(57)【要約】本発明は経口投薬用のセフポドキシムプロキセチルの安定した薬剤組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与用の薬剤組成物であって、薬剤キャリアに吸収された薬学的に有効量であるセフポドキシムプロキセチルを含んでおり、該セフポドキシムプロキセチルは平均粒径が３０ミクロン以下であり、少なくとも９０％の粒子が７５ミクロン以下であり、表面積は１.３ｍ2/ｇよりも大きいことを特徴とする薬剤組成物。
【請求項２】
セフポドキシムプロキセチルは平均粒径が２０ミクロン以下であり、少なくとも９０％の粒子が５０ミクロン以下であり、表面積は３.０ｍ2/ｇよりも大きいことを特徴とする請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項３】
薬剤キャリアは親水性ポリマーであることを特徴とする請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項４】
親水性ポリマーはセルロースエステル、アクリルポリマー、天然ゴム及びそれらの混合物で成る群から選択されることを特徴とする請求項３記載の薬剤組成物。
【請求項５】
セルロースエステルは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ソジウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシセルロース及びそれらの混合物で成る群から選択されることを特徴とする請求項４記載の薬剤組成物。
【請求項６】
アクリルポリマーは、メタクリレート、ポリアクリレートコポリマー及びそれらの混合物で成る群から選択されることを特徴とする請求項４記載の薬剤組成物。
【請求項７】
天然ゴムは、キサンタンゴム、カラヤゴム、ローカストビーンゴム、グアゴム、ゼランゴム、ゴムアラビック、トラガカンス、カラギーナン、ペクチン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム及びそれらの混合物で成る群から選択されることを特徴とする請求項４記載の薬剤組成物。
【請求項８】
ポリマーは重量で本組成物の１％から６０％含まれていることを特徴とする請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項９】
ポリマーは重量で本組成物の１％から５０％含まれていることを特徴とする請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項１０】
薬剤キャリアは表面活性剤をさらに含んでいることを特徴とする請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
表面活性剤は、ソジウムラウリルスルフェート、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリソルベート、ソルビタンエステル及びそれらの混合物で成る群から選択されることを特徴とする請求項１０記載の薬剤組成物。
【請求項１２】
表面活性剤は重量で本組成物の１％から５％含まれていることを特徴とする請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項１３】
本組成物は膨張剤をさらに含んでいることを特徴とする請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項１４】
膨張剤は超分解剤であることを特徴とする請求項１３記載の薬剤組成物。
【請求項１５】
膨張剤は、架橋ポリビニルピロリドン、架橋ソジウムカルボキシメチルセルロース、ソジウムスターチグリコレート及びそれらの混合物で成る群から選択されることを特徴とする請求項１４記載の薬剤組成物。
【請求項１６】
膨張剤は重量で本組成物の３％から６％含まれていることを特徴とする請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項１７】
本組成物は希釈剤をさらに含んでいることを特徴とする請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項１８】
本組成物は、ペレット、ビーズ、顆粒、タブレット、乾燥シロップ、懸濁剤及びカプセルで成る群から選択される形態で提供されることを特徴とする請求項１から１７のいずれかに記載の薬剤組成物。
【請求項１９】
薬剤形態は、結合剤、滑沢剤、抗接着剤、潤滑剤及びそれらの混合物で成る群から選択されることを特徴とする請求項１８記載の薬剤組成物。
