(57)【要約】【課題】臨床現場で医療用材料として用いた際などに、リン酸カルシウム粉体の流動性が高く、しかも生成した硬化物の機械的強度が高いリン酸カルシウム粉体を提供すること。【解決手段】リン酸四カルシウム粒子（Ａ１）、リン酸水素カルシウム粒子（Ａ２）、及び（Ａ１）、（Ａ２）以外の無機粒子（Ｂ）からなるリン酸カルシウム粉体であって、無機粒子（Ｂ）の平均粒径が０．００２〜０．５μｍであり、かつ（Ａ１）及び（Ａ２）の合計１００重量部に対し、０．１〜１０重量部の無機粒子（Ｂ）を含み、粉体流動性が１〜４０秒／５０ｇであり、かつ安息角が７０度以下であることを特徴とするリン酸カルシウム粉体とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均粒径が０．１〜２５μｍのリン酸カルシウム粒子（Ａ）からなり、かつＪＩＳ  Ｚ２５０２（２０００）で規定される粉体流動性が１〜４０秒／５０ｇであることを特徴とするリン酸カルシウム粉体。
【請求項２】
平均粒径が０．１〜２５μｍのリン酸カルシウム粒子（Ａ）からなり、かつＪＩＳ  Ｒ９３０１−２−２（１９９９）で規定される安息角が７０度以下であることを特徴とするリン酸カルシウム粉体。
【請求項３】
リン酸カルシウム粒子（Ａ）以外の無機粒子（Ｂ）を含有し、かつ無機粒子（Ｂ）の平均粒径が０．００２〜０．５μｍである請求項１又は２記載のリン酸カルシウム粉体。
【請求項４】
リン酸カルシウム粒子（Ａ）、及び（Ａ）以外の無機粒子（Ｂ）からなるリン酸カルシウム粉体であって、リン酸カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径が０．１〜２５μｍであり、かつ無機粒子（Ｂ）の平均粒径が０．００２〜０．５μｍであり、かつリン酸カルシウム粒子（Ａ）１００重量部に対して無機粒子（Ｂ）を０．１〜１０重量部含有することを特徴とするリン酸カルシウム粉体。
【請求項５】
無機粒子（Ｂ）がシリカ又は金属酸化物の粒子である請求項３又は４記載のリン酸カルシウム粉体。
【請求項６】
リン酸カルシウム粒子（Ａ）がリン酸四カルシウム粒子（Ａ１）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ａ２）からなる請求項１〜５のいずれか記載のリン酸カルシウム粉体。
【請求項７】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ１）の平均粒径が５〜３０μｍである請求項６記載のリン酸カルシウム粉体。
【請求項８】
リン酸水素カルシウム粒子（Ａ２）の平均粒径が０．１〜５μｍである請求項６又は７記載のリン酸カルシウム粉体。
【請求項９】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ１）とリン酸水素カルシウム粒子（Ａ２）の配合割合（Ａ１／Ａ２）がモル比で４０／６０〜６０／４０である請求項６〜８のいずれか記載のリン酸カルシウム粉体。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか記載のリン酸カルシウム粉体からなる医療用組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか記載のリン酸カルシウム粉体からなる骨セメント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、流動性の良好なリン酸カルシウム粉体に関する。
【背景技術】
【０００２】
リン酸カルシウム粉体を焼結して得られるヒドロキシアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）は、骨や歯などの無機成分に近い組成を有し、骨と直接結合する性質である生体活性を有していることから、骨欠損部や骨空隙部の修復用材料としての利用が報告されている。しかし、このようなヒドロキシアパタイトからなる材料は、生体親和性は優れているが、複雑な形態を有する部位に応用するには、成形性という点で困難な場合があった。
【０００３】
一方、リン酸カルシウム粉体の中でもセメントタイプ、即ち硬化性を有するリン酸カルシウム粉体は、生体内や口腔内において生体吸収性のヒドロキシアパタイトへ徐々に転化し、さらに形態を保ったままで生体硬組織と一体化し得ることが知られている。このようなリン酸カルシウム粉体は、生体親和性が優れているだけではなく、成形性を有することから複雑な形態を有する部位への応用が容易であるとされている。
【０００４】
