(57)【要約】 【課題】  カンナビノイドの新たな薬理効果（医薬用途）を見い出すこと。【解決手段】  パルミドロールなどのカンナビノイドアゴニストは、優れた掻痒抑制効果を有するので、眼掻痒、皮膚掻痒、全身性掻痒などあらゆる掻痒の治療剤として有用である。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カンナビノイドアゴニストを有効成分として含有する掻痒治療剤。
【請求項２】
カンナビノイドアゴニストがパルミドロール、インドメタシンモルフォルニルアミド、アナンダミドまたはＮ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドである請求項１記載の掻痒治療剤。
【請求項３】
掻痒が眼掻痒である請求項１または２記載の掻痒治療剤。
【請求項４】
眼掻痒がアレルギー性結膜炎、春季カタル、アトピー性角結膜炎、感染性角結膜炎、眼瞼炎および眼科手術に伴う掻痒である請求項３記載の掻痒治療剤。
【請求項５】
剤型が点眼剤または眼軟膏である請求項３または４記載の掻痒治療剤。
【請求項６】
掻痒がマスト細胞非関与の掻痒である請求項１または２記載の掻痒治療剤。
【請求項７】
掻痒がマスト細胞非関与の眼掻痒である請求項３〜５記載の掻痒治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カンナビノイドアゴニストを有効成分として含有する掻痒治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
痒みは、皮膚や粘膜の表皮−真皮接合部に存在する痒み受容器が、伝達物質（掻痒惹起物質）により刺激され、その刺激が中枢神経に伝えられ、痒みとして感じられている。痒みを誘発させる伝達物質としては、例えばヒスタミン、キニン、胆汁酸塩、サブスタンスＰ、プロスタグランジンなどが広く知られている。アレルギー的要因による痒みは、マスト細胞から遊離されるヒスタミンなどの伝達物質が関与していると推察され、抗ヒスタミン剤が汎用されている。
【０００３】
掻痒としては、例えば人間や動物に生じる眼掻痒、皮膚掻痒、全身性掻痒などが知られており、眼掻痒を伴う疾患としては、例えばアレルギー性結膜炎、春季カタル、アトピー性角結膜炎、感染性角結膜炎、眼瞼炎、白内障手術などの眼科手術に伴う掻痒が挙げられる。アレルギー性結膜炎は、花粉、ほこり、ダニ、カビ、ペットの毛、コンタクトレンズ、化粧品など種々の原因で発症することが知られていて、目、まぶた、まぶたの縁が痒くなり、目を掻くことによって結膜が充血したり、結膜の乳頭が発赤・増殖する。重症になると角膜や強膜に病変が現れ、より症状の重い春季カタルへと進行することもある。
【０００４】
ところで、カンナビノイドは大麻の有効成分の総称であり、中枢神経に対して作用することが知られている。カンナビノイドアゴニストとしては、例えばインドメタシンモルフォルニルアミド、パルミドロールなどの末梢型カンナビノイドレセプターアゴニストやアナンダミド、テトラヒドロカンナビノイドなどの非選択型カンナビノイドレセプターアゴニストが知られている。また、特許文献１に記載されている免疫調節作用、抗炎症作用および抗アレルギー作用を有する２−オキソキノリン誘導体も優れたカンナビノイドアゴニストであることが知られている。
【０００５】
特許文献２には、カンナビノイドが末梢カンナビノイドレセプターの変調に関連する病気の治療に有用であり、具体的には痛覚変性を伴う病気、多発性硬化症、眼圧の圧力変調を伴う病気、慢性呼吸器障害、老人性痴呆、アルツハイマーなどの慢性変性病に使用できることが記載されている。また、特許文献３には、カンナビノイドアゴニストであるＮ−パルミトイル−エタノ−ルアミド（パルミドロール）などのアミノアルコールのＮ−アシル誘導体を含む薬剤組成物に関する発明が記載されており、これらの薬剤組成物はアトピー性皮膚炎、皮膚筋炎、交感性眼炎、自己免疫ブドウ膜炎、ブドウ膜網膜症、乾性角結膜炎などの自己免疫疾患の治療剤としての医薬用途をもつ。同公報には、アミノアルコールのＮ−アシル誘導体を投与することにより、マスト細胞脱顆粒反応が抑制され、マスト細胞からヒスタミンなどの伝達物質が遊離されなくなること、すなわちアミノアルコールのＮ−アシル誘導体はマスト細胞に関与することによって自己免疫疾患を抑制することが記載されている。
【特許文献１】特開２０００−２５６３２３号公報。
【特許文献２】特表平１１−５００４１１号公報。
【特許文献３】特開平５−３４５７２２号公報。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
