(57)【要約】本発明は、予め充填された滅菌シリンジ本体を製造する方法を特許請求する。この方法は、シリンジ本体を提供する工程を包含する。このシリンジ本体は、滅菌され、そして滅菌環境に移動される。このシリンジ本体を滅菌条件に維持する間に、これらのシリンジ本体は、滅菌環境に移動される。このシリンジ本体が滅菌環境にある間に、流体物質が提供され、そしてこのシリンジ本体に導入される。このシリンジ本体が滅菌環境にある間に、この流体物質はまた、シリンジ本体内にシールされる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
予め充填された滅菌容器を製造するための装置であって、以下：
容器を滅菌するための、滅菌ステーション；
滅菌された容器を受容するための、開口部を備える滅菌環境；
該開口部に隣接した、滅菌周囲大気条件；
滅菌された容器を、該滅菌ステーションから該滅菌環境へと移動させるための、輸送機構であって、ここで、該滅菌された容器が、該滅菌周囲大気条件に曝露される、輸送機構；
滅菌流体物質の供給源；および
該滅菌された容器が該滅菌環境内にある間に、該滅菌流体物質を滅菌された容器に導入するための、充填器、
を備える、装置。
【請求項２】
前記滅菌ステーションが、電子ビーム照射の源を備える、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記電子ビーム照射の源によって発生する電子の場をさらに備え、ここで、該電子の場が、前記容器を滅菌し、そして前記滅菌周囲大気条件の少なくとも一部を提供する、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記電子ビーム照射の源が、１０ｋＧｙ〜５０ｋＧｙの線量を送達する、請求項２に記載の装置。
【請求項５】
前記電子ビーム照射の源が、２０ｋＧｙ〜４０ｋＧｙの線量を送達する、請求項２に記載の装置。
【請求項６】
前記電子ビーム照射の源が、１５ｋＧｙ〜２５ｋＧｙの線量を送達する、請求項２に記載の装置。
【請求項７】
前記電子ビーム照射の源が、２５ｋＧｙの線量を送達する、請求項２に記載の装置。
【請求項８】
前記電子ビーム照射の線量が、１〜１０ＭｅＶで送達される、請求項４に記載の装置。
【請求項９】
前記電子ビーム照射の線量が、１ＭｅＶ未満で送達される、請求項４に記載の装置。
【請求項１０】
予め充填された複数の滅菌容器の連続インライン製造のための装置であって、以下：
複数の容器を連続的に滅菌するための手段を備える、滅菌ステーション；
複数の容器を連続的に受容するための開口部を備える、滅菌隔離器；
該開口部に隣接する、滅菌周囲大気条件；
複数の滅菌された容器を、該滅菌ステーションから該滅菌隔離器へと連続的に移動させるための、輸送機構であって、ここで、該滅菌された複数の容器が、該滅菌周囲大気条件に曝露される、輸送機構；
滅菌流体物質の供給源；および
該複数の滅菌された容器が該滅菌隔離器にある間に、該滅菌流体物質を複数の滅菌された容器に導入するための、充填器、
を備える、装置。
【請求項１１】
前記複数の容器を連続的に滅菌するための手段が、電子ビーム照射の源を備える、請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
前記電子ビーム照射の源によって発生する電子の場をさらに備え、ここで、該電子の場が、前記複数の容器を滅菌し、そして前記滅菌周囲大気条件の少なくとも一部を提供する、請求項１１に記載の装置。
【請求項１３】
前記電子ビーム照射の源が、１０ｋＧｙ〜５０ｋＧｙの線量を送達する、請求項１１に記載の装置。
【請求項１４】
前記電子ビーム照射の源が、２０ｋＧｙ〜４０ｋＧｙの線量を送達する、請求項１１に記載の装置。
【請求項１５】
前記電子ビーム照射の源が、１５ｋＧｙ〜２５ｋＧｙの線量を送達する、請求項１１に記載の装置。
【請求項１６】
前記電子ビーム照射の源が、２５ｋＧｙの線量を送達する、請求項１１に記載の装置。
【請求項１７】
前記電子ビーム照射の線量が、１〜１０ＭｅＶで送達される、請求項１３に記載の装置。
【請求項１８】
前記電子ビーム照射の線量が、１ＭｅＶ未満で送達される、請求項１３に記載の装置。
【請求項１９】
予め充填された滅菌シリンジ本体を製造するための装置であって、以下：
シリンジ本体を滅菌するための、滅菌ステーション；
滅菌されたシリンジ本体を受容するための開口部を備える、滅菌隔離器；
該開口部に隣接した、滅菌周囲大気条件；
滅菌されたシリンジ本体を、該滅菌ステーションから該滅菌隔離器へと移動させるための、輸送機構であって、ここで、該滅菌されたシリンジ本体が、該滅菌周囲大気条件に曝露される、輸送機構；
滅菌流体物質の供給源；および
該滅菌されたシリンジ本体が該滅菌隔離器にある間に、該滅菌流体物質を、滅菌されたシリンジ本体に導入するための、充填器、
を備える、装置。
【請求項２０】
複数の予め充填された滅菌シリンジ本体の、連続的なインライン製造のための装置であって、以下：
複数のシリンジ本体を連続的に滅菌するための手段を備える、滅菌ステーション；
複数のシリンジ本体を連続的に受容するための開口部を備える、滅菌隔離器；
該開口部に隣接した、滅菌周囲大気条件；
複数の滅菌シリンジ本体を、該滅菌ステーションから該滅菌隔離器へと連続的に移動させるための、輸送機構であって、ここで、該複数の滅菌シリンジ本体が、該滅菌周囲大気条件に曝露される、輸送機構；
滅菌流体物質の供給源；および
該複数の滅菌されたシリンジ本体が該滅菌隔離器内にある間に、該滅菌流体物質を複数の滅菌されたシリンジ本体に導入するための、充填器、
を備える、装置。
【請求項２１】
複数のシリンジ本体を受容するために適合された、移動ホルダをさらに備え、該移動ホルダは、該複数のシリンジ本体が前記滅菌ステーションによって滅菌されると同時に滅菌される、請求項２０に記載の装置。
【請求項２２】
前記複数の容器を連続的に滅菌するための手段が、電子ビーム照射の源を備える、請求項２０に記載の装置。
【請求項２３】
前記電子ビーム照射の源によって発生する電子の場をさらに備え、ここで、該電子の場が、前記複数の容器を滅菌し、そして前記滅菌周囲大気条件の少なくとも一部を提供する、請求項２２に記載の装置。
【請求項２４】
前記電子ビーム照射の源が、１０ｋＧｙ〜５０ｋＧｙの線量を送達する、請求項２２に記載の装置。
【請求項２５】
前記電子ビーム照射の源が、２０ｋＧｙ〜４０ｋＧｙの線量を送達する、請求項２２に記載の装置。
【請求項２６】
前記電子ビーム照射の源が、１５ｋＧｙ〜２５ｋＧｙの線量を送達する、請求項２２に記載の装置。
【請求項２７】
前記電子ビーム照射の源が、２５ｋＧｙの線量を送達する、請求項２２に記載の装置。
【請求項２８】
前記電子ビーム照射の線量が、１〜１０ＭｅＶで送達される、請求項２４に記載の装置。
【請求項２９】
前記電子ビーム照射の線量が、１ＭｅＶ未満で送達される、請求項２４に記載の装置。
【請求項３０】
成形されたポリマー容器を容器形成プロセスから直接受容し、そして予め充填された滅菌容器を製造するための装置であって、以下：
容器を滅菌するための手段を備える、滅菌ステーション；
容器形成プロセスから該滅菌ステーションへと容器を移動するための手段；
滅菌された容器を受容するための開口部を備える、滅菌隔離器；
該開口部に隣接する、滅菌周囲大気条件；
滅菌された容器を、該滅菌ステーションから該滅菌隔離器へと移動させるための、輸送機構であって、ここで、該滅菌された容器が、該滅菌周囲大気条件に曝露される、輸送機構；
滅菌流体物質の供給源；および
該滅菌された容器が該滅菌隔離器内にある間に、該滅菌流体物質を、滅菌された容器に導入するための、充填器、
を備える、装置。
【請求項３１】
前記滅菌ステーションが、電子ビーム照射の源を備える、請求項３０に記載の装置。
【請求項３２】
前記電子ビーム照射の源によって発生する電子の場をさらに備え、ここで、該電子の場が、前記容器を滅菌し、そして前記滅菌周囲大気条件の少なくとも一部を提供する、請求項３１に記載の装置。
【請求項３３】
前記電子ビーム照射の源が、１０ｋＧｙ〜５０ｋＧｙの線量を送達する、請求項３１に記載の装置。
【請求項３４】
