(57)【要約】外部のＣＯガス源を使用することなく一酸化炭素が反応剤として含まれるワンポットの有機反応を行う方法が記載され、固体又は液体のＣＯ放出化合物と、非金属基質と、金属触媒とを含有する反応混合物がエネルギー源に露出されてＣＯ放出化合物から一酸化炭素が放出され、放出された一酸化炭素の炭素原子が非金属基質化合物と結合を形成する。化学ライブラリーの製造方法及び有機反応のためのキットも記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
外部のＣＯガス源を使用することなく一酸化炭素が反応剤として含まれるワンポットの有機反応を行う方法であって、
非触媒的な固体又は液体のＣＯ放出化合物と、非金属基質化合物と、金属触媒とを含有する反応混合物を製造する工程；及び
該反応混合物をエネルギー源に露出してＣＯ放出化合物から一酸化炭素を放出させ、放出された一酸化炭素の炭素原子が非金属基質化合物と結合を形成する工程：
を含む、上記の方法。
【請求項２】
非触媒的なＣＯ放出化合物が一般式Ｉ
Ｍｘ（ＣＯ）ｙ
（Ｍは金属であり、ｘは整数であり、ｙは整数である）
の金属カルボニルであり、
該反応混合物の製造の前に金属カルボニルが非金属基質と錯化又は結合しない、請求項１の方法。
【請求項３】
非触媒的なＣＯ放出化合物が一般式ＩＩ
ＨＣＯＮＲ１Ｒ２
（Ｒ１及びＲ２は独立にＨ、場合により置換された直鎖若しくは分枝アルキル、アリール、又はアルキルアリールである）
のホルムアミドである請求項１の方法。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が独立にＣ１−６アルキル又はＨである請求項３の方法。
【請求項５】
反応混合物が非金属基質に加え追加の反応剤も含有する、前記請求項の何れかの方法。
【請求項６】
追加の反応剤が、アミン、アルコール、チオール、ヒドリドイオン、アルケン、アルキン、ホウ酸、ボロン酸、カルボン酸イオン、マロン酸型イオン、エノラート型イオン、アジドイオン、シアニドイオン、ハライドイオン、ホスフィンＲ３Ｐ（Ｒはアリール、ヘテロアリール、又はアルキルである）、有機金属化合物からなる群より選択される、請求項５の方法。
【請求項７】
ＭがMo, W, Mn, Cr,及びCoから選択され、好ましくは, Mo およびCrから選択され、最も好ましくはMoである、請求項１、２、５、及び６の何れかの方法。
【請求項８】
金属カルボニルがMo(CO)6、W(CO)6、Mn2(CO)10、Cr(CO)6、Co2(CO)8、又はそれらの誘導体からなる群より選択され、好ましくはMo(CO)6及びCr(CO)6から選択され、最も好ましくはMo(CO)6である、請求項項１、２、５、及び６の何れかの方法。
【請求項９】
金属カルボニルが0.1 から 10,000,000 モル当量、例えば0.1 から 1000, 適切には0.20 から 100, 好ましくは0.25 から 5, 最も好ましくは 0.3 から 0.6モル当量の量で用いられる、請求項１、２、及び５乃至８の何れかの方法。
【請求項１０】
ホルムアミドが0.1 から 10, 000,000モル当量, 例えば1 から 1,000, 好ましくは1 から 100, 最も好ましくは5 から 50 モル当量の量で用いられる、請求項１及び３乃至６の何れかの方法。
【請求項１１】
エネルギー源が反応混合物の温度を少なくとも１００℃、好ましくは少なくとも１３０℃、最も好ましくは少なくとも１５０℃に上げる、前記請求項の何れかの方法。
【請求項１２】
金属触媒がPd0, PdII, PdIV, Pt0, PtII, PtIV, Ni0, NiI, NiII, NiIII, Rh0, RhI, RhII, RhIII, Co0, CoI, CoII, CoIII, Ir0, IrI, IrII, IrIII種から選択される、前記請求項の何れかの方法。
【請求項１３】
金属触媒が最大で０．９、好ましくは最大で０．５、例えば０．５−０．０２モル当量で存在する、前記請求項の何れかの方法。
【請求項１４】
非金属基質がポリマーに共有結合する前記請求項の何れかの方法。
【請求項１５】
非触媒的な固体又は液体のＣＯ放出化合物と、非金属基質化合物と、金属触媒とを含有する反応混合物を製造する工程；
その反応混合物をエネルギー源に露出してＣＯ放出化合物から一酸化炭素を放出させ、放出された一酸化炭素の炭素原子が非金属基質化合物と結合を形成する工程；
を含む、化学ライブラリーの製造方法。
【請求項１６】
非触媒的なＣＯ放出化合物が一般式Ｉ
Ｍｘ（ＣＯ）ｙ
（Ｍは金属であり、ｘは整数であり、ｙは整数である）
の金属カルボニルであり、
該反応混合物の準備の前に金属カルボニルが非金属基質と錯化又は結合しない、請求項１５の方法。
【請求項１７】
非触媒的なＣＯ放出化合物が一般式ＩＩ
ＨＣＯＮＲ１Ｒ２
（Ｒ１及びＲ２は独立にＨ、場合により置換された直鎖若しくは分枝アルキル、アリール、又はアルキルアリールである）
のホルムアミドである請求項１５の方法。
【請求項１８】
エネルギー源が、熱エネルギー、音響エネルギー、紫外線放射、マイクロ波エネルギー、ラジオ波から選択され、好ましくは熱エネルギー及びマイクロ波エネルギーから選択され、特にマイクロ波である、前記請求項の何れかの方法。
【請求項１９】
ＣＯが反応剤として含まれ、１以上の固体又は液体のＣＯ放出化合物（例えば、一般式Ｉ
Ｍｘ（ＣＯ）ｙ
（Ｍは金属であり、ｘは整数であり、ｙは整数である）
の金属カルボニル、又は一般式ＩＩ
ＨＣＯＮＲ１Ｒ２
（Ｒ１及びＲ２は独立にＨ、場合により置換された直鎖若しくは分枝アルキル、アリール、又はアルキルアリールである）
のホルムアミド）からの選択物を含む、有機反応のためのキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ワンポットの有機反応（例えばカルボニル化及びヒドロホルミル化反応）において、一酸化炭素の非触媒的な（non-catalysing；触媒作用を及ぼさない）前駆体としてその場（in situ）でＣＯを発生させる材料を使用することに関する。反応媒質をエネルギーの形態（a form of energy）に露出すると、その場でＣＯを発生させる材料は溶液に一酸化炭素を遊離し、その結果、一酸化炭素の炭素と非金属基質との間に共有結合が形成される。本発明はさらに、その場でＣＯを発生させる非触媒的材料を一酸化炭素の非触媒的前駆体として使用するマイクロ波支援反応（microwave assisted reactions）にも関し、その反応の結果、一酸化炭素の炭素と非金属基質との間に共有結合が生じる。一酸化炭素挿入反応において、マイクロ波エネルギーを一酸化炭素の非触媒的な凝縮された前駆体とともに使用することにより、コンビナトリアルケミストリーにより化学ライブラリーを製造する手段が提供される。
【背景技術】
【０００２】
一酸化炭素は、有機合成において非常に汎用性があり広く使用される反応剤である。還元剤として広く使用されることとは別に、金属に触媒されるカルボニル化の幾つかの応用が、この５０年の間に開発されてきた。
【０００３】
これらの反応では、気体ＣＯがＣＯ源としてしばしば用いられる。触媒が気体相から基質へＣＯを「シャトル」し、ＣＯ分子は該基質に挿入される。触媒は、ＣＯ（ｇ）をシャトルするため、一定の特性を有しなければならない。触媒はＣＯに自発的な親和性を有すべきである；そうでなければ、金属がＣＯに結合しない。
【０００４】
