(57)【要約】哺乳動物細胞の増殖阻害用の医薬または医療装置の製造における、少なくとも１つのビグアニド基−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−を含有する化学物質の使用により、哺乳動物細胞の増殖が阻害される。化学物質は、モノマー性またはポリマー性でもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物細胞の増殖阻害用の医薬または医療装置の製造のための、少なくとも１つのビグアニド基
−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−
を含有する化学物質の使用。
【請求項２】
２つ以上のビグアニド基を含有する請求項１の化学物質の使用。
【請求項３】
２つ以上のビグアニド基を含有する物質はポリマーである請求項２の化学物質の使用。
【請求項４】
単一のビグアニド基を含有する請求項１の化学物質の使用。
【請求項５】
１つ以上の抗癌剤、抗生物質および薬物を含有する組成物における請求項１〜４のいずれか一項に記載の化学物質の使用。
【請求項６】
直接投与に適した型である医薬の製造における請求項１〜５のいずれか一項に記載の化学物質の使用。
【請求項７】
溶解、剥離、リーチング、腐食、または細胞性腐食により物質を放出するための、または溶液、懸濁液、コロイド溶液もしくは懸濁物、またはエマルジョンの形の請求項６の化学物質の使用。
【請求項８】
物質を含有する１つ以上の層を用いて医療装置を被覆することによる医療装置の製造における請求項１〜５のいずれか一項に記載の化学物質の使用。
【請求項９】
哺乳動物細胞の増殖に対して耐性の医療装置の製造において、ビグアニド化合物の、幾つかであるがすべてではないアミン窒素原子を介してそこに化学結合した、ポリマー鎖に突き出ているビグアニド化合物を取り込んだポリマー物質の使用。
【請求項１０】
突き出ているビグアニド化合物は、ビグアニド化合物の−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−ビグアニド基の二級アミン窒素原子を介して、ポリマー鎖に化学結合している請求項９のポリマー物質の使用。
【請求項１１】
ビグアニド化合物は、クロルヘキシジンまたはポリヘキサニドの残基である請求項９または１０のポリマー物質の使用。
【請求項１２】
ビグアニド化合物は、クロルヘキシジンとポリヘキサニドの両方の残基を与える請求項９または１０のポリマー物質の使用。
【請求項１３】
二級アミン窒素原子への化学結合は、置換尿素結合、または置換チオ尿素結合、またはＮ，Ｎ−ジ置換アミド結合、またはＮ，Ｎ−ジ置換ヘミアミナールもしくはアミナール結合、または三級アミン結合による請求項１０〜１２のいずれか一項に記載のポリマー物質の使用。
【請求項１４】
医療装置は、ビグアニド化合物を取り込んだポリマー物質から形成されるかまたはこれで被覆された請求項９〜１３のいずれか一項に記載のポリマー物質の使用。
【請求項１５】
医療装置は、まずポリマー物質から形成されるかまたはこれで被覆され、次にビグアニド化合物の、幾つかであるがすべてではない窒素原子に化学結合される請求項９〜１３のいずれか一項に記載のポリマー物質の使用。
【請求項１６】
医療装置は、まずポリマー物質から形成されるかまたはこれで被覆され、次にビグアニド化合物の、幾つかであるがすべてではない窒素原子に結合した非ポリマー化合物の残基に化学結合した請求項９〜１３のいずれか一項に記載のポリマー物質の使用。
【請求項１７】
医療装置はステントである請求項９〜１６のいずれか一項に記載のポリマー物質の使用。
【請求項１８】
医療装置は、人工器官、埋め込みセンサー、または細胞を含有するかもしくは薬物を放出する埋め込みカプセルである請求項９〜１６のいずれか一項に記載のポリマー物質の使用。
【請求項１９】
実質的に上記した請求項１のポリマー物質の使用。
【請求項２０】
実質的に上記した医療装置にビグアニドを結合させる方法。
【請求項２１】
実質的に上記した血管グラフトの再狭窄を治療、予防または阻害するための方法。
【請求項２２】
実質的に上記した血管グラフトの再狭窄を治療、予防または阻害するための装置。
【請求項２３】
少なくとも１つのビグアニド基
−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−
を、１つ以上の抗癌剤、抗生物質および薬物とともに含有する化学物質を含む組成物。
【請求項２４】
物質または薬物は、ラパマイシン、アクチノマイシン、またはタキソールを含む請求項２３の組成物。
【請求項２５】
哺乳動物の治療、またはそのような目的のための薬剤の製造における、物質または薬物の送達のための請求項２３または２４の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、細胞増殖の阻害に関し、さらに詳しくは哺乳動物細胞の増殖の阻害に関する。ある実施態様において本発明は、哺乳動物細胞増殖の阻害または治療のための医薬組成物の調製に関する。別の実施態様において本発明は、組織増殖が問題である（例えば、癌増殖の場合に、または埋め込まれた臨床装置の近傍で）哺乳動物細胞の増殖の阻害に関する。さらに詳しくは本発明は、血管形成術後に血管に埋め込まれたステントのような物品についての再狭窄の予防または阻害に関する。さらに詳しくは本発明は、哺乳動物細胞の増殖を阻害するためのモノマー性またはポリマー性ビグアニド（ｂｉｇｕａｎｉｄｅ）の使用に関する。ある具体的な実施態様において本発明は、特定の医療装置の製造物品の製造における、ポリマー鎖から突き出ているビグアニド化合物を取り込んでいるポリマー物質群の使用に関する。
【０００２】
ビグアニドは、以下の式の基を含有する化合物群である：
−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−
（式中、末端窒素原子は、広範囲の基に結合しており、その多くは、すでに強力な抗微生物活性を有するとして同定されている）。しかし、哺乳動物細胞へのその作用は、あまり研究されていない。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
細胞が生きている間、正常な条件下では細胞増殖が起きる。通常これは、その生物の体の特定の部分について正常な方法で進行するが、たまに、組織治癒の間のような特定の場合に、組織が修復されるまで追加の増殖が必要であり、検出可能な時増殖が停止し、正常な機能が再開される。しかし、たまに、正常な増殖阻害因子の機能が停止し、細胞増殖が無制限に続くことがある。
【０００４】
哺乳動物細胞の増殖が問題となる、いくつかの臨床的領域がある。西洋諸国の主要な死因であるアテローム性動脈硬化症は、通常血管形成術により治療される。これは、血管の拡張という即時の効果があるが、平滑筋細胞の増殖と細胞外マトリックスタンパク質（例えばコラーゲン）の沈着による、再狭窄（すなわち、血管がせばまる）という問題が続く。
【０００５】
