(57)【要約】新規なアミジノ−尿素５−ＨＴ７受容体リガンド、このようなリガンドを製造する方法、この受容体リガンドの製法において有用な中間化合物、この受容体リガンド含む医薬組成物、およびこの受容体リガンドを使用して睡眠障害、疼痛、うつ病、および精神分裂病を治療する方法が開示されている。本受容体リガンドは、式（Ｉ）：（式中、この式の変動記号は、本明細書中で定義したとおりである）およびその薬学的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、またはプロドラッグを有する。
2004522705.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004522705.tif 000143
［式中：
Ｚは、Ｎ、ＯまたはＣＨであり；
Ｒ１は、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（ここで、そのアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、置換されているかまたは未置換であることができる）であるか；または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素とともに、置換されているかまたは未置換であることができる５−または６−員環を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（ここで、そのアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、置換されているかまたは未置換であることができる）であるか；
Ｒ５は、ＺがＯであるときは存在しないかまたはＨまたは低級アルキルであるか；または
Ｒ４およびＲ５は、Ｚとともに、置換されているかまたは未置換であることができる５−または６−員環を形成する］
を有する５−ＨＴ７受容体アンタゴニスト化合物およびその医薬的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化２】
2004522705.tif 000144
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＺがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＺがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＺがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式：
【化３】
2004522705.tif 000145
｛式中：
Ｒ１およびＲ２は、請求項１で定義したとおりであり；
Ｅは、ＮまたはＣＨであり；
Ｑは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、置換されているかまたは未置換である低級アルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ケト、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキルヒドロキシル  アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルチオまたはアリールチオ基［ここで、そのアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、独立してアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキルヒドロキシル、アリール、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト  ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルチオまたはアリールチオ基から選択される１以上の置換基によって置換されていることができるか、またはスピロ、縮合またはスピロ−縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基（この基は、未置換であるかまたはアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アリールオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニルまたはアリールオキシカルボニルによって置換されていることができる）によって置換されていることができ、ここで上記置換基のいずれかのアリール部分は、場合によりアルキル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、メルカプト、アルキルチオまたはアリールチオ基によって置換されていてもよい］から選択されるか；またはＱがＣＨであるとき、Ｒ８はまた、ハロ、ニトロ、またはメルカプトから選択されることもできる｝
を有する、Ｚ、Ｒ４およびＲ５が５−または６−員環を形成する請求項１に記載の化合物およびそ医薬的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、またはプロドラッグ。
【請求項８】
式：
【化４】
2004522705.tif 000146
｛式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項９で定義するとおりであり；
Ｒ７は、Ｈ、置換されているかまたは未置換である低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ケト、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキルヒドロキシル  アルコキシカルボニル（ここで、そのアルキルまたはアリール部分は、独立してアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキルヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニルまたはアルコキシカルボニル基から選択される１以上の置換基によって置換されていることができる）
から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、置換されているかまたは未置換である低級アルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキルヒドロキシル  アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルチオまたはアリールチオ基から選択されるか、またはスピロ、縮合またはスピロ−縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基［この基は、未置換であるかまたはアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アリールオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニルまたはアリールオキシカルボニル（ここでそのアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、独立してアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキルヒドロキシル、アリール、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、メルカプト、アルキルチオまたはアリールチオ基から選択される１以上の置換基によって置換されていることができる）によって置換されていることができ、ここで上記置換基のいずれかのアリール部分は、場合によりアルキル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、メルカプト、アルキルチオまたはアリールチオ基によって置換されていてもよい］によって置換されていることができる｝
を有する、ＥおよびＱがともにＮである請求項７に記載の化合物およびその医薬的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、またはプロドラッグ。
【請求項９】
Ｒ１がＨである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
１．式：
【化５】
2004522705.tif 000147
を有する化合物を（ＲＣＯ）２Ｏで処理すること（式中、ＲＰは、置換されているかまたは未置換であるアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、Ｒは、ＣＨＲ４Ｒ５または置換されているかまたは未置換であるアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルまたはアリールアルコキシである）；
２．工程１で形成された生成物をＨＮＲ１Ｒ２で処理すること；および
３．酸で処理することによって上記化合物を形成させること
を含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項１１】
さらに工程２で形成された生成物をＨＮＲ４Ｒ５で処理する工程を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
さらに工程２で形成された生成物をＲ４ＯＨで処理する工程を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
１．式：
【化６】
2004522705.tif 000148
を有する１−Ｈ−ピラゾール−１（Ｎ，Ｎ’−ビス（窒素−保護された）カルボキサミジンをＮＲ１Ｒ２で処理すること（式中、ＲＰは、置換されているかまたは未置換であるアルキル、アリールまたはアリールアルキルである）；
２．工程１で形成された生成物をＺＲ４Ｒ５で処理すること；および
３．酸で処理することによって上記化合物を形成させること
を含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項１４】
式：
【化７】
2004522705.tif 000149
［式中：
Ｒ１は、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（ここで、そのアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、置換されているかまたは未置換であることができる）であるか；または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素とともに、置換されているかまたは未置換であることができる５−または６−員環を形成し；そして
ＲＰは、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである］
の中間化合物またはその医薬的に受容できる塩。
【請求項１５】
式：
【化８】
2004522705.tif 000150
を有する、請求項１４に記載の中間体またはその医薬的に受容できる塩。
【請求項１６】
【化９】
2004522705.tif 000151
より成る群から選択される、請求項１４に記載の中間体またはその医薬的に受容できる塩。
【請求項１７】
有効量の請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項１８】
有効量の請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項１９】
有効量の請求項８に記載の化合物、またはその医薬的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項２０】
治療の必要な患者に有効量の請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を投与することを含む、疼痛の治療法。
【請求項２１】
治療の必要な患者に有効量の請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を投与することを含む、精神分裂病の治療法。
【請求項２２】
治療の必要な患者に有効量の請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を投与することを含む、うつ病の治療法。
【請求項２３】
治療の必要な患者に有効量の請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を投与することを含む、睡眠障害の治療法。
【請求項２４】
【化１０】
2004522705.tif 000152
【化１１】
2004522705.tif 000153
【化１２】
2004522705.tif 000154
【化１３】
2004522705.tif 000155
【化１４】
2004522705.tif 000156
から選択される５−ＨＴ７受容体アンタゴニスト化合物またはその医薬的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２５】
【化１５】
2004522705.tif 000157
を有する、請求項２４に記載の化合物またはその医薬的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２６】
式：
【化１６】
2004522705.tif 000158
を有する化合物の有効量またはその医薬的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、もしくはプロドラッグおよび医薬的に受容できるキャリヤーを含む医薬組成物。
【請求項２７】
治療の必要な患者に請求項２６に記載の医薬組成物を投与することを含む、疼痛、精神分裂病、うつ病または睡眠障害の治療法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
発明の分野
本発明は、アミジノ−尿素５−ＨＴ７受容体リガンド、このようなリガンドを製造する方法およびこのような製法において有用な中間体、およびこのリガンドを用いる医薬組成物および治療法に関する。
【０００２】
発明の分野の説明
神経伝達物質のセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、または“５−ＨＴ”）は、これまで実質的研究の主題であって、セロトニンプロセシングにおける異常は、種々の疾患状態に関係している。セロトニンは、リガンド結合プロフィール、第二メッセンジャー系へのカップリング、機能的活性およびタンパク質構造のようなその薬理学的特性に基づいてクラスおよびサブクラス、例えば５−ＨＴ１、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ３など、に指定される多くの別々の５−ＨＴ受容体型への結合によって、主として中枢神経、心臓血管、および胃腸系においてその効果を発揮する。これらの受容体サブタイプの特性、機能および薬理学は、（ａ）１９９７年５月発行のＫｅｎｎｅｔｔ， Ｇ．Ａ．、“Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，”ＴＯＣＲＩＳ Ｒｅｖｉｅｗ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｔｏｃｒｉｓ．ｃｏｍ／ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ．ｈｔｍ）；（ｂ）Ｐｅｒｏｕｔｋａ， Ｓ．Ｊ．，１９９４、“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ（５−ＨＴ） Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ， Ｓｙｎａｐｓｅ １８、２４１−２６０；および（ｃ）Ｅｇｌｅｎ，Ｒ．外， １９９７，“Ｔｈｅ ５−ＨＴ７ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：Ｏｒｐｈａｎ Ｆｏｕｎｄ，ＴｉＰｓ、１９９７年４月（第１８巻）、第１０４−１０７ページ；によって概説されてきた。
【０００３】
５−ＨＴ３受容体は、リガンド−ゲートされたイオンチャンネルを形成するけれども、ほとんどの他のセロトニン受容体型は、サイクリックＡＭＰ産生の増加または減少に関連づけられる。５−ＨＴ１ファミリーの受容体は、グアニン−ヌクレオチド−結合（Ｇ）タンパク質によってアデニリルシクラーゼに負に共役され；５−ＨＴ２ファミリーの受容体は、ホスホリパーゼＣを刺激する。５−ＨＴ４、５ＨＴ６、および５ＨＴ７受容体は、Ｇｓ共役によってアデニリルシクラーゼを刺激する。これらの受容体型のクローニングおよび機能は、Ｌｕｃａｓ，Ｊ．Ｊ．および Ｈｅｎ，Ｒ．、１９９５、“Ｎｅｗ Ｐｌａｙｅｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ５−ＨＴ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｆｉｅｌｄ：Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｋｎｏｃｋｏｕｔｓ，”ＴｉＰＳ、１９９５年７月（第１６巻）第２４６−２５２頁によって概説されている。
【０００４】
５−ＨＴ７受容体は、アデニリルシクラーゼに正に共役される別のファミリーのＧ−タンパク質共役型受容体を形成する。５−ＨＴ７受容体は、ラット、マウス、モルモット、およびヒトｃＤＮＡからクローニングされた。高度の種間相同性（９５％）にもかかわらず、この受容体は、他の５−ＨＴ受容体サブタイプとの低い相同性（＜４０％）を有する。この受容体の薬理学的プロフィールはまた、全種で一貫しており、そして５−ＨＴ１アゴニスト、５−カルボキシアミドトリプタミン（５−ＣＴ）、５−ＨＴ、および５−メトキシトリプタミンに対する高親和性によって特徴づけられる。
【０００５】
５−ＨＴ７受容体は、視床下部、海馬、視床、およびその他の辺縁系領域において発現され、概日周期リズムの調節に関係することができる。５−ＨＴ７受容体は、ピモジドを包含する特定の抗うつ剤および抗精神病薬、ツーレット症候群を治療するために使用される抗精神病薬、および非定型抗精神病薬、クロザピン、に対する高親和性を有する。生化学的および薬理学的研究は、下記の状態における５−ＨＴの役割を指示した：
【０００６】
−うつ病（Ｓｌｅｉｇｈｔ，Ａ．Ｊ．、外、１９９５、“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ５−Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ７ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｉｔｅｓｉｎ Ｒａｔ Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ：Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，” Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７：９９−１０３；Ｓｈｉｍｉｚｕ， Ｍ．外、１９９６、“Ｃｈｒｏｎｉｃ Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ Ｅｘｐｏｓｕｒｅ Ｅｎｈａｎｃｅｓ ５−Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ７ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｃｙｃｌｉｃ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ Ｒａｔ Ｆｒｏｎｔｏｃｏｒｔｉｃａｌ Ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２７９：１５５１−１５５８）；
【０００７】
−精神病（Ｒｏｔｈ，Ｂ．Ｌ．外、１９９４、“Ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ Ｔｙｐｉｃａｌ ａｎｄ Ａｔｙｐｉｃａｌ Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ Ａｇｅｎｔｓ ｔｏ ５−Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ−６ ａｎｄ ５−Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ−７ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，”Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２６８：１４０３−１４１０）；
【０００８】
−心臓血管疾患（Ｃｕｓｈｉｎｇ，Ｄ．Ｊ．外、１９９６、“ＬＹ２１５８４０，ａ Ｈｉｇｈ−Ａｆｆｉｎｉｔｙ ５−ＨＴ７ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｌｉｇａｎｄ，Ｂｌｏｃｋｓ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ Ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ ｉｎ Ｃａｎｉｎｅ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ａｒｔｅｒｙ，” Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．２７７：１５６０−１５６６；Ｔｅｒｒｏｎ，Ｊ．、１９９８、“ｔｈｅ Ｒｅｌａｘａｎｔ ５−ＨＴ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｔｈｅ Ｄｏｇ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ａｒｔｅｒｙ Ｓｍｏｏｔｈ Ｍｕｓｃｌｅ：Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅｍｂｌａｎｃｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｌｏｎｅｄ ５−ｈｔ７ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｕｂｔｙｐｅ，”Ｐｒｏｃ． Ｗｅｓｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｏｃ． ４１：１２９−３０）；及び
−情動行動および感覚情報の変調（Ｔｏ，Ｚ．外、１９９５、“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｔａｔｉｖｅ ５−ｈｔ７ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ Ｇｕｉｎｅａ Ｐｉｇ Ｂｒａｉｎｓ，”Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５：１０７−１１６）。
【０００９】
現在、きわめて少数の５−ＨＴ７受容体に対する選択的リガンドが報告されている｛Ｆｏｒｂｅｓ，Ｉ．Ｔ．外、“（Ｒ）−３−Ｎ−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−Ｎ［１−ｍｅｔｈｙｌ−３（４−ｍｅｔｈｙｌ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ］ｂｅｎｚｅｎｅ−ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ：ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ５−ＨＴ７ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，” Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１、６５５−６５７（１９９８）；Ｋｉｋｕｃｈｉ外、“Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｂｅｎｚｉｎｄｏｌｅｓ：Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ５−ＨＴ７ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，” Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２、５３３−５３５（１９９９）；Ｌｏｖｅｌｌ外、“Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｐｏｔｅｎｔ，ＡＮＤ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ５−ＨＴ７ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ：（Ｒ）−３−（２−（２−（４−Ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ−１−ｙｌ）−ｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−１−ｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ（ＳＢ−２６９９７０），” Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３、３４２−３４５，（２０００）；“Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｃｌｏｎｅｄ ５−ＨＴ７ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ｌｏｎｇ ｆｏｒｍ）Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ＳＢ−２５８７１９，” Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍ、１２４、１３００−１３０６（１９９８）；Ｐｒｏｕｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ（ａｂｓｔｒａｃｔｓ）ｏｆ Ａｓａｉ外、７２ｎｄ Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔ Ｊｐｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｏｃ．（３月２３−２５日、札幌）、１９９９−Ａｂｓｔ．Ｐ−４９６、Ｎｅｅｄｈａｍ外、Ｅｕｒ． Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．［１２ｔｈ Ｃｏｎｇ．Ｅｕｒ． Ｃｏｌｌ． Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（９月２１−２５日、ロンドン）］１９９９、９、（Ｓｕｐｐｌ．５）−Ａｂｓｔ．Ｐ．２．０２１；ＷＯ ９９／３１０６２およびＷＯ／００／０４７２｝。
【００１０】
５−ＨＴ７受容体は、睡眠障害、うつ病、疼痛、および精神分裂病の病態生理に関係することができる。５−ＨＴ７受容体で活性な有力で選択的なリガンドが、これらの障害の治療への新規な薬学的アプローチを提供するために必要とされている。
【００１１】
【発明の要約】
本発明は、式：
【化１７】
2004522705.tif 000003
［式中：
Ｚは、Ｎ、ＯまたはＣＨであり；
Ｒ１は、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（ここで、そのアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、置換されているかまたは未置換であることができる）であるか；または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素とともに、置換されているかまたは未置換であることができる５−または６−員環を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルキルアミノカルボニルであり；
【００１２】
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（ここで、そのアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、置換されているかまたは未置換であることができる）であるか；または
Ｒ５は、存在しない（ＺがＯであるとき）かまたはＨまたは低級アルキルであるか；または
Ｒ４およびＲ５は、Ｚとともに、置換されているかまたは未置換であることができる５−または６−員環を形成する］
によって表される化合物およびその薬学的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、またはプロドラッグを目的とする。
【００１３】
これらの化合物は、５−ＨＴ７受容体に対する有力なアンタゴニストであって、他のセロトニン受容体サブタイプを超え、そしてＤ２ドーパミン、α１アドレナリン（α１Ａ、α１Ｂ、α１Ｄ）、α２アドレナリン（α２Ａ、α２Ｂ、α２Ｄ）、ｈガラニン、オピエート（δ、μ、κ）、ギャバ（ＧＡＢＡ）−Ｂ、およびムスカリン（Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５）受容体のような他の受容体を超える５−ＨＴ７受容体に対する選択性を示す。本化合物は、疼痛、うつ病、睡眠障害、および精神分裂病の治療において潜在的な有用性を有する。
【００１４】
本発明はまた、式Ｉの化合物を含む薬学的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、またはプロドラッグをも包含し、そして式Ｉの化合物ならびにその薬学的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、またはプロドラッグを含む医薬組成物を包含する。本発明はまた、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、またはプロドラッグを含む医薬組成物を用いた治療の必要な患者の治療法にも関する。
【００１５】
本発明はまた、式Ｉによって表される化合物の製法をも目的とする。本発明はまた、式Ｉの化合物の合成において有用な中間体およびその薬学的に受容できる塩をも包含する。
【００１６】
【発明の詳述】
当技術分野で使用される規定に従って、
【化１８】
2004522705.tif 000004
は、コアまたはバックボーン構造への成分または置換基の結合点である結合を描くために本明細書中の構造式中で使用される。
【００１７】
本明細書中で使用するとき、用語“アルキル”は、１ないし２０個の炭素原子を含む直−または分枝−鎖状飽和炭化水素基を表し、この炭化水素基は、未置換であるかまたは１以上の下記置換基によって置換されていることができる。典型的なアルキル基としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどがあるが、これらに限定はされない。用語”低級アルキル”は、その鎖中に１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
【００１８】
“アルケニル”は、１ないし１０個の炭素原子および１つ以上の炭素−炭素二重結合を含む直−または分枝−鎖状炭化水素基を表し、この炭化水素基は、未置換であるかまたは１以上の下記置換基によって置換されていることができる。典型的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、イソブテニルなどがあるが、これらに限定はされない。
【００１９】
“シクロアルキル”は、好ましくは５−１４個の環炭素原子を有する単−または多−炭素環であることができる、３ないし１４個の炭素原子を含む飽和単環式、二環式、または三環式炭化水素を含む基を表す。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのような３−７個、好ましくは３−６個、の炭素原子を有する単環式環がある。典型的な二環式および三環式シクロアルキルとしては、１０−１４個の炭素原子を有する基がある。シクロアルキル基の具体的な例には、下記のもの：
【化１９】
2004522705.tif 000005
がある。
【００２０】