【請求項２０】
タブレットは水溶性ポリマーの急速分解膜によるコーティングをさらに含んでいることを特徴とする請求項１８記載の薬剤組成物。
【請求項２１】
乾燥シロップまたは懸濁剤は、バッファ剤、保存剤、抗ケーキ剤、懸濁剤、消泡剤、着色剤、風味剤及びそれらの混合物で成る群から選択されるものをさらに含んでいることを特徴とする請求項１８記載の薬剤組成物。
【請求項２２】
カプセルの容器はゼラチン、ヒドロプロピルメチルセルロースまたはスターチであることを特徴とする請求項１８記載の薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は経口投与用のセフポドキシムプロキセチルの安定した薬剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
セフポドキシムプロキセチル(cefpodoxime proxetil)は化学的には[6R-[6α,7β(Z)]]-7-[[(2-アミノ-4-チアゾリル)(メトキシイミノ)アセチル]アミノ]-3-(メトキシメチル)-8-オキソ-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクト-2-ene-2-カルボキシル酸1-[[(1-メチルエトキシ)カルボニル]オキシ]エチルエステルであり、その薬学的に可能な酸添加塩は米国特許第４４８６４２５号において解説されている。
【０００３】
セフポドキシムプロキセチルは経口投与プロドラッグであり、第三世代セファロスポリンのセフポドキシムである活性代謝産物を放出するために腸管粘膜によって吸収及び脱エステル化されるものである。セフポドキシムは最も一般的なプラスミド仲介βラクタマーゼによる加水分解に対して安定している。この薬剤は広範な抗菌活性を有しており、グラム-ネガティブとグラム-ポジティブの両方のバクテリアに対して有効であり、疾病出現率と悪性度に関して他の様々なセファロスポリンの良く知られた比較的良性の耐性特性を共有する。よって、成人と小児患者の両方の様々な共同体罹患性感染症における経験的治療のために現在使用されているβラクタムの有効な代用物であると考えられる。
【０００４】
しかし、薬剤の治療効果はその薬学的組成に大きく依存する。経口投与のためのセファロスポリン化合物は高い生物学的有用性を提供する形態であることが重要である。すなわち、血流内への抗生剤の吸収が最大であり、胃腸に残留する抗生剤の量が最少でなければならない。
【０００５】
物理化学的特徴と生物薬理学的特徴は生物学的有用性を有する薬剤組成物の製造に重要な要素である。生物学的に活性である物質または薬剤前駆物質の湿潤性と分解性は生物学的有用性に大きく影響する。
【０００６】
セフポドキシムプロキセチルは９５°以上の水との接触角を有して本来的に疎水性である。さらに、セフポドキシムは水性媒質と接触してゲル化し、ゼラチン塊体を形成する（Hamaura T.et.al.,S.T.P. Pharma Science, 1995:5(4):324）。ゲル化によって分解性が劣化して分解が遅くなり、胃腸によるセフポドキシムの吸収は大きく阻害される。
【０００７】
上記文献は不都合な吸収特性に関する諸問題を緩和する様々な方法を開示している。
【０００８】
従来技術で紹介された方法には分解特性の改善及び生物学的有用性の向上をもたらす有効成分の微小化が含まれる。５から１０ミクロンの低溶解性薬剤範囲に粒子サイズを減少させるために高速粉化装置またはエアジェットミルが使用される。しかし、サイズ減少は前述の問題の全てに対する万能薬ではない。なぜなら、そのような粉化は粉化粒子に静電気を発生させ、塊化させて流動性を損ね、湿潤性を低下させる傾向があるからである。これらの問題は粉化の目的そのものを否定しかねない（Aguitar et.al., J. Pharm. Sci., 1969;56(10):1243）。
【０００９】
薬剤の水性分解性を向上させるための従来技術による他の技術には、シクロデキストリンのごとき分解促進剤との複合化による“包摂化合物”の形成が含まれる。米国特許第５６４６１３１号は、ヒドロカルボキシルまたはポリカルボキシル酸と共にシクロデキストリンを使用して非分解性または難分解性である薬剤の分解性を向上させる方法に関する。そのような方法はアモキシシリン等の低分解性βラクタム抗生薬剤には適していようが、セフポドキシムプロキセチル等の急速ゲル化性薬剤には不向きである。
【００１０】