例えば、特許第３０１７５３６号公報（特許文献１）には、リン酸四カルシウムとリン酸水素カルシウム無水物の混合物の粉体が水の存在下で反応してヒドロキシアパタイトを生成することが記載されている。しかしながら、これらのリン酸カルシウム混合物の粉体は必ずしも流動性が高くなく、臨床現場でさまざまな問題が発生していた。例えば、パッケージからリン酸カルシウム粉体を取り出す操作が困難となることから液剤との量比に差異が生じる、あるいはリン酸カルシウム粉体を液剤と均一に混練するのが困難であったり、また製造時においては、特定の粉体が滞留することにより粉体自体の組成に偏りが出たり、パッケージに移し替える際に量にばらつきができるという問題があった。特に均一に混練できていない場合には硬化物の機械的強度が低下するおそれもあり、リン酸カルシウム粉体の均質性や粉体流動性の改善が望まれていた。
【０００５】
【特許文献１】特許第３０１７５３６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は上記課題を解決するためになされたものであり、臨床現場で使用する際などに流動性が高く、操作性に優れたリン酸カルシウム粉体を提供することを目的とするものである。また、そのようなリン酸カルシウム粉体の好適な用途を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記課題は、平均粒径が０．１〜２５μｍのリン酸カルシウム粒子（Ａ）からなり、かつＪＩＳ  Ｚ２５０２（２０００）で規定される粉体流動性が１〜４０秒／５０ｇであることを特徴とするリン酸カルシウム粉体を提供することによって解決される。また上記課題は、平均粒径が０．１〜２５μｍのリン酸カルシウム粒子（Ａ）からなり、かつＪＩＳ  Ｒ９３０１−２−２（１９９９）で規定される安息角が７０度以下であることを特徴とするリン酸カルシウム粉体を提供することによっても解決される。これらのリン酸カルシウム粉体において、リン酸カルシウム粒子（Ａ）以外の平均粒径が０．００２〜０．５μｍである無機粒子（Ｂ）を含有することが好適である。
【０００８】
さらに上記課題は、リン酸カルシウム粒子（Ａ）、及び（Ａ）以外の無機粒子（Ｂ）からなるリン酸カルシウム粉体であって、リン酸カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径が０．１〜２５μｍであり、かつ無機粒子（Ｂ）の平均粒径が０．００２〜０．５μｍであることを特徴とするリン酸カルシウム粉体を提供することによっても解決される。
【０００９】
上記リン酸カルシウム粉体において、無機粒子（Ｂ）がシリカ又は金属酸化物の粒子であることが好適である。また、リン酸カルシウム粒子（Ａ）がリン酸四カルシウム粒子（Ａ１）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ａ２）からなることが好適であり、リン酸四カルシウム粒子（Ａ１）とリン酸水素カルシウム粒子（Ａ２）の配合割合（Ａ１／Ａ２）がモル比で４０／６０〜６０／４０であることも好適である。このようなリン酸カルシウム粉体の好適な実施態様は医療用組成物であり、特に骨セメントに好適である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のリン酸カルシウム粉体は流動性が高く、したがって臨床現場で使用する際などに、リン酸カルシウム粉体の操作性が良好である。したがって、医療用材料、特に骨セメントに適している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明のリン酸カルシウム粉体は、平均粒径が０．１〜２５μｍのリン酸カルシウム粒子（Ａ）からなり、かつＪＩＳ  Ｚ２５０２（２０００）で規定される粉体流動性が１〜４０秒／５０ｇであることが好ましい。粉体流動性がこのような範囲にあることによって流動性が高く、医療現場で使用する際などの操作性が良好である。
【００１２】
粉体流動性が、４０秒／５０ｇを超える場合、医療現場での操作性が悪くなり、パッケージからスムーズに出すことが困難となることから液剤との量比に差異が生じる、あるいは均一に混練することが困難となり、所定の性能が得られない可能性がある。また、製造時においては、特定の粉体が滞留することにより粉体自体の組成に偏りが出たり、パッケージに移し替える際に量にばらつきができるおそれがあり、より好適には３５秒／５０ｇ以下であり、さらに好適には３０秒／５０ｇ以下である。一方、粉体流動性が１秒／５０ｇ未満の場合、混練容器に移し変える際に、粉体の流動性が高すぎるため容器よりこぼれ出てしまうおそれがあり、より好適には１０秒／５０ｇ以上であり、さらに好適には１５秒／５０ｇである。
【００１３】
また、本発明のリン酸カルシウム粉体は、平均粒径が０．１〜２５μｍのリン酸カルシウム粒子（Ａ）からなり、かつＪＩＳ  Ｒ９３０１−２−２（１９９９）で規定される安息角が７０度以下であることが好ましい。安息角が７０度以下であることによって流動性が高く、医療現場で使用する際などの操作性が良好である。