“シクロアルケニル”は、アリール成分がそれに縮合していることができる、単−または多−炭素環であることができる５ないし１４個の環炭素原子を含む非芳香族炭素環を含む基を表す。典型的なシクロアルケニル基としては、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、テトラヒドロナフタレン、ジヒドロインデニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどのような、５−８個の炭素原子を有する単環式基または９−１４個の炭素原子を有する二−、または三−環式基がある。シクロアルケニル基の具体的な例には、下記のもの：
【化２０】
2004522705.tif 000006
がある。
【００２１】
“ヘテロシクロアルキル”は、３−１８個の環原子を含んで飽和または部分不飽和であり、窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし５個のヘテロ原子を包含し、そして未置換であるかまたは１以上の下記の置換基によって置換されていることができる、非芳香族の一価単環式、二環式、または三環式基を含む基を表す。ヘテロシクロアルキル基の具体的な例としては、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、アザビシクロ［４．３．０］ノニル、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１，５，９−トリアザシクロドデシルなどがあるが、これらに限定はされない。
ヘテロシクロアルキル基の具体的な例としては、下記の成分：
【化２１】
2004522705.tif 000007
がある。
【００２２】
“アリール”は、未置換であるかまたは１以上の下記の置換基によって置換されていることができる、６ないし１８個の炭素環原子を含む芳香族の一価単環式、二環式、または三環式基を含む基を表す。アリール基の具体的な例としては、
下記のもの：
【化２２】
2004522705.tif 000008
がある。
【００２３】
“ヘテロアリール”は、未置換であるかまたは１以上の下記の置換基によって置換されていることができる、窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし５個のヘテロ原子を包含する５ないし１８個の環原子を含む芳香族の一価単環式、二環式、または三環式基を含む基を表す。ヘテロアリール基の具体的な例としては、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チアンスレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチエニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキシアリニル、キンゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルがあるが、これらに限定はされない。ヘテロアリール基のさらに別の例としては、
下記の成分：
【化２３】
2004522705.tif 000009
がある。
【００２４】
本明細書中で指示するとき、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、場合により１以上の置換基によって置換されていてもよい。用語“場合により置換されていてもよい”は、特定された基が未置換であるかまたは１以上の適当な置換基によって置換されていることをはっきり示すことを意図している。用語“置換基” または“適当な置換基”は、当業者によって、日常的な試験を通すようにして、認められるかまたは選択されることができるいずれかの適当な置換基を意味することを意図している。
【００２５】
上記のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基のいずれか上に存在することができる典型的な置換基は、本明細書中に記載され、これには、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、カルボキシル、カルバモイル、ホルミル、ケト（オキソ）、チオケト、スルホ、アミノアルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、シクロアルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノチオカルボニル、ヘテロアリールアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、シクロアルキルチオカルボニルアミノ、アリールチオカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルチオカルボニルアミノ、ヘテロアリールチオカルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ（ここで、上記の置換基中に存在するアルキル、アルキレン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール部分のいずれかは、さらに置換されていることができる）がある。上記の置換基のいずれかのアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール部分は、場合により１以上のアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換または未置換アリール、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、置換または未置換アリールオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、メルカプト、アルキルチオまたは置換または未置換アリールチオ基（ここで上記の置換基のアリール部分は、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオまたはアリールチオ基によってさらに置換されていることができる）によって置換されていてもよい。
【００２６】
本発明の化合物中の好ましい置換基としては、１以上の：低級アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、メルカプト、アルキルチオまたはアリールチオ（ここでそのアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分のいずれかは、場合により１以上のアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキルヒドロキシル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、メルカプト、アルキルチオまたはアリールチオによって置換されていてもよく、ここで上記の置換基のいずれかのアリールまたはヘテロアリール部分は、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、メルカプト、アルキルチオまたはアリールチオ基によってさらに置換されていることができる）がある。
【００２７】
用語“ハロゲン”および“ハロ”は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード置換基を表す。“複素環”は、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を意味することを意図する。“アシル”は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ基（ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基である）を意味することを意図する。“アシルオキシ”は、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ基（ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基である）を意味することを意図する。“チオアシル”は、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ基（ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基である）を意味することを意図する。”スルホニル”は、−ＳＯ２−ビラジカルを意味することを意図する。“スルフェニル”は、−ＳＯ−ビラジカルを意味することを意図する。“スルホ”は、−ＳＯ２Ｈ基を意味することを意図する。“１ヒドロキシル”または“ヒドロキシ”は、基−ＯＨを意味することを意図する。“アミン”または “アミノ”は、基−ＮＨ２を意味することを意図する。“アルキルアミノ”は、基−ＮＨＲａ（ここでＲａは、アルキル基である）を意味することを意図する。“アミノアルキル”は、基−ＲａＮＨ２（ここでＲａは、アルキル基である）を意味することを意図する。“アリールアミノ”は、基−ＮＨＲａ（ここでＲａは、アリール基である）を意味することを意図する。“ジアルキルアミノ”は、基−ＮＲａＲｂ（ここでＲａおよびＲｂは、各々独立してアルキル基である）を意味することを意図し、そしてヘテロシクロアルキル基（ここでＲａおよびＲｂは一緒になって、アミン窒素を包含する複素環を形成する）を包含することを意図する。“アルキルヒドロキシル”は、基−ＲａＯＨ（ここでＲａは、アルキル基である）を意味することを意図する。“アルコキシ”は、基−ＯＲａ（ここでＲａは、アルキル基である）を意味することを意図する。典型的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどがある。“低級アルコキシ”基は、１ないし４個の炭素を有するアルキル部分を有する。“アルキレンジオキシ”は、隣接原子（例えばフェニルまたはナフチル環上の隣接原子）に結合している二価基−ＯＲａＯ−（ここでＲａは、低級アルキル基である）を意味することを意図する。“アルコキシカルボニル”または“アルキルオキシカルボニル”は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ（ここでＲａは、アルキル基である）を意味することを意図する。“アルキルスルホニル”は、基−ＳＯ２Ｒａ（ここでＲａは、アルキル基である）を意味することを意図する。“アルキルアミノカルボニル”は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ（ここでＲａは、アリール基である）を意味することを意図する。“ジアルキルアミノカルボニル”は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（ここでＲａおよびＲｂは、各々独立してアルキル基である）を意味することを意図する。“メルカプト”は、基−ＳＨを意味することを意図する。“アルキルチオ”は、基−ＳＲａ（ここでＲａは、アルキル基である）を意味することを意図する。“カルボキシル”は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味することを意図する。“ケト”または“オキソ”は��基＝Ｏを意味することを意図する。“チオケト”は、基＝Ｓを意味することを意図する。“カルバモイル”は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を意味することを意図する。“シクロアルキルアルキル”は、基−アルキル−シクロアルキル（ここでアルキルおよびシクロアルキルは、上記のように定義される）を意味することを意図しており、基−ＣＨ２−シクロヘキサンまたは−ＣＨ２−シクロヘキセン中に存在する結合配置によって代表される。“アリールアルキル”は、基−アルキルアリール［ここでそのアルキルおよびアリール部分は、上記のように定義される（例えばここで“アルキル”は、未置換であるかまたは１以上の置換基によって置換されていることができる、１ないし２０個の炭素原子を含有する直−または分枝−鎖状飽和炭化水素基を表す）］を意味することを意図しており、ベンジル基中に存在する結合配置によって代表される。“ヘテロアリールアルキル”は、基−アルキル−ヘテロアリール（ここでそのアルキルおよびヘテロアリール部分は、上記のように定義される）を意味することを意図しており、α−メチルフラニル基中に存在する結合配置によって代表される。“ヘテロシクロアルキルアルキル”は、基−アルキル−ヘテロシクロアルキル（ここでそのアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は、上記のように定義される）を意味することを意図しており、α−メチルピペリジニル基中に存在する結合配置によって代表される。“シクロアルキルアルキル”は、基−アルキル−シクロアルキル（ここでそのアルキルおよびシクロアルキル部分は、上記のように定義される）を意味することを意図しており、α−メチルシクロヘキシル基中に存在する結合配置によって代表される。“アミノカルボニルアルキル”は、基−アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ２を意味することを意図しており、基−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２中に存在する結合配置によって代表される。“アルキルアミノカルボニルアルキル”は、基−アルキルＣ（Ｏ）ＮＨＲａ（ここでＲａは、アルキル基である）を意味することを意図しており、基−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３中に存在する結合配置によって代表される。“アルキルカルボニルアミノアルキル”は、基−アルキルＮＨＣ（Ｏ）−アルキルを意味することを意図しており、基−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３中に存在する結合配置によって代表される。“ジアルキルアミノカルボニルアルキル”は、基−アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（ここでＲａおよびＲｂは、各々独立してアルキル基である）を意味することを意図する。“アリールオキシ”は、基−ＯＲｃ（ここでＲｃは、アリール基である）を意味することを意図する。“ヘテロアリールオキシ”は、基−ＯＲｄ（ここでＲｄは、ヘテロアリール基である）を意味することを意図する。“アリールチオ”は、基−ＳＲｃ（ここでＲｃは、アリール基である）を意味することを意図する。“ヘテロアリールチオ”は、基−ＳＲｄ（ここでＲｄは、ヘテロアリール基である）を意味することを意図する。
【００２８】
もし置換基それ自体が本発明の合成法と適合しないならば、その置換基を、これらの方法で使用する反応条件に対して安定である適当な保護基で保護することができる。この保護基は、その方法の反応順序における適当な時点で除去して、所望の中間体または標的化合物を得ることができる。適当な保護基、およびこのような適当な保護基を用いて種々の置換基を保護しそして脱保護するための方法は、当業者には周知であり；その例は、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅおよび Ｐ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ニューヨーク（１９９９）中に見出すことができ、これは、そっくりそのまま参照によって本明細書中に組み込まれるものとする。いくつかの場合においては、置換基は、本発明の方法で使用する反応条件下で反応性であるように特別に選択されることができる。これらの環境下では、反応条件は、選択された置換基を、本発明の方法における中間化合物において有用であるかまたは標的化合物における所望の置換基である別の置換基に変換する。
【００２９】
もし発明の化合物が酸であるならば、所望の塩は、アミン（第一級、第二級、または第三級）；アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物；などのような無機または有機塩基を用いる遊離酸の処理を包含する、当業者には公知のいずれかの適当な方法によって製造することができる。適当な塩の具体的な例としては、グリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸；アンモニア；第一級、第二級、および第三級アミン；およびピペリジン、モルホリン、およびピペラジンのような環状アミン；から誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムまたはリチウムから誘導される無機塩、がある。
【００３０】
もし発明の化合物が塩基であるならば、所望の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸を用いるか、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、蓚酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸のようなピラノシジル酸、クエン酸または酒石酸のようなα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸または桂皮酸のような芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸のようなスルホン酸のような有機酸を用いる遊離塩基の処理を包含する、当業者には公知のいずれかの適当な方法によって製造することができる。
【００３１】
本発明の化合物は、単一の立体異性体および／またはジアステレオマー、ラセミ化合物、および／またはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物として存在することができる。このような単一の立体異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、およびその混合物類のすべては、本発明の広い範囲内に包含されることが意図される。本明細書中に具体的に示す化学構造中に存在するキラル炭素の立体化学が特定されていない場合には、化学構造は、各キラル炭素の立体異性体のいずれかを含む化合物を包含することを意図している。しかしながら、好ましくは本発明の化合物は、光学的に純粋な形で使用される。特定の化合物を記述するために使用するとき、用語“光学的に純粋な”は、本明細書中ではその化合物が実質的にエナンチオマー的にまたはジアステレオマー的に純粋であることに対して使用される。実質的にエナンチオマー的に純粋である化合物は、少なくとも９０％の単一異性体を含有し、そして好ましくは少なくとも９５％の単一異性体を含有する。実質的にジアステレオマー的に純粋である化合物は、少なくとも９０％のそのジアステレオマー中に存在する各キラル炭素中心の単一異性体を含有し、そして好ましくは少なくとも９５％の各キラル炭素の単一異性体を含有する。より好ましくは、本発明における光学活性化合物は、少なくとも９７．５％の単一異性体を含有し、そして最も好ましくは少なくとも９９％の単一異性体を含有する。本明細書中で単一立体異性体として確認される化合物は、少なくとも９０％の単一異性体を含有する形で存在する化合物を記述することを意味する。用語“ラセミ体”または“ラセミ混合物”は、等量のエナンチオマー化合物の混合物を指し、これは、エナンチオマーの混合物およびエナンチオマー的ジアステレオマーの混合物を包含する。
【００３２】
本明細書中に記載される本発明の化合物はまた、互変異性の現象を示すこともできる。本明細書中の構造式は、可能な互変異性形の１つを描くが、本発明がそれでもなお本化合物のすべての互変異性形を包含することは、理解されるべきである。
【００３３】
本発明の化合物の好ましい態様は、式：
【化２４】
2004522705.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上で定義したとおりである）
によって表され、そしてその薬学的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、またはプロドラッグを包含する。
【００３４】
Ｒ２が置換されたアルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである本発明の化合物においては、これらのＲ２置換基のアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、独立してアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、メルカプト、アルキルチオまたはアリールチオから選択される１以上の置換基によって置換されていることができる。Ｒ１およびＲ２が、それらの両者が結合している窒素とともに５−または６−員環を形成する場合には、この環は、独立してアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、メルカプト、アルキルチオまたはアリールチオから選択される１以上の置換基で置換されていることができる。さらに、上記置換基のいずれかのアリール部分は、さらに、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アリール、低級アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ニトロ、シアノまたはハロアルコキシ基によって置換されていることができる。好ましくは、Ｒ２のアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分またはＲ１およびＲ２によって形成される環は、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、アリール、アリールアルキル、（ジ−アリール）アルキル、低級アルコキシおよびアリールオキシによって置換されていることができる。
【００３５】
Ｒ４が置換されたアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである本発明の化合物においては、これらのＲ４置換基のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、独立してアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ基から選択される１以上の置換基によって置換されていることができるか、またはスピロ、縮合またはスピロ−縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基（この基は、未置換であるかまたはアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アリールオキシ、アルコキシ、ケト（オキソ）、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニルまたはアリールオキシカルボニルによって置換されていることができる）によって置換されていることができ、ここで上記置換基のいずれかのアリールまたはヘテロアリール部分は、さらにアルキル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルキコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、メルカプト、アルキルチオまたはアリールチオ基によって置換されていることができる。
【００３６】
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している原子とともに５−または６−員環を形成する本発明の化合物においては、この環は、独立して置換または未置換低級アルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ケト（オキソ）、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキルヒドロキシルアルコキシカルボニル、アリールカルボニル、メルカプト、アルキルチオまたはアリールチオ基［ここで、そのアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、独立してアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキルヒドロキシル、アリール、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、メルカプト、アルキルチオまたはアリールチオ基から選択される１以上の置換基によって置換されていることができる］から選択される１以上の置換基によって置換されていることができ、ここで上記置換基のいずれかのアリール部分は、さらにアルキル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、メルカプト、アルキルチオまたはアリールチオ基によって置換されていることができる。
【００３７】
本発明の化合物の好ましい態様においては、Ｒ１およびＲ３は、水素であり、そしてＲ２は、アリールアルキルである。より好ましくは、Ｒ２は、アリール−メチレンであって、この態様の化合物は、式：
【化２５】
2004522705.tif 000011
（式中、Ｒ４およびＲ５は、上で定義したとおりである）を有する。
【００３８】
特に好ましい態様においては、Ｒ２は、ナフチルメチルであって、この態様の化合物は、式：
【化２６】
2004522705.tif 000012
（式中、Ｒ４およびＲ５は、上で定義したとおりである）によって表されることができる。好ましくは、Ｒ５は、Ｈであり、そしてＲ４は、上で定義したとおりである。
【００３９】
本発明の化合物のもう１つの好ましい態様においては、Ｒ４およびＲ５は、６−員環を形成し、そして式：
【化２７】
2004522705.tif 000013
｛式中、Ｒ１およびＲ２は、上で定義したとおりであり；
Ｅは、ＮまたはＣＨであり；
Ｑは、ＮまたはＣＨであり；
【００４０】
Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、置換または未置換低級アルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ケト（オキソ）、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキルヒドロキシルアルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルチオまたはアリールチオ基［ここで、そのアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、独立してアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキルヒドロキシル、アリール、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト  ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルチオまたはアリールチオ基から選択される１以上の置換基によって置換されていることができるか、またはスピロ、縮合またはスピロ−縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基（この基は、未置換であるかまたはアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アリールオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニルまたはアリールオキシカルボニルによって置換されていることができる）によって置換されていることができ、ここで上記置換基のいずれかのアリール部分は、場合によりアルキル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、メルカプト、アルキルチオまたはアリールチオ基によって置換されていてもよい］から選択されるか；またはＱがＣＨであるとき、Ｒ８は、またハロ、ニトロまたはメルカプトから選択されることもできる｝
およびその薬学的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、またはプロドラッグ、を有する。
【００４１】
特に好ましい態様においては、本発明の化合物は、式：
【化２８】
2004522705.tif 000014
｛式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、上で定義したとおりであり；
Ｒ７は、Ｈ、置換または未置換低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ケト（オキソ）、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキルヒドロキシルアルコキシカルボニル（ここで、そのアルキルまたはアリール部分は、独立してアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキルヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニルまたはアルコキシカルボニル基から選択される１以上の置換基によって置換されていることができる）から選択され；
【００４２】
Ｒ８は、Ｈ、置換または未置換低級アルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキルヒドロキシルアルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルチオまたはアリールチオ基から選択されるか、またはスピロ、縮合またはスピロ−縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基［この基は、未置換であるかまたはアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アリールオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニルまたはアリールオキシカルボニル（ここでそのアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、独立してアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキルヒドロキシル、アリール、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、メルカプト、アルキルチオまたはアリールチオ基から選択される１以上の置換基によって置換されていることができる）によって置換されていることができ、ここで上記の置換基のいずれかのアリール部分は、場合によりアルキル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、メルカプト、アルキルチオまたはアリールチオ基によって置換されていてもよい］によって置換されていることができる｝
およびその薬学的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、またはプロドラッグ、を有する。
【００４３】
本発明に従う５−ＨＴリガンドとして有用な典型的な化合物としては、下記のもの：
【化２９】
2004522705.tif 000015
【００４４】
【化３０】
2004522705.tif 000016
【００４５】
【化３１】
2004522705.tif 000017
【００４６】
【化３２】
2004522705.tif 000018
【００４７】
【化３３】
2004522705.tif 000019
またはその薬学的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、またはプロドラッグがある。
【００４８】
本発明はまた、式Ｉの化合物を製造するための方法およびそれにおいて有用な中間体をも包含する。式Ｉの化合物の製造において使用される特に好ましい中間体は、式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂ：
【化３４】
2004522705.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、上で定義したとおりであり、そして上記のようにＲＰは、適当な窒素保護基のアルキルまたはアリール部分を指す）の中間化合物またはその薬学的に受容できる塩である。好ましい例においては、ＲＰは、ｔ−ブチルであって、中間化合物は、式：
【化３５】
2004522705.tif 000021
またはその薬学的に受容できる塩を有する。本発明の典型的な中間化合物としては、
【化３６】