他の手術的処置（例えば、人工器官、埋め込みセンサー、または細胞を含有するかもしくは薬物を放出する埋め込みカプセルの導入）の後にも、好ましくない細胞増殖による同様の問題に遭遇することがある。
【０００６】
さらに、時に、多くの目に見える組織増殖に苦しんだ「エレファントマン」の場合のように、変形を来すような、細胞の好ましくない増殖が起きるいくつかの医学的症状がある。従来は神経繊維腫症と考えられていたが、現在は、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）症候群として知られている非常にまれな症状であると考えられている。
【０００７】
再狭窄が関与する場合、老人に行われている多くの血管形成術に起因する問題のスケールのために、かつ西洋人の間に好ましくないダイエットを採用する傾向があるため、再狭窄を緩和する集中的な努力が行われている。総説記事「再狭窄−オープンファイル（Ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ−ａｎ  ｏｐｅｎ  ｆｉｌｅ）」、ゴットサウナー−ウルフ（Ｇｏｔｔｓａｕｎｅｒ−Ｗｏｌｆ）ら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｒｄｉｏｌ．１９：３４７−３５６（１９９６）を参照されたい。多様な医薬が研究されており、血小板インヒビター、糖タンパク質ＩＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニストにより、および冠動脈内金属ステントの使用により、いくつかの成功が達成されている。しかしまだ、狭窄の問題を緩和する有効な手段に対するニーズがある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、好ましくない細胞増殖を阻害する簡便な手術が至急必要になる多くの医学分野があることは明らかである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の１つの目的は、この問題の解答を提供することである。
【００１０】
本発明の別の目的は、経口、または注入、または移植により、患者に投与できる組成物を提供することである。
【００１１】
本発明の別の目的は、再狭窄と他の好ましくない細胞増殖を阻害するための、特に限定されないが、ステント、ステント移植皮弁、人工血管、および外科的プロテーゼを含む外科的器具に適用できる組成物を提供することである。
【００１２】
本発明の別の目的は、再狭窄と他の好ましくない細胞増殖を阻害するための、特に限定されないが、ステント、ステント移植皮弁、人工血管、および外科的プロテーゼを含む外科的器具を製造するのに使用できる組成物を提供することである。
【００１３】
本発明の別の目的は、抗癌剤、抗生物質および／または薬物と含有する、ビグアニドを含むかこれとともに使用できる組成物を提供することである。これらの組成物の目的は、細胞壁を介して物質または薬物の侵入を促進するビグアニドの作用を提供することである。この目的は、物質または薬物の低用量化を可能にし、こうして物質または薬物の副作用を低下させる。
【００１４】
物質または薬物は、医療装置から溶出され、ビグアニドは、特に医療装置の表面に結合または会合してもよく、または物質または薬物とともに溶出されてもよい。そのような物質または薬物は、特に限定されないが、ラパマイシン、アクチノマイシン、およびタキソールでもよい。
【００１５】
我々の先行英国特許出願ＧＢ−Ａ−２３４９６４４およびその対応する国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ／００／０１６４は、ポリマー鎖から突き出ているビグアニド化合物を取り込んでおり、ビグアニド化合物の一部のすべてではないアミン窒素原子を介して、そこに化学結合しているポリマー物質を開示する。本出願は、これらの出願を参照することにより本明細書に組み込む。
【００１６】
ある実施態様において本発明は、好ましくない増殖をする細胞を、少なくとも１つのビグアニドを含む組成物に有効に暴露させることにより、好ましくない細胞増殖を阻害する方法を提供する。
【００１７】
別の実施態様において本発明は、好ましくない増殖をする細胞を、該ビグアニドに有効に暴露させるように適合した、少なくとも１つのビグアニドを含む組成物を用いて医療装置を製造することにより、好ましくない細胞増殖を阻害する性質を有する医療装置を提供する方法を提供する。これは、装置へのビグアニドの永久的共有結合を与える組成物を使用することにより行われる。あるいはビグアニドを、医療装置上に沈着された水不溶性組成物に含めるか、またはポリマービグアニドのような高分子量組成物を、医療装置上に捕捉するかまたは吸着することにより行われる。別の方法は、ビグアニドに金属と錯体を形成させることである。一般に、ビグアニドは、モノマー型またはポリマー型でも、有機もしくは水性系または水から、医療装置に適用することができる。モノマー型またはポリマー型のビグアニドは、吸収、吸着、イオン性相互作用、または共有結合により、医療装置に結合することができる。あるいは、ビグアニドは、医療装置に結合する必要は無いが、従来からの薬剤送達手段（例えば、ポリマー、リポソーム、バルーンカテーテルなど）により、装置または好ましくない細胞増殖から防御すべき患者の体の一部の近くに放出される。
【００１８】
別の実施態様において、本発明は、医療装置の製造において、好ましくない細胞増殖を阻害する性質を医療装置に提供する方法における、少なくとも１つのビグアニドを含む組成物の使用に関し、こうして、該装置は、使用されると、好ましくない増殖を示す細胞を、該ビグアニドに有効に暴露させることができる。
【００１９】
別の実施態様において本発明は、生理的または向精神作用を有する少なくとも１つの追加の物質とともに、少なくとも１つのビグアニド基を含有する組成物の使用に関する。そのような組成物は、上記組成物と同じように、直接投与のために使用されるか、または医療装置に適用される。
【００２０】
一般に本発明は、細胞にビグアニドを暴露することにより、細胞の侵入、再狭窄などを、完全にまたは部分的に阻害することに関する。本発明においてこれを行う１つの方法は、ビグアニドをインプラントに結合させることである。一般にビグアニドは、表面に結合されるかまたは放出される。表面への結合は、多くの方法（特に限定されないが、吸着、混合、共有結合、イオン性相互作用、電気的相互作用、水素結合、相互貫入ネットワーク、または架橋を含む）により行われる。
【００２１】
ビグアニドの放出は、制御放出機構（１層のコーティング、多層コーティング、微小球、リポソーム、ポンプ、ゲル、混合物、コアセルベート、リーチング、溶解、浸食、細胞介在浸食などに依存する機構）の使用により達成される。ビグアニドは、大きなクラスの化合物であり、クロルヘキシジンやポリヘキシジンの作用に似た細胞へのそれらの作用のために、本発明において有用である。ビグアニドは、薬剤活性のあるおよび／または不活性の物質との混合物として、使用してもよい。
【００２２】