【００１４】
安息角が７０度を超える場合、医療現場での操作性が悪くなり、パッケージからスムーズに出すことが困難となることから液剤との量比に差異が生じる、あるいは均一に混練することが困難となり、所定の性能が得られない可能性がある。また、製造時においては、特定の粉体が滞留することにより粉体自体の組成に偏りが出たり、パッケージに移し替える際に量にばらつきができるおそれがある。安息角はより好適には５０度以下であり、さらに好適には４０度以下であり、特に好適には３０度以下である。一方、安息角は、通常１０度以上である。
【００１５】
本発明で使用されるリン酸カルシウム粒子（Ａ）としては、特に限定されず、例えばリン酸四カルシウム粒子（Ａ１）、リン酸三カルシウム粒子、リン酸一カルシウム、リン酸八カルシウム、及びリン酸水素カルシウム粒子（Ａ２）等が挙げられ、これらのうちの一種又は二種以上が用いられる。
【００１６】
本発明で使用されるリン酸カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径は、０．１〜２５μｍである。平均粒径が０．１μｍ未満の場合、粉体流動性が極端に悪くなり、本発明の無機粒子（Ｂ）を加えた場合においても粉体流動性の改善が見られない。また、液剤との混合により得られるペーストの粘度が高くなり過ぎるだけではなく、硬化物の強度が低下するおそれがあり、より好適には３μｍ以上であり、さらに好適には５μｍ以上である。一方、平均粒径が２５μｍを超える場合は、液剤との混合により得られるペーストが十分な粘性を示さないなどペースト性状が好ましくない。また、歯科用の根管充填剤などとして使用する場合、狭い移植箇所へシリンジを用いて注入する際にノズルの先端が詰まるおそれもある。平均粒径は、より好適には２３μｍ以下であり、さらに好適には２０μｍ以下である。このような平均粒径のリン酸カルシウム粒子（Ａ）は、通常流動性が低い場合が多く、医療現場で使用する際などの操作性に困難な場合があるとされ、本発明の構成が採用する利益が大きいものである。ここで、本発明で使用するリン酸カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径とは、リン酸四カルシウム粒子（Ａ１）、リン酸水素カルシウム粒子（Ａ２）等のリン酸カルシウム粒子（Ａ）を構成し得る粒子全体を、レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて測定し、算出したものである。
【００１７】
上記課題を解決する具体的方法として、本発明者らの検討により、リン酸カルシウム粒子（Ａ）に加えて、特定の平均粒径の無機粒子（Ｂ）を配合することによって粉体流動性が向上することが明らかになった。この理由として、以下のようなメカニズムが推定される。
【００１８】
リン酸カルシウム粒子（Ａ）を含有するリン酸カルシウム粉体中に微細な無機粒子（Ｂ）が存在すると、リン酸カルシウム粒子（Ａ）を無機粒子（Ｂ）が覆うことになるようである。その結果、リン酸カルシウム粒子（Ａ）の粒子間に無機粒子（Ｂ）が存在して粒子間の相互作用が小さくなると考えられ、流動性が向上するようである。このように、流動性が高いリン酸カルシウム粉体は、パッケージに精度よく包装できるなど工程通過性が高い。また、臨床現場でこれらのリン酸カルシウム粒子（Ａ）と無機粒子（Ｂ）を含有するリン酸カルシウム粉体を混練する際の操作性も良好であり、無機粒子（Ｂ）の存在により硬化物の機械的強度が低下することもなく、医療用材料、特に骨セメントに好適である。
【００１９】
本発明で使用されるリン酸カルシウム粒子（Ａ）は、リン酸四カルシウム粒子（Ａ１）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ａ２）からなることが好適である。リン酸四カルシウム粒子（Ａ１）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ａ２）を含有するリン酸カルシウム粉体は、水の存在下で混練すると熱力学的に安定なヒドロキシアパタイトを生成して硬化する。リン酸四カルシウム粒子（Ａ１）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ａ２）を含有するリン酸カルシウム粉体中に微細な無機粒子（Ｂ）が存在することが好ましく、それによって流動性が向上すると考えられる。
【００２０】
本発明で使用されるリン酸四カルシウム［Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ］粒子（Ａ１）の製造方法は特に限定されない。市販されているリン酸四カルシウム粒子をそのまま用いてもよいし、適宜粉砕して粒径を整えて使用してもよい。粉砕方法としては、後に説明するリン酸水素カルシウム粒子（Ａ２）の粉砕方法と同様の方法が採用できる。