気体の一酸化炭素源は、（ａ）パラジウムで触媒される、水又はアルコールによるハロゲン化アリールのカルボン酸又はエステルへのカルボニル化；（ｂ）金属に触媒される、アリール金属反応剤と、一酸化炭素ガスと、ハロゲン化アリールとの間の３成分クロスカップリング反応（副生成物（例えば直接カップリング）を避けるため、高圧で行われることが多い）；（ｃ）金属に触媒されるヒドロホルミル化反応；といった反応で従来から用いられている。他の手法（Ishiyama ら, Tetrahedron Letters, 1993,34,7595）も、求核試薬（ヌクレオファイル）又は求電子試薬（エレクトロファイル）を誘導体化することにより交差反応性の問題を解決する。
【０００５】
カルボニル化反応を行う従来の方法の１つでは、予備触媒（pre-catalyst）としての金属カルボニル（その存在そのものにより、金属のＣＯに対する親和性が肯定される）とともに開始する。大きく見れば、以下の順序で展開される：ＵＶ光の照射又は加熱により金属カルボニル予備触媒から１のＣＯが解離し、金属上にフリーのサイトを空ける；基質が該フリーサイトに挿入する；元々は金属に結合していたＣＯ分子が基質に挿入する；（カルボニル化された）生成物が除去され、２つのフリーサイトが生じる；これらのサイトが、１つの新たな基質分子と気相からのＣＯとによって補充される；ＣＯ又は基質が完全に消費されるまで、又は、触媒が例えば被毒により不活性化されるまで、サイクルが繰り返される。これらの反応の概略的なメカニズムを図１に示す。
【０００６】
１９６９年に、コーリーは、一定の活性化された基質（ハロゲン化有機物）を触媒としてのＮｉ（ＣＯ）４及びＣＯ源によりカルボキシル化することについて初期のセミナー研究（seminar works）を発表した(Corey E. J., Hegedus, L. S., Journal of the American Chemical Society, 1969, 91 (5), 1233-1234)。実際のところ、反応を進行させるためには６００％の金属カルボニル触媒が必要とされた。反応は塩基により触媒され、金属カルボニルが塩基条件下でより陽性のアニオン種を形成する傾向に依拠した。これらの条件は、専ら小数の活性化された系においてのみ適切である。さらに、一酸化炭素ガスの外圧を高圧で使用すると、外部の一酸化炭素が金属Ｎｉのフリーサイトの形成を妨げるため、触媒効率が改善されない。
【０００７】
カルボニル化反応、ヒドロカルボニル化反応、又はカルボニル化クロスカップリング反応のための最近の手法（Johansson ら, Organometallics, 1995,14,3897）は、ＣＯ源と基質との間に錯体（complex）を予備形成することに依拠した。この方法は、基質との金属カルボニル錯体の予備形成及び該基質の予備活性化を必要とする点で、制限されている。
【０００８】
ＤＭＦは加熱されると一酸化炭素及びジメチルアミンに分解することが知られている（例えば、Perrin, D. D., Aremarego, W. L. F. 及び Perrin, D. R.,"Purification of Laboratory Chemicals", 3rd, Pergamon Press, 1988, pp. 157-158）。ＤＭＦは、酸塩化物のジメチルアミノ化のためにも用いられる（Lee, W. S., Park, K. H. and Yoon, Y.-J.,"Synthetic Communications"30 (23), pp. 4241-4245 (2000)を参照）。
【０００９】
最近の文献（Schnyder, A., Beller, M., Mehitretter, G., Nsenda, T., Studer, M. 及びIndolese, A. F., J. Org. Chem. 2001,66,4311-4315）では、一級アミドの製造のためのアミノカルボニル化反応が記載されている。該アミノカルボニル化反応では、一酸化炭素ガスがＣＯ源として用いられ、塩基としてのイミダゾールの存在下におけるホルムアミド及びジメチルホルムアミドとの反応が記載されている。９０から１２０℃の温度で最高収率が得られたが、より高温（１５０℃）では、同定されていない副生成物が形成された。ＣＯはアロイル種の形成にほぼ不可欠（pre-requisite）であり、ＣＯ雰囲気なしには反応が進行しないことも強調されている。異なる塩基も試験され、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）及び４−ピロリジノピリジンにより最も速い反応が得られた。イミダゾールでも高い収率が得られた。
【発明の開示】
【００１０】
発明の概要
本発明は、外部のＣＯガス源を使用することなく一酸化炭素が反応剤として含まれるワンポットの有機反応を行う方法に関し、その方法は、固体又は液体（例えば、非気体）でありその場でＣＯを発生させる非触媒的なＣＯ放出化合物を含有する反応混合物を製造し；該反応混合物をエネルギー源に露出して、非触媒的なＣＯ放出化合物から一酸化炭素を遊離させる：工程を含み、該有機反応の間に一酸化炭素の炭素が非金属への結合形成に関与できるように一酸化炭素が該反応に関与する。
【００１１】
このコンテクスト（文脈；context）でのワンポット反応とは、加熱又はマイクロ波といったエネルギー源へ露出することによって反応を開始する前に、全ての出発材料、反応剤、及び触媒（単数又は複数）を添加することを意味する。
【００１２】
本発明はさらに、マイクロ波支援反応（microwave-assisted reaction）を行う方法にも関し、この方法は、非気体状でありその場でＣＯを放出する非触媒的な化合物を含む反応混合物を製造し；そのその場でＣＯを放出する非触媒的な化合物からＣＯを遊離させるのに十分なマイクロ波エネルギーに該反応混合物を露出して、ＣＯ放出化合物から一酸化炭素を放出させる；工程を含み、該有機反応の間に一酸化炭素の炭素が非金属への結合形成に関与できるように一酸化炭素が該反応に関与する。
【００１３】
本発明はさらに化学ライブラリー製造方法に関し、その方法は、固体又は液体でありその場でＣＯを放出する非触媒的な化合物と、非金属基質化合物と、金属触媒とを含有する反応混合物を製造し；該反応混合物をエネルギー源に露出して、その固体又は液体でありその場でＣＯを放出する非触媒的な化合物から一酸化炭素を遊離させる；工程を含み、該有機反応の間に一酸化炭素の炭素が非金属への結合形成に関与できるように一酸化炭素が該反応に関与する。
【００１４】
その場でＣＯを放出する適切な非触媒的固体化合物は、一般式Ｉ
Ｍｘ（ＣＯ）ｙ
（Ｍは金属であり、ｘは整数であり、ｙは整数である）
の金属カルボニルである。
【００１５】
本発明の方法で適切である、その場でＣＯを放出する適切な非触媒的液体化合物は、一般式ＩＩ
ＨＣＯＮＲ１Ｒ２
（Ｒ１及びＲ２は独立にＨ、場合により置換された直鎖若しくは分枝アルキル、アリール、又はアルキルアリールである）
のホルムアミドである。
【００１６】
発明の説明
カルボニル化は、足場（scaffold）と置換基との極性のＡ−Ｃ（Ｏ）−Ｂの連結を誘起する。ＣＯ誘導体（例えば、Ｃ（Ｏ）−Ｂ、Ｂ＝ＯＲ  エステル）を選択することにより、極性を調整して特定の要求に合わせることができ、置換基（Ａ，Ｂ）を選択することにより、空間配置を調整できる。例えば、アミド（カルボニルの１種）は非常に安定で、生物学的な系と類似点を有し、ドナー及び／アクセプターの両方として水素結合に参加しうる。
【００１７】
この様に、カルボニル化において分子に起きる明確な構造変化に加え、カルボニル化により多くの物理的な属性も変化させることができる。医薬品化学において、及び生物学的に活性な剤一般の構築において、ターゲットとの空間的又は静電的な特異的相互作用だけでなく、化合物の投与、分布、代謝、及び排出も考慮しなければならない。非常に極性の高い物質は上皮組織を通過して血流に入るのが容易ではないが、脂肪親和性の化合物は溶解度が低く、肝臓に蓄積されてそこで分解される傾向にある。極性の―Ｃ（Ｏ）―ユニットを導入することにより、置換基（Ａ，Ｂ）又は非極性置換基（Ａ，Ｂ）は、生体利用効率、活性、及び、特異性を改善するために剤の極性を調整するよう作用しうる。この様に、医薬品化学分野並びに農化学、食品化学、色化学、及び香料／香りの化学の分野において、本方法は強力なツールとして作用する。