ゲル形成を阻害するために核部を急速分解させる他の技術も提案されている。米国特許第４８９７２７０号は水性媒質と接触するとセフロキシムアクセチルが生理温度でさえもゼラチン状塊体を形成することを教示する。発明者は膜によりコーティングした錠剤とすることでこの問題に対処した。この膜コーティングは非常に急速に崩壊し（３７℃の０.０７Ｍの塩酸で４０秒以内）、核部は直ちに分解してセフロキシムアクセチルがゲル化する前に分散溶解する。この技術を水性媒質と接触するとゼラチン状塊体を形成する全ての薬剤に適用することが困難であることは当該分野で一般的に認められている。
【００１１】
前述したように、薬剤の吸収を促進し、生物学的有用性を高めるいくつかの薬剤組成物がその文献において解説されている。しかし、現在までのところセフポドキシムプロキセチルは非常に疎水性が強い薬剤であって、水性媒質内でゲル化する傾向があり、分解が遅く、生物学的有用性が低い。よって、ゲルを形成する分子の結合を防止し、分解性を改善させるように薬剤を提供しなければならない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の１目的は、ゼラチン状塊体の形成を阻害し、セフポドキシムの湿潤性を向上させて分解性が高められ、生物学的有用性が改善された経口投与用の薬剤組成物の提供である。
【００１３】
本発明の別目的は、様々な投与形態と利用形態の薬剤組成物に調製されるセフポドキシムプロキセチル吸収物の提供である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
これら目的を達成するため、本発明は薬剤の容易な分解と改善された生物学的有用性を提供するセフポドキシムプロキセチルの薬剤組成物を提供する。本発明は経口投与用の薬剤組成物であり、薬剤キャリアに吸収された薬学的効果量のセフポドキシムプロキセチルを含有している。この薬剤は平均粒径３０ミクロン以下であり、少なくとも９０％の粒子は７５ミクロン以下であり、表面積は１.３ｍ2/ｇ以上である。
【００１５】
本発明はさらにキャリア内のセフポドキシムプロキセチル及びオプションでの不活性希釈剤、充填剤等の補助薬を含んだビーズ状、ペレット状、顆粒状、タブレット状、カプセル状及び懸濁液状の薬剤組成物も想定する。またさらに、オプションで固形の薬剤組成物を急速分解性の水溶性ポリマーフィルムでコーティングすることもできる。
【００１６】
発明の詳細な説明
本発明はセフポドキシムプロキセチルの向上した分解性と生物学的有用性を示す薬剤組成物に関する。これには微小化された薬剤を薬剤キャリアへ吸着させ、セフポドキシムキャリア吸収物を形成することが関与する。ここで言う吸収とは薬剤粒子がキャリア粒子と緊密に関連することであり、全薬剤粒子が実際にキャリア粒子と接触していることを意味しない。これは普通の混合とは異なる。薬剤粒子とキャリア粒子は不均等または均等にしばしば独立的に存在する。
【００１７】
吸収されたセフポドキシムの粒子サイズと表面積は本発明にとって非常に重要である。吸収薬剤の粒子サイズは平均粒径が３０ミクロン以下であり、少なくとも９０％の粒子が７５ミクロン以下であり、表面積は１.３ｍ2/ｇ以上でなければならない。好適には、吸収薬剤の粒子サイズは平均粒径が２０ミクロン以下で９０％の粒子が５０ミクロン以下であり、表面積は３.０ｍ2/ｇ以上である。
【００１８】
キャリアへの薬剤の吸着により、チャンネル剤としても作用する親水性薬剤キャリアのネットワークでの非常に大きな分散性の結果としてセフポドキシムの湿潤性の向上がもたらされる。また、このチャンネル剤は水分の浸透によって大きく膨張し、薬剤粒子の周囲に形成されるゲル層を分解させ、薬剤の分解性を高めて生物学的有用性を向上させる。
【００１９】
本発明の組成物は、共同で分解性を制御し、セフポドキシムの放出を制御する他の補助薬と共に親水性ポリマーを構成する薬剤キャリアを含んでいる。本発明の新規な薬剤組成物を利用した抗菌治療に馴染むポリマーには経口投与に適したどのようなものでもよい。本発明に従った薬剤キャリアを形成する親水性ポリマーは無毒であって、水分に接触して膨張し、セフポドキシムの改善された分解性を提供するものであればいかなるポリマーでもよい。ポリマーの親水性は薬剤キャリア吸収物を水分吸収によって膨張させ、ゼラチン状塊体の形成を妨害する。それら親水性ポリマーは個別でも組み合わせても利用できる。本発明に好適なポリマーは薬剤業界で良く知られたポリマーでよく、種々なグレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース、種々なグレードのヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ソジウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシセルロース等々のセルロースエーテルと、Eudragit RS 30D、Eudragit RL 30D、Eudragit NE 30D、Eudragit RSPO等のアクリルポリマー、商品名carbopol等のポリアクリルポリマー、キサンタンゴム、カラヤゴム、ローカストビーンゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、グアゴム、ゲランゴム、ゴムアラビック、トラガカンス、カラギーナン、ペクチン、アガール等々から選択される。