【００２１】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ１）の平均粒径は５〜３０μｍであることが好ましい。平均粒径が５μｍ未満の場合は、リン酸四カルシウム粒子（Ａ１）の溶解が過度になることにより水溶液中のｐＨが高くなりヒドロキシアパタイトの析出が円滑でなくなることで、硬化物の機械的強度が低下するおそれがある。平均粒径は、より好適には８μｍ以上である。一方、平均粒径が３０μｍを超える場合は、液剤との混合により得られるペーストが十分な粘性を示さない、あるいはざらつき感が大きくなるなどペースト性状が好ましくない。また、歯科用の根管充填剤などとして使用する場合、狭い移植箇所へシリンジを用いて注入する際にノズルの先端が詰まるおそれもある。平均粒径は、より好適には２５μｍ以下である。ここで、本発明で使用するリン酸四カルシウム粒子（Ａ１）の平均粒径とは、レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて測定し、算出したものである。
【００２２】
本発明で使用されるリン酸水素カルシウム粒子（Ａ２）は、無水物［ＣａＨＰＯ４］であっても、２水和物［ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ］であっても良いが、好適には無水物が使用される。リン酸水素カルシウム粒子（Ａ２）の平均粒径は０．１〜５μｍであることが好ましい。平均粒径が０．１μｍ未満の場合、液剤との混合により得られるペーストの粘度が高くなり過ぎるおそれがあり、より好適には０．５μｍ以上である。一方、平均粒径が５μｍを超える場合は、リン酸水素カルシウム粒子（Ａ２）が液剤へ溶解しにくくなるため、リン酸四カルシウム粒子（Ａ１）の溶解が過度となり、水溶液のｐＨが高くなることでヒドロキシアパタイトの析出が円滑でなくなり、硬化物の機械的強度が低下するおそれがある。平均粒径は、より好適には２μｍ以下である。リン酸水素カルシウム粒子（Ａ２）の平均粒径は、上記リン酸四カルシウム粒子（Ａ１）の平均粒径と同様にして算出される。
【００２３】
このような平均粒径を有するリン酸水素カルシウム粒子（Ａ２）の製造方法は特に限定されず、市販品を入手できるのであればそれを使用してもよいが、市販品をさらに粉砕することが好ましい場合が多い。その場合、ボールミル、ライカイ機、ジェットミルなどの粉砕装置を使用することができる。また、リン酸水素カルシウム原料粉体をアルコールなどの液体の媒体と共にライカイ機、ボールミル等を用いて粉砕してスラリーを調製し、得られたスラリーを乾燥させることによりリン酸水素カルシウム粒子（Ａ２）を得ることもできる。このときの粉砕装置としては、ボールミルを用いることが好ましく、そのポット及びボールの材質としては、好適にはアルミナやジルコニアが採用される。
【００２４】
以上説明したように、リン酸水素カルシウム粒子（Ａ２）の平均粒径に比べてリン酸四カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径を大きくすることによって、両者の溶解度のバランスをとり、水溶液のｐＨを中性付近に維持することで、ヒドロキシアパタイト結晶の生成を円滑とすることが可能であり、硬化物の機械的強度を向上させることができる。具体的には、（Ａ１）の平均粒径を（Ａ２）の平均粒径の２倍以上とすることがより好ましく、４倍以上とすることがさらに好ましく、７倍以上とすることが特に好ましい。一方、（Ａ１）の平均粒径を（Ａ２）の平均粒径の３５倍以下とすることがより好ましく、３０倍以下とすることがさらに好ましく、２５倍以下とすることが特に好ましい。
【００２５】
本発明で使用される無機粒子（Ｂ）は、リン酸四カルシウム粒子（Ａ１）とリン酸水素カルシウム粒子（Ａ２）に対して添加される粒子であってその種類は特に限定されない。例えば、シリカ又は金属酸化物が挙げられる。金属酸化物の具体例としては、チタニア、アルミナ、ジルコニア、酸化セリウム（セリア）、酸化ハフニウム（ハフニア）、酸化イットリウム（イットリア）、酸化ベリリウム（ベリリア）、酸化ニオビウム（ニオビア）、酸化ランタン、酸化ビスマス、酸化スズ、酸化亜鉛、酸化鉄、酸化モリブデン、酸化ニッケル、酸化イッテリビウム、酸化サマリウム、酸化ユーロピウム、酸化プラセオジウム、酸化マグネシウム、酸化ネオジウムなどを挙げることができる。なお、本発明の無機粒子（Ｂ）としてシリコン元素もしくは異なる金属元素種が２種以上含まれる複合型の酸化物粒子も好適に用いることができる。無機粒子（Ｂ）の好適なものとしては、シリカ又は金属酸化物である。金属酸化物としては、チタニア、アルミナ、ジルコニアが好適である。無機粒子（Ｂ）として特に好適なものはシリカである。このような無機粒子（Ｂ）が好適である理由は必ずしも明らかではないが、粉体流動性の向上はリン酸カルシウム粒子（Ａ）の表面を無機粒子（Ｂ）が取り囲むことで、リン酸カルシウム粒子同士の凝集が阻害されるためと推定される。