2004522705.tif 000022
またはその薬学的に受容できる塩があるが、これらに限定はされない。
【００４９】
本発明の化合物は、５−ＨＴ受容体と相互作用し、そして５−ＨＴ受容体に対して選択性を示す。本化合物の５−ＨＴ受容体結合特性は、膜を興味のある５−ＨＴ受容体サブタイプを発現しているトランスフェクトした細胞から調製する競合放射リガンド結合検定によって確認される。“結合定数”は、本明細書中では、研究されている５−ＨＴ受容体型に対して選択的である放射能標識リガンドの結合の阻害によって測定されるＫｉ値を指す。５−ＨＴ７受容体については、Ｋｉ値は、５−カルボキサミドトリプタミン（５−ＣＴ）結合の阻害を測定することによって決定され、ここでは５−ＨＴ７受容体を、変動する濃度で本発明の化合物の存在および不在において、放射能標識高親和性リガンド、５−カルボキサミドトリプタミン（［３Ｈ］５−ＣＴ）、とともにインキュベートした。本発明の化合物は、解離定数Ｋｉによって測定したときセロトニン受容体に対して高い結合親和性を有する。本発明の化合物は、好ましくは約１００ｎＭ未満のＫｉ値によって、より好ましくは約１０ｎＭ未満のＫｉ値によって、そして最も好ましくは約１ｎＭ未満のＫｉ値によって、特徴づけられる５−ＨＴ７受容体結合を示す。受容体型に対する“選択性”は、本発明の文脈においては、比較される２つの受容体型に対する結合定数の比率を指す。例えば、もし仮定リガンドが５−ＨＴ４受容体に対して１００ｎＭそして５−ＨＴ７受容体に対して０．５ｎＭのＫｉを示すならば、５−ＨＴ４受容体を超える５−ＨＴ７受容体に対するその選択性は、２００倍である。本発明の化合物は、好ましくは、約１００より大きな他のセロトニン受容体サブタイプを超える５−ＨＴ７受容体に対する選択性を示す。本発明の化合物はまた、好ましくは約１００より大きな、ドーパミンＤ２のような他の受容体型を超える５−ＨＴ７受容体に対する選択性を示す。
【００５０】
本発明の化合物は、５−ＨＴ受容体と相互作用し、その受容体でアンタゴニストとして作用する。本化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト特性は、本化合物が、５−ＨＴ７受容体を発現しているトランスフェクトした細胞において基礎（ｂａｓａｌ）を増大させるかまたは５−ＨＴに刺激されたｃ−ＡＭＰ形成を阻害する能力によって測定された。本発明の化合物の生物学的活性は、種々のヒトの医学的状態に対する動物モデルとして役立つように工夫されてきた検定によって決定される。多くのこのような検定は、当業者には公知である。このような検定の例としては、例えば：
【００５１】
−プロカイネティック（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ）検定、これは、試験化合物がラットにおける試験食の胃内容排出の速度に影響を与える程度を決定するインビボ法である；
−不安除去行動検定、これは、試験化合物が、新規な、明るく光を当てた環境に曝されたときのマウスにおける自然な不安の症状を改善することができる程度を測定する；
−禁断不安検定、これは、耽溺物質で慢性的に処置してから突然その処置を止めた後にマウスに起こる不安にその薬剤が影響を与える程度を測定することにより、試験化合物が耽溺物質からの禁断症状によって引き起こされるマウスにおける症状を改善することができる程度を測定する；
−認知増進検定、これは、試験化合物が、ラットへのアトロピンの投与によってラットにおいて誘発される認知欠損を軽減することができる程度を測定する；
がある。
これらの検定は、米国特許第５，７６３，４６８号に記載され、この特許の開示は、これによって参照によって本明細書中に組み込まれるものとする。
【００５２】
本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、またはプロドラッグを含む医薬組成物、および有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、またはプロドラッグを含む医薬組成物を用いるその必要な患者の治療法を包含する。５−ＨＴ７受容体リガンドとして、本発明の化合物は、５−ＨＴ７受容体との相互作用によって改善されることができる状態を治療するために有用である。このような状態としては、睡眠障害、うつ病、疼痛および精神分裂病がある。
【００５３】
“プロドラッグ”は、生理学的条件下でまたは加溶媒分解によってまたは代謝的に、薬学的に活性である特定化合物に変換される化合物を意味することを意図する。”薬学的に活性な代謝産物”は、特定化合物の体内での代謝によって産生される薬理学的に活性な化合物を意味することを意図する。式Ｉ−Ｖの化合物のプロドラッグおよび活性代謝産物は、当技術分野で公知の技術を用いて、例えば代謝研究によって、決定することができる。例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編）、１９８５、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｂ．Ｖ．、アムステルダム、オランダを参照されたい。
【００５４】
“薬学的に受容できる塩”は、特定化合物の遊離酸および塩基の生物学的有効性を保持しそして生物学的にまたは他の点で望ましくなくはない塩を意味することを意図する。薬学的に受容できる塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオ酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩がある。“溶媒和物”は、特定化合物の生物学的有効性を保持するその特定化合物の薬学的に受容できる溶媒和物形を意味することを意図する。溶媒和物の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、またはエタノールアミンと組み合わせた本発明の化合物がある。固体である化合物、塩または溶媒和物の場合には、本発明の化合物、塩および溶媒和物は、異なる結晶形で存在することができ、その結晶形のすべてが本発明および特定された式の範囲内であることが意図されていることは、当業者によって理解される。
【００５５】
本発明の化合物およびその薬学的に受容できるプロドラッグ、塩、活性代謝産物および溶媒和物の投与は、当業者にとって利用可能な受容される投与様式のいずれかに従って実施することができる。適当な投与様式の具体的な例としては、経口、全身性（例えば経皮、鼻腔内、または坐剤による）、非経口（例えば筋肉内、静脈内または皮下）、局所、経皮および直腸内がある。発明化合物またはその薬学的に受容できる塩、プロドラッグ、活性代謝産物、または溶媒和物は、適当であるとして当業者には認定することができるいずれかの薬剤形で医薬組成物として投与することができる。適当な薬剤形には、錠剤、散剤、カプセル剤、坐剤、懸濁剤、リポソーム、およびエアロゾルのような固体、半固体、液体、または凍結乾燥製剤がある。本発明の医薬組成物はまた、意図した用法または投与の様式に依存して、適当な賦形剤）、希釈剤、ビヒクル、およびキャリヤー、ならびに他の薬学的に活性な薬剤を包含することもできる。本医薬組成物の適当な薬剤形を製造する受容できる方法は、公知であるか、または当業者によって通常決定されることができる。例えば、医薬製剤は、経口、非経口、局所、膣内、鼻腔内、気管支内、眼内、耳内、および／または直腸内投与用の所望の製品を得るために、混合、顆粒化、および錠剤形用に必要なときは圧縮、または混合、充填、および適宜成分を溶解させること、のような工程を包含する、製薬化学者の通常の技術に従って製造することができる。固体または液体の薬学的に受容できるキャリヤー、希釈剤、ビヒクル、または賦形剤を本医薬組成物中に使用することができる。具体的な固体キャリヤーには、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸がある。具体的な液体キャリヤーには、糖蜜、落花生油、オリーブ油、食塩液、および水がある。キャリヤーまたは希釈剤は、単独でまたはロウとともに、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような適当な持続性−放出物質を包含することができる。液体キャリヤーを使用するときは、本製剤は、シロップ剤、エリキシル、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル剤、無菌注射液（例えば溶液）、または非水性または水性液体懸濁剤の形であることができる。
【００５６】
本化合物（活性成分）は、固体経口用剤形に製剤化することができ、この剤形は、以下の不活性成分：希釈剤（すなわちラクトース、コーンスターチ、微結晶性セルロース）、結合剤（すなわちポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、崩解剤［すなわちクロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、クロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ ｓｏｄｉｕｍ）］、潤滑剤（すなわちステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸）、および着色剤（ＦＤ＆Ｃレーキまたは染料）、を含有することができるが、これらに限定はされない。別法として、本化合物は、各剤形が独特の成分のセットを有する、液体、懸濁剤、エマルジョン、またはソフトゼラチンカプセル剤を包含するその他の経口用剤形に製剤化することができる。
【００５７】
用量の医薬組成物は、少なくとも治療上有効量の活性化合物または薬剤（すなわち発明化合物またはその薬学的に受容できる塩、プロドラッグ、活性代謝産物、または溶媒和物）を含有し、そして好ましくは１以上の医薬投与単位からできている。選択された用量は、セロトニンアゴニスト活性の阻害によって媒介される治療の必要な哺乳類、例えばヒトの患者、に局所的に、例えば軟膏またはクリームとして；経口的に；直腸内に、例えば坐剤として；注射により非経口的に；または膣内、鼻腔内、気管支内、耳内、または眼内注入によって連続的に；を包含するその用量を投与するいずれかの公知のまたは適当な方法によって投与することができる。“治療上有効量”は、その必要な哺乳類に投与したとき、５−ＨＴ受容体でのセロトニンの作用の阻害によって軽減される疾患状態に対する治療を果たすために十分である発明化合物の量を意味することを意図している。治療上有効であると思われる与えられた本発明の化合物の量は、その特定の化合物、疾患状態およびその重篤性、治療の必要な患者の年齢および健康のような因子に依って変動するであろう。そしてそれは、当業者によって通常決定されることができる。
【００５８】
下記の実施例は、本発明の特定の好ましい態様の具体的説明として意図され、本発明の限定を意味するものではない。本明細書中に記載する化学反応は、一般に本発明の範囲内に包含される他の化合物を製造するために適用できること、またはこのような化合物は、過度の実験なしに、これらの具体的に示される反応の適当な変更または当技術分野で公知の類似のまたは他の一般的な合成法の使用によって（例えば、適当な遮断または保護基の使用によって、他の一般的な試薬を置換することによって、または反応条件の定期的な変更によって）製造することができること、を理解することは、当業者の技術内と考えられる。特定の保護基が下記の合成において例示されるけれども、所望の化合物およびその製造のために要求される中間体中に存在する官能基に依って、そして使用される特定の合成法に依って、その他の適当な保護基を使用することができることは、理解される。
本明細書中に記載する各合成手順において、他に指示しないかぎり、出発物質は、公知であるか、入手可能であるか、または公知の出発物質から容易に製造することができ、すべての温度は、摂氏度で示され、そしてすべての部および百分率は、重量による。試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ または Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｌｔｄ． のような商業供給者から購入した。試薬および溶媒は、商用銘柄であり、そして供給されたまま使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）スペクトルは、他に指示しないかぎりＣＤＣｌ３溶液中で測定し、そしてＸＷＩＮ ＮＭＲ Ｖｅｒｓｉｏｎ １．２操作ソフトウェアを使用してブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＤＲＸ−３００計器上で決定した。化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランから低磁場側へのパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で報告し、結合定数は、ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）で示す。下記の省略形をスピン多重性について使用する：ｂｒ＝広幅、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、およびｃｍ＝複合多重線。赤外（ＩＲ）スペクトルは、パーキン−エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）１６００シリーズＦＴＩＲスペクトロメーター上で記録し、そして波数（ｃｍ−１）で報告する。元素分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂ， Ｉｎｃ．、ノークロス（Ｎｏｒｃｒｏｓｓ）、ジョージアによって実施した。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ラジョラ（ＬａＪｏｌｌａ）、カリフォルニアによって実施した。融点（ｍｐ）は、Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ ＩＩ装置上で決定し、補正していない。他に指示しないかぎり、以下に示す反応は、無水溶媒中、周囲温度で、窒素（Ｎ２）またはアルゴン（Ａｒ）の風船を用いて正圧下で実施し、そして反応フラスコには、シリンジによる物質および試薬の導入のためにゴム隔壁を取り付けた。ガラス器具は、熱乾燥させた。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、ガラスを裏につけたシリカゲル６０Ｆ２５４平板（Ａｎａｌｔｅｃｈ、０．２５ｍｍ）上で実施して、適当な溶媒比率（ｖ／ｖ）で溶離したが、この溶媒比率は、適当な場合には表示している。反応は、ＴＬＣによって検定し、出発物質の消費によって判定したとき停止させた。先端部の平板は、紫外線（ＵＶ）ランプを用いて可視化した。可視化はまた過マンガン酸カリウム、ニンヒドリン、モリブデン酸アンモニウム、ヨウ素（Ｉ２）チャンバー、または熱で活性化させたｐ−アニスアルデヒドスプレー試薬またはリンモリブデン酸試薬（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、エタノール中２０重量％）のような染料を使用して達成することもできる。
【００５９】
本明細書中に記載した反応混合物からの所望の化合物の回収は、典型的には、反応体積を反応溶媒または抽出溶媒で２倍にし、そして抽出体積の２５体積％（他に指示しないかぎり）を使用して指示された水溶液で洗浄することによって達成した。生成物溶液を、濾過の前に無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして溶媒の蒸発を、回転蒸発器上で減圧下で実施した。生成物および中間体の精製は、シリカゲル６０［メルク・アート（Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ）９３８５］を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって実施した。［Ｓｔｉｌｌ外、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３：２９２３（１９７８）］は、シリカゲル６０［メルク・アート（Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ）９３８５］：粗製物質比約２０：１ないし５０：１（他に指示しないかぎり）を使用して実施した。水素化分解は、実施例中に示した圧力で、または周囲圧で実施した。
【００６０】
本発明の式Ｉの化合物は、以下に描く一般法に対する簡単な変更によって製造することができる。変更としては、出発物質における変化があり、これは、当業者には明らかであろう。本発明の方法は、１−Ｈ−ピラゾール−１−（Ｎ−（窒素−保護された））カルボキサミジン）Ｉ−１をカルボニル化剤［例えば無水物、カルボン酸ハロゲン化物（酸塩化物）またはハロホルメート（クロロホルメート）］で処理してジ−カルボキシル化中間体Ｉ−２を形成させることを含む。式Ｉ−Ｂの化合物の製造は、例えば、Ｉ−１を、カルボニル化剤としての無水物または酸ハロゲン化物［例えば各々（ＲＣＯ）２ＯまたはＲＣＯＣｌ、（ここでＲ＝−ＣＨＲ４Ｒ５である）］で処理することによって達成することができる（ここでジ−カルボキシル化中間体Ｉ−２は、カルバメート−アミドである）。Ｉ−２をＨＮＲ１Ｒ２で処理すると、アミノ−ジ−カルボキシル化中間体Ｉ−３が形成される。Ｉ−３から窒素保護基（−Ｃ（Ｏ）ＯＲＰ）を除去すると、式Ｉ−Ｂの化合物が得られる。
【００６１】
別法として、カルボニル化剤は、適当な窒素保護基、Ｃ（Ｏ）ＯＲＰに対する前駆体であることができ；例えばカルボニル化剤は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリルであることができるかまたはクロロギ酸ベンジルのようなホルミル化剤であることができる。Ｉ−１をこのようなカルボニル化剤で処理すると、ジ−カルバメートとしてのジ−カルボキシル化中間体Ｉ−２が形成される。下に示すこの一般法の態様においては、Ｒ＝ＯＲＰ（ここでＲＰは、窒素保護基の部分を指す）である。例えば、保護基がＢｏｃであるとき、ＲＰは、ｔ−ブチル（Ｒは、ｔ−ブチルオキシである）であるか、または保護基がＣｂｚであるとき、ＲＰは、ベンジル（Ｒは、ベンジルオキシである）である。好ましくは、保護基は、Ｂｏｃであり、そしてＲＰは、ｔ−ブチル（Ｒは、ｔ−ブチルオキシである）である。Ｉ−２をＨＮＲ１Ｒ２で処理すると、アミノ−ジ−カルバメート中間体Ｉ−３が形成され、このものは、その後ＺＲ４Ｒ５基の前駆体試薬（式Ｉ−Ａの前駆体化合物を形成するためのＨＮＲ４Ｒ５または式Ｉ−Ｃの前駆体化合物を形成するためのＲ４ＯＨ）で処理することができる。窒素保護基（Ｃ（Ｏ）ＯＲＰ）を除去すると、式Ｉ−ＡおよびＩ−Ｃの化合物が得られる。
【００６２】
【化３７】
2004522705.tif 000023
【００６３】
以下の説明において、典型的な窒素保護基ＲＰは、Ｂｏｃ（ｔ−ブチルオキシカルボニル）であるが、その他の代替的な適当な窒素に対する保護基を使用することができる。
【００６４】
以下に記載するとおりの一般合成法Ｉを使用して、式Ｄのアミジノ尿素化合物を製造することができる。
【化３８】
2004522705.tif 000024
【００６５】
Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃ−グアニジン（Ｂ）の製造：ＴＨＦ中のアミンＮＨＲ１Ｒ２の溶液（０．２Ｍ）に、室温で固体として１−Ｈ−ピラゾール−１（Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）カルボキサミジン（１．０当量）を加える。溶液を室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。得られた残留物を反応で使用される体積量の２倍のＴＨＦに溶解させ、水で洗浄する。油層を分離して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮する。生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。溶媒を減圧下で除去して、生成物Ｂを得る。典型的なＴＬＣ条件は、５：１ヘキサン／酢酸エチルであり、典型的な収率は、７０％ないし９０％の範囲である。
【００６６】
Ｎ−Ｂｏｃ−グアニル尿素（Ｃ）の製造：ＴＨＦ中の上記のようにして製造したＮ，Ｎ’−ジＢｏｃ−グアニジンＢ（１．０当量）およびアミンＮＨＲ５Ｒ６（１．０当量）の溶液（０．３Ｍ）を８時間加熱して還流させる。溶液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去する。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（１８：１ないし１：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、モノ−Ｂｏｃ−グアニル尿素化合物Ｃを得る。典型的なＴＬＣ条件は、５：１ないし１：１ヘキサン／酢酸エチルである。この反応の収率は、普通、６０−９０％の間である。この手順は、Ｇｒｅｇｏｒ，Ｖ．Ｅ．；Ｈｏｎｇ，Ｙ．；Ｌｉｎｇ，Ａ．Ｌ．；Ｔｏｍｐｋｉｎｓ，Ｅ．Ｖ“Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ−Ｙ−Ｌｉｇａｎｄｓ”国際公開第ＷＯ ９８／０７４２０号；および Ｍｉｅｌ，Ｈ．；Ｒａｕｌｔ，Ｓ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ．１９９８、３９、１５６５−１５６８ によって記載されている。
【００６７】
アミジノ−尿素化合物（Ｄ）の製造：モノＢｏｃ−保護されたアミジノ尿素生成物Ｃを５０％ジクロロメタン中のＴＦＡの溶液に溶解させる（０．１Ｍ）。反応内容物を室温で３０−６０分間撹拌する。反応溶媒および過剰量のＴＦＡを減圧下で除去する。残留物をジクロロメタンに溶解させ、水中に注ぎ、５％ＮａＯＨを用いてｐＨ９〜１１まで塩基性化する。分離した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１〜１５％ＭｅＯＨ）の混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、アミジノ尿素Ｄを得る。典型的な収率は、８５−１００％の範囲である。これらの化合物はまた、水／アセトニトリル／ＴＦＡ溶媒系を使用する高速液体クロマトグラフィーによって精製することもできる。出発物質の１−Ｈ−ピラゾール−１−（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルボキサミジンは、Ｄｒａｋｅ外（Ｓｙｎｔｈ．、１９９４、５７９−５８２）に従って製造される。
【００６８】
アミジノ−尿素化合物（Ｄ）の製造のための別手順：グアニル化試薬Ａ（１．０当量）、アミンＮＲ１Ｒ２（１．０当量）、およびＴＨＦ（０．３Ｍ）を反応容器内に入れる。反応混合物を室温で２時間撹拌する。この溶液にアミンＮＲ４Ｒ５（１．０当量）を加えて、溶液を一晩加熱して還流させる。溶媒を減圧下で除去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｃを得る。典型的なＴＬＣ条件は、５：１ないし１：１ヘキサン／酢酸エチルである。次にＣを５０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で処理し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣを用いて精製して、Ｄを得る。この手順を組み合わせ化学化合物の生成に適用するとき、Ｃは、通常は単離されない。
【００６９】
一般合成法ＩＩを使用して、式Ｇの化合物を製造する。
【化３９】
2004522705.tif 000025
【００７０】
アシル化：ＴＨＦ中の１−Ｈ−ピラゾール−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルボキサミジンの溶液（０．５Ｍ）に、ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量）および無水物（ＣＨＲ４Ｒ５ＣＯ）２Ｏ（１．５当量）を加える。この溶液をＮ２雰囲気下で１２時間加熱して還流させる。反応混合物を酢酸エチルで抽出する。分離した有機層を水性ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして回転蒸発器上で濃縮する。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（６：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。収率は、３０％ないし５０％の範囲である。
【００７１】
Ｎ−Ｂｏｃ−アシルグアニジンの製造：ＴＨＦ中の工程１で製造した１−Ｈ−ピラゾール−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−アシル）カルボキサミジンＥおよびアミンＮＨＲ１Ｒ２（１．０当量）の溶液（０．３Ｍ）を室温で８時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（５：１ないし２：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−Ｂｏｃ−アシルグアニジンＦを得る。典型的なＴＬＣ条件は、５：１ないし１：１ヘキサン／酢酸エチルである。この反応の収率は、普通、６０％と８０％との間である。
【００７２】
アシルグアニジン化合物の製造：Ｎ−Ｂｏｃ−保護されたアシルグアニジン生成物Ｅを５０％ジクロロメタン中のＴＦＡの溶液に溶解させる（０．１Ｍ）。反応内容物を室温で３０−６０分間撹拌する。反応溶媒および過剰量のＴＦＡを減圧下で除去する。残留物をジクロロメタンに溶解させ、水中に注ぎ、５％ＮａＯＨを用いてｐＨ９ないし１１まで塩基性化する。分離した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１％ないし５％ＭｅＯＨ）で溶離するシリカゲルカラム上で精製して、アシルグアニジンＧを得る。典型的な収率は、８５％ないし１００％の範囲である。式Ｇの化合物はまた、水／アセトニトリル／ＴＦＡ溶媒系を使用する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって精製することもできる。
【００７３】
一般合成法ＩＩＩを使用して、式Ｊの化合物を製造する。
【化４０】
2004522705.tif 000026
【００７４】
Ｎ−Ｂｏｃ−グアニジニルエステル（Ｈ）の製造：ＴＨＦ中のＮ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−グアニジンＢ（１．０当量）およびアルコールＲ４ＯＨ（５．０当量）の溶液（０．３Ｍ）を８時間加熱して還流させる。溶媒を減圧下で除去する。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−Ｂｏｃ−グアニルエステルＨを得る。典型的なＴＬＣ条件は、３：１ヘキサン／酢酸エチルである。この反応の収率は、普通、８０％と１００％との間である
【００７５】
グアニジニルエステル（Ｊ）の製造：上記のようにして得たＮ−Ｂｏｃ−グアニジニルエステル生成物Ｈをジクロロメタン中の５０％ＴＦＡの溶液（０．１Ｍ）に溶解させる（０．１Ｍ）。反応内容物を室温で３０−６０分間撹拌する。反応溶媒および過剰量のＴＦＡを減圧下で除去する。残留物をジクロロメタンに溶解させ、水中に注ぎ、５％ＮａＯＨを用いてｐＨ９ないし１１まで塩基性化する。分離した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１％ないし５％ＭｅＯＨ）で溶離するシリカゲルカラム上で精製して、グアニジニルエステルＪを得る。典型的な収率は、８５％ないし１００％の範囲である。式Ｊの化合物はまた、水／アセトニトリル／ＴＦＡ溶媒系を使用する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって精製することもできる。
【００７６】
Ｒ４およびＲ５がＺとともに５−または６−員環を形成する式：
【化４１】
2004522705.tif 000027
を有する化合物は、下記の一般法ＩＶおよび一般法Ｖに記載する一般的な方法を使用して製造することができる。
【００７７】
一般合成法ＩＶ
Ｒ４およびＲ５がＺとともに５−または６−員環を形成する化合物の製造のための一般的な方法は、下に示すとおりであり、ここで、さらに次のアルキル化工程は、ハロゲン化アルキルＲ８−ハロゲン化物で処理することによって達成される：
【化４２】
2004522705.tif 000028
【００７８】
（Ｋ）の製造：ＴＨＦ中の複素環式アミン化合物Ｎ（１．０ないし２．０当量）の溶液（０．２Ｍ）に、室温で固体として１−Ｈ−ピラゾール−１（Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）カルボキサミジンＢ（１．０当量）を加える。溶液を室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。得られた残留物を反応で使用される体積量の２倍のＴＨＦに溶解させ、水で洗浄する。油層を分離して、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮する。生成物を、塩化メチレン／メタノール（９５：５）で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製する。溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物Ｋを得る。典型的なＴＬＣ条件は、ジクロロメタン中の５％メタノールであり、典型的な収率は、７０％ないし９５％の範囲である。
【００７９】
ハロゲン化アルキルによるＮ−アルキル化、（Ｌ）の製造：一般構造Ｌの化合物は、Ｋの末端アミノ基のＮ−アルキル化によって製造することができる。Ｒ８基は、塩基性条件下での適当なハロゲン化アルキルＲ８−ハロゲン化物との反応によって導入することができる。ＤＭＦまたはＤＭＳＯ中のＫ（１当量）の溶液（０．２Ｍ）に、Ｋ２ＣＯ３（５当量）およびハロゲン化アルキルＲ８−ハロゲン化物（１．０当量）を加える。反応混合物を、ハロゲン化アルキルの反応性に依って、室温または高い反応温度で２時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで２回抽出する。分離した有機層を水／ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして回転蒸発器上で濃縮する。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１ないし１５％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｌを得る。
【００８０】
アルキル化手順はまた、遊離グアニジニル基を有する関連化合物Ｏに適用することもできる：
【化４３】
2004522705.tif 000029
【００８１】
別法として、もしハロゲン化アルキルがハロゲン化ベンジルまたはハロゲン化アリルのように高度に活性化されているならば、アルキル化反応は、下記の条件下で実施することができる。グアニル尿素化合物Ｋ（１．０当量）およびハロゲン化アルキルＲ８−ハロゲン化物（１．０当量）をジクロロメタンに溶解させる（０．２Ｍ）。この溶液にトリエチルアミン（２．０当量）を加える。溶液を室温で１２時間撹拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を回転蒸発器上で濃縮する。生成物Ｌを、塩化メチレン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【００８２】
上記のアルキル化手順において有用なハロゲン化アルキルの例としては：
【化４４】
2004522705.tif 000030
がある。
【００８３】
脱保護：化合物Ｌの脱保護は、化合物Ｄの合成のための一般合成法Ｉに記載した一般手順に従って実施することができる。
【００８４】
一般合成法Ｖ
別法として、Ｎ−アルキル化化合物Ｐは、それによってアルキル化工程がアルドヒドＲ９−ＣＨＯ（ここでＲ９は、生成物化合物Ｒにおいて−ＣＨ２Ｒ９＝Ｒ８であるように選択される）の還元アミノ化によって達成される方法によって製造することができる。
【化４５】
2004522705.tif 000031
【００８５】