【００１８】
コンビナトリアルケミストリーの進歩は、取り扱い方法の改善及び化学反応を行う際の技術の改善に関連する。その応用において、焦点は、不活性な予防よりも大量の試料を簡単に又は自動化して取り扱うことにおかれるのが通例である。従って、高速で信頼性が高く便利なプロトコルの発展はコンビナトリアルケミストリーで重要である。化学ライブラリーは、コンビナトリアルケミストリーの新興分野において製造されうる。本発明の方法は、コンビナトリアルケミストリーの分野及び化学ライブラリーの製造に適している。
【００１９】
明確にするため、この段階で、一酸化炭素がこれらの種類の反応において求電子試薬として作用することを説明するのが最良である。反応の開始の際、基質は求電子試薬として作用し、触媒は（一旦活性化されると）求核試薬として作用する。しかし、基質−触媒錯体（complex）が形成されると、錯体の基質成分は一酸化炭素に求核試薬として作用する。
【００２０】
本発明は、有機反応（例えば、カルボニル化反応、ヒドロカルボニル化反応、ヒドロホルミル化反応、付加環化反応といったカルボニル化クロスカップリング反応、並びに、求核試薬といった反応剤の選択とは無関係にＣＯ放出化合物から一酸化炭素源を柔軟に選択できるという少なくとも１つの利点を有する同様の化学原理に基づく反応）を行う方法を提供する。
【００２１】
驚くべきことに、この手法は様々な反応型式に適用されて、従来の手法と同様又は従来の手法より優れた収率をもたらすことができる。その上、典型的には形成される副生成物がより少なく、精製を容易にする。本発明によれば、望まれる反応について比較的高い収率を短時間で達成しうる。一部の難しい反応では、３５％以上又は５０％以上の収率が「高い」と考えられる。その他の容易な反応では、８０％以上又は９０％以上及び１００％に近い収率を達成しうる。
【００２２】
In situでＣＯを発生する液体又は固体物質は、一酸化炭素源として作用する。これにより、ガスを発生させる加圧ボンベの使用を回避できるというさらなる利点がもたらされ、従来の方法に実用的な利点をもたらす。本発明は、有機反応におけるＣＯ放出化合物の使用を目的として有する。
【００２３】
決定的なことには、本発明の方法は一工程の製法である。これは、気体の一酸化炭素を使用しない他の手法（金属カルボニルの反応剤への錯化（complexation）、カルボニル化、及び、通常は光分解による反応混合物の分解が典型的には求められる（上記、又はJohansson ら, Organometallics, 1995,14,3897））に比べ遜色がない。
【００２４】
本発明は、ＣＯ放出化合物（例えば、摂動を与えると反応を起こすために充分なガスをその場で遊離する金属カルボニルＭｘ（ＣＯ）ｙ又はホルムアミドＨＣＯＮＲ１Ｒ２）を適用することにより、カルボニル化といった有機反応においてガスを使用することの問題を克服した。
【００２５】
さらに、本発明の便利な方法により、ＣＯの取り扱いに関係する毒性も克服した。
「アリール」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、「アルキル」、「アルコキシ」、「アルケニル」、「オレフィン」、及び「アルキニル」という語句を伴う「場合により置換される（optionally substituted）」という語句は、問題の基が１以上の回数、例えば１から５回、又は１から４回、好ましくは１から３回、「置換基」により、つまりＣ１−6−アルキル、Ｃ１−6アルコキシル、オキソ（存在する場合には、異性体のエノール型で表しうる）、カルボキシル、アミノ（存在する場合には、イミン−エナミン異性体型で表しうる）、ヒドロキシル（存在する場合には、エノール系で表しうる）、ハロゲン（例えば、パーフルオロ又はポリフルオロ化合物）、ニトロ、スルホノ（sulphono）、スルファニル（sulphanyl）、Ｃ１−6−カルボキシル、Ｃ１−6−アルコキシカルボニル、Ｃ１−6−アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリール、モノ−及びジ−（Ｃ１−6−アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−6−アルキル）アミノカルボニル、アミノ−Ｃ１−6−アルキル−アミノカルボニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−6−アルキル）アミノ−Ｃ１−6−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−6−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１−6−アルカノイルオキシ、Ｃ１−6−アルキルスルホニルオキシ、ジハロゲン−Ｃ１−6−アルキル、トリハロゲン−Ｃ１−6−アルキル、又はそれらのパーフルオロ若しくはポリフルオロ類縁体により、置換しうることを意味するということが意図されている。
【００２６】
「アルキル」という語句は、１から１２の炭素原子を有する直鎖、環式（シクロアルキル）、又は分枝の飽和炭化水素基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ヘプチル、シクロヘプチル、等）を意味することが意図されている。「アルキル」という語句は、アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシといったＣ１−6−アルキル−オキシ）を意味することも意図されている。「アルキル」という語句は、３、４，５、６、７、及び８個の飽和炭素原子含む環が１から３個のヘテロ原子と合わさって当該環を形成する「ヘテロシクリル」を意味することも意図されている。ヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素から独立に選択される。
【００２７】
典型的な「ヘテロシクリル」基の例は、２Ｈ−チピラン、３Ｈ−チピラン、４Ｈ−チピラン、テトラヒドロチオピラン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、１，２−ジチイン、１，２−ジチアン、１，３−ジチイン、１，３−ジチアン、１，４−ジチイン、１，４−ジチアン、１，２−ジオキシン、１，２−ジオキサン、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキシン、１，４−ジオキサン、ピペラジン、１，２−オキサチイン、１，２−オキサチアン、４Ｈ−１，３−オキサチイン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，４−オキサチアン、２Ｈ−１，２−チアジン、テトラヒドロ−１，２−チアジン、２Ｈ−１，３−チアジン、４Ｈ−１，３−チアジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアジン、４Ｈ−１，４−チアジン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、４Ｈ−１，２−オキサジン、６Ｈ−１，２−オキサジン、２Ｈ−１，３−オキサジン、４Ｈ−１，３−オキサジン、４Ｈ−１，４−オキサジン、モルホリン、トリオキサン、４Ｈ−１，２，３−トリチイン、１，２，３−トリチアン、１，３，５−トリチアン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，２−ジオキソール、１，２−ジオキソラン、１，２−ジオキソール、１，３−ジオキソラン、３Ｈ−１，２−ジチオール、１，２−ジチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、チアゾリン、チオゾリジン、３Ｈ−１，２−オキサチオール、１，２−オキサチオラン、５Ｈ−１，２−オキサチオール、１，３−オキサチオール、１，３−オキサチオラン、１，２，３−トリチオール、１，２，３−トリチオラン、１，２，４−トリチオラン、１，２，３−トリオキソール、１，３−オキサチオラン、１，２，４−トリオキソラン、１，２，３−トリアゾリン、１，２，３−トリアゾリジンである。