【００２６】
無機粒子（Ｂ）の平均粒径は、０．００２〜０．５μｍである。平均粒径が０．００２μｍ未満の場合、本発明のリン酸カルシウム粉体に液剤等を混合してペースト状にした際に、前記ペーストの粘度が高くなり、取り扱い性が悪化するおそれがあり、より好適には０．００３μｍ以上であり、さらに好適には０．００５μｍ以上である。一方、平均粒径が０．５μｍを超える場合は、リン酸カルシウム粉体の流動性が低下するおそれがあるとともに、リン酸カルシウム粉体の硬化物の機械的強度も低下するおそれがある。したがって、平均粒径は、より好適には０．２μｍ以下である。さらに好適には０．１μｍ以下である。無機粒子（Ｂ）の平均粒径は、後述の実施例に記載されている同様の方法で算出される。
【００２７】
リン酸四カルシウム粒子（Ａ１）とリン酸水素カルシウム粒子（Ａ２）の配合割合（Ａ１／Ａ２）は、特に限定されないが、モル比で４０／６０〜６０／４０の範囲となるような配合割合で使用されることが好ましい。これによって、硬化物の機械的強度が高いリン酸カルシウム粉体を得ることができる。上記配合割合（Ａ１／Ａ２）は、より好適には４５／５５〜５５／４５であり、実質的に５０／５０であることが最適である。
【００２８】
本発明のリン酸カルシウム組成物において、リン酸カルシウム粒子（Ａ）１００重量部に対し、０．１〜１０重量部の無機粒子（Ｂ）を含有することが好ましい。無機粒子（Ｂ）の含有量が０．１重量部未満である場合、粉体流動性が悪く、添加効果がほとんど認められないおそれがある。無機粒子（Ｂ）の含有量は好適には０．２重量部以上であり、より好適には１重量部以上である。一方、無機粒子（Ｂ）の含有量が１０重量部を超える場合、粉体流動性は向上するが、硬化物強度が低くなるおそれがある。無機粒子（Ｂ）の含有量は好適には８重量部以下であり、より好適には６重量部以下である。
【００２９】
本発明のリン酸カルシウム粉体は、本発明の効果を阻害しない範囲でリン酸カルシウム粒子（Ａ）及び無機粒子（Ｂ）以外の成分を含有しても構わない。例えば必要に応じて増粘剤を配合することができる。これはリン酸カルシウム組成物ペーストの成形性又は均一な充填性を向上させるためである。増粘剤としては例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸、ポリグルタミン酸、ポリグルタミン酸塩、ポリアスパラギン酸、ポリアスパラギン酸塩、セルロース以外のデンプン、アルギン酸、ヒアルロン酸、ペクチン、キチン、キトサン等の多糖類、アルギン酸プロピレングリコールエステル等の酸性多糖類エステル、またコラーゲン、ゼラチン及びこれらの誘導体などのタンパク質類等の高分子などから選択される１つ又は２つ以上が挙げられるが、水への溶解性及び粘性の面からはカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸、キトサン、ポリグルタミン酸、ポリグルタミン酸塩から選択される少なくとも１つが好ましい。増粘剤は、リン酸カルシウム粉体に配合したり、液剤に配合したり、又は混練中のペーストに配合することができる。
【００３０】
また、必要に応じてＸ線造影剤を含んでも良い。これはリン酸カルシウム組成物ペーストの充填操作のモニタリングや充填後の変化を追跡することができるからである。Ｘ線造影剤としては、例えば、硫酸バリウム、次炭酸ビスマス、フッ化イッテルビウム、ヨードホルム、バリウムアパタイト、チタン酸バリウム等から選択される１つ又は２つ以上が挙げられる。Ｘ線造影剤は、リン酸カルシウム粉体に配合したり、液剤に配合したり、又は混練中のペーストに配合することができる。
【００３１】
また、薬理学的に許容できるあらゆる薬剤等を配合することができ、消毒剤、抗癌剤、抗生物質、抗菌剤、アクトシン、ＰＥＧ１などの血行改善薬、ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦ、ＢＭＰなどの増殖因子、骨芽細胞、象牙芽細胞、未分化な骨髄由来幹細胞など硬組織形成を促進させる細胞などを配合させることができる。
【００３２】
本発明のリン酸カルシウム粉体は、上記リン酸カルシウム粒子（Ａ）及び無機粒子（Ｂ）からなるものであるが、その混合方法は特に限定されない。例えば、ライカイ機、ボールミルなどの容器駆動型ミル、もしくは回転羽を底部に有する高速回転ミルなどを使用することができ、好適には高速回転ミルが使用される。このとき、アルコールなど水を含まない液性の媒体を存在させて混合することも可能である。また、２種類以上のリン酸カルシウム粒子に対して別々に無機粒子（Ｂ）を混合した後、さらにこの2種類以上のリン酸カルシウム粒子を混合することも好ましい態様として実施できる。これにより、粉体の工程中での滞留を少なくすることができ、均質なリン酸カルシウム粉体を供給することができる。このようにして得られたリン酸カルシウム粉体は、流動性が高く、機械を用いてパッケージ等へ一定量供給する際には、精度よく包装することが可能であり、高い工程通過性を確保できる。
