(57)【要約】【課題】室温又は室温付近において液体である薬物を経皮的に生体内に投与する貼付製剤を開発するにあたり、粘着剤としてポリイソブチレン系粘着剤を用いた貼付製剤において、薬物のブリードを抑制でき、十分な粘着特性を有する貼付製剤を提供すること。【解決手段】  本発明の貼付製剤１０は、支持体１の片面に粘着剤層２が積層されている。粘着剤層２は、炭素数１２〜２８の分岐型一価アルコールと、室温又は室温付近において液体である薬物（但し、ビソプロロールの遊離塩基を除く）と、ポリイソブチレン系粘着剤とを含有することを特徴とする。これにより、ポリイソブチレン系粘着剤と、薬物との相溶性を特異的に高めることができる。その結果、薬物の配合量を増量させることが可能になるとともに、粘着剤層からの薬物のブリードを抑制でき、しかも実用面において十分な粘着特性を得ることができる。【選択図】図１
2007186500.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炭素数１２〜２８の分岐型一価アルコールと、
室温又は室温付近において液体である薬物（但し、ビソプロロールの遊離塩基を除く）と、
ポリイソブチレン系粘着剤と
を含有する粘着剤層が支持体の片面に積層されている、貼付製剤。
【請求項２】
薬物は、ｌｏｇＰｏｗが−１．０〜５．０であり、かつ４０℃における粘度が０．０５〜１００，０００ｍＰａ・ｓである、請求項１に記載の貼付製剤。
【請求項３】
分岐型一価アルコールが第一級アルコールである、請求項１又は２に記載の貼付製剤。
【請求項４】
分岐型一価アルコールが２−アルキル−１−アルカノールである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の貼付製剤。
【請求項５】
２位のアルキル基の炭素数が２以上である、請求項４に記載の貼付製剤。
【請求項６】
分岐型一価アルコールが２−ヘキシル−１−デカノール、２−オクチル−１−デカノール、２−ヘキシル−１−ドデカノール、２−オクチル−１−ドデカノール及び２−デシル−１−テトラデカノールから選ばれる少なくとも１種である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の貼付製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、室温又は室温付近における性状が液体である薬物（但し、ビソプロロールの遊離塩基を除く）を、皮膚面を通して体内に連続的に投与するための、経皮吸収型貼付製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体内へ薬物を投与して疾患治療又は予防を行うための製剤として、例えば、肝臓の初回通過による薬物代謝や各種副作用を回避でき、しかも薬物を長時間にわたって持続的に投与可能な経皮吸収型の製剤がある。その中でも、施薬作業が容易で投与量を厳格に制御できることから、粘着剤中に薬物を含有させた貼付製剤の開発が盛んに行われている。
【０００３】
貼付製剤に要求される基本特性として、薬物の放出性及び安定性に加えて、実用面での粘着特性がある。貼付製剤の開発においては、これらの基本特性を満足するように薬物に応じた最適な粘着剤や添加剤を選択して、貼付製剤の設計が行なわれている。粘着剤として、主にアクリル系粘着剤やゴム系粘着剤が用いられるが、粘着剤中での薬物安定性の観点から、一般的に官能基を有しないゴム系粘着剤がアクリル系粘着剤よりも有利である。ゴム系粘着剤として、例えば、ポリイソブチレン系（ＰＩＢ系）、スチレン−イソプレン−スチレン系（ＳＩＳ系）、シリコーン系の粘着剤があるが、ＳＩＳ系やシリコーン系は薬物の吸収を促進することが可能な脂肪酸エステルを十分に配合することが難しく、またシリコーン系は高価であるため、これらの成分の配合や選択に制限があり、その結果貼付製剤の設計の自由度が低くなる。よって、ゴム系粘着剤としては、ポリイソブチレン系粘着剤（以下、「ＰＩＢ系粘着剤」という場合がある）が利用しやすい。
【０００４】
しかしながら、ＰＩＢ系粘着剤は極性が低いため、薬物の溶解性が低いという問題がある。貼付製剤に要求される、薬物の放出量や持続性を満足するためには、少しでも多量の薬物を配合することが望ましいが、ＰＩＢ系粘着剤では制限を受けてしまう。それでも室温又は室温付近で固体の薬物であれば、粘着剤中に固体の薬物を分散させることで溶解度以上の多量の薬物を配合することが可能である。その場合、薬物の一部は結晶等の形態で粘着剤中に分散しており、粘着剤に溶解している薬物の濃度は低いので、粘着剤自体の粘着力を損なうことは少ない。すなわち、治療や予防に必要十分な量の薬物の配合と、実用面での粘着特性との両立が可能となるので、室温又は室温付近で固体の薬物を用いる場合は、ＰＩＢ系粘着剤の薬物溶解性の低さは大きな問題とはならない。
【０００５】
しかしながら、薬物によっては、室温又は室温付近で液体のものもある。そのような薬物の場合、粘着剤に溶解度以上の多量の薬物を粘着剤中に配合しようとすると、薬物の配合と、粘着特性との両立が難しくなる。すなわち、粘着剤に溶解しきれない薬物は、固体の薬物のように粘着剤中に分散して存在することができず、薬物自体の流動性によって、保存中にＰＩＢ系粘着剤中を流動し、粘着剤層の表面に潜み出してしまう。この潜み出し現象をブリードというが、ブリードが起きると、粘着剤層の表面は薬物によって覆われ、粘着剤と被着体との接触を阻害するので、貼付製剤の粘着力が著しく低下する。また、被着体への粘着力の低下だけでなく、支持体に対する粘着剤の粘着性、すなわち投錨性の低下をも招来する。