【００２８】
「アリール」という語句は、芳香環若しくは複素環（ヘテロアリール）又は環系を意味することが意図されている。さらに、「アリール」という語句には、縮合環系（少なくとも２つのアリール環が、又は少なくとも１つのアリール及びシクロアルキル環が、少なくとも１つの化学結合を共有する）も含まれる。「アリール」環の例には、場合により置換されるフェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、アセナフチレニル、テトラリニル、フルオレニル、インデニル、インドリル、クマラニル、クマリニル、クロマニル、イソクロマニル、及びアズレニルが含まれる。好ましいアリール基はフェニルである。
【００２９】
ヘテロアリール又は複素環は、芳香環の１個以上の炭素原子が、窒素、硫黄、及び酸素を含む群から選択されるヘテロ原子の１個以上で置換されたアリールを意味することが意図される。その上、この文脈では、「ヘテロアリール」という語句は縮合環系（少なくとも１つの芳香環及び少なくとも１つのヘテロアリール環が、少なくとも２つのヘテロアリールが、少なくとも１つのヘテロアリール及び少なくとも１つのヘテロシクリルが、又は、少なくとも１つのヘテロアリール及び少なくとも１つのＣ３−８−シクロアルキルが、少なくとも１つの化学結合、例えば２つの化学結合を共有する）を含む。
【００３０】
ヘテロアリール環の例は、場合により置換された、例えばモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−置換フラニル、チオフェニル、ピロリル、フェノキサゾニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル及びトリアジニル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、インダゾリル、ベンジミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プラリジニルチエノフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、及びチアントレニルを含む群から選択されうる。
【００３１】
「オレフィン」又は「アルケニル」という語句は、２から８個の炭素原子を有する直鎖、環式、又は分枝炭化水素基（少なくとも２個の該炭素原子は二重結合により連結される）を意味することが意図されている。Ｃ２−８−アルケニル基の例にはアリル、ホモ−アリル、ビニル、クロチル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、及びオクテニルといったオレフィンが含まれる。２以上の２重結合を有するＣ２−８−アルケニル基の例には、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタトリエニル、及びオクタトリエニル基、並びにそれらの分枝型が含まれる。
【００３２】
環状オレフィンの例には、シクロプロペン、シクロブテン、シクロブタジエン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキセン、１，３−シクロヘキサジエン、１，４−シクロヘキサジエン、シクロへプテン、１，２−シクロヘプタジエン、１，３−シクロヘプタジエン、１，４−シクロヘプタジエン、及び、１，３，５−シクロヘプタトリエンが含まれる。
【００３３】
「アルキン」、「プロパギル」、及び「アルキニル」という語句は、少なくとも２個の炭素原子が３重結合で連結された、２から８個の炭素原子を含有する直鎖、環式、又は分枝炭化水素基を意味することが意図されている。
【００３４】
「アルキニル」という語句は、エニン（例えば、オレフィン及びアルキンが単結合で連結された共役エニン）を意味することも意図されている。
「ハロゲン」という語句には、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素が含まれ、パーフルオロ又はポリフルオロスルホン酸エステルを意味することも意図されている。
【００３５】
本発明の方法は、当業者に知られた様々な反応型式に、そして従来の手法ではカルボニル化反応に適するとは考えられない基質に適用可能である。本発明の方法は、ＣＯが当業者に知られた基質に結合を形成する全ての反応（例えば、Bellerら, Progress in hydroformylation and carbonylation reactions, Journal of Molecular Catalysis A, 1995,104,17-85; Transition Metal Alkyl Complexes : Oxidative Addition and Insertion, Soderberg, B. C., Comprehensive Organometallic Chemistry II, Hegedus, L. S. Volume Ed. Abel, E. W.; Stone, F. G. A.; Wilkinson, G. Eds. ; Pergamon Press: Oxford 1995; vol. 12, pp. 259.に概説された反応）に関する。
【００３６】
本発明の方法では、ＣＯ源として金属カルボニル化合物を使用する場合、反応混合物の製造の前に、反応の間に炭化水素の炭素が結合する非金属へ金属カルボニルが予備錯化（pre-complexed）又は結合しない。
【００３７】
本方法が適用可能であると予想される典型的な反応型式は、一連の反応型式Ｉ−ＶＩによってさらに説明されるが、それらに制限されない：
【００３８】
【化１】
2004522721.tif 000002
【００３９】
型式１の反応は、活性化された基質（例えば、フェニル、ベンジル、又はヘテロアリールといったアリール（Ａｒ）；Ｃ１−１２−アルキルといったアルキル；Ｃ２−１２−アルケニルといったアルケニル；又は、Ｃ２−１２−アルキニルといったアルキニルであり、それらの各々は場合により置換されてもよく、それらの各々はＸにより活性化され、Ｘは例えばハロゲン、メシラート、トリフラート、ホスホナート、ホスフィン（［ＡｒＰＰＨ３］＋という基質の形態である）、トシラート、ジアゾ、−ＮＨ２（その場でジアゾ化される）、異常原子価のヨウ素、又はボロン酸でありうる）のカルボニル化を伴う。
【００４０】
この反応型式では、カルボニル化は活性化された炭素で起きる。「活性化された」という語句は、一酸化炭素の炭素原子が反応の間に結合する基質の炭素原子について、反応の開始の際、炭素−水素結合よりも結合解離エネルギーが高い基又は原子との結合を共有することを意味することが意図されている。
【００４１】
明確にするため、これらの反応型式では、アリール−Ｘ又はａｌｋ−Ｘが求電子試薬として振る舞うこと、Ｐｄ−触媒が求核試薬であること（いったん活性化されると）を再言することが最良である。しかし、Ａｒ−Ｐｄ−Ｘが形成されると、Ａｒ又はａｌｋは求核試薬でありＰｄは求電子試薬である。一酸化炭素は求電子試薬として振る舞う。
【００４２】
