｒ２０は、水素と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルと、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルと、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルと、−ＣＯＮＨ２と、−ＣＯＮ［低級アルキル］２と、カルボニル低級アルキルと、低級アルキルＣＯＮＨ［低級アルキル］と、低級アルキルＣＯＮ［低級アルキル］２と、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノカルボニルと、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノカルボニル低級アルキルと、アリールアミノカルボニル低級アルキルと、低級アルコキシカルボニルと、低級アルコキシカルボニル低級アルキルと、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ［低級アルキル］２と、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ［低級アルケニル］２と、−ＣＨ［アリール］２（ここで、前記アリールは任意で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはハロゲンで置換される）と、
【化１０】
2004530672.tif 000060
と、ベンゾジオキソリルと、ベンゾジオキソリル低級アルキルと、ベンゾジオキサニルと、ベンゾジオキサニル低級アルキルと、ピリジルと、ピリミジニルと、ピラジニルと、ピリダジニルと、フランカルボニルと、−ＳＯ２［低級アルキル］と、アリール（任意で水素と、ハロゲンと、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルと、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルと、低級アルコキシと、−ＣＦ３と、−ＯＣＦ３と、ＯＣＨＦ２と、−ＯＣＨ２Ｆと、−ＯＣＨ２ＣＦ３と、−ＯＣＦ２ＣＦ３と、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２と、−ＣＯ低級アルキルと、−ＣＮと、ニトロと、−ＳＣＨ３と、アリール低級アルコキシと、アリール低級アルコキシカルボニルと、インドリルと、モルホリノと、チオモルホリノとからなる群から個別に選択された１個〜３個の置換基と置換された）と、（Ｃ７−Ｃ１２）アラルキル（ここで、前記アリール部は、任意でハロゲンまたは低級アルコキシと置換される）とからなる群から選択され、
Ｒ２１およびＲ２２は、水素と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキルとからなる群から個別に選択され、
Ｒ２３は、水素と（Ｃ１−Ｃ６）アルキルとからなる群から選択され、
Ｒ２４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキルと、低級アルコキシカルボニルと、ＳＯ２［低級アルキル］とからなる群から選択され、
Ｒ２５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキル、低級アルコキシカルボニル、アリール低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ［低級アルキル］、ＣＯＮＨ［アリール低級アルキル］、またはＣＯＮ［低級アルキル］２から選択され、
Ｒ２６は、水素、低級アルコキシカルボニル、フルオレニルアルコキシカルボニル、アリール低級アルキル、またはアリール低級アルコキシカルボニルから選択され、
Ｒ２７およびＲ２８は、Ｒ２７とＲ２８とを炭素と結合させて一つの３員〜６員飽和環を形成できるという条件付きで、水素と、低級アルキルと、アリール低級アルキル（前記アリール部は、任意で水酸基、アルコキシ、またはハロゲンと置換される）と、
【化１１】
2004530672.tif 000061
とからなる群から個別に選択され、
Ｒ２９は、水酸基、低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、−ＮＨ［低級アルキル］、または−Ｎ［低級アルキル］２から選択され
Ｒ３０およびＲ３１は、Ｒ３０とＲ３１とを窒素原子と結合させて、任意で追加のＯ、Ｓ、またはＮ（低級アルキル）を１個含む一つの４員〜８員飽和複素環（前記環は、任意で１個以上のアルキル基と置換される）か、２個〜３個の窒素原子を含む一つの５員不飽和複素環かを形成できるという条件付きで、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ７−Ｃ１１）アリールアルキルから個別に選択され、
Ｒ３２は、水素と（Ｃ１−Ｃ６）アルキルとからなる群から選択され、
Ｒ３３は、水素と（Ｃ１−Ｃ６）アルキルとからなる群から選択される１個〜３個の置換基であり、
Ｒ３４は、低級アルキルと、トリフルオロ低級アルキルと、アリール（任意で低級アルキルと置換された）とからなる群から選択され、
Ｒ３５は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｘ’はＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、
Ｙ’はＣＨ２またはＸ’であり、
ＫはＹ’またはＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］であり、
ｍは１〜４の整数であり、
ｎは１〜４の整数であり、
ｐは２〜４の整数であり、
ｑは１〜５の整数であり、
ｒは１〜２の整数であり、
ｓは０〜１の整数である
化合物、
または、薬学的に許容される前記化合物の塩形態。
【請求項２】
次の式で表される請求項１記載の化合物であって、
【化１２】
2004530672.tif 000062
ここで、
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、水酸基、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、−ＮＨＣＯ［Ｃ１−Ｃ６アルキル］、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−ＣＯＮ［Ｃ１−Ｃ６アルキル］２から個別に選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、またはハロゲンから選択され、
Ｒ４は、以下の群から選択され、
【化１３】
2004530672.tif 000063
Ｒ５とＲ６とＲ７とＲ８とは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ７）アシルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ホルミル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）カルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）オキシカルボニル、カルバモイル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ［低級アルキル］２、−ＣＯＮＨ（低級アルキル）、−ＣＯＮ［低級アルキル］２、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、またはアミノから個別に選択され、
Ｒ９は、水素と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、低級アルコキシカルボニルと、−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２と、シアノとからなる群から選択され、
Ｒ１０は、水素と、Ｃ１−Ｃ６アルキルと、カルボニルと、アミノと、−ＮＨ［低級アルキル］と、−Ｎ［低級アルキル］２と、アミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキルと、シアノと、ハロゲンと、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキルとからなる群から個別に選択された１個〜２個の置換基を表し、
Ｒは、水素と、Ｃ１−Ｃ６アルキルと、−ＯＨと、−ＣＦ３と、−ＣＣｌ３と、以下の骨格とからなる群から選択され、
【化１４】
2004530672.tif 000064
Ｒ１３は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１５は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１８は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ［Ｃ１−Ｃ６アルキル］２、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ［Ｃ１−Ｃ６アルキル］、または以下の骨格から選択され、
【化１５】
2004530672.tif 000065
ｐは、各場合において、２〜４の整数として個別に選択される
化合物、
または、薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項３】
請求項２記載の化合物であって、Ｒ１とＲ２とＲ３が水素である化合物、または薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項４】
請求項１記載の化合物であって、
ａ）４−クロロ−５−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−［（３−｛［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イル）カルボニル］フェニルメチルエーテルと、
ｂ）１０−（５−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸と、
ｃ）１０−（５−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドと、
ｄ）１０−（５−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドと、
ｅ）［１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンと
からなる群から選択される化合物、
または、薬学的に許容される前記化合物の塩形態。
【請求項５】
請求項１記載の化合物であって、
ａ）２，２，２−トリクロロ−１−［１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−メタノンと、
ｂ）１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸と、
ｃ）［１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンと、
ｄ）｛１０−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンと、
ｅ）１０−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸と
からなる群から選択される化合物、
または、薬学的に許容される前記化合物の塩形態。
【請求項６】
請求項１記載の化合物であって、
a）｛１０−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンと、
ｂ）｛１０−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンと、
ｃ）［４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］−メタノンと、
ｄ）１０−［４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸と、
ｅ）［４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］−メタノンと
からなる群から選択される化合物、
または、薬学的に許容される前記化合物の塩形態。
【請求項７】
請求項１記載の化合物であって、
ａ）［４−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］−メタノンと、
ｂ）１０−［４−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸と、
ｃ）（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］−メタノンと、
ｄ）｛１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝（４−メチル−ピペラジン−１−イル）メタノンと、
ｅ）｛１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノンと
からなる群から選択される化合物、
または、薬学的に許容される前記化合物の塩形態。
【請求項８】
請求項１記載の化合物であって、
ａ）１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドと、
ｂ）１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドと、
ｃ）１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドと、
ｄ）｛１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（１−ピペリジニル）−１−ピペリジニル］メタノンと、
ｅ）１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドと
からなる群から選択される化合物、
または、薬学的に許容される前記化合物の塩形態。
【請求項９】
請求項１記載の化合物であって、
ａ）｛１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メタノンと、
ｂ）１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドと、
ｃ）１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドと、
ｄ）｛１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−ピペラジニル｝メタノンと、
ｅ）｛１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝｛４−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１−ピペラジニル｝メタノンと
からなる群から選択される化合物、
または、薬学的に許容される前記化合物の塩形態。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物であって、
ａ）（４−アリル−１−ピペラジニル）｛１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝メタノンと、
ｂ）｛１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）メタノンと、
ｃ）｛１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［（２Ｓ）−２−（１−ピロリジニルメチル）ピロリジニル］メタノンと、
ｄ）｛１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジニル］メタノンと
からなる群から選択される化合物、
または、薬学的に許容される前記化合物の塩形態。
【請求項１１】
哺乳類におけるオキシトシン拮抗活性により治療または緩和される障害を治療する方法であって、その方法を必要とする哺乳類に、薬学的に効果的な量の、請求項１〜請求項１０の任意の１つに係る化合物か、又は薬学的に許容される前記化合物の塩形態かを投与する工程を有する方法。
【請求項１２】
請求項１１記載の方法であって、前記オキシトシン拮抗活性により治療または緩和される障害が、早産と、月経困難症と、子宮内膜炎とからなる群から選択される前記方法。
【請求項１３】
哺乳類における帝王切開出産前に陣痛を抑制する方法であって、その方法を必要とする哺乳類に、薬学的に効果的な量の、請求項１〜請求項１０の任意の１つに係る化合物か、薬学的に許容される前記化合物の塩形態かを投与する工程を有する方法。
【請求項１４】
製薬組成物であって、請求項１〜請求項１０の任意の１つに係る化合物か、薬学的に許容される前記化合物の塩形態かを有し、さらに薬学的に許容される基材または賦形剤を有する製薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は競合的オキシトシン受容体拮抗薬としての機能を果たす三環カルボキシアミド、及びその製造法とこれら合成物を使用した治療と薬品配合に関する。
【０００２】
本発明の化合物は哺乳動物、特に人間に役立つ治療剤である。具体的に、この化合物は早期産の予防及び抑制、満期における帝王切開出産前の出産抑制、出産前の医療機関への輸送の円滑化、そして月経困難症の治療において使用可能である。これら化合物はまた、家畜の出産率と生存率の向上、及び発情期の同期化に役立ち、さらに強迫性障害（ＯＣＤ）や神経精神疾患を含む中枢神経系内のオキシトシンシステムの機能障害の予防及び治療に役立つ可能性がある。
【背景技術】
【０００３】
早期分娩は依然として周産期死亡率及び疾病率の主要原因である。妊娠期間が進行するにつれて乳児死亡率は劇的に減少する。早産時の生存率は２４週目の２０％から３０週目には９４％へと増加する。さらに早産児のケアにかかる費用は極めて高額である。過去４０年間において早期産治療のために多くの薬剤が開発されたが、早期産の発生率及び低い出生時体重には比較的に変化がない。従って安全で効果的な早期産治療の開発への必要性が対処されていないまま依然として存在する。
【０００４】
現在使用されている子宮収縮抑制（子宮緩和）薬剤にはリトドリンのようなβ2アドレナリン受容体作用薬が含まれ、早期産の抑制に適度に効果的ではあるが、母体の低血圧、頻拍や代謝性副作用を伴う。早期産抑制にはその他のβ2アドレナリン作用薬（テルブタリン、アルブテロール）、硫酸マグネシウム、非ステロイド系抗炎症薬（インドメタシン）やカルシウムチャンネル遮断薬などの薬剤が使用されている。しかしこれらの薬剤があまり効果的でないことは誰もが合意することであり、これら化合物が妊娠期間を7日以上延長できるという臨床証拠はない（Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｄｒｕｇｓ、４５、６８４−６９２（１９９３））。さらにその安全性は理想的ではない。副作用には呼吸抑制や心不全（硫酸マグネシウム）、血行力学作用（カルシウムチャンネル遮断薬）、動脈管の早期閉鎖及び羊水過少（ＮＳＡＩＤｓ、プロスタグランジン合成酵素阻害薬）が挙げられる。従って、患者にとってより許容可能な早期産治療のためのより安全で効果的な薬剤への潜在需要が存在する。安全性に関しての具体的な必要条件として、頻脈がない、または発生率が低く、不安症が限定的な程度で、向上された胎児安全性を持ち、そして心血管系への悪影響などの発生率が無い、或いは低発生率の製品が挙げられる。
【０００５】
関心の的のひとつとして、子宮内のオキシトシン受容体及び選択的オキシトシン受容体拮抗薬が理想的な子宮収縮抑制薬として提案されている。出産時のオキシトシン（ＯＴ）の正確な役割ははっきりと定義付けられてはいないが、オキシトシンが人間の陣痛の開始と進行状況において重要な役割を果たしている可能性があることを強く示唆している科学的根拠がある。（Ｆｕｃｈｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２１５、１３９６−１３９８（１９８２）、Ｍａｇｇｉら。Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．７０、１１４２−１１５４（１９９０）、Ａｋｅｒｌｕｎｄ、Ｒｅｇ．.Ｐｅｐｔ．４５、１８７−１９１（１９９３）、Ａｋｅｒｌｕｎｄ、Ｉｎｔ．Ｃｏｎｇｒ．Ｓｙｍｐ．Ｓｅｍｉｎ．Ｓｅｒ．、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ３、６５７−６６０（１９９３）、Ａｋｅｒｌｕｎｄら、オキシトシンにおいて、Ｅｄ．Ｒ．ＩｖｅｌｌとＪ．Ｒｕｓｓｅｌ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、５９５−６００ページ（１９９５））。オキシトシン受容体拮抗薬における予備臨床試験は、ＯＴ受容体の遮断薬が子宮筋層活動を低減し、分娩開始を遅延する概念を裏付けている（Ａｋｅｒｌｕｎｄら、Ｂｒ．Ｊ．Ｏｂｓｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．９４、１０４０−１０４４、（１９８７）、Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｅｒｉｎａｔｏｌ．６、１９６−１９９（１９８９）、Ｍｅｌｉｎ、Ｒｅｇ．.Ｐｅｐｔ．４５、２８５−２８８(１９９３)。従って選択的オキシトシン拮抗薬は、妊娠期間終了時に主に子宮に及ぼすオキシトシンの主要効力を遮断すると期待され、早期産治療のための現存する療法よりも効力がある。子宮内の受容体への直接的作用の効能によって、オキシトシン拮抗薬はまた副作用が低く、安全性も向上すると期待される。
【０００６】
以下に記された従来技術の参考文献はペプチドオキシトシン拮抗薬について記述する。Ｈｒｕｂｙら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｈｙｐｏｐｈｙｓｅａｌ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｕｄｅｎｆｒｉｅｎｄ  ａｎｄ  Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ  Ｅｄｓ．、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｖｏｌ．８、７７−２０７（１９８７）、Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１２５、２１７（１９８９）、Ｍａｎｎｉｎｇら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｓｏｍｅ  Ｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  ａｎｄ  Ｏｘｙｔｏｃｉｎ、Ｊ．Ｒｅｃｅｐｔ．Ｒｅｓ．、１３、１９５−２１４（１９９３）、Ｇｏｏｄｗｉｎら、Ｄｏｓｅ  Ｒａｎｇｉｎｇ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｘｙｔｏｃｉｎ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ａｔｏｓｉｂａｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｒｅｔｅｒｍ  Ｌａｂｏｒ、Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．、８８、３３１−３３６（１９９６）。ペプチドオキシトシン拮抗薬は経口作用の欠如に弱く、これら多くのペプチドはまたバソプレシン拮抗薬作用を示すことから非選択性拮抗薬である。Ｂｏｃｋら。［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３、２３２１（１９９０）］Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら。［ＪＰｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２５６、３０４（１９９１）］、及びＷｉｌｌｉａｍｓら。[Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３５、３９０５（１９９２）]はヘキサペプチドオキシトシン拮抗薬の効能と、またそれが示すＶ１とＶ２受容体へ結合する微弱なバソプレシン拮抗薬作用について報告している。
【０００７】