カンナビノイドアゴニストは、医薬として種々の薬理効果を有することが知られているが、さらに新たな薬理効果を見い出すことは興味ある課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者等は、薬理試験を実施することにより、パルミドロール、インドメタシンモルフォルニルアミド、アナンダミド、特開２０００−２５６３２３号公報に記載された２−オキソキノリン誘導体などのカンナビノイドアゴニストが眼掻痒に対して優れた掻痒抑制作用を発揮することを見い出した。また、ヒスタミン惹起モデルおよび血小板活性化因子惹起モデルの掻痒抑制試験の結果より、本発明のカンナビノイドアゴニストは、末梢神経終末に直接的に作用することによって、神経細胞における痒み信号の伝達を抑制することが明らかとなった。
【０００８】
すなわち、本発明は、パルミドロール、インドメタシンモルフォルニルアミド、アナンダミド、２−オキソキノリン誘導体などのカンナビノイドアゴニストを有効成分として含有する掻痒治療剤である。なお、２−オキソキノリン誘導体とは、特開２０００−２５６３２３号公報に記載された化合物をいう。
【発明の効果】
【０００９】
パルミドロール、インドメタシンモルフォルニルアミド、アナンダミド、２−オキソキノリン誘導体などのカンナビノイドアゴニストは眼掻痒に対して優れた掻痒抑制効果を発揮する。これらのカンナビノイドアゴニストは、末梢神経終末に直接的に作用し、神経細胞における痒み信号の伝達を抑制するので、あらゆる要因による痒みに対して優れた掻痒抑制効果を発揮することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明のカンナビノイドアゴニストは、人間および動物に生じる掻痒に対して治療・抑制効果を奏する。より好ましくは、眼掻痒治療剤として用いられる。掻痒はマスト細胞非関与の掻痒、例えばマスト細胞非関与の眼掻痒であってもよい。
【００１１】
眼掻痒を伴う疾患としては、例えばアレルギー性結膜炎、春季カタル、アトピー性角結膜炎、感染性角結膜炎、眼瞼炎、白内障手術などの眼科手術に伴う掻痒などが挙げられる。
【００１２】
本発明のカンナビノイドアゴニストは、末梢型カンナビノイドレセプターアゴニストであっても非選択型カンナビノイドレセプターアゴニストであってもよい。末梢型カンナビノイドレセプターアゴニストは、例えばインドメタシンモルフォルニルアミド、特開平５−３４５７２２号に記載されているパルミドロールなどのアミノアルコールのＮ−アシル誘導体、特開２０００−２５６３２３号に記載されている２−オキソキノリン誘導体、ＷＯ０１／１９８０７号に記載されている２−イミノ−１，３−チアジン誘導体、ＷＯ０２／５３５４３号に記載されているピリドン誘導体、ＷＯ０２／１０１３５号に記載されている３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体、特表２００１−５１６３６１号に記載されているピラゾール誘導体などが挙げられ、好ましくはパルミドロール、インドメタシンモルフォルニルアミド、２−オキソキノリン誘導体が用いられる。２−オキソキノリン誘導体の具体例としては、例えばＮ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、８−ブトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸などが挙げられる。非選択型カンナビノイドレセプターアゴニストは、例えばアナンダミド、テトラヒドロカンナビノイドなどが挙げられ、好ましくはアナンダミドが用いられる。
【００１３】
本発明の掻痒治療剤は、薬理試験におけるヒスタミン惹起モデルおよび血小板活性化因子惹起モデルの掻痒抑制試験の結果から明らかなように、末梢神経終末に直接的に働きかけ、神経細胞における痒み信号の伝達を抑制することから、あらゆる要因による痒みに対しても優れた掻痒抑制効果を発揮することができる。
【００１４】
本発明の掻痒治療剤は、必要に応じて、医薬として許容される添加剤を加え、単独製剤または配合製剤を得るのに汎用されている技術を用いて製剤化することができる。また、本発明の掻痒治療剤は、非経口でも、経口でも投与することができる。
【００１５】
眼掻痒治療剤として用いる場合の好ましい投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏、錠剤等が挙げられるが、より好ましい剤型は点眼剤または眼軟膏である。これらは汎用されている技術を用いて製剤化することができる。例えば、点眼剤は、添加物として、等張化剤、緩衝剤、pH調節剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、保存剤等を適宜配合して調製することができる。また、pH調節剤、増粘剤、分散剤などを添加し、薬物を懸濁化させることによって、安定な点眼液を得ることもできる。
【００１６】
等張化剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等を挙げることができる。
【００１７】
緩衝剤としては、例えばリン酸、リン酸塩、クエン酸、酢酸、ε-アミノカプロン酸、トロメタモール等を挙げることができる。
【００１８】