基剤を活性化するよう作用する上記の例に加え、活性化基はエポキシド又はアジリジンでありうる。そのような場合には、典型的には生成物がそれぞれ対応するラクトン又はβ−ラクタムである。
【００４３】
求核試薬との関連で、Ｒ及びＲ’は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、及びアルキニルを含む群から独立に選択され、それらの各々は場合により置換されうる。
【００４４】
ＲＯＨが求核試薬である実施態様では、ＲＯＨは水（つまり、Ｒは水素である）、生成物はカルボン酸である。
これら３成分反応（ｉ  ＣＯ；ｉｉ  ＡｒＸ又はａｌｋ−Ｘ；ｉｉｉ  求核種）は分子内反応であってもよい。つまり、求核種及び活性化された基質が、単一分子の各々の部位である。
【００４５】
分子間反応、つまり、有機反応剤及び活性化された基質が単一分子の部位でない場合、反応混合物は追加の反応物も含む。適切な追加の反応剤は、アミン、アルコール、チオール、ヒドリドイオン、アルケン、アルキン、ホウ酸、ボロン酸、カルボン酸イオン、マロン酸型イオン、エノール型イオン、アジドイオン、シアニドイオン、ハライドイオン、ホスフィンＲ３Ｐ（Ｒはアリール、ヘテロアリール、又はアルキルである）。有機金属化合物からなる群より選択される。
【００４６】
さらに、基質を活性化するよう作用する上記の例に加え、基質が一級、二級、又は三級アルコールとなるようＸがヒドロキシルでもよい（Chaudhari ら, Organic Letters, 2000,2 (2), 203）。そのような実施態様では、ハライド促進剤及び／又は酸促進剤がさらに必要とされる場合がある。ハライド促進剤は、Ｌｉハライドであってもよく（Chaudhari ら, 2000）、対応するハロ誘導体が反応中間体である。
【００４７】
この実施態様では、水を求核試薬として用いることができ、この場合には対応するカルボン酸が生成物である。アルコール、チオール、又はアミンも、それぞれエステル、チオエステル、アミドを提供するため求核試薬として適切に用いることができる。
【００４８】
あるいは、Ｘがヒドロキシルである適切な実施態様では、当業者に知られた方法を用い、ヒドロキシルが対応するメシラート、トリフラート、ホスホナート、トシラート、ボロン酸にその場で転換しうる。
【００４９】
典型的には、触媒はＰｄ０／ＰｄＩＩ又はＰｄＩＩ／ＰｄＩＶ触媒サイクル（例えば、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２といった従来の中性パラジウム錯体、又は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２（ＯＴｓ）２若しくはＰｄ（ＰｈＣＮ）２（ＰＰｈ３）２［ＢＦ４］）２といったカチオン性錯体）を包含する触媒である。あるいはまた、触媒は、キレート化アニオン性ピリジン−２−カルボキシラート及び不安定なトシラート配位子を含有するパラジウム（ＩＩ）錯体（例えば、Chaudhariらによって記載された触媒）であってもよい。
【００５０】
【化２】
2004522721.tif 000003
【００５１】
型式ＩＩの反応は、置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールの直接カルボニル化を包含し該基質をカルボニル化する３成分反応を予期することが意図されている。アリールは、カルボニル化の立体化学を配向させるため配向基（Ｄｒ）で置換されてもよい。配向基は、例えばオキサゾリン、オキサジン、チオアジン、又はピリジン基でありうる（Murai ら, J. Org. Chem., 2000,65,1475）。配向基は、場合により置換されるベンズアルデヒドイミンを形成するためイミンであってもよい。それらから形成される生成物は、分子内アルドール型反応の中間体として作用しうる。アリール基がヘテロ原子を含有する一部の選択された例では、配向基は必要ではない。
【００５２】
アリール環はヘテロアリールでありうる。適切な実施態様では、カルボニル化は、配向基を使用しないヘテロアリールの直接カルボニル化（Ｃ−Ｈ結合の直接カルボニル化、活性化されていない系）を含みうる。言うまでもないが、ヘテロアリールは配向基で置換しうる。
【００５３】
エチレン以外のオレフィンも、トリメチルビニルシランが使用できる通り、求核試薬として使用しうる。オレフィンは、場合により置換されるＣ２−８アルケニルでありうる。
典型的には、型式ＩＩの反応で使用される触媒はPd, V, Pt, Ru, 及びRhであり、適切な前触媒（precatalyst）はＰｄ（ＯＡｃ）２、（ＰＰｈ３）３ＲｈＣｌ（ウィルキンソン触媒）、Ｒｕ３（ＣＯ）１２、［ＲｈＣｌ（ｃｏｅ）２］２、ＲｕＨ２（ＣＯ）（ＰＰｈ３）３、Ｃｐ＊Ｒｈ（Ｃ２Ｈ３ＳｉＭｅ３）２である。
【００５４】
【化３】
2004522721.tif 000004
【００５５】
型式ＩＩＩａの反応は、非対称ヒドロホルミル化といったヒドロホルミル化を包含する。典型的には、金属触媒は、Pd, Pt, Rh, Ni, Cu, Cd, Zn, Ti, Sr, Ir, Co, 及びRuからなる群より選択され、好ましくはPd, Pt, Rh, Ir, Co, Ru, 及び Niからなる群より選択され、この反応で最も好ましくは、金属触媒はRh, Ir及びCoである。
【００５６】
オレフィンは任意の長さでよく、場合により置換されうる。
水素源は水素ガスであってもよく、固体のＨ２源であってもよい。この反応型式の適切な実施態様の１つは「固体Ｈ２」の使用を包含し、その使用では、弱酸性プロトンを含む反応剤（例えばエタノール）及びヒドリド源が反応媒質に添加される。代わりの適切な実施態様では、錯化を防ぐため、Ｈ２ガス及び「固体ＣＯ」を使用する。
【００５７】
【化４】
2004522721.tif 000005
【００５８】
型式ＩＩＩｂの反応は、オレフィンのアミノメチル化を包含する。この反応は、以下の過程を経て進行する：ヒドロホルミル化（ＩＩＩａ）、縮合、及び水添。
オレフィンは任意の長さでよく、場合により置換されうる。
【００５９】
典型的には、この反応型式の金属触媒は、Pd, Pt, Rh, Ni, Cu, Cd, Zn, Ti, Sr, Ir, Co, 及びRuからなる群より選択され、好ましくはPd, Pt, Rh, Ir, Co, Ru, 及びNiから選択され、この反応で最も好ましくは、金属触媒はRh, Ir及びCoである。
【００６０】
水はＣＯと合わさって還元剤として作用しうる。あるいはまた、水素も供給しうる。水素源は水素ガスであってもよく、固体のＨ２源であってもよい。この反応型式の適切な実施態様の１つは「固体Ｈ２」の使用を包含し、その使用では、弱酸性プロトンを含む反応剤（例えばエタノール）及びヒドリド源が反応媒質に添加される。代わりの適切な実施態様では、錯化を防ぐため、Ｈ２ガス及び「固体ＣＯ」を使用する。
【００６１】
【化５】
2004522721.tif 000006
【００６２】
型式ＩＶａでは、Ｒは有機種（例えば、フェニル、ベンジル、又はヘテロアリールといったアリール（Ａｒ）；Ｃ１−１２−アルキルといったアルキル；Ｃ２−１２−アルケニルといったアルケニル；又は、Ｃ２−１２−アルキニルといったアルキニルであり、それらの各々は場合により置換されてもよい）でありうる。反応は、ハライド促進剤及び／又は酸促進剤を必要とする場合がある（Chaudhrari ら, 2000）。生成物は、直鎖の酸、エステル、アミド、又はチオエステルとなるように表される化合物の立体異性体でありうる。ハライド促進剤の使用により、反応時間を減少し、立体選択性を改善できる。
【００６３】