前記電子ビーム照射の源が、２０ｋＧｙ〜４０ｋＧｙの線量を送達する、請求項３１に記載の装置。
【請求項３５】
前記電子ビーム照射の源が、１５ｋＧｙ〜２５ｋＧｙの線量を送達する、請求項３１に記載の装置。
【請求項３６】
前記電子ビーム照射の源が、２５ｋＧｙの線量を送達する、請求項３１に記載の装置。
【請求項３７】
前記電子ビーム照射の線量が、１〜１０ＭｅＶで送達される、請求項３３に記載の装置。
【請求項３８】
前記電子ビーム照射の線量が、１ＭｅＶ未満で送達される、請求項３３に記載の装置。
【請求項３９】
予め充填された滅菌容器の、インラインでの連続的な製造の方法であって、該方法は、以下の工程：
容器を提供する工程；
該容器を滅菌する工程；
滅菌環境を提供する工程；
該滅菌環境に隣接して、滅菌周囲大気条件を提供する工程；
該滅菌された容器を該滅菌周囲大気条件に曝露させながら、該滅菌された容器を該滅菌環境に移動させる工程；
医療溶液の供給源を提供する工程；および
該滅菌された容器が該滅菌環境内にある間に、該医療溶液を、該滅菌された容器に導入する工程、
を包含する、方法。
【請求項４０】
前記容器を滅菌する工程が、電子ビーム照射の供給源を提供する工程を包含する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記容器を滅菌する工程が、該容器を、予め決定された線量の電子ビームで照射する工程を包含し、ここで、該容器が、該線量の電子ビーム照射によって滅菌され、そして前記滅菌周囲大気条件の少なくとも一部が、該予め決定された線量の電子ビーム照射を含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記予め決定された線量の電子ビームが、１０ｋＧｙと５０ｋＧｙとの間である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記予め決定された線量の電子ビームが、２５ｋＧｙである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記医療溶液が前記容器に導入された後に、該容器を密封する工程をさらに包含する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４５】
前記容器を前記滅菌環境から移動させる工程をさらに包含する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
請求項３９に記載の方法に従って製造された、予め充填された滅菌容器。
【請求項４７】
予め充填された滅菌容器の、インラインでの連続的な製造の方法であって、該方法は、以下の工程；
二次パッケージを有さない容器を提供する工程；
該容器を滅菌する工程；および
該容器を周囲条件に曝露しながら、該容器を滅菌環境に移動させる工程；
医療溶液の供給源を提供する工程；ならびに
該滅菌された容器が該滅菌環境内にある間に、該医療溶液を、該滅菌された容器に導入する工程、
を包含する、方法。
【請求項４９】
前記容器を滅菌する工程が、電子ビーム照射の供給源を提供する工程を包含する、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記容器を滅菌する工程が、該容器を、予め決定された線量の電子ビーム照射で照射する工程を包含し、ここで、該容器が、該線量の電子ビーム照射によって滅菌される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記予め決定された線量の電子ビームが、１０ｋＧｙと５０ｋＧｙとの間である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記予め決定された線量の電子ビーム照射が、２５ｋＧｙである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
前記医療溶液が前記容器に導入された後に、該容器を密封する工程をさらに包含する、請求項４７に記載の方法。
【請求項５４】
前記容器を前記滅菌環境から移動させる工程をさらに包含する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５５】
請求項４７に記載の方法に従って製造された、予め充填された滅菌容器。
【請求項５６】
医療目的で、予め充填された滅菌容器を製造する方法であって、該方法は、以下の工程：
容器を提供する工程；
該容器を滅菌する工程；
滅菌環境を提供する工程；
該容器を周囲条件に曝露しながら、該滅菌された容器を、該滅菌環境に移動させる工程；
流体物質を提供する工程；
該容器が該滅菌環境内にある間に、該流体物質を、該容器に導入する工程；ならびに
該容器が該滅菌環境内にある間に、該流体物質を該容器内にシールする工程、
を包含する、方法。
【請求項５７】
前記容器へのヒトの接触が必要とされない、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記容器を滅菌する工程が、電子ビームの供給源を提供する工程、および該容器を予め決定された線量の電子ビーム照射で照射する工程を包含する、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
前記予め決定された線量の電子ビーム照射が、１０ｋＧｙと５０ｋＧｙとの間である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記予め決定された線量の電子ビーム照射が、２５ｋＧｙである、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
前記容器が前記滅菌環境内にある間に、前記流体物質を該容器に導入する工程が、該容器を滅菌する工程から６日以内で実施される、請求項５５に記載の方法。
【請求項６２】
前記流体物質が、注射用滅菌水である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記注射用滅菌水が、５．０と７．０との間の溶液のｐＨを有する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
請求項６２に記載の方法であって、さらに、以下の工程：
前記容器を前記滅菌環境から移動させる工程；
該容器を予め決定された期間にわたって貯蔵する工程；および
前記注射用滅菌水の溶液のｐＨを、５．０〜７．０の範囲に維持する工程、
を包含する、方法。
【請求項６５】
前記容器が前記滅菌環境内にある間に、前記流体物質を該容器に導入する工程が、該容器を滅菌する工程の１５分後以内に実施される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
前記容器を提供する工程が、ポリマー樹脂から容器を形成する工程を包含する、請求項５５に記載の方法。
【請求項６７】
前記容器を提供する工程が、該容器の形成に続いて、該容器を秤量および検査する工程を包含する、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記容器をポリマー樹脂から形成する工程が、該容器を射出成形する工程を包含する、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
前記ポリマー樹脂が、環状オレフィンコポリマーである、請求項６５に記載の方法。
【請求項７０】
前記容器がシリンジ本体である、請求項５５に記載の方法。
【請求項７１】
前記シリンジ本体のための先端キャップを提供する工程、および該先端キャップを該シリンジ本体の開口先端部に取り付ける工程をさらに包含する、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
前記シリンジ本体が前記滅菌環境内にある間に、該シリンジ本体に前記流体物質を導入する工程に続いて、滅菌されたプランジャーを、該滅菌環境内に移動させる工程、および該プランジャーを、前記滅菌されたシリンジ本体の開口端部に挿入する工程をさらに包含し、ここで、該流体物質が、該シリンジ本体内にシールされる、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