様々な非ペプチドオキシトシン拮抗薬及びオキシトシン／バソプレシン（ＡＶＰ）拮抗薬が近年、以下によって報告されている。Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１２５、２１７（１９８９）、Ｙａｍａｍｕｒａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５２、５７２−５７４（１９９１）、Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３５、３９１９−３９２７（１９９２）、Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２６４、３０８−３１４（１９９２）、Ｏｈｎｉｓｈｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３３、２３０−２３８、（１９９３）、Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６、３９９３−４００６（１９９３）、Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．３０、１２９−１４２（１９９３）、Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒら、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｉｎ  Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ  Ｄｅｓｉｇｎ：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｔｏ  Ｏｘｙｔｏｃｉｎ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ、ｉｎ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１７９−１９３（１９９３）、Ｅｄ．Ｂ．Ｔｅｓｔａ、Ｖｅｒｌａｇ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、Ｓｅｒｒａｄｅｉｌ−Ｌｅｇａｌ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ、９２、２２４−２３１（１９９３）、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７、５６５−５７１（１９９４）、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２、９７１−９８５（１９９４）、Ｙａｍａｍｕｒａら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１０５、５４６−５５１（１９９５）、Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ３９５、６０１−６１２（１９９５）、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８、４６３４−４６３６(１９９５)、Ｈｏｂｂｓら、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．５、１１９(１９９５)、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２、４１−５８（１９９６）、Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒら、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１７、１−１６（１９９７）、Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．２５（３）、１０５１−１０５７（１９９７）、Ｂｅｌｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１、２１４６−２１６３（１９９８）、Ｋｕｏら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ。８、３０８１−３０８６（１９９８）、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ。９、１３１１−１３１６（１９９９）。
【０００８】
特定のカルボスチリル誘導体と二環アゼピンはオキシトシンとバソプレシン拮抗薬としてＯｇａｗａらによってＷＯ  ９４／０１１１３（１９９４）に開示され、ベンゾオキサジノンはオキシトシン及びバソプレシン受容体拮抗薬としてＳｐａｒｋｓらによってＷＯ９７／２５９９２（１９９７）によって開示され、ＷｉｌｌｉａｍｓらはＷＯ  ９６／２２７７５（１９９６）においてピペリジンオキシトシン及びバソプレシン受容体拮抗薬を開示し、Ｂｏｃｋらはベンゾオキサジノン及びベンゾピリミジノンピペリジンがオキシトシンやバソプレシン受容体拮抗薬と同様に役立つことを米国特許第５，６６５，７１９明細書（１９９７）に開示し、ピペラジン及びスピロピペリジンがオキシトシン及びバソプレシン受容体拮抗薬として有用であることがＥｖａｎｓらの米国特許第５，６７０，５０９号明細書（１９９７）と及びＢｏｃｋらの米国特許第５，７５６，５０４号明細書（１９９８）において開示され、Ｂｅｌｌらはピペリジンオキシトシン受容体拮抗薬を英国特許出願公開第２  ３２６  ６３９号明細書（１９９８）において開示し、Ｂｅｌｌらはベンゾキサジノン及びキノリノンオキシトシン及びバソプレシン受容体拮抗薬を英国許出願公開第２  ３２６  ４１０号明細書（１９９８）において開示し、Ｂｅｌｌらはベンゾオキサジノンオキシトシン及びバソプレシン受容体拮抗薬を米国特許第５，７５６，４９７号明細書（１９９８）で開示し、ＭａｔｓｕｈｉｓａらはＷＯ９８／３９３２５（１９９８）（１９９８）においてジフルオロテトラハイドロベンゾザゼピン誘導体をオキシトシン拮抗薬として開示し、Ｏｇａｗａらはバソプレシン及びオキシトシン拮抗活性を有する複素環ビスアミドを米国特許第５，７５３，６４４号明細書（１９９８）で開示し、またＯｇａｗａらはバソプレシン拮抗薬、バソプレシン作用及びオキシトシン拮抗薬として有用な抗バソプレシン活性、オキシトシン拮抗活性及びバソプレシン作用活性のあるベンゾアゼピン誘導体をＷＯ  ９７／２２５９１（１９９７）及び米国特許第６，０９６，７３６号明細書（２０００）において開示した。
【０００９】
Ｔｒｙｂｕｌｓｋｉらはバソプレシン拮抗活性を有するピロロベンゾジアゼピンビスアミドの３−カルボキシアミド誘導体を米国特許第５，８８０，１２２号明細書（１９９９）において開示し、バソプレシン及びオキシトシン受容体拮抗活性を有する二環チエノアゼピンがＡｌｂｒｉｇｈｔらによってＷＯ  ９６／２２２９４（１９９６）及び米国特許第５，６５４，２９７号明細書（１９９７）に開示され、またバソプレシン及びオキシトシン受容体拮抗活性を有する三環ベンゾアゼピンがＡｌｂｒｉｇｈｔらによって米国特許第５，８４９，７３５号明細書（１９９８）において開示された。
【００１０】
ＡｌｂｒｉｇｈｔらはＶ１及び／又はＶ２受容体において拮抗薬作用を持ち、またインヴィヴォでバソプレシン拮抗薬作用及びオキシトシン受容体における拮抗薬作用を示す三環ベンゾアゼピンバソプレシン拮抗薬を幅広くＷＯ  ９６／２２２８２Ａ１（１９９６）において開示する。
【００１１】
Ｖｅｎｋａｔｅｓａｎらはバソプレシン及びオキシトシン拮抗活性を有する三環ベンゾアゼピンを米国特許第５，５２１，１７３号明細書（１９９６）とＷＯ  ９６／２２２９２（１９９６）及び米国において幅広く開示する。
【００１２】
オキシトシン受容体に高い結合性と選択性で結合することによりオキシトシン拮抗薬として有効に作用し、これによりオキシトシンとその受容体との結合を防ぎオキシトシンがその生物学的及び薬理学的効果をインヴィヴォで及ぼすことを抑制する本発明の選択された化合物は、早期産の治療、予防及び抑制、帝王切開前の妊娠期末の出産抑制、及び出産前の医療機関への輸送の円滑化に有効であることが分かっている。さらに本発明の化合物は哺乳動物に対して避妊剤として作用するため、オキシトシン拮抗薬が下垂体細胞からのオキシトシン誘導黄体形成ホルモン（ＬＨ）を抑制することが明らかになっている（Ｒｅｔｔｏｒｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９４、２７４１−２７４４（１９９７）、Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎａｌ．１２２、１０７−１１６（１９８９）、Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎａｌ．１２５、４２５−４３２（１９９０））。
【００１３】
本発明のオキシトシン拮抗薬はオキシトシンによって誘発される哺乳動物の子宮収縮を緩和させることができ、従って生理痛として特徴づけられる月経困難症の治療としても有効であり得る（Ａｋｅｒｌｕｎｄ、Ｉｎｔ．Ｃｏｎｇｒ．Ｓｙｍｐ．Ｓｅｍｉｎ．Ｓｅｒ．、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ３、６５７−６６０（１９９３）、Ａｋｅｒｌｕｎｄ、Ｒｅｇ．Ｐｅｐｔ．４５、１８７−１９１（１９９３）、Ｍｅｌｉｎ、Ｒｅｇ．Ｐｅｐｔ．４５、２８５−２８８（１９９３））。主な月経困難症は排卵周期と関連があり、産婦人科患者で聞かれる最も一般的な症状である。今まで子宮筋層異常収縮性及び子宮への血流量低下が、主に月経困難症症状の原因であると考えられてきた（Ａｋｅｒｌｕｎｄ、Ａｃｔａ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ、６６、 ４５９−４６１ (１９８７)。 特にバソプレシン及びオキシトシンによる小さい子宮動脈の血管収縮は組織虚血や痛みを引き起こすと考えられている（Ｊｏｖａｎｏｖｉｃら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２、１４６８−１４７４（９１９９７）、Ｃｈｅｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３７６、２５−５１（１９９９））。
【００１４】
受精後の家畜へのオキシトシン受容体拮抗薬の投入は、胎児喪失の原因となるオキシトシン誘導黄体退縮を阻止し、出産率を向上させることが明かになっている（Ｈｉｃｋｅｙら、ＷＯ  ９６／０９８２４  Ａ１（１９９６）、Ｓｐａｒｋｓら、ＷＯ  ９７／２５９９２  Ａ１（１９９７）、Ｓｐａｒｋｓら、米国特許第５，７２６，１７２Ａ号明細書（１９９８））。従ってオキシトシン受容体拮抗薬は分娩及び新生児出生のタイミングを制御するため家畜業に役立ち、結果的に生存率が向上する。オキシトシン受容体拮抗薬はまた、オキシトシン誘導黄体回帰の抑制及び発情期遅延による、発情期の同期化に役立つ（Ｏｋａｎｏら、Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｄｅｖ．４２（Ｓｕｐｐｌ．）、６７−７０（１９９６））。さらにオキシトシン受容体拮抗薬は、乳牛においてオキシトシン誘導射乳の抑制の強力な効果をもつことが明かになっている（Ｗｅｌｌｎｉｔｚら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄａｉｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６６、１−８（１９９９））。
【００１５】
オキシトシンはまた脳内で合成され、中枢神経系内に放出される。最近の研究は、認知、親和、性的及び繁殖行動、そして飼養及び手入れ調整、さらに動物の応力に対する中央オキシトシンの重要さを確立した。オキシトシンはまた人間の正常な行動に影響を与える可能性がある。中枢神経系でオキシトシン受容体に結合するオキシトシンの調節因子は、強迫性障害（ＯＣＤ）やその他の神経精神疾患を含むオキシトシンシステムの機能障害の予防及び治療に役立つ可能性がある（Ｋｏｖａｃｓら、Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２３、９４５−９６２（１９９８）、ＭｃＣａｒｔｈｙら、Ｕ．Ｋ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ  ３、２６９−２７５（１９９７）、Ｂｏｈｕｓ、Ｐｅｐｔｉｄｅｒｇｉｃ  Ｎｅｕｒｏｎ、[Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｎｅｕｒｏｓｅｃｒｅｔｉｏｎ]、１２ｔｈ（１９９６）、２６７−２７７、Ｐｕｂｌ．Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚ．、Ｌｅｃｋｍａｎら、Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １９、７２３−７４９（１９９４））。
【００１６】
バソプレシンの受容体への結合を競合的に阻害する作用を持つ化合物は、血管拡張やアクアレシス（自由水利尿）を含む哺乳類動物におけるバソプレシン機能障害を伴う状態病気の治療及び予防、高血圧の治療、さらに血小板凝集の抑制に役立つ。これは鬱血心不全、腹水症を伴う肝硬変、及びＡＤＨ不適合分泌症候群の治療に役立つ。さらにバソプレシン受容体拮抗薬は、内耳障害及び疾病、特にメニエール病の治療（Ｚｅｎｎｅｒら、ＷＯ  ９９／２４０５１−Ａ２（１９９９））、眼循環障害、特に眼内高血圧或いは緑内障及び近視といった視力障害の予防及び治療（Ｏｇａｗａら、ＷＯ  ９９／３８５３３−Ａ１（１９９９））に役立つことが明かになっている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、以下の式（Ｉ）を有するものから選択された新規性のある化合物であって、
【００１８】
【化１６】
2004530672.tif 000002
【００１９】
ここで、
【００２０】
【化１７】
2004530672.tif 000003
【００２１】
であって、
Ｒ１およびＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、水酸基、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）低級アルコキシ、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、−ＮＨＣＯ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２から独立に選択され、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、水酸基、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−ＣＯアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、またはハロゲンから選択される置換基であり、
Ｒ４は、骨格Ｂ−Ｃからなり、
ここでＢは、以下からなる群から選択され、
【００２２】
【化１８】
2004530672.tif 000004
【００２３】
Ｃは以下により定義され、
【００２４】
【化１９】
2004530672.tif 000005
【００２５】
ここで、
ＡはＣＨまたはＮであり、
Ｒ５とＲ６とＲ７とＲ８とは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ７）アシルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ホルミル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）カルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシカルボニル、アリール低級アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、ハロゲン、トリフルオロメチルを含むハロ低級アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｓ（低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ［低級アルキル］２、−ＣＯＮＨ（低級アルキル）、−ＣＯＮ［低級アルキル］２、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルキルジ−低級アルキルアミノ、水酸基、シアノ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アミノ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、フェニル、ナフチル、または
【００２６】
【化２０】
2004530672.tif 000006
【００２７】
から独立に選択され、
Ｒ９は、水素と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、（Ｃ２−Ｃ７）アシルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、低級アルコキシカルボニルと、−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２と、シアノと、アリール（オプションでハロゲンまたは低級アルコキシで置換された）とからなる群から選択され、
Ｒ１０は、Ｒ１０が２個の置換基を表す場合、この２個の置換基は互いに結合して、シクロヘキセン環に結合した、ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンか、（６，６−ジメチル）−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エンかを含む（これに限定はされないが）Ｃ７−Ｃ１２二環系を形成するという条件付きで、水素と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、（Ｃ２−Ｃ７）アシルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、低級アルキルカルボニルと、
【００２８】
【化２１】
2004530672.tif 000007
【００２９】
と、アジドと、アミノと、−ＮＨ［低級アルキル］と、−Ｎ［低級アルキル］２と、アミノカルボニル低級アルキルと、フタルイミドと、シアノと、ハロゲンと、チオ低級アルキルと、アリールオキシと、アリールチオと、アリール（オプションで（Ｃ１−Ｃ６）アルキルか、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシか、ハロゲンかから選択された１個〜３個の置換基と置換された）と、水酸基と、低級アルコキシと、−ＯＳＯ２Ｒ３４と、ＯＰ’（ここで、Ｐ’はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルか、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルか、カルボニル低級アルキルか、カルボニルトリフルオロ低級アルキルか、アリール低級アルキルか、アリールカルボニルか、メトキシメチルか、メチルチオメチル）とからなる群から独立に選択された１個〜２個の置換基を表し、
Ｒは、水素と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、−ＣＣｌ３と、−ＣＦ３と、水酸基と、−Ｏ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］と、−ＮＨＯＲ３５とからなる群から選択されるか、または以下の群からいずれか任意に選択され、
【００３０】
【化２２】
2004530672.tif 000008
【００３１】
ここで、
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｒ１１とＲ１２とを窒素と結合させて、２個の窒素原子を有する不飽和複素環式芳香環を形成できるという条件付きで、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（オプションでモノ−（低級アルキル）またはジ−（低級アルキル）と置換された）、ビシクロアルキルまたはトリシクロアルキル（６個〜１５個の環炭素原子を有し、オプションで１個の環窒素原子を有する。この二環系または三環系の基はオプションで低級アルキルを介して、アダマンタニル、アダマンタン低級アルキル、ボルニル、ノルボルニル、またはキヌクリジルなど（これに限定はされないが）に結合される）、
【００３２】
【化２３】
2004530672.tif 000009
【００３３】
、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル低級アルキル、ハロ低級アルキル、シアノ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、低級アルキルチオ低級アルキル、インドリル低級アルキル、アリール（オプションで低級アルキルと、水酸基と、低級アルコキシと、アリール低級アルコキシと、ハロゲンと、−ＣＦ３と、−ＯＣＦ３と、−ＯＣＦ２Ｈと、−ＯＣＨ２Ｆと、−ＯＣＨ２ＣＦ３と、−ＯＣＦ２ＣＦ３と、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２と、低級アルキルアミド低級アルキルと、ジアルキルアミド低級アルキルと、モルホリニルと、チオモルホリニルと、ピロリジニルと、ピペリジニルと、−ＳＣＦ３と、−ＳＯ２［低級アルキル］と、スルホニルシクロアルキルと、
【００３４】
【化２４】
2004530672.tif 000010
【００３５】
とからなる群から選択された１個〜３個の置換基と置換された）、または（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキル（ここで、アリール骨格はオプションでハロゲンまたはアルコキシと置換される）から独立に選択され、
Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ７−Ｃ１２）アラルキル、または−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ［低級アルキル］２から選択され、
Ｒ１４およびＲ１５は、Ｒ１４とＲ１５とを窒素原子と結合させて、オプションで１個の追加Ｏ原子またはＳ原子を含む５員〜７員の飽和複素環（これら全環は、オプションで１個以上のアルキル基と置換される）か、１個〜３個の窒素原子を含む５員不飽和複素環かを形成できるという条件付きで、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキルから独立に選択され、
Ｒ１６およびＲ１７は、Ｒ１６とＲ１７とを結合して５員または６員の飽和環を形成することにより二環系（オプションで、１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンなどの（これに限定はされないが）１個以上の低級アルキル基を含む）を提供することができるという条件付きで、水素と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキルと、低級アルコキシカルボニルと、アリール低級アルコキシカルボニルと、−ＣＯＮＨ２と、−ＣＯＮＨ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］と、−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２とからなる群から独立に選択され、
Ｒ１８は、水素または低級アルキルから独立に選択された１個〜３個の置換基であり、
Ｒ１９は、Ｙ’＝ＣＨ２の場合、水素と、低級アルキルと、−Ｎ［低級アルキル］２と、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ低級アルキルとからなる群から選択され、またＹ’＝Ｘ’の場合、Ｈと、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルとからなる群から選択され、
Ｒ２０は、水素と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルと、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルと、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルと、−ＣＯＮＨ２と、−ＣＯＮ［低級アルキル］２と、カルボニル低級アルキルと、低級アルキルＣＯＮＨ［低級アルキル］と、低級アルキルＣＯＮ［低級アルキル］２と、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノカルボニルと、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノカルボニル低級アルキルと、アリールアミノカルボニル低級アルキルと、低級アルコキシカルボニルと、低級アルコキシカルボニル低級アルキルと、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ［低級アルキル］２と、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ［低級アルケニル］２と、−ＣＨ［アリール］２（ここで、アリールはオプションで（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはハロゲンで置換される）と、
【００３６】
【化２５】
2004530672.tif 000011
【００３７】
と、ベンゾジオキソリルと、ベンゾジオキソリル低級アルキルと、ベンゾジオキサニルと、ベンゾジオキサニル低級アルキルと、ピリジルと、ピリミジニルと、ピラジニルと、ピリダジニルと、フランカルボニルと、−ＳＯ２［低級アルキル］と、アリール（オプションで水素と、ハロゲンと、（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキルと、（Ｃ３−Ｃ６）低級アルケニルと、（Ｃ３−Ｃ６）アルキニルと、低級アルコキシと、−ＣＦ３と、−ＯＣＦ３と、ＯＣＨＦ２と、−ＯＣＨ２Ｆと、−ＯＣＨ２ＣＦ３と、−ＯＣＦ２ＣＦ３と、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２と、−ＣＯ低級アルキルと、−ＣＮと、ニトロと、−ＳＣＨ３と、アリール低級アルコキシと、アリール低級アルコキシカルボニルと、インドリルと、モルホリノと、チオモルホリノとからなる群から独立に選択された１個〜３個の置換基で置換された）と、（Ｃ７−Ｃ１２）アラルキル（ここで、アリール骨格は、オプションでハロゲンまたは低級アルコキシと置換される）とからなる群から選択され、
Ｒ２１およびＲ２２は、水素と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキルとからなる群から独立に選択され、
Ｒ２３は、水素と（Ｃ１−Ｃ６）アルキルとからなる群から選択され、
Ｒ２４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキルと、低級アルコキシカルボニルと、ＳＯ２［低級アルキル］とからなる群から選択され、
Ｒ２５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキル、低級アルコキシカルボニル、アリール低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ［低級アルキル］、ＣＯＮＨ［アリール低級アルキル］、またはＣＯＮ［低級アルキル］２から選択され、
Ｒ２６は、水素、低級アルコキシカルボニル、フルオレニルアルコキシカルボニル、アリール低級アルキル、またはアリール低級アルコキシカルボニルから選択され、