以上のように、室温又は室温付近で液体である薬物をＰＩＢ系粘着剤に多量に配合しようとすると、薬物のブリードが生じて粘着力や投錨性が低下するという問題があった。
【０００６】
室温又は室温付近において液体である薬物として、例えば、エメダスチンの遊離塩基、ガロパミルの遊離塩基等がある。それらの塩は結晶性粉末であるが、塩形態の薬物では経皮吸収性が低くなる。経皮吸収性を向上するためにこれらの遊離塩基を用いると経皮吸収性が向上するが、薬物の安定性が低下するという問題が生ずる。したがって、粘着剤中での薬物安定性に優れるＰＩＢ系粘着剤を用いた貼付製剤が開発できれば、その技術的な意義は大きい。
【０００７】
粘着剤層に液状薬物を多量に配合した場合の粘着特性の低下の改善を意図して、特許文献１には、その少なくとも１つが低分子量で、室温又はほぼ室温で液体である１つ以上の薬物、及び１つ以上の高剪断抵抗ポリマーを含むポリマーマトリクスを有する経皮組成物が開示されている。この高剪断抵抗ポリマーは、低分子量薬物の可塑化効果を低下させ、ヒトへの適用に対して十分な粘着性及び剪断力を有するとされている。また、実施例において、アクリル系粘着剤、あるいはアクリル系粘着剤とシリコーン系粘着剤とを混合した粘着剤が、糸引き抑制効果を示したと記載されている。高剪断抵抗ポリマーとして、ポリイソブチレンが例示されているが、実施例等においてその効果が実証されておらず、ＰＩＢ系粘着剤については実質的に検討されていない。
【０００８】
また、本発明者らの知見によれば、上記特許文献１に記載されるように、高剪断抵抗ポリマーの高分子量化や、高剪断抵抗ポリマーの配合割合の増加等により粘着剤を硬くすれば、液状薬物の配合量を増量した場合の粘着剤の糸引きを抑制することは論理的に可能であるが、粘着剤が硬くなれば、被着体への粘着剤の密着性が損なわれ、貼付製剤の粘着力は低下してしまう。アクリル系粘着剤は元々粘着力のレベルが高いので液状薬物を含有しても粘着力の低下は大きな問題にならないが、アクリル系粘着剤に比べて粘着力が低いＰＩＢ系粘着剤の場合には、ＰＩＢ系粘着剤を硬くすると、粘着力が大きく低下して実用面での粘着力の確保が困難になる。したがって、ＰＩＢ系粘着剤において特許文献１に記載の方法を適用することは困難であり、室温又は室温付近で液体の薬物と、ＰＩＢ系粘着剤とを組み合わせて、十分な粘着特性を有する貼付製剤が未だ存在しないのが実情である。
【特許文献１】特開２００５−２３０８８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明はこのような実情に鑑みなされたものであり、その解決しようとする課題は、室温又は室温付近において液体である薬物を経皮的に生体内に投与する貼付製剤を開発するにあたり、粘着剤としてポリイソブチレン系粘着剤を用いた貼付製剤において、薬物のブリードを抑制でき、十分な粘着特性を有する貼付製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、ＰＩＢ系粘着剤と、室温又は室温付近で液体である薬物とを含有してなる粘着剤層に特定のアルコールを含有せしめることで、ポリイソブチレン系粘着剤と、薬物との相溶性が特異的に高められ、その結果上記課題を解決できることを見出した。本発明者らは、更に詳細に検討したところ、ｌｏｇＰｏｗ及び４０℃における粘度が特定範囲にある薬物に特に有効であることを見出した。これらの知見に基づいて、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は以下の特徴を有している。
（１）炭素数１２〜２８の分岐型一価アルコールと、室温又は室温付近において液体である薬物（但し、ビソプロロールの遊離塩基を除く）と、ポリイソブチレン系粘着剤とを含有する粘着剤層が支持体の片面に積層されている、貼付製剤。
（２）薬物は、ｌｏｇＰｏｗが−１．０〜５．０であり、かつ４０℃における粘度が０．０５〜１００，０００ｍＰａ・ｓである、上記（１）に記載の貼付製剤。
（３）分岐型一価アルコールが第一級アルコールである、上記（１）又は（２）に記載の貼付製剤。
（４）分岐型一価アルコールが２−アルキル−１−アルカノールである、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の貼付製剤。
（５）２位のアルキル基の炭素数が２以上である、上記（４）に記載の貼付製剤。