本発明において使用されるビグアニドは、医療装置の製造で使用される物質（例えば、ステント、ステント移植皮弁、人工血管、および外科的プロテーゼのための、ポリマー、金属、またはセラミック材料で被覆されるか、または直接結合してもよい。
【００２３】
本発明で使用されるビグアニドは、生理的または向精神作用を有する１つ以上の追加の材料とともに、使用してもよい。
【００２４】
医療装置の製造は、通常、金属またはポリマー物質（特に限定されないが、ポリウレタン、シリコーン、ポリ塩化ビニルなどを含む）から、成形法や押出し法を使用して行われる。
【００２５】
医療装置の感染の問題を排除するために多くの試みが行われているが、哺乳動物細胞の増殖を阻害する手段を有するそのような装置を提供する案については、我々は知らない。ポリマー装置に感染耐性材料を結合させることを開示する文書には、米国特許第３，６９５，９２１号、４，５８１，０２８号、４，４７９，７９５号、２，０８４，４６６号、４，７１３，４０２号、４，６７８，６６０号および５，４５１，４２４号がある。
【００２６】
多くの文書が、医療装置に防腐性を付与するための、種々のビグアニドの使用を開示する。
【００２７】
日本特許出願第６０／３６０６４号は、ポリウレタンまたはシリコーンカテーテルを、クロルヘキシジンの水溶液に浸漬し、次にこれを酸の溶液に浸漬して水不溶性型に変換することによる、ポリウレタンまたはシリコーンカテーテルの表面へのクロルヘキシジンの吸着を開示している。
【００２８】
日本特許出願第５９／２２８，８５６号は、表面上の薄いコーティングとして水不溶性ビグアニドまたは塩を有するエラストマーのカテーテルを開示している。
【００２９】
ＰＣＴ出願第ＷＯ８６／０２５６１号は、最大１％のクロルヘキシジンを含有するかまたは表面に有する熱可能性ポリマーを開示している。
【００３０】
英国特許出願第２０８４４６６Ａ号は、ポリプロピレン装置をクロルヘキシジンをベースにして殺菌性にする方法を開示し、その装置が他のプラスチックから調製できるかも知れないことを示唆している。
【００３１】
米国特許第４，８９１，４２３号は、線状のポリオキシアルキレンジアミンビグアニドを開示し、他の既知のビグアニドを考察し、固体および液体殺菌性および殺真菌性組成物（眼用食塩水を含む）におけるそれらの使用を開示している。
【００３２】
米国特許第５，１４２，０１０号は、ある種の重合可能な非対称ビグアニド化合物のビニル共重合を開示している。
【００３３】
米国特許第５，８１７，３２５号は、沈着した殺生物性銀塩を微生物の内部に送る能力を有する、固定された不溶性、非浸出性の表面マトリックスを形成するための、特にイソシアネートまたはエポキシドによるビグアニドポリマーの架橋を開示している。このポリマーは、コンタクトレンズおよび他の物品をコーティングするのに有用である。殺生物作用は、銀塩によるものであり、高度に架橋したビグアニドによるもではない。
【００３４】
（発明の要約）
本発明において、多量の他のポリマーに混合、コーティング、もしくは沈着物として使用することができる、または医療装置の表面に化学的に結合もしくは関連するためのポリマーを産生するために、ビグアニド化合物を化学修飾することにより産生される、新規化学修飾された哺乳動物細胞増殖阻害物質が産生される。
【００３５】
本発明の医療装置は、突き出ているビグアニド基を有する新規ポリマーで、製造されるか、または表面処理されてｉｎ  ｓｉｔｕでこれを形成する。
−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−
は、強力な抗菌活性を有することが同定されている。
【００３６】
ビグアニドは、ビグアニド基
−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−
を含有する塩基性の強い化合物である。
【００３７】
本発明の目的のための２つの特に好適なビグアニドは、ポリヘキサニド（ｐｏｌｙｈｅｘａｎｉｄｅ）とクロルヘキシジン（ｃｈｌｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ）であり、これらは市販されている。それぞれ、ヘキサメチレン鎖に隣接するビグアニド基を含む。これらの各構造物は、以下の式で表される。
【００３８】
2004530652.tif 000002
【００３９】
ポリヘキサニドとクロルヘキシジンは、広域スペクトル抗菌活性を有し、比較的低濃度では、抗菌作用は静菌性であり；高濃度では、作用は急速に殺菌性となる。クロルヘキシジンの市販の水溶性塩は、通常ジグルコン酸塩である。
【００４０】
本発明のある態様においてビグアニドは、哺乳動物細胞の増殖を阻害する新規化学修飾物質を与えるように化学修飾される。
【００４１】
本発明の別の態様において化学修飾物質は、医療装置を哺乳動物細胞の増殖に対して阻害性にするように、医療装置に適用される。
【００４２】
本発明のさらなる態様において、医療装置への化学修飾物質の適用は、哺乳動物細胞の増殖に阻害性の安定な非浸出性物質を産生する。
【００４３】
特定の理論に拘束されないが、ビグアニド化合物の哺乳動物細胞増殖阻害活性は、５つの隣接二級アミン窒素原子上に陽イオン電荷が非局在化された酸付加塩を形成する、そのビグアニド基の強い塩基性に由来すると考えられる。これは、ビグアニドが、陰性に荷電した細胞に急速に引きつけられることを可能にする。次に、ビグアニドは、細胞質膜と相互作用して、イオンバランスを狂わせ、最終的に膜を破壊し、細胞内容物に不可逆的傷害を引き起こす。
【００４４】
本発明は、哺乳動物細胞の増殖阻害性を無効にすることなく、ビグアニド基のアミノ窒素原子を使用して、これらの哺乳動物細胞の増殖阻害化合物を、突き出ている分子種としてポリマー基質に固定するが、これらの化合物の正常な酸付加塩型は、これらのアミノ部位でこれらの誘導体と相互作用する。従って、本発明のポリマー生成物は、線状のポリマービグアニドや架橋度の高いビグアニドポリマーから区別される。
【００４５】
本発明のある実施態様において、ポリマー鎖から突き出ている哺乳動物細胞増殖の阻害性ビグアニド化合物を取り込んだポリマー物質が提供され、ビグアニド化合物はポリマー物質に、阻害性ビグアニド化合物の、一部のすべてではないアミン窒素原子、好ましくは−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−ビグアニド基の二級アミン窒素原子を介して結合している。突き出ているビグアニド化合物は一般に、二級アミン窒素原子を介して結合し、これは、一部の＞Ｃ＝ＮＨイミノ窒素原子、および一部のＣ−ＮＨ−Ｃ二級アミン窒素原子を含有してもよい。しかし、ある程度の量の、例えばポリヘキサニドのようなビグアニドの各末端の一級アミン基を介する結合も、可能である。
【００４６】