プランジャーロッドを前記プランジャーに固定する工程をさらに包含する、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記滅菌された容器を、前記滅菌環境から移動させる工程、および該容器を充填に引き続いて再度滅菌する工程をさらに包含する、請求項５５に記載の方法。
【請求項７５】
前記容器にラベルを付ける工程、および該容器を最終使用者への送達のためにパッケージする工程をさらに包含する、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
請求項５５に記載の方法に従って製造された、予め充填された滅菌容器。
【請求項７７】
医療目的で、予め充填された滅菌シリンジ本体を、インラインで連続的に製造する方法であって、該方法は、以下の工程：
射出成形によって、複数のシリンジ本体を形成する工程；
該複数のシリンジ本体を、移動機構に、予め決定された順序で配置する工程；
該複数のシリンジ本体を、該移動機構に沿って、滅菌位置へと移動させる工程；
該複数のシリンジ本体を滅菌する工程；
該複数のシリンジ本体を滅菌条件に維持しながら、該複数の滅菌されたシリンジ本体を、滅菌環境に移動させる工程；
該滅菌環境内に流体物質を提供する工程；
該複数のシリンジ本体が該滅菌環境内にある間に、該複数のシリンジ本体に該流体物質を導入する工程；ならびに
該複数のシリンジ本体が該滅菌環境内にある間に、該複数のシリンジ本体内に該流体物質をシールする工程、
を包含する、方法。
【請求項７８】
前記移動機構が、コンベアベルトを備える、請求項７６に記載の方法。
【請求項７９】
人間の介在が必要とされない、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
前記複数のシリンジ本体を滅菌する工程が、電子ビーム照射の供給源を提供する工程、および該複数のシリンジ本体を、予め決定された線量の電子ビーム照射で照射する工程を包含する、請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
前記予め決定された線量の電子ビーム照射が、１０ｋＧｙと５０ｋＧｙとの間である、請求項７９に記載の方法。
２．前記予め決定された線量の電子ビームが、２５ｋＧｙである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記複数のシリンジ本体が前記滅菌環境内にある間に、前記流体物質を該複数のシリンジ本体に導入する工程が、該複数のシリンジ本体を滅菌する工程から６日以内で実施される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
前記流体物質が、注射用滅菌水である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記注射用滅菌水が、５．０と７．０との間の溶液のｐＨを有する、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
請求項８４に記載の方法であって、さらに、以下の工程：
前記複数のシリンジ本体を前記滅菌環境から移動させる工程；
該複数のシリンジ本体を予め決定された期間にわたって貯蔵する工程；および
前記注射用滅菌水の溶液のｐＨを、５．０〜７．０の範囲に維持する工程、
を包含する、方法。
【請求項８６】
前記複数のシリンジ本体が前記滅菌環境内にある間に、前記流体物質を該複数のシリンジ本体に導入する工程が、該複数のシリンジ本体を滅菌する工程の直後に実施される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８７】
前記複数のシリンジ本体が、ポリマー樹脂から形成されている、請求項８０に記載の方法。
【請求項８８】
前記ポリマー樹脂が、環状オレフィンコポリマーである、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記複数のシリンジ本体の形成に続いて、該複数のシリンジ本体を秤量および検査する工程を包含する、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記複数のシリンジ本体の各々のための先端キャップを提供する工程、および該先端キャップを該複数のシリンジ本体の各々の開口先端部に取り付ける工程をさらに包含する、請求項８０に記載の方法。
【請求項９１】
前記複数のシリンジ本体が前記滅菌環境内にある間に、該複数のシリンジ本体に前記流体物質を導入する工程に続いて、複数の滅菌されたプランジャーを、該滅菌環境内に移動させる工程、および該複数のプランジャーの少なくとも１つを、前記複数の滅菌されたシリンジ本体の各々の開口端部に挿入する工程をさらに包含し、ここで、該流体物質が、該複数のシリンジ本体内にシールされる、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
プランジャーロッドを各プランジャーに固定する工程をさらに包含する、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記滅菌された複数のシリンジ本体を、前記滅菌環境から移動させる工程、および該複数のシリンジ本体を、充填に引き続いて再度滅菌する工程をさらに包含する、請求項８０に記載の方法。
【請求項９４】
前記複数のシリンジ本体にラベルを付ける工程、および該複数のシリンジ本体を最終使用者への送達のためにパッケージする工程をさらに包含する、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
医療目的で、予め充填された複数の滅菌シリンジ本体を連続的に製造する方法であって、該方法は、以下の工程：
複数のシリンジ本体を提供する工程；
該複数のシリンジ本体を、移動トレイ内に配置する工程；
該複数のシリンジ本体および該移動トレイを、実質的に同時に滅菌する工程；
該複数のシリンジ本体および該移動トレイを滅菌周囲大気条件に曝露しながら、該複数の滅菌されたシリンジ本体および該滅菌された移動トレイを、滅菌環境に移動させる工程；
流体物質を提供する工程；ならびに
該複数のシリンジ本体が該滅菌環境内にある間に、シリンジ本体の各々に個々に該流体物質を導入する工程、
を包含する、方法。
【請求項９６】
医療目的で、予め充填された複数の滅菌シリンジ本体を連続的に製造する方法であって、該方法は、順序どおりに、以下の工程：
シリンジ本体を提供する工程；
該シリンジ本体を滅菌する工程；
該滅菌されたシリンジ本体を、滅菌周囲大気条件に曝露しながら、該滅菌されたシリンジ本体を、滅菌環境に移動させる工程；
流体物質を提供する工程；および
該シリンジ本体が該滅菌環境内にある間に、該シリンジ本体に該流体物質を導入する工程、
を包含する、方法。
【請求項９７】
予め充填されたポリマー容器を提供し、そして該ポリマー容器内の滅菌された非経口溶液の溶液ｐＨを制御する方法であって、該方法は、以下の工程：
ポリマー材料から製造された容器を提供する工程であって、ここで、イオン化放射線が、該容器において、フリーラジカルの形成を引き起こす、工程；
イオン化放射線の供給源を提供する工程；
該ポリマー容器を、予め決定された線量の該イオン化放射線で滅菌する工程；
非経口溶液の供給源を提供する工程；
該所定の線量のイオン化放射線での該ポリマー容器の滅菌の４８時間以内に、該容器に該非経口溶液を導入する工程；および
該ポリマー容器内に該非経口溶液をシールする工程、
を包含する、方法。
【請求項９８】
前記イオン化放射線が、電子ビーム照射である、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記予め決定された線量の電子ビーム照射が、１０ｋＧｙと５０ｋＧｙとの間である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記予め決定された線量の電子ビーム照射が、２５ｋＧｙである、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記非経口溶液を前記ポリマー容器に導入する工程が、該容器を滅菌する工程から２４時間以内で実施される、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０２】