ｐＨ調節剤としては、例えば塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ酸、ホウ砂、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。
【００１９】
可溶化剤としては、例えばポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００等を挙げることができる。
【００２０】
増粘剤、分散剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース系高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等を、また、安定化剤としては、例えばエデト酸、エデト酸ナトリウム等を挙げることができる。
【００２１】
保存剤（防腐剤）としては、汎用のソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられ、これらの保存剤を組み合わせて使用することもできる。
【００２２】
本発明の掻痒治療剤を含有する点眼液では、ｐＨを４．０〜８．０に設定することが望ましく、また、浸透圧比を１．０付近に設定することが望ましい。
【００２３】
眼掻痒治療剤として用いる場合の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、点眼剤であれば０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１〜１％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１日１〜数回点眼すればよい。
【００２４】
以下に、製剤例および薬理試験の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００２５】
［製剤例］
本発明に用いられる代表的な製剤例を以下に示す。
【００２６】
１．点眼剤
以下の処方の点眼剤を汎用される方法を用いて調製する。
【００２７】
処方例１
１００ｍｌ中
パルミドロール                                    ５００ｍｇ
濃グリセリン                                      ５００ｍｇ
ポリソルベート８０                                ２００ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム二水和物                      適量
１Ｎ水酸化ナトリウム                                適量
塩酸                                                適量
滅菌精製水                                          適量
【００２８】
処方例１と同様にして、パルミドロールを１００ｍｌ中に１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１０００ｍｇ含有する点眼剤を調製することができる。また、パルミドロールに代えて、インドメタシンモルフォルニルアミド、アナンダミド、２−オキソキノリン誘導体を用いることができる。
【００２９】
２．眼軟膏
以下の処方の眼軟膏を汎用される方法を用いて調製する。
【００３０】
処方例２
１００ｇ中
パルミドロール                           ３００ｍｇ
流動パラフィン                               １０ｇ
白色ワセリン                                  適量
【００３１】
処方例２と同様にして、パルミドロールの添加量を適宜変えることにより、種々の濃度の眼軟膏を調製できる。また、パルミドロールに代えて、インドメタシンモルフォルニルアミド、アナンダミド、２−オキソキノリン誘導体を用いることができる。
【００３２】
［薬理試験］
ヒスタミン惹起モデル、アレルギー性結膜炎モデルおよび血小板活性化因子惹起モデルを用いて、カンナビノイドアゴニストの眼掻痒抑制作用を検討した。
【００３３】
（１）ヒスタミン惹起モデルに対する眼掻痒抑制作用
（実験方法）
パルミドロールを生理食塩液に０．１％および０．５％(Ｗ／Ｖ)の濃度に懸濁し、得られた懸濁液を５週齢の雄性Hartley系モルモットの両眼にそれぞれ１０μＬ／眼ずつ点眼投与し、その１０分後にも同一濃度のパルミドロール懸濁液を点眼投与した（合計２回）。なお、コントロールとして生理食塩液を用いた。
【００３４】
２回目のパルミドロールの点眼投与から５分後に、ヒスタミン１．０％(Ｗ／Ｖ)を溶解した生理食塩液を、上記モルモットの両眼に１０μＬ／眼ずつ点眼投与して眼引っ掻き行動を誘発した。
【００３５】
ヒスタミン点眼後のモルモットの行動をビデオ撮影し、１眼ごとに後肢で眼を引っ掻く一連の行動をカウントすることにより、眼掻痒を評価した。表１に、ヒスタミン投与後３０分間の眼引っ掻き回数および眼引っ掻き行動抑制率の平均値を示す。なお、例数は各１２眼である。