Ｒ２７およびＲ２８は、Ｒ２７とＲ２８とを炭素と結合させて３員〜６員の飽和環を形成できるという条件付きで、水素と、低級アルキルと、アリール低級アルキル（アリール骨格は、オプションで水酸基、低級アルコキシ、またはハロゲンと置換される）と、
【００３８】
【化２６】
2004530672.tif 000012
【００３９】
とからなる群から独立に選択され、
Ｒ２９は、水酸基、低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、−ＮＨ［低級アルキル］、−Ｎ［低級アルキル］２から選択され
Ｒ３０およびＲ３１は、Ｒ３０とＲ３１とを窒素原子と結合させて、オプションで追加のＯ、Ｓ、またはＮ（低級アルキル）を１個含む４員〜８員の飽和複素環（これら全環は、オプションで１個以上のアルキル基と置換される）か、２個〜３個の窒素原子を含む５員不飽和複素環かを形成できるという条件付きで、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ７−Ｃ１１）アリールアルキルから独立に選択され、
Ｒ３２は、水素と（Ｃ１−Ｃ６）アルキルとからなる群から選択され、
Ｒ３３は、水素と（Ｃ１−Ｃ６）アルキルとからなる群から選択される１個〜３個の置換基であり、
Ｒ３４は、低級アルキルと、トリフルオロ低級アルキルと、アリール（オプションで低級アルキルと置換された）とからなる群から選択され、
Ｒ３５は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｘ’はＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、
Ｙ’＝ＣＨ２またはＸ’であり、
Ｋ＝Ｙ’またはＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］であり、
ｍは１〜４の整数であり、
ｎは１〜４の整数であり、
ｐは２〜４の整数であり、
ｑは１〜５の整数であり、
ｒは１〜２の整数であり、
ｓは０〜１の整数である
化合物、
および、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグ
に関する。
【００４０】
本発明のより好適な化合物には、次の式で表される化合物であって、
【００４１】
【化２７】
2004530672.tif 000013
【００４２】
ここで、
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、水酸基、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、−ＮＨＣＯ［Ｃ１−Ｃ６アルキル］、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−ＣＯＮ［Ｃ１−Ｃ６アルキル］２から独立に選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、またはハロゲンから選択され、
Ｒ４は、以下の群から選択され、
【００４３】
【化２８】
2004530672.tif 000014
【００４４】
Ｒ５とＲ６とＲ７とＲ８とは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ７）アシルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ホルミル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシカルボニル、カルバモイル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ［低級アルキル］２、−ＣＯＮＨ（低級アルキル）、−ＣＯＮ［低級アルキル］２、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、またはアミノから独立に選択され、
Ｒ９は、水素と、Ｃ１−Ｃ６アルキルと、低級アルコキシカルボニルと、−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２と、シアノとからなる群から選択され、
Ｒ１０は、水素と、Ｃ１−Ｃ６アルキルと、カルボニルと、アミノと、−ＮＨ［低級アルキル］と、−Ｎ［低級アルキル］２と、アミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキルと、シアノと、ハロゲンと、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキルとからなる群から独立に選択された１個〜２個の置換基を表し、
Ｒは、水素と、Ｃ１−Ｃ６アルキルと、−ＯＨと、−ＣＦ３と、−ＣＣｌ３と、以下の骨格とからなる群から選択され、
【００４５】
【化２９】
2004530672.tif 000015
【００４６】
Ｒ１３は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１５は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１８は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ［Ｃ１−Ｃ６アルキル］２、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ［Ｃ１−Ｃ６アルキル］、または以下の骨格から選択され、
【００４７】
【化３０】
2004530672.tif 000016
【００４８】
ｐは、各場合で、２〜４の整数として独立に選択される
化合物、
または、その薬学的に許容される塩
がある。
【００４９】
本明細書に含まれる化合物の各群には、さらに、Ｒ１とＲ２とＲ３とが水素である化合物の下位群がある。
【００５０】
本発明の好適な化合物には、
４−クロロ−５−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−［（３−｛［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イル）カルボニル］フェニルメチルエーテルと、
１０−（５−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸と、
１０−（５−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドと、
１０−（５−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドクエン酸塩と、
［１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンと、
２，２，２−トリクロロ−１−［１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−メタノンと、
１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸と、
［１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンと、
｛１０−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンと、
１０−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸と、
｛１０−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンと、
｛１０−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンと、
［４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］−メタノンと、
１０−［４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸と、
［４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］−メタノンと、
［４−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］−メタノンと、
１０−［４−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸と、
（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］−メタノンと、
｛１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝（４−メチル−ピペラジン−１−ｙｌ）メタノンと、
｛１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝（４−メチル−１，４−ジアゼピン−１−イル）メタノンと
１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドと、
１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドと、
１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドと、
｛１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（１−ピペリジニル）−１−ピペリジニル］メタノンと、
１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドと、
｛１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メタノンと、
１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドと、
１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドと、
｛１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−ピペラジニル｝メタノンと、
｛１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝｛４−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１−ピペラジニル｝メタノンと、
（４−アリル−１−ピペラジニル）｛１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝メタノンと、
｛１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）メタノンと、
｛１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［（２Ｓ）−２−（１−ピロリジニルメチル）ピロリジニル］メタノンと、
｛１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジニル］メタノンと
が含まれる。
【００５１】
アルキル基、またはアルコキシやアラルキルなどアルキルが基の一部となった例としては、１個〜６個の炭素原子を有する炭素鎖、またはメチル、エチル、プロピル、ブチルなど１個〜４個の炭素原子を有する炭素鎖がある。
【００５２】
アルコキシ、アルキル、アルキニル、アルケニルなどの炭素鎖と関連して本明細書で使う用語「低級」は、当然のことながら１個〜６個、２個〜６個など最高６個の炭素原子を有する基を指している。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。シクロアルキルは、別個に使われても結合した骨格の一部として使われても、３個〜８個の炭素原子を有し、好ましくは３個〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。
【００５３】
基または基の一部としての用語アリール（アリールアルキル、アラルキル、アリールオキシなど）は、フェニルやナフチルなど６個〜１０個の炭素原子を有する炭素環式の芳香族基を含む。用語アシルは、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルなど２個〜７個の炭素原子を有する基を含む。
【００５４】
当業者であれば、本発明の化合物の一部が、Ｒ１とＲ２とＲ３とＲ４とＲとの定義に応じて１つ以上の不斉中心を含み、したがってその鏡像異性体およびジアステレオマーをも含むことが理解されることは言うまでもない。本発明は、個々のジアステレオマーと、分離された鏡像異性的に純粋なＲ立体異性体およびＳ立体異性体と、ラセミ化合物と、その他Ｒ立体異性体とＳ立体異性体とそれらの薬学的に許容される塩とのすべての混合物を含む、本明細書に示す活性を有するすべての立体異性体を含んでいる。光学異性体は、当業者に知られている標準的な手続きにより、純粋な形で得ることができる。また、本発明が、示された活性を有する、考えうるすべての位置異性体と、Ｅ−Ｚ異性体と、エンド−エキソ異性体と、その混合物とを含むことが理解されることも言うまでもない。そのような異性体は、当業者に知られている標準的な分離手続きにより、純粋な形で得ることができる。また当業者であれば、本発明の化合物の一部が、Ｒ５とＲ６とＲ７とＲ９とＲ１０との定義に応じ、回転が束縛されることによりキラルとなり、当業者に知られている標準的な手続きにより分離され純粋な形で得られるアトロプ異性体を生じることが理解されることも言うまでもない。本発明には、本発明の化合物の全多形体および全水和物も含まれている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５５】
本発明は、上記に説明された化合物、及び一つ以上の薬学的に許容されるキャリア又は賦形剤と組み合わせて、或いは関連して本発明の化合物を含有する薬学的組成物を含む。特に本発明は、治療的或いは薬剤的に効力のある量の一つ以上の本発明の化合物、及び薬学的に許容されるキャリア或いは賦形剤を含有する薬学的組成物を提供する。
【００５６】
本発明はさらに、早期産および月経困難症の治療及び予防、また必要に応じて哺乳類、好ましくは人間の帝王切開前の出産抑制などを含むオキシトシン拮抗薬作用によって治療或いは緩和される哺乳類、好ましくは人間における状態を治療する方法を有する。これらの方法は、薬剤的或い治療的に有効量のひとつまたは複数の本発明の化合物を必要とする哺乳動物への投与を含む。
【００５７】
本発明はまた、早期産や月経困難症といった疾患、及び帝王切開前の出産抑制などの治療に有効な本発明の化合物とひとつまたは複数の薬剤の組合わせを有する。具体的には、本発明の化合物は早期産及び月経困難症の治療或いは予防、または帝王切開前の出産抑制に使用されるβアドレナリン作動薬、カルシウムチャネル遮断薬、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、その他のオキシトシン拮抗薬（例、アトシバン）、硫酸マグネシウム、エタノール、及び前述の疾患の治療に役立つその他の薬剤を含む有効量の子宮収縮抑制薬と組合わせて効果的に投与しうる可能性がある。本発明は、本発明の化合物とその他の子宮収縮抑制薬とのあらゆる組合わせによる、哺乳動物においての早期産や月経困難症の治療、及び帝王切開前の出産抑制に役立つあらゆる薬学的組成物の全ての同時及び交互治療を包括する。
【００５８】
組成物は、静脈注射（注射と注入）および経口投与に適合されることが好ましい。但し組成物は、人間或いは家畜動物への子宮収縮抑制薬の必要に応じて皮下、腹腔内及び筋内投与などを含むその他の投与形態に適合されうる。
【００５９】
本発明の化合物は、無毒性の薬剤的に許容される酸や塩基由来の塩の形で使用され得る。この塩には以下を含むが、これに限定されない。塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸塩、そして場合に応じて酢酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、琥珀酸、マレイン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、パモイック酸（ｐａｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）及びｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸塩。その他の塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、また第四級アンモニウム塩を含む有機塩基を持つ塩が含まれる。化合物はまたエステルやカルバミン塩基形式として、またその他の生体内で直ちに作用する本発明の化合物の機能的な誘導体となる従来型プロドラッグ形式として使用が可能である。これは本発明の化合物、および具体的には開示されていないが、投与時に生体内で本発明の化合物に変換する化合物を使用しての前述の様々な場合の治療をも含むよう意図される。さらに、本発明の化合物が生体系に投入された場合に形成する活性種として定義づけられる代謝産物も含まれる。
【００６０】
本発明の化合物が上記のように使用された場合、化合物はひとつまたは複数の薬学的に許容される、溶媒や希釈剤のようなキャリア及び賦形剤と組み合わされ、錠剤やカプセル剤形式（徐放性及び時効性形式を含む）、丸薬、分散剤、顆粒あるいは、例えば０．０５から５％の懸濁化剤を含む懸濁液、または１０から５０％の砂糖を含むシロップ、そして特効薬などによって経口投入され、或いは滅菌注射溶液、懸濁液、または等張溶媒内のおよそ０．０５から５％の懸濁化剤を含む乳液によって非経口で投入される。上記のような医薬品は、例えば、キャリヤーと共におよそ２５から９０％の有効成分を、通常には重量の５％から６０％を含む。
【００６１】
使用される活性成分の有効量は、使用される特定の化合物や塩、投入形式、年齢、体重、性別、患者の病状、及び治療される症状の重症度によって影響される。専門の医師、獣医及び臨床医であれば、容易に症状進行を予防、反転または停止するのに必要な薬剤の有効量を判断し、処方することが可能である。しかし一般的には、本発明の化合物を哺乳動物の体重に付き０．５から５００ｍｇ／ｋｇを投入し、好ましくは１日に２回から４回に分けて、あるいは徐放性形状で与えられる場合に満足のいく結果が得られる。たいていの大型哺乳動物の合計１日投薬量はおよそ０．５から１００ｍｇ、好ましくは０．５から８０ｍｇ／ｋｇである。内服用に適した服用量は、固体或いは液体の薬剤的に許容されるキャリヤーを持つ本質的混合物内の活性化合物のおよそ０．０５から５００ｍｇを有する。この投与計画は最適の治療を提供するよう適応される。例えば、複数の分割量を一日に投与するか、或いは治療状況の必要性に比例して投与量は減量される。
【００６２】
これらの活性化合物は経口的に、また静脈、筋内及び皮下投与が可能である。固体キャリヤーには澱粉、乳糖、第２リン酸カルシウム、微結晶性セルロース、蔗糖及びカオリンが含まれ、液体キャリヤーには滅菌水、ポリエチレングリコール、グリセロール、非イオン性界面活性剤、そしてトウモロコシ、ピーナッツ及びゴマ油のような活性成分の性質と投与形態に適切な食用油が含まれる。通例、薬品組成物の製造に使用されるアジュバントには香料添加剤、着色剤、防腐剤、及びビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴ及びＢＨＡなどの抗酸化物質が有利に含まれる可能性がある。
【００６３】
これら活性化合物は非経口、あるいは腹腔内によって投与することができる。遊離塩基あるいは薬理学的に許容される塩としてのこれら活性化合物の溶液及び懸濁液は、水中でヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混ぜることで製造が可能である。分散もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールや油の混合物内で調合が可能である。通常の保存及び使用状態において、これらの調合法は微生物の発生増加を防ぐために防腐剤が含有される。
【００６４】
注射可能物質の使用に適した薬剤形状には、滅菌水溶液や分散、及び滅菌注射可能溶液や分散の即時調合のための滅菌粉剤が含まれる。いかなる場合においても、形状は無菌でなければならず、また容易な注射可能性のため結果的には液体でならなければならない。形状はさらに、様々な製薬及び保存状態において安定していなければならず、また細菌や菌類などの微生物による汚染作用から保存されなければならない。キャリヤーは、例えば水、エタノール（例、グリセロール、プロピレングリコールや液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物及び植物性油脂などの溶媒又は分散媒体でもよい。
【００６５】
さらに、本発明の活性化合物は鼻腔デリバリーに適した手段を用いての鼻腔投入、或いは当分野の専門家の理解する経皮的皮膚用パッチ剤を用いての経皮投入が可能である。経皮デリバリーシステムを使用の際、投入量は単一或いは分割１日量ではなく継続的となる。本発明の化合物はまた、リポソーム脂質二重層が様々なリン脂質から形成されるリポソームデリバリーシステムによる投与も可能である。
【００６６】
本発明の化合物はさらに、活性化合物が連結するモノクローナル抗体のようなキャリヤーの使用によっても投入が可能である。また本発明の化合物はドラッグキャリヤーとなる可溶性ポリマー、或いは活性化合物の制御放出に役立つ生物分解性ポリマーに結合されうる。
【００６７】
さらに本発明により、本発明の化合物の製造方法が提供される。
【００６８】
発明のプロセス
本発明の化合物は以下に説明された一般的な処理過程のうちのひとつに基づいて製造され得る。
一般式（Ｉ）の化合物（式中、
【００６９】
【化３１】
2004530672.tif 000017
【００７０】
、Ｒ、Ｒ３、及びＲ４は前述に定義した通り）は、スキームＩに示されたように効率的に製造することができる。
【００７１】
【化３２】
2004530672.tif 000018
【００７２】
上記した好ましい過程において、式（１）の三環ジアゼピン（式中、
【００７３】
【化３３】
2004530672.tif 000019
【００７４】
、Ｒ３及びＲ４は前記の通りである。）は、−１０℃から室温までの温度でジクロロメタン等の非プロトン性有機溶媒中においてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒュ-ニッヒの塩基）などの有機塩基の存在下でペルハロアルカノイルハロゲン化合物、好ましくは塩化トリクロロアセチル、と反応し、所望の式（２）のトリクロロアセチル中間体を提供する。続いて、−１０℃から室温までの温度においてテトラヒドロフランやアセトンなどの有機溶中で、式（２）を水酸化ナトリウム等の水溶性塩基を用いて加水分解することにより、式（３）の酸中間体を得る。続いて生ずる、式（５）で表される第一級又は第二級アミン、ヒドロキシルアミン或いはヒドラジンとの結合のために必要なカルボン酸（３）の活性化は複数の方法にて達成される。従って（３）は、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、温度−５℃から５０℃において、そのまま、或いは炭酸カリウムのような無機塩基やピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジンまたは、トリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下において、塩化チオニル（臭化チオニル）や塩化オキサリル（臭化オキサリル）または当分野において公知の類似試薬との反応によって、酸ハロゲン化物、好ましくは式４の塩化物や臭化物（式４中、Ｊ＝ＣＯＣｌ或いはＣＯＢｒ）に変換され、中間体であるアシル化誘導体（４）を得る。続いて、酸塩化物（臭化物）（４、Ｊ＝ＣＯＣｌ或いはＣＯＢｒ）は、化学量論的量のヒューニッヒの塩基存在下で、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド或いはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒内で、室温から溶媒の還流温度の範囲内の温度において、式（５）で表される適切に置換された第一級または第二級アミン、ヒドロキシルアミン或いはヒドラジンと結合し、所望される式（Ｉ）の化合物（式中、
【００７５】
【化３４】
2004530672.tif 000020
【００７６】
、Ｒ、Ｒ３及びＲ４は前記の通りである。）を生ずる。
【００７７】
代替方法として、アシル化種は、Ｉｎａｎａｇａら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．５２、１９８９（１９７９）の手段に従ってジクロロメタンなどの非プロトン有機溶媒内で前記式（３）の酸を２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリドと処理して製造される、対応するカルボン酸の混合無水物でもよい。式（４）の前記混合無水物をジクロロメタンなど非プロトン性溶媒内で室内温度から溶媒の還流温度において適切に置換えられた式（５）で表される第一級または第二級アミン、ヒドロキシルアミン或いはヒドラジンと、処理することによって所望される式（Ｉ）の化合物（式中、
【００７８】
【化３５】
2004530672.tif 000021
【００７９】
、Ｒ、Ｒ３及びＲ４は前記の通りである）を提供する。
【００８０】
さらに代替方法として、式（３）のカルボン酸のアミド化は、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中で前述の酸をトリホスゲンと処理し、その後ヒューリッヒの塩基のような有機塩基の存在下で、温度−１０℃から室温において、活性化中間体を適切に置換えられた式（５）で表される第一級または第二級アミン、ヒドロキシルアミン或いはヒドラジンと反応させることで達成される。
【００８１】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物（ここにおいて
【００８２】
【化３６】
2004530672.tif 000022
【００８３】