また、ビグアニドの一部のすべてではないアミン窒素原子、特にビグアニド化合物の−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−ビグアニド基の二級アミン窒素原子を介して、ポリマーに化学結合した突き出ている哺乳動物細胞増殖阻害性ビグアニド化合物を取り込んだポリマー物質を含む医療装置が提供される。そのような医療装置は、ビグアニド化合物を取り込んだポリマー物質から形成されるかまたはこれで被覆され、または医療装置は、まずポリマー物質で形成されるかまたは被覆され、次にこれは、ビグアニド化合物の一部のすべてではない窒素原子に化学結合するか、または医療装置は、まずポリマー物質で形成されるかまたは被覆され、次にこれは、ビグアニド化合物の一部のすべてではない窒素原子に結合している非ポリマー物質の残りに化学結合する。
【００４７】
すなわち、ビグアニドは、突き出ている基としてポリマー中に取り込まれ、これは次に、物品に作成または被覆されるか、またはビグアニドは、すでに物品上にあるポリマーに化学結合するか、またはビグアニドは、中間体の非ポリマー化合物を介して物品上のポリマーに結合することができる。そのような化合物は、ビグアニドの二級アミンと結合するための１つの官能基、およびポリマーと結合するための１つの官能基が必要である。
【００４８】
哺乳動物細胞の増殖を阻害する物質に、直接結合するためのポリマー官能基（ビグアニド二級アミン、または上記の結合した非ポリマー化合物上の官能基）には、例えばヒドロキシル（−ＯＨ）、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、無水物（−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−）、イソシアネート（−ＮＣＯ）、アリル、ビニル、アクリレート、メタクリレート、エポキシド、スルホン酸基（−ＳＯ3-）または硫酸基（−ＳＯ4-）がある。ポリマーへの結合は、共有結合（グラフトを含む）またはイオン結合でもよい。
【００４９】
イソシアネートによる二級アミン窒素原子への化学結合は、置換尿素結合を形成し、イソチオシアネートでは置換チオ尿素結合を形成し、エポキシドではベータ−ヒドロキシル−三級アミンを形成し、酸塩化物ではＮ，Ｎ−ジ置換アミドを形成し、酸無水物ではＮ，Ｎ−ジ置換アミドを形成し、アルデヒドまたはケトンでは、アルデヒドまたはケトンに依存してＮ，Ｎ−ジ置換ヘミアミナールまたはアミナールを形成し、不飽和結合では三級アミン結合を形成する。
【００５０】
本発明が適用される適切な医療装置には、カテーテル、人工血管、ステント、ステント移植皮弁、心臓弁、およびポンプがある。
【００５１】
さらなる態様において本発明は、ビグアニド化合物の一部のすべてではないアミン窒素原子、特にビグアニド化合物の−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−ビグアニド基の二級アミン窒素原子を用いて、ポリマー物質上に化学結合反応性部位を含むポリマー物質を作成する方法を提供する。反応性部位に結合した二級アミン窒素原子には、一部の＞Ｃ＝ＮＨイミノ窒素原子があり、一部のＣ−ＮＨ−Ｃ窒素原子を含んでもよい。適当なビグアニド化合物（例えばポリヘキサニド）上の一級アミン末端基はまた、ポリマー物質との結合に参加してもよい。
【００５２】
この方法は、重要な態様において、反応性部位に窒素原子を結合させる前に、ビグアニド化合物の遊離塩基、好ましくは部分的遊離塩基を形成する予備工程を含む。通常の酸付加塩の酸のすべてではなく一部を除去することにより、二級アミン窒素原子の一部が、誘導体化に利用できるようになる。全遊離塩基が放出されるなら、部分的誘導体化のみを確保するように注意しなければならない。
【００５３】
ビグアニド窒素と結合する好適な反応性部位には、イソシアネート、イソチオシアネート、エポキシド、酸塩化物、酸無水物、アルデヒド、ケトン、および不飽和（特に、アクリレート、メタクリレートおよびビニル）部位がある。
【００５４】
同じことが、上記方法の変更態様にも適用され、これは、ビグアニド化合物の一部のすべてではないアミン窒素原子、特にビグアニド化合物の−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−ビグアニド基の二級アミン窒素原子に、ポリマー前駆体上の反応性部位を化学結合させてポリマー前駆体を修飾し、次にこうして修飾されたポリマー前駆体を、ビグアニド化合物残基をポリマー鎖に対して突き出ているようにする重合工程を含む方法により、ポリマー物質に変換することを含む。
【００５５】
ポリマー前駆体上の反応性部位には、イソシアネート、イソチオシアネート、エポキシド、酸塩化物、酸無水物、アルデヒド、ケトン、および不飽和部位、または他の適当な部位がある。ヒドロキシル、カルボキシルまたはアミノ基を含む部位でさえ、カルボニルジイミダゾールまたはカルボジイミドを使用することにより、ビグアニド基に結合することができる。
【００５６】
ポリマー前駆体はまた、アクリレート、メタクリレート、アリルまたはビニル基を含有してもよく、重合工程は、該基を介して修飾ポリマー前駆体を重合することにより行われる。任意の他の重合可能な基も使用できる。
【００５７】
同じことが、哺乳動物細胞の増殖を阻害するポリマー物質の上記作成方法の変更態様にも適用され、これは、ビグアニド化合物の一部のすべてではないアミン窒素原子、特にビグアニド化合物の−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−ビグアニド基の二級アミン窒素原子に、非ポリマー化合物上の反応性部位を化学結合させて非ポリマー化合物を修飾し、次にこうして修飾された化合物をポリマー物質に化学結合させることを含む。哺乳動物細胞の増殖を阻害する物質のポリマー物質への化学結合は、共有結合（グラフトを含む）またはイオン結合により行われる。
【００５８】
非ポリマー化合物はまた、アクリレート、メタクリレート、アリルまたはビニル基を含有して、修飾化合物が、該基を介してポリマー物質に化学結合されるようにしてもよい。他の任意の重合可能な基も使用される。ポリマー物質との結合のための非ポリマー化合物が有する他の官能基には、ヒドロキシル、カルボキシル、アミド、アミノ、エポキシド、イソシアネート、サルフェート、スルホネートなどがある。一般に、ポリマー性の哺乳動物細胞増殖阻害性物質を形成するために、または表面に共有結合するために、ポリマー物質中に含有される入手できる相補的化学成分と反応することができる官能基を提供することが可能である。
【００５９】
どの調製法が使用されても、ビグアニド基を含有する生じるポリマーは次に、他のポリマー物質と混合されて、製造物品を形成するのに使用されるポリマー混合物を形成し、好ましくは医学的に許容されるポリマー物質と混合されて、医療装置の製造に使用されるポリマー混合物を形成する。
【００６０】
混合のための典型的な物質には、ポリウレタン、ポリアミド、ラテックス、シリコーン、シロキサン、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレート、ポリプロピレン、ポリエチレンおよびヒドロゲルがある。明らかに、ビグアニドポリマーと混合ポリマーが、適切に適合性がある。
【００６１】
本発明のさらなる応用において、ビグアニド基を含有するポリマーは次に、製造物品上に被覆されて、その上に哺乳動物細胞増殖阻害性コーティングを形成する。