典型的には、Ｐｄ−触媒はＰｄ０／ＰｄＩＩ又はＰｄＩＩ／ＰｄＩＶ触媒サイクルを包含する触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２といった従来の中性パラジウム錯体、又は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２（ＯＴｓ）２若しくはＰｄ（ＰｈＣＮ）２（ＰＰｈ３）２［ＢＦ４］）２といったカチオン性錯体）である。あるいはまた、触媒は、キレート化アニオン性ピリジン−２−カルボキシラート及び不安定なトシラート配位子を含有するパラジウム（ＩＩ）錯体（例えば、Chaudhariらによって記載された触媒）でありうる。
【００６４】
【化６】
2004522721.tif 000007
【００６５】
Ｒ１は、水素（ＩＶｂ）、場合により置換されるアルキル（ＩＶｃ）、場合により置換されるアリール（ＩＶｄ）、ハロゲン（ＩＶｅ）、ヒドロキシル基（ＩＶｆ）、エナミン（ＩＶｇ）又はエーテル（ＩＶｈ）からなる群より選択しうる。
【００６６】
Ｒ１がハロゲンでα位が置換されたアルキルである場合（ＩＶｄ）、当業者に知られている通り、該ハロゲンが脱離する。この実施態様（ＩＶｄ）は、Ｒ１が反応過程の間に修正されるサブタイプの反応を例示する。
【００６７】
ＩＶｂ型反応では、求核試薬は例えばギ酸であってもよく、その結果アルデヒドの形成が起きる。
典型的には、金属触媒は、Pd, Pt, Rh, Ni, Cu, Cd, Zn, Ti, 及びSrからなる群より選択され、好ましくはPd, Pt, Rh, 及びNiからなる群より選択され、この反応で最も好ましくは、金属触媒はPdである。
【００６８】
【化７】
2004522721.tif 000008
【００６９】
型式Ｖの反応は、プロパギル系への一酸化炭素の「アンチ−マルコフニコフ」挿入による置換α，β−不飽和カルボニルの形成を包含する（例えば、Alper et al, J. Org. Chem., 1999,84,2080）。置換体の性質は求核試薬の選択に依存し、その一部は上記に示される。この反応の生成物は中間的なものであることが多く、反応、例えば環化を継続しうる。
【００７０】
基質は任意の長さのアルキニルでありうる。アルキニルは場合により置換することができ、Ｒ１は上記の置換基でありうる。
典型的には、金属触媒は、Pd, Pt, Rh, Ni, Cu, Cd, Zn, Ti, 及びSrからなる群より選択され、好ましくはPd, Pt, Rh, 及びNiからなる群より選択され、この反応型式で最も好ましくは、金属触媒がPd及びRhから選択される。
【００７１】
【化８】
2004522721.tif 000009
【００７２】
型式ＶＩの反応は、共役エニンの「マルコフニコフ」カルボキシル化による共役ジエンの提供を包含する（例えば、Alper ら, J. Org. Chem., 1999,84,2080）。典型的には、触媒は、Rh, Pd, Co, Ir 及び Ptからなる群より選択される。
【００７３】
全ての反応型式（Ｉ−ＶＩ）は、その場でCOを発生させる非触媒的な材料を含む反応混合物を製造し；該反応混合物をエネルギー源に露出して、該ＣＯ発生材料から一酸化炭素を遊離させる；工程を含み、該一酸化炭素の炭素原子が該有機反応の間に非金属への結合形成に関与できるように炭素原子が該反応に関与する。
【００７４】
反応型式の各々について示す反応条件（例えば、触媒の選択）は、反応型式内の実施態様を単に例示するにすぎない。触媒は当該技術で知られたものから選択できる。特定の反応型式の実施態様では、添加剤が必要とされ又は好まれる場合がある。エネルギー源は、必要に応じて又は実施者に利用可能な設備に合わせて調整しうる。
【００７５】
ここに述べる通り、金属カルボニルは、該反応混合物の製造の前に非金属と錯化又は結合しない。ＣＯの基質への移転が有利になるよう、金属（Ｍ）がＣＯに結合する場合に典型的には該ＣＯ−Ｍ結合がＣ−ＣＯ結合より弱い元素から、金属（Ｍ）が選択される。金属カルボニルは反応混合物についてユニークなカルボニル源であり、気体のＣＯ源と区別されるＣＯ放出化合物として言及される。
【００７６】
非金属基質はポリマーに固定できる。適切なそのようなポリマーは、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコールである。
金属カルボニル、つまりＭｘ（ＣＯ）ｙは、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、又はＶＩＩＩ族の金属（Ｍ）、好ましくは遷移元素を含むことができ、反応の性質に合わせて、そして、反応混合物を構成する反応剤及び／又は任意の触媒に合わせて調整できる。典型的には、該金属カルボニルの金属（Ｍ）は、Mo, Fe, W, Mn, Cr, 及び Coを含む群から選択され、好ましくはMo, Fe 及びCrから選択され、最も好ましくはMoである。
【００７７】
金属カルボニルは１個以上の金属が１個以上の一酸化炭素分子に錯化された錯体として存在しうる。従って、Ｍｘ（ＣＯ）ｙの組成においてｘは任意の整数であり、錯体のレベルに依存する。典型的には、ｘは１乃至１０から、例えば１乃至６から選択され、好ましくは１乃至４の整数から選択され、例えば１，２３，４である。
【００７８】
同様に、ｙは金属カルボニル錯体のサイズに依存する値である整数である。典型的には、ｙは２乃至４０、例えば２乃至２４から選択され、好ましくは２乃至１２の整数から選択される。ｙはｘより大きい整数である。
【００７９】
金属カルボニルは、当業者に知られたものから選択しうる。金属カルボニルは、Mo(CO)6, W(CO)6, Mn2(CO)9, Cr(CO)6, 及びCo(CO)６ またはそれらの誘導体から選択でき、好ましくはMo(CO)6及びCo(CO)６から選択でき、特にMo(CO)6である。
【００８０】
反応混合物の製造の前に、金属カルボニルは、一酸化炭素の炭素が結合形成に関与する非金属と錯化又は結合しない。これにより、基質と無関係にカルボニル源を選択できるという利点が得られる。本発明の方法の適切な実施態様では、非金属配位子は金属カルボニルに結合しうる。しかし、これは金属カルボニルの反応性を下げやすいというだけでなく、ＣＯ遊離能も低下させる。
【００８１】
金属カルボニルは、（Ｍ１Ｍ２）ｘ（ＣＯ）ｙ錯体を形成できるよう１より多くの個数の金属を含みうる。
好ましい実施態様では、本方法は0.1から10,000,000モル当量（例えば、ＰＥＴ又は類似の用途のためには、より高い制限が設定される）の金属カルボニル、例えば0.1から1000, 0.25から100, 0.5から50, 又は0.75 から 20 当量の金属カルボニルの使用を含む。別の観点では、本方法は1から100モル当量の遊離一酸化炭素を含む。理解される通り、各々の金属カルボニルの独自の化学量論（例えば（Ｍ）ｘ（ＣＯ）ｙにおけるｘ：ｙの比）は、必要とされる錯体の当量数を決定する。
【００８２】
好ましくは、金属カルボニルの毒性が低い。
金属カルボニルがエネルギー源に露出されると、該金属カルボニルから気体状態の一酸化炭素が反応混合物へ遊離される。
【００８３】
本発明の方法で使用できる、適切でありその場でＣＯを放出する非触媒的な化合物は、一般式ＩＩ
ＨＣＯＮＲ１Ｒ２
（Ｒ１及びＲ２は独立にＨ、場合により置換された直鎖若しくは分枝アルキル、アリール、又はアルキルアリールである；アルキル基は、好ましくは１から６個の炭素原子を含有し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルである）
のホルムアミドである。これらのアルキル基の各々は、フルオロといったハロゲン基で置換しうる。アリール基は好ましくはフェニルであり、適切なアルキルアリール基は（Ｃ１
−６アルキル）フェニルである。
【００８４】
一般式ＩＩの適切なホルムアミドの２つの例は、ホルムアルデヒド自体（Ｒ１及びＲ２がＨである）、及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（Ｒ１及びＲ２が共にメチルである）である。