、Ｒ、Ｒ３及びＲ４は前記の通りである）もうひとつの好ましい処理は、式（３）の酸をＮ，Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド塩酸塩を１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で処理し、その後好ましくはヒュ−ニッヒの塩基のような有機塩基及び触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒内で、温度−１０℃から室温において、活性化中間体を適切に置換えられた式（５）で表される第一級または第二級アミン、ヒドロキシルアミン或いはヒドラジンと反応させる工程からなる。
【００８４】
もうひとつの好ましい処理法として、前述の酸（３）はジクロロメタンやテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒内で、温度−１０℃から溶媒の還流温度までにおいて、Ｎ，Ｎ’カルボニルジイミダゾールのような活性化剤と処理され、活性化することができる。その後の中間活性化イミダゾリデの、適切に置換えられた式（５）で表される第一級または第二級アミン、ヒドロキシアミン或いはヒドラジンとの反応は、
所望される式（Ｉ）の化合物（式中、
【００８５】
【化３７】
2004530672.tif 000023
【００８６】
、Ｒ、Ｒ３及びＲ４は前述に定義する通り）を提供する。
【００８７】
代替方法として、式（５）で表される適切に置換されたの第一級及び第二級アミンと式（３）で表される前述の酸とのカップリングは、ヒュ−ニッヒの塩基などの有機塩基の存在下、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミドなどの溶媒内で、温度−１０℃から室温において、ヒドロキシベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム六フッ化リン酸リチウムをカップリング試薬として使用して効率的に達成され、極めて良質で純粋な、
式（Ｉ）で表された化合物（式中、
【００８８】
【化３８】
2004530672.tif 000024
【００８９】
、Ｒ、Ｒ３及びＲ４は前述で定義される通り）を提供する。
【００９０】
ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルシアノホスホン酸塩、ベンゾトリアゾール−１−ｙｌ−オキシ−ｔｒｉｓ（ジメチルアミノ）ホスホニウム六フッ化リン酸及び文献上公知の、ペプチド合成におけるアミド結合生成に使用されてきたその他全てのカップリング試薬もまた、式（Ｉ）で表される化合物（式中、
【００９１】
【化３９】
2004530672.tif 000025
【００９２】
、Ｒ、Ｒ３及びＲ４は前述の定義通り）の製造に使用できる。
【００９３】
代替方法として、式（２）で表される中間体３−トリハロメチルケトンと適切に置換えられた式（５）で表される第一級または第二級アミン或いはヒドラジンとの直接な反応は、所望される式（Ｉ）で表される化合物（式中、
【００９４】
【化４０】
2004530672.tif 000026
【００９５】
、Ｒ、Ｒ３及びＲ４は前述で定義される通り）を提供する。
【００９６】
中間カルボン酸（３）から式（Ｉ）で表される化合物を製造するために選択される方法は、Ｒ、Ｒ３及びＲ４群との適合性、そして式（１）の三環ベンゾジアゼピンとの反応性によって最終的に選択される。
【００９７】
スキームＩの（Ｉ）のもうひとつの調合過程がスキームＩＩに示される。式（１）の三環ジアゼピンは、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒内で、好ましくはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下でジホスゲンと反応し、その後に結果として生じたアシル化中間体が適切に置換えられた式（５）で表される第一級または第二級アミン、ヒドロキシアミン或いはヒドラジンと反応し、前述に定義された
【００９８】
【化４１】
2004530672.tif 000027
【００９９】
、Ｒ、Ｒ３及びＲ４を特徴とする所望される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１００】
【化４２】
2004530672.tif 000028
【０１０１】
前述に定義されたＲ４を特徴とするスキーム（Ｉ）の式（１）の三環ジアゼピンは、スキームＩＩＩに示されるように効率的に調合される。
【０１０２】
【化４３】
2004530672.tif 000029
【０１０３】
従って、式（６）の三環ジアゼピンは、アロイルハロゲン化物、好ましくは式（７、Ｊ＝ＣＯＣｌ或いはＣＯＢｒ）の適切に置換えられ、ここでＲ４はこの反応図式のとの適合性に基づいて最終的に選択された塩化アシル（または臭化）などの適切に置き換えられたアシル化剤と処理され、炭酸カリウムなどの無機塩基、或いはピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン或いはトリエチルアミンやＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルのような第三級アミンなどの有機塩基の存在下、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフランなどの非プロトン溶媒内で、温度−５℃から５０℃において、前述に定義されたＲ４を特徴とする一般的な式（１）の中間体を提供する。
【０１０４】
代替方法として、式（７）のアシル化種は、Ｉｎａｎａｇａら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．５２、１９８９（１９７９）の手段に従ってジクロロメタンなどの非プロトン有機溶媒内で前述の酸を２，４，６−トリクロロベンゾイルと処理して調合される、対応するカルボン酸の混合無水物でもよい。一般式（７）の前記の混合無水物は、ジクロロメタンなどの溶媒内で、４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの有機塩基の存在下、温度０℃から溶媒の還流温度において、式（６）の三環ジアゼピンと処理されてスキームＩＩＩの中間アシル化誘導体（１）を生じる。
【０１０５】
式（７）のアシル化中間体は、Ｒ４群との適合性と式（６）の三環ジアゼピンとの反応性に基づき、最終的に選択される。
【０１０６】
Ｒ４がＢ−Ｃ部からなり、ここでＢは（ａ）であり、Ｃが（ｃ）であることを特徴とするスキームＩＩＩの式（７）の望ましい中間体は、スキームＩＶに示された過程によって効率的に調合される。従って、化学、式上でＰはカルボン酸保護基であり、好ましくはＰ＝アルキルまたはベンジル、Ｍ＝Ｉ、Ｂｒ、またはＯＴｆ）の適切に置換えられたアリール（ヘテロアリール）ヨウ化物（臭化物、塩化物、或いはトリフルオロメタンスルフォン酸塩）そして前述に定義されたＡ、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、無機塩（例、ＬｉＣｌ）の有無に関係なく、Ｐｄ（０）触媒の存在下において、Ｒ９及びＲ１０は最終的に本反応スキームとの適合性に基いて最終的に選択される式（９、Ｗ＝Ｓｎ（トリアルキル）３）、好ましくはＳｎ（ｎ−Ｂｕ）３）の誘導体であるトリ（アルキル）スズ（ＩＶ）とジオクサンまたはＮ-メチルピロリジノン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）などの非プロトン性溶媒中で反応して、エステル中間体（１０）を提供する。その後の加水分解、水素化分解または当分野で認知される同様の方法によるカルボン酸の脱マスキングの後、酸中間体（１１）の活性化によって前述に定義されたＡ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０を特徴とする、式（６）の三環ジアゼピンとの結合に適した、所望される式（１９）の化合物が提供される。
【０１０７】
【化４４】
2004530672.tif 000030
【０１０８】
Ｂが（ａ）でＣが（ｄ）、或いはＢが（ｂ）でＣが（ｃ）、または（ｄ）のうちのどれかであるＢ−Ｃ部からなるＲ４を特徴とするスキームＩＩＩの式（７）の所望される中間体は、式（８と９）の中間体を適切に置換えられたナフチル、ジヒドロナフチル（ｄｉｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈｙｌ）或いはジヒドロキノリニル（ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）中間体と差し替えることによって、スキームＩＶに実証された過程に類似した方法で調合することが可能である。
【０１０９】
代替方法として、Ｂが（ａ）でＣが（ｃ）であるＢ−Ｃ部からなるＲ４を特徴とするスキームＩＶの所望される式（１０）の中間物質はヨウ素化物（臭化物、塩化物、またはトリフルオロメタンスルフォン塩酸）（８、Ｍ＝Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ或いはＯＴｆ）を、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩やテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒とトリエチルアミンなどの有機塩基、或いは炭酸ナトリウム（カリウム或いはセシウム）などの無機塩基の存在下で、室温から溶媒還流温度のトルエン−エタノール水やアセトン水、水或いは水−アセトニトリルなどの混合溶媒中において、式（９、好ましくはＷ＝Ｂ（ＯＨ）２）の適切に置換えられたホウ素とスズキ結合することで調合が可能である（Ｓｕｚｕｋｉ、Ｐｕｒｅ  &  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．６６、２１３−２２２（１９９４）、Ｂａｄｏｎｅら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６２、７１７０−７１７３（１９９７）；Ｗｏｌｆｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１、９５５９（１９９９）；Ｓｈｅｎ、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３８、５５７５（１９９７））。ハロゲン化合物とボロン酸中間物質がスズキカップリングを形成するための的確な条件は培養基と置換基の性質にもとづいて選択される。スキームＩＶの式（１０）の所望される中間物質は、ジオクサン、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシドなどの溶媒内で、リン酸カリウムとＰｄ（０）触媒の存在下において臭化物（８、Ｍ＝Ｂｒ）及びボロン酸（９）から同様に調合することが可能である。
【０１１０】
代替方法として、式（９、Ｗ＝Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ）のヨウ素（臭化物、またはトリフルオロメタンスルフォン酸塩）と式（８、Ｍ＝
【０１１１】
【化４５】
2004530672.tif 000031
【０１１２】
、Ｂ（ＯＨ）２、またはＳｎＢｕ３）のビス（ピナコラート）ジボロン［ボロン酸、或いはトリアルキルスズ（ＩＶ）］誘導体の交差カップリング反応は、式（１０）の所望される中間物質を生じ、それはスキームＩＶのに述べられたように（Ｉ）に変換される。
【０１１３】
Ｂが（ａ）でＣが（ｄ）、或いはＢが（ｂ）でＣが（ｃ）または（ｄ）のうちのどれかであるＢ−Ｃ部からなるＲ４を特徴とするスキームＩＶの式（１０）の所望される中間体は、式（８と９）の中間体を適切に置換えられたナフチル、ジヒドロナフチル（ｄｉｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈｙｌ）或いはジヒドロキノリニル（ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）中間体と差し替えることによって、類似した方法で調合することが可能である。
【０１１４】
スキームＩＶの式（８、Ｍ＝Ｂｒ或いはＩ）の求める適切に置換えられたアリール（ヘテロアリール）ハロゲン化物は、購入可能であるか、或いは当分野において認知されているか、または対応する置換アニリン（８、Ｐ＝Ｈ、アルキルまたはベンジル、Ｍ＝ＮＨ２）のジアゾ化後に中間ジアゾニウム塩を酸性水溶液内でヨウ素とヨウ化カリウムと反応させることで、高純度で量産が可能であり、これは基本的にＳｔｒｅｅｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６、１５２９（１９９３）及びＣｏｆｆｅｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９、２９６（１９８４）或いはｗｉｔｈ  ｃｏｐｐｅｒ（Ｉ）  ｂｒｏｍｉｄｅ、（Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３ｒｄ  Ｅｄｎ．、ｐ．６４７−６４８、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８５））の方法に基づく。
【０１１５】
あるいは、スキームＩＶの式（１１、Ａ＝ＣＨ）の望ましい中間体（ここで、Ｒ４は骨格Ｂ−Ｃからなり、Ｂは（ａ、Ａ＝ＣＨ）でＣは（ｃ））は、Ｉｓｈｉｙａｍａら、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．３８、３４４７−３４５０（１９９７）およびＧｉｒｏｕｘら、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．３８、３８４１−３８４４（１９９７）の基本手続きに従ったのち、式（１５）の中間体ニトリルを塩基性加水分解または酸性加水分解することにより（Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３ｒｄ  Ｅｄｎ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ｐ．７８８（１９８５）を参照）、スキームＶのように、式（１３）の適切に置換されたピナコラートボラン（ｐｉｎａｃｏｌａｔｏ  ｂｏｒａｎｅ）（ここで、Ｒ９とＲ１０はこの反応図式との適合性に基づき最終的に選択される）と、式（１４、Ｙ＝ＯＴｆ）のアリールトリフラート（ａｒｙｌ  ｔｒｉｆｌａｔｅ）か、ハロゲン化アリール（ａｒｙｌ  ｈａｌｉｄｅ）（１４、Ｙ＝ＢｒかＩ）（ここで、Ｒ５とＲ６とＲ７は上記で定義済み）かをクロスカップリング反応させても便利に調製できる。
【０１１６】
【化４６】
2004530672.tif 000032
【０１１７】
あるいは、式（１２、Ｘ＝ＢｒかＩかＯＴｆ）のヨウ化物（臭化物またはトリフルオロメタンスルフォン酸塩）を、式（１４、Ｙ＝
【０１１８】
【化４７】
2004530672.tif 000033
【０１１９】
かＢ（ＯＨ）２かＳｎＢｕ３）のビス（ピナコラート）ジボロン［ボロン酸またはトリアルキルスズ（ＩＶ）］誘導体と反応させると、式（１５）の望ましい中間体が生じ、それがスキームＶのとおり（１１）に変換される。
【０１２０】
スキームＩＶの式（１１）の望ましい中間体（ここで、Ｒ４は骨格Ｂ−Ｃからなり、Ｂは（ａ、Ａ＝ＣＨ）でＣは（ｄ）、またはＢは（ｂ）でＣは（ｃ）か（ｄ、Ａ＝ＣＨ））は、類似した工程により、式（１３）および式（１４）の中間体を、適切に置換されたナフチル中間体かジヒドロナフチル中間体かで置換することにより、調製できる。
【０１２１】
スキームＶの式（１３）の望ましいホウ素エステル（ｂｏｒｏｎｉｃ  ｅｓｔｅｒｓ）は、ジボロン酸（１６）のピナコールエステルの、適切に置換されたハロゲン化アルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ  ｈａｌｉｄｅ）、好ましくは臭化物またはヨウ化物（１２、Ｘ＝ＢｒかＩ）またはアルケニルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（ａｌｋｅｎｙｌ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）（１２、Ｘ＝ＯＴｆ）との、パラジウム触媒によるクロスカップリング反応により、Ｉｓｈｉｙａｍａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０、７５０８−７５１０（１９９５）およびＧｉｒｏｕｘら、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．３８、３８４１−３８４４（１９９７）に説明された手続きに従って、便利に調製できる。
【０１２２】
スキームＩＶの式（１）の望ましい化合物（ここで、Ｒ４は骨格Ｂ−Ｃからなり、Ｂは（ａ）、Ｃは（ｃ））は、代わりにスキームＶＩに示す工程によっても調製できる。
【０１２３】
【化４８】
2004530672.tif 000034
【０１２４】
このように、式（６）の三環系ジアゼピンは、ハロゲン化ハロアロイル（ハロゲン化ヘテロアロイル）（ｈａｌｏ  ａｒｏｙｌ（ｈｅｔｅｒｏａｒｏｙｌ）ｈａｌｉｄｅ）、好ましくは式（１７、Ｊ＝ＣＯＣｌかＣＯＢｒ、Ｘ＝ＩかＢｒ）（ここで、ＡとＲ５とＲ６とＲ７とは上記で定義済み）のヨード（ブロモ）アロイル（ヘテロアロイル）クロリド（ブロミド）（ｉｏｄｏ（ｂｒｏｍｏ）  ａｒｏｙｌ（ｈｅｔｅｒｏａｒｏｙｌ）  ｃｈｌｏｒｉｄｅ（ｂｒｏｍｉｄｅ））など、適切に置換されたアシル化剤で、上記で説明された任意の手続きを使って処理され、スキームＶＩの基本式（１８）のアシル化中間体を生じる。
【０１２５】
あるいは、式（１７）のアシル化種は、対応するカルボン酸の混合無水物であってもよい。上記に説明された手続きに従った、式（６）の三環系ジアゼピンによる、基本式（１７）の前記混合無水物の処理は、中間体のアシル化誘導体（１８）を生じる。
【０１２６】
式（１７）のアシル化中間体は、最終的にＡとの適合性と、Ｒ５とＲ６とＲ７との基との適合性と、式（６）の三環系ジアゼピンとの反応度とに基づいて選択される。
【０１２７】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの触媒存在下、トルエンやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性有機溶媒中での、室温〜１５０℃の温度範囲での、トリアルキルスズ（ＩＶ）誘導体、好ましくは式（９、Ｗ＝ＳｎＢｕ３）のトリ−ｎ−ブチルスズ（ＩＶ）（ｔｒｉ−ｎ−ｂｕｔｙｌｔｉｎ（ＩＶ））誘導体などの適切に置換された有機スズ試薬（ここで、Ｒ９とＲ１０は最終的にこの反応図式との適合性に基づいて選択される）との、（１８、Ｘ＝Ｉ）のＳｔｉｌｌｅカップリング反応（Ｆａｒｉｎａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、５９、５９０５（１９９４）とその中で引用されている文献とを参照）は、式（１）の望ましい化合物を生じる（ここで
【０１２８】
【化４９】
2004530672.tif 000035
【０１２９】
とＡとＲ３とＲ５とＲ６とＲ７とＲ９とＲ１０は上記で定義済み）。
【０１３０】
あるいは、トルエン−エタノール−水など溶媒の混合物中、Ｐｄ（０）触媒、および炭酸ナトリウムなど塩基の存在下、室温〜溶媒の還流温度の温度範囲で、式（１８、Ｘ＝Ｃ
ｌかＢｒかＩ）の化合物を、式（９、Ｗ＝Ｂ（ＯＨ）２）の適切に置換されたボロン酸と
反応させても（ここで、Ｒ９とＲ１０は最終的にこの反応図式との適合性に基づいて選択される）、式（１）の望ましい化合物が得られる（ここで、
【０１３１】
【化５０】
2004530672.tif 000036
【０１３２】
とＡとＲ３とＲ５とＲ６とＲ７とＲ８とＲ９とＲ１０とは上記で定義済み）。
【０１３３】
あるいは、ジクロロ−［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト（ｄｉｃｈｌｏｒｏ−［１，１’−ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｆｅｒｒｏｃｅｎｅ］ｐａｌｌａｄｉｕｍ（ＩＩ）  ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ  ａｄｄｕｃｔ）か酢酸カリウムなどの触媒の存在下、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性溶媒中、室温〜１００℃の温度範囲で、式（１８、Ｘ＝ＢｒかＩ）の化合物を、式（１６）のビス（ピナコラート）ジボロンとクロスカップリング反応させても、式（１８、Ｘ＝
【０１３４】
【化５１】
2004530672.tif 000037
【０１３５】
）の中間体が得られる。それに続き、炭酸ナトリウム水溶液などの塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中、室温〜溶剤の還流温度の温度範囲で、式（９、Ｗ＝ＯＴｆ）の適切に置換されたトリフルオロメタンスルフォン酸塩を（１８）と反応させると、式（１）の望ましい化合物が得られる（ここで、
【０１３６】
【化５２】
2004530672.tif 000038
【０１３７】
とＡとＲ３とＲ５とＲ６とＲ７とＲ９とＲ１０とは上記で定義済み）。
【０１３８】
スキームＶＩの式（１７）の好適な置換済みアロイル（ヘテロアロイル）クロリド（ブロミド）（Ｘ＝ＩかＢｒ、Ｊ＝ＣＯＣｌかＣＯＢｒ、ここで、ＡとＲ５とＲ６とＲ７とは上記で定義済み）は、市販されているか、当該技術分野で知られているか、知られている化合物に関する文献に含まれる手続きの類似手続きにより容易に調製できる。
【０１３９】
スキームＶＩの式（９、Ｗ＝Ｓｎ（アルキル）３、アルキル＝ｎ−ブチル）の中間体は、市販されているか、もしくはスキームＶＩＩに示すとおり、式（２０）の対応するブロモ出発物質を（ここで、Ｒ９とＲ１０とは最終的にこの反応図式との適合性に基づいて選択される）、まずｎ−ブチルリチウムと反応させ、次に中間体のリチウム化種をトリアルキル（好ましくはトリメチルかトリ−ｎ−ブチル）スズ（ＩＶ）クロリド）と反応させることにより、便利に調製できる。
【０１４０】
【化５３】
2004530672.tif 000039
【０１４１】
式（９、Ｗ＝Ｂ（ＯＨ）２）の好適な置換済みボロン酸は、市販されているか、当該技術分野で知られているか、知られている化合物に関する文献に含まれる手続きの類似手続きにより容易に調製できる。
【０１４２】
スキームＶＩの式（１）の望ましい化合物（ここで、Ｒ４は骨格Ｂ−Ｃからなり、Ｂは（ａ）でＣは（ｄ）、またはＢは（ｂ）でＣは（ｃ）か（ｄ））は、式（１７）および式（９）の中間体を、適切に置換されたナフチル中間体かジヒドロナフチル中間体かジヒドロキノリニル中間体かで置換することにより、同様に調製できる。
【０１４３】
あるいは、スキームＶＩＩＩに示すとおり、式（２１、Ｊ＝ＣＯＣｌ）の適切に置換されたハロゲン化アロイル（ハロゲン化ヘテロアロイル）（ａｒｏｙｌ（ｈｅｔｅｒｏａｒｏｙｌ）  ｈａｌｉｄｅｓ）、好ましくはアロイル（ヘテロアロイル）クロリド（ａｒｏｙｌ（ｈｅｔｅｒｏａｒｏｙｌ）  ｃｈｌｏｒｉｄｅｓ）（ここで、ＡとＲ５とＲ６とＲ７とは上記で定義済み）を、式（６）の三環系ジアゼピンと反応させても式（２２）の中間体臭化物が得られる。それに続き、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）や塩化リチウムなどのＰｄ（０）触媒の存在下、ビス−アルキル−スズ試薬（好ましくは、ビス−（トリ−ｎ−ブチル）−スズ（ＩＶ））を（２２）と反応させると、式（２３）のスタンナン（ｓｔａｎｎａｎｅ）中間体が得られる。それにさらに続き、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのＰｄ（０）触媒の存在下、トリ−ｎ−ブチルスズ（ＩＶ）誘導体（２３）を式（２４、Ｍ＝ＢｒかＩ）の適切に置換されたハロゲン化アルケニルと反応させると（Ｒ９とＲ１０は、最終的にこの反応図式との適合性に基づいて選択される）、式（１）の望ましい化合物が得られる（ここで、Ｒ４は骨格Ｂ−Ｃからなり、Ｂは（ａ）、Ｃは（ｃ）、さらに
【０１４４】
【化５４】
2004530672.tif 000040
【０１４５】
とＡとＲ５とＲ６とＲ７とＲ９とＲ１０とは上記で定義済み）。
【０１４６】
【化５５】
2004530672.tif 000041
【０１４７】
スキームＶＩＩＩの式（１）の望ましい化合物（ここで、Ｒ４は骨格Ｂ−Ｃからなり、Ｂは（ａ）でＣは（ｄ）、またはＢは（ｂ）でＣは（ｃ）か（ｄ））は、式（２１）および式（２４）の中間体を、適切に置換されたナフチル中間体かジヒドロナフチル中間体かジヒドロキノリニル中間体かで置換することにより、同様に調製できる。
【０１４８】
スキームＩＸに、スキームＩの式（１）の化合物を調製するための好適な工程を示す（ここで、
【０１４９】
【化５６】
2004530672.tif 000042
【０１５０】
とＲ３とＲ５とＲ６とＲ７とは上記で定義済みであり、Ｒ４は骨格Ｂ−Ｃからなり、Ｂは（ａ、Ａ＝ＣＨ）でＣは（ｃ）、さらにＲ１０は水酸基と、アルコキシと、ＯＰ’と、アジドと、フタルイミドと、シアノと、フェノキシと、チノフェノキシと、チオアルキルと、関連する求核試薬）。
【０１５１】
【化５７】
2004530672.tif 000043
【０１５２】
この好適な工程により、式（２５）の適切に置換されたジアゼピンシクロヘキセノン（ｄｉａｚｅｐｉｎｅ  ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｏｎｅ）は、セリウム（ＩＩＩ）クロリド（ｃｅｒｉｕｍ（ＩＩＩ）ｃｈｌｏｒｉｄｅ）の存在下、メタノールなど水酸基性の溶媒中、−７８℃〜室温の温度範囲での、金属水素化物、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムによる還元により、対応するシクロヘキセノール（２６）へと変換される。次に、（２６）の水酸基が、離脱基（２７、Ｌ＝離脱基）、好ましくはｐ−トルエンスルフォン酸塩、メタンスルフォン酸塩、トリフルオロメタンスルフォン酸塩、リン酸塩などへの変換により、活性化される。アジド求核試薬、フタルイミド求核試薬、シアン化物求核試薬、ハロゲン化物求核試薬、フェノール求核試薬、炭素求核試薬、および硫黄求核試薬などの求核試薬により離脱基のＳＮ２置換を行うと、望ましい化合物（１）が得られる（ここで、
【０１５３】
【化５８】
2004530672.tif 000044
【０１５４】