還元アミノ化：アセトニトリル中のアミンＫおよびアルドヒドＲ９ＣＨＯの溶液（０．４Ｍ）に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．５当量）を加える。この溶液を窒素下、室温で６時間撹拌する。この溶液に飽和Ｎａ２ＣＯ３の溶液を加える。溶液を２０分間撹拌する。反応混合物を分液漏斗中で酢酸エチルによって２回抽出する。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｑを得る。ピペラジンおよびピペリジンのような環状アミンを用いるアルデヒドおよびケトンの還元アミノ化は、Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，Ａ．Ｆ．；Ｃａｒｓｏｎ， ｋ．Ｇ．；Ｈａｒｒｉｓ，Ｂ．Ｄ．；Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｃ．Ａ．；Ｓｈａｈ，Ｒ．Ｄ． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６、６１、３８４９によって記載されている。
【００８６】
実施例１
Ｎ−（４−｛［（｛イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）アセトアミド
【化４６】
2004522705.tif 000032
【００８７】
化合物１を、下記の特定法：
【化４７】
2004522705.tif 000033
に従って上記の一般合成法Ｉによって製造した。
【００８８】
［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチリデンカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの製造：２５０ｍＬの丸底フラスコ中に１−ナフタレンメチルアミン（３．５ｇ、２２．２ミリモル）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を入れた。この混合物に室温で１−Ｈ−ピラゾール−１（Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルボキサミジン（６．９ｇ、２２．２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残留物を、溶離溶媒ヘキサン／酢酸エチル（１８：１）を使用するシリカゲルカラムによって精製した。有機溶媒を減圧下で除去して、７．５ｇの標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．５５ （ｓ， ９Ｈ）， ５．０７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４１−７．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８２ （ｄ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， １Ｈ）， ８．０４８ （ｄ， １Ｈ）， ８．３５７ （ｔ ｂｒｄ， １Ｈ）， １１．５７ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （Ｍ＋１）： ４００．５．
【００８９】
（｛［４−（アセチルアミノ）アニリノ］カルボニル｝アミノ）［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチリデンカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの製造：２５ｍＬの丸底フラスコ中に［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチリデンカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．５ミリモル）、ＴＨＦ（５ｍＬ）および４’−アミノアセトアニリド（７５ｍｇ、０．５ミリモル）を入れた。反応混合物を一晩加熱して還流させた。溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラム上に負荷し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離して、２００ｍｇの標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ７．４１−７．５９ （ｍ， ８Ｈ）， ７．８０−７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｄ， １Ｈ）， ８．５２ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １１．９６ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ： ４７６ （Ｍ＋１）．
【００９０】
Ｎ−（４−｛［（｛イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）アセトアミド（１）の製造：２５ｍＬの丸底フラスコ中に（｛［４−（アセチルアミノ）アニリノ］カルボニル｝アミノ）［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチリデンカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．４２ミリモル）および３ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２の５０％混合物を入れた。溶液を室温で１時間撹拌した。ＴＦＡおよびジクロロメタンを蒸発によって除去した。残留物を３．０ＭのＭｅＯＨ中のＨＣｌに溶解させた。溶媒を減圧下で除去して、１６６ｍｇの白色固体の１の塩化水素塩を得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５２−７．６５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．９２−８．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ８．７９ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．４９ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ９．９１ （ｓ， １Ｈ）， １０．２９ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）； ３７６．０ （Ｍ＋１）， （高分解能）： ３７６．１７８８ （Ｍ＋１）．
【００９１】
実施例１の方法により式Ｄの化合物を製造するのに有用な式Ｂの他の中間体が上記のように合成された。このような化合物としては以下が挙げられる：
【化４８】
2004522705.tif 000034
ｔｅｒｔ−ブチル−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［［２−（２−クロロフェノキシ）ベンジル］アミノ］カルバミン酸メチリデン， １ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７−６．８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１１−７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ （ｔ， ２Ｈ）， ８．５ （ｔ， １Ｈ）， １１．４ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ： ４７６ （Ｍ＋１）．
【００９２】
【化４９】
2004522705.tif 000035
ｔｅｒｔ−ブチル−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［［（ｌＲ）−１−（１−ナフチル）エチル］アミノ］カルバミン酸メチリデン， １ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．６８ （ｄ， ３Ｈ）， ６．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６−７．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７９ （ｄ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， １Ｈ）， ８．９ （ｄ， １Ｈ）， １１．５７ （ｓ， １Ｈ）．
【００９３】
【化５０】
2004522705.tif 000036
ｔｅｒｔ−ブチル−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［［（１Ｒ）−１−（２−ナフチル）エチル］アミノ］カルバミン酸メチリデン， １ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．４９ （ｄ， １８Ｈ）， １．６１ （ｄ， ３Ｈ）， ５．６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４−７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７８−７．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ８．８ （ｄ， １Ｈ）， １１．５５ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ： ４１４ （Ｍ＋１）．
【００９４】
【化５１】
2004522705.tif 000037
ｔｅｒｔ−ブチル−［（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］カルバミン酸メチリデン， １ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， ４．５６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２７−７．４３ （ｍ， ９Ｈ）， ８．３５ （ｔ， １Ｈ）， １１．４５ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ： ４２６．１ （Ｍ＋１）．
【００９５】
【化５２】
2004522705.tif 000038
ｔｅｒｔ−ブチル−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ］カルバミン酸メチリデン， １ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０１ （ｔ， ６Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．６７−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６−２．５４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４３−３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， １１．４８ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ： ３７３．２４ （Ｍ＋１）．
【００９６】
【化５３】
2004522705.tif 000039
ｔｅｒｔ−ブチル−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］カルバミン酸メチリデン， １ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．２２−１．４１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．６７−１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９−２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， １Ｈ）， １１．４９ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ： ３５８．２ （Ｍ＋１）．
【００９７】
【化５４】
2004522705.tif 000040
ｔｅｒｔ−ブチル−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］カルバミン酸メチリデン， １ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， ２．９７ （ｔ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｑ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， １０．８ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ： ４３７．１１ （Ｍ＋１）．
【００９８】
【化５５】
2004522705.tif 000041
ｔｅｒｔ−ブチル−［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］カルバミン酸メチリデン， １ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．６９−１．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３７−２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｔ， ２Ｈ）， ４．１３−４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５５ （ｓｂｒｄ， ２Ｈ）， １０．１８ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ： ３７１．２０ （Ｍ＋１）．
【００９９】
【化５６】
2004522705.tif 000042
ｔｅｒｔ−ブチル−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル）［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］カルバミン酸メチリデン， １ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．４７ （ｄ， １８Ｈ）， ２．４２−２．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５９ （ｓｂｒｄ， ４Ｈ）， ４．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８−７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３９−７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， １０．１７ （ｓ， １Ｈ）．
【０１００】
実施例２
４−（｛［（｛イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン（２）。
【化５７】
2004522705.tif 000043
【０１０１】
化合物２を上記の一般合成法Ｉによって製造した。
【化５８】
2004522705.tif 000044
【０１０２】
４−｛９，９−ジメチル−５−［（１−ナフチルメチル）アミノ］−３，７−ジオキソ−８−オキサ−２，４，５−トリアザ−５−デセン−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの製造：２５０ｍＬの丸底フラスコ中に［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチリデンカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ、１５ミリモル）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノメチルピペリジン（３．０ｇ、１５ミリモル）［これは、Ｃａｒｃｅｌｌｅｒ，Ｅ．外；（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、４８７−４９３）に従って製造した］、およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）を入れた。反応混合物を一晩加熱して還流させた。溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラム上に負荷し、ヘキサン／酢酸エチル（５：１から２：１まで）で溶離して、５．７ｇの標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．１０−１．２３ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， １８Ｈ）， １．５１−１．７３ （ｍ ２Ｈ）， ２．６８ （ｔ， ２Ｈ）， ３．０１−３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６−４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０１ （ｄ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｔ， １Ｈ）， ７．３６−７．５７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．７９−７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０２−８．０５ （ｍ，１Ｈ）， ８．５５ （ｔ， １Ｈ）， １２．１６ （ｓ， １Ｈ）．
【０１０３】
４−（｛［（｛イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン（２）の製造：５００ｍＬの丸底フラスコに４−｛９，９−ジメチル−５−［（１−ナフチルメチル）アミノ］−３，７−ジオキソ−８−オキサ−２，４，５−トリアザ−５−デセン−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（５．７ｇ）および１００ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２の５０％混合物を装入した。溶液を室温で８時間撹拌した。ＴＦＡおよびジクロロメタンを蒸発によって除去した。残留物を１．０ＭのＭｅＯＨ中のＨＣｌに溶解させた。溶媒を減圧下で除去して、２．９ｇの２を白色固体の塩化水素塩として得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．３０−１．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６−１．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６９−２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ３．１７−３．２５ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５２−７．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９１−８．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ８．９４ （ｂｒｄ， ３Ｈ）， ９．００ （ｂｒｄ， ３Ｈ）， １０．８ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３４０．１ （Ｍ＋１）．
【０１０４】
実施例３
Ｎ−アセチル−Ｎ’−（１−ナフチルメチル）グアニジン（３）
【化５９】
2004522705.tif 000045
【０１０５】
化合物３を上記の一般合成法ＩＩによって製造した。
【化６０】
2004522705.tif 000046
【０１０６】
（アセチルイミノ）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの製造：乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコに１Ｈ−ピラゾロ−１−（Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルボキサミジン（９５．０ｇ、２３．８ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（６．２ｍＬ、３５．７ミリモル）および乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）を装入した。この溶液に無水酢酸（３．７ｇ、３５．７ミリモル）を加えた。溶液をＮ２下で一晩加熱して還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を除去した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（９：１ないし４：１）を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１．１ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．５５ （ｓ， ９Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．４５ （ｔ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ： ２５２．９ （Ｍ＋１）．
【０１０７】
（アセチルアミノ）［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチリデンカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの製造：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（アセチルイミノ）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、２．０ミリモル）の溶液に、１−ナフチルメチルアミン（３１２ｍｇ、２．０ミリモル）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して、残留物を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（５：１ないし２：１）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（４１２ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．５７ （ｓ， ９Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４２−７．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８０−７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｄ， １Ｈ）， ９．１ （ｓ， １Ｈ）， １２．４８ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ： ３４２ （Ｍ＋１）．
【０１０８】
Ｎ−アセチル−Ｎ’−（１−ナフチルメチル）グアニジン（３）の製造：（アセチルアミノ）［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチリデンカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（３８０ｍｇ）を５０％ＴＦＡ／ジクロロメタンの溶液（５ｍＬ）に溶解させた。反応内容物を室温で１時間撹拌した。反応溶媒および過剰量のＴＦＡを減圧下で除去した。残留物を２Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨに溶解させた。溶液を濃縮して、化合物３（２４２ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４７−７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９１−８．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ８．７４ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ９．０７ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ９．３８ （ｓ， １Ｈ）， １２．０６ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ２４１．９ （Ｍ＋１）．
【０１０９】
実施例４
イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチルカルバミン酸メチル（４）
【化６１】
2004522705.tif 000047
化合物４を上記の一般合成法ＩＩＩによって製造した。
【化６２】
2004522705.tif 000048
【０１１０】
［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチルカルバミン酸メチルの製造：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチリデンカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２５ミリモル）およびメタノール（１ｍＬ）の溶液を一晩加熱して還流させた。反応混合物を濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離して精製して、標題化合物（４０ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．４ （ｓ， ９Ｈ）， ３．７５＆３．８ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０５＆５．１５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４−７．６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９−７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０１−８．１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３＆８．６ （ｓ， １Ｈ）， １１．８＆１２．２ （ｓ， １Ｈ）．
【０１１１】
イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチルカルバミン酸メチル（４）の製造：先の工程からの生成物、［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチルカルバミン酸メチル（４０ｍｇ）を５０％ＴＦＡ／ジクロロメタンの溶液（２ｍＬ）に溶解させた。反応内容物を室温で１時間撹拌した。反応溶媒および過剰量のＴＦＡを回転蒸発器上で除去した。残留物を３Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨに溶解させた。溶液を濃縮して、化合物４を得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４１−７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９０−８．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ８．６５ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ９．０９ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ９．２１ （ｔｂｒｄ， １Ｈ）， １１．５８ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ２５８ （Ｍ＋１）．
【０１１２】
実施例５
Ｎ−｛［４−（２−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−Ｎ’−（１−ナフチルメチル）グアニジン（５）
【化６３】
2004522705.tif 000049
【０１１３】
化合物５を上記の一般合成スキームＩＶによって製造した。
【化６４】
2004522705.tif 000050
【０１１４】
［（１−ナフチルメチル）アミノ］［（１−ピペラジニルカルボニル）アミノ］メチリデンカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの製造：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチリデンカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ、１０ミリモル）およびピペラジン（１．２ｇ、１０ミリモル）の溶液を８時間加熱して還流させた。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（８：１ないし２：１）で溶離するシリカゲルカラムによって精製して、３．２ｇの標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， ２．３８−２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７−２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６−３．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．００ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２３−７．８８ （ｍ， ７Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， １２．３２ （Ｓ， １Ｈ）． ＭＳ： ４１２ （Ｍ＋１）．
【０１１５】
（｛［４−（２−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝アミノ）［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチリデンカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの製造：ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の上記からの生成物（［（１−ナフチルメチル）アミノ］［（１−ピペラジニルカルボニル）アミノ］メチリデンカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル、７０ｍｇ、０．１７ミリモル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４７ｍｇ、０．３４ミリモル）および２’−クロロエチル−２−メトキシベンゼン（２７ｍｇ、０．１７ミリモル）を加えた。溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水（３回）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９９：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， ２．４５ （ｄ， ４Ｈ）， ３．５２−３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８０ （ｍ， ５Ｈ）， ４．９９ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８４−６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８−７．５４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．７８−７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０５−８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３５ （ｔ， １Ｈ）， １２．３４ （ｓ， １Ｈ），