前記非経口溶液を前記ポリマー容器に導入する工程が、該容器を滅菌する工程から１５分以内で実施される、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０３】
前記非経口溶液が、５．０と７．０との間の溶液のｐＨを有する、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
請求項９７に記載の方法に従って製造された、予め充填された滅菌容器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、一般に、滅菌ポリマー容器を製造するための装置および方法に関し、そしてより具体的には、予め充填された、滅菌ポリマーシリンジ本体の連続的な製造のための装置および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
代表的に、ガラスのシリンジ本体は、シリンジ本体を製造プラントにおいて製造することによって、製造される。これらのシリンジ本体は、パッケージされ、そして薬学的プラントに移送され、ここで、これらのパッケージが解かれ、充填され、密封され、そして滅菌される。次いで、これらのシリンジ本体が再包装され、そして最終使用者への送達の準備ができる。このプロセスは、非効率的であり、そして費用がかかる。
【０００３】
最近、シリンジ本体は、ポリマー樹脂から製造されている。このポリマーのシリンジ本体は、ガラスのシリンジ本体（これは、製造費用がかかり、そしてガラスが欠けるか、亀裂が入るか、または割れるので、製造プロセスの間の困難を引き起こした）に取って代わっている。割れたガラス粒子は、作業者および製造設備に対して危険になるのみでなく、ガラスシリンジ本体内にシールされて、下流の患者に対する潜在的な健康の危険をも引き起こす。
【０００４】
Ｒｅｉｎｈａｒｄらに対して発行され、そしてドイツのＳｃｈｏｔｔ  Ｇｌａｓｗｅｒｋｅに譲渡された、米国特許第６，０６５，２７０号（’２７０特許）は、予め充填された滅菌シリンジ本体を、環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）樹脂から製造する方法を記載する。ＣＯＣポリマーは、シリンジ本体の製造において有用である。なぜなら、これは一般に透明（ｃｌｅａｒ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｐａｒｅｎｔ）であるからである。ＣＯＣ樹脂は、例えば、Ｈａｔｋｅらに対して発行され、そしてドイツのＨｏｅｃｈｓｔ  Ａｋｔｅｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔに譲渡された、米国特許第５，６１０，２５３号に開示されている。
【０００５】
’２７０特許は、医療目的での、充填されたプラスチックシリンジ本体を製造する方法を包含する。このシリンジ本体は、開口している後端および出口端を有するバレル（この出口端には、ヘッドが成形されており、そしてこのバレルは、注入要素を収容するように設計されている）、バレルの後端に挿入されてこのバレルをシールするための、プランジャー栓、ならびにヘッドをシールするための要素を備える。このシリンジ本体を製造する方法は、以下の工程を包含する：（１）材料を射出鋳型のキャビティ内のコアに射出成型することによって、シリンジ本体を形成する工程であって、この鋳型が、形状および予め設定された内部寸法を有する、工程；（２）鋳型を開き、そして形成されたシリンジ本体を取り出す工程であって、この本体は、初期温度を有する、工程；（３）プラスチックシリンジ本体のバレルの一端をシールする工程；（４）本体が形成した直後であり、この本体が実質的に上記初期温度のままである間に、プラスチックシリンジ本体のバレルの内壁表面をシリコーン処理する工程；（５）プラスチックシリンジ本体のバレルの他端を通して、プラスチックシリンジ本体を充填する工程；ならびに（６）プラスチックシリンジ本体のバレルの他端をシールする工程であって、この方法は、単一の連続した製造ラインにおいて、制御された環境で実施される。’２７０特許の方法によれば、滅菌工程は、充填され、そして完全にシールされた、使用の準備のできたシリンジ本体に対して適用される。歴史的に、完成したシリンジ構成要素（バレル、プランジャー、および先端キャップ）の滅菌は、エチレンオキシド、加圧蒸気、またはγ線照射を使用して、実施されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明の目的は、医療適用のための、予め充填された滅菌シリンジ本体が連続的に製造されるプロセスを提供することである。このシリンジ本体は、内側円筒側壁によって規定される少なくとも１つの内側チャンバ、注射針などを受容するために適合された開口部を有する先端部、およびプランジャーを受容するための、より大きな開口端部を有する型のものである。このプランジャーは、チャンバから先端部を通って外向きの、流体物質の流れを起こすためのものである。このようなシリンジ本体は、通常、医療適用において使用されている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明のプロセスは、一般に、以下の工程を包含する：空の成形されたシリンジ本体を滅菌する工程、このシリンジ本体を滅菌ステーションに移動させる工程、このシリンジ本体を滅菌する工程、このシリンジ本体を滅菌環境に移動させる工程、およびこの滅菌環境内でこのシリンジ本体を処理して、予め充填された滅菌シリンジ本体を製造する工程。このプロセスはまた、以下の工程を包含し得る：複数のシリンジ本体を提供する工程、これらのシリンジ本体をパッケージングステーションに移動させる工程、およびこれらのシリンジ本体をパッケージする工程。
【０００８】
このプロセスは、シリンジ本体を製造する工程で開始する。シリンジ本体を製造する工程は、複数のシリンジ本体を連続的に製造する工程を包含する。一旦、シリンジ本体が成形されると、各シリンジ本体は、品質管理ステーションに移動され、ここで、各シリンジ本体は、検査および秤量される。所定の仕様を満足するシリンジ本体は、先端キャップステーションに移動され、ここで、先端キャップが、各シリンジ本体に取り付けられて、このシリンジ本体の先端部を効果的にシールおよび閉鎖する。次に、シリンジ本体の内側が、好ましくはシリコーンで、潤滑される。
【０００９】
シリンジ本体を滅菌ステーションに移動させる工程の間に、これらのシリンジ本体は、コンベアに沿って滅菌ステーションに移動される。滅菌ステーションは、オートクレーブプロセスおよび照射プロセスにおいて実施される、末端プロセスを包含し得る。
【００１０】
一旦、シリンジ本体が滅菌されると、これらは滅菌状態で、滅菌環境に移動される。この滅菌環境は、代表的に、囲まれた隔離器または他の滅菌環境である。各シリンジ本体が、滅菌ステーションに入り、そして包装されないままで滅菌される。
【００１１】
次に、シリンジ本体は、滅菌環境内で処理される。この処理は、以下の工程を包含する：各シリンジ本体に滅菌医療溶液を充填する工程、各シリンジ本体に対する滅菌プランジャーを滅菌環境に移動させる工程、およびプランジャーを、各シリンジ本体の開口端部に取り付ける工程。この医療溶液は、一般に、シリンジ本体の、先端キャップされた端部とは反対側の開口端部を介して、シリンジ本体に導入される。
【００１２】
このプランジャーは、隔離器に滅菌状態で移動される前に滅菌され、そして任意の従来の様式で滅菌され得る。一旦、シリンジ本体に医療溶液が満たされると、プランジャーが、このシリンジ本体の開口端部に挿入される。一旦、シリンジ本体の開口端部に挿入されると、プランジャーが、このシリンジ本体の内部の側壁とシールを形成し、ここで、医療溶液がシリンジ本体内にシールされる。
【００１３】