とＲ３は上記で定義済みであり、Ｒ４は骨格Ｂ−Ｃからなり、Ｂは（ａ、Ａ＝ＣＨ）でＣは（ｃ）、さらにＲ５とＲ６とＲ７とＲ９とＲ１０とは上記で定義済み）。
【０１５５】
あるいは、式（２６）の鏡像異性体シクロヘキセノールは、キラルＨＰＬＣにより、スキームＸに従って、式（２８）および式（２９）のそれぞれの鏡像異性体へと分離される。各鏡像異性体は、それぞれ活性化してスキームＩＸのとおり求核試薬でＳＮ２置換することが可能である。
【０１５６】
【化５９】
2004530672.tif 000045
【０１５７】
あるいは、式（２８）および式（２９）のキラルシクロヘキセノールは、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、（Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（（Ｓ）−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−１−ｍｅｔｈｙｌ−３，３−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−１Ｈ，３Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［１，２−ｃ］［１，３，２］ｏｘａｚａｂｏｒｏｌｅ）または（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（（Ｒ）−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−１−ｍｅｔｈｙｌ−３，３−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−１Ｈ，３Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［１，２−ｃ］［１，３，２］ｏｘａｚａｂｏｒｏｌｅ）などキラル補助基の存在下、室温で、ボラン−テトラヒドロフラン複合体を使った式（２５）のシクロヘキセノンを不斉還元しても、それぞれ得ることができる。
【０１５８】
スキームＩの式（Ｉ）の化合物を調製するための異なる他の好適な工程（ここで、Ｒ４は骨格Ｂ−Ｃからなり、Ｂは（ａ）でＣは（ｄ）、またはＢは（ｂ）か（ｃ）、また
【０１５９】
【化６０】
2004530672.tif 000046
【０１６０】
とＡとＲとＲ３とＲ５とＲ６とＲ７とは上記で定義済み、さらにＲ９とＲ１０とは最終的にこの反応図式との適合性に基づいて選択される）は、スキームＸＩに示すとおり、スキームＶＩの式（１７）のアシル化剤によるアミド中間体（３０）のアシル化も利用する。
【０１６１】
【化６１】
2004530672.tif 000047
【０１６２】
あるいは、スキームＩの式（Ｉ）の好適な化合物（ここで、Ｒ４は骨格Ｂ−Ｃからなり、Ｂは（ａ）、Ｃは（ｃ）、また
【０１６３】
【化６２】
2004530672.tif 000048
【０１６４】
とＡとＲとＲ３とＲ５とＲ６とＲ７とは上記で定義済みであり、Ｒ９とＲ１０とは最終的にこの反応図式との適合性に基づいて選択される）は、スキームＶＩＩＩのように、スキームＸＩＩに示すとおり、式（２１）のアシル化剤でスキームＸＩのアミド中間体（３０）をアシル化することにより調製できる。
【０１６５】
【化６３】
2004530672.tif 000049
【０１６６】
本発明の主体となる化合物は、以下に記載される方法に従い、その生物活性を検討した。
【０１６７】
ヒトバソプレシンＶ１ａ亜型受容体を発現したチャイニーズハムスター卵巣（Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｈａｍｓｔｅｒ  Ｏｖａｒｙ）細胞膜におけるバソプレシン結合
受容体の原料：
ヒトバソプレシンＶ１ａ亜型受容体を安定に形質移入したチャイニーズハムスター卵巣細胞（Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｈａｍｓｔｅｒ  Ｏｖａｒｙ：ＣＨＯ細胞）はカナダ、ケベック州モントリオール、１７４４  ｒｕｅ  Ｗｉｌｌｉａｍｓにあるバイオシグナル社、またはオハイオ州クリーブランドにあるケースウェスタンリザーブ大学（Ｃａｓｅ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｒｅｓｅｒｖｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）医学部のＭ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒのいずれかから入手した。
【０１６８】
Ａ．細胞の継代と増幅
Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ（ｐＺｅｏＳＶベクター）から入手したヒトバソプレシンＶ１ａ亜型受容体を形質移入したＣＨＯ細胞は、滅菌状態のＴ−１５０フラスコ内に、１５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１５６３０−０８０）、１％抗生物質／抗真菌剤（５００ｍＬのＦ−１２につき５ｍＬ、１００ｘ、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１５２４０−０６２を添加）、２５０μｇ／ｍＬのゼオシン（Ｚｅｏｃｉｎ）（５００ｍＬのＦ−１２につき１．２５ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬのインビトロジェンＲ−２５０−０１を添加）、１０％のウシ胎児血清（認定、熱不活化済、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１６１４０−０６３）を含むＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１１７６５−０５４）を入れたＦ−１２混合栄養培地（ＨＡＭ）の細胞培地において、飽和密度（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｙ）（およそ＞９０％）となるまで培養した。培養液を吸引により除去し、細胞を１０ｍＬのハンクの平衡塩溶液（Ｈａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１４１７５−０９５）で洗浄した。塩溶液は吸引により除去し、細胞を５ｍＬのトリプシン−ＥＤＴＡ（０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭのＥＤＴＡ−４Ｎａ、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃２５３００−０７０）を用いて１分間、トリプシン処理した。トリプシンを吸引によって除去し、細胞をタッピングにより分離させた。トリプシンを不活性化するため、直ちに細胞培地（例、１：３０に分ける場合は３０ｍＬ）を添加し、よく混合した。分離した細胞１ｍＬを作りたての細胞培地（例、Ｔ−１５０フラスコにつき２５ｍＬ）を含む別の培養フラスコに加え、そっと混合した。細胞を５％のＣＯ２雰囲気下、３７℃で培養した。培地を３日から４日間隔で（または必要に応じて）交換した。細胞は７−８日で飽和密度（およそ＞７５％−９５％）まで成長した。全処置は滅菌状態にて行った。
【０１６９】
Ｂ．細胞膜の準備
細胞をハンクの平衡塩溶液（例、Ｔ−１５０のフラスコにつき１０ｍＬを使用）を用いて二度穏やかに洗浄した。過剰分を除去し、細胞がほぐれるまで、酵素を含まない細胞解離緩衝液（例、Ｔ−１５０フラスコにつき、８ｍＬのハンクの塩、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１３１５０−０１６を使用）に１５−３０分浸した。内容物を氷浴に入れておいた遠心分離管（５０ｍＬ）に移した。以下、全ての操作は４℃で行った。試験管を１５分間、３００ｘｇで遠心分離機（ＳＯＲＶＡＬのＲＴ６０００Ｄモデルで１３８０ｒｐｍ、５０ｍＬ試験管用のローターを使用）にかけた。上清を廃棄し、緩衝液の量が細胞ペレット量のおよそ１０倍になるように、細胞をホモジナイズバッファー（０．２５Ｍのショ糖と１ｍＭのＥＤＤＴＡを含む、ｐＨ７．４の１０ｍＭのトリス−ＨＣｌ）に懸濁した。細胞を遠心分離管（５０ｍＬ）に満たし、ポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）の設定６で１０秒間ホモジナイズした。ホモジネートをＰｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｊｅｈｍホモジナイザーに移し、３ストロークホモジナイズした。ホモジネートを４℃で６０分間、１５００ｘｇで遠心分離機（ＳＯＲＶＡＬのＲＴ６０００ｄモデルを使用して３１００ｒｐｍ、５０ｍＬ試験管用のローターを使用）にかけた。ペレットは廃棄した。上清を４℃で６０分間、１００，０００ｘｇで遠心分離機（ベックマンＬ８−８０Ｍウルトラ遠心分離機において、５０ｍＬ試験管ではローター７０Ｔｉ型を３７，５００ｐｍ、１５ｍＬ試験管ではローター８０Ｔｉ型を３８，０００ｒｐｍ、ローター４５Ｔｉ型では３５，８００ｒｐｍで回転させた）にかけた。上清を廃棄し、ペレットを３ｍＬから４ｍＬのトリス緩衝液（５０ｍＭ、トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）に懸濁した。タンパク質含有量をブラッドフォード法、或いはローリー法に基づき推定した。細胞膜懸濁液の量を細胞膜緩衝液（０．１％のＢＳＡと０．１ｍＭのＰＭＳＦを含む５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ）で調整し、タンパク質を３．０ｍｇ／ｍＬ（或いは適当量）とした。細胞膜を等分し、−７０oＣで保存した。
Ｃ．放射性リガンド結合試験：
【０１７０】
９６穴マイクロタイタープレートのウェルに、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、ＢＳＡ（熱不活性済、プロテアーゼ無し）、０．１％の５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍｇ％のアプロチニン、１ｍｇ％のロイペプチン、２ｍｇ％の１，１０−フェナントロリン、１０ｍｇ％のトリプシン阻害剤、及び０．１ｍＭのＰＭＳＦを含む９０、１１０、或いは１３０μＬ（最終容積は２００μＬとなる）の分析用緩衝液を加えた。トリプシン阻害剤は試験当日に加えた。成分を室温で混合し、ｐＨを７．４に調整した後、氷浴に保管した。
各ウェルに２０μＬの非標識マニングリガンド（検量線作成では最終濃度を０．１から１０ｎＭ、非特異的結合では最終濃度を１０００ｎＭとするため）、或いは５０％のＤＭＳＯ中の試験化合物（例、最終濃度を０．１から１０００ｎＭ、または適量とするため）、または溶媒によるコントロールとして５０％のＤＭＳＯを加えた。２０μＬの５０％ＤＭＳＯをマニングとその他のペプチドリガンドに加え、分析用緩衡液の量をそれに応じて調整した。
各ウェルに使用直前に解凍した５０μＬの冷凍細胞膜懸濁液を加え、分析用緩衡液中で必要濃度に希釈した（必要に応じてタンパク質２５から５０μｇ／ウェルに対応させた）。使用直前に調整した２０μＬの８ｎＭ［３Ｈ］マニングリガンド／分析用緩衡液を室温にて６０分間インキュベートし、始めの１５分間は震盪機のプレート上で振動させた。プレートの内容物を速やかに濾過することで培養を停止し、続いてセルハーベスタ−（トムテックおよびプリントフィルターマット−Ｂ濾紙）を使用し、氷冷した緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で洗浄した。濾紙をよく乾燥し（電子レンジで７−１２分間）、ＭｅｌｔｉＬｅｘ  Ｂ／Ｈ可溶シンチレーションワックスシートに含浸し、ベータプレートシンチレーションカウンターで放射能を測定した。
【０１７１】
ヒトバソプレシンＶ２亜型受容体を発現したチャイニーズハムスターの卵巣細胞膜におけるバソプレシン結合
受容体の原料：
ヒトＶ２亜型受容体を安定に形質移入したチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞はオハイオ州クリーブランドのケースウェスタンリザーブ医科大学、Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒから入手した。
【０１７２】
Ａ．細胞の継代と増幅：
Ｍ．Ｔｈｉｎｏｎｎｉｅｒ（ｐＺｅｏＳＶベクター）から入手したヒトバソプレシンＶ２亜型受容体を形質移入したＣＨＯ細胞は、滅菌状態のＴ−１５０フラスコにて、１５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１５６３０−０８０）、１％抗生物質／抗真菌剤（５００ｍＬのＦ−１２につき５ｍＬの１００ｘ、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１５２４０−０６２を添加）、２５０μｇ／ｍＬのゼオシン（５００ｍＬのＦ−１２につき１．２５ｍ    Ｌの１００ｍｇ／ｍＬのインビトロジェンＲ−２５０−０１を添加）、１０％のウシ胎児血清（認定、熱不活化済、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１６１４０−０６３）を含む、Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１１７６５−０５４）入りのＦ−１２混合栄養培地（ＨＡＭ）の細胞培地内で飽和密度（およそ＞９０％）となるまで培養した。培養液を吸引により除去し、細胞を１０ｍＬのハンクの平衡塩溶液（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１４１７５−０９５）で洗浄した。塩溶液は吸引により除去し、細胞を５ｍＬのトリプシン−ＥＤＴＡ（０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭのＥＤＴＡ−４Ｎａ、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃２５３００−０７０）を用いて１分間、トリプシン処理した。トリプシンを吸引により除去し、細胞をタッピングにより分離した。トリプシンを不活性化するため、直ちに細胞培地（例、１：３０に分ける場合は３０ｍＬ）を添加し、よく混合した。分離した細胞１ｍＬを、作りたての細胞培地（例、Ｔ−１５０フラスコにつき２５ｍＬ）を含む別の培養フラスコに加え、そっと混合した。細胞を５％のＣＯ２雰囲気下、３７℃で培養した。培地を３日から４日間隔で（或いは必要に応じて）交換した。細胞は７−８日で飽和密度（およそ＞７５％−９５％）に成長した。全処置は滅菌状態において行った。
【０１７３】
Ｂ．細胞膜の準備
細胞をハンクの平衡塩溶液（例、Ｔ−１５０のフラスコにつき１０ｍＬを使用）を用いて二度穏やかに洗浄した。過剰の溶液を除去し、細胞がほぐれるまで、酵素を含まない細胞解離緩衡液（例、Ｔ−１５０フラスコにつき、８ｍＬのハンク塩基、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１３１５０−０１６を使用）に１５−３０分浸した。内容物を氷浴に入れておいた遠心分離管（５０ｍＬ）に移した。以下、全ての操作は４℃で行った。試験管を１５分間、３００ｘｇで遠心分離機（ＳＯＲＶＡＬのＲＴ６０００Ｄモデルで１３８０ｒｐｍ、５０ｍＬの試験管用のローターを使用）にかけた。上清を廃棄し、緩衝液量が細胞ペレット量のおよそ１０倍となるように、細胞をホモジナイズ緩衝液（０．２５Ｍのショ糖と１ｍＭのＥＤＤＴＡを含む、ｐＨ７．４の１０ｍＭトリス−ＨＣｌ）に懸濁した。細胞を遠心分離管（５０ｍＬ）に満たし、ポリトロンで設定６にて１０秒間ホモジナイズした。ホモジネートはＰｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｊｅｈｍホモジナイザーに移し、３ストロークホモジナイズした。ホモジネートを４℃、６０分間、１５００ｘｇで遠心分離機（ＳＯＲＶＡＬのＲＴ６０００ｄモデルを使用して３１００ｒｐｍ、５０ｍＬ試験管用のローターを使用）にかけた。ペレットを廃棄した。上清を４℃、６０分間、１００，０００ｘｇで遠心分離機（ベックマンＬ８−８０Ｍウルトラ遠心分離機において、５０ｍＬ試験管ではローター７０Ｔｉ型を３７，５００ｐｍ、１５ｍＬ試験管ではローター８０Ｔｉ型を３８，０００ｒｐｍ、ローター４５Ｔｉ型では３５，８００ｒｐｍで回転させる）にかけた。上清を廃棄し、ペレットを３〜４ｍＬのトリス緩衝液（５０ｍＭ、トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）に懸濁した。タンパク質含有量をブラッドフォード法、或いはローリー法に基づき算出した。細胞膜懸濁液の量を細胞膜緩衝液（０．１％のＢＳＡと０．１ｍＭのＰＭＳＦを含む５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ）で調整し、タンパク質を３．０ｍｇ／ｍＬ（或いは適当量）とした。細胞膜を等分し、−７０oＣで保存した。
【０１７４】
Ｃ．放射性リガンド結合試験
９６穴マイクロタイタープレートのウェルに、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、ＢＳＡ（熱不活性済、プロテアーゼ無し）、５ｍＭの０．１％のＭｇＣｌ２、１ｍｇ％のアプロチニン、１ｍｇ％のロイペプチン、２ｍｇ％の１，１０−フェナントロリン、１０ｍｇ％のトリプシン阻害剤、０．１ｍＭのＰＭＳＦを含む９０、１１０、或いは１３０μＬ（最終容積は２００μＬとなる）の分析用衡液を加えた。阻害剤は試験日当日に加えた。成分を室温にて混合し、ｐＨを７．４に調整した後、氷浴にて保管した。
各ウェルに２０μＬの非標識アルギニンバソプレシン（AVP）（検量線作成では最終濃度を０．１から１０ｎＭ、非特異的結合では最終濃度を１０００ｎＭとするため）、或いは５０％のＤＭＳＯ中の試験化合物（例、最終濃度を０．１から１０００ｎＭ、または適量とするため）、または溶媒によるコントロールとして５０％のＤＭＳＯを加えた。２０μＬの５０％ＤＭＳＯをバソプレシンとその他のペプチドリガンドに加え、分析用緩衡液の量をそれに応じて調整した。
各ウェルに使用直前に解凍した５０μＬの冷凍細胞膜懸濁液を加え、分析用緩衡液中で必要濃度に希釈した（必要に応じてタンパク質２５から５０μｇ／ウェルに対応させた）。使用直前に調整した２０μＬの８ｎＭ［３Ｈ］アルギニンリガンド／分析用緩衡液を室温にて６０分間インキュベートし、始めの１５分間は震盪機のプレート上で振動させた。プレートの内容物を速やかに濾過することで培養を停止し、続いてセルハーベスタ−（トムテックおよびプリントフィルターマット−Ｂ濾紙）を使用し、氷冷した緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で洗浄した。濾紙をよく乾燥し（電子レンジで７−１２分間）、ＭｅｌｔｉＬｅｘ  Ｂ／Ｈ可溶シンチレーションワックスシートに含浸し、ベータプレートシンチレーションカウンターで放射能を測定した。
【０１７５】
ヒトオキシトキシン受容体を発現したチャイニーズハムスターの卵巣細胞膜におけるバソプレシン結合
受容体の原料：
ヒトオキシトシン受容体を安定に形質移入したチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（参考、Ｔａｎｉｚａｗａら、ロート製薬株式会社（日本、大阪）に対する米国特許第５，４６６，５８４（１９９５））は、オハイオ州クリーブランド、ケースウェスタンリザーブ大学医学部、Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒから入手した。
【０１７６】
Ａ．細胞の継代と増幅
Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ（ｐｃＤＮＡ３．１ベクター）から入手した、ヒトオキシトシン受容体を形質移入したＣＨＯ細胞は、滅菌状態のＴ−１５０フラスコ内に、１５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１５６３０−０８０）、１％抗生物質・抗真菌剤（５００ｍＬのＦ−１２につき５ｍＬの１００ｘ、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１５２４０−０６２を添加）、４００μｇ／ｍＬのジェネテシン（５００ｍＬのＦ−１２につき４ｍＬの５０ｍｇ／ｍＬを添加）、１０％のウシ胎児血清（認定、熱不活化済、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１６１４０−０６３）を含むＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１１７６５−０５４）を入れたＦ−１２混合栄養培地（ＨＡＭ）の細胞培地内において、飽和密度（およそ＞９０％）になるまで培養した。培養液を吸引により除去し、細胞を１０ｍＬのハンクの平衡塩溶液（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１４１７５−０９５）を用いて洗浄した。塩溶液は吸引により除去し、細胞を５ｍＬのトリプシン−ＥＤＴＡ（０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭのＥＤＴＡ−４Ｎａ、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃２５３００−０７０）を用いて１分間、トリプシン処理した。トリプシンを吸引により除去し、細胞をタッピングにより分離した。トリプシンを不活性化するため、直ちに細胞培地（例、１：３０に分ける場合は３０ｍＬ）を添加し、よく混合した。分離した細胞１ｍＬを、作りたての細胞培地（例、Ｔ−１５０フラスコにつき２５ｍＬ）を含む別の培養フラスコに加え、そっと混合した。細胞を５％のＣＯ２雰囲気下、３７℃で培養した。培地を３日から４日間隔で（または必要に応じて）交換した。細胞は７−８日で飽和密度（およそ＞７５％−９５％）まで成長した。全処置は滅菌状態にて行った。
【０１７７】
Ｂ．細胞膜の準備
細胞をハンクの平衡塩溶液（例、Ｔ−１５０のフラスコにつき１０ｍＬを使用）を用いて二度緩やかに洗浄した。過剰の溶液を除去し、細胞がほぐれるまで酵素を含まない細胞解離緩衡液（例、Ｔ−１５０フラスコにつき、８ｍＬのハンクの塩、Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．＃１３１５０−０１６を使用）に１５−３０分浸した。内容物を氷浴に入れておいた遠心分離管（５０ｍＬ）に移した。以下、全ての操作は４℃で行った。試験管を１５分間、３００ｘｇで遠心分離機（ＳＯＲＶＡＬのＲＴ６０００Ｄモデルで１３８０ｒｐｍ、５０ｍＬの試験管用のローターを使用）にかけた。上清を廃棄し、緩衝液の量が細胞ペレット量のおよそ１０倍となるように、細胞をホモジナイズ緩衝液（０．２５Ｍのショ糖と１ｍＭのＥＤＤＴＡを含む、ｐＨ７．４の１０ｍＭトリス−ＨＣｌ）に懸濁した。細胞を遠心分離管（５０ｍＬ）に満たし、ポリトロンの設定６で１０秒間ホモジナイズした。ホモジネートをＰｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｊｅｈｍホモジナイザーに移し、３ストロークホモジナイズした。ホモジネートを４℃、１０分間、１５００ｘｇで遠心分離機（ＳＯＲＶＡＬのＲＴ６０００ＤＲＴモデルを使用して３１００ｒｐｍ、５０ｍＬ試験管用のローターを使用）にかけた。ペレットを廃棄した。上清を４℃で６０分間、１００，０００ｘｇで遠心分離機（ベックマンＬ８−８０Ｍウルトラ遠心分離機において、５０ｍＬ試験管ではローター７０Ｔｉ型を３７，５００ｐｍ、１５ｍＬ試験管ではローター８０Ｔｉ型を３８，０００ｒｐｍ、ローター４５Ｔｉ型では３５，８００ｒｐｍで回転させた）にかけた。上清を廃棄し、ペレットを３ｍＬから４ｍＬのトリス緩衝液（５０ｍＭ、トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）に懸濁した。タンパク質含有量をブラッドフォード法、或いはローリー法に基づき推定した。細胞膜懸濁液の量を細胞膜緩衝液（０．１％のＢＳＡと０．１ｍＭのＰＭＳＦを含む５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ）で調整し、タンパク質を３．０ｍｇ／ｍＬ（或いは必要に応じて）とした。細胞膜を分割し、−７０℃で保存した。
【０１７８】
Ｃ．標識リガンド結合試験
９６穴マイクロタイタープレートのウェル内に、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、ＢＳＡ（熱不活性済、プロテアーゼ無し）、５ｍＭの０．１％のＭｇＣｌ２、１ｍｇ％のアプロチニン、１ｍｇ％のロイペプチン、２ｍｇ％の１，１０−フェナントロリン、１０ｍｇ％のトリプシン阻害剤、０．１ｍＭのＰＭＳＦを含む９０、１１０、或いは１３０μＬ（最終容積は２００μＬとなる）の分析用衡液を加えた。阻害剤は試験日当日に加えた。成分を室温にて混合し、ｐＨを７．４に調整した後、氷浴に保管した。
各ウェルに２０μＬの非標識オキシトシン（検量線作成では最終濃度を０．１から１０ｎＭ、非特異的結合では最終濃度を１０００ｎＭとするため）、或いは５０％のＤＭＳＯ中の試験化合物（例、最終濃度を０．１から１０００ｎＭ、または適量とするため）、または溶媒によるコントロールとして５０％のＤＭＳＯを加えた。２０μＬの５０％ＤＭＳＯをオキシトシンとその他のペプチドリガンドに加え、分析用緩衡液量をそれに応じて調整した。
各ウェルに使用直前に解凍した５０μＬの冷凍細胞膜懸濁液を加え、分析用緩衡液中で必要濃度に希釈した（必要に応じてタンパク質２５から５０μｇ／ウェルに対応させた）。使用直前に調整した２０μＬの８ｎＭ［３Ｈ］オキシトシン／分析用緩衡液を室温にて６０分間インキュベートし、始めの１５分間は震盪機のプレート上で振動させた。プレートの内容物を速やかに濾過することで培養を停止し、続いてセルハーベスタ−（トムテックおよびプリントフィルターマット−Ｂ濾紙）を使用して氷冷した緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で洗浄した。濾紙をよく乾燥し（電子レンジで７−１２分間）、ＭｅｌｔｉＬｅｘ  Ｂ／Ｈ可溶シンチレーションワックスシートに含浸し、ベータプレートシンチレーション計数管を用いて放射能を測定した。
【０１７９】
結合データは、特定の濃度での阻害率として、ＩＣ５０を算出した場合はナノモル濃度として報告する。