（６）分岐型一価アルコールが２−ヘキシル−１−デカノール、２−オクチル−１−デカノール、２−ヘキシル−１−ドデカノール、２−オクチル−１−ドデカノール及び２−デシル−１−テトラデカノールから選ばれる少なくとも１種である、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の貼付製剤。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の貼付製剤は、炭素数１２〜２８の分岐型一価アルコールを溶解助剤として粘着剤層に含有することで、ＰＩＢ系粘着剤と、室温又は室温付近において液体である薬物との相溶性を特異的に高めることができる。その結果、薬物の配合量を増量させることが可能になるとともに、粘着剤層からの薬物のブリードを抑制でき、しかも実用面において十分な粘着特性を得ることができる。したがって、薬理作用と粘着特性とを高レベルで両立可能な貼付製剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。なお、図面の説明において同一の要素には同一の符号を付し、重複する説明を省略する。また、図示の便宜上、図面の寸法比率は説明のものと必ずしも一致しない。
【００１４】
図１は、本発明の貼付製剤の好適な一実施形態を示す断面図である。貼付製剤１０は、支持体１と、該支持体１の片面に積層された粘着剤層２と、該粘着剤層２に積層された剥離ライナー３とを備えるものである。粘着剤層２は、炭素数１２〜２８の分岐型一価アルコールと、ポリイソブチレン系粘着剤と、室温又は室温付近で液体である薬物（但し、ビソプロロールの遊離塩基を除く。以下、単に「薬物」という）とを含有することを特徴とする。
【００１５】
粘着剤層に含有される分岐型一価アルコールは溶解助剤として機能し、しかも驚くべきことに、炭素数１２〜２８（好ましくは１６〜２４）の分岐型一価アルコールだけが、ＰＩＢ系粘着剤と、薬物との相溶性を特異的に向上させることができる。その結果、薬物のブリードを抑制することが可能になるとともに、実用面で十分な粘着特性を確保することができる。なお、分岐型一価アルコールは、１種又は２種以上組み合わせて用いることができる。また、炭素数とは、アルコールを構成する炭素骨格の合計炭素数を意味する。
【００１６】
薬物とＰＩＢ系粘着剤との相溶性を高めるためには、溶解助剤としてその極性が薬物とＰＩＢ系粘着剤との中間程度のものを使用すれば、相溶性をある程度改善できると推察される。ゆえに、上記アルコールと比べて、炭素数、極性基の種類若しくは数、又は極性基の結合位置が少し異なっても相溶性に与える影響は少なく、上記アルコール以外の複数の化合物（例えば、エステル、酸）が使用できると推測される。しかしながら、上記アルコールの代わりに、同一炭素数であり、かつ同様の極性を有する、脂肪酸エステル、ジエステル、有機酸等を使用しても、不思議なことに、薬物のブリードの抑制効果が全く得られないか、あるいは得られたとしても非常に小さい。また、同一炭素数であり、かつ炭素骨格が直鎖型の一価アルコールの場合は、分岐型の上記アルコールに比べて、嵩高さが低いので、アルコール同士の分子間相互作用が強まり、アルコール自体の流動性が低下しやすくなる。このため、粘着剤の流動性や変形能が低下し、貼付製剤の粘着力も低下しやすくなる。そして、分岐型一価アルコールであっても、炭素数が１２よりも小さいと、炭素骨格に基づく疎水性が小さくなり、薬物と、ＰＩＢ系粘着剤との相溶性が急激に低下する。他方、炭素数が２８よりも大きいと、疎水性が大きくなり過ぎて、薬物とＰＩＢ系粘着剤との相溶性が低下する。
【００１７】
炭素数１２〜２８の分岐型一価アルコールとしては、第一級アルコールが、その水酸基がアルコール分子の表面に露出しやすいため薬物と相互作用しやすくなり、その結果薬物の溶解性が格段に向上するので好ましい。中でも、水酸基と、炭素骨格とのバランスに優れる２−アルキル−１−アルカノールがより好ましい。かかるアルコールは、炭素鎖の枝分かれ基点が１箇所あり、かかる基点から２本の長い炭素鎖と、１本の短い炭素鎖が延びて短い炭素鎖の先端に水酸基が結合した構造を有している。このような構造を有するために、アルコール分子全体が嵩高くなって、アルコール分子同士の分子間相互作用が弱まり、アルコール分子の流動性が増す。そして、２本の長い炭素鎖が疎水部としてＰＩＢ分子と効率よく相互作用することで、アルコール分子とＰＩＢ分子との相溶性がよくなる。また、アルコール分子の水酸基はアルコール分子の奥に隠れることなく、程よくアルコール分子の表面に露出しているので、水酸基が薬物と相互作用することができ、これによりアルコールと薬物との相溶性がよくなる。アルコール分子の炭素鎖の枝分かれ効果と、水酸基の露出の効果については、分子構造が類似している一価アルコールである、２−へキシル−１−デカノールと、ヘキサデカン−８−オールとの比較から明らかとなった（実施例２及び比較例５参照）。
【００１８】
上記アルコールとして、特に、２位のアルキル基の炭素数が２以上（好ましくは４〜１２、より好ましくは６〜１０）のものが好適に使用される。具体的には、２−ブチル−１−オクタノール、２−エチル−１−デカノール、２−プロピル−１−デカノール、２−へキシル−１−オクタノール、２−へキシル−１−デカノール、５，７，７−トリメチル−２−（１，３，３−トリメチルブチル）−１−オクタノール、２−へプチル−１−ウンデカノール、２−エチル−１−ヘキサデカノール、２−ヘキシル−１−デカノール、２−へキシル−１−ドデカノール、２−オクチル−１−デカノール、２−オクチル−１−ドデカノール、２−デシル−１−テトラデカノール、２−ドデシル−１−ヘキサデカノールが挙げられる。中でも、２−オクチル−１−ドデカノール、２−ヘキシル−１−デカノール、２−オクチル−１−デカノール、２−ヘキシル−１−ドデカノール、２−デシル−１−テトラデカノールがより好ましい。
【００１９】