【００８５】
本発明の方法において式ＩＩのホルムアミドが非触媒的なＣＯ発生化合物として用いられる場合には、反応混合物がそれに加え、イミダゾール又は置換イミダゾール、金属触媒、及び約１５以上のｐＫａ値を有する強塩基を含有する。
【００８６】
一般式ＩＩのホルムアルデヒドが0.1から10,000,000モル当量、例えば1 から1,000, 好ましくは1 から 100, 最も好ましくは5 から 50 モル当量で用いられる。
適切な金属触媒の例は、本願明細書に述べるものから選択される。
【００８７】
本発明の方法において組成ＩＩのアミドと共に反応混合物中に用いられるのに適切な強塩基の例は、KOtBu, NaOtBu (pKa〜17), KO-iso-Pr, NaO-iso-Pr (pKa〜16.5), KOEt, NaOEt (pKa〜16), KOMe, NaOMe (pKa〜15), KOH, NaOH (pKa〜16), リチウムジソイソプロピルアミド(LDA) 及びNaH (pKa-35)である。
【００８８】
エネルギー源は、その場でＣＯを発生させる非触媒的な化合物から一酸化炭素を遊離するのに充分なエネルギーを提供するよう作用する。本発明の方法は、反応混合物をエネルギー源に露出して一酸化炭素を遊離する工程を含む。反応混合物をエネルギー源に露出する工程が金属カルボニルを用いて行われる場合、反応混合物が、金属カルボニルと、結合形成に一酸化炭素が関与する非金属とを含むことが好ましい。
【００８９】
本発明の方法では、エネルギー源が好ましくは熱エネルギー、音響エネルギー、ＵＶ照射、マイクロ波エネルギー、ラジオ波から選択され、最も好ましくは熱エネルギー及びマイクロ波エネルギーから選択され、特にマイクロ波エネルギーである。
【００９０】
反応時間を劇的に（日及び時間から分及び秒へ）減少する点におけるマイクロ波フラッシュ加熱化学の効率の良さを本願明細書に示す。有機化学の他の分野では有用であると示されてきたが、本発明の反応の型式ではそうではなかった。本願明細書で議論する反応型式の文脈では、マイクロ波の使用は物質ライブラリーの生産速度に非常に大きなインパクトを与えると確信される。この様に、本発明のさらなる側面はマイクロ波支援反応（microwave-assited reactions）を行う方法に関し、その方法は、その場でＣＯを生成する非触媒的な化合物を含む反応混合物を製造し；該その場でＣＯを生成する非触媒的な化合物からＣＯを遊離させるのに充分なマイクロ波エネルギーに該反応混合物を露出する；工程を含み、該有機反応の間に一酸化炭素の炭素が非金属への結合形成に関与できるよう、該一酸化炭素が該反応に関与する。
【００９１】
従来の熱伝導による加熱の場合とは反対に、マイクロ波の熱が試料のバルク内で生じ（その場加熱）、内側から外へ拡散して（ウォール効果がない）、試料が均一かつ迅速に（２００℃／秒まで）加熱される。冷却は、場が停止されると直ぐに始まる（反応容器はマイクロ波透過性である）。しかし、均一な加熱のため、そしてマイクロ波加熱と伝統的な加熱との間の温度プロファイルにおける明敏な差異のため、高温への転換が便利になり、その結果、温度敏感な生成物の分解が低減され、従来とは異なる生成物分布をもたらす。
【００９２】
前述の通り、化学のその他の分野では、マイクロ波に刺激される反応の利点が見出されている。例えば、米国特許第4,279,722号は、炭化水素及び触媒の混合物を約2.5 x 109から1012 Hzの周波数範囲にあるマイクロ波に露出することにより、触媒的な石油精製プロセスにおいて石油由来の液体炭化水素の転化を促進することを開示する。米国特許第5,215,634号は、メタン及び水和剤をC3含酸素化合物に選択的に転化する方法を開示する。詳細には、ニッケル粉末触媒の存在下においてマイクロ波照射を用いてメタンを水と反応させ、アセトン及びプロパノールを生成する。米国特許第5,411,649号は、制御された酸化のため特定の触媒とマイクロ波とを用いることにより、エタン及びエチレンを高収率で選択的に生成することを開示する。欧州特許出願公開第0742189号は、触媒、有機化合物、及び窒素の混合物にマイクロ波を照射することにより、含窒素有機化合物を生成することを開示する。最後に、欧州特許出願公開第0787526号は、マイクロ波及びその他の技術（例えば擬沸騰（simulated boiling）、超音波処理）により低温で触媒反応速度を向上させることを開示する。
【００９３】
本発明の方法の好ましい実施態様では、例えばクリンパー（Crymper）（登録商標）シールでシールされたスミスプロセスバイアル（SmithProcessVial）（登録商標）といった閉鎖容器内で反応が進行する。閉鎖容器には、開放バイアルに比べ必要とされる金属カルボニルが少ないという利点がある。
【００９４】
それでもなお、金属カルボニルがＣＯ発生材料として使用される本発明の適切な実施態様では、反応が開放容器で進行する。
本発明の方法の好ましい実施態様の利点が生じるメカニズムについての解釈では（この解釈に拘束されるものではない）、温度及びＣＯ遊離速度がほぼ指数関数の関係を有すると思われる。つまり、低圧用途では（高圧に依存しない反応用途であり、開放容器での用途に有用である）低温（１５０℃以下）でもよいが、遅い反応では高温が必要である。その上、水（及び、好ましくは含酸素量の高いある程度の配位溶媒）により、金属カルボニルからＣＯが円滑に遊離する。
【００９５】
実施例１及び２は、ＣＯ発生化合物としての金属カルボニルの使用と組み合わせてマイクロ波エネルギーを使用することが、少なくとも反応型式Ｉに特に適していることを示す。マイクロ波エネルギーが本発明の全ての反応型式に適していることが予想される。図２は、臭化アリールがカルボキシル化されてアミドに、或いはカルボン酸になる反応型式Ｉの例を示す。図２はさらに、ヨウ化アリールの対応アミドへのカルボキシル化を示す。これらの実例となる反応におけるＣＯ放出化合物は、モリブデンヘキサカルボニルであった。触媒は、前述の通り、様々な金属及び金属錯体から選択できる。これは、実施例１及び２の対比で充分示されており、前者では非常に複雑なパラダサイクルが用いられ、その一方で後者では単純な炭素担持パラジウムが用いられる。全ての場合において、完全な転化が得られる。基質として作用するトルエン誘導体は、従来のカルボニル化の手法では非常に難しい基質と考えられる。本願明細書に示される肯定的な結果は、本発明の方法の利点を明確に示している。より問題の少ない基質は、より優れた結果を与える。弱い求核試薬であるアニリンも、肯定的な結果をもたらす。
【００９６】
実施例３は、ＣＯ放出化合物としての金属カルボニルＭｘ（ＣＯ）ｙの使用と組み合わせてマイクロ波エネルギーを使用することが、少なくとも反応型式ＩＩＩに特に適しており、全ての反応型式に適していると予想される。ウィルキンソン触媒が本発明に適した触媒であることが見出された。
【００９７】
マイクロ波エネルギーがエネルギー源として用いられる本発明の好ましい実施態様では、典型的には反応時間が短い。この有利な特徴は、反応混合物の温度上昇速度による可能性があり、推測上のマイクロ波効果の結果である可能性もある。
【００９８】
マイクロ波エネルギーへの露出は好ましくは１時間未満であり、好ましくは２０分未満である。
金属カルボニル化合物をＣＯ発生化合物として用いる場合に、エネルギー源に露出する際の反応混合物の温度は、その温度が少なくとも５０℃、好ましくは少なくとも１００℃、最も好ましくは少なくとも１５０℃まで上昇するようでなければならない。
【００９９】
