(57)【要約】本発明は、改善された徐放薬剤送達装置に関し、この装置は、薬剤コアを備え、この薬剤コアは、ポリマーでコーティングされた内部コアおよび不透過性カップまたはレザバを含む。好ましい１実施形態では、この装置は、一体化縫合タブを使ってシリコーンから作製した不透過性ユニタリーカップを含み、このユニタリーカップは、薬剤コア（これは、フルオシノロンアセトニドのような薬剤を含有する）用のレザバとして作用する。この縫合タブの近位末端を通る穴により、この装置を固定するために縫合糸を使用できるようになる。
2004522730.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
徐放薬剤送達装置であって、該装置は、以下の部分を含む：
ａ）薬剤コアであって、該薬剤コアは、内部コアおよびポリマーコーティング層を含み、該内部コアは、少なくとも１種の薬剤を含み、該薬剤は、診断効果を得る際に有効であるか、あるいは所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効であり、該ポリマーは、該薬剤の通過に透過性であり、ここで、該ポリマーコーティング層は、該内部コアを覆っている；および
ｂ）ユニタリーカップであって、該ユニタリーカップは、それが囲む該薬剤の通過に本質的に不透過性であり、そして該薬剤コアを収容する内部隔室を規定し、開放上端および、該ユニタリーカップの該開放上端の少なくとも一部の周りで、少なくとも１個のリップを備えている、
装置。
【請求項２】
前記リップが、前記ユニタリーカップの前記開放上端の全体の周りで伸長している、請求項１に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項３】
前記ユニタリーカップが、該ユニタリーカップの前記開放上端にて、複数のリップを含む、請求項１に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項４】
前記内部コアが、複数の薬剤を含む、請求項１に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項５】
前記内部コアが、有効量の低溶解性薬剤を含む、請求項１に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項６】
前記薬剤が、免疫応答調節薬、神経保護薬、コルチコステロイド、アンジオスタティックステロイド、抗寄生虫薬、抗緑内障薬、抗生物質、アンチセンス化合物、抗血管形成化合物、分化モジュレーター、抗菌薬、抗癌薬および非ステロイド抗炎症薬からなる群から選択される、請求項１に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項７】
前記ユニタリーカップが、ポリマーまたは金属から作製される、請求項１に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項８】
前記ユニタリーカップが、さらに、一体化縫合タブを含む、請求項１に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項９】
前記ユニタリーカップが、シリコーンから作製される、請求項８に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項１０】
前記ポリマーコーティング層が、ＰＶＡから作製される、請求項９に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項１１】
前記縫合タブが、その近位末端を通る穴を有し、該穴を通って、該装置を構造体に固着するように、縫合糸が設置できる、請求項８に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項１２】
徐放薬剤送達装置であって、該装置は、以下の部分を含む：
ａ）薬剤コアであって、該薬剤コアは、内部コアおよびポリマーコーティング層を含み、該内部コアは、少なくとも１種の薬剤を含み、該薬剤は、診断効果を得る際に有効であるか、あるいは所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効であり、該ポリマーは、該薬剤の通過に透過性であり、ここで、該ポリマーコーティング層は、該内部コアを覆っている；および
ｂ）レザバであって、該レザバは、それが囲む該薬剤の通過に本質的に不透過性であり、そして該薬剤コアを収容する内部隔室を規定し、少なくとも１つの通路を含み、該通路は、該ポリマーコーティング層を通って、該通路を通って、そして該装置から出ていく、該内部コアからの該薬剤の通過を可能にする、
装置。
【請求項１３】
前記内部コアが、複数の薬剤を含む、請求項１２に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項１４】
前記内部コアが、有効量の低溶解性薬剤を含む、請求項１２に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項１５】
前記薬剤が、免疫応答調節薬、神経保護薬、コルチコステロイド、アンジオスタティックステロイド、抗寄生虫薬、抗緑内障薬、抗生物質、アンチセンス化合物、抗血管形成化合物、分化モジュレーター、抗菌薬、抗癌薬および非ステロイド抗炎症薬からなる群から選択される、請求項１２に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項１６】
前記レザバが、ポリマーまたは金属から作製される、請求項１２に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項１７】
前記レザバが、さらに、一体化縫合タブを含む、請求項１２に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項１８】
前記レザバが、シリコーンから作製される、請求項１７に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項１９】
前記ポリマーコーティング層が、ＰＶＡから作製される、請求項１８に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項２０】
前記縫合タブが、その近位末端を通る穴を有し、該穴を通って、該装置を構造体に固着するように、縫合糸が設置できる、請求項１７に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項２１】
請求項１２に記載の徐放薬剤送達装置であって、前記レザバは、さらに以下の部分を含む：
ａ）ユニタリーカップであって、該ユニタリーカップは、それが囲む前記薬剤の通過に本質的に不透過性であり、そして該薬剤コアを収容する内部隔室を規定し、開放上端を含み、該ユニタリーカップの該開放上端の少なくとも一部の周りでは、少なくとも１個の陥凹溝部を備えている；および