【００３３】
本発明のリン酸カルシウム粉体は、粉体として販売され、医療現場で使用する際などに液剤と混練してリン酸カルシウム粉体組成物ペーストとなり、所望の部位に充填あるいは塗布されて使用することができる。このとき使用される液剤は、水以外の成分が溶解した水溶液、又は他の成分が分散した水分散液であってもよい。水に対して配合される成分としては、リン酸、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム等のリン酸ナトリウム塩類ならびにこれらの混合物、リン酸カリウム塩類、リン酸アンモニウム塩類、Ｎ，Ｎ−ビス(２−ヒドロキシエチル)−２−アミノエタンスルホン酸、Ｎ−トリス(ヒドロキシメチル)メチル−２−アミノエタンスルホン酸などのｐＨ緩衝剤、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化アンモニウムなどのフッ化物塩、グリセリン、プロピレングリコールなどの水溶性多価アルコール、などが例示される。なかでも、安全性の面からはリン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム等のリン酸ナトリウム塩類ならびにこれらの混合物を配合することが好ましい。
【００３４】
リン酸カルシウム粉体組成物ペーストを調製する際のリン酸カルシウム粉体と液剤との質量比（リン酸カルシウム組成物／液剤）は特に限定されないが、好適には１０／１０〜６０／１０であり、より好適には２５／１０〜４５／１０である。粉体と液剤とが均一に混じるように十分に混練してから、速やかに骨組織に充填あるいは塗布する。この場合、リン酸カルシウム粉体の流動性が高いため、液剤と混練する際の操作性が良好である。
また、本発明のリン酸カルシウム粉体は流動性に優れるため粉体組成物のみを骨組織に粉体のまま注入・充填し、生体中の水分により硬化させることも可能であるし、粉体組成物を充填の後に硬化を促進するため硬化用の液剤を後から充填箇所に適用する方法も好ましい態様として用いられる。また、リン酸カルシウム粉体組成物もしくは液剤と混練したペーストを水分を透過するモールド中に充填し、２５℃以上の温度、相対湿度７０％以上の条件でインキュベートすることで所望の形のリン酸カルシウム粉体組成物の硬化物を形成させ、この硬化物を骨欠損部に移植する方法も好ましく行うことが可能である。
【００３５】
本発明のリン酸カルシウム粉体は、医療用の各種用途に好適に使用される。例えば、接着又は固着用の骨セメントとして好適に使用される。本発明のリン酸カルシウム粉体を上記用途に使用した場合、ペーストの充填性に優れており、複雑な形態をした部位の隅々にまで充填することができる。また、ペースト自体が生体内又は口腔内で短期間のうちにヒドロキシアパタイトに転化し、充填した部位で新生骨に置換され、生体硬組織との一体化が起こることから生体親和性に優れている。
【実施例】
【００３６】
以下、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明する。本実施例においてリン酸四カルシウム粒子（Ａ１）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ａ２）の平均粒径は、レーザー回折式粒度分布測定装置（株式会社島津製作所製「ＳＡＬＤ−２１００型」）を用いて測定し、測定の結果から算出されるメディアン径を平均粒径とした。また、無機粒子（Ｂ）の平均粒径は、無機粒子（Ｂ）をエポキシ樹脂中に分散させ、一次粒子を透過型電子顕微鏡を用いて観察することにより算出した。すなわち、無機粒子（Ｂ）の平均粒径は、以下の様にして測定した。Ｌｕｆｔ法（Luft JH: Improvements in epoxy resin embedding methods, J Biophys Biochem Cytol, 9: 409-414, 1961.）により調製した硬化前のエポキシ樹脂５ｇに対して、1ｇの無機粒子（Ｂ）を加えマグネティックスターラーで均一となるまで攪拌した後、減圧下で脱気を行った。その後、硬化用のビームカプセル（内径８ｍｍ、高さ１５ｍｍ）中に加えて、６０℃で２日間インキュベートすることで硬化させた。硬化物の上部を約５ｍｍトリミングした部分をウルトラミクロトーム（Ｒｅｉｃｈｅｒｔ−Ｊｕｎｇ社製「Ｓｕｐｅｒ  Ｎｏｖａ」）を用いて得た超薄切片（約９０ｎｍ）を透過型電子顕微鏡（日立製作所製「Ｈ−９０００ＵＨＲ型」）を用いて観察し、無機粒子（Ｂ）の粒径を測定した。