次の工程は、シリンジ本体を、隔離器からパッケージングステーションへと移動させることである。シリンジ本体は、代表的に、コンベアに沿って移動される；しかし、任意の移動機構が使用され得る。
【００１４】
この移動工程は、シリンジ本体を隔離器から移動させる工程を包含し、そして必要に応じて、充填後の滅菌工程を包含し得る。この任意の滅菌工程において、シリンジ本体およびその内容物が、蒸気または紫外放射線のいずれかによって、滅菌される。
【００１５】
この任意の充填後滅菌工程に続いて、シリンジ本体は、任意の滅菌ステーションからパッケージングステーションへと移動される。パッケージングステーションでの工程の間に、プランジャーロッドが各プランジャーにしっかりと取り付けられ、そして完成したシリンジが検査され、ラベルを付けられ、そして最終使用者への搬送のためにパッケージされる。
【００１６】
本発明の他の特徴および利点は、以下の図面と組み合わせて以下の明細書を考慮することにより、明らかになる。
【００１７】
（詳細な説明）
本発明は、多くの異なる形態での実施形態が可能であるが、本開示が本発明の原理の例示としてみなされ、そして本発明の広い局面を、記載される実施形態に限定することは意図されないことを理解して、本発明の好ましい実施形態が、図面に示され、そして本明細書中に詳細に記載される。
【００１８】
本発明は、予め充填された滅菌容器（例えば、医療バイアルであるが、好ましくは、予め充填された、滅菌された、ポリマーシリンジ本体）を連続的に製造するための方法に関する。本明細書を通して、シリンジ本体が、提供される容器の型の代表的な例として使用される；しかし、本発明の方法は、本発明の精神から逸脱することなく、任意の容器、バイアル、他の型の貯蔵容器、またはＩＶキットに適用され得ることが、理解されるべきである。図１を参照すると、シリンジ本体１は、内側円筒側壁３によって規定される少なくとも１つの内側チャンバ２、注射針などを受容するために適合された開口部を有する先端部４、およびプランジャーアーム６ａを受容するための、より大きな開口端部５を有する型のものである。このプランジャーアーム６ａは、チャンバ２から先端部４を通って外向きの、流体物質の流れを起こすために、このプランジャーアームの遠位端にプランジャーシール６ｂを有する。先端部４は、代表的に、先端キャップ７を備える。このようなシリンジ本体１は、通常、医療適用において使用されている。
【００１９】
（Ｉ．シリンジ本体）
シリンジ本体１は、ガラスまたは任意の適切なポリマーから製造され得るが、好ましくは、環状オレフィン含有ポリマーまたは架橋多環式炭化水素含有ポリマーから製造される。これらのポリマーは、いくつかの例において、集合的に、ＣＯＣと称される。
【００２０】
ＣＯＣに基づくシリンジ本体の使用は、ガラスシリンジ本体の使用に関連する欠点の多くを克服する。ガラスシリンジ本体の最も大きな欠点は、ガラスシリンジの取り扱いに関連する。例えば、ガラスシリンジは、製造プロセスの間に、しばしば欠けるか、亀裂が入るか、または割れる。ガラス粒子は、シリンジ本体内に捕捉され得、そして引き続いて、医療溶液でシリンジバレル中にシールされ得る。このことは、この医療溶液を注射される患者に対して危険であり得る。さらに、ガラス粒子は、プラントの職員に傷害を引き起こすことによって、または高価な製造設備を損傷することによって、製造において危険であり得る。
【００２１】
適切なＣＯＣポリマーとしては、以下に規定されるような、環状オレフィンモノマーおよび／または架橋多環式炭化水素から得られる、ホモポリマー、コポリマーおよびターポリマーが挙げられる。
【００２２】
適切な環状オレフィンモノマーは、５〜約１０個の炭素を環内に有する、単環式化合物である。環状オレフィンは、置換および非置換のシクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエンからなる群より選択され得る。適切な置換基としては、低級アルキル、アクリレート誘導体などが挙げられる。
【００２３】
適切な架橋多環式炭化水素モノマーは、２つ以上の環を有し、そしてより好ましくは、少なくとも７個の炭素を含む。これらの環は、置換または非置換であり得る。適切な置換基としては、低級アルキル、アリール、アラルキル、ビニル、アリルオキシ、（メタ）アクリルオキシなどが挙げられる。架橋多環式炭化水素は、以下に援用される特許および特許出願に開示されるものからなる群より選択され、そして本発明の最も好ましい形態は、ノルボルネンである。
【００２４】
環状オレフィンおよび架橋多環式炭化水素の、適切なホモポリマーおよびコポリマー、ならびにこれらのブレンドは、米国特許第５，２１８，０４９号、同第５，８５４，３４９号、同第５，８６３，９８６号、同第５，７９５，９４５号、同第５，７９２，８２４号；ＥＰ  ０  ２９１，２０８、ＥＰ  ０  ２８３，１６４、ＥＰ  ０  ４９７，５６７（これらは、その全体が本明細書中に参考として援用され、そして本明細書の一部を形成する）に見出され得る。これらのホモポリマー、コポリマーおよびポリマーブレンドは、５０℃より高いガラス転移温度、より好ましくは、約７０℃〜約１８０℃のガラス転移温度、０．９１０ｇ／ｃｃより大きな密度、そしてより好ましくは０．９１０ｇ／ｃｃ〜約１．３ｇ／ｃｃ、そして最も好ましくは０．９８０ｇ／ｃｃ〜約１．３ｇ／ｃｃの密度、およびポリマー骨格に少なくとも約２０モル％の環状脂肪族または架橋多環式、より好ましくは、約３０〜６５モル％、そして最も好ましくは約３０〜６０モル％の、環状脂肪族または架橋多環式を有し得る。
【００２５】
ＣＯＣのコポリマーおよびターポリマーの適切なコモノマーとしては、２〜１０個の炭素を有するα−オレフィン、芳香族炭化水素、他の環状オレフィンおよび架橋多環式炭化水素が挙げられる。
【００２６】
現在好ましいＣＯＣは、ノルボルネンとエチレンのコポリマーである。これらのノルボルネンコポリマーは、米国特許第５，７８３，２７３号、同第５，７４４，６６４号、同第５，８５４，３４９号および同第５，８６３，９８６号に詳細に記載されている。ノルボルネンエチレンコポリマーは、好ましくは、少なくとも約２０モルパーセントのノルボルネンモノマーを有し、そしてより好ましくは、約２０モルパーセント〜約７５モルパーセントを有し、最も好ましくは、約３０モルパーセント〜約６０モルパーセントのノルボルネンモノマーまたはその範囲の任意のコンビネーションもしくはサブコンビネーションを有する。ノルボルネンエチレンコポリマーは、約７０〜１８０℃、より好ましくは、７０〜１３０℃のガラス転移温度を有するべきである。０．４５Ｍｐａでの熱変形温度は、約７０℃〜約２００℃、より好ましくは、約７５℃〜約１５０℃、そして最も好ましくは、約７６℃〜約１４９℃であるべきである。また、本発明の好ましい形態において、ＣＯＣは、１２１℃でのオートクレーブ処理による滅菌に耐性（有意な熱歪曲を伴わない）であり得る。適切なコポリマーは、Ｔｉｃｏｎａによって、商品名ＴＯＰＡＳ（等級６０１３、６０１５および８００７（オートクレーブ不可））で市販されている。
【００２７】
他の適切なＣＯＣは、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｚｅｏｎにより商品名ＺＥＯＮＥＸおよびＺＥＯＮＯＲで、Ｄａｉｋｙｏ  Ｇｏｍｕ  Ｓｅｉｋｏにより商品名ＣＺ樹脂で、そしてＭｉｔｓｕｉ  Ｐｅｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙにより商品名ＡＰＥＬで市販されている。
【００２８】
ＣＯＣに結合するペンダント基を有することがまた、所望され得る。ペンダント基はＣＯＣを、より多くの極性ポリマー（アミン、アミド、イミド、エステル、カルボン酸および他の極性官能基を含む）と適合性にするための基である。適切なペンダント基としては、芳香族炭化水素、二酸化炭素、モノエチレン性不飽和炭化水素、アクリロニトリル、ビニルエーテル、ビニルエステル、ビニルアミド、ビニルケトン、ハロゲン化ビニル、エポキシド、環状エステルおよび環状エーテルが挙げられる。このモノエチレン性不飽和炭化水素としては、アルキルアクリレートおよびアリールアクリレートが挙げられる。環状エステルとしては、無水マレイン酸が挙げられる。