ｂ）プラグであって、該プラグは、該薬剤の通過に本質的に不透過性であり、そして該ユニタリーカップの該開放上端に位置付けられ、ここで、該溝部は、該プラグと相互作用して、それを所定位置で保持し、該開放上端を閉じる、
装置。
【請求項２２】
請求項１２に記載の徐放薬剤送達装置であって、前記レザバは、さらに以下の部分を含む：
ａ）ユニタリーカップであって、該ユニタリーカップは、それが囲む前記薬剤の通過に本質的に不透過性であり、そして該薬剤コアを収容する内部隔室を規定し、開放上端を含み、該ユニタリーカップの該開放上端の少なくとも一部の周りでは、少なくとも１個のリップを備えている；および
ｂ）プラグであって、該プラグは、該薬剤の通過に本質的に不透過性であり、そして該ユニタリーカップの該開放上端に位置付けられ、ここで、該リップは、該プラグと相互作用して、それを所定位置で保持し、該開放上端を閉じる、
装置。
【請求項２３】
制御し持続させた薬剤投与を提供する方法であって、該薬剤は、所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効であり、該方法は、哺乳動物生体の身体の所望位置に徐放薬剤送達装置を挿入する工程を包含し、該徐放薬剤送達装置は、以下の部分を含む：
ａ）薬剤コアであって、該薬剤コアは、内部コアおよびポリマーコーティング層を含み、該内部コアは、少なくとも１種の薬剤を含み、該薬剤は、診断効果を得る際に有効であるか、あるいは所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効であり、該ポリマーは、該薬剤の通過に透過性であり、ここで、該ポリマーコーティング層は、該内部コアを覆っている；および
ｂ）ユニタリーカップであって、該ユニタリーカップは、それが囲む該薬剤の通過に本質的に不透過性であり、そして該薬剤コアを収容する内部隔室を規定し、開放上端を含み、該ユニタリーカップの該開放上端の少なくとも一部の周りでは、少なくとも１個のリップを備えている、
方法。
【請求項２４】
前記挿入工程が、目の硝子体、網膜下および強膜上からなる群から選択される位置に前記徐放薬剤送達装置を挿入する工程を包含する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記内部コアが、複数の薬剤を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記挿入工程が、前記所望位置で前記徐放薬剤送達装置を注入する工程を包含する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
制御し持続させた薬剤投与を提供する方法であって、該薬剤は、所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効であり、該方法は、哺乳動物生体の身体の所望位置に徐放薬剤送達装置を挿入する工程を包含し、該徐放薬剤送達装置は、以下の部分を含む：
ａ）薬剤コアであって、該薬剤コアは、内部コアおよびポリマーコーティング層を含み、該内部コアは、少なくとも１種の薬剤を含み、該薬剤は、診断効果を得る際に有効であるか、あるいは所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効であり、該ポリマーは、該薬剤の通過に透過性であり、ここで、該ポリマーコーティング層は、該内部コアを覆っている；および
ｂ）レザバであって、該レザバは、それが囲む該薬剤の通過に本質的に不透過性であり、そして該薬剤コアを収容する内部隔室を規定し、少なくとも１つの通路を含み、該通路は、該ポリマーコーティング層を通って、該通路を通って、そして該装置から出ていく、該内部コアからの該薬剤の通過を可能にする、
方法。
【請求項２８】
前記挿入工程が、目の硝子体、網膜下および強膜上からなる群から選択される位置に前記徐放薬剤送達装置を挿入する工程を包含する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記内部コアが、複数の薬剤を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記挿入工程が、前記所望位置で前記徐放薬剤送達装置を注入する工程を包含する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
徐放薬剤送達装置を製造する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）内部コアを製造する工程であって、該内部コアは、少なくとも１種の薬剤を含み、該薬剤は、診断効果を得る際に有効であるか、あるいは所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効である；
ｂ）該内部コアをポリマーコーティング層でコーティングすることによって薬剤コアを形成する工程であって、該ポリマーコーティング層は、該薬剤の通過に透過性である；
ｃ）ユニタリーカップを提供する工程であって、該ユニタリーカップは、それが囲む該薬剤の通過に本質的に不透過性であり、そして該薬剤コアを収容する内部隔室を規定し、開放上端を含み、該ユニタリーカップの該開放上端の少なくとも一部の周りで伸長している、少なくとも１個のリップを備えている；および
ｄ）該薬剤コアを該ユニタリーカップに挿入する工程であって、ここで、該リップは、透過性プラグと相互作用して、それを所定位置で保持し、該開放上端を閉じ、該ポリマーコーティング層を通って該ユニタリーカップの該開放上端から出ていく該内部コアからの該薬剤の通過を可能にする、
方法。
【請求項３２】
前記ユニタリーカップに挿入する前に、前記薬剤コアを硬化させる工程をさらに包含する、請求項３１に記載の徐放薬剤送達装置を製造する方法。
【請求項３３】
徐放薬剤送達装置を製造する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）内部コアを製造する工程であって、該内部コアは、少なくとも１種の薬剤を含み、該薬剤は、診断効果を得る際に有効であるか、あるいは所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効である；
ｂ）該内部コアをポリマーコーティング層でコーティングすることによって薬剤コアを形成する工程であって、該ポリマーコーティング層は、該薬剤の通過に透過性である；
ｃ）不透過性ポリマー中に該薬剤コアをカプセル化する工程あって、該不透過性ポリマーは、それが囲む該薬剤の通過に本質的に不透過性であり、そして該薬剤コアを収容する内部隔室を規定し、ユニタリーカップは、開放上端を含み、該ユニタリーカップの該開放上端の少なくとも一部の周りで伸長している、少なくとも１個のリップを備えている；および
ｄ）該不透過性ポリマー層を通る少なくとも１個の通路を作製する工程であって、該通路は、該ポリマーコーティング層を通って該通路から出ていく該内部コアからの該薬剤の通過を可能にする、