【００３７】
実施例１
（１）リン酸カルシウム粉体の調製
本実験に使用するリン酸四カルシウム粒子（Ａ１）は市販のリン酸四カルシウム粒子（太平化学産業株式会社製、平均粒径８．７５μｍ）を使用した。本実験に使用する無水リン酸水素カルシウム粒子（Ａ２）（平均粒径１．１４μｍ）は、市販の無水リン酸水素カルシウム粒子（太平化学産業株式会社製、平均粒径１０．１２μｍ）を５０ｇ、９５％エタノール（和光純薬工業株式会社製「Ｅｔｈａｎｏｌ（９５）」）を１２０ｇ、及び直径が１０ｍｍのジルコニアボール２４０ｇを４００ｍｌのアルミナ製粉砕ポット（株式会社ニッカトー製「Ｔｙｐｅ  Ａ−３  ＨＤポットミル」）中に加え１２０ｒｐｍの回転速度で２４時間湿式粉砕を行うことで得られたスラリーをロータリーエバポレータでエタノールを留去した後、６０℃で６時間乾燥させ、さらに６０℃で２４時間真空乾燥することで得た。上記リン酸四カルシウム粒子（Ａ１）１４５．８ｇ及び無水リン酸水素カルシウム粒子（Ａ２）５４．２ｇを高速回転ミル（アズワン株式会社製「ＳＭ−１」）中に加え、３０００ｒｐｍの回転羽速度で３分間混合することでリン酸カルシウム粒子（Ａ）（平均粒径６．５７μｍ）を得た。次に前記リン酸カルシウム粒子（Ａ）及びシリカ粒子（デグサ社製「ＡＥＲＯＳＩＬ  ３００」、平均粒径：０．００７μｍ）２ｇ（（Ａ）１００重量部に対し１重量部）を高速回転ミル（アズワン株式会社製「ＳＭ−１」）中に加え、３０００ｒｐｍの回転羽速度で３分間混合することでリン酸カルシウム粉体を得た。このとき、混合前と混合後でのリン酸カルシウム粒子（Ａ）及びシリカ粒子の平均粒径は実質的に変化していない。
【００３８】
（２）ＪＩＳ  Ｒ９３０１−２−２（１９９９）による安息角の測定
上記で得たリン酸カルシウム粉体の流動性をＪＩＳ  Ｒ９３０１−２−２（１９９９）（アルミナ粉末−第２部：物性測定方法−２：安息角）に準じた方法で評価した。中間に目開き１ｍｍのふるいが付き、その下部に内径６ｍｍのノズルのある漏斗を長さ３００ｍｍ、幅２５０ｍｍの水平に設置したステンレス製基板上４０ｍｍの位置にノズル下部が来るように保持器を用いて設置した。この漏斗に対して、上記のリン酸カルシウム組成物２００ｇを装置が振動しないように注意しながら漏斗の上約４０ｍｍの高さから毎分２０ｇの速さで供給した。基板上に形成された円錐状の粉の寸法から次の式を用いて安息角Θを算出した。
Θ＝ａｒｃｔａｎ｛２ｈ／（Ｄ−ｄ）｝
Θ：安息角（度）
ｈ：円錐の高さ（基板と漏斗のノズル先端との距離）（ｍｍ）
Ｄ：４方向の直径の平均値（ｍｍ）
ｄ：漏斗のノズル内径（ｍｍ）
同様の実験を５回繰返し、その平均値±標準偏差を測定した。実施例１では、安息角は２５．８±６．２度であった。
【００３９】
（３）ＪＩＳ  Ｚ２５０２（２０００）による粉体流動性測定
上記で得たリン酸カルシウム粉体の流動性をＪＩＳ  Ｚ２５０２（２０００）（金属粉−流動性試験方法）に準じた方法で評価した。ＪＩＳ  Ｚ２５０２（２０００）に規定された２．５ｍｍのオリフィス径を持つステンレス製の漏斗を試験に用いた。この漏斗に対して、上記のリン酸カルシウム粉体５０ｇを精秤し、乾燥した指でオリフィスをふさいだまま５０ｇの上記リン酸カルシウム粉体を漏斗に入れた。オリフィスを開けると同時にストップウォッチを作動させ、最後の粉体がオリフィスを離れる瞬間に止めた。同様の実験を５回繰返し、その平均値を測定した。実施例１では、粉体流動性は平均２２秒／５０ｇであった。
【００４０】
（４）圧縮強度の測定
上記で得たリン酸カルシウム粉体１．５ｇを精秤し、この上に０．２ＭのＮａ２ＨＰＯ４水溶液０．４３ｇを加えて混練することでリン酸カルシウム粉体組成物ペーストを調製した（このときの粉／液混合重量比は３．５である）。直径が６ｍｍ、深さが３ｍｍの分割可能なステンレス製のモールドを平滑なガラス板状に乗せ、気体を含ませないように注意しながらペーストを充填し、上部より平滑なガラス版で圧縮することでリン酸カルシウム粉体組成物ペーストを成型した（ｎ＝９）。その後、３７℃、相対湿度１００％の環境で４時間インキュベートした後、上記モールドよりリン酸カルシウム粉体の円柱状硬化物を取り出し、同じく３７℃の蒸留水１５０ｍｌ中に浸漬し、さらに２０時間保持した。その後、リン酸カルシウム粉体の硬化物の圧縮強度は、Chowら（L. C. Chow, S. Hirayama, S. Takagi, E. Parry, J. Biomed. Mater. Res. (Appl. Biomater.) 53: 511-517, 2000.）の方法に準じて、力学的強度測定装置（株式会社島津製作所製「ＡＧ−Ｉ  １００ｋＮ」）を使用し、円柱状の硬化物の上底面の方向に１ｍｍ／ｍｉｎの速度で荷重をかけて圧縮強度を測定した（ｎ＝９）。実施例１により得たリン酸カルシウム粉体の硬化物の圧縮強度はそれぞれ５５．８±１．２ＭＰａであった。