【００２９】
ＣＯＣを含むポリマーブレンドはまた、シリンジ本体１を製造するために適切であることがわかっている。本発明の適切な２成分ブレンドは、第１の成分として、ブレンドの約１重量％〜約９９重量％、より好ましくは、ブレンドの約３０重量％〜約９９重量％、そして最も好ましくは、約３５重量％〜約９９重量％の量のＣＯＣ、あるいはそれらの範囲の任意のコンビネーションまたはサブコンビネーションを含む。本発明の好ましい形態において、第１の成分は、約７０℃〜約１３０℃、そしてより好ましくは、約７０℃〜１１０℃のガラス転移温度を有する。
【００３０】
このブレンドはさらに、ブレンド重量の約９９重量％〜約１重量％、より好ましくは、約７０重量％〜約１重量％、そして最も好ましくは、約６５重量％〜約１重量％の量の第２の成分を含む。この第２の成分は、エチレン、プロピレン、ブテン、ヘキセン、オクテン、ノネン、デセンおよびスチレンのホモポリマーおよびコポリマーからなる群より選択される。本発明の好ましい形態において、第２の成分は、エチレンとα−オレフィンとのコポリマーであり、ここで、α−オレフィンは、３〜１０個の炭素、そしてより好ましくは、４〜８の炭素を有する。最も好ましくは、エチレンとα−オレフィンとのコポリマーは、メタロセン触媒または単一部位触媒を用いて得られる。とりわけ、適切な触媒系は、米国特許第５，７８３，６３８号および同第５，２７２，２３６号に開示される触媒である。適切なエチレンとα−オレフィンとのコポリマーとしては、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙにより商品名ＡＦＦＩＮＩＴＹおよびＥＮＧＡＧＥで市販されているコポリマー、Ｅｘｘｏｎにより商品名ＥＸＡＣＴで市販されているコポリマー、ならびにＰｈｉｌｉｐｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙにより商品名ＭＡＲＬＥＸで市販されているコポリマーが挙げられる。
【００３１】
適切な３成分ブレンドは、第３の成分として、上記のＣＯＣから選択され、かつ第１の成分とは異なるＣＯＣを含む。本発明の好ましい形態において、第１のＣＯＣが、約１２０℃よりも低いガラス転移温度を有する場合、第２のＣＯＣは、約１２０℃よりも高いガラス転移温度を有する。本発明の好ましい形態において、第３の成分は、ブレンド重量の約１０〜９０重量％の量で存在し、そして第１および第２の成分は、約７０〜１００℃において、それぞれ、約２：１〜約１：２の第１の成分  対  第２の成分の比率で存在する。
【００３２】
好ましい３成分ブレンドにおいて、第２のノルボルネンとエチレンのコポリマーは、２成分のノルボルネン−エチレン／エチレン４−８炭素α−オレフィンブレンドに添加される。第２のノルボルネンエチレンコポリマーは、３０モルパーセント以上、そしてより好ましくは、約３５〜７５モルパーセントのノルボルネンモノマー含有量を有するべきであり、かつ第１の成分が１２０℃よりも低いガラス転移温度を有する場合、第２のノルボルネンエチレンコポリマーは、１２０℃より高いガラス転移温度を有するべきである。
【００３３】
（ＩＩ．プランジャーシール、バイアル栓および他のエラストマー成分）
上記のＣＯＣと共に使用されるプランジャーシール６ｂ、バイアル栓および他のエラストマー成分は、ポリマー材料、そして好ましくは、処理、注射用滅菌水の充填、滅菌および保存の後に、受容不可能なレベルのハロゲンを生成しないポリマー材料から製造される。より好ましくは、シリンジ本体またはバイアルは、上記のＣＯＣの１つから作製され、これは、注射用滅菌水１ｍｌで充填され、そしてエラストマープランジャーシール６ｂを有するプランジャーアーム６ａ（あるいは、対応する流動性材料の容器に適切な他の型の栓またはクロージャー）で栓をされる。このシリンジ本体は、３ヶ月の保存後に約４ｐｐｍ未満の塩化物、より好ましくは約３ｐｐｍ未満、そして最も好ましくは約２ｐｐｍ未満の塩化物を生成する。本発明の好ましい形態において、プランジャーシール６ｂは、実質的にラテックスを含まず、そしてなおより好ましくは、１００％ラテックスを含まない。
【００３４】
本発明のなおより好ましい形態において、プランジャーシール６ｂおよびＣＯＣ本体１は、注射用滅菌水について、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍｏｃｏｐｏｅｉａ（Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  Ｎｏ．２４，本特許出願の出願から有効）による全ての制限を満たさなければならない。注射用滅菌水についてのＵＳＰは、本明細書中に参考として援用され、そして本明細書の一部をなす。特に、ＵＳＰ注射用滅菌水は、以下の濃度に関する限定を明記する：ｐＨは、約５．０〜７．０、アンモニア０．３ｍｌ／ｍｌ未満、塩化物０．５ｍｇ／ｍｌ未満、および酸化可能な物質０．２ｍｍｏｌ未満。ＵＳＰはさらに、ＵＳＰに従って測定される場合、以下の成分が存在しないこと明記する：二酸化炭素、スルフェートおよびカルシウムイオン。
【００３５】
エラストマー成分のための適切なポリマー材料は、合成ゴム（スチレン−ブタジエンコポリマー、アクリロニトリル−ブタジエンコポリマー、ネオプレン、ブチルゴム、ポリスルフィドエラストマー、ウレタンゴム、ステレオゴム、エチレン−プロピレンエラストマーが挙げられる）を含む。本発明の好ましい形態において、エラストマー成分は、ハロゲン化ブチルゴム、そしてより好ましくは、クロロブチルベースのエラストマーである。現在、好ましいクロロブチルベースのエラストマー処方物は、Ｓｔｅｌｍｉにより商品名ＵＬＴＲＡＰＵＲＥ６９００および６９０１で市販されている。
【００３６】
注射用滅菌水に対するＵＳＰの要件は、本発明の容器が、以下の方法を使用して調製される場合に満たされることが観察された。
【００３７】
（ＩＩＩ．方法）
図２および図４を参照して、本発明の方法の実施形態は、フローチャート形式で示される。これらの実施形態は、概して複数のシリンジ本体を作製する工程１０、シリンジ本体を滅菌ステーションに移動する工程３０、シリンジ本体を滅菌する工程５０、シリンジ本体を滅菌環境に移動する工程７０、滅菌環境内でシリンジ本体を処理する工程９０、シリンジ本体をパッケージステーションに移動する工程１１０、およびシリンジ本体をパッケージする工程１３０を包含する。
【００３８】
本明細書中に開示されるような予め充填した滅菌シリンジ本体を作製する方法は、ヒトの介入を必要としない。従って、ヒトの接触による汚染は排除される。予め充填した滅菌シリンジ本体の製造を最大にするために、二重の第１および第２の製造ラインが操作され得る。第２のラインは、プライム付きの参照番号によって記載される。
【００３９】
図２を特に参照して、この実施形態のシリンジ本体を作製する工程１０は、複数のシリンジ本体を連続的に作製する工程（１２ａおよび１２ｂ）を包含する。好ましくは、このシリンジ本体は、上に規定されるＣＯＣから成形される注射である。代表的に、このシリンジ本体は、１分あたり１５０単位の速度で成形され得る。従って、サブプロセスより速い下り線を満たすために、２つの別個の成形ステーション１２ａおよび１２ｂ（１分あたり１５０単位）が提供される。一旦このシリンジ本体が成形されると、これらは、品質管理ステーションに移動され（１４ａおよび１４ｂ）、ここで、このシリンジ本体は、検査および秤量される。予め決定された規格を満たすシリンジ本体は、先端キャップステーションに移動され（１６ａおよび１６ｂ）、ここで、先端キャップは、シリンジ本体の先端部を効果的にシールし、そして封鎖するように、各シリンジ本体に取り付けられる。次に、シリンジ本体の内部を好ましくはシリコーンを用いて滑らかにする。シリコーン処理は、本発明の精神から逸脱することなく、先端キャップが取り付けられる前に実施され得る。
【００４０】
シリンジ本体を、滅菌ステーション工程３０に移動する間、シリンジ本体は、滅菌ステーションへのコンベアに沿って輸送される。これは、代表的な製造方法と異なり、ここで、シリンジ本体は、別の位置で作製され、予め滅菌され、入れ子トレイまたはタブに配置され、パッケージされ、そして第２の製造位置に輸送され、ここで、タブはパッケージを解かれ、そしてバッチ滅菌手順において処理される。