粘着剤層の全重量に占める上記アルコールの含有量は、薬物の含有量等によって適宜選択することができ、特に制限されるものではないが、通常０．１〜４０重量％、好ましくは０．５〜３５重量％、より好ましくは０．５〜３０重量％、最も好ましくは０．５〜２０重量％である。かかる含有量が０．１重量％よりも少ないと上記効果が十分に得難くなる傾向にあり、他方、含有量が４０重量％よりも多いと、粘着剤層全体の凝集力と接着力が低下する傾向にある。上記アルコールの含有量が０．１〜４０重量％である場合、脂肪酸アルキルエステルなどの他の有機液状成分を用いた場合よりも薬物ブリードを効率的に抑制できる点で本発明は有利に実施できる。
【００２０】
粘着剤層に含有される薬物としては、室温又は室温付近で液体の薬物であれば特に限定されるものではないが、分配係数ｌｏｇＰｏｗが−１．０〜５．０であり、かつ４０℃における粘度が０．０５〜１００，０００ｍＰａ・ｓである薬物が好適である。具体的には、下記式（１）で表されるエメダスチン遊離塩基、下記式（２）で表されるクロタミトン、下記式（３）で表されるガロパミル遊離塩基等が挙げられる。
【００２１】
【化１】
2007186500.tif 000003
【００２２】
【化２】
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【００２３】
【化３】
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【００２４】
ここで、「室温又は室温付近で液体である薬物」とは、製造後の貼付製剤が通常保存されている温度、すなわち１〜４０℃の温度範囲のうち少なくともいずれかの温度において液体である薬物をいう。かかる温度範囲において、薬物はブリードを起こし得る程度の流動性を有している。薬物の粘度は、当該薬物を所定温度に保温しながらＥ型粘度計を用いて測定する。本発明では、所定温度における薬物の粘度が０．０５〜１００，０００ｍＰａ・ｓであるとき、当該薬物は当該所定温度において液体である。
また、「ｌｏｇＰｏｗ」とは薬物の親水性又は疎水性を表す指標であり、「OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS lO7, Adopted by the Council on 27th July 1995, Partition Coefficient（n-octanol/water）,Shake FIask Method」に記載の方法により、個々の薬物について測定した値をいい、ｌｏｇＰｏｗの対数の底は１０である。
【００２５】
「ｌｏｇＰｏｗ」は、上記ガイドラインに記載の方法により、水層、ｎ−オクタノール層へ薬物を分配させ、各層の薬物濃度を適当な方法で定量してから、計算により求められる。薬物の定量は、検量線の直線性を確認するなどして、定量性を確認した方法であれば特に制限はないが、通常、吸光度法、ガスクロマトグラフィー法又は高速液体クロマトグラフィー法を用いる。ＵＶ吸収を有しない薬物について測定する場合は、定量性が確認できていれば、滴定法など、他の方法によってもよい。また、薬物が解離性物質である場合は、このガイドラインにしたがい、解離を抑制してｌｏｇＰｏｗを測定する。すなわち、水層として適当なｐＨの緩衝液を用いて、遊離の酸、あるいは遊離の塩基の状態でｌｏｇＰｏｗを測定する。薬物が酸性薬物である場合には、薬物のｐＫａの数値よりも１以上低いｐＨの緩衝液を用いる。薬物が塩基性薬物である場合には、薬物のｐＫａの数値よりも１以上高いｐＨの緩衝液を用いる。
【００２６】
なお、このガイドラインでは、ｌｏｇＰｏｗの測定範囲は通常−２〜４となっているが、高速液体クロマトグラフィー法等の高感度分析法の利用により定量感度を上げて、ｌｏｇＰｏｗの測定範囲を−２〜５とすることができる。
【００２７】
ｌｏｇＰｏｗが−１．０より小さいと、薬物の親水性が高過ぎて、ＰＩＢ系粘着剤との相溶性が低く、上記アルコールを添加しても、ブリード抑制効果が十分得られない場合がある。他方、ｌｏｇＰｏｗが５．０より大きいと、ブリード抑制効果及び粘着性が不十分となる場合がある。なお、本発明者らの知見によれば、ｌｏｇＰｏｗが−１．０〜５．０（好ましくは０．０〜５．０）の薬物の場合には、上記アルコールの添加の有無によってブリード抑制効果に格段の差があり、この点において本発明は技術的に大きな意義がある。
【００２８】
また、薬物の４０℃における粘度は、薬物を４０℃に加温しながらＥ型粘度計を用いて測定する。４０℃における粘度は、通常０．０５〜１００，０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは０．５〜５０，０００ｍＰａ・ｓである。かかる粘度が０．０５ｍＰａ・ｓよりも小さいと、薬物を粘着剤溶液に配合して基材に、塗布、乾燥した場合に、流動性が高過ぎて粘着剤層から揮散しやすい傾向にある。他方、４０℃における粘度が１００，０００ｍＰａ・ｓよりも大きいと、粘性が高過ぎるので薬物の秤量操作が正確に行い難くなる傾向にある。
【００２９】