【００４１】
実施例２〜４
実施例１において、シリカ粒子（デグサ社製「ＡＥＲＯＳＩＬ  ３００」、平均粒径０．００７μｍ）の含有量を、それぞれ０．２重量部（実施例２）、３重量部（実施例３）及び６重量部（実施例４）とした以外は実施例１と同様にしてリン酸カルシウム粉体を作製し、評価を行った。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００４２】
実施例５〜８
実施例１において、シリカ粒子（「ＡＥＲＯＳＩＬ  ３００」）の代わりに下記の無機粒子をそれぞれ１重量部用いた以外は実施例１と同様にしてリン酸カルシウム粉体を作製し、評価を行った。得られた結果を表１にまとめて示す。
・実施例５：シリカ粒子
（デグサ社製「ＡＥＲＯＳＩＬ  Ｒ９７２」、平均粒径０．０１６μｍ）
・実施例６：チタニア粒子
（デグサ社製「Ｔｉｔａｎｉｕｍ  Ｄｉｏｘｉｄｅ  Ｐ２５」、平均粒径０．０２１μｍ）
・実施例７：アルミナ粒子
（デグサ社製「Ａｌｕｍｉｎｕｍ  Ｏｘｉｄｅ  Ｃ」、平均粒径０．０１３μｍ）
・実施例８：ジルコニア粒子
（デグサ社製試作品、平均粒径０．０３０μｍ）
【００４３】
実施例９
実施例１において、リン酸四カルシウム粒子（Ａ１）と無水リン酸水素カルシウム粒子（Ａ２）のモル比（Ａ１／Ａ２）を０．７としたリン酸カルシウム粒子（Ａ）（平均粒径５．９５μｍ）を使用した以外は実施例１と同様にしてリン酸カルシウム粉体を作製し、評価を行った。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００４４】
比較例１
実施例１において、シリカ粒子（「ＡＥＲＯＳＩＬ  ３００」）を添加しなかったこと以外は実施例１と同様にしてリン酸カルシウム粉体を作製し、評価を行った。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００４５】
比較例２
実施例１において、シリカ粒子（「ＡＥＲＯＳＩＬ  ３００」）の代わりに粒径の異なるシリカ粒子（塩野義製薬株式会社製「カープレックス  ＦＰＳ−４」、平均粒径２．３μｍ）を用いた以外は実施例１と同様にしてリン酸カルシウム粉体を作製し、評価を行った。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００４６】
比較例３
実施例１において、シリカ粒子（デグサ社製「ＡＥＲＯＳＩＬ  ３００」、平均粒径０．００７μｍ）の含有量を、０．０５重量部とした以外は実施例１と同様にしてリン酸カルシウム粉体を作製し、評価を行った。得られた結果を表１にまとめて示す。
【００４７】
【表１】
2007191318.tif 000002
【００４８】
表１からわかるように、リン酸四カルシウム粒子（Ａ１）、リン酸水素カルシウム粒子（Ａ２）及び無機粒子（Ｂ）からなるリン酸カルシウム粉体を用いた実施例１〜９では、リン酸四カルシウム粒子（Ａ１）及びリン酸水素カルシウム粒子（Ａ２）のみからなるリン酸カルシウム粉体を用いた比較例１と比べて、粉体流動性の大きな向上が認められた。このことより、無機粒子（Ｂ）の添加効果が明らかである。
【００４９】
平均粒径が０．５μｍを超えるシリカ粒子を添加した比較例２では、粉体流動性及び硬化物の圧縮強度のいずれも実施例より大きく劣った。シリカ粒子の含有量が０．１重量部未満である比較例３では、硬化物の圧縮強度はシリカ粒子を含有しない場合とほぼ同等であるが、粉体流動性は実施例１〜９より大きく劣った。
【００５０】
シリカ粒子の含有量が０．２重量部である実施例２では、１重量部のとき（実施例１）に比べて硬化物の圧縮強度はほぼ同等であったが、粉体流動性の低下が見られた。これに対し、シリカ粒子の含有量が３重量部である実施例３では、１重量部のとき（実施例１）と比べて粉体流動性は高いが、硬化物の圧縮強度の低下が見られた。また、シリカ粒子の平均粒径が０．０１６μｍである実施例４では、０．００７μｍのとき（実施例１）と比べて粉体流動性及び硬化物の圧縮強度の若干の低下が見られた。また、チタニア粒子を用いた実施例５、アルミナ粒子を用いた実施例６、ジルコニア粒子を用いた実施例７では、それぞれ粉体流動性及び硬化物の圧縮強度が良好であるものの、シリカ粒子を用いた場合（実施例１）よりもやや性能が劣っていた。リン酸四カルシウム粒子（Ａ１）と無水リン酸水素カルシウム粒子（Ａ２）のモル比（Ａ１／Ａ２）を０．７とした実施例８では、モル比（Ａ１／Ａ２）が１．０である実施例１に比べて粉体流動性及び硬化物の圧縮強度の低下が見られた。また、シリカ粒子の含有量が６重量部である実施例９では、１重量部のとき（実施例１）に比べて粉体流動性は高いが、硬化物の圧縮強度の低下が見られた。