方法。
【請求項３４】
前記ユニタリーカップに挿入する前に、前記薬剤コアを硬化させる工程をさらに包含する、請求項３３に記載の徐放薬剤送達装置を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、哺乳動物の身体（例えば、目）の内部に薬剤を直接送達する改善された装置および方法に関する。この方法は、哺乳動物の身体の所望位置に徐放薬剤送達装置を挿入することにより、薬剤（これは、所望の診断効果、あるいは局所的または全身的な生理学的効果または薬理学的効果を得る際に有効である）を投与する工程を包含する。
【０００２】
（背景）
何年にもわたって、広範囲の病気および疾患の治療を助ける際に、種々の薬剤が開発されている。しかしながら、多くの場合、このような薬剤は、有害な様々な副作用の危険性なしで経口投与または静脈内投与できない。
【０００３】
ＣＭＶ網膜炎は、サイトメガロウイルスの感染により引き起こされる網膜の炎症に特徴がある疾患である。ＣＭＶ網膜炎は、ＨＩＶを保有する人の間で、失明のおそれがある感染の最も一般的な原因の１つである。その症状には、視力の喪失、盲点、および周縁視覚の喪失が挙げられる。ＣＭＶ網膜炎は、治療しないで放っておくと、失明を引き起こし得る。
【０００４】
ＡＩＤＳ患者のＣＭＶ網膜炎を治療する際には、ガンシクロビル（ＧＣＶ）の静脈内投与が有効であるが、骨髄に対する毒性があるために、その有用性が制限されている。この疾患の進行または再発を予防するためには、継続的なＧＣＶ維持療法が必要であるが、相当数の患者は、維持療法を行ったにもかかわらず、治療中に再発を経験している。さらに、ＧＣＶの全身投与に付随した他のリスクおよび問題がある。
【０００５】
毎週１回または２回、ＧＣＶを硝子体内に注射で投与すると、ＡＩＤＳ患者において、ＣＭＶ網膜炎の一時的な緩解が起こった。ＧＣＶを硝子体内注射すると、全身療法よりも高い眼内薬剤濃度が得られ、好中球減少の発生率を減らし得る。しかしながら、ＡＩＤＳ患者におけるＣＭＶ網膜炎の現在の治療は、明らかに、最適以下である。ガンシクロビルは、ウイルス抑止性であり、それゆえ、疾患の阻止には、薬剤の維持投与が必要である。
【０００６】
ＧＣＶの静脈内注射およびＧＣＶの硝子体内注射の使用のさらに詳細な説明は、米国特許第５，９０２，５９８号で見られ、その全体は、本明細書中で参考として援用されている。ブドウ膜炎の治療におけるサイクロスポリンＡの全身療法に付随した困難の論述は、米国特許第５，７７３，０１９号および第６，００１，３８６号で見られ、その全体は、本明細書中で参考として援用されている。
【０００７】
従って、ＣＭＶ網膜炎のＧＣＶ治療の有利な性質を維持しつつ、その治療に付随した望ましくない生理学的問題をなくすことが強く求められている。薬剤を注射で局所的に送達すると、ＧＣＶの全身毒性をできるだけ少なくし得るものの、繰り返し注射することは、実用的な投与様式ではない。
【０００８】
特定の薬剤から生じるリスクに起因して、研究者は、これらの病気および疾患の治療を助けるためにこのような薬剤を投与するシステムを開発している。薬剤送達制御システムの一般的な論述は、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（Ｐａｒｔ  Ｉ），Ｘｕｅ  Ｓｈｅｎ  Ｗｕ，Ｐｈ．Ｄ．３２、３３、４４〜４６、６３、６６および６７ページ（Ｔｅｃｈｎｏｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．Ｉｎｃ．，１９９６）で提供されており、その全体は、本明細書中で参考として援用されている。このシステムは、大部分は、取り込んだ薬剤の放出速度を遅くして制御するように設計されている。しかしながら、これらのシステムは、本発明が特許請求している利点を達成できない。
【０００９】
例えば、Ａｒｎｏｌｄに対する米国特許第４，０１４，３３５号は、種々の眼内挿入物に関し、これらは、長時間にわたって涙液膜に薬剤をゆっくりと放出する堆積物または薬剤レザバとして作用する。これらの挿入物は、可撓性ポリマー材料（これらは、生体不活性で、非アレルギー性で、涙液に不溶である）の３層積層体として、製作される。これらの装置の治療プログラムを開始するために、これらの眼内挿入物は、目に薬剤を投与するために、眼球の強膜と眼瞼との間の袋小路部に設置される。複数層の積層体システムは、再現可能に製造することが難しくあり得、大規模製造手順または営業規模製造手順で生産することがより困難である。
【００１０】
米国特許第３，４１６，５３０号の装置は、複数の毛細管開口部と共に製造され、これらの開口部は、その装置の外部と内部チャンバ（これは、一般に、ポリマー膜から規定される）との間を連絡する。この構成の毛細管開口部は、目に特定の薬剤を放出するのに有効ではあるものの、種々のポリマーを使用する営業規模製造において、これらの開口部の大きさを制御するのが困難であるので、その装置の製造が相当に複雑となる。
【００１１】
米国特許第３，６１８，６０４号は、このような毛細管開口部を含まず、その代わりにポリマー膜を通る拡散による薬剤の放出を提供する装置を記述する。この装置は、好ましい実施形態で開示されているように、薬剤を内部チャンバに含有させた密封容器を含む。それにもかかわらず、米国特許第４，０１４，３３５号で記述されているように、このような装置には、ある種の問題（例えば、この容器を形成するために膜の縁部を密封するという困難な作業）が確認されている。さらに、これらの装置を製造している間の変形から生じる膜壁に加わる応力および歪みにより、そのレザバが破裂して漏れるおそれが生じ得る。
【００１２】
Ａｓｈｔｏｎらに対する米国特許第６，００１，３８６号は、有効量の低溶解度の薬剤を内部コアが含む、移植可能な徐放薬剤送達装置に関し、この薬剤は、開示される低溶解度の薬剤に対して透過性の、非生侵食性ポリマーコーティング層によって覆われている。上記システムおよび装置は、特定の生理学的または薬理学的効果を得るために所望の局所または全身レベルで患者を治療する際に有効な薬剤の徐放を提供することを目的にしている。しかしながら、それらの使用には、所望の薬剤放出速度を得るのがしばしば困難であるという事実を含めて、多くの欠点が付随している。
【００１３】
ＣＭＶ網膜炎の治療においては、より良好な放出システムに対する必要性が特に重要である。それゆえ、依然として、当該分野では、所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得るために、患者に薬剤を徐放する改善された装置が長い間必要となっている。
【００１４】