【００３６】
眼引っ掻き行動抑制率＝１００−[被験化合物の眼引っ掻き回数]
÷[コントロールの眼引っ掻き回数]×１００
【表１】
2007191495.tif 000002
【００３７】
（実験結果） 
表１より、パルミドロールを点眼投与したモルモットの眼引っ掻き回数は、コントロールに比べて著しく減少するので、パルミドロールが眼掻痒抑制効果を有することが確認された。なお、その程度はパルミドロールの濃度に依存する。
【００３８】
（２）アレルギー性結膜炎モデルに対する眼掻痒抑制作用
（実験方法）
水酸化アルミニウムゲル吸着オブアルブミン（２０μｇ／ｍＬ）を生理食塩液に溶解し、得られた溶液を４週齢の雄性Hartley系モルモットの両眼球の結膜下にそれぞれ１００μＬずつ注射し、能動感作を行った。感作後１４日目、１６日目、１８日目、２１日目、２３日目および２５日目に、オブアルブミン２．５％(Ｗ／Ｖ)の生理食塩液を１０μＬ／眼ずつ点眼投与して、アレルギー性結膜炎を惹起した。なお、コントロールとして生理食塩液を用いた。
【００３９】
感作後１６日目、１８日目、２１日目、２３日目および２５日目のオブアルブミン点眼投与の５分前および１５分前（合計２回）に、パルミドロール０．１％(Ｗ／Ｖ)を懸濁した生理食塩液を、上記モルモットの両眼にそれぞれ１０μＬ／眼ずつ点眼投与した。
【００４０】
感作後２１日目、２３日目および２５日目のオブアルブミン点眼後３０分間のモルモットの行動をビデオ撮影し、パルミドロールおよびコントロールを点眼した場合のそれぞれの眼引っ掻き回数をカウントすることにより眼掻痒を評価した。コントロールに対する眼引っ掻き行動抑制率（平均値）を表２に示す。なお、例数は各１２眼である。
【表２】
2007191495.tif 000003
【００４１】
（実験結果）
表２から明らかなように、パルミドロールを点眼投与したモルモットの眼引っ掻き行動はコントロールよりも有意に抑制されるので、パルミドロールが眼掻痒抑制効果を有することが確認された。
【００４２】
（３）血小板活性化因子惹起モデルに対する眼掻痒抑制作用
アナンダミド（被験化合物Ａ）、インドメタシンモルフォルニルアミド（被験化合物Ｂ）およびＮ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（被験化合物Ｃ）を用いて血小板活性化因子（platelet activating factor, PAF）惹起モデルに対する眼掻痒抑制作用を検討した。
【００４３】
（実験方法）
被験化合物Ａ（５０ mg／ml in EtOH）を生理食塩液に０.０１％(Ｗ／Ｖ)の濃度に懸濁し、被験化合物Ｂを１．０％ Tween80／生理食塩液に０．００１％および０．０１％(Ｗ／Ｖ)の濃度に懸濁し、また、被験化合物Ｃを５．０％ Tween80／生理食塩液に０.０００１％、０．００１％および０．０１％(Ｗ／Ｖ)の濃度に懸濁して、各被験化合物懸濁液を調製した。
【００４４】
被験化合物ＡおよびＢについては、各被験化合物懸濁液を５週齢の雄性Hartley系モルモットの両眼にそれぞれ１０μＬ／眼ずつ点眼投与し、その１０分後にも同一濃度の各被験化合物懸濁液を点眼投与した（合計２回）。被験化合物Ｃについては、被験化合物懸濁液を５週齢の雄性Hartley系モルモットの両眼にそれぞれ１０μＬ／眼ずつ点眼投与した。
【００４５】
つぎに、被験化合物ＡおよびＢについては、２回目の各被験化合物懸濁液を点眼投与してから５分後に、また、被験化合物Ｃについては、被験化合物懸濁液を点眼投与してから１５分後に、血小板活性化因子０．１％（Ｗ／Ｖ）を溶解した生理食塩液を、上記モルモットの両眼に１０μＬ／眼ずつ点眼投与して眼引っ掻き行動を誘発した。なお、被験化合物Ａ、ＢおよびＣのコントロールとして、それぞれ２．０%エタノール／生理食塩液、生理食塩液、５．０％ Tween80／生理食塩液を用いた。
【００４６】
血小板活性化因子点眼後のモルモットの行動をビデオ撮影し、１眼ごとに後肢で眼を引っ掻く一連の行動をカウントすることにより、眼掻痒を評価した。表３に、血小板活性化因子投与後３０分間の眼引っ掻き行動抑制率の平均値を示す。なお、例数は各８眼である。
【表３】
2007191495.tif 000004
【００４７】
（実験結果）
表３より、被験化合物Ａ、ＢおよびＣを点眼投与したモルモットの眼引っ掻き回数は、コントロールに比べて著しく減少するので、各被験化合物はいずれも眼掻痒抑制効果を有することが確認された。なお、その程度は各被験化合物懸濁液の濃度にほぼ依存する。
【００４８】
薬理試験の結果から明らかなように、パルミドロール、インドメタシンモルフォルニルアミド、アナンダミド、２−オキソキノリン誘導体は眼掻痒に対して優れた掻痒抑制効果を発揮する。本発明のカンナビノイドアゴニストは、末梢神経終末に直接的に作用し、神経細胞における痒み信号の伝達を抑制するので、あらゆる要因による痒みに対して優れた掻痒抑制効果を発揮することができる。