【０１１６】
Ｎ−｛［４−（２−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−Ｎ’−（１−ナフチルメチル）グアニジン（５）の製造：先の工程で製造した生成物（（｛［４−（２−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝アミノ）［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチリデンカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル）を５０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で処理し（スキーム１の工程３に従う）、そしてＨＰＬＣによって精製した。４２ｍｇの（５）を得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．５３−３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０８ （ｂｒｄ， ４Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｔ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， １Ｈ）， ７．６２−７．８４ （ｍ， ６Ｈ）， ８．１０−８．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ９．１８ （ｓ ｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．８６ （ｔ ｂｒｄ， １Ｈ）， １１．０９ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １１．４５ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）４３２．１ （Ｍ＋１）．
【０１１７】
実施例６
１−ベンジル−４−｛［（｛イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン（６）
【化６５】
2004522705.tif 000051
化合物２を塩基性条件下で塩化ベンジルで処理して、１−ベンジル−４−｛［（｛イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン（６）を得た、１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．８３−２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４−３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６−３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４４−７．６４ （ｍ， ９Ｈ）， ７．９０−８．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ８．７４ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．５ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．１ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．７５ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ４１６ （Ｍ＋１）．
【０１１８】
【化６６】
2004522705.tif 000052
【０１１９】
実施例７
Ｎ−［（４−ベンジル−１−ピペラジニル）カルボニル］−Ｎ’−（１−ナフチルメチル）グアニジン（７）
【化６７】
2004522705.tif 000053
【０１２０】
化合物７を上記の一般合成法ＶＩによって製造した。
【化６８】
2004522705.tif 000054
【０１２１】
｛［（４−ベンジル−１−ピペラジニル）カルボニル］アミノ｝［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチリデンカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの製造：１００ｍＬの丸底フラスコ中に［（１−ナフチルメチル）アミノ］［（１−ピペラジニルカルボニル）アミノ］メチリデンカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（上記実施例４；１ｇ、２．４ミリモル）、ベンズアルデヒド（２５４ｍｇ、２．４ミリモル）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．３ｇ、６ミリモル）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）を入れた。反応混合物を窒素下、室温で６時間撹拌した。反応を２０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムによって停止した。粗製混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、２％−５％塩化メチレン中のメタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。１．１ｇの標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， ２．３６−２．３７ （ｔ， ２Ｈ）， ２．４１−２．４４ （ｔ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｔ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｔ， ２Ｈ）， ４．９９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２６−７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４２−７．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８０ （ｄ， １Ｈ）， ７．８６−７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４ （ｔ， １Ｈ）， １２．３４ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ： ５０２ （Ｍ＋１）．
【０１２２】
Ｎ−［（４−ベンジル−１−ピペラジニル）カルボニル］−Ｎ’−（１−ナフチルメチル）グアニジン（７）の製造：先の工程からの生成物、｛［（４−ベンジル−１−ピペラジニル）カルボニル］アミノ｝［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチリデンカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル、を５０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で処理し、そしてＨＰＬＣによって精製した。７７７ｍｇの７を得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．１０ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｂｒｄ， ８Ｈ）， ５．０４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４４−７．６２ （ｍ， ９Ｈ）， ７．９２−８．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ８．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， １１．５ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ４０２．１ （Ｍ＋１）， （高分解能）： ４０２．２２８０ （Ｍ＋１）．
【０１２３】
実施例８〜８７
化合物８〜８７を、上記で一般的にかつ実施例１〜７に詳細に記載される方法の簡単な改変により製造した。
実施例８
【化６９】
2004522705.tif 000055
１−［（［イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチル］アミノ）カルボニル］−４−ピペラジンカルボキサミド， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｄｄ， ２Ｈ）， ５．０１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， １Ｈ）， ７．５７−７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９２−７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， １Ｈ）， ８．８ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ９．１ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ９．６３ （ｓ， １Ｈ）， １０．６４ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３５４ （Ｍ＋１）（高分解能）： ３５４．１９３０ （Ｍ＋１）．
【０１２４】
実施例９
【化７０】
2004522705.tif 000056
１，２−ジクロロ−３−［［（［［［（２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］（イミノ）メチル］アミノ］カルボニル）アミノ］メチル］ベンゼン， １ＨＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ １．３ （ｍ， ４Ｈ）， １．７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４５−７．６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７ （ｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３５９．１ （Ｍ＋１）
【０１２５】
実施例１０
【化７１】
2004522705.tif 000057
２−（２−［［イミノ（［［（２−メチルベンジル）アミノ］カルボニル］アミノ）メチル）アミノ）エチル）ピリジン， １ＨＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６ （ｔ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｄ， １Ｈ）， ７．６−７．７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１ （ｔ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３１２．２ （Ｍ＋１）．
【０１２６】
実施例１１
【化７２】
2004522705.tif 000058
１−（３−［［（［イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチル］アミノ）カルボニル］アミノ］プロピル−２Ｈ−イミダゾール， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｔ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４９−７．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， １Ｈ）， ７．９８−８．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ８．８５ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ９．５３ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．８０ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３５１．２ （Ｍ＋１）．
【０１２７】
実施例１２
【化７３】
2004522705.tif 000059
１−［（［イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチル］アミノ）カルボニル］−３−ピペリジンカルボキサミド， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．５７−１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５−１．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ２．９３ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ３．６ （ｄ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， １Ｈ）， ９．１ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ９．７ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．７ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３５４．１ （Ｍ＋１）．
【０１２８】
実施例１３
【化７４】
2004522705.tif 000060
２−（２−［［（［イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチル］アミノ）カルボニル］アミノ］エチル）−１−メチルピロリジン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．７５−２．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ （ｄ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｂｒｄ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ７．５２−７．５４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５７−７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， １Ｈ）， ８．７９ （ｂｒｄ ， ２ Ｈ）， ９．５ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．６３ （ｂｒｄ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３５４ （Ｍ＋１）．
【０１２９】
実施例１４
【化７５】
2004522705.tif 000061
１−（［［（［［（２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル］アミノ）（イミノ）メチル］アミノ］メチル）ナフタレン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１９ （ｂｒｄ， ４Ｈ）， １．５９ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， １．８３ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， １Ｈ）， ８．７８ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．５６ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．２５ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３４１．２ （Ｍ＋１）．
【０１３０】
実施例１５
【化７６】
2004522705.tif 000062
１−（［［［（［［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミノ］カルボニル）アミノ］（イミノ）メチル］アミノ］メチル）ナフタレン， １ＨＮＮＭ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．５２−３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ７．２４−７．６３ （ｍ， ９Ｈ）， ７．９２ （ｄ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， １Ｈ）， ８．３５ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ８．７５ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ９．５ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．２ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３６３．０ （Ｍ＋１）， （高分解能）３６３．１８３１ （Ｍ＋１）．
【０１３１】
実施例１６
【化７７】
2004522705.tif 000063
１−（［［（［［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル］アミノ）（イミノ）メチル）アミノ）メチル）ナフタレン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．８１−１．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ３．３６ （ｔ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２６−７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９２−８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７ （ｂｒｄ，．５Ｈ）， ９．１ （ｂｒｄ，．５Ｈ）， １０．６ （ｂｒｄ，．５Ｈ）， １１．６ （ｂｒｄ，．５）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３０１ （Ｍ＋１）．
【０１３２】
実施例１７
【化７８】
2004522705.tif 000064
１−（［［［（［［３−（アミノメチル）ベンジル］アミノ］カルボニル）アミノ］（イミノ）メチル］アミノ］メチル）ナフタレン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．９８ （ｄ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３１−７．６２ （ｍ， ８Ｈ）， ７．９０−８．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ８．３７ （ｂｒｄ， ３Ｈ）， ８．７６ （ｂｒｄ， １．５Ｈ）， ９．４ （ｂｒｄ，．５Ｈ）， １０．８ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）３６２．２ （Ｍ＋１）．
【０１３３】
実施例１８
【化７９】
2004522705.tif 000065
３−（［［（［イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチル］アミノ）カルボニル］アミノ］メチル）ピリジン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４９−７．６４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．９０−８．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ８．２−８．５９ （ｂｒｄ， ４Ｈ）， ８．７７ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．３９ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．８ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３３４．０ （Ｍ＋１）．
【０１３４】
実施例１９
【化８０】
2004522705.tif 000066
１−（［［［（［［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミノ］カルボニル）アミノ］（イミノ）メチル］アミノ］メチル）ナフタレン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．３７ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ３．５０−３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７３ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２４−７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１−７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４９−７．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９０−８．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ８．３６ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ８．７３ （ｂｒｄ， １．５Ｈ）， ９．４ （ｂｒｄ， ０．５Ｈ）， １０．４ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３６３．１ （Ｍ＋１）， （高分解能）： ３６３．１８２９ （Ｍ＋１）
【０１３５】
実施例２０
【化８１】
2004522705.tif 000067
２−（［［（［イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチル］アミノ）カルボニル］アミノ］メチル）チオフェン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ４．４７ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９５−７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４−７．６４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．９０−８．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ８．４ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ８．８ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．４ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．６ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３３９ （Ｍ＋１）
【０１３６】
実施例２１
【化８２】
2004522705.tif 000068
Ｎ−［［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］−Ｎ’−（１−ナフチルメチル）グアニジン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．２１ （ｍ ｂｒｄ， ４Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｂｒｄ， ４Ｈ）， ５．０６ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９７．２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５０−７．７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９０−８．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ９．１ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．９ （ｔｂｄ， １Ｈ）， １１．２ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ４１８．１ （Ｍ＋１）， （高分解能）： ４１８．２２４５ （Ｍ＋１）
【０１３７】
実施例２２
【化８３】
2004522705.tif 000069
Ｎ−［３， ４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル（イミノ）メチル］−Ｎ’−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）尿素， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１１ （ｂｒｄ， ４Ｈ）， １．４１−１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ２．０６＋ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｓ， ４Ｈ）．
【０１３８】
実施例２３
【化８４】
2004522705.tif 000070
１−（［［（［［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミノ］カルボニル］アミノ）（イミノ）メチル］アミノ］メチル）ナフタレン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０３−１．４５ （ｍ， ７Ｈ）， １．６１−１．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１ （ｓ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， １Ｈ）， ３．５０ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５０−７．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９０−８．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ８．６９ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．４５ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．２ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３３７．１ （Ｍ＋１）．
【０１３９】
実施例２４
【化８５】
2004522705.tif 000071
Ｎ−（１−ナフチルメチル）−Ｎ’−（［４−［（Ｅ）−３−フェニル−２−ｐｒｏｐｅｎｙｌ］−１−ピペラジニル］カルボニル）グアニジン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．１０ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ３．４０−３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９０ （ｄ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｄ， ２Ｈ）， ６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ）， ７．３２−７．６２ （ｍ， ９Ｈ）， ７．９０−８．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ９．０１ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．６９ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １１．３３ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １１．４ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ４２８．１ （Ｍ＋１）， （高分解能）： ４２８．２４６２ （Ｍ＋１）．
【０１４０】
実施例２５
【化８６】
2004522705.tif 000072
Ｎ−［（４−アニリノ−１−ピペリジニル）カルボニル］−Ｎ’−（１−ナフチルメチル）グアニジン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．５７ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， １．９４ （ｄ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ４．２７ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｂｒｄ， ３Ｈ）， ７．３８ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ７．５０−７．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９１−８．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ８．９４ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．７１ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．９７ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ４０２．３ （Ｍ＋１）， （高分解能）： ４０２．２３６２ （Ｍ＋１）．
【０１４１】
実施例２６
【化８７】
2004522705.tif 000073
Ｎ−（２−［［（［イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチル］アミノ）カルボニル］アミノ］エチル）アセトアミド， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｓｂｒｄ， ４Ｈ）， ５．０１ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ７．５０−７．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ７．９１−８．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ８．７ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．４ （ｂｒｄ， ｌｈＯ， １０．５ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３２８．１ （Ｍ＋１）．
【０１４２】
実施例２７
【化８８】
2004522705.tif 000074
３−［［（［イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチル］アミノ）カルボニル］アミノ］ベンズアミド， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３７−７．６３ （ｍ， ８Ｈ）， ７．９１−８．０４ （ｍ， ５Ｈ）， ８．９３ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．５ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．５ （ｂｒｄ， ２Ｈ）．