【００４１】
シリンジ本体の滅菌は、シリンジ本体を滅菌する工程５０の間に実行される。滅菌ステーションは、オートクレーブまたは照射プロセスで実行される最終プロセスを含み得る。オートクレーブが実行される場合、滅菌媒体は、代表的に蒸気である。γ放射線は、代表的に、照射によってシリンジ本体を滅菌するために提供される。しかし、本発明の方法において、電子ビーム（ｅ−ビーム）照射は、好ましくは、シリンジ本体を滅菌するために提供される。Ｂｉｏｓｔｅｒｉｌｅ  ｏｆ  Ｆｏｒｔ  Ｗａｙｎｅ  Ｉｎｄｉａｎａは、シリンジ本体を滅菌し得る電子アクセレータを提供する。電子アクセレータは、商品名ＳＢ５０００−４で市販されている。Ｅ−ビーム照射は蒸気より好ましい。なぜなら、照射滅菌はより速く；製造空間を節約し；そして蒸気は廃棄物を作り出し、かつ材料の取り扱いの問題を生じるからである。Ｅ−ビーム照射は、γ照射よりも好ましい。なぜなら、ｅ−ビーム照射は、シリンジ本体に対する損傷がより少なく、そしてより速いからである。ｅ−ビームでは、ポリマー材料の呈色はより少ない；従って、シリンジ本体を観察する医師の能力およびその内容は改善される。
【００４２】
シリンジ本体に送達されるｅ−ビーム線量は、約１ＭｅＶ〜１０ＭｅＶあるいはその範囲内の任意の範囲もしくは範囲の組み合わせであるが、好ましくは、１ＭｅＶ以下で、好ましくは、１０〜５０ｋＧｙの範囲またはその範囲内の任意の範囲もしくは範囲の組み合わせ、そしてより好ましくは、約２５ｋＧｙである。予め充填したシリンジ本体内の医薬用溶液の最終ｐＨに対するｅ−ビーム照射の効果の研究において（これは、以下に詳細に記載される）、いくつかのシリンジ本体に、４０ｋＧｙより多い線量を照射した。
【００４３】
この線量は、単回ビームによって送達され得る；しかし、シリンジ本体に均一な線量を送達するために、二重ビームシステムが好ましい。二重ｅ−ビームシステムは、シリンジ本体にわたる線量変化を最小にする。従って、コンベアの反対側に配置されたｅ−ビーム供給源を有することがさらに好ましい。
【００４４】
一旦、個々のシリンジ本体が滅菌されると、これらは、シリンジ本体の滅菌性を維持するために、滅菌環境に滅菌的に移動される（７０）。滅菌環境は、一般的に、滅菌操作が、滅菌条件下（例えば、包囲された隔離器、クラス１００環境、または他の滅菌環境）で実施される予め滅菌された遮へい物である。ｅ−ビーム滅菌ステーションは、電子のカーテンまたは場を生成し、これは、シリンジ本体が隣接する囲まれた滅菌環境または隔離器に入る前に、滅菌した周囲の雰囲気を提供する。これは、有利である。なぜなら、シリンジ本体は、滅菌環境へ移動する場合、滅菌状態を維持するために、パッケージも、他のシールも必要としないからである。言い換えると、シリンジ本体は、滅菌ステーションに入り、そして未包装で、かつ滅菌されたままである。なぜなら、シリンジ本体は滅菌環境のための電子のカーテンを通って滅菌環境まで移動するからである。従って、わずかな取り扱いだけが必要とされ；紙および／または包装廃棄物はより少なく；そして連続的に進行するプロセスが可能となる（シリンジ本体をパッケージし、そしてパッケージを解くことについて遅延が生じないので）。
【００４５】
滅菌環境内でシリンジ本体を処理する次の工程９０は、少なくとも３つの下位工程（すなわち、滅菌医療用溶液でシリンジ本体を充填する工程９６、各シリンジ本体についての滅菌プランジャーを滅菌環境へ移す工程９８、および各シリンジ本体の開放端に滅菌プランジャーを取り付ける工程１００）を包含する。医療用溶液は、一般に、Ｓｃｈｅａｂｉｓｃｈ  Ｈａｌｌ、ＧｅｒｍａｎｙのＩｎｏｖａ  ＧｍｂＨによって提供される充填ユニットによって導入される。医療用溶液は、先端がキャップされた端の反対側にある、シリンジ本体の開口端を介してシリンジ本体に導入されるが、この医療用溶液はまた、本発明の精神から逸脱することなく、先端からも導入され得る。
【００４６】
プランジャーは、隔離器に移される工程９８の前に滅菌され、そして任意の従来の様式で滅菌され得るが、好ましくは、電子ビームユニットを介して処理される。一旦医療用溶液で満たされると、各シリンジ本体の開放端へプランジャーを挿入する工程１００が実行される。一旦シリンジ本体の開放端内に挿入されると、このプランジャーは、シリンジ本体の内部側壁と共に密封を形成し、ここで、医療用溶液は、シリンジ本体内に密封される。シリンジ本体の内部側壁は、予めシリコーン処理され、その結果、このシリンジ本体の内部側壁は潤滑化され、そしてこのプランジャーは、内部側壁と融合も接着もしなくなる。プランジャーは、Ｉｎｏｖａ充填プロセスの一部として、シリンジ本体に自動的に取り付けられる。
【００４７】
プランジャーを作製するために使用される材料は、このプロセスに適合性でなければならない。電子ビーム照射の結果としてこの材料が酸化される場合、この酸化物質は、シリンジ本体の内容物へと漏出し得る。従って、この支持体は、好ましくは、弾性材料（例えば、Ｓｔｅｌｍｉ  ６９０１のようなクロロブチルゴム）製である。
【００４８】
次の工程は、シリンジ本体を、隔離器からパッケージングステーションへ移す工程１１０である。この実施形態において、シリンジ本体は、代表的には、コンベアに沿って移される；しかし、任意の移動機構（例えば、手動の手順、連続的ローダー、移動タブを介してなど）が、本発明の精神から逸脱することなく使用され得る。
【００４９】
この移す工程１１０は、シリンジ本体を隔離器から移す工程１１２を包含し、そして必要に応じて、充填後滅菌工程１１４を包含し得る。この任意の滅菌工程１１４において、シリンジ本体およびその内容物は、紫外線照射または蒸気のいずれかによって滅菌される。紫外線滅菌は、インラインで実行され、数秒かかる。多数の紫外線技術が使用され得る（例えば、ＵＶ−Ｃ（２５４ｎｍ）、中圧ＵＶまたはパルスＵＶ）。蒸気滅菌は、オートクレーブにおいてオフラインで実行され、一般に数時間かかる。
【００５０】
任意の充填後滅菌工程の後、シリンジ本体は、任意の滅菌ステーションからパッケージングステーションに移される（１１６）。パッケージングステーション工程１３０の間、プランジャーロッドは、プランジャーに固定して装着され、そして終了したシリンジは、検査され、ラベルを付けられ、そして末端使用者への出荷のためにパッケージングされる。人の介入が、シリンジ本体を検査、ラベル付けおよびパッケージングするために必要とされないことが意図される。
【００５１】
図３を参照して、本発明の第２の方法が例示される。この方法は、第１の方法と類似し、そしてまた、複数のシリンジ本体を処置する工程１０、シリンジ本体を滅菌ステーションに移す工程３０、シリンジ本体を滅菌する工程５０、シリンジ本体を滅菌環境に滅菌的に移す工程７０、滅菌環境内でシリンジ本体を処理する工程９０、シリンジ本体をパッケージングステーションに移す工程１１０およびシリンジ本体をパッケージングする工程１３０を包含する。
【００５２】
この実施形態において、シリンジ本体を作製する工程１０は、各成型されたシリンジ本体に先端キャップを取り付ける下位工程を包含しない。むしろ、先端キャップは、滅菌後にシリンジ本体に取り付けられる。
【００５３】
ここで、滅菌環境内でシリンジ本体を処理する工程９０は、各シリンジ本体についての滅菌された先端キャップを滅菌環境に移す下位工程９２、各シリンジ本体の開放先端にキャップを取り付ける下位工程９４、医療用溶液でシリンジ本体を充填する下位工程９６、各シリンジ本体についての滅菌プランジャーを滅菌環境に移す下位工程９８およびシリンジ本体の開放端にプランジャーを取り付ける下位工程１００を、少なくとも包含する。
【００５４】
先端キャップは、隔離器に滅菌的に移す工程９２の前に滅菌され、そして任意の従来の様式で滅菌され得るが、好ましくは、電子ビームユニットあるいは別個の専用電子ビームユニットによって処理される。これらのプランジャーは、同様の様式で処理される。先端キャップは、好ましくは、シリンジ本体が医療用溶液で充填される工程９６の前に、シリンジ本体の開放端に取り付けられ（９４）、そしてこれらのプランジャーは、好ましくは、シリンジ本体が充填された後に取り付けられる。しかし、本発明の精神から逸脱することなく、これらのプランジャーは、充填工程の前にシリンジ本体に取り付けられ得、そして先端キャップは、充填工程後にシリンジ本体へ取り付けられる。