【００６２】
クロルヘキシジンとポリヘキサニドは、好適なビグアニド化合物である、それぞれは、それ自体の活性スペクトルを有する。最終生成物の哺乳動物細胞増殖の阻害性範囲を広げるために、本発明は、クロルヘキシジンとポリヘキサニドの両方から得られるビグアニド基を含有する生じるポリマーを混合するか、または前駆体を共重合して、クロルヘキシジンとポリヘキサニドの両方から得られるビグアニド基を含有する本発明のポリマーを形成させる工程をさらに含む。
【００６３】
哺乳動物細胞増殖阻害物質は、遊離の塩基または酸型またはその塩で存在し、従って本発明は、そのような型を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６４】
（発明の詳細な説明）
一般例により本発明を説明するために、哺乳動物細胞増殖阻害物質（ＭＣＧＩＭ）に含有されるアミノ成分は、ポリマー性イソシアネート（Ｐ−ＮＣＯ）成分と反応して尿素結合を形成し、スキーム１ａ）、ｂ）およびｃ）に概説するポリマー性感染耐性物質を与える。逆も真であり、この場合ＭＣＧＩＭは、イソシアネート成分を含有し、ポリマー性アミノと反応することができる。
【００６５】
スキーム１
2004530652.tif 000003
【００６６】
スキーム１のように調製されるポリマー物質（ＰＭＣＧＩＭ）は、例えば、押出し可能なポリウレタンの均一な混合物に構成して、有効で安定な、哺乳動物細胞増殖阻害性を有する医療装置を形成することができる（ここで、ＰＭＣＧＩＭは、体の組織または体液中に浸透することができない）。
【００６７】
例えばＰＭＣＧＩＭが調製され、有効で安定な、哺乳動物細胞増殖阻害性を与えるために、医学的物品を被覆するための適当な溶媒中に溶解される（ここで、ＰＭＣＧＩＭは、体の組織または体液中に浸透することができない）。
【００６８】
さらなる例において、化学修飾されたＭＣＧＩＭ（例えば、ＭＣＧＩＭ−ＮＨ2）は、通常化学結合法で表面に結合される。ＭＣＧＩＭ−ＮＨ2の場合、そのような１つの方法は、アミド結合によるものである。
【００６９】
ポリヘキサニドに関して化学修飾の例は、スキーム２に示すように、置換尿素を得るための、イソシアネートの二級アミンへの反応である。
【００７０】
スキーム２
2004530652.tif 000004
【００７１】
ＭＣＧＩＭを用いて置換尿素（典型的にはポリヘキサニド）を産生するのに本発明で有用なポリイソシアネートは、広範囲の脂肪族、脂環式、および芳香族ポリイソシアネートから選択される。イソシアネート基は、次にそれらで被覆されるかまたはそれらと混合される他のポリマーとの適合性を促進するために選択することができる、不飽和アルキル基、エステル、シロキサン、ウレタン、アミド、カーボネート、およびこれらの混合物を有するポリマー上にある。
【００７２】
使用可能なポリジイソシアネートは、ポリウレタンの生成に通常使用されるものであり、これは、二級アミンと反応すると、置換尿素を生成する。さらに、ポリジイソシアネートは、スキーム３に示すように、ポリアミンまたはポリオールとジイソシアネートとの反応により調製することができる。
【００７３】
スキーム３
2004530652.tif 000005
【００７４】
スキーム３では、−Ｒ1−と−Ｐ−は、典型的には脂肪族基、脂環式基、芳香族基、不飽和アルキル基、エステル、エーテル、シロキサン、ウレタン、アミド、カーボネート、およびこれらの混合物でもよい。他の基ももちろん可能である。
【００７５】
そのようなポリジイソシアネートは次に、適切な反応性化学基を含有するＭＣＧＩＭとさらに反応されてよく、１つの例は、スキーム４に示すようにイソシアネートと反応したポリヘキサニドの二級アミンであり、こうしてポリマー性ＭＣＧＩＭ（ＰＭＣＧＩＭ）が産生される。
【００７６】
スキーム４
2004530652.tif 000006
【００７７】
ＰＭＣＧＩＭは、他のポリマー（例えばポリウレタン、ポリシロキサン、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリブタジエン、およびポリアミド）と反応して、押出しまたは成形により、哺乳動物細胞増殖阻害性の医療装置を製造することができる。活性成分（ＭＣＧＩＭ）は、医療装置中で安定であり、非浸出性である。
【００７８】
ＰＭＣＧＩＭまたはＭＣＧＩＭは、重合してアリル、ビニル、アクリレート、およびメタクリレート型のポリマーを生成するために、アリル、ビニル、アクリレート、またはメタクリレート基を含有してもよい。
【００７９】
アリル、ビニル、アクリレート、およびメタクリレート官能基は、上記２重結合官能基を含有する分子の酸塩化物、イソシアネート、エポキシド、または無水物を反応させることにより、ＭＣＧＩＭ中に取り込むことができる。
【００８０】
例えば、塩化メタクリロイルは、ビグアニドの二級アミンと反応して、三級アミドを形成して塩化水素を放出し、これはビグアニド基上で再度塩酸塩を形成する。
【００８１】
イソシアネートエチルメタクリレート、アリルイソシアネート、グリシジルメタクリレート、およびメタクリル酸の無水物または混合無水物は、ビグアニドの遊離塩基と反応して、メタクリル酸とビグアニド基上のアリル官能基を与える。イソシアネートは反応してウレタン尿素結合を形成し、エポキシドは反応して、三級アミンを形成し、無水物は三級アミドを形成するであろう。
【００８２】
メタクロレインはまた、ビグアニドの二級アミンと反応することができる。ここで反応は、二級アミンとアルデヒドとの間で起き、これは、アルデヒドに依存性音してヘミアミナールまたはアミナールを与えることができる。
【００８３】
ＭＣＧＩＭのアリル、ビニル、アクリレートおよびメタクリレート誘導体は、２重結合を有する多くの他の分子またはポリマーと、熱または電磁放射線下で、ホモ重合または共重合を受けることができる。ＭＣＧＩＭのアリル、ビニル、アクリレートおよびメタクリレート誘導体は、硝酸第二鉄アンモニウムのような開始剤を使用して、官能基（例えば、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3-、ＳＯ4-）を有する表面にグラフトすることができる。
【００８４】
逆にビグアニドの遊離塩基は、モノマーまたはポリマーのアクリレートおよびメタクリレート誘導体と反応して、ＰＭＣＧＩＭを産生することができる。
【００８５】
ＰＭＣＧＩＭは、適当な溶媒（例えば、アルコール、アセトンもしくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはこれらの混合物）に溶解され、医療装置上に被覆される。浸漬、噴霧、または均一なコーティングが得られる任意の他の手段を使用し、次に必要な乾燥を行って、ＰＭＣＧＩＭを医療装置上にコーティングすることができる。被覆される物品は、プラスチック、金属、複合材料、または目的のコーティングに適合性のある任意の他の材料でできている。
【００８６】