【０１８０】
本発明の代表的な化合物について、上記試験の結果を表１に示す。
表１
ヒトバソプレシンＶ１ａ受容体亜型、ヒトバソプレシンＶ２受容体亜型及びヒトオキシトシン受容体を安定に形質移入したチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞への結合
【０１８１】
【表１】
2004530672.tif 000050
【０１８２】
＊ヒトバソプレシンＶ１ａおよびＶ２亜型受容体、ヒトオキシトシン受容体を発現したチャイニーズハムスター卵巣細胞膜における結合
【０１８３】
以下の例は本発明の範囲を制限するのではなく、むしろ例証することを目的としている。
【０１８４】
例１
４−クロロ−５−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−［（３−｛［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イル）カルボニル］フェニルメチルエーテル
【０１８５】
ステップＡ．４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（５０．０ｇ、２４８ｍｍｏｌ）をメタノール（５００ｍＬ）中に懸濁させ、そのスラリーを０℃まで冷却した。次に、塩化チオニル（５４．３ｍＬ、７４４ｍｍｏｌ）を２０分間にわたり１滴ずつ加えた。まず、透明な溶液が形成され、その後白色の懸濁液に変わった。この反応を室温にまで暖め、３時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、その結果得られたスラリーをジエチルエーテル（１Ｌ）中に懸濁させた。固体を濾過してジエチルエーテルで完全にすすぎ、表題化合物を（５０．９ｇ）塩酸塩として得た。この塩を１Ｎ水酸化ナトリウム中に懸濁し、３０分間激しく撹拌した。濾過し、水で完全にすすいで、表題化合物の遊離塩基を白色固体（融点１３６℃〜１３７℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ７．５７（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮＯ３に関する分析計算値：Ｃ５０．１３，Ｈ４．６７，Ｎ６．５０。実測値：Ｃ４９．８５，Ｈ４．４６，Ｎ６．６５。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ１１ＣｌＮＯ３に関する計算値：２１６．０４２８。
【０１８６】
ステップＢ．５−クロロ−４−ヨード−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル
ステップＡの４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸メチルエステル（５．００ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を水（５２ｍＬ）中に懸濁し、濃縮硫酸（１３ｍＬ）を加えた。その結果得られた懸濁液を−１℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（１．７６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶かした水溶液を温度が０℃未満に維持される速度で加えた結果、透明な黄色の溶液が得られた。次に、ヨウ化カリウム（４．２３ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）と、ヨウ素（３．２４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）とを、水（５０ｍＬ）中に混合したものを１滴ずつ加え、０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を室温にまで暖め、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。この抽出物を合わせ、１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液と、１Ｎ水酸化ナトリウムと、食塩水とで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過および濃縮したところ、生成物が結晶化した。その結果得られたオレンジ色の結晶を石油エーテル中に懸濁し、濾過および減圧乾燥して、表題化合物（６．３８ｇ、融点７２℃〜７３℃）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ９Ｈ８ＣｌＩＯ３に関する分析計算値：Ｃ  ３３．１１，Ｈ  ２．４７。実測値：Ｃ  ３３．２１，Ｈ  ２．２３。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ９ＣｌＩＯ３に関する計算値：３２６．９２８５。
【０１８７】
ステップＣ．５−クロロ−４−ヨード−２−メトキシ−安息香酸
ステップＢの５−クロロ−４−ヨード−２−メトキシ安息香酸メチルエステル（３．００ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）と、水酸化ナトリウム（１．１０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）とを、メタノール（９２ｍＬ）中で混合し、この混合物を１２時間還流させた。この反応物を室温にまで冷却し、溶媒を蒸発させた。その残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム（７５ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄して有機洗液を捨てた。水相を２Ｎ塩酸で酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。この抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮して、表題カルボン酸（２．６４ｇ）をオレンジ色の結晶（融点１５０℃〜１５１℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １３．０３（ｂｒ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ８Ｈ６ＣｌＩＯ３に関する分析計算値：Ｃ  ３０．７５，Ｈ  １．９４。実測値：Ｃ  ３１．２８，Ｈ  １．７８。
ＭＳ［（−）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：３１１［Ｍ−Ｈ］−。Ｃ８Ｈ５ＣｌＩＯ３に関する計算値：３１０．８９７２。
【０１８８】
ステップＤ．（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−（５−クロロ−４−ヨード−２−メトキシ−フェニル）−メタノン
ステップＣの５−クロロ−４−ヨード−２−メトキシ安息香酸（０．９００ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．７ｍＬ、８６．４ｍｍｏｌ）とを、無水ジクロロメタン（１４．４ｍＬ）中で混合したのち、塩化オキサリル（０．２６３ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。この混合物を１時間加熱還流させたのち、室温まで冷却して蒸発乾燥させた。新鮮無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）を加え、その結果得られた溶液を濃縮して残渣を減圧乾燥した。このようにして得られた粗酸塩化物および１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．５８４ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１４．４ｍＬ）中で混合し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４７ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌したのち、この反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸と、１Ｎ水酸化ナトリウムと、食塩水とで順次洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮して粗表題アミドを得、これをジエチルエーテルで再結晶させて、融点１９１℃〜１９２℃の微橙色の結晶を１．２３ｇ得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ７．６０−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），  ５．８９（ｔ，１Ｈ），５．１５（ｂｒ，４Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＩＮ２Ｏ２に関する分析計算値：Ｃ  ５０．１８，  Ｈ  ３．３７，Ｎ  ５．８５。
実測値：Ｃ  ５０．４７，  Ｈ  ３．２８，  Ｎ  ５．７４。
ＭＳ［ＥＩ，ｍ／ｚ］：４７８［Ｍ］＋。Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＩＮ２Ｏ２に関する計算値：４７７．９９。
【０１８９】
ステップＥ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［５−クロロ−２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン
ステップＤの（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−（５−クロロ−４−ヨード−２−メトキシ−フェニル）−メタノン（０．５００ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．２８９ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（０．３０６ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）と、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト（０．０２５ｇ、０．０３１２ｍｍｏｌ）とを無水ジメチルスルホキシド（５．２ｍＬ）中で混合し、８０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈して水と食塩水とで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ヘキサンで希釈し、シリカゲルの栓で濾過した。その濾液を濃縮すると油状物質が得られ、これをジエチルエーテル／石油エーテル（−２０℃）で結晶化して、表題化合物（０．４３０ｇ）を融点９２℃〜９８℃の白色の結晶性固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ７．４８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０３（ｍ，４Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），  ５．８９（ｔ，１Ｈ），５．２０（ｂｒ，４Ｈ），３．４８（ｂｒ，３Ｈ），１．２６（ｓ，１２Ｈ）。
Ｃ２６Ｈ２８ＢＣｌＮ２Ｏ４に関する分析計算値：Ｃ  ５６．２２，Ｈ  ５．８９，Ｎ  ５．８５。
実測値：Ｃ  ５６．２３，  Ｈ  ５．６３，  Ｎ  ６．２４。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ２９ＢＣｌＮ２Ｏ４に関する計算値：４７９．１９１０。
【０１９０】
ステップＦ．１０−（５−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ステップＥの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［５−クロロ−２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（０．２２０ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）と、シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（０．１１６ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）と、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト（０．０１１ｇ、０．０１３８ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３ｍＬ）中で混合した。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．１５ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を６０℃で２時間加熱した。この反応混合液を室温に冷却したのち、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水と食塩水とで洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：溶剤勾配３０％〜４０％の酢酸エチル／ヘキサン）により、表題化合物（０．１４０ｇ）を油状物質として得た。この油状物質をジエチルエーテル／石油エーテルに溶解し、濃縮して白色固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．３８（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｔ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），５．２４−４．６０（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０９（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．５７（ｍ，４Ｈ）。
Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２＋０．０３  Ｃ４Ｈ１０Ｏに関する分析計算値：Ｃ  ７１．７６，  Ｈ  ５．７９，  Ｎ  ６．４４。
実測値：Ｃ  ７１．６６，  Ｈ  ５．５９，  Ｎ  ６．１０。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣ，ｍ／ｚ］：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ２Ｏ２に関する計算値：４３３．１６８４。
【０１９１】
ステップＧ．１０−（５−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
ステップＦの１０−（５−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．３００ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２７ｍＬ、０．７２８ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２．８ｍＬ）に溶解した。塩化トリクロロアセチル（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．１１６ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加え、この反応物を室温で３時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸と、１Ｎ水酸化ナトリウムと、食塩水とで洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ヘキサンで希釈し、３０％酢酸エチル／ヘキサンの溶離液を有するシリカゲルで濾過した。その濾液を濃縮して、粗トリクロロアセテート（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）（０．３６０ｇ）が得られた。この物質をアセトン（４．２ｍＬ）に溶解し、２．５Ｎ水酸化ナトリウム（０．７５０ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で４時間撹拌したのち、１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）で希釈してジエチルエーテルで抽出した。その有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで抽出し、塩基性抽出物を合わせて２Ｎ塩酸で酸性にした。その水相をジエチルエーテルで抽出し、その抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および濃縮して、表題化合物（０．２８０ｇ）を白色固体（融点１９２℃（分解））として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．３４（ｂｒ，１Ｈ），７．４２（ｂｒ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），６．９８  （ｔ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｂｒ，１Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ），５．９０−４．６０（ｍ，５Ｈ），３．４７（ｂｒ，３Ｈ），  ２．１４−２．０９（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，４Ｈ）。
Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ４に関する分析計算値：Ｃ  ６７．９９，  Ｈ  ５．２８，Ｎ  ５．８７。
実測値：Ｃ  ６７．７１，  Ｈ  ５．２３，  Ｎ  ５．４９。
ＭＳ［（−）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：４７５［Ｍ−Ｈ］−。Ｃ２７Ｈ２４ＣｌＮ２Ｏ４に関する計算値：４７５．１４２６。
【０１９２】
ステップＨ．４−クロロ−５−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−［（３−｛［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イル）カルボニル］フェニルメチルエーテル
ステップＧの１０−（５−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（０．２３０ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）−（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（０．０９４ｍＬ、０．５７８ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０７２ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）と、１−［３−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１０２ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）とを、アミンを含まないＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．９ｍＬ）中に混合したのち、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２６ｍＬ、０．７２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１２時間撹拌し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水と食塩水とで洗浄した。この混合水溶性洗液を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：溶媒勾配０％〜１０％のメタノール／クロロホルム）で精製して、表題化合物（０．２６０ｇ）を白色固体（融点１０９℃〜１２１℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４１−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９７−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），５．４９−４．７６（ｂｒ，４Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．１３−１．５７（ｍ，２２Ｈ）。
Ｃ３６Ｈ４１ＣｌＮ４Ｏ３に関する分析計算値：Ｃ  ７０．５１，  Ｈ  ６．７４，  Ｎ  ９．１４。実測値：Ｃ  ７０．３０，  Ｈ  ６．９０，Ｎ  ８．８２。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：６１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３６Ｈ４２ＣｌＮ４Ｏ３に関する計算値：６１３．２９４７。
【０１９３】
例２
１０−（５−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
例１のステップＧの１０−（５−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（０．２００ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）と、（３−ジメチルアミノプロピル）メチルアミン（０．０７４ｍＬ、０．５０３  ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０６２ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）と、１−［３−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０８８ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）とを、アミンを含まないＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．７ｍＬ）中に混合したのち、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１０ｍＬ、０．６２９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、食塩水とで洗浄した。この混合水溶性洗液を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。その抽出物を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：１０％メタノール／クロロホルム）で精製して、表題化合物（０．２２０ｇ）を白色固体（融点１１６℃〜１１９℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４０（ｂｒ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，４Ｈ），３．４６（ｍ，５Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，１２Ｈ），１．７１−１．５８（ｍ，６Ｈ）。
Ｃ３３Ｈ３９ＣｌＮ４Ｏ３  ＋  ０．２０  Ｈ２Ｏに関する分析計算値：Ｃ  ６８．４９ｌ，  Ｈ  ６．８６，  Ｎ  ９．６８。
実測値：Ｃ  ６６．３８，  Ｈ  ６．８５，  Ｎ  ９．４６。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：５７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３３Ｈ４０ＣｌＮ４Ｏ３に関する計算値：５７５．２７９１。
【０１９４】
例３
１０−（５−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドクエン酸塩
例２の１０−（５−クロロ−４−シクロヘキセ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド（０．１００ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（５ｍＬ）に溶解した。このエーテル溶液をクエン酸一水和物（０．０３７ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の溶液と高温のジエチルエーテル（５ｍＬ）中で混合すると、その結果白色の沈殿物が形成された。この沈殿物を濾過し、高温のジエチルエーテルで完全にすすぎ、減圧乾燥して、表題化合物（０．１３７ｇ）を白色の粉末（融点１０７℃〜１３８℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ；４００ＭＨｚ）：δ７．４４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．１０−４．５４（ｂｒ，２Ｈ），３．５０−３．４３（ｍ，６Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｓ，６Ｈ），２．５５（ｄ，４Ｈ），２．０８−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．９４−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５３（ｍ，４Ｈ。.