粘着剤層中における薬物の含有量は特に制限されるものではなく、薬物の放出性及び溶解性、アルコールの種類と添加量に応じて得られる上記効果とによって適宜選択されるが、好ましくは０．１〜４０重量％、より好ましくは０．５〜４０重量％、更に好ましくは０．５〜３５重量％である。薬物の含有量が０．１重量％未満の場合は、薬物の濃度が十分に低いのでブリードは抑制されるが、上記アルコールの添加による効果が十分発現し難くなる傾向にある。他方、薬物の含有量が４０重量％を超える場合は、薬物濃度が高過ぎるために、上記アルコールの添加による効果が十分発現し難くなる傾向にある。薬物の濃度が０．１〜４０重量％の場合、上記アルコールの添加の有無によりブリード抑制効果に顕著な差が認められ、この点において本発明は技術的に大きな意義がある。
【００３０】
また、本発明の貼付製剤に用いるＰＩＢ系粘着剤としては、ポリイソブチレンを含有することを必須とし、それ自体で粘着剤として適度な粘着性と凝集性を有するものであれば特に限定はされず、１種単独又は２種以上組み合わせて用いられる。また、１種単独でポリイソブチレンを含有する場合、ポリイソブチレンの分子量は特に限定されないが、粘度平均分子量が好ましくは４０，０００〜５，５００，０００、より好ましくは４５，０００〜５，０００，０００である。粘度平均分子量が４０，０００未満であると、粘着剤層に必要な内部凝集力を付与し難くなる虞があり、他方、５，５００，０００を越えると、粘着剤層の皮膚接着性やタックが低下する虞がある。
粘着剤層の適度な接着性及び皮膚刺激性を容易に両立する観点から、分子量の異なる、少なくとも二種のポリイソブチレンを含有するものが好ましい。かかるポリイソブチレンとしては、第一のポリイソブチレンと、第一のポリイソブチレンよりも低分子量の第二のポリイソブチレンとの組合せから構成されるものが好ましく、また各分子量分布の範囲内であれば二種以上の分子量の異なるポリイソブチレンを組み合わせることもできる。ここで、本明細書において「分子量の異なる、少なくとも二種のポリイソブチレン」とは、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定される分子量分布のピークを、少なくとも２つの独立した領域に有するポリイソブチレンをいう。
【００３１】
ポリイソブチレンが２種のポリイソブチレンで構成される場合、各ポリイソブチレンの分子量は特に限定されるものではないが、良好な接着性を得るために、第一のポリイソブチレンの粘度平均分子量が好ましくは１，８００，０００〜５，５００，０００、より好ましくは２，０００，０００〜５，０００，０００であり、かつ、第二のポリイソブチレンの粘度平均分子量が好ましくは４０，０００〜８５，０００、より好ましくは４５，０００〜６５，０００であることが好ましい。この場合において、第一のポリイソブチレンの粘度平均分子量が１，８００，０００未満であると、粘着剤層に必要な内部凝集力を得難くなる傾向にあり、他方、５，５００，０００を超えると粘着剤層の皮膚接着性やタックが低下する傾向にある。また、第二のポリイソブチレンの粘度平均分子量が４０，０００未満であると、粘着剤層にベトツキ感が発現し、皮膚面を汚染する恐れがあり、他方、８５，０００を超えると、粘着剤層の皮膚接着性やタックが低下する傾向にある。
【００３２】
なお、本明細書において、粘度平均分子量とは、シュタウディンガーインデックス（Ｊ０）を２００℃にてウベローデ粘度計のキャピラリーのフロータイムからSuhulz-Blaschke式により算出し、このＪ０値を用いて下式により求められる値をいう。
【００３３】
Ｊ０＝ηＳＰ／ｃ（１＋０．３１ηＳＰ）ｃｍ３／ｇ （Suhulz-Blaschke式）
ηＳＰ＝ｔ／ｔｏ−１
ｔ ：溶液のフロータイム （Hagenbach-couette補正式による）
ｔ０：溶媒のフロータイム （Hagenbach-couette補正式による）
ｃ ：溶液の濃度（ｇ／ｃｍ３）
Ｊ０＝３．０６×１０−２Ｍｖ０．６５
Ｍｖ：粘度平均分子量
【００３４】
ポリイソブチレンが分子量の異なる二種のポリイソブチレンで構成される場合、第一のポリイソブチレンと、第二のポリイソブチレンとの配合割合は、重量比で好ましくは１：０．１〜１：３、より好ましくは１：０．１〜１：２．５、更に好ましくは１：０．３〜１：２である。これら二種のポリイソブチレンのうち、第二のポリイソブチレンの配合割合が下限未満であると、粘着剤層の皮膚接着力の低下が大きくなる傾向にあり、他方、上記上限を超えると、粘着剤層の内部凝集力の低下が大きくなる傾向にある。
【００３５】
粘着剤層の全重量に占めるポリイソブチレンの合計含有量は、好ましくは１５〜７０重量％、より好ましくは１５〜６０重量％である。ポリイソブチレンの含有量が１５重量％未満であると、粘着剤層に必要な内部凝集力を付与し難くなる虞があり、他方７０重量％を越えると、粘着剤層の皮膚接着性やタックが低下する虞がある。
【００３６】
本発明においては、必要に応じてタッキファイヤーを含有することもできる。タッキファイヤーとしては、貼付製剤の分野で公知のものを適宜選択して用いることができるが、例えば、石油系樹脂、テルペン樹脂、ロジン系樹脂、クマロンインデン樹脂、スチレン系樹脂、脂環式炭化水素樹脂等が挙げられる。中でも、脂環式飽和炭化水素樹脂が薬物の保存安定性が良好となるため好適である。また、良好なタックの獲得の点からは、軟化点が好ましくは９０〜１５０℃、より好ましくは９５〜１４５℃のタッキファイヤーが用いられる。例えば、脂環式飽和炭化水素樹脂の場合、軟化点が９０℃未満であると、粘着剤層のタック及び凝集力が低下する傾向にあり、他方、１５０℃を超えると、粘着剤層が固くなり、皮膚接着性が低下する傾向にある。したがって、タッキファイヤーの種類と軟化点とを適宜選択して貼付製剤とすることで、皮膚接着性、凝集力及び薬物安定性が良好になる。なお、本明細書において、軟化点とは、環球法（ＪＩＳ  Ｋ６８６３）によって測定される値をいう。