少なくとも１つのビグアニド基を含有する化学物質はまた、生理的または向精神作用を有する１つ以上の追加の物質とともに使用される。ビグアニドは、生理的または向精神作用を有する物質が細胞壁を通過することを促進し、こうして物質を低用量で使用することを可能にし、従って副作用の可能性を低下させる。
【００８７】
そのような組成物が使用される方法の例には、非経口法、例えば錠剤、カプセル剤、乳剤、懸濁剤、または液剤；注入、例えば注射針または点滴；または移植、例えば分解性または非分解性ポリマー担体により、またはポンプ（例えば注入、ペリスタまたは浸透圧）によるものがある。
【００８８】
生理的または向精神性物質の非限定例には、癌または他の症状の化学療法で使用される物質、例えば、アドリアマイシン、アルケラン、Ａｒａ−Ｃ、ＢｉＣＮＵ、ブスルファン、ＣＣＮＵ、カルボプラチナム、シスプラチナム、シトキサン、ダウノルビシン、ＤＴＩＣ、５−ＦＵ、フルダラビン、ヒドレア、イダルビシン、イフォスファミド、メソトレキセート、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ナイトロジェンマスタード、タキソール、ベルバン、ビンクリスチン、ＶＰ−１６、ゲンシタビン（ゲムザー（Ｇｅｍｚａｒ））、ヘルセプチン、イリノチカン（カンプトサー、ＣＰＴ−１１）、ロイスタチン、ナベルビン、リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）、ＳＴＩ−５７１、テキソテレ、トポテカン（ヒカンチン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ））、クセロダ（カパシタビン（Ｃａｐａｃｉｔａｂｉｎｅ））、およびパクリタキセル；
骨転移の予防または高カルシウムレベルの治療に使用される物質、例えばゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ）（ゾレドロン酸）；
低白血球数、例えばペル−フィルグラスチム（Ｐｅｌ−Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）の治療に使用される物質；貧血、例えばＮＥＳＰの治療に使用される物質；および
抗生物質、例えばアモキシリン、アンピシリン、アミノグリコシド、セファキソリン、セフェピム、シロリムス、アクチノマイシン、バンコマイシン、がある。
【００８９】
本発明は、以下の非限定例により例示される。実施例１と２は、ポリヘキサニドの部分遊離塩基の調製に関し、これは、活性な感染耐性誘導体を調製するために、一部の生物活性部位を保護し、他の部位を解放して反応に参加させるのに必要である。
【００９０】
ポリヘキサニドは、ゼネカ・バイオシデス（Ｚｅｎｅｃａ  Ｂｉｏｃｉｄｅｓ）により製造される市販の抗微生物剤であり、以下の一般式で示される：
2004530652.tif 000007
１ポリヘキサニドビグアニド繰り返し単位
分子量  ２１９；ここで、平均ｎ＝１２
【００９１】
ポリヘキサニドを誘導体化するために、少なくとも一部の塩化水素基を除去しなければならない。塩酸塩は、強塩基（例えば、水酸化ナトリウム）で中和することができる。
【００９２】
ポリヘキサニドのビグアニド基に結合したすべての塩化水素基を中和して、次に所望の化学反応を行ってからその塩酸塩を再形成するか、または所望の数の塩酸塩のみを中和して、次に化学反応を行ってからその塩酸塩を再形成する。両方とも、誘導体化の認められている方法である。
【００９３】
同様のことが、クロルヘキシジンと他のビグアニド化合物に当てはまる。
【００９４】
ビグアニドに結合したポリマーを製造するための種々の方法が、以下の非限定例に記載される。これらのポリマーは、先行技術の上記出願に記載された製造法のいずれかを使用することにより、哺乳動物細胞の増殖に耐性の医療装置の製造に使用することができる。
【実施例１】
【００９５】
ポリヘキサニド出発物質
ポリヘキサニド（ゼネカ・バイオシデス（Ｚｅｎｅｃａ  Ｂｉｏｃｉｄｅｓ））の２０％ｗ／ｖ水溶液４００ｍｌを、スペクトラ／ポル（Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ）（登録商標）膜（ＭＷＣＯ：２，０００）に入れ、１０リットルの脱イオン水に対して１６時間透析した。次に、透析したポリヘキサニドをステンレスの凍結乾燥トレイに入れて、７２時間凍結乾燥した。
【００９６】
ポリヘキサニドの乾燥結晶粉末の収率は、４０ｇであった。
【実施例２】
【００９７】
部分的遊離塩基ポリヘキサニド
この例では、６つのビグアニド塩化水素基のうちの１つのみが中和される。
【００９８】
１ｇ（４．５６６２×１０-3モルのビグアニド塩化水素基）のポリヘキサニド粉末（実施例１から）を、８０ｍｌの脱イオン水に溶解した。６つのビグアニド塩化水素基のちの１つのみを中和するのに必要な水酸化ナトリウムのモル数は、７．６１×１０-4モル（０．０３０４ｇ、ＮａＯＨ）である。水酸化ナトリウム（０．０３０４ｇ）を５０ｍｌの脱イオン水に溶解し、ポリヘキサニド溶液に１時間かけて滴下して加えた。次に溶液を凍結乾燥して、ポリヘキサニド部分的遊離塩基の乾燥結晶粉末（Ｐｈ．Ｐ遊離塩基）を得た。
【実施例３】
【００９９】
ポリヘキサニド／ポリイソホロンウレタンポリマー
１．０２７ｇ（７．６１×１０-4モル）のポリ（ネオペンチルグリコールアジペート）イソホロンジイソシアネート末端（ＰＮＧＡＩＤ、Ｍｎ１３５０）（アルドリッチケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．））を、５０ｍｌのジクロロメタンに溶解した。１ｇのＰｈ．Ｐ遊離塩基（実施例２から）を、５０ｍｌのエタノールに溶解し、激しく攪拌した。このポリヘキサニドに、上記ＰＮＧＡＩＤ溶液を１時間かけて加えて、ウレタン尿素結合を形成させた。この溶液を、１，４ジオキサン中４Ｍ塩化水素０．０１９ｍｌで中和した。
【０１００】
赤外吸収スペクトルは、Ｎ＝Ｃ＝Ｏ基による２２６５．９ｃｍのバンドの消失を示した。
2004530652.tif 000008
（Ｐｈ．Ｐ遊離塩基）  （ここで、Ｒは、ポリ（ネオペンチルグリコールアジペート）イソホロン部分である）
2004530652.tif 000009
【実施例４】
【０１０１】
ポリヘキサニド／シリコーン共重合体
４．１５８ｇ（３．０８×１０-3モル）のＰＮＧＡＩＤを５０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解し、激しく攪拌した。平均分子量２７，０００（ゲレクト社（Ｇｅｌｅｃｔ，Ｉｎｃ．））を有する４１．５８ｇ（１．５４×１０-3モル）のアミノプロピル末端ポリジメチルシロキサン（ＡＰＤＳ）を、２００ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解し、ＰＮＧＡＩＤのジクロロメタン溶液に２時間かけて滴下して加えた。この反応でＰＮＧＡＩＤとＡＰＤＳ間にウレタン尿素結合が形成され、生じた共重合体は末端がイソシアネート基であった。
【０１０２】
共重合体の赤外吸収スペクトルは、Ｎ＝Ｃ＝Ｏ基による２２６５ｃｍ-1のバンドの存在を示した。
【０１０３】