【００２０】
薬剤に対するポリマー量はポリマーの性質、生物化学的特徴及び組成物の一部としての賦形剤によって変動する。しかし、ポリマーは薬剤組成物の約１％から６０％、好適には１％から５０％で存在できる。
【００２１】
本発明によれば、薬剤組成物は表面活性剤を含んで向上した薬剤の湿潤性と分解性を提供することができる。表面活性剤は薬剤に通常に使用されるものから選択され、例えばソジウムラウリルスルフェート、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキサマー）、ポリソルベート（Tween20、Tween40、Tween60等々）、ソルビタンエステル（ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート等々）である。本発明の組成物は約１％から約５％、好適には約１.５％から約３.５％の表面活性剤を含むことができる。
【００２２】
本発明によれば、薬剤組成物は大きく膨張するように大量の液体を吸収する超分解剤として知られる膨張剤を含むことができる。膨張圧力によって水和化されたゼラチン層を時にはその形成に先立って分解させる。本発明に利用可能な膨張剤の例には架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースソジウム、ソジウムスターチグリコレート等が含まれる。膨張剤は薬剤組成物の全重量に対して約３％から約６％で存在できる。
【００２３】
オプションとして他の賦形剤を含むことができる。本発明は特定の賦形剤に限定されない。選択された賦形剤は薬剤効果を低減させないものであればよい。使用される賦形剤は高純度であって低毒性のものでなければならない。その賦形剤の選択及び含有量の決定は当該技術の範囲であり、薬剤投与形態による。
【００２４】
薬剤組成物は水溶性及び/又は水分散性希釈剤を含むことができる。水溶性希釈剤の例にはラクトース、硫酸カルシウム、マニトール、デキストレート、デキストリン、デキストロース、サクロース等が含まれる。水中で容易に分散する不溶性賦形剤である水分散性希釈剤には微小結晶状セルロース、粉末セルロース等のセルロース、コーンスターチ、ゼラチン状スターチ等のスターチ、カオリン、ベントナイト、アタプルガイト等の粘土鉱物が含まれる。
【００２５】
本発明によれば、薬剤組成物はペレット、ビーズ、顆粒、錠剤、乾燥シロップ、懸濁液及びカプセルの形態で調製できる。
【００２６】
固体形態である本発明の実施例においては、前述の成分に加えて滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸等、抗接着剤としてのタルク等、潤滑剤としての二酸化珪素または水素添加植物油を含有することもできる。
【００２７】
本発明の薬剤組成物は急速分解性の水溶性膜でコーティングすることもできる。コーティングポリマーの例にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が含まれる。固形形態の薬剤組成物は約１％から約１０％、好適には約１％から約４％でコーティングされる。
【００２８】
懸濁剤や乾燥シロップの形態の薬剤組成物の場合にはクエン酸やクエン酸ナトリウム等をバッファ剤として、安息香酸ナトリウム等を保存剤として、コロイド状二酸化珪素等を抗ケーキ剤として含有することができ、苦味を消すための風味剤、キサンタンゴム、カラギーナン等を懸濁剤として、シメチコン等を消泡剤として、酸化鉄等を着色剤として含有することができる。
【００２９】
カプセル状の場合には、カプセル容器は硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンタイプでよい。さらに、スターチまたはヒドロプロピルメチルセルロース製のカプセルも利用できる。
【００３０】