【００３７】
脂環式飽和炭化水素樹脂としては、例えば、市販品としてアルコンＰ−１００、アルコンＰ−１１５、アルコンＰ−１２５、アルコンＰ−１４０（商品名、荒川化学工業製）が挙げられる。
タッキファイヤーは、一種又は二種以上を組み合わせて用いることができ、二種以上を組み合わせて使用する場合には、例えば、樹脂の種類や軟化点の異なる樹脂を組み合わせてもよい。
粘着剤層の全重量に占めるタッキファイヤーの含有量は、好ましくは１５〜５５重量％、より好ましくは２０〜５０重量％である。タッキファイヤーの含有量が１５重量％未満であるとタックが乏しい場合があり、他方５５重量％を超えると粘着剤層が固くなり、皮膚接着性が低下する傾向にある。
【００３８】
また、本発明においては、薬物の吸収促進等の観点から、必要に応じて上記アルコールや薬物以外の有機液状成分を含有することもできる。有機液状成分としては、ポリイソブチレン及びタッキファイヤーと相溶可能なものであれば特に限定されず、例えば脂肪酸アルキルエステルが挙げられる。
脂肪酸アルキルエステルとしては、例えば、炭素数１２〜１６、好ましくは１２〜１４の高級脂肪酸と、炭素数１〜４の低級一価アルコールとから得られる脂肪酸アルキルエステルが挙げられる。高級脂肪酸としては、好ましくはラウリン酸（Ｃ１２）、ミリスチン酸（Ｃ１４）、パルミチン酸（Ｃ１６）であり、更に好ましくはミリスチン酸である。一価アルコールとしては、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール等が挙げられ、好ましくはイソプロピルアルコールである。したがって、最も好ましい脂肪酸アルキルエステルは、ミリスチン酸イソプロピルである。
【００３９】
有機液状成分は、一種又は二種以上を組み合わせて用いてもよい。粘着剤層の全重量に占める有機液状成分の含有量は、好ましくは１〜４０重量％、より好ましくは３〜２５重量％である。有機液状成分の含有量が１重量％未満であると、吸収促進等の効果が十分に発揮し難い傾向にあり、他方４０重量％を超えると、粘着剤全体の粘着力や凝集力が低下する傾向にある。
【００４０】
支持体としては特に限定されないが、実質的に薬物等に対して不透過性を有するもの、すなわち粘着剤層の活性成分である薬物や添加剤等が支持体中を通って背面から失われて含有量の低下を引き起こさないものが好ましい。支持体としては、例えば、ポリエステル、ナイロン、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、アイオノマー樹脂、金属箔等の単独フィルム又はこれらの積層フィルム等を用いることができる。これらのうち、支持体と粘着剤層との接着性（投錨性）をさらに良好とするために、支持体を上記材質からなる無孔のプラスチックフィルムと、多孔質フィルムとの積層フィルムとすることが好ましい。この場合、粘着剤層は多孔質フィルム側に形成することが好ましい。
【００４１】
このような多孔質フィルムとしては、粘着剤層との投錨性が向上するものが採用されるが、具体的には紙、織布、不織布、編布、機械的に穿孔処理を施したシート等が挙げられる。これらのうち、取り扱い性等の観点からは、特に紙、織布、不織布が好ましい。多孔質フィルムは、投錨性の向上、貼付製剤全体の柔軟性及び貼付操作性等の点から、厚み１０〜２００μｍのものが採用される。プラスタータイプや粘着テープタイプのような薄手の貼付製剤の場合は、厚み１０〜１００μｍのものが採用される。
また、多孔質フィルムとして織布や不織布を用いる場合、目付量を５〜３０ｇ／ｍ２、好ましくは６〜１５ｇ／ｍ２とするのがよい。本発明において、好適な支持体としては、厚み１．５〜６μｍのポリエステルフィルム（好ましくは、ポリエチレンテレフタレートフィルム）と、目付量６〜１２ｇ／ｍ２のポリエステル（好ましくは、ポリエチレンテレフタレート）製不織布との積層フィルムが挙げられる。
【００４２】
本発明の貼付製剤は、使用時まで粘着剤層の粘着面を保護するために、剥離ライナーを積層することが好ましい。剥離ライナーとしては、剥離処理され、充分に軽い剥離力を確保できれば特に限定されるものではなく、例えば粘着剤層との接触面にシリコーン樹脂、フッ素樹脂等を塗布することによって剥離処理を施した、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレンテレフタレート等のフィルム、上質紙、グラシン紙等の紙、又は上質紙若しくはグラシン紙等と、ポリオレフィンとのラミネートフィルム等が用いられる。剥離ライナーの厚みは、通常１０〜２００μｍ、好ましくは２５〜１００μｍである。
剥離ライナーとしては、バリアー性、価格等の点から、ポリエステル（特に、ポリエチレンテレフタレート）樹脂からなるものが好ましい。さらに、この場合、取り扱い性の点から、厚み２５〜１００μｍ程度のものがより好ましい。
【００４３】