【０１４３】
実施例２８
【化８９】
2004522705.tif 000075
１−（［［イミノ（［［（４−メトキシベンジル）アミノ］カルボニル］アミノ）メチル］アミノ］メチル）ナフタレン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２３ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０１ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４６−７．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９１−８．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２６ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ８．７４ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ９．３９ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．５６ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３６３．１ （Ｍ＋１）
【０１４４】
実施例２９
【化９０】
2004522705.tif 000076
Ｎ−［（４−ベンジル−１−ピペリジニル）カルボニル］−Ｎ’−（１−ナフチルメチル）グアニジン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．８１−０．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．０３−１．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２ （ｓ ｂｒｄ， １Ｈ）， １．５７ （ｄ， ２Ｈ）， １．７２−１．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ５．００ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１４−７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５０−７．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９０−８．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ８．８３ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ９．１６ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ９．７５ （ｔ ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．７８ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ４０１．２ （Ｍ＋１）， （高分解能）： ４０１．２３５３ （Ｍ＋１）．
【０１４５】
実施例３０
【化９１】
2004522705.tif 000077
１−（［［（［［（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル］アミノ）（イミノ）メチル］アミノ］メチル）ナフタレン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０３ （ｄ， ３Ｈ）， ２．９４−３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５−３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５０−７．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９０−８．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ８．７１ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．４ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．４１ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３０１．１ （Ｍ＋１）．
【０１４６】
実施例３１
【化９２】
2004522705.tif 000078
１−（［［（［［（４−ヒドロキシフェネチル）アミノ］カルボニル］アミノ）（イミノ）メチル］アミノ］メチル）ナフタレン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．６３ （ｔ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５０−７．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９０−８．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ８．７３ （ｓｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．１９ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ９．４ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．５５ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３６３．１ （Ｍ＋１）．
【０１４７】
実施例３２
【化９３】
2004522705.tif 000079
１−（［［（［［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル］アミノ）（イミノ）メチル］アミノ］メチル）ナフタレン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ４．２９ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｔ， ２Ｈ）， ７．３１−７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０−７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９２−８．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ８．３６ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ８．７５ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．４０ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．６７ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３５１．１ （Ｍ＋１）．
【０１４８】
実施例３３
【化９４】
2004522705.tif 000080
１−（［［（［［（４−アミノフェネチル）アミノ］カルボニル］アミノ）（イミノ）メチル］アミノ］メチル）ナフタレン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．７７ （ｔ， ２Ｈ）， ３．３２−３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２６−７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５０−７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９０−８．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ８．７４ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．４ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．２ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．６５ （ｂｒｄ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）３６２．２ （Ｍ＋１）．
【０１４９】
実施例３４
【化９５】
2004522705.tif 000081
１−（［［［［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］アミノ］（イミノ）メチル］アミノ］メチル）ナフタレン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．４７ （ｂｒｄ， ２Ｈ），．６８ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ２．５１−２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．００ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５０−７．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９０−８．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ８．７６９ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．４９ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．１ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ２８３．１ （Ｍ＋１）， （高分解能）： ２８３．１５６５ （Ｍ＋１）．
【０１５０】
実施例３５
【化９６】
2004522705.tif 000082
（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［［（［イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチルアミノ］カルボニル）アミノ］プロパンアミド， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．８５−２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｂｒｄ， ３Ｈ）， ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ （ｄ， ２Ｈ）， ６．６４−６．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９９−７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９−７．６３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．９０−８．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ８．６７ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．３ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．２２ （ｓ， １Ｈ）．
【０１５１】
実施例３６
【化９７】
2004522705.tif 000083
Ｎ−（１−ナフチルメチル）−Ｎ’−［（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）カルボニル］グアニジン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．７１ （ｄ， ２Ｈ）， ２．３７−２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｔｂｒｄ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７４−６．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｔ， ２Ｈ）， ７．４９−７．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９２ （ｄ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．７６ （ｓ， １Ｈ）， １０．９３ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ４５７ （Ｍ＋１）．
【０１５２】
実施例３７
【化９８】
2004522705.tif 000084
Ｎ−（１−ナフチルメチル）−Ｎ’−（１−ピペラジニルカルボニル）グアニジン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．７８−４．３１ （ｍ， ８Ｈ）， ５．０６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４４−７．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９１−８．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ９．０３ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ９．７３ （ｓ， １Ｈ）， １１．３ （Ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３１２ （Ｍ＋１）．
【０１５３】
実施例３８
【化９９】
2004522705.tif 000085
１−（３−イミノ−５−オキソ−１０−オキサ−２， ４，６−トリアザウンデカ−１−イル）ナフタレン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．６６ （ｐ， ２Ｈ）， ３．１１−３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ （ｔ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４８−７．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９０−８．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ８．７２ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．４２ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．６５ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３１５．１ （Ｍ＋１）， （高分解能）３１５．１８３２ （Ｍ＋１）．
【０１５４】
実施例３９
【化１００】
2004522705.tif 000086
５−クロロ−３−（２−［［（［イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチル］アミノ）カルボニル］アミノ］エチル）−１Ｈ−インドール， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．８５ （ｔ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｑ， ２Ｈ）， ５．０１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．０４−７．０７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０−７．６４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．９０−８．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ８．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ９．４ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．４８ （ｓ， １Ｈ）， １１．０７ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ４２０．０ （Ｍ＋１）．
【０１５５】
実施例４０
【化１０１】
2004522705.tif 000087
１−［［（［イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチル］アミノ）カルボニル］アミノ］−ｌ，２，３，４−テトラヒドロナフタレン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．７５−２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６９−２．９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓｂｒｄ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９６−７．６３ （ｍ， ８Ｈ）， ７．９１−８．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ８．７５ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．４５ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．５８ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３７３．１０ （Ｍ＋１）．
【０１５６】
実施例４１
【化１０２】
2004522705.tif 000088
１−（［［［［（［［（１Ｓ， ２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］メチル］アミノ）カルボニル］アミノ］（イミノ）メチル］アミノ］メチル）ナフタレン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１６−１．３８ （ｍ， ５Ｈ）， １．４８−１．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８−３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ４．０３ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ５．０１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５０−７．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９０−８．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ８．６８ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．３９ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．４９ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３５５．１ （Ｍ＋１）， （高分解能）： ３５５．２１４５ （Ｍ＋１）．
【０１５７】
実施例４２
【化１０３】
2004522705.tif 000089
１−（［［［（［［（１Ｓ， ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２， ３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ］カルボニル）アミノ］（イミノ）メチル］アミノ］メチル）ナフタレン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．７８，２．８７ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．０４，３．１９ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．４６ （ｔ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｂｒｄ， ３Ｈ）， ７．１８−７．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５３−７．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ７．９１−８．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ８．７７ （ｓｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．４５ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．８５ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３７５ （Ｍ＋１）．
【０１５８】
実施例４３
【化１０４】
2004522705.tif 000090
１−（［［［［（２， ３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）カルボニル］アミノ］（イミノ）メチル］アミノ］メチル）ナフタレン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．７８−３．０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｂｒｄ， ３Ｈ）， ７．１１−７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５０−７．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９０−８．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ８．７５ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．５ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．５５ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３５９ （Ｍ＋１）．
【０１５９】
実施例４４
【化１０５】
2004522705.tif 000091
１−（［［（［［（２−アミノ−６−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル］アミノ）（イミノ）メチル］アミノ］メチル）ナフタレン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０１ （ｄ， ２Ｈ）， ５．５ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ６．６−７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４９−７．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８９−８．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１５ （ｂｒｄ， ０．５Ｈ）， ８．７７ （ｂｒｄ， １．５Ｈ）， ９．３５ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．５ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３６６．１ （Ｍ＋１）．
【０１６０】
実施例４５
【化１０６】
2004522705.tif 000092
４−（［［［イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチル］アミノ］カルボニル］アミノ）メチル）−１−（２−メトキシベンジル）ピペリジン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．３−１．９５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９５−３．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４６ （ｄ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０３ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｔ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， １Ｈ）， ７．５４−７．７４ （ｍ， ６Ｈ）， ８．０４−８．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ８．９ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．６ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．５ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １１．０ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ４６０ （Ｍ＋１）．
【０１６１】
実施例４６
【化１０７】
2004522705.tif 000093
１−（［［［［（［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］メチル］アミノ）カルボニル］アミノ］（イミノ）メチル］アミノ］メチル）ナフタレン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．９１−１．８２ （ｍ， ９Ｈ）， ２．９９−３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４−３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ５．００ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５０−７．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９１−８．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ８．６５ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．３５ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．３８ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３５５．１ （Ｍ＋１）， （高分解能）： ３５５．２１４２ （Ｍ＋１）．
【０１６２】
実施例４７
【化１０８】
2004522705.tif 000094
１−［１０−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−イミノ−５−オキソ−９−チア−２，４，６−トリアザデカ−１−イル］ナフタレン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．６５ （ｔ， ２Ｈ）， ３．３ （ｄ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２−８．０４ （ｍ， １１Ｈ）， ８．７ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．４ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．４ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ４４４．８ （Ｍ＋１）．
【０１６３】
実施例４８
【化１０９】
2004522705.tif 000095
１−（［［（［［（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル］アミノ）（イミノ）メチル］アミノ］メチル）ナフタレン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．７９ （ｓ， ４Ｈ），．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｄ， １Ｈ）， ３．０８ （ｄ， １Ｈ）， ３．１４ （ｓ， １Ｈ）， ３．３ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ４．１３ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０−７．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９１８．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ８．７ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．３５ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．４ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３２９ （Ｍ＋１）．
【０１６４】
実施例４９
【化１１０】
2004522705.tif 000096
１−（［［イミノ（［［（３， ４，５−トリメトキシベンジル）アミノ］カルボニル］アミノ）メチル］アミノ］メチル）ナフタレン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ６Ｈ）， ４．２４ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｄ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５０−７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９０−８．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ８．３５ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ８．７５ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．４ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．６ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ４２３ （Ｍ＋１）．
【０１６５】
実施例５０
【化１１１】
2004522705.tif 000097