上記ＰＮＧＡＩＤ−ＡＰＤＳ共重合体に、５０ｍｌのジクロロメタンに溶解したアリルアミン（０．０８８ｇ、１．５４×１０-3モル）を１時間かけて加えた。これにより、１つのアリル官能基がＰＮＧＡＩＤ−ＡＰＤＳ共重合体に導入され、１つの反応性イソシアネートが残った。
【０１０４】
１ｇのＰｈ．Ｐ遊離塩基（実施例２から）を、４０ｍｌのエタノールと１０ｍｌのジクロロメタンを含有する混合液中に溶解した。溶液を激しく攪拌し、上記共重合体ＰＮＧＡＩＤ−ＡＰＤＳを、２時間かけて滴下して加えた。赤外吸収スペクトルは、Ｎ＝Ｃ＝Ｏ基による２２６５ｃｍ-1のバンドの消失を示した。Ｐｈ．Ｐ遊離塩基の二級アミンは、ＰＮＧＡＩＤ−ＡＰＤＳ共重合体のイソシアネートと反応して、ウレタン尿素結合を形成した。
【０１０５】
生じた溶液を、１，４ジオキサン中４Ｍ塩化水素０．０１９ｍｌで中和した。
【実施例５】
【０１０６】
押出しシリコーンシート
実施例４から得られた共重合体をまずロータリーエバポレーターで乾燥し、次に５０℃で真空下で１６時間乾燥した。収率は、ポリヘキサニド／シリコーン共重合体４７ｇであった。
【０１０７】
上記ポリヘキサニド／シリコーン共重合体（４７ｇ）を、ダウコーニング（Ｃｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ））から得られるシラスティック（Ｓｉｌａｓｔｉｃ）Ｑ７−４７３６医学グレードＥＴＲ（１Ｋｇ）と機械的混合した。１時間機械混合後、シートを押しだし、１２０℃で３０分硬化させた。
【０１０８】
ポリヘキサニド部分を含有する高粘度シリコーンシートは、ポリヘキサニド／シリコーン共重合体を含有しないものに等しい引裂き強度、伸び強度、引っ張り強度を有した。
【実施例６】
【０１０９】
ポリヘキサニドメタクリレート
２．２５ｇ（０．０１０２７モルのビグアニド塩化水素基）のポリヘキサニド粉末（実施例１から）を、脱イオン水に溶解した。１２個のビグアニド塩化水素基のうちの１つのみを中和するのに必要な水酸化ナトリウムのモル数は、８．５６１６×１０-4モル（０．０３４２５ｇのＮａＯＨ）である。水酸化ナトリウム（０．０３４２５ｇ）を５０ｍｌの脱イオン水に溶解し、激しく攪拌したポリヘキサニド部分的遊離塩基の溶液（Ｐｈ．Ｐ遊離塩基）に滴下して加えた。
【０１１０】
上記Ｐｈ．Ｐ遊離塩基を６０ｍｌの無水ジメチルスルホキシドに溶解し攪拌した。０．０８９５ｇ（８．５６１６×１０-4モル）の塩化メタクリロイルを、Ｐｈ．Ｐ遊離塩基を含有する２５ｍｌのジメチルスルホキシド溶液に１時間かけて溶解した。
【０１１１】
上記反応では、塩化メタクリロイルがポリヘキサニドの遊離の二級アミンと反応する時に三級アミドが生成し、放出されたＨＣｌがビグアニド基の塩酸塩を再形成する。従って、ｎ＝１２の時、ポリヘキサニドポリマー鎖１個あたり１つのメタクリレート基が導入される。
【０１１２】
2004530652.tif 000010
ポリヘキサニドメタクリレート
【０１１３】
次に、５００ｍｌのクロロホルムを上記反応混合物に加えると、これは、溶液から誘導体化ポリヘキサニドを沈殿させた。溶液を３℃で２４時間放置し、次に３×１００ｍｌのクロロホルムで洗浄し、次に真空下で３０℃で６時間乾燥させた。
【０１１４】
赤外吸収スペクトルは、Ｃ＝Ｏ不飽和脂肪族酸塩化物の強い吸収による１７６５と１７３７ｃｍ-1のバンドの消失を示した。
【０１１５】
１６７０〜１６３０の範囲に延びる三級アミド
2004530652.tif 000011
によるバンドは、ポリヘキサニドによる吸収のために、部分的に不明瞭になる。
【実施例７】
【０１１６】
ポリヘキサニドポリマー被覆チューブ
２０ｇのポリヘキサニドメタクリレートを実施例６に従って合成した。
【０１１７】
スターラー、温度計、冷却器および窒素入り口チューブを備えた２リットルの三ツ首反応容器に、１０００ｍｌの脱イオン水を充填し、１２０℃のシリコーン油浴に入れた。溶液を静かに攪拌し、溶液に窒素をバブリングさせた（４０ｃｍ3／分）。
【０１１８】
１４０ｇのメトキシポリエチレングリコール２０００メタクリレート（ＭＰＥＧ２０００ＭＡ）（インスペック（Ｉｎｓｐｅｃ））を、１リットルのビーカーに入れ、１００ｍｌの脱イオン水中に攪拌して溶解した。次に３６ｇのメトキシポリエチレングリコール３５０メタクリレート（ＭＰＥＧ３５０ＭＡ）（インスペック（Ｉｎｓｐｅｃ））を、ＭＥＰＧ２０００ＭＡ溶液中に注ぎ入れた。次に、８５ｇのブチルメタクリレート（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））を、激しく攪拌しながら上記溶液中に注ぎ入れた。
【０１１９】
２リットルの三ツ首反応容器中の温度が７５℃で達した時、上記モノマー混合物を反応容器に注ぎ入れ、激しく攪拌した。
【０１２０】
２０ｇのポリヘキサニドメタクリレートを、１００ｍｌの脱イオン水に溶解し、モノマー混合物を含有する上記反応容器中に注ぎ入れた。反応容器中の温度が８０℃に達した時、１ｇの過硫酸カリウム（６０ｍｌの脱イオン水に溶解した）を、反応容器に加えた。
【０１２１】
約１０分後、白色の粘性のエマルジョンポリマーが生成した。ポリマーを水浴中で室温まで冷却し、透析膜（ＭＷＣＯ  ３，０００〜４，０００）中に注ぎ入れ、１０リットルの水に対して４８時間透析した。２４時間後、１０リットルの水を新鮮な脱イオン水と交換した。
【０１２２】
透析膜からポリマーを取り出し、凍結乾燥トレイに注ぎ入れ、次に７２時間凍結乾燥した。
【０１２３】
２００ｇのポリマーの乾燥した白色粉末が生じた。
【０１２４】
２ｇの上記ポリマーを３０ｍｌのイソプロパノールに溶解し、溶解して完全に清澄な溶液になった時、７０ｍｌのテトラヒドロフランを加えた。上記ポリマー溶液に浸漬し、次に２時間乾燥させて、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）とポリウレタン（ＰＵ）チューブを、このポリマーで被覆した。水で湿らせると、ＰＶＣとＰＵチューブの両方とも完全に濡れて、つるつるになった。次に、１０個のＰＶＣチューブと１０個のＰＵ（長さ５ｃｍ）チューブを脱イオン水（１００ｍｌ）中で３７℃で７２時間インキュベートした。次にこれらを取り出し、洗浄し、湿潤性を試験した。再度、両方のチューブは完全に濡れて、潤滑性の低下はなかった。ＰＶＣとＰＵチューブをインキュベートした脱イオン水を凍結乾燥し、３ｍｌの脱イオン水で復元し、溶液の吸光度を２５０ｎｍで測定した。ポリヘキサニドによる吸収はなかった。対照として使用した０．００２５％ｗ／ｖのポリヘキサニド溶液は、０．３５ｏ．ｄ．の吸光度を有した。
【実施例８】
【０１２５】
クロルヘキシジンメタクリレート
１ｇ（１．９７８４×１０-3モル）のクロルヘキシジン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））を１００ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解し、激しく攪拌した。０．２０７ｇ（１．９７８４×１０-3モル）の塩化メタクリロイルを５０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１時間かけてクロルヘキシジン溶液に滴下して加えた。塩化メタクリロイルは、クロルヘキシジンの二級アミンと反応して、三級アミドを生成した。放出された塩化水素は、クロルヘキシジン上で１つの塩酸塩を形成した。反応は赤外吸収で追跡し、塩化メタクリロイルのピークの消失を観察した。