セフポドキシムプロキセチルは粉化装置で粉化される。薬剤粒子は粒体間及び粒体と装置表面との間の摩擦によって微小粉末化される。この装置はエアジェットミルで実行するのが好適である。この装置では、高空気流速による薬剤粒子間の衝突で粒子サイズが減少し、単位量の表面積が増加する。粉化時間は装置のサイズ、空気速度、供給物質のタイプと量による。これら要素の影響は良く知られている。粉化処理は粒子サイズが３０ミクロン以下となって、粒子サイズ分布に関しては少なくとも９０％の粒子が７５ミクロン以下となり、表面積が１.３ｍ2/ｇとなるまで継続する。
【００３１】
本発明によれば、微小化された薬剤は衝撃により吸収されるような高速衝突力により薬剤キャリアに搭載される。この目的で、２面間の衝撃力を利用するどのような装置でも使用できる。従って、実質的に同一原理で作動する粉化装置であれば使用可能である。そのような装置の例には種々な回転ボールミル、振動ボールミル、自動臼ミル、ローラーミル、旋回ミル、粉砕ミル等が含まれる。本発明の好適実施例ではハンマー前進式粉砕ミルが使用できる。このミルの操作原理はローターに搭載された高速運動ハンマーと粉化粒子との間の高速衝撃を利用する。ハンマーが薬剤とキャリアのブレンドを打つと薬剤の粒子はその衝撃によってキャリアに搭載される。これで表面積がさらに増加し、湿潤性と分解性が向上する。薬剤搭載時間はミルのサイズ、シャフトの回転速度、供給材料の種類及び量で異なる。
【００３２】
本発明によれば、薬剤組成物はセフポドキシムとキャリアの吸収物を充填剤、不活性希釈剤等の賦形剤とブレンドして調製される。ブレンドは直接的に錠剤に圧縮成型され、あるいはカプセル、ビン等に乾燥シロップとして詰め込まれる。あるいは、薬剤組成物は前述の成分をセフポドキシムとキャリアの吸収物とブレンドすることで調製される。ブレンド物はロールでコンパクト化され、サイズ調整されて顆粒状にされる。顆粒は乾燥シロップとしてカプセルに詰めたり、ボトルに詰められる。または錠剤に成型される。あるいは薬剤組成物をセフポドキシムとキャリアの吸収物を前述の成分とブレンドし、結合剤溶液で顆粒状にして調製することもできる。顆粒は乾燥され、サイズを整えられ、カプセルまたはボトルに乾燥シロップとして詰め込まれ、あるいは錠剤に成型される。
【００３３】
球状ペレット状またはビーズ状の実施例では、押出し球状化技術または高せん断性顆粒化あるいは液状ベッド技術に基く技術が使用できる。ドロップまたはトローチカット装置を使用して単ユニットペレットを産業スケールで製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
以下の実施例は本発明をさらに詳細に解説するものであり、本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【００３５】
本実施例は微小活性成分を使用した錠剤としての本発明の実施例である。乾燥顆粒化技術が経口投与薬の製造に使用された。薬剤組成は表１に示されている。
2004522782.tif 000002
セフポドキシムプロキセチルは流体エネルギーミル（圧縮空気圧約５ＰＳＩＧ）で微小化され、粒子サイズ配分は約９０％が５０ミクロン以下であり、表面積は約５.５５ｍ2/ｇであった。
【００３６】
微小化されたセフポドキシムプロキセチルはカルシウムカルボキシメチルセルロース及びソジウムラウリルスルフェートとブレンドされ、篩（英国基準２５；６００μｍ）で処理された。ブレンド物は１.０ｍｍスクリーンを使用し、衝撃前進型の粉化ミルに高速で通過された。ラクトースとヒドロキシプロピルセルロース（低粘性）は６００μｍメッシュで篩にかけられ、粉末化されたブレンド物と非せん断ブレンダー（八角ブレンダー）で混合された。ブレンド物はコンパクト化によって乾燥顆粒状にされた。コンパクト物は７１０μｍメッシュ（英国基準篩２２）でサイズが調整され、顆粒が得られた。サイズ処理された顆粒は錠剤への圧縮成型に先立ってステアリン酸マグネシウム（英国基準４４；３５５μmメッシュで篩処理済み）とブレンドされた。
【００３７】
錠剤はパドル速度７５ｒｐｍのＵＳＰ装置２を使用してｐＨ３.０の９００ｍｌのグリシンバッファ内で薬剤放出がテストされた。媒質のサンプルは周期的に抜き取られ、２５９ｎｍでセフポドキシム含有量がスペクトロメータによって分析された。分解測定結果は表２に示されている。
2004522782.tif 000003
【実施例２】
【００３８】
この実施例はセフポドキシムプロキセチルの乾燥シロップの調製法を示す。薬剤組成は表３に提示されている。
2004522782.tif 000004