本発明が開発される前に、徐放薬剤送達に付随した問題の多くを改善した薬剤送達装置が開発された。この装置は、米国特許第５，３７８，４７５号（その全体は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されているが、第一コーティング（これは、その有効薬剤の通過に本質的に不透過性である）および第二コーティング（これは、この有効薬剤の通過に透過性である）を含んでいた。この装置では、第一コーティングは、その内部コアの少なくとも一部を覆っていた；しかしながら、この内部コアの少なくとも小部分は、第一コーティング層ではコーティングされていない。第二コーティング層は、本質的に、第一コーティング層と内部コアの未コーティング部分とを完全に覆う。この内部コアのうち第一コーティング層でコーティングされていない部分により、薬剤が第二コーティング層を通過でき、それにより、制御放出を可能にする。
【００１５】
米国特許第５，３７８，４７５号で記述された装置は、薬剤送達に関連した前述の問題の多くを解決するものの、これらの装置およびこれらの装置を製造する方法には、一部、問題がある。特に、この内部コアのコーティングに適切なポリマーは、しばしば、比較的に柔軟であり、均一なフィルムを製造する際に、技術的な困難が生じ得る。このことは、特に、縁部を有する非球形の本体（例えば、円筒形状）をコーティングしようとするときに当てはまる。このような場合、破裂しない均一なコーティング物を得るために、比較的に厚いフィルムを塗布しなければならず、これにより、装置が著しく嵩張る。それゆえ、これらの装置は、その内部コアの末端を密封するのに必要な厚みの結果として、必要以上に大きくなる傾向がある。嵩張ることに加えて、多層の装置は、再現可能に製造することがより困難であり、かつ、営業規模製造手順で生産することがより難しい。また、これらの種々の層は、比較的に互いに不適合性の材料から作製され得、コーティングがより困難となる。しばしば、時間がかかる手作業で組み立てる必要があるもののような装置は、入手できる供給品が限られ、また、変動し易くなる。
【００１６】
米国特許第５，９０２，５９８号はまた、小さい装置を製造することに付随した問題の一部の解決法を提示している。米国特許第５，９０２，５９８号の装置は、第三透過性コーティング層を含み、これは、本質的に、この装置を完全に覆う。第三コーティング層は、その装置の構造上の統合性を向上させ、潜在的な漏れを防止するのを助けるのに対して、製造が困難であるので、拡大規模の製造に限界があり得る。例えば、最外コーティング層の一貫した塗布および製造時における再現性は、設計上の問題であり得、これには、手作業での組み立て、相当数の組み立て工程、または外部浸漬コーティングが必要である。
【００１７】
さらに、米国特許第５，９０２，５９８号および第５，３７８，４７５号の装置の最外コーティング層用に選択される材料に依存して、薬剤を含む全装置を硬化する必要があり得る。必要な硬化量および使用する薬剤に依存して、一部の用途では、これにより、その活性が低下し得、望ましくない。
【００１８】
装置の大きさの問題は、限られた身体構造の空間（例えば、目のような小器官）に移植する装置の設計上、非常に重要である。大きな装置には、移植および取り外しの両方を行うのに、複雑な手術が必要となる。複雑性が増すと、合併症、長期にわたる治癒または回復期間、および潜在的な副作用（例えば、乱視になる可能性の増大）が起こり得る。さらに、均一なコーティングを得るのに必要な余分なポリマーにより、その移植片の利用可能な内部容量が減り、それゆえ、送達できる薬剤の量が限定されて、潜在的に、有効性および持続時間の両方が限られる。
【００１９】
また、これらの装置の、使用における何らかの失敗は、薬剤のダンピングを導き得、これは、処置される哺乳動物に対して害を引き起こし得る。
【００２０】
従って、再現可能に製造できかつ市販の技術で製造できる構造上安定な装置を提供することが望まれている。上記の全ての結果として、依然として、当該分野において、特に、眼に使用するための所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得るために、哺乳動物に薬剤を徐放する改善された装置が切実に必要とされている。
【００２１】
（発明の要旨）
本発明の第一実施形態による徐放薬剤送達装置は、以下の部分を含む：
ａ）薬剤コアであって、該薬剤コアは、内部コアおよびポリマーコーティング層を含み、該内部コアは、少なくとも１種の薬剤を含み、該薬剤は、診断効果を得る際に有効であるか、あるいは所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効であり、そして該ポリマーは、該薬剤の通過に透過性であり、ここで該ポリマーコーティング層は内部コアを覆う、薬剤コアおよびポリマーコーティング層；ならびに
ｂ）ユニタリーカップ（ｕｎｉｔａｒｙ  ｃｕｐ）であって、該ユニタリーカップは、該薬剤の通過に本質的に不透過性であり、そして該薬剤コアを収容する内部隔室を囲みそして規定し、開放上端を備え、該ユニタリーカップの該開放上端の少なくとも一部では、少なくとも１個のリップを備えている、ユニタリーカップ。
【００２２】
本発明の他の実施形態によれば、徐放薬剤送達装置は、以下の部分を含む：
ａ）薬剤コアであって、該薬剤コアは、内部コアおよびポリマーコーティング層を含み、該内部コアは、少なくとも１種の薬剤を含み、該薬剤は、診断効果を得る際に有効であるか、あるいは所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効であり、そして該ポリマーは、該薬剤の通過に透過性であり、ここで該ポリマーコーティング層は内部コアを覆う、薬剤コアおよびポリマーコーティング層；ならびに
ｂ）該薬剤の通過に本質的に不透過性のレザバであって、該レザバは、該薬剤コアを収容するための内部隔室を囲みそして規定し、該レザバは、少なくとも１つの通路を備え、該通路は、該薬剤が該内部コアから、該ポリマーコーティング層を通り、該通路を通り、そして該装置の外へと出ることを可能にする、レザバ。
【００２３】
本発明はまた、制御し持続させた薬剤投与を提供する方法に関し、該薬剤は、所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効であり、該方法は、哺乳動物の身体の所望位置に本発明の第一実施形態および第二実施形態の徐放薬剤送達装置を挿入する工程を包含する。
【００２４】
本発明による徐放薬剤送達装置の製造方法は、以下の工程を包含する：
ａ）内部コアを製造する工程であって、該内部コアは、少なくとも１種の薬剤を含み、該薬剤は、診断効果を得る際に有効であるか、あるいは所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効である、工程；
ｂ）該薬剤の通過に透過性のポリマーコーティング層で該内部コアを覆うことによって、薬剤コアを形成する工程；
ｃ）ユニタリーカップを提供する工程であって、該ユニタリーカップは、該薬剤の通過に本質的に不透過性であり、そして該薬剤コアを収容する内部隔室を囲みそして規定し、開放上端を備え、該ユニタリーカップの該開放上端の少なくとも一部の周りで伸長している、少なくとも１個のリップを備えている、工程；ならびに