【０１２６】
上記反応で、クロルヘキシジンメタクリレート一塩酸塩が生成された。二塩酸塩を得るために、１，４ジオキサン中の０．４９５ｍｌの４Ｍ塩化水素を、反応混合物に加えた。
【０１２７】
溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させると、クロルヘキシジンメタクリレート二塩酸塩（ＣＭＤ）の乾燥粉末が残った。
【実施例９】
【０１２８】
クロルヘキシジンメタクリレート
１ｇ（１．９７８４×１０-3モル）のクロルヘキシジンを１００ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解し、激しく攪拌した。０．３０６７ｇ（１．９７８４×１０-3モル）の２−イソシアネートエチルメタクリレート（ＩＥＭ）を５０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解し、１時間かけてクロルヘキシジン溶液に滴下して加えた。ＩＥＭは、クロルヘキシジンの二級アミンと反応して、ウレタン尿素結合を生成した。赤外吸収スペクトルは、ＩＥＭによるイソシアネートピークの消失を示した。
【０１２９】
上記反応で、クロルヘキシジンメタクリレートが生成された。二塩酸塩を得るために、１，４ジオキサン中の０．９９ｍｌの４Ｍ塩化水素を、反応混合物に加えた。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させると、クロルヘキシジンメタクリレート二塩酸塩が得られた。
【実施例１０】
【０１３０】
１ｇ（８．２９３×１０-3モル）の塩化トリメチルアセチルを、５０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解した。この溶液に、０．８３９ｇの蒸留トリエチルアミンを加え、溶液を攪拌した。０．７１４ｇ（８．２９３×１０-3モル）のメタクリル酸を、２５ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解し、上記混合物に滴下して加え、２２℃で３時間攪拌した。この反応により、混合無水物が生成した。
【０１３１】
2004530652.tif 000012
【０１３２】
ジクロロメタンをロータリーエバポレーターで蒸発させて、液体の混合無水物が残った。
【０１３３】
１ｇ（１．９７８４×１０-3モル）のクロルヘキシジンを１００ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解し、激しく攪拌した。
【０１３４】
次に、上記の混合無水物をモル対モルベースでクロルヘキシジンと反応させた。必要な混合無水物のグラム数は、０．３３６３ｇ（１．９７８×１０-3モル）であった。しかし、混合物中のトリエチルアミン塩酸塩を考慮して、必要なグラム数は０．６１ｇである。従って、０．６１ｇの混合無水物混合物を、５０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解し、１時間かけてクロルヘキシジン溶液に滴下して加えた。メタクリル酸は、クロルヘキシジンの二級アミンと三級アミドを形成し、トリメチル酢酸は対イオンを形成して、クロルヘキシジンメタクリレート一トリメチル酢酸塩を形成した。１，４ジオキサン中の０．４９５ｍｌの４Ｍ塩化水素を加えて、他の対イオンを形成させた。溶液をロータリーエバポレーターで蒸発させると、生成物の乾燥粉末が得られた。
【０１３５】
クロルヘキシジンは好ましくは、混合無水物のメタクリル酸と反応し、トリメチル酢酸とは反応しない。これは、後者は立体障害を受けるためである。
【実施例１１】
【０１３６】
クロルヘキシジンメタクリレートホモポリマー
１０ｇ（０．０１９７８モル）のクロルヘキシジンを、窒素下で４０℃（約３０分）で、上から攪拌する三ツ首丸底フラスコ中の６０ｍｌの無水ジメチルスルホキシドに溶解した。溶液を室温まで冷却し、次に２．８１ｇのグリシジルメタクリレートを加え、次に０．２ｇのトリエチルアミンを加えた。溶液を、攪拌しながら６０℃で４時間反応させた。次に、１，４ジオキサン中の１０ｍｌの４Ｍ塩化水素を加えて、二塩酸塩を形成させてクロルヘキシジンメタクリレート二塩酸塩を得た。
【０１３７】
次に、溶液に窒素をバブリングし、溶液の温度を７５℃にし、この時０．１ｇの２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）を開始剤として加えた。８０℃で１５分重合後、溶液が強く粘性になり、３０分で溶液を冷却することにより停止させた。５００ｍｌの脱イオン水を加えて、クロルヘキシジンのホモポリマーを沈殿させた。水でポリマーを数回洗浄した後、真空オーブン中で６０℃で２４時間乾燥させた。
【実施例１２】
【０１３８】
クロルヘキシジンメタクリレート
実施例１１とまったく同様にクロルヘキシジンメタクリレート二塩酸塩を作成したが、使用した溶媒は無水クロロホルムである。クロロホルムをロータリーエバポレーターで蒸発させて、乾燥した白色粉末を得た。
【実施例１３】
【０１３９】
クロルヘキシジン／ポリイソホロンウレタンポリマー
３ｇ（５．９３５×１０-3モル）のクロルヘキシジンを、攪拌しながら１００ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解した。４ｇ（２．９６３×１０-3モル）のＰＮＧＡＩＤを５０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解し、１時間かけてクロルヘキシジン溶液に滴下して加えた。
【０１４０】
反応が完了した時、赤外吸収スペクトルは、ＰＮＧＡＩＤのＮ＝Ｃ＝Ｏ基による２２６５．９ｃｍ-1の結合の欠如を示した。この反応により、ウレタン尿素結合が形成された。２モル等量のクロルヘキシジンは、１モル等量のＰＮＧＡＩＤと反応した。
【０１４１】
次に、１，４ジオキサン中の２．９７ｍｌの４Ｍ塩化水素を加えて、二塩酸塩を形成させた。５個の５ｃｍ長さのＰＵチューブを、このポリマーに浸漬被覆し、２４時間乾燥させた。次にＰＵチューブを、３７℃で７２時間脱イオン水（１００ｍｌ）に入れ、次にチューブを除去し、脱イオン水を凍結乾燥した。３ｍｌの無水ジクロロメタンを使用して、ステンレスのトレイ（ここで、脱イオン水を凍結乾燥した）を洗浄した。臭化カリウム結晶を、ジクロロメタンの洗浄液で被覆し、次に赤外吸収スペクトル測定を行った。赤外吸収スペクトルは、クロルヘキシジンおよびＰＮＧＡＩＤに関連するピークを示さなかった。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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