Ｃ３３Ｈ３９ＣｌＮ４Ｏ３  ＋  １．００  Ｃ６Ｈ８Ｏ７  ＋  １．００  Ｈ２Ｏ  ＋
０．２０  Ｃ４Ｈ１０Ｏに関する分析計算値：Ｃ  ５８．５５，  Ｈ  ６．１７，  Ｎ  ７．００。実測値：Ｃ  ５８．４７，  Ｈ  ６．１５，  Ｎ  ６．７０。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：５７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３３Ｈ４０ＣｌＮ４Ｏ３に関する計算値：５７５．２７９１。
【０１９５】
例４
［１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１９６】
ステップＡ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−メタノン
４−ブロモ−３−メチル安息香酸（２１．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５１ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）の、無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を撹拌し、これに塩化オキサリル（９．１６ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。この混合物を１．５時間加熱還流させたのち、室温まで冷却して溶剤を蒸発させた。新鮮無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）を加え、その結果得られた溶液を濃縮して残渣を減圧乾燥した。このようにして得られた粗酸塩化物および１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１７．５ｇ、９５．０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）中で混合したのち、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９．２ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌したのち、この反応混合物を１Ｎ塩酸と、１Ｎ水酸化ナトリウムと、食塩水とで洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮して粗アミドを得、これを酢酸エチルで再結晶して、表題化合物を微橙色の結晶（３４．８ｇ、融点１７５℃〜１７６℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｔ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｔ，１Ｈ），５．２７−４．８０（ｂｒ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ２０Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ＋０．２０  Ｈ２Ｏに関する分析計算値：Ｃ  ６２．４２，  Ｈ  ４．５６，  Ｎ  ７．２８。実測値：Ｃ  ６２．４３，  Ｈ  ４．６０，Ｎ  ７．２４。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２０Ｈ１８ＢｒＮ２Ｏに関する計算値：３８１．０５９８。
【０１９７】
ステップＢ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン
ステップＡの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−メタノン（２０．０ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボロン（１４．７ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（１５．５ｇ、１５８ｍｍｏｌ）と、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト（１．２９ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）とを、無水ジメチルスルホキシド（２６３ｍＬ）中で混合し、８０℃で１８時間加熱した。この反応物を室温にまで冷却し、さらに触媒（１．２９ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（３．３３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃でさらに１８時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈してシリカゲルで濾過した。その濾液を水と食塩水とで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ヘキサンで希釈し、シリカゲルの栓で濾過した。その濾液を油状物質になるまで濃縮し、ペンタンを加えて生成物を結晶化させた。灰色がかった白色の結晶が濾過され、これを減圧乾燥して１８．４ｇの表題化合物（融点１９０℃〜１９３℃）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），  ７．１８−７．０６  （ｍ，３Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  １Ｈ），６．９１（ｂｒ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），５．９４（ｂｒ，１Ｈ），５．９１（ｔ，１Ｈ），５．３３−４．６０（ｂｒ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，１２Ｈ）。
Ｃ２６Ｈ２９ＢＮ２Ｏ３＋０．１２  Ｃ４Ｈ８Ｏ２に関する分析計算値：Ｃ  ７２．４６，  Ｈ  ６．８８，  Ｎ  ６．３８。
実測値：Ｃ  ７０．８０，  Ｈ  ６．８３，  Ｎ  ６．０６。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ３０ＢＮ２Ｏ３に関する計算値：４２９．２３４８。
【０１９８】
ステップＣ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−フェニル）−メタノン
ステップＢの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（３．５０ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）と、シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（２．２６ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）と、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト（０．２００ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）とを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０．９ｍＬ）中で混合した。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、２０．５ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）を加え、この反応を６０℃で一晩加熱した。室温まで冷却したのち、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水とで洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。その残渣を高温の酢酸エチル／石油エーテル（１：１）に溶解し、濾過した。その濾過水を濃縮し、残渣を石油エーテルで再結晶して、２．５２ｇの表題化合物を淡い茶色の結晶（融点１８２℃〜１８３℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．２１−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），５．９３−５．９１（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｂｒ，２Ｈ），５．２０−４．８０（ｂｒ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，４Ｈ）。
Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ＋０．１５  Ｈ２Ｏに関する分析計算値：Ｃ  ８１．０７，  Ｈ  ６．８８，  Ｎ  ７．２７。
実測値：Ｃ  ８１．０３，  Ｈ  ６．８６，  Ｎ  ７．２４。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ２７Ｎ２Ｏに関する計算値：３８３．２１２８。
【０１９９】
ステップＤ．２，２，２−トリクロロ−１−［１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−メタノン
ステップＣの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−フェニル）−メタノン（１．０３ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９３７ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）とを、無水ジクロロメタン（１３．５ｍＬ）に溶解し、塩化トリクロロアセチル（０．９０１ｍＬ、８．０７ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。この反応物を室温で３時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。その残渣を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルの栓で濾過した。その濾液を０．１Ｎ塩酸と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、食塩水とで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。その残渣を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化させて、１．４１ｇの表題化合物を白色の結晶（融点１４９℃〜１５０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｔ，１Ｈ），６．９５−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），５．９５（ｂｒ，２Ｈ），５．４４（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｂｒ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．５５（ｍ，４Ｈ）。
Ｃ２８Ｈ２５Ｃｌ３Ｎ２Ｏ２に関する分析計算値：Ｃ  ６３．７１，  Ｈ  ４．７７，  Ｎ  ５．３１。
実測値：Ｃ  ６３．３５，  Ｈ  ４．６２，  Ｎ  ５．２４。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２８Ｈ２６Ｃｌ３Ｎ２Ｏ２に関する計算値：５２７．１０５８。
【０２００】
ステップＥ．１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
ステップＤの２，２，２−トリクロロ−１−［１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−メタノン（０．７００ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、アセトン（８．９ｍＬ）に溶解したのち、２．５Ｎ水酸化ナトリウム（１．６０ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で３時間撹拌し、２Ｎ塩酸で酸性にした。その酸性の混合物をジエチルエーテルで抽出し、その有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで抽出した。塩基性の抽出物を合わせ、２Ｎ塩酸で酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。その抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。その残渣をジエチルエーテルで再結晶させて、４５０ｍｇの表題化合物を白色の結晶（融点１９３℃（分解））として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．３１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｔ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），６．８５（ｔ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ），５．９２（ｂｒ，２Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｂｒ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，４Ｈ）。
Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ３に関する分析計算値：Ｃ  ７６．０３，  Ｈ  ６．１４，  Ｎ  ６．５７。実測値：Ｃ７５．７１，Ｈ６．１６，Ｎ６．４８。
ＭＳ［（−）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４２５［Ｍ−Ｈ］−。Ｃ２７Ｈ２５Ｎ２Ｏ３に関する計算値：４２５．１８６２。
【０２０１】
ステップＦ．［１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ステップＥの１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（０．２００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルピペラジン（０．０６２ｍＬ、０．５６３ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０７０ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）と、１−［３−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０９９ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）とを、アミンを含まないＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．９ｍＬ）中に混合したのち、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２３ｍＬ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１２時間撹拌したのち、酢酸エチルで希釈し、水と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、食塩水とで洗浄した。この混合水溶性洗液を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：５％メタノール／クロロホルム）で精製して、０．２２４ｇの表題化合物を油状物質として得た。このようにして得られた油状物質をジエチルエーテルに溶解し、ヘキサンで希釈して、淡黄色の固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｔ，１Ｈ），６．９２−６．８２（ｍ，３Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ），６．０３（ｄ，１Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），５．２７−４．８８（ｂｒ，２Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｂｒ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，４Ｈ）。
Ｃ３２Ｈ３６Ｎ４Ｏ２＋０．４０  Ｈ２Ｏ＋０．１０  Ｃ６Ｈ１４に関する分析計算値：Ｃ  ７４．６６，  Ｈ  ７．３４，  Ｎ  １０．６８。
実測値：Ｃ  ７４．６６，  Ｈ  ７．３２，  Ｎ  １０．２８。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３２Ｈ３７Ｎ４Ｏ２に関する計算値：５０９．２９１８。
【０２０２】
例５
［１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
例４のステップＥの１０−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−ベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（０．２００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）と、１−（３−ジメチルアミノ）プロピルピペラジン（０．０９６ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０７０ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）と、１−［３−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０９９ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）とを、アミンを含まないＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．９ｍＬ）中に混合したのち、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２３ｍＬ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１２時間撹拌したのち、酢酸エチルで希釈し、水と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、食塩水とで洗浄した。この混合水溶性洗液を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：４：１：０．１のクロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム）で精製して、０．２１５ｇの表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｔ，１Ｈ），６．９１−６．８２（ｍ，３Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ），６．０３（ｄ，１Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），５．３２−４．８５（ｂｒ，２Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｔ，２Ｈ），２．２３（ｔ，２Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．０６（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．５４（ｍ，６Ｈ）。
Ｃ３６Ｈ４５Ｎ５Ｏ２＋０．４０  Ｈ２Ｏに関する分析計算値：Ｃ  ７３．６６，  Ｈ  ７．８６，  Ｎ  １１．９３。
実測値：Ｃ  ７３．６５，  Ｈ  ７．９０，  Ｎ  １１．２７。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：５８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３６Ｈ４６Ｎ５Ｏ２に関する計算値：５８０．３６５８。
【０２０３】
例６
｛１０−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２０４】
ステップＡ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノン
例４のステップＢの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（０．７６０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）と、３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（０．５７９ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）と、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト（０．０４６０ｇ、０．０５６７ｍｍｏｌ）とを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．５ｍＬ）中で混合した。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、４．７３ｍＬ、９．４５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間加熱した。室温まで冷却したのち、この混合物を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水とで洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮して、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。ヘキサンでの再結晶により、０．７４０ｇの表題化合物を白色結晶（融点１０８℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４６（ｄ，１Ｈ），７．２２−６．９１（ｍ，  ９Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｔ，１Ｈ），５．８４（ｔ，１Ｈ），５．３０（ｂｒ，４Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），２．３５−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ３０Ｈ２６Ｎ２Ｏ＋０．１６  Ｃ６Ｈ１４＋０．３０  Ｈ２Ｏに関する分析計算値：Ｃ  ８２．６８，  Ｈ  ６．４６，  Ｎ  ６．２３。
実測値：Ｃ  ８２．４７，  Ｈ  ６．６３，  Ｎ  ６．０５。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３０Ｈ２７Ｎ２Ｏに関する計算値：４３１．２１２８。
【０２０５】
ステップＢ．１０−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
ステップＡの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノン（０．８３０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６７２ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）とを、無水ジクロロメタン（９．７ｍＬ）に溶解した。塩化トリクロロアセチル（０．６４６ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液と、１Ｎ塩酸と、食塩水とで洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ヘキサンで希釈し、３０％酢酸エチル／ヘキサンの溶離液を有するシリカゲルで濾過した。その濾液を濃縮して粗トリクロロアセテートを得、これをアセトン（１２．９ｍＬ）に溶解し、２．５Ｎ水酸化ナトリウム（２．３２ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で４時間撹拌したのち、１Ｎ塩酸（７５ｍＬ）で希釈してジエチルエーテルで抽出した。その有機層を合わせ、１Ｎ水酸化ナトリウムで抽出し、この塩基性抽出物を合わせて２Ｎ塩酸で酸性にして、沈殿物を形成させた。この沈殿物を濾過し、水で完全にすすぎ、乾燥させて表題化合物（０．９１０ｇ）を淡黄色の粉末（融点１５０℃〜１５３℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．３１（ｂｒ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．１９−７．００（ｍ，７Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．２３（ｄ，１Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ），５．９５（ｂｒ，２Ｈ），５．８５（ｔ，１Ｈ），５．１９（ｂｒ，２Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．３４（ｂｒ，２Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ３１Ｈ２６Ｎ２Ｏ３＋１．５０  Ｈ２Ｏに関する分析計算値：Ｃ  ７４．２３，  Ｈ  ５．８３，  Ｎ  ５．５８。
実測値：Ｃ  ７３．９４，  Ｈ  ５
．４５，Ｎ  ５．１４。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３１Ｈ２７Ｎ２Ｏ３に関する計算値：４７５．２０１８。
【０２０６】
ステップＣ．｛１０−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ステップＢの１０−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（０．１５０ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルピペラジン（０．０４２ｍＬ、０．３７９ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４７ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）と、１−［３−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０６７ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）とを、アミンを含まないＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３ｍＬ）中に混合したのち、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８３ｍＬ、０．４７４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１２時間撹拌したのち、酢酸エチルで希釈し、水と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、食塩水とで洗浄した。この混合水溶性洗液を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。その混合有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：５％メタノール／クロロホルム）で精製して、表題化合物（０．１７０ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．１８−７．０７（ｍ，５Ｈ），７．０４−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．２３（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｔ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），５．３５−４．９０（ｂｒ，２Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．３３（ｂｒ，６Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ３６Ｈ３６Ｎ４Ｏ２＋０．５０  Ｈ２Ｏに関する分析計算値：Ｃ  ７６．４３，  Ｈ  ６．５９，  Ｎ  ９．９０。
実測値：Ｃ  ７６．３４，  Ｈ  ６．４２，  Ｎ  ９．６８。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３６Ｈ３７Ｎ４Ｏ２に関する計算値：５５７．２９１８。
【０２０７】
例７
｛１０−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
例６のステップＢの１０−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（０．１５０ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）と、１−（３−ジメチルアミノ）プロピルピペラジン（０．０６５ｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４７ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）と、１−［３−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０６７ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）とを、アミンを含まないＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３ｍＬ）中に混合したのち、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８３ｍＬ、０．４７４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１２時間撹拌したのち、酢酸エチルで希釈し、水と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、食塩水とで洗浄した。この混合水溶性洗液を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。その混合有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：８：１．７：０．３のクロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム）で精製して、０．１２０ｇの表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，５Ｈ），７．０４−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．２３（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｔ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），５．３５−４．９０（ｂｒ，２Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．３７（ｂｒ，６Ｈ），２．３１（ｔ，２Ｈ），２．２１（ｔ，２Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｐ，２Ｈ）。
Ｃ４０Ｈ４５Ｎ５Ｏ２＋０．５０  Ｈ２Ｏに関する分析計算値：Ｃ  ７５．４４，  Ｈ  ７．２８，  Ｎ  １１．００。
実測値：Ｃ  ７５．２２，  Ｈ  ７．０４，  Ｎ  １０．９６。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：６２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ４０Ｈ４６Ｎ５Ｏ２に関する計算値：６２８．３６５８。
【０２０８】
例８
３−［４−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−２−メチル−シクロヘキサ−２−エノン
例４のステップＢの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（６．７５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）と、３−オキソ−２−メチルシクロヘキセン−１−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（４．４９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）と、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト（０．３８７ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）とを、ジメチルスルホキシド（７９ｍＬ）中で混合した。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、３９．５ｍＬ、７９．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を６０℃で３時間加熱した。室温まで冷却したのち、この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。抽出物を合わせ、水と食塩水とで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルで濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、３．５５ｇの表題化合物を淡橙色の泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｔ，１Ｈ），５．３４−４．６５（ｂｒ，４Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ２＋０．５０  Ｈ２Ｏ＋０．０５  Ｃ６Ｈ１４に関する分析計算値：Ｃ  ７７．３７，  Ｈ  ６．５９，  Ｎ  ６．６０。
実測値：Ｃ  ７７．４０，  Ｈ  ６．７６，  Ｎ  ６．５１。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２７Ｈ２７Ｎ２Ｏ２に関する計算値：４１１．２０７８。
【０２０９】
例９
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノン
例８の３−［４−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−２−メチル−シクロヘキサ−２−エノン（０．３５０ｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）と、セリウム（ＩＩＩ）クロリド（０．２１０ｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）とをメタノール（４．３ｍＬ）中で混合したのち、水素化ホウ素ナトリウム（０．０３２ｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応をガス発生が停止するまで室温で撹拌（約２分間）したのち、０．１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）でクエンチして、白色の沈殿物を形成させた。この沈殿物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：５０％酢酸エチル／ヘキサン）で濾過および精製し、０．３１０ｇの表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），６．７３（ｔ，１Ｈ），５．９４−５．９０（ｍ，２Ｈ），５．２７−４．６５（ｂｒ，４Ｈ），４．６２（ｄｄ，１Ｈ），３．９１−３．８３（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｄ，３Ｈ），１．９０（ｂｒ，２Ｈ），１．７６−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ２＋０．０４  Ｃ４Ｈ１０Ｏに関する分析計算：Ｃ  ７８．０５，  Ｈ  ６．７９，  Ｎ  ６．７４。
実測値：Ｃ  ７８．００，  Ｈ  ７．０７  Ｎ  ６．４９。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２７Ｈ２９Ｎ２Ｏ２に関する計算値：４１３．２２２８。
【０２１０】
例１０
［４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］−メタノン
【０２１１】
ステップＡ．１０−［４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
例９の（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノン（０．５９０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２５ｍＬ、７．１５ｍｍｏｌ）とを、無水ジクロロメタン（７．２．１ｍＬ）に溶解したのち、塩化トリクロロアセチル（０．６３８ｍＬ、５．７２ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。この反応物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、食塩水とで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮して、残渣を溶離液３０％酢酸エチル／ヘキサンのシリカゲル栓で濾過した。その濾液を濃縮し、残渣を減圧乾燥して、粗ビス−トリクロロアセテートをオレンジ色の油状物質として得、これをアセトン（９．５ｍＬ）に再溶解し、２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．８６ｍＬ、７．１５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、１Ｎ塩酸で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。その有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで抽出し、塩基性抽出物を合わせて２Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。その有機抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：１０％メタノール／クロロホルム）で精製し、０．３２０ｇの表題化合物を茶色の固体として得、これを次のステップのとおりに使用した。
【０２１２】
ステップＢ．［４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］−メタノン
ステップＡの１０−［４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（０．２００ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルピペラジン（０．０５８ｍＬ、０．５２６ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０６５ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）と、１−［３−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０９２ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）とを、アミンを含まないＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）中で混合したのち、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１４ｍＬ、０．６５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で18時間撹拌したのち、酢酸エチルで希釈し、水と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、食塩水とで洗浄した。この混合水溶性洗液を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：溶剤勾配０％〜８％のメタノール／クロロホルム）で精製して、０．１８０ｇの表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｔ，１Ｈ），６．２３（ｄ，１Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），５．３０−４．８５（ｂｒ，２Ｈ），４．６３（ｄｄ，１Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｂｒ，４Ｈ），２．３３（ｂｒ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｄ，３Ｈ），１．９０（ｂｒ，２Ｈ），１．７４−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ３３Ｈ３８Ｎ４Ｏ３＋０．２５  Ｈ２Ｏに関する分析計算値：Ｃ  ７２．９７，  Ｈ  ７．１４，  Ｎ  １０．３１。
実測値：Ｃ  ７２．９５，  Ｈ  ７．２９，  Ｎ  １０．１２。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３３Ｈ３９Ｎ４Ｏ３に関する計算値：５３８．２９４４。
【０２１３】
例１１
［４−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］−メタノン
【０２１４】
ステップＡ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］メタノン