ｄ）該薬剤コアを該ユニタリーカップに挿入する工程であって、ここで、該リップが、透過性プラグと相互作用して、該透過性プラグを適所に保持し、そして該開放上端を閉じ、該薬剤の、該内部コアから、該ポリマーコーティング層を通り、そして該ユニタリーカップの開放上端から出ることを可能にする、工程。
【００２５】
本発明は、さらに、徐方薬剤送達装置を製造する方法に関し、この方法は、以下の工程を包含する：
ａ）内部コアを製造する工程であって、該内部コアは、少なくとも１種の薬剤を含み、該薬剤は、診断効果を得る際に有効であるか、あるいは所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効である、工程；
ｂ）該薬剤の通過に透過性のポリマーコーティング層で該内部コアを覆うことによって、薬剤コアを形成する工程；
ｃ）該薬剤コアを不透過性のポリマーにカプセル化する工程であって、該ポリマーは、該薬剤の通過に不透過性であり、該薬剤コアを収容する内部隔室を囲みそして規定し、該ユニタリーカップは、少なくとも１つのリップを備える開放上端を備え、該リップは、該ユニタリーカップの該開放上端の少なくとも一部の周囲で伸長している、工程；ならびに
ｄ）該不透過性のポリマー層に少なくとも１つの通路を作製する工程であって、該通路は、該内部コアから該ポリマーコーティング層を通り、そして該通路から出る、該薬剤の通過を可能にする、工程。
【００２６】
（発明の詳細な説明）
本発明者は、予想外に、当該分野で公知の現在の設計よりも構造上安定であり、さらなる安全性を提供し、そしてより容易にかつ再現可能に製造され得る、徐放薬剤送達装置設計を発見した。
【００２７】
好ましい１実施形態では、この装置は、一体化縫合タブを使ってシリコーンから作製した不透過性ユニタリーカップを含み、このユニタリーカップは、薬剤コア（これは、フルオシノロンアセトニドのような薬剤を含有する）用のレザバとして作用する。この縫合タブの近位末端を通る穴により、この装置を固定するために縫合糸を使用できるようになる。このユニタリーカップの開放端は、リップを有し、これは、該カップの開放上端の一部の周りに内向きに伸長している。内部コアが、フルオシノロンアセトニドのペレットから形成される。この薬剤コアは、１０％  ＰＶＡの透過性ポリマー溶液で、この内部コアをコーティングすることによって、形成される。このＰＶＡコーティングは、乾燥させることができる。次いで、この薬剤コアは、１３５〜１４５℃で４５分間硬化される。この薬剤コアは、リップを備えるカップに入れられ、このリップは、コーティングされた内部コアを囲んで適所に維持するレザバとして、作用する。
【００２８】
本明細書中で使用する「薬剤」との表現は、広義には、有益かつ有用な結果を生じるために装置から送達できる任意の化合物、組成物またはそれらの混合物を含む。
【００２９】
「不透過性」との用語は、周囲の流体およびこの送達装置内に含まれる成分を十分に透過できない材料を意味し、その結果、このような流体および成分が不透過性材料を通って装置に入ったり装置から出たりする移動は、この装置の機能に実質的に悪影響を与えない程度に低い。
【００３０】
「透過性」との用語は、透過または通過できる材料を意味する。透過には、開口部、穴、細孔または交差部を通る通過が含まれる。「内部コア」との用語は、任意の薬剤供給源、薬剤デポー、懸濁液中の薬剤、レザバまたは薬剤マトリックスを意味する。内部コアは、所望の診断効果あるいは局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得るのに必要な１種以上の薬剤を含有する。内部コアは、任意の賦形剤、懸濁剤または結合剤を含有する。任意の標準的な薬学の教本（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を参照し得る。この内部コアは、液状、固形状、分散体中、または当該分野で公知の任意の他の形態であり得る。固形用量には、当該分野で公知の全ての通常の固形投薬形態（錠剤およびペレットを含めて）が挙げられる。分散体には、当該分野で公知の全ての通常の形態（例えば、液中液分散体、液中固分散体）が挙げられる。
【００３１】
本明細書中で使用する「通路」とは、薬剤を装置から放出するために適した手段および方法を包含する。この表現は、装置を通過するアパーチャ、オリフィスまたはボアを含む。この通路は、機械的な手順（例えば、浸食、レーザーまたは成形）および化学的な手順により、形成できる。
【００３２】
図面を参照すると、同じ参照番号は、数枚の図にわたって、同じまたは対応する要素を示す。
【００３３】
さて、これらの図面（それらの例は、限定とは解釈されない）に詳細に目を向けると、装置の１実施形態は、図１で示される。図１で示した装置は、ほぼＵ字様の形状であるが、このカップは、任意の形状の任意の開放容器またはボウルであり得る。図１は、本発明による薬剤送達装置の断面図である。図１は、不透過性ユニタリーカップ３を含み、カップ３は、リップ４（これは、カップ３の開放上端５の周りで内向きに伸長している）を有する；カップ３は、内部コア１に収容される薬剤の通過に透過性のポリマー層２でコーティングされた、内部コア１を含む。内部コア１およびポリマー層２が一緒になって、薬剤コアを形成する。この薬剤コアは、リップ４の下に配置され、その結果、リップ４は、薬剤コアと相互作用して、この薬剤コアを適所に保持し、そしてカップ３の開放上端５を閉じる。リップ４は、ユニタリーカップ３と同じ不透過性材料であり、カップ３の開放上端５から内向きに突出している。カップ３およびリップ４は、単一ユニタリー設計で形成され、この装置に構造上の統合性を与え、製造および取り扱いを容易にする。リップ４は、使用中に薬剤コアを所定位置で保持するように、設計されている。それらは、大きさおよび形状を変えることができる。本発明のリップ４には、こぶ、タブ、リッジ、および任意の他の浮出部材または突出部材が挙げられる。
【００３４】
薬剤は、内部コア１から、ポリマーコーティング２を通って拡散し、そしてユニタリーカップ３の開放上端５から出ていく。この薬剤コアをカップにさらに結合するために、接着剤、ポリマーまたは他の接着手段が使用できる。
【００３５】
カップ３は、近位端を通る穴７を有する一体縫合タブ６をさらに備え、この縫合タブを通して、縫合糸が配置され得、そして処置を必要とする生物体の構造体にこの装置を固定し得る。縫合タブの近位端は、付着点（すなわち、縫合糸が付着する点）にある。好ましい付着点は、カップと反対側の縫合タブの端部である。
【００３６】
この装置が縫合される縫合糸および構造体の位置決めは、当該分野において公知の現在の外科技術に適合する任意のもの（例えば、眼の強膜）であり得る。投与の位置に依存して、本発明の装置は、適所で縫合される必要がないかもしれない。
【００３７】
カップおよび縫合タブを単一のユニタリー設計に作製することによって、この装置に構造的な一体性が与えられ、そして１つの一体的構造として、製造および取り扱いを容易にする。さらに、縫合タブをカップに付着させる組立工程を排除することによって、この単一のユニタリー設計は、装置の大きさおよび形状の変動を減少させる。