本発明の貼付製剤は、例えば、分子量の異なる二種のポリイソブチレン及びタッキファイヤーを含有するＰＩＢ系粘着剤、上記一価アルコール、並びに薬物をトルエン等の適当な溶剤に溶解し、得られた粘着剤層形成用組成物の溶液を剥離ライナー上に塗布、乾燥して、粘着剤層を形成し、この粘着剤層上に支持体を積層することで製造することができる。また、例えば、上記粘着剤層形成用組成物の溶液を支持体に直接塗布、乾燥して、支持体上に粘着剤層を形成することでも製造可能である。粘着剤層を形成する際に粘着剤形成用組成物の溶液を一度に厚く塗布すると均一に乾燥することが困難な場合があるため、粘着剤層の厚みを十分なものにするために、２度以上に分けて塗工してもよい。なお、粘着剤層の厚みは、通常１０〜３００μｍ、好ましくは２０〜２５０μｍである。また、貼付
製剤の形状は特に限定されず、例えば、テープ状、シート状等であってもよい。
【００４４】
本発明の貼付製剤は、使用前まで包装体で密封して保存又は運搬等をすることが好ましい。包装方法としては、例えば、１枚の貼付製剤、あるいは数枚を重ねた貼付製剤を包装材料で包装し、その周辺をヒートシールして密封する方法が挙げられる。この包装材料としては、例えば、シート状又はフィルム状のものが挙げられ特に限定されるものではないが、包装の容易さや気密性の観点からヒートシール可能なものが望ましい。具体的には、ポリエチレン、アイオノマー樹脂、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−ビニルアルコール共重合体、ポリアクリロニトリル系共重合体、ポリビニルアルコール系共重合体等のヒートシール性を有するプラスチックシートを用いた包装材料が適している。特に、貼付製剤に含有される活性成分である薬物の外気による汚染や酸化分解を防止するためには、ポリエステルフィルムや金属箔等のガス不透過性フィルムを積層したものを用いることが好ましい。また、この包装材料としては、通常厚み１０〜２００μｍのものが用いられる。上記包装材料の最内層にバリアー性の高いポリアクリロニトリル系共重合体を用いたものがより好ましい。
【００４５】
さらに、貼付製剤の側面からの粘着成分の流れ出し等が起こった場合、包装体からの取り出し性等の取り扱い性の悪化が懸念されるため、包装材料にエンボス加工を施したり、前述のライナー部分を貼付製剤よりも若干大きくするドライエッジ加工、接触面積が小さくなるように加工したブリスター成型等により包装形態を工夫するのが好ましい。
【００４６】
本発明の貼付製剤は、使用直前に上記包装体を破る等して取り出し、剥離ライナーを剥がして、露出した粘着面を皮膚面等に貼付して使用することができる。
また、本発明の貼付製剤は、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常成人の場合、皮膚面に対して１日〜２日で１回程度貼付する。
【実施例】
【００４７】
以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものではない。なお、実施例等で使用する略称は以下のとおりである。
【００４８】
PIB：PIB系粘着剤（組成  B200/6H/P140=34/26/40）
B200：Oppanol(R)B200(BASF)  ポリイソブチレン  粘度平均分子量4,000,000
6H：HIMOL6H(日本石油化学(株))  ポリイソブチレン  粘度平均分子量60,000
P140：ARKON(R)P140(荒川化学(株))  タッキファイヤー  脂環式飽和炭化水素樹脂  軟化点140℃
IPM：CRODAMOL IPM(クローダ  ジャパン(株))  ミリスチン酸イソプロピル
18SP：リソノール18SP(高級アルコール工業(株))  ２−オクチル−１−デカノール／２−ヘキシル−１−ドデカノール＝１／１の混合物
【００４９】
（実施例１〜６及び比較例１〜１２）
表１にしたがって配合された粘着剤層形成用組成物をトルエンに溶解し、粘稠溶液を調製した。得られた溶液を、シリコーン剥離処理を施したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製ライナー（７５μｍ）上に、乾燥後の厚みが４０μｍとなるように塗布し、これを熱風循環式乾燥機中で乾燥してトルエンを除去して粘着剤層を形成した。次いで、この粘着剤層上に、支持体として２５μｍ厚のＰＥＴフィルムを貼り合わせてシート状の貼付製剤を得た。
【００５０】
【表１】
2007186500.tif 000006
【００５１】
実施例１〜６及び比較例１〜１２で得られた各貼付製剤を用いて、以下の試験を行った。
１．ブリード耐性
貼付製剤からライナーを剥がした際に、ライナーに液状物の付着があるか否かを目視で観察し、以下の基準にて評価した。評価結果を表２に示す。
○：ライナーに液状物が付着していなかった。
△：ライナーに液状物がうっすらと付着していた。
×：ライナーに液状物が多量に付着していた。
【００５２】
２．投錨性
貼付製剤からライナーを剥がす（ライナー剥離操作）際に、粘着剤層が支持体側に投錨しているか否かを評価した。さらに、貼付製剤をフェノール樹脂板に貼付し、貼付製剤を引き剥がす際に、粘着剤層が支持体に投錨しているか否かを評価した（接着性試験）。なお、投錨性は、以下の基準にしたがって評価した。評価結果を表２に示す。
○：ライナー剥離操作、接着性試験のいずれでも、粘着剤層は支持体に投錨していた。