（Ｓ）−（−）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロ−ボラン［ＣＢＳ−オキサザボロリジン］（１．０Ｍ／テトラヒドロフラン、１．０６ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（５３．１ｍＬ、ナトリウム／ベンゾフェノンケチルから蒸留）に溶解した。この溶液に、例８の３−［４−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−２−メチル−シクロヘキサ−２−エノン（２．１８ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液をシリンジポンプ（１．６ｍＬ／分）で加え、同時にボラン−テトラヒドロフラン複合体（１．０Ｍ／テトラヒドロフラン、３．１９ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）も加え、このときボラン−テトラヒドロフラン複合体の約２／３を加えた時点でエノンの付加が完了するよう付加の比率を保った。ボラン−テトラヒドロフラン複合体の付加が完了した時点で、その反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この混合抽出物を１Ｎ水酸化ナトリウムと、１Ｎ塩酸と、食塩水とで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過および濃縮した。その残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製したのち、ジエチルエーテルおよび石油エーテルで再沈殿させて、２．０２ｇの表題化合物を白色固体として得た。分析用ＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ、４．６×２５０ｍｍ、５０％エタノール／ヘキサン、０．５ｍＬ／分）により、一方の鏡像異性体が９６．４％過剰に生成されていることが示され、［α］５８９＝＋３４．３０であった（ｃ＝１、クロロホルム）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），６．７３（ｔ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｔ，１Ｈ），５．２７（ｂｒ，２Ｈ），５．２５−４．８０（ｂｒ，２Ｈ），３．９０−３．８４（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄ，３Ｈ），１．９０（ｂｒ，２Ｈ），１．７５−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ２＋０．５０  Ｈ２Ｏ＋０．１０  Ｃ４Ｈ１０Ｏに関する分析計算値：Ｃ  ７５．６０，  Ｈ  ６．８１，  Ｎ  ６．５３。
実測値：Ｃ  ７５．５２，  Ｈ  ６．９２，  Ｎ  ６．５４。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２７Ｈ２９Ｎ２Ｏ２に関する計算値：４１３．２２３０。
【０２１５】
ステップＢ．１０−［４−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
ステップＡの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノン（０．５００ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４２ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）とを、無水ジクロロメタン（１２．１ｍＬ）に溶解した。塩化トリクロロアセチル（０．２９７ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加え、この反応物を室温で３．５時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、食塩水とで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および濃縮した。その残渣を溶離液３０％酢酸エチル／ヘキサンのシリカゲル栓で濾過し、その濾液を濃縮して、褐色の泡状物質として粗ビス−トリクロロアセテートを得た。この物質をアセトン（８．１ｍＬ）に溶解し、２．５Ｎ水酸化ナトリウム（１．９４ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２．５時間撹拌したのち、この反応混合物を１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）で酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。その有機抽出物を合わせて１Ｎ水酸化ナトリウムで抽出し、塩基性の抽出物を合わせて、２Ｎ塩酸で酸性にした。酸性になった時点で沈殿物が生じ、これを濾過および乾燥して、茶色の固体として表題化合物０．５１０ｇが得られ、［α］５８９＝＋１７．８４（ｃ＝１、クロロホルム）であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．３３（ｂｒ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．７６−６．７１（ｍ，２Ｈ），６．０９（ｄ，１Ｈ），６．０４−５．７６（ｂｒ，２Ｈ），５．４４−４．９０（ｂｒ，２Ｈ），４．６３（ｔ，１Ｈ），３．８９−３．８３（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄｄ，３Ｈ），１．９０（ｂｒ，２Ｈ），１．７２−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ４に関する分析計算値：Ｃ  ７３．６６，  Ｈ  ６．１８，  Ｎ  ６．１４。実測値：Ｃ  ６６．７５，  Ｈ  ５．９７，  Ｎ  ５．０４。
ＭＳ［（−）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４５５．４［Ｍ−Ｈ］−。Ｃ２８Ｈ２７Ｎ２Ｏ４に関する計算値：４５５．１９７２。
【０２１６】
ステップＣ．［４−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］−メタノン
ステップＢの１０−［４−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エニル）−３−メチル−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（０．２００ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルピペラジン（０．０５８ｍＬ、０．５２６ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０６５ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）と、１−［３−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０９２ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）とを、アミンを含まないＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）中で混合したのち、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１４ｍＬ、０．６５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１８時間撹拌したのち、酢酸エチルで希釈し、水と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、食塩水とで洗浄した。この混合水溶性洗液を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：溶剤勾配０％〜８％のメタノール／クロロホルム）で精製したのち、ジエチルエーテルおよび石油エーテルで沈殿させて、０．２００ｇの表題化合物を白色固体として得た（融点１０２℃〜１５３℃、［α］５８９＝＋１８．８９（ｃ＝１、クロロホルム））。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｔ，１Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｔ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），５．３５−４．８５（ｂｒ，２Ｈ），４．６１（ｄｄ，１Ｈ），３．８９−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｂｒ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｄ，３Ｈ），１．９０（ｂｒ，２Ｈ），１．７４−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ３３Ｈ３８Ｎ４Ｏ３＋０．２０  ＣＨＣｌ３＋０．１０  Ｃ４Ｈ１０Ｏに関する分析計算値：Ｃ  ７０．８２，  Ｈ  ６．８７，  Ｎ  ９．９５。
実測値：Ｃ  ７０．８９，  Ｈ  ６．９６，  Ｎ  ９．４４。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３３Ｈ３９Ｎ４Ｏ３に関する計算値：５３９．３０２４。
【０２１７】
例１２
｛１０−［４−（１−シクロヘキセン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝（４−メチル−ピペラジン−１−ｙｌ）メタノン
【０２１８】
ステップＡ．４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
４−ブロモ安息香酸メチルエステル（２０．０ｇ、９３．０ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボロン（２６．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（２７．４ｇ、２７９ｍｍｏｌ）と、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト（２．２８ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）とを、無水ジメチルスルホキシド（４６５ｍＬ）中に混合し、８０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈してシリカゲルで濾過した。その濾液を水と食塩水とで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮して、油状物質として得られた表題化合物（２２ｇ）を、ペンタン（−２０℃）で再結晶させた（融点７９℃）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．０３−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．８６（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）。
Ｃ１４Ｈ１９ＢＯ４に関する分析計算値：Ｃ  ６４．１５，  Ｈ  ７．３１。実測値：Ｃ  ６４．３０，  Ｈ  ７．２０。
ＭＳ［ＥＩ，ｍ／ｚ］：２６２［Ｍ］＋。Ｃ１４Ｈ１９ＢＯ４に関する計算値：２６２．１３８。
【０２１９】
ステップＢ．４−（２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−安息香酸メチルエステル
ステップＡの４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（２ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）と、２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩および６−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩の混合物（２．２４ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、約５：１比）とを、例１のステップＦの手続きに従い反応させた。分取用ＨＰＬＣ（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ  ５  シリカ、５％メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ヘキサン）による精製で、表題化合物を無定形白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．９１−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ１５Ｈ１８Ｏ２に関する分析計算値：Ｃ  ７８．２３，  Ｈ  ７．８８。実測値：Ｃ  ７７．７９，  Ｈ  ７．７４。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：２３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１５Ｈ１９Ｏ２に関する計算値：２３１．１３８６。
【０２２０】
ステップＣ．４−（２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−安息香酸
ステップＢの４−（２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（０．８２７ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を例１のステップＣの手続きを使って鹸化させて、表題化合物（０．７６０ｇ）を白色の結晶性固体（融点１７６℃〜１７８℃）として得た（９８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．７９（ｂ，１Ｈ），７．８９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｂｒ，２Ｈ），２．０６（ｂｒ，２Ｈ），１．６９−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ１４Ｈ１６Ｏ２に関する分析計算値：Ｃ  ７７．７５，  Ｈ  ７．４６。実測値：Ｃ  ７７．５６，  Ｈ  ７．５５。
ＭＳ［ＥＩ，ｍ／ｚ］：２１６［Ｍ］＋。Ｃ１４Ｈ１６Ｏ２に関する計算値：２１６．１１５。
【０２２１】
ステップＤ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノン
ステップＣの４−（２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−安息香酸（０．７２０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）と、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．６７４ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）とを、例１のステップＤの手続きに従って反応させた。石油エーテルでの再結晶による精製により、表題化合物が白色の結晶（１．１７ｇ、融点１１９℃〜１２０℃）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｔ，Ｊ  １Ｈ），５．３５−４．６０（ｂｒ，４Ｈ），２．１０（ｂｒ，２Ｈ），１．９９（ｂｒ，２Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏに関する分析計算値：Ｃ  ８１．６４，  Ｈ  ６．８５，  Ｎ  ７．３２。実測値：Ｃ  ８１．３４，  Ｈ  ７．３１，  Ｎ  ７．３２。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ２７Ｎ２Ｏに関する計算値：３８３．２１２５。
【０２２２】
ステップＥ．２，２，２−トリクロロ−１−｛１０−［４−（２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝−エタノン
ステップＤの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノン（１ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７７０ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）とを、無水ジクロロメタン（１１．１ｍＬ）に溶解し、塩化トリクロロアセチル（０．７４０ｍＬ、６．６３ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。室温で４時間撹拌したのち、溶媒を除去して残渣を酢酸エチルに溶解し、水と食塩水とで洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮して、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。石油エーテルでの再結晶により、１．２１ｇの表題化合物が白色の結晶（融点１７１℃）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４５（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄｔ，１Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ），６．０５−５．９０（ｂｒ，２Ｈ），５．４１−５．１５（ｂｒ，２Ｈ），２．１０（ｂｓ，２Ｈ），１．９９（ｂｓ，２Ｈ），１．５９（ｂｓ，４Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ２８Ｈ２５Ｃｌ３Ｎ２Ｏ２＋０．１０  Ｈ２Ｏ＋０．０５  Ｃ４Ｈ８Ｏ２に関する分析計算値：Ｃ  ６３．４２，  Ｈ  ４．８３，  Ｎ  ５．２５。
実測値：Ｃ  ６３．０９，  Ｈ  ４．６７，  Ｎ  ５．２３。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２８Ｈ２６Ｃｌ３Ｎ２Ｏ２に関する計算値：５２７．１０５８。
【０２２３】
ステップＦ．１０−［４−（２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
ステップＥの２，２，２−トリクロロ−１−｛１０−［４−（２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝−エタノン（１ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を、アセトン（１１．１ｍＬ）に溶解したのち、２．５Ｎ水酸化ナトリウム（１．２ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６時間撹拌したのち、この反応混合物を２Ｎ塩酸（５０ｍＬ）で中和し、ジエチルエーテルで抽出した。その有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで抽出し、塩基性の抽出物を合わせて２Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。その抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。その残渣をＨＰＬＣ（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ  ５  Ｃ−１８、溶媒勾配６５％〜９０％のアセトニトリル／１％トリフルオロ酢酸水溶液）で精製して、表題化合物（０．８０５ｇ）を融点１７１℃の白色固体として得た（９７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．３０（ｂｒ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．２０−６．８６（ｍ，５Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｄ，１Ｈ），５．９４（ｂｓ，１Ｈ），５．９１（ｔ，１Ｈ），５．３５−４．８０（ｂｒ，４Ｈ），２．１０（ｂｓ，２Ｈ），１．９９（ｂｓ，２Ｈ），１．５９（ｂｓ，４Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／］：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２７Ｈ２７Ｎ２Ｏ３に関する計算値：４２７．２０１８。
【０２２４】
ステップＧ：｛１０−［４−（２−メチル−シクロヘキサ−１−エニル）−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ステップＦの１０−［４−（２−メチル−シクロヘキサ−１−エニル）−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（０．０５１０ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）と、塩化オキサリル（０．０１１ｍＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）とを、無水ジクロロメタン（１．２ｍＬ）中で混合したのち、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０００３ｍＬ、０．００３６ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。この反応物を３時間還流させたのち、溶媒を除去して残渣を減圧乾燥させた。このように調製された粗酸塩化物を、Ｎ−メチルピペラジン（０．０１４６ｍＬ、０．１３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２５ｍＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）と無水ジクロロメタン（１．２ｍＬ）中で混合した。室温で一晩撹拌したのち、この反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムと食塩水とで洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：５％メタノール／クロロホルム）で精製して、ジエチルエーテルおよびヘキサンの混合物からの白色固体として表題化合物（０．０２５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄｔ，１Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．２７（ｄ，１Ｈ），６．２０−４．８０（ｂｒ，４Ｈ），３．５６−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｂｓ，２Ｈ），１．９９（ｂｓ，２Ｈ），１．６０−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３２Ｈ３７Ｎ４Ｏ２に関する計算値：５０９．２９１８。
【０２２５】
以下の例は、以下に説明した一般手順に従って調製された。
【０２２６】
一般手順Ａ
ステップＡ．ジクロロメタン中、塩化オキサリル（１．５ｍｍｏｌ）および触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて、適切に置換されたハロアリールカルボン酸（１．１ｍｏｌ）を酸塩化物に変換した。酸が消費されたことをＨＰＬＣ分析で確認した時点で、揮発性物質をすべて減圧除去した。その結果得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、これを撹拌、冷却（０℃）した、適切に置換された５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に１滴ずつ加えた。１時間〜１６時間後、この混合物をジクロロメタンで希釈し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および濃縮した。
【０２２７】
ステップＢ．適切に置換されたボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３％  ｍｏｌ）、水／アセトニトリル（１：１、２ｍＬ）をステップＡの残渣に加えた。その内容物を７０℃で１．５時間加熱したのち、酢酸エチルを加えて有機層を水で洗浄した。その溶液をＣｅｌｉｔｅを詰めた小さい栓で濾過し、蒸発乾固させた。
【０２２８】
ステップＣ．ステップＢの残渣をジクロロメタンに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコを窒素パージし、撹拌した反応混合物に塩化トリクロロアセチルを１滴ずつ加えた。１６時間後、この反応物に炭酸カリウム（１００ｇ／３００ｍＬ）を加えてクエンチし、有機層を除去した。さらにジクロロメタンを用いて水層を抽出し、抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および濃縮した。
【０２２９】
ステップＤ．ステップＣの粗生成物をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム（１．５ｍＬ）を加えた。この混合物を１．５時間加熱し（７０℃）、２Ｎ塩酸を加えて生成物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を乾燥し、濾過および濃縮した。その残渣を、１％氷酢酸を含む酢酸エチル／ヘキサンを溶離液としたカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２３０】
ステップＥ．上記ステップＤのカルボン酸（１．８５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）溶液を撹拌し、これに１，１’−カルボニルジイミダゾールを一度に加えた。その混合物を室温で撹拌した（６時間〜８時間）。その反応の進行をＨＰＬＣでモニターし、出発原料のカルボン酸が消費された時点でこの混合物を後処理し、中間体のイミダゾライドを得た。
【０２３１】
ステップＦ．ステップＥのイミダゾライド（０．０５ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液の一定分量（４００μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）に適切なアミンの０．２５Ｍ溶液（０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃に加熱し、反応の進行をＨＰＬＣで追跡した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。その有機層を食塩水−水（１：１、ｖ／ｖ、１ｍＬ）で洗浄し、水層をさらにジクロロメタンで抽出した。抽出物を合わせて乾燥、蒸発乾固させ、その残渣をシリカゲルを使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製した。カラム（１％トリエチルアミンを含む２．５％メタノール／ジクロロメタンで充填済み）から、溶媒勾配２．５％〜５％のメタノール／ジクロロメタンで溶出を行い、表題化合物を得た。望ましい表題化合物はジエチルエーテルを加えて結晶性固体として得るか、以下の手続きのいずれかによってさらにその塩に変換した。
【０２３２】
ステップＧ．ステップＥに沿って調製した化合物をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテル中、化学量論量の１Ｎ塩酸で処理したところ、塩酸塩が白色固体として沈殿した。上記のカテゴリーに合わない化合物は、最少量のテトラヒドロフランに溶解したのち、ジエチルエーテルで希釈した。撹拌しながらジエチルエーテル中、化学量論量の１Ｎ塩酸を加えると、塩酸塩が生成した。溶液からすぐに沈殿が生じなかった化合物を１２時間〜１６時間撹拌したところ、白色固体が沈殿した。
【０２３３】
一般手順Ｂ
一般手順Ａ、ステップＤの適切に置換されたカルボン酸（２ｍｍｏｌ）と、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．２２９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と、触媒量の４−（ジエチルアミノ）ピリジンとのジクロロメタン（６ｍＬ）溶液を撹拌し、これに適切に置換されたアミン（２．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加えた。この反応物を室温で１６時間撹拌させ、ジクロロメタンで希釈した。その有機層を水と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固させた。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（充填剤：２．５％メタノールおよび１％トリエチルアミンを含むジクロロメタンがプレパックされたシリカゲル、溶離液：溶媒勾配２．５％〜５％のメタノール／ジクロロメタン）で精製して、望ましい表題化合物を得た。
【０２３４】
一般手順Ｃ
一般手順Ａ、ステップＤのカルボン酸（５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を撹拌し、トリホスゲン（７４２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。その透明な溶液を室温で撹拌すると（１４時間）、溶液が赤色に変化した。この反応混合物に必要なアミン（１０．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を加えた。この混合物をジクロロメタンで希釈し、水と食塩水とで洗浄した。その有機層を乾燥させ、濾過および濃縮すると残渣が生じ、これをシリカゲルを使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製した。カラム（１％トリエチルアミンを含む２．５％メタノール／ジクロロメタンがプレパックされた）を溶媒勾配２．５％〜５％のメタノール／ジクロロメタンで溶出して、表題化合物を得た。
【０２３５】
一般手順Ｄ
一般手順Ａ、ステップＤのカルボン酸（３．５４ｍｍｏｌ）および適切に置換されたアミン（３．７２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を撹拌し、０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジプロピルエチルアミン（３．８９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５分間撹拌した。この混合液にＯ−（１−ベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）（ＨＢＴＵ）（１．４２ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ＨＰＬＣ分析から、この反応は５分以内に完了したことがわかった。溶媒を減圧除去した。その残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて乾燥し、蒸発乾固させた。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（充填剤：２％トリエチルアミンを含む酢酸エチルでプレパックされたシリカゲル、溶離液：１００％酢酸エチル）で精製して、表題化合物を得た。
【０２３６】
一般手順Ｅ
一般手順Ａ、ステップＤのカルボン酸（２００μＬ）の０．２５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ）の０．５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液およびＯ−（７−アザ−１−ベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２１０μＬ）の０．２５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を順次加えた。この混合物を室温で激しく撹拌したのち、適切に置換されたアミン（２００μＬ）の０．２５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加えた。撹拌を室温で２４時間続け、この混合物を酢酸エチルで希釈し、１：１の水／食塩水で洗浄した。その有機層を乾燥し、濃縮乾固させた。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（充填剤：２％トリエチルアミンを含む酢酸エチルでプレパックされたシリカゲル、溶離液：１００％酢酸エチル）で精製して、表題化合物を得た。
【０２３７】
一般手順Ｆ
ステップＡ．適切に置換されたアニリノカルボン酸のメタノール溶液に塩化チオニルを加えた。この混合物を１６時間加熱した。揮発性物質を減圧除去し、メタノール／ジエチルエーテルで粉砕した後、カルボン酸メチルエステルの塩酸塩を回収した。この固体を濃塩酸に溶解し、冷却した。亜硝酸ナトリウムの水溶液を加え、その混合物を０℃で１時間撹拌した。ＫＩ／Ｉ２の水溶液を調製し、反応温度が０℃を超えないよう、冷却した上記混合物に加えた。１時間〜２時間後、ＴＬＣ／ＨＰＬＣ分析によりこの反応が完了したことが示された。生成物を酢酸エチルで抽出して回収した。その抽出物を合わせて乾燥、濾過、および濃縮すると、望ましい置換されたアリールヨウ化物が得られ、これをさらに再結晶により精製することができた。
【０２３８】
ステップＢ．ステップＡの適切に置換されたアリールハライドメチルエステル（ａｒｙｌ  ｈａｌｉｄｅ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）（２ｍｍｏｌ）と適切に置換されたボロン酸（２ｍｍｏｌ）を２０％アセトン水溶液に溶解し、これに炭酸セシウム（３ｍｍｏｌ）、続いて酢酸パラジウム（ＩＩ）（６０μｍｏｌ）を加えた。この混合液を撹拌しながら８時間〜１６時間加熱した（７０℃）。ＴＬＣ／ＨＰＬＣ分析で反応が終了したことが示されたのち、この反応物を濃縮してアセトンを除去した。その水相を酢酸エチルで抽出し、抽出物を合わせてＣｅｌｉｔｅを詰めた濾過器で濾過した。その濾液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、および蒸発乾固させた。シリカゲルを使用したフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製した。
【０２３９】
ステップＣ．ステップＢの生成物をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム（１．５ｍＬ）を加えた。この混合物を１．５時間加熱し（７０℃）、２Ｎ塩酸を加えて生成物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を乾燥し、濾過および濃縮した。その残渣を、１％氷酢酸を含む酢酸エチル／ヘキサンを溶離液としたカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２４０】
ステップＤ．ステップＣのカルボン酸（６０μｍｏｌ）をジクロロメタン（１００μＬ）に懸濁させ、これに塩化オキサリル（２００μＬ）の０．４５Ｍ  ジクロロメタン溶液、続いて触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含むジクロロメタン（１００μＬ）を加えた。この混合物を室温で１６時間置いたのち、揮発性物質を減圧除去して、粗酸塩化物を得た。酸塩化物のテトラヒドロフラン溶液（０．３Ｍ、２００μＬ）を用い、一般手順Ａ、ステップＡに沿って、適切に置換された５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンのテトラヒドロフラン溶液（０．３Ｍ、200μＬ）をアシル化した。
【０２４１】
一般手順Ｇ
適切に置換されたアリールブロマイドメチルエステル（または一般手順Ｆ、ステップＡのアリールヨージドメチルエステル）（８．３ｍｍｏｌ）と、適切に置換されたボロン酸（９．１ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２０．８ｍｍｏｌ）と、テトラブチルアンモニウムブロマイド（またはヨージド）（ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ  （ｏｒ  ｉｏｄｉｄｅ））（８．３ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）と、水（８ｍＬ〜９ｍＬ）との混合物を加熱しながら（７０℃）１．５時間撹拌したところ、ＨＰＬＣ分析で反応が終了したと判断された。油状の上層を酢酸エチルで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮乾固させた。その残渣をシリカゲルのカラムで濾過して、一般手順Ｆ、ステップＢの望ましいカップリング生成物が得られた。
【０２４２】
一般手順Ｈ
塩基として水酸化カリウムを用い、テトラブチルアンモニウムブロマイド（またはヨージド）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）触媒の存在下、本質的にＭ．  Ｉｓｈｉｋｕｒａ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、９３６−９３８（１９９４）で発表された手続きに沿って、適切に置換されたアリールブロマイドメチルエステル（または一般手順Ｆ、ステップＡのアリールヨージドメチルエステル）（８．３ｍｍｏｌ）を適切に置換されたピリジルボランにカップリングさせて、一般手順Ｆ、ステップＢの望ましいカップリング生成物を得た。
【０２４３】
一般手順Ｉ
溶媒をアセトニトリルとした以外は本質的に一般手順Ｆ、ステップＢに沿って、適切に置換されたアリールブロマイドメチルエステル（または一般手順Ｆ、ステップＡのアリールヨージドメチルエステル）（８．３ｍｍｏｌ）を適切に置換したボロン酸にカップリングさせた。
【０２４４】
一般手順Ｊ
一般手順Ｆ、ステップＡの望ましい置換済みアリールヨージドは、濃塩酸中０℃で適切に置換されたアミノカルボン酸および亜硝酸ナトリウム水溶液を反応させたのち、０℃でＫＩ／Ｉ２水溶液を加え、その結果生じたヨウ化アリールカルボン酸（ｉｏｄｏ  ａｒｙｌ  ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）を塩酸のメタノール溶液でエステル化することにより調製した。
【０２４５】
一般手順Ｋ
操作Ｈの適切に置換されたアリールピリジンカルボン酸のアシル化は、この酸（０．０６ｍｍｏｌ）を塩化オキサリル／ジクロロメタン溶液（１２ｍｇ／２００μＬ）に溶解したのち、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジクロロメタン（１００μＬ）溶液を加えて行った。室温で１６時間撹拌した後、揮発性物質を除去し、テトラヒドロフランを加えて、適切に置換された５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（モル比１：２）のテトラヒドロフラン溶液を加えた。２０時間撹拌したのち、本質的には一般手順Ａ、ステップＡの説明どおり、反応物を後処理した。
【０２４６】
例１３
｛１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５２３．３０６１６［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３３Ｈ３９Ｎ４Ｏ２に関する計算値：５２３．３０６７６
【０２４７】
例１４
１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５１１．３０６１４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３２Ｈ３９Ｎ４Ｏ２に関する計算値：５１１．３０６７６
【０２４８】
例１５
１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５１１．３０６１２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３２Ｈ３９Ｎ４Ｏ２に関する計算値：５１１．３０６７６
【０２４９】
例１６
１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５２５．３２１７５［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３３Ｈ４１Ｎ４Ｏ２に関する計算値：５２５．３２２４１
【０２５０】
例１７
｛１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（１−ピペリジニル）−１−ピペリジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５７７．３５３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３７Ｈ４５Ｎ４Ｏ２に関する計算値：５７７．３５３７１
【０２５１】
例１８
１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５３４．２８５４３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３３Ｈ３６Ｎ５Ｏ２に関する計算値：５３４．２８６３６
【０２５２】
例１９
｛１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５６３．３３７５１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３６Ｈ４３Ｎ４Ｏ２に関する計算値：５６３．３３８０６
【０２５３】
例２０
１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５３７．３２１５４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３４Ｈ４１Ｎ４Ｏ２に関する計算値：５３７．３２２４１
【０２５４】
例２１
１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５３７．３２１２２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３４Ｈ４１Ｎ４Ｏ２に関する計算値：５３７．３２２４１
【０２５５】
例２２
｛１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−ピペラジニル｝メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５６６．３４８３５［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３５Ｈ４４Ｎ５Ｏ２に関する計算値：５６６．３４８９６
【０２５６】
例２３
｛１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝｛４−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１−ピペラジニル｝メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６０８．３５８８６［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３７Ｈ４６Ｎ５Ｏ３に関する計算値：６０８．３５９５２
【０２５７】
例２４
（４−アリル−１−ピペラジニル）｛１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５３５．３０６８４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３４Ｈ３９Ｎ４Ｏ２に関する計算値：５３５．３０６７６
【０２５８】
例２５
｛１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５３７．３５５７３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３４Ｈ４１Ｎ４Ｏ２に関する計算値：５３７．３２２４１
【０２５９】
例２６
｛１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［（２Ｓ）−２−（１−ピロリジニルメチル）ピロリジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５６３．３３８０３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３６Ｈ４３Ｎ４Ｏ２に関する計算値：５６３．３３８０６
【０２６０】
例２７
｛１０−［４−（１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５２３．３０６６５［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３３Ｈ３９Ｎ４Ｏ２に関する計算値：５２３．３０６７６
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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