【００３８】
縫合穴７をこの装置の縫合タブの近位端に提供することによって、外科医がこの装置を、さらなる工程なしに取り付けることが可能となる。いくつかの材料（例えば、硬化したポリビニルアルコール（ＰＶＡ））はまた、一旦この装置が組み立てられると、縫合タブに亀裂または破損を生じることなく縫合穴を作製することが非常に困難である。
【００３９】
本発明は、さらに、所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得るために哺乳動物を処置する方法に関する。この方法は、この徐放性薬剤送達装置を哺乳動物に投与する工程、および所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効な薬剤を内部コアから、ポリマー層を通し、そしてユニタリーカップの開放上端から出す工程を包含する。本明細書中で使用する「投与する」との用語は、位置付け、挿入、注入、移植、または装置を哺乳動物に曝す任意の他の手段を意味する。投与経路は、種々の要因（これには、応答または処置の種類、試薬の種類、および好ましい投与部位が挙げられる）に依存している。しかしながら、好ましい方法は、この装置を標的器官に挿入することにある。眼科用途では、外科的手順に続いて装置を所定位置に縫合することがさらに好ましい。
【００４０】
図２は、本発明の徐放性薬剤送達装置の別の代表的な実施形態の拡大上面図である。図２の図は、ユニタリーカップの上部であり、これは、このカップの開放上端の周りで内向きに伸長している複数のリップ１０を含む。薬剤コア１１は、薬剤を含む内部コアおよび内部コアをコーティングするポリマー層を備える。薬剤コア１１は、このカップの開放上端の周りで内向きに伸長しているリップ１０により、所定位置で保持される。
【００４１】
図３は、本発明の徐放性薬剤送達装置の別の代表的な実施形態の拡大上面図である。図５の図は、単一のリップ１５を備えるユニタリーカップの上部である。薬剤コア１１は、薬剤を含む内部コアおよび内部コアをコーティングするポリマー層を備える。薬剤コア１１は、このカップの開放上端の周りで内向きに伸長しているリップ１５により、所定位置で保持される。単一のリップは、カップの開放上端の直径全体の周囲に延び得るか、または図３に示されるように、いくらかの部分の周囲に延び得る。
【００４２】
図４は、本発明の徐放薬剤送達装置の中心から下の、拡大断面図である。図４は、不透過性のレザバ２０を備え、このレザバ２０は、１つの壁の中央に、通路２１を有する。このレザバは、薬剤を含む内部コア１およびこの内部コアを覆うポリマー層２からなる薬剤コアを収容する。
【００４３】
上記の例と組み合わせて、種々の方法がまた、装置のユニタリーカップ部分への、ポリマーでコーティングされた内部コアの接着を提供するために、利用され得る。この方法としては、接着剤（ＰＶＡのようなポリマー）の使用、または透過性プラグとユニタリーカップとの間の接点に接着を提供するための、当該分野において公知の任意の他の手順が挙げられる。接着を改善するための方法は、構成要素が製造される材料に依存して、変化する。
【００４４】
例えば、本発明の、ポリマーでコーティングされた内部コアまたはユニタリーカップはまた、接着剤での組み立ての前または後に処理され得、これは、装置において薬剤コアをさらに固定するよう働く。シーラントは、装置内の薬剤に対して透過性でなければならない。例えば、数滴の透過性ポリマーがユニタリーカップに入れられ得、その後、ポリマーでコーティングされた内部コアを、ユニタリーカップ装置に挿入し得る。
【００４５】
本発明の内部コアは、この内部コアに含まれる薬剤の通過に対して透過性のポリマーでコーティングされる。内部コアは、組み立ての容易さを提供するために、コーティングされる。本発明の設計は、当該分野において公知の現在の設計より組み立てが容易であり、そして市販の製造技術によって、より容易に作製され得る。コーティング層のいくらかは、薬剤コアの露出する部分が十分にコーティングされる限り、組み立ての間に掻き取られ得るか、または取り除かれ得る。
【００４６】
この内部コアは、所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効な薬剤を含有する。本発明の装置には、以下の種類の薬剤を取り込むことができる：麻酔薬および鎮痛薬（例えば、リドカインおよび関連化合物、およびベンゾジアゼパムおよび関連化合物）；抗癌薬（例えば、５−フルオロウラシル、アドリアマイシンおよび関連化合物）；抗真菌薬（例えば、フルコナゾールおよび関連化合物）；抗菌薬（例えば、トリナトリウムホスホモノホルメート、トリフルオロチミジン、アシクロビル、ガンシクロビル、ＤＤＩおよびＡＺＴ）；細胞輸送／移動インペンディング剤（例えば、コルヒチン、ビンクリスチン、サイトカラシンＢおよび関連化合物）；抗緑内障薬（例えば、β遮断薬：チモロール、ベタキソロール、アテノロール（ａｔｅｎａｌｏｌ）など）；降圧薬；消炎剤（例えば、フェニレフリン、ナファゾリンおよびテトラヒドラゾリン）；免疫応答調節剤（例えば、ムラミルジペプチドおよび関連化合物）；ペプチドおよびタンパク質（例えば、サイクロスポリン、インシュリン、成長ホルモン、インシュリン関連成長因子、熱ショックタンパク質および関連化合物）；ステロイド化合物（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロンおよび関連化合物）；低溶解性ステロイド（例えば、フルオシノロンアセトニドおよび関連化合物）；無水炭酸阻害剤；診断薬；抗アポトーシス薬；遺伝子治療薬；金属イオン封鎖剤；還元剤（例えば、グルタチオン）；抗浸透薬；アンチセンス化合物；抗増殖薬；抗体抱合体；抗鬱薬；血流賦活薬；抗喘息薬；抗寄生虫薬；非ステロイド抗炎症薬（例えば、イブプロフェン）；栄養分およびビタミン；酵素阻害剤；酸化防止剤；抗触媒薬；アルドースレダクターゼ阻害剤；細胞保護薬；サイトカイン、サイトカイン阻害薬、およびサイトカイン保護薬；紫外線遮断剤；マスト細胞安定化剤；および抗新生血管薬（例えば、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤のような抗血管形成薬）。
【００４７】