△：ライナー剥離操作では粘着剤層は支持体に投錨していたが、接着性試験では粘着剤層は支持体に投錨していなかった。
×：ライナー剥離操作で、粘着剤層は支持体に投錨していなかった。
【００５３】
３．粘着感
ライナーを剥離後、露出した粘着剤層を指で触った際の粘着感について以下の基準で官能評価を行なった。評価結果を表２に示す。
○：粘着感は十分に強かった。
△：粘着感はやや弱かった。
×：粘着感は弱かった。
【００５４】
４．接着力の測定
フェノール樹脂板に幅２４ｍｍに裁断した帯状の各サンプルを貼付し、荷重８５０ｇのローラーを１往復させて密着させた後、１８０度方向に３００ｍｍ／分の速度で剥離して、接着力（剥離力）を測定した。測定結果を表２に示す。
【００５５】
５．４０℃における粘度の測定
Ｅ型粘度計（東京計器製  Ｅ型粘度計  ＶＩＳＣＯＮＩＣ  ＥＤ型）を用いて、４０℃における薬物の粘度を測定した。測定結果を表３に示す。
【００５６】
６．ｌｏｇＰｏｗの測定
「OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS 1O7, Adopted by the Council on 27th July 1995,Partition Coefficient（n-Octanol/water），Shake Flask Method」に準じてｌｏｇＰｏｗを測定した。ＬｏｇＰｏｗ測定時の水層、定量法、ＬｏｇＰｏｗ測定結果を表３に示す。
【００５７】
【表２】
2007186500.tif 000007
【００５８】
【表３】
2007186500.tif 000008
【００５９】
＜結果＞
実施例１〜４及び比較例１〜６について
薬物として粘度（４０℃）が２８０ｍＰａ・ｓであり、かつｌｏｇＰｏｗが２．４のエメダスチン遊離塩基を含有し、２−オクチル−１−ドデカノール、２−へキシル−１−デカノール、２−デシル−１−テトラデカノール、又は２−オクチル−１−デカノール／２−ヘキシル−１−ドデカノール混合物を含有する実施例１〜４の貼付製剤においては、ブリードは観察されず、投錨性、粘着感ともに良好で接着力も比較例に比べて強かった。
一方、ミリスチン酸イソプロピル（エステル）、イソステアリン酸（酸）、ジカプリル酸プロピレングリコール（ジエステル）、イコサン−１−オール（直鎖アルコール）、２−エチル−１−ヘキサノール（炭素数が８の２−アルキル−１−アルカノール）を含有する比較例１〜４、６の貼付製剤では、ブリードが見られ、粘着感が弱く、投錨性が不十分であり、しかも投錨性が不十分なために接着力は測定不能であった。
また、２−へキシル−１−デカノールに構造類似しているが、直鎖状の第二級アルコールである、ヘキサデカン−８−オールを含有する比較例５の貼付製剤では、適度な投錨性を有するものの、実施例１〜４の貼付製剤に比べて接着力で劣った。
【００６０】
実施例５及び比較例７について
粘度（４０℃）が１６ｍＰａ・ｓであり、かつｌｏｇＰｏｗが３．１のクロタミトンを含有し、２−オクチル−１−ドデカノールを含有する実施例５の貼付製剤においては、ブリードは観察されず、投錨性、粘着感ともに良好で十分な接着力を有していた。
一方、ミリスチン酸イソプロピルを含有する比較例７の貼付製剤の場合は、接着力が不十分であった。
【００６１】
実施例６及び比較例８について
粘度（４０℃）が４５００ｍＰａ・ｓであり、かつｌｏｇＰｏｗが４．８のガロパミル遊離塩基を含有し、２−オクチル−１−ドデカノールを添加した実施例６の貼付製剤の場合は、ブリードは観察されず、投錨性、粘着感とも良好であった。
一方、ミリスチン酸イソプロピルを含有する比較例８の貼付製剤の場合は、ブリードが見られ、粘着感及び投錨性が弱く、投錨性が不十分なために接着力は測定不能であった。
【００６２】
比較例９及び１０について
粘度（４０℃）が２７０ｍＰａ・ｓであり、かつｌｏｇＰｏｗが−１．１のグリセリンを含有する比較例９及び１０の貼付製剤の場合、グリセリンは親水性が高いので、ＰＩＢ系粘着剤と相溶せず、点状にブリードした。また、粘着面を指で触った瞬間は粘着感を感じたが、ブリードにより、触れた指が容易に滑り、ブリードした液状物が指一面に広がり、その途端に粘着感を全く感じなくなった。接着力試験では、点状にブリードしていない部分の接着力により高い値となったが、上記のような現象が起きるので実用的ではなかった。２−オクチル−１−ドデカノールを添加してもブリードの抑制効果はなかった。
【００６３】
比較例１１及び１２について
粘度（４０℃）が２８０ｍＰａ・ｓであり、かつｌｏｇＰｏｗが５．０より大きいテルビナフィン遊離塩基を含有する比較例１１及び１２の貼付製剤の場合、元々ＰＩＢ系粘着剤との相溶性がよいため薬物の含有量が２０重量％の場合にはブリードが起きなかったが、薬物の含有量を２５重量％としたときに、若干ブリードが起きた。また、溶解助剤であるミリスチン酸イソプロピルを２−オクチル−１−ドデカノールに変更してもブリードの抑制効果はなかった。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】本発明の貼付製剤の一実施形態を示す断面図である。
【符号の説明】
【００６５】
１…支持体、２…粘着剤層、３…剥離ライナー、１０…貼付製剤。
【図１】
2007186500.tif 000009