セフポドキシムプロキセチルは実施例１で説明したように流体エネルギーミルを使用して微小化された。微小化されたセフポドキシムプロキセチルは乾燥クロスカルメロースソジウムと、共処理された微小結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースソジウム及びヒドロキシプロピルセルロースとブレンドされ、篩（英国基準２５；６００ミクロン）にかけられた。ブレンド物は１.０ｍｍスクリーンを使用した衝撃前進型の粉化ミルを高速で通過された。乾燥スクロースと着色剤は６００μｍメッシュ（英国基準２５）と１５０μｍメッシュ（英国基準１００）でそれぞれ篩にかけられた。クエン酸、クエン酸ナトリウム、コロイド状二酸化珪素及び安息香酸ナトリウムが７１０μｍメッシュ（英国基準２２）で篩にかけられ、一部の乾燥スクロース及び酸化鉄とブレンドされた。この混合物も粉化ミルを通過された。ラクトース、風味剤及びカラギーナンは７１０ミクロンメッシュで篩にかけられ、ボトルに詰め込む前に非せん断ブレンダー内で前述の粉化ブレンド物及び残りのスクロースとブレンドされた。
【００３９】
懸濁ブレンドは実施例１で解説したようにグリシンバッファ内での薬剤放出量で特徴付けられた。分解結果は表４に示されている。
2004522782.tif 000005
【実施例３】
【００４０】
この実施例は表５に示される組成を有したセフポドキシムプロキセチルの懸濁液形態の調製を示す。
2004522782.tif 000006
セフポドキシムプロキセチルは実施例１で説明したように流体エネルギーミルを使用して微小化された。クロスカルメロースソジウムとヒドロキシプロピルセルロース及び一部の乾燥スクロースの一部は７１０μｍメッシュ（英国基準２２）の篩にかけられ、高せん断ミキサーでブレンドされた。ブレンド物はシメチコンエマルジョンと共に顆粒化され、乾燥されて顆粒を得た。微小化されたセフポドキシムプロキセチル、安息香酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリム、コロイド状二酸化珪素、キサンタンゴム、風味剤及び顆粒状キャリアは６００ミクロンメッシュ（英国基準２５）で篩にかけられ、着色剤とブレンドされた（英国基準篩１００、１５０ミクロンで篩処理）。このブレンド物は１.０ｍｍスクリーンを有し、衝撃前進型の粉化ミルを高速で通過された。この物体は、ボトルに詰め込む前に残りのスクロースと非せん断ブレンダーでブレンドされた。
【００４１】
顆粒状懸濁剤は実施例１で解説したように薬剤放出量で特徴付けられ、その分解特性は表６に示される。
2004522782.tif 000007
【実施例４】
【００４２】
本実施例は湿潤顆粒化が処理技術として使用される錠剤としての本発明を解説する。薬剤組成は表７に示されている。
2004522782.tif 000008
セフポドキシムメプロキセチルは実施例１で解説したように流体エネルギーミルで微小化された。微小化されたセフポドキシムプロキセチルはカルシウムカルボキシメチルセルロース、ラクトース、炭酸カルシウム及びソジウムラウリルスルフェートとブレンドされ、７１０μｍメッシュ（英国基準２２）で篩にかけられた。ブレンド物は水中にてヒドロキシプロピルセルロースの溶液で顆粒化された。顆粒物は乾燥され、７１０μｍメッシュを通過された。サイズが整えられた顆粒は３５５μｍメッシュ（英国基準４４）で篩にかけられたステアリン酸マグネシウムとブレンドされ、錠剤に成型された。
【００４３】
錠剤は実施例１のごとくに分解特性がテストされた。その結果は表８に示されている。
2004522782.tif 000009
以上、本発明を特定実施例で解説したが、それらの改良は本発明の想定するところである。
【国際公開パンフレット】
2004522782.tif 000010
2004522782.tif 000011
2004522782.tif 000012
2004522782.tif 000013
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2004522782.tif 000017
2004522782.tif 000018
2004522782.tif 000019
2004522782.tif 000020
2004522782.tif 000021
2004522782.tif 000022
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2004522782.tif 000024
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2004522782.tif 000026
2004522782.tif 000027
2004522782.tif 000028
【国際調査報告】
2004522782.tif 000029