このような薬剤の例には、また、以下が挙げられる：神経保護薬（例えば、ニモジピンおよび関連化合物）；抗生物質（例えば、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、およびエリスロマイシン）；抗感染薬；抗菌薬（例えば、スルホンアミド、スルホアセトアミド、スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、ニトロフラゾン、およびプロピオン酸ナトリウム）；抗アレルギー薬（例えば、アンタゾリン、メタピリリン、クロルフェニラミン、ピリラミンおよびプロフェンピリダミン）；抗炎症薬（例えば、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、デキサメタゾン２１ホスフェート、フルオシノロン、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン２１−ホスフェート、プレドニゾロンアセテート、フルオロメタロン、ベタメタゾンおよびトリミノロン）；縮瞳薬および抗コリンエステラーゼ（例えば、ピロカルピン、エゼリンサリチレート、カルバコール、ジ−イソプロピルフルオロホスフェート、ホスホリンヨーダインおよびデメカリウムブロマイド）；散瞳薬（例えば、アトロピンサルフェート、シクロペントレート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、ユーカトロピン、およびヒドロキシアンフェタミン）；交感神経様作用薬（例えば、エピネフリン）；およびプロドラッグ（例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈａｎｓ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８５に記載されるもの）。上記薬剤に加えて、その内部コアには、哺乳動物における状態を処置、管理、または診断するのに適当な他の薬剤が配置され得、そしてこれらは、本発明の徐放薬剤送達装置を使用して投与され得る。今一度、他の薬剤を確認するために、任意の標準的な薬学の教本（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を参照し得る。
【００４８】
本発明を実行する際には、このような化合物の任意の薬学的に受容可能な形状（すなわち、その遊離塩基または薬学的に受容可能な塩またはエステル）が使用され得る。例えば、薬学的に受容可能な塩には、硫酸塩、乳酸塩、酢酸塩、ステアリン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩などが挙げられる。
【００４９】
本発明の装置を作製するためには、多数のポリマーが使用できる。唯一の要件は、それらが不活性で非免疫原性であり所望の透過性を有することである。この装置を製作するのに適当であり得る材料には、天然に存在する材料または合成材料であって、体液および体組織に生体適合性でありかつその材料が接触する体液に事実上不溶性である材料が挙げられる。体液に非常に溶解性または急速に溶解する材料を使用することは、壁が溶解することで薬剤放出の定常性に影響を及ぼすだけでなく装置が長期間にわたって所定位置に留まる性能にも影響を及ぼすので、避けるべきである。
【００５０】
天然に存在する材料または合成材料であって、体液および眼組織に生体適合性でありかつその材料が接触する体液に事実上不溶性である材料には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ガラス、金属、セラミックス、ポリビニルアセテート、架橋ポリビニルアルコール、架橋ポリビニルブチレート、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、アクリル酸ポリエチルヘキシル、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアセタール、可塑化エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、エチレン−塩化ビニル共重合体、ポリビニルエステル、ポリビニルブチレート、ポリビニルホルマール、ポリアミド、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化軟質ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、架橋ポリビニルピロリドン、ポリトリフルオロクロロエチレン、塩素化ポリエチレン、ポリ（１，４’−イソプロピリデンジフェニレンカーボネート）、塩化ビニリデン、アクリロニトリル共重合体、塩化ビニル−フマル酸ジエチル共重合体、ブタジエン／スチレン共重合体、シリコーンゴム（特に、医用等級ポリジメチルシロキサン）、エチレン−プロピレンゴム、シリコーン−カーボネート共重合体、塩化ビニリデン−塩化ビニル共重合体、塩化ビニル−アクリロニトリル共重合体および塩化ビニリデン−アクリロニトリル共重合体。
【００５１】
この装置は、任意の便利な形状で処方できる。例えば、この装置は、目に挿入するのに寸法的に適当な任意の幾何学形状であり得る。それゆえ、この装置は、楕円形、長方形、円形などであり得る。
【００５２】
この装置の寸法は、装置の大きさ、コアまたはレザバの大きさ、およびそのコアまたはレザバを取り囲む膜と共に、変えることができる。この装置の物理的な大きさは、哺乳動物の移植部位での生理学的機能を妨害しないように、選択されるべきである。標的にする疾患状態、哺乳動物の種類、投与位置、および投与する薬剤は、この徐放薬剤送達装置の所望の大きさに影響を与える要因である。
【００５３】
本発明の装置は、種々の方法で作製され得る。例えば、もし、そのユニタリーカップまたはレザバを全てポリマーから作製するつもりなら、そのポリマーは、所望の形状および大きさに射出成形またはダイカストできる。内部コアは、任意の固体投薬形態（例えば、錠剤またはペレット）として作製され得る。次いで、薬剤コアは、現在当該分野で公知の任意のコーティング手段を使用して、固体内部コアを透過性ポリマーでコーティングすることによって形成され得る。この薬剤コアはまた、透過性ポリマー中にカプセル化された、液体形態または懸濁液の薬剤である内部コアによっても形成され得る。
【００５４】
レザバは、例えば、ポリマーでコーティングされた内部コアをカプセル化し、次いで所望の通路を穿孔することによって、単一のものから作製され得る。通路のサイズまたは数は、所望の放出速度を達成するように選択され得る。このレザバはまた、ユニタリーカップを使用して、不透過性材料のプラグを挿入することによって形成され得る。この構築された装置は、少なくとも１個の通路を有する。ユニタリーカップは、開放上端の周りにリップまたは溝部を有し得、このリップまたは溝部は、不透過性プラグと相互作用して、それを所定位置で保持し、このカップの開放上端を閉じる。数種のポリマー（例えば、シリコーン）の弾性性質に起因して、本質的にレザバを単一のものとして成形し、そしてそれを通して薬剤コアを挿入するのに十分に広い通路を伸ばすことによって、同じ結果がまた達成され得る。
【００５５】
本発明の装置をいかにして作製するかについての前述の記述は、単に、例示にすぎず、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するものと見なすべきではない。特に、この装置を製造する方法は、薬剤の素性に依存している。
【００５６】
これらの装置は、作用部位またはその近くに外科的に移植され得る。これは、本発明の装置を、目の状態、原発性腫瘍、リウマチ状態および関節炎状態、および慢性の痛みの処置で使用する場合である。これらの装置はまた、皮下、筋肉内、動脈内または腹腔内で移植され得る。これは、これらの装置が持続的な全身レベルを与え、早すぎる代謝を避ける場合である。それに加えて、このような装置は、経口投与され得る。