【００５５】
この実施形態の残りの工程は、第１の実施形態と同一である。
【００５６】
図４を参照して、本発明の方法の第３の好ましい実施形態が例示される。この実施形態において、シリンジ本体は成型され、そして残りの工程に進められる前に、移動トレイに配置される。従って、製造プロセスを通じて処理されるシリンジ本体のラインではなく、複数のシリンジ本体が、製造プロセスを通じて移動トレイに輸送される。
【００５７】
第１および第２の実施形態と同様に、この実施形態は、複数のシリンジ本体を作製する工程１０、滅菌ステーションにシリンジ本体を移す工程３０、シリンジ本体を滅菌する工程５０、滅菌環境にシリンジ本体を滅菌的に移す工程７０、滅菌環境内でシリンジ本体を処理する工程９０、シリンジ本体をパッケージングステーションに移す工程１１０、およびシリンジ本体を滅菌する工程１３０を包含する。
【００５８】
図４を特に参照して、この実施形態のシリンジ本体を作製する工程１０は、複数のシリンジ本体を連続的に作製する工程１２ａおよび１２ｂを包含する。一旦シリンジ本体が成型されると、このシリンジは、品質管理ステーションに移され（１４ａおよび１４ｂ）、ここで、シリンジ本体は検査および秤量される。所定の仕様を満たすシリンジ本体は、先端キャップステーションに移され（１６ａおよび１６ｂ）、ここで、先端キャップは、シリンジ本体の一端を有効に密封および閉鎖するために、各シリンジ本体に取り付けられる（１８ａおよび１８ｂ）。次に、シリンジ本体の内部は、潤滑化のためにシリコーン処理され、そして移動トレイまたはタブを用いて、入れ子の位置に挿入される。シリンジ本体は、本発明の精神から逸脱することなく、先端キャップの取り付け前にシリコーン処理され得る。
【００５９】
シリンジ本体を滅菌ステーションに移す工程３０の間に、シリンジ本体は、滅菌ステーションへのコンベアに沿って、入れ子の移動トレイ内に輸送される。シリンジ本体の滅菌は、シリンジ本体を滅菌する工程５０の間に実施される。再び、滅菌ステーションは、好ましくは電子ビーム照射を含む。しかし、ここで、シリンジ本体に送達される電子ビーム線量は、入れ子の移動トレイと複数のシリンジ本体との質量の増大を考慮して、改変されるべきである。従って、滅菌照射の線量は、約１ＭｅＶ〜１０ＭｅＶ、より好ましくは５ＭｅＶ以下、または任意の範囲もしくはこれらの組み合わせで、１０〜５０ｋＧｙ、２０〜４０ｋＧｙ、１５〜２５ｋＧｙの範囲内、または任意の範囲もしくはこれらの範囲の組み合わせであり、最も好ましくはで２５ｋＧｙである。
【００６０】
この実施形態の残りの工程は、シリンジ本体が、コンベアに沿ってではなく、入れ子の移動トレイまたはタブ内で処理されること以外、第１の実施形態と同一である。
【００６１】
一般に、本明細書中に記載される、予め充填された滅菌シリンジは、非経口溶液、好ましくは注射用滅菌水で充填されている。注射用滅菌水のｐＨが、制御され、そして特定の上限と下限との間に維持されることが重要である。本明細書中に開示される方法の１つの利点は、注射用滅菌水でシリンジ本体を充填する直前に電子ビーム照射によって滅菌されたプラスチックシリンジを使用することから生じる、注射用の水のｐＨの厳重な制御である。
【００６２】
図５を参照して、このプロットは、充填後のある日数にわたる、ｐＨの傾向を例示する。すなわち、ｐＨは、時間がたつと低下する傾向がある。以下の実施例は、本発明の利点を例示する；すなわち、電子ビーム照射によるプラスチックシリンジ本体の滅菌は、シリンジ本体中に保持される注射用滅菌水の溶液ｐＨの安定性を、シリンジ本体の等価なγ線照射よりも改善した。
【００６３】
シリンジ本体を照射し、そして電子ビーム照射滅菌の５日以内に無菌的に充填した。４０℃での３ヶ月の保存後、γ線照射（＞４０ｋＧｙ）を使用して滅菌された、１ｍＬの水で充填された１ｍＬのシリンジ本体は、４．７１の溶液ｐＨを有した。一方、電子ビーム照射（＞４０ｋＧｙ）を使用して滅菌された、４０℃での３ヶ月保存されたシリンジ本体は、５．２５の溶液ｐＨを有した。従って、注射用滅菌水のｐＨは、電子ビーム照射したプラスチックシリンジ本体についてのみ、この期間にわたって、５．０〜７．０のＵＳＰ限界内に維持された。
【００６４】
より低い線量の電子ビームもまた、水で充填されたプラスチックシリンジの溶液ｐＨを、より有効に維持した。２０〜４０ｋＧｙの線量の電子ビームを照射したプラスチックシリンジ本体を、滅菌後５日以内に水で充填し、そして保存後に評価した。７０℃で２日間の保存（これは、２５℃で少なくとも２年間の保存と近似するようである）後、溶液ｐＨはＵＳＰ制限内に維持され、そして電子ビーム線量によって変化した。溶液のｐＨは、２０ｋＧｙで６．０２、３０ｋＧｙで５．４３、そして４０ｋＧｙで５．１５であった。４０℃で３ヶ月の保存後、１ｍＬの水で充填されたシリンジ本体は、２０ｋＧｙの電子ビーム照射で５．５３のｐＨ値、および４０ｋＧｙで５．２５のｐＨ値を生じた。
【００６５】
電子ビーム照射滅菌後、直ぐに（照射の１５分以内に）シリンジ本体を充填するプロセスは、小さいシリンジ容積において注射用滅菌水のｐＨを維持する際の要因として同定された。プラスチックシリンジ本体を、２５ｋＧｙの電子ビーム照射で滅菌し、そして照射後種々の時間間隔で水を充填した。次いで、シリンジ本体を、周辺温度で２日間および７０℃で２日間、別々に保存した。保存後に、溶液ｐＨを試験した。結果は、直ぐに充填したシリンジ本体は、照射後２日目および６日目に充填したシリンジ本体よりも、実質的に高い溶液ｐＨを有することを示した。
【００６６】
この研究を繰り返し、そして結果を、電子ビームおよびガンマ線の両方を照射したプランジャーで確認した；従って、小容量の注射用滅菌水を充填したポリマー性シリンジ本体についての製品保存期間は、電子ビーム照射を受けた直後（すなわち、照射の１５分以内）に、電子ビーム照射したポリマー性シリンジ本体を充填することによって、溶液ｐＨに関して延長され得る。直ぐに充填することは、特に、シリンジ本体がイオン化照射が非経口溶液のｐＨ変化を導き得るフリーラジカルの形成を引き起こす材料から作製される場合、照射の間にシリンジ本体の表面に形成されるフリーラジカルをクエンチすると考えられている。電子ビーム照射の結果として材料が酸化される場合、酸化した物質は、時間がたつにつれて、シリンジの内容物へと漏出し得る。また、水の過酸化水素レベルが測定され、非常に低い（＜５０ｐｐｂ）ことが示されている。従って、プラスチックシリンジ本体によって引き起こされるｐＨ変化を減少させることによって、製品の保存期間を延長させる。
【００６７】
以下の表は、この研究の結果を要約する：
（表１：プラスチックシリンジ本体の電子ビーム処理直後のＳＷＦＩ充填）
【００６８】
【表１】
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本発明は、本発明の精神または中心的特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で実施され得ることが理解される。従って、本発明の実施形態は、限定としてではなく例示として全ての点で考慮されるべきであり、そして本発明は、本明細書中に与えられる詳細に限定されない。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】図１は、シリンジ本体の図である。
【図２】図２は、本発明の方法のフローチャートである。
【図３】図３は、本発明の方法の第２の実施形態のフローチャートである。
【図４】図４は、本発明の方法の第３の実施形態のフローチャートである。
【図５】図５は、本発明のシリンジ内の注射用滅菌水のｐＨの傾向を、充填の日数に対して示すプロットである。
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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