１−（［［［（［［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］アミノ］カルボニル）アミノ］（イミノ）メチル］アミノ］メチル）ナフタレン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１８−１．５９ （ｍ， １１Ｈ）， ３．０６ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５０−７．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９０−８．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ８．７０ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．４５ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．５５ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３５５．２ （Ｍ＋１）．
【０１６６】
実施例５１
【化１１２】
2004522705.tif 000098
エチル４−［（［イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチル］アミノ）カルボニル］−１−ピペラジンカルボキシレート， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１７ （ｔ， ３Ｈ）， ３．４０ （ｂｒｄ， ４Ｈ）， ３．５８ （ｂｒｄ， ４Ｈ）， ４．０４ （ｑ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５１−７．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９０−８．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ８．９２ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ９．１０ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ９．７３ （ｔｂｒｄ， １Ｈ）， １０．９８ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３８４ （Ｍ＋１）， （高分解能）： ３８４．２０４６ （Ｍ＋１）．
【０１６７】
実施例５２
【化１１３】
2004522705.tif 000099
Ｎ−メチル−Ｎ’−［（Ｚ）−［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチリデン］尿素， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．７ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ２．７９ （ｄ， ６Ｈ）， ４．９８ （ｄ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ５．４ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ７．４０−７．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７９ （ｄ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， １Ｈ）， ９．０４ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １２．３５ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３１４ （Ｍ＋１）．
【０１６８】
実施例５３
【化１１４】
2004522705.tif 000100
１−（［［（［［２，３−ジメトキシフェネチル］アミノ］カルボニル）アミノ）（イミノ）メチル］アミノ］メチル］ナフタレン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．７３ （ｔ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｑ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９８ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｄ， １Ｈ）， ６．８９−７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６−７．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７８ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓｂｒｄ，， ２Ｈ）， ９．３８ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．１２ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ４０７．１ （Ｍ＋１）．
【０１６９】
実施例５４
【化１１５】
2004522705.tif 000101
１−［［（イミノ［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］メチル）アミノ］メチル］ナフタレン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．６５ （ｄ， ３Ｈ）， ４．９９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４３−７．６４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．９１−８．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ８．７１ （ｓｂｒｄ，， ２Ｈ）， ９．３９ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．３３ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ２５６．９ （Ｍ＋１）， （高分解能）： ２５７．１４０８ （Ｍ＋１）．
【０１７０】
実施例５５
【化１１６】
2004522705.tif 000102
１−（［［［（［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］カルボニル）アミノ］（イミノ）メチル］アミノ］メチル）ナフタレン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．０３ （ｄ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｑ， １Ｈ）， ４．８７ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ４．９０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４６−７．６４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．９３ （ｄ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， １Ｈ）， ８．７２ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．４２ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．１１ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ＭＳ （高分解能）３０１．１６７６ （Ｍ＋１）．
【０１７１】
実施例５６
【化１１７】
2004522705.tif 000103
ｌ−（［［［［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ］（イミノ）メチル］アミノ］メチル）ナフタレン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．９８ （ｂｒｄ， ６Ｈ）， ５．００ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４９−７．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９１−８．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ８．８４ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ９．１８ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ９．７５ （ｔｂｒｄ， １Ｈ）， １０．４２ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ２７１ （Ｍ＋１）．
【０１７２】
実施例５７
【化１１８】
2004522705.tif 000104
４−（［［（［イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチル］アミノ）カルボニル］アミノ］メチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．５４−１．８３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５５−３．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０ （ｄ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５１−８．０８ （ｍ， １２Ｈ）， ８．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ９．５４ （ｓ， １Ｈ）， １０．７７ （ｓ， １Ｈ）， １１．１５ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ４９８．２ （Ｍ＋１）．
【０１７３】
実施例５８
【化１１９】
2004522705.tif 000105
４−（［［（［イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチル］アミノ）カルボニル］アミノ］メチル）−１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．５６−１．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８５−３．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２５−３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２１ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， １Ｈ）， ７．３１−７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１−７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９１−８．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ８．８４ （ｓ ｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．５４ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．７９ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １１．０３ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ４６０．２ （Ｍ＋１）．
【０１７４】
実施例５９
【化１２０】
2004522705.tif 000106
１−（４−シアノベンジル）−４−（［［（［イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチル］アミノ）カルボニル］アミノ］メチル）ピペリジン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．５６−１．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８９−３．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２８ （ｄ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５１−７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８７−８．１０ （ｍ， ８Ｈ）， ８．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ９．５３ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．７６ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １１．３１ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ４５５．３ （Ｍ＋１）．
【０１７５】
実施例６０
【化１２１】
2004522705.tif 000107
４−（［［（［イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチル］アミノ）カルボニル］アミノ］メチル）−１−（４−ニトロベンジル）ピペリジン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．５９−１．８４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８９ （ｂｒｄ， ４Ｈ）， ３．３１ （ｄ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ ｂｒｄ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５０−７．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９２−８．０７ （ｍ， ５Ｈ）， ８．２７−８．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．８９ （ｓ ｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．５７ （ｓ， １Ｈ）， １０．８１ （ｓ， １Ｈ）， １１．４１ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ４７５．２ （Ｍ＋１）．
【０１７６】
実施例６１
【化１２２】
2004522705.tif 000108
Ｎ−［（４−ベンジル−１−ピペラジニル）カルボニル］−Ｎ’−フェネチルグアニジン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．８４ （ｔ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｑ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｍｂｒｄ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０−７．５９ （ｍ， １０Ｈ）， ８．７８ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．２９ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １１．１４ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １１．４９ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３６６ （Ｍ＋１）．
【０１７７】
実施例６２
【化１２３】
2004522705.tif 000109
１−（３，５−ジメチルベンジル）−４−（［［（［イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチル］アミノ）カルボニル］アミノ］メチル）ピペリジン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．５−１．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．８−３．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２９ （ｄ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１−７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９１−８．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ８．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ９．５３ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．６５ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．７９ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ４５８．３ （Ｍ＋１）．
【０１７８】
実施例６３
【化１２４】
2004522705.tif 000110
１−（５−アセチル−２−メトキシベンジル）−４−（［［（［イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチル］アミノ）カルボニル］アミノ］メチル）ピペリジン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．４−１．８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８−２．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２９ （ｄ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２ （ｄ， １Ｈ）， ７．５−７．６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８−８．０ （ｍ， ４Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．５ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．７ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．９ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ５０２．３ （Ｍ＋１）．
【０１７９】
実施例６４
【化１２５】
2004522705.tif 000111
４−（［［（［イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチル］アミノ）カルボニル］アミノ］メチル）−１−［（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］ピペリジン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．５９−１．８９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０−３．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６４ （ｄ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５２−７．７６ （ｍ， ７Ｈ）， ７．９１−８．１７ （ｍ， ５Ｈ）， ８．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ９．５７ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．９２ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １１．５６ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ４９８．３ （Ｍ＋１）．
【０１８０】
実施例６５
【化１２６】
2004522705.tif 000112
４−（［［（［イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチル］アミノ）カルボニル］アミノ］メチル）−１−（２−メチルベンジル）ピペリジン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．６１−１．８０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２５−７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５１−７．７４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．９１−８．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ８．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ９．５６ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．５６ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．８０ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ４４４．２ （Ｍ＋１）．
【０１８１】
実施例６６
【化１２７】
2004522705.tif 000113
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−４−（［［（［イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチル］アミノ）カルボニル］アミノ］メチル）ピペリジン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．５６−１．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８１−２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｄ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１−７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９２−８．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ８．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ９．５４ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．７４ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．８０ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ４７４．２ （Ｍ＋１）．
【０１８２】
実施例６７
【化１２８】
2004522705.tif 000114
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（［［（［イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチル］アミノ）カルボニル］アミノ］メチル）ピペリジン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．５−１．７８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．００−３．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３３ （ｄ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２２−７．６４ （ｍ， ７Ｈ）， ７．９１−８．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ８．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ９．５３ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．７８ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １１．０５ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ４６６．２ （Ｍ＋１）．
【０１８３】
実施例６８
【化１２９】
2004522705.tif 000115
４−（［［（［イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチル］アミノ）カルボニル］アミノ］メチル）−１−（４−メトキシ−３−メチルベンジル）ピペリジン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．４９−１．８１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｑ， ２Ｈ）， ３．００ （ｓｂｒｄ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｄ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１２ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓｂｒｄ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， １Ｈ）， ７．３７−７．６２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．９１−８．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ８．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ９．５３ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．６７ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．７９ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ４７４．２ （Ｍ＋１）．
【０１８４】
実施例６９
【化１３０】
2004522705.tif 000116
４−（［［（［イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチル］アミノ）カルボニル］アミノ］メチル）−１−（１−ナフチルメチル）ピペリジン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．５７−１．８９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９８−３．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６８ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５１−７．５９ （ｍ， ７Ｈ）， ７．９１−８．１２ （ｍ， ６Ｈ）， ８．４２ （ｄ， １Ｈ）， ８．８４ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．５４ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．６３ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．８３ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ４８０．２ （Ｍ＋１）．
【０１８５】
実施例７０
【化１３１】
2004522705.tif 000117
Ｎ−（４−［［４−（［［（［イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチル］アミノ）カルボニル］アミノ］メチル）−１−ピペリジニル］メチル］フェニル）アセトアミド， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．４９−１．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１−２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｄ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４９−７．６７ （ｍ， ８Ｈ）， ７．９１−８．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ８．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ９．５２ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， １０．６８ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ４８７．２ （Ｍ＋１）．
【０１８６】
実施例７１
【化１３２】
2004522705.tif 000118
４−（［［（［イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチル］アミノ）カルボニル］アミノ］メチル）−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：   ｌ．５１−１．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８０−２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｄ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１６ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５１−７．６５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．９１−８．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ８．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ９．５３ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．７４ （ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ４６０．２ （Ｍ＋１）．
【０１８７】
実施例７２
【化１３３】
2004522705.tif 000119
４−（［［（［イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチル］アミノ）カルボニル］アミノ］メチル）−１−（３−メチルベンジル）ピペリジン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．５２−１．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４−３．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２８ （ｄ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６−７．６２ （ｍ， ８Ｈ）， ７．９１−８．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ８．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， １０．７３ （ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ４４４．２ （Ｍ＋１）．