【００５７】
この装置は、一旦、所定位置にくると、薬剤を器官（例えば、目およびそれを取り囲む組織）に徐々に放出する薬剤レザバとして機能する。この装置は、目の状態（例えば、緑内障、増殖性硝子体網膜症、糖尿病網膜症、ブドウ膜炎および角膜炎）を処置するのに特に有用である。この装置はまた、サイトメガロウイルス網膜炎を罹っている哺乳動物を処置する眼科装置として特に有用であり、ここで、この装置は、目の硝子体に外科的に移植される。
【００５８】
当業者が容易に理解するように、好ましい量、材料および寸法は、投与方法、使用する有効薬剤、使用するポリマー、所望の放出速度などに依存している。同様に、実際の放出速度および放出持続時間は、上記のものに加えて種々の要因（例えば、処置される疾患状態、患者の年齢および状態、投与経路、および当業者に容易に明らかとなる他の要因）に依存している。前述の米国特許および他の文献の全ての内容は、それぞれ、本明細書中で参考として援用されている。
【００５９】
それゆえ、本発明の装置は、従来公知の徐放薬剤送達装置よりも多くの重要な利点をもたらす。本発明のユニタリーカップおよびポリマーでコーティングされた内部コアの設計は、長時間にわたって薬剤を制御して連続的に分配している間、使用環境および薬剤の存在下の両方でのその物理的および化学的な統合性を維持する改良装置を提供する。
【００６０】
本発明の設計の構造的な統合性に起因して、複数層の必要性をなくすことができる。本発明の装置を作製することの容易さは、製造中の装置の応力、ひずみ、および変形（これらは、レザバの破壊および漏洩を引き起こし得る）を最小にする。薬剤の漏洩は、患者に有害であり得、そして、移植可能な装置の製造において重要な関心事である。
【００６１】
装置の故障の好ましくない事象において、ポリマーでコーティングされた薬剤コアは、薬剤の望ましくない「ダンピング」が生じない、さらなる安全性を提供する。このことは、眼のような器官が処置される際に、特に重要である。
【００６２】
本発明におけるユニタリーカップまたはレザバおよび薬剤コアの設計によって、当該技術分野で公知の現在の設計よりも、より簡単かつ再現可能に製造される装置が得られる。この単一ユニタリーカップまたはレザバおよび薬剤コアを用いた製造は、工程数をできるだけ少なくし、かつ組み立て時の潜在的変動を少なくする。本発明の設計はまた、機械化した製造を可能にする。手作業での組み立てをなくすことで、仕上げ製品の潜在的変動が非常に少なくなる。
【００６３】
本発明の装置の別の利点は、さらに標準的な製造技術によって、異なる放出速度の装置を簡単に構築できることにある。本発明のレザバの実施形態における通路の数およびサイズを使用して、所望の放出速度を得るために、拡散特性を制御し得る。薬剤コアの組成を変化させることもまた、所望の放出速度を達成するために用いられ得る。同じレザバおよびユニタリーカップは、異なる放出速度の移植片に使用でき、単一の製造ラインまたは製造形式の設備が使用可能となる。
【００６４】
さらに、単一のユニタリーカップおよび薬剤コアを使用すると、従来技術の他の装置が直面する縁部のシーリングの困難性が排除される。これにより、治療プログラムを正確に制御できるようになり、薬剤の放出を一定にして正確に予測できるようになる。
【００６５】
以下の特定の実施例は、本発明の徐放薬剤送達装置の設計を示す。しかしながら、これらの実施例は、例示する目的でのみ提示されており、条件および範囲に関して完全に限定的であるとの意味ではないことが理解されるべきである。
【００６６】
（実施例１）
本発明の装置を調製する。そのユニタリーカップは、シリコーンから作製され、このカップの開放上端の周りに、内向きに延びる８個のリップを有する。このユニタリーカップは、一体化縫合タブを有し、これは、カップとは反対側のタブの末端に穴を備えている。その内部コアを、２．５ｍｇのフルオシノロンアセトニドのコアから構成したペレットとして形成する。この内部コアを、ＰＶＡの１０％溶液でコーティングする。このＰＶＡでコーティングされた内部コアを、１３５〜１４５℃にて、５０分間硬化させる。次いで、ポリマーでコーティングされた内部コアを、ユニタリーカップ中に挿入する。このユニタリーカップのリップは、透過性プラグを所定位置で保持するように働く。
【００６７】
（実施例２）
上記実施例１の装置を、０．１酢酸ナトリウム（ｐＨ  ４．２）の放出媒体２．０ｍＬと共に、バイアルに入れる。このバイアルを、３７℃浴で、２４時間維持する。２４時間後、このバイアルをひっくり返して確実に均一にし、この装置を、新鮮な媒体が入った新たなバイアルに移動させる。このプロセスを毎日繰り返す。この媒体を試験して、薬剤の量を決定し、この装置から放出されることを確認する。集めたデータから、この装置の放出速度が決定できる。
【００６８】
前述の記述から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認でき、また、その精神および範囲から逸脱することなく、種々の用途および状態に適合させるために、本発明の種々の変更および／または改良を行うことができる。そういうものとして、これらの変更および／または改良は、正しく公正に、上記請求の範囲の全範囲内に入ると解釈される。
【図面の簡単な説明】
図面は、一定の比率では描写されておらず、本発明の種々の実施形態を図示するように示されている。これらの図面は、以下のとおりである：
【図１】
本発明の図１は、徐放薬剤送達装置の１実施形態の中心から下の拡大断面図であり、これは、ユニタリーカップ（これは、リップを備えている）、透過性のポリマー層でコーティングされた内部コアから形成された薬剤コアを示しており、このリップは、このカップの開放端の一部の周りで内向きに伸長しており、このカップは、薬剤コア用レザバとして作用する。
【図２】
本発明の図２は、徐放薬剤送達装置の他の実施形態の拡大上面図であり、これは、ユニタリーカップ（これは、複数のリップを備えている）および透過性のポリマー層でコーティングされた内部コアから形成された薬剤コアを示しており、このリップは、このカップの開放端の少なくとも一部の周りで内向きに伸長している。
【図３】
本発明の図３は、図１の徐放薬剤送達装置の拡大上面図であり、これは、カップの開放上端の一部だけの周りで外向きに伸長しているリップ、および透過性のポリマー層でコーティングされた内部コアから形成された薬剤コアを示す。
【図４】
本発明の図４は、徐放薬剤送達装置の中心からの拡大断面図であり、通路を有するユニタリーレザバおよび透過性のポリマー層でコーティングされた内部コアから形成された薬剤コアを示す。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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