【０１８８】
実施例７３
【化１３４】
2004522705.tif 000120
１−（３−クロロベンジル）−４−（［［（［イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチル］アミノ）カルボニル］アミノ］メチル）ピペリジン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．５６−１．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８５−３．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０ （ｄ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４７−７．６３ （ｍ， ７Ｈ）， ７．９１−８．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ８．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ９．５１ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．９２ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １１．０５ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ４６４．３ （Ｍ＋１）．
【０１８９】
実施例７４
【化１３５】
2004522705.tif 000121
１−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−（［［（［イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチル］アミノ）カルボニル］アミノ］メチル）ピペリジン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．５４−１．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８５−３．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０ （ｄ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３３−７．６３ （ｍ， ７Ｈ）， ７．９２−８．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ８．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ９．５０ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．６３ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ４６６．２ （Ｍ＋１）．
【０１９０】
実施例７５
【化１３６】
2004522705.tif 000122
１−ベンジル−４−（［［（［イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチル］アミノ）カルボニル］アミノ］メチル）ピペリジン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．５８−１．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８５−２．８９ （ｑ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｄ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４３６−７．６４ （ｍ， ９Ｈ）， ７．９１−８．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ８．８３ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．５３ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．７４ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．９０ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ４３０．１ （Ｍ＋１）．
【０１９１】
実施例７６
【化１３７】
2004522705.tif 000123
４−（［［（［イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチル］アミノ）カルボニル］アミノ］メチル）−１−（４メチルベンジル）ピペリジン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．５５−１．８１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４−２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｄ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， １Ｈ）， ７．４８−７．６４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．９１−８．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ８．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ９．５６ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．８０ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．９６ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ４４４．７ （Ｍ＋１）．
【０１９２】
実施例７７
【化１３８】
2004522705.tif 000124
１−（４−フルオロベンジル）−４−（［［（［イミノ［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチル］アミノ）カルボニル］アミノ］メチル）ピペリジン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．５３−１．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８４−３．００ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２４ （ｄ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１−７．７２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．９１−８．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ８．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ９．５３ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．７２ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．９４ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ４４８．３ （Ｍ＋１）．
【０１９３】
実施例７８
【化１３９】
2004522705.tif 000125
Ｎ−［（４−アニリノ−１−ピペリジニル）カルボニル］−Ｎ’−（２−エトキシベンジル）グアニジン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．３７ （ｔ， ５Ｈ）， １．９５ （ｄ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｔ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｑ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｄ， ２Ｈ）， ６．６５−６．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９３−６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１−７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２−７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７−７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ９．２５ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．０８ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）３９６．４ （Ｍ＋１）．
【０１９４】
実施例７９
【化１４０】
2004522705.tif 000126
Ｎ−［（４−アニリノ−１−ピペリジニル）カルボニル］−Ｎ’−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）グアニジン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．５９ （ｑ， ２Ｈ）， １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｔ， １Ｈ）， ４．２８ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２６−７．４８ （ｍ， １４Ｈ）， ８．７２ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ８．９７ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ９．４６ （ｓ， １Ｈ）， １０．９１ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ４２８．１ （Ｍ＋１）．
【０１９５】
実施例８０
【化１４１】
2004522705.tif 000127
Ｎ−［（４−アニリノ−１−ピペリジニル）カルボニル］−Ｎ’−（２−クロロ−６−フェノキシベンジル）グアニジン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．５６ （ｄ， ２Ｈ）， １．９２ （ｄ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄ， １Ｈ）， ６．８５−７．４３ （ｍ， １２Ｈ）， ８．９３ （ｂｒｄ， １Ｈ）．９．０９ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， １０．８７ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ４７８．１ （Ｍ＋１）．
【０１９６】
実施例８１
【化１４２】
2004522705.tif 000128
Ｎ−［（４−アニリノ−１−ピペリジニル）カルボニル］−Ｎ’−（２，６−ジメトキシベンジル）グアニジン， １ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．３２ （ｑ， ２Ｈ）， １．９２ （ｄ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｔ， ２Ｈ）， ３．４６−３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ６Ｈ）， ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｔ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｔ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， １Ｈ）， ８．６４ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ８．７６ （ｔ， １Ｈ）， ９．７５ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ４１２．２ （Ｍ＋１）．
【０１９７】
実施例８２
【化１４３】
2004522705.tif 000129
Ｎ−［［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］−Ｎ’−［（１Ｒ）−１−（２−ナフチル）エチル］グアニジン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．５６ （ｄ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｂｒｄ， ４Ｈ）， ３．４３−３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３−３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ５．１８ （ｑ， １Ｈ）， ６．８９−７．０８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４８−７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９０−７．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ８．８０ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ９．１３ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．０３ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １１．０２ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ４３２．２ （Ｍ＋１）．
【０１９８】
実施例８３
【化１４４】
2004522705.tif 000130
Ｎ−［［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］−Ｎ’−［（ｌＲ）−１−（１−ナフチル）エチル］グアニジン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．６０ （ｄ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｂｒｄ， ４Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４ （ｂｒｄ， ４Ｈ）， ５．８５ （ｑ， １Ｈ）， ６．７１ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ６．９６ （ｔ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， １Ｈ）， ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１−７．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， １Ｈ）， ９．０８ （ｂｒｄ， １Ｈ）， ９．２１ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．０６ （ｄ， １Ｈ）， １１．２２ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ４３２．１ （Ｍ＋１）．
【０１９９】
実施例８４
【化１４５】
2004522705.tif 000131
１−エトキシ−２−［［（イミノ［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］メチル）アミノ］メチル］ベンゼン， １ＨＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ １．３０ （ｔ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｑ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７７−６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ２５０ （Ｍ＋１）．
【０２００】
実施例８５
【化１４６】
2004522705.tif 000132
２−［［（イミノ［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］メチル）アミノ］メチル］−１， ３−ジメトキシベンゼン， １ＨＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ６Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｔ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ２６７．５ （Ｍ＋１）．
【０２０１】
実施例８６
【化１４７】
2004522705.tif 000133
１−（２−クロロフェノキシ）−２−［［（イミノ［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］メチル）アミノ］メチル］ベンゼン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３−７．５ （ｍ， ４Ｈ）， ８．７ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， ９．２ （ｂｒｄ， １Ｈ）， １０．１９ （ｂｒｄ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３３３．１ （Ｍ＋１）．
【０２０２】
実施例８７
【化１４８】
2004522705.tif 000134
３−［［（イミノ［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］メチル）アミノ］メチル］−１， １’−ビフェニル， １ＨＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８３−６．９５ （ｍ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ２８３．７ （Ｍ＋１）．
【０２０３】
実施例８８
【化１４９】
2004522705.tif 000135
Ｎ−アセチル−Ｎ’−［（４−メトキシ−１−ナフチル）メチル］グアニジン， １ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ）： δ ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９３ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｔ， １Ｈ）．７．６４ （ｔ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， １ Ｈ）， ８．３３ （ｄ， １Ｈ）， ８．７９ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．１０ （ｂｓ， １Ｈ）， １２．０７ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ２７１．９ （Ｍ＋１）．
【０２０４】
実施例８９
【化１５０】
2004522705.tif 000136
Ｎ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ’−（２，５）−ジフルオロフェニル尿素を一般的な方法に従って得ることができた。
【０２０５】
生化学的および生物学的検定
細胞および膜の調製：ヒト５−ＨＴ７Ｂ（ｈ５−ＨＴ７ｂ）受容体を安定に発現しているＨＥＫ  ２９３細胞を、先に記載されたとおりの［Ｊａｓｐｅｒ，Ｊ．Ｒ．、Ｋｏｓａｋａ，Ａ．、Ｔｏ，Ｚ．Ｐ．、Ｃｈａｎｇ，Ｄ．Ｊ．および Ｅｇｌｅｎ，Ｒ．Ｍ．（１９９７）Ｃｌｏｎｉｎｇ、ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ａ ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ｓｐｌｉｃｅ ｖａｒｉａｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ５−ｈｔ７ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ｈ５−ｈｔ７ｂ）。Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２２（１）：１２６−１３２］ピルビン酸ナトリウムを含まず、そして４．５ｇ／Ｌのグルコース、Ｌ−グルタミン／ペニシリン−ストレプトマイシン［ゲミニ（Ｇｅｍｉｎｉ）］、１０％ウシ胎仔血清および２５０ｍｇ／ｌの抗生物質、Ｇ４１８［ゲネチシン（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）］を含有する Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ ｓ Ｍｅｄｉｕｍ ［ＤＭＥＭ；ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）］中で成長させた。細胞ペレットを、８０％最大設定で１０秒間３回ウルトラ・ツラックス（ＵｌｔｒａＴｕｒａｘ）ホモジナイザー（Ｔｅｋｍａｒ Ｃｏｍｐａｎｙ、シンシナチ、オハイオ）を使用して、ほぼ５０ｍＬの：５０ｍＭ トリス（Ｔｒｉｓ）（ｐＨ７．４）、２ｍＭ ＥＧＴＡ、０．３２Ｍ スクロース、１０μＭ ＰＭＳＦ、１μｇ／ｍＬ ロイペプチン、５μｇ／ｍＬ ペプスタチンＡ、および５μｇ／ｍＬ アプロチニン、を含有するホモジネート化緩衝剤（緩衝剤Ａ）中でホモジネートした。細胞ペレットをベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）ＧＳ−６Ｒ遠心機中で４℃で１，５００×ｇで１０分間遠心分離した。ペレットを緩衝剤Ａ中に再懸濁させ、ホモジネートし、そして上記のように遠心分離した。プールした上澄みを遠心ビンに移して、ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）Ｊ２−ＨＳ遠心機中で４℃で２０，０００×ｇで３０分間遠心分離した。細胞ペレットを緩衝剤Ａ中に再懸濁させ、そして４℃で２０，０００×ｇで３０分間遠心分離した。細胞ペレットを緩衝剤Ａ中に再懸濁させ、そして２．５ｍｇ／ｍＬの全膜タンパク質をアリコートで−７０℃で貯蔵した。全膜タンパク質を、ＢＣＡキット（Ｐｉｅｒｃｅ；ロックフォード、イリノイ）を使用して評価した。ＣＨＯ  Ｋ１細胞中に発現されたヒト５−ＨＴ１ａまたは５−ＨＴ２ａ受容体を含有する膜は、上記のようにして調製した。Ａ９Ｌ細胞中に発現されたヒトＤ２Ｓドーパミン（ｈＤ２Ｓ−ＤＡ）受容体およびＨＥＫ−２９３細胞中に発現されたヒト５−ＨＴ６（ｈ５−ＨＴ６）受容体を有する膜は、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．［ベルツビル（Ｂｅｌｔｓｖｉｌｌｅ）、メリーランド］から購入し、製造業者によって提供された示唆されたガイドラインに従って使用した。
【０２０６】
放射リガンド結合検定：５−ＨＴ７飽和結合実験のために、ｈ５−ＨＴ７受容体を発現しているＨＥＫ−２９３細胞膜（５−１０μｇ膜タンパク質／ウェル）を、９６−ウェルのポリプロピレン平板中の最終体積２００μＬ中に：５０ｍＭ ヘペス（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７．４）、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、モノアミンオキシダーゼ活性を阻害するための１０μＭ パルギリン、および０．１％アスコルビン酸ナトリウム、を含有する結合検定緩衝剤中で［３Ｈ］５−ＣＴ（ほぼ０．２ｎＭ）とともに二重反復して３７℃で２時間インキュベートした。非特異的結合は、１μＭ ５−ＨＴとともに膜をインキュベートすることによって決定した。すべての放射リガンド結合検定は、０．１％ポリエチレンイミン中に浸漬させた９６−ウェルのＧＦ／Ｃフィルタープレート［パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）］上への急速濾過によって停止させた。フィルターを、５０ｍＭ ＮａＰＯ４（ｐＨ７．４）、０．９％ＮａＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．０２％ＮａＮ３を含有する氷冷リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）洗浄緩衝剤で３回洗浄した。その後パッカード・トップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）・シンチレーション計数器中における液体シンチレーションを使用してフィルターを計数した。
【０２０７】
他の受容体型への競合結合は、下記の表１に要約した条件下で、同様の方式で検定した。
【０２０８】
【表１】
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【０２０９】
サイクリックＡＭＰ決定：種々の化合物が、ｈ５−ＨＴ７ｂ受容体を発現しているＨＥＫ−２９３細胞において基礎（ｂａｓａｌ）を増大させるかまたは５−ＨＴ−刺激されたｃＡＭＰ形成を阻害する能力を、ニュー・イングランド・ヌクレア（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）（ＮＥＮ）によって合成されたアデニリルシクラーゼフラッシュプレーツカスタム（ａｄｅｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ ｆｌａｓｈｐｌａｔｅｓ ｃｕｓｔｏｍ）を使用して評価した。細胞（ほぼ５０，０００細胞／ウェル）を、室温で２０分間、アゴニスト活性について評価するための化合物を含む９６−ウェルのアデニリルシクラーゼフラッシュプレーツ（ＮＥＮ）上の総体積１００μｌ中で化合物とともにインキュベートした。アンタゴニスト活性について評価するためには、細胞を、試験化合物とともに室温で１時間インキュベートした後、２０分間５−ＨＴ（１０ｎＭ）で刺激した。製造業者の使用説明書に従って、１２５Ｉ−ｃＡＭＰを含有する検出用配合物１００μｌを加えて、反応を停止した。ほぼ２時間後にプレートをパッカード・トップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ）上で計数した。５−ＨＴに対する制御用量−応答曲線が各プレートについて得られた。サイクリックＡＭＰ水準は、非放射性ｃＡＭＰ標準（１０ｎＭ−１μＭ）について得た標準曲線から決定した。この方法によって、式Ｉの化合物のすべてが５−ＨＴ７受容体でアンタゴニストとして作用した。
【０２１０】
データ分析：放射リガンド結合実験をプリズム（Ｐｒｉｓｍ）（商標）（ＧｒａｐｈＰａｄ、サンディエゴ、カリフォルニア）、コンピューターグラフィックスおよび統計プログラムを用いて分析した。化合物に対するＩＣ５０値およびヒル（Ｈｉｌｌ）スロープを、プリズム（Ｐｒｉｓｍ）（商標）を使用する非線形回帰によって得た。Ｋｉに対する値は、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｓｏｆｆ方程式［Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．および Ｐｒｕｓｏｆｆ， Ｗ．Ｈ．、（１９７３）、“Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｃｏｎｓｔａｎｔ（Ｋｉ） ａｎｄ ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｈｉｃｈ ｃａｕｓｅｓ ５０ ｐｅｒ  ｃｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（Ｉ５０） ｏｆ ａｎ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎ．”Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９−３１０８］によりＩＣ５０値から計算した。
【０２１１】
生化学的活性：式Ｉの化合物を、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ６、および５−ＨＴ７受容体サブタイプ、ならびにドーパミンＤ２受容体に対する結合活性について評価した。データを下記の表２に要約するが、ここで記載事項は、特定の検定を実施しなかった場合は空白である。
【０２１２】
【表２】
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【０２１３】
【表３】
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【０２１４】
【表４】
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【０２１５】
【表５】
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【０２１６】
【表６】
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【０２１７】
生物学的活性：本発明化合物の生物学的活性は、種々のヒトの医学的状態に対する動物モデルとして役立つように工夫された検定によって決定される。多くのそのような検定は、当業者には公知である。有用な検定には：プロカイネティック（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ）検定（これは、試験化合物がラットにおける試験食の胃内容排出の速度に影響を与える程度を決定するインビボ法である）；不安除去行動検定（これは、試験化合物が、新規な、明るく光を当てた環境に曝されたときのマウスにおける自然な不安の症状を改善することができる程度を測定する）；禁断不安検定（これは、耽溺物質で慢性的に処置してから突然その処置を止めた後にマウスに起こる不安にその薬剤が影響を与える程度を測定することにより、試験化合物が耽溺物質からの禁断症状によって引き起こされるマウスにおける症状を改善することができる程度を測定する）；および認知増進検定（これは、試験化合物が、ラットへのアトロピンの投与によってラットにおいて誘発される認知欠損を軽減することができる程度を測定する）；がある。これらの検定は、米国特許第５，７６３，４６８号に記載され、この特許の開示は、これによって参照によって本明細書中に組み込まれるものとする。
【０２１８】
本発明を好ましい態様および特定の実施例によって説明したけれども、当業者は、本発明の精神および範囲から離れることなく種々の変動および変更を行うことができることを通常の実験から理解するであろう。こうして、本発明は、前記の詳細な説明によって限定されるものとしてではなく、添付された特許請求の範囲およびその同等物によって定義されるものとして理解されるべきである。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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