本発明の適切な実施態様では、反応混合物が一般式Ｉの金属カルボニル、（金属カルボニルの）ＣＯの炭素が結合する非金属、及び、金属触媒を含む。その他の適切な実施態様では、反応混合物が一般式ＩＩのホルムアミド、イミダゾール又は置換イミダゾール、並びに金属触媒及び強塩基を含む。
【０１００】
典型的には、金属触媒は配位子を有する金属で構成され、上記の通りでありうる。配位子は、もしあれば、当業者に知られた多数の配位子から選択しうる。
典型的には、金属はPd, Pt, Rh, Ni, Cu, Cd, Zn, Ti, Sr, Co, Ir, Ru, Ta, W, Fe,
Re, 又はOsから選択され、好ましくはPd, Pt, Rh, Co, Ir, Ru 及びNiから選択される。
【０１０１】
金属触媒は、最も好ましくはPd0, PdII, PdIV, Pt0, PtII, PtIV, Ni0, NiI, NiII, NiIII, Rh0, RhI, RhII, RhIII, Co0, CoI, CoII, CoIII, Ir0, IrI, IrII, IrIII種、又はそれらのほぼ同じ酸化状態又はポテンシャルの種から選択される。
【０１０２】
金属触媒の量は、反応型式、基質の反応性、金属カルボニルの性質、エネルギー源、及びその他の反応条件（例えば、溶媒及び反応混合物の濃度）により変動しうる。典型的には、金属触媒は、最大で０．９モル当量、例えば最大で０．７モル当量、好ましくは最大で０．５モル当量、例えば０．４、０．３、０．２、０．１モル当量、最も好ましくは最大で０．０５モル当量、例えば最大で０．０２又は最大で０．０１モル当量で存在する。
【０１０３】
典型的には、反応混合物は求核種を含む。従って、反応混合物は、その場でＣＯを発生する非触媒的な化合物、ＣＯの炭素が結合する非金属、金属触媒、及び求電子種を含む。あるいはまた、例えばヒドロホルミル化反応の場合において、反応混合物はその場でＣＯを生成する非触媒的な化合物と、金属触媒と、ＣＯの炭素が結合する部位及び求核性を有する部位を含む非金属とを含みうる。つまり、求核種は分離した成分であってもよく、非金属成分の中に含まれてもよい。これは、反応が分子内カップリング工程又は分子間カップリング工程の何れを含むかによって変動する。
【０１０４】
本発明は、摂動を加えると反応が起きるのに充分なガスをその場で放出するＣＯ放出化合物を適用することにより、カルボニル化といったコンビナトリアルケミストリーの反応でガスを使用する問題を克服した。さらに、本方法に関する短時間の反応は、コンビナトリアルケミストリーにさらに適している。マイクロ波エネルギーをエネルギー源として使用することにより、反応時間は特に著しく減少する。ＣＯを放出する非触媒的な化合物は、取り扱いの必要に応じて選択することができ、Mo(CO)6の様に低い毒性を有するべきである。
【０１０５】
従って、本発明はコンビナトリアルケミストリーによる化学ライブラリーの製造に適している。この様に、本発明はさらに化学ライブラリーを製造する方法に関し、その方法は、その場でＣＯを放出する非触媒的な化合物を含む反応混合物を製造し；該反応混合物をエネルギー源に露出して、該ＣＯ放出化合物から一酸化炭素を遊離させる；工程を含み、該有機反応の間に一酸化炭素の炭素が非金属への結合形成に関与できるよう、一酸化炭素が該反応に関与する。
【０１０６】
適切には、その場でＣＯを発生する非触媒的な化合物は、前記の通り一般式Ｉの金属カルボニル又は一般式ＩＩのホルムアミドであり得る。柔軟性を大きくするため、化学ライブラリーの製造のためのコンビナトリアルケミストリーの領域では、該反応混合物の製造の前に、金属カルボニルが（ＣＯが挿入される）非金属に錯化又は結合しない。
【０１０７】
柔軟性、安全性、様々な反応への適用性のため、本方法はコンビナトリアル製法のキットに適している。この様に、本発明の別の側面は、その場でＣＯを発生する１以上の非触媒的な化合物（例えば、式Ｉのカルボニル又は式ＩＩのホルムアミド）の選択物、及び／又は、試験管、及び／又は、本発明の方法を適用するため使用に備えたシールを含むキットである。
【０１０８】
本発明の方法は、以下の実施例によりさらに説明されるが、それらの実施例は本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
【実施例】
【０１０９】
実施例１−２
型式Ｉ  カルボニル化
実施例１及び２の反応及び結果を図２に示す。
【０１１０】
アミド２の合成のための一般的なマイクロ波の手順  
[Mo(CO)6] (30.0 mg, 0.114 mmol)と、パラダサイクル(8.0 mg, 8.5μmol)及びBINAP (14.0 mg, 22.0 μmol)の新しいトルエン溶液1.375 mLとを、スミスプロセスバイアル（マイクロ波管）に入れた。テフロン（登録商標）被覆された撹拌棒を加えた。スミスシンセサイザーを用い、0.200 mLの4.0 M K2CO3 水溶液、1.00 mLのジグライム、0.290 mmol のアミン、及び、ハロゲン化アリール（0.229 mmol; 4.59 mmolのハロゲン化アリールを2.00 mLのジグライムに溶解させた原液 0.100mL）を、マイクロ波管へ調合した。管をシールし（クリンパー−シール）、混合物を１５分間１５０℃でマイクロ波により加熱した。混合物は照射の間に黒く変わった。冷却の後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。アミド２をフラッシュクロマトグラフィーで単離した。
【０１１１】
パラダサイクル及びBINAPの組み合わせに代えて、10 % Pd/C (18.1 mg)の対応する量がヨウ化アリールと共に使用された。Pd(OAc)2 (3.8 mg)は、十分同じように、ヨウ化アリールとともに機能する。
【０１１２】
注  Pd/Cの場合、生成物２の単離について高速ではあるが効率の劣る代替的な方法は（〜10-15 %の低収率）、照射の後にHCl (2 M濃度 2mL)と3 mLのジエチルエーテルを反応混合物に加えることである。混合物を振盪し、エーテル相を残す。揮発により純粋な２が得られる。
【０１１３】
ｐ−メチル安息香酸の合成のための一般的なマイクロ波の手順
[Mo(CO)6] (30.0 mg, 0.114 mmol)及び10% Pd/C (18.1 mg, 17.7μmol)をスミスプロセスバイアル（マイクロ波管）に入れた。テフロン（登録商標）被覆された撹拌棒を加えた。スミスシンセサイザーを用い、0.200 mLの4.0 M K2CO3 水溶液、0.700 mLのジグライム、0.300 mmol のエチレングリコール及びｐ−ヨウ化トリル（0.229 mmol; 1.00 g (4.59 mmol) のｐ−ヨウ化トリルを2.00 mLのジグライムに溶解させた原液 0.100mL）をマイクロ波管へ調合した。管をシールし（クリンパー−シール）、混合物を１５分間１５０℃でマイクロ波により加熱した。混合物は照射の間に黒く変わった。その後、12 M HCl水溶液 1mLを反応混合物に加えた。反応混合物が暖かくなる。冷たい粗酸性混合物をジエチルエーテルで２−３回抽出した。分離したジエチルエーテル相を引き続いて２回2M NaOH水溶液で抽出した。最後に、まとめたNaOH水溶液相に12M HCl水溶液を加えてカルボン酸３を沈殿させ、ジエチルエーテルに抽出した。ジエチルエーテルを揮発することにより、純粋な３を得た。
実施例３
実施例３の反応を図３に示す。
【０１１４】
型式ＩＩＩ：ヒドロホルミル化
[Mo(CO)6] (30.0 mg, 0.114 mmol)と、NaH (60%, 16 mg, 0.40 mmol)と、ウィルキンソン触媒(10 mg, 11 mol)とを計量してスミスプロセシングバイアル（登録商標）マイクロ波管に加えた。テフロン（登録商標）被覆された撹拌棒を加えた。スミスシンセサイザー（登録商標）を用い、スチレン（36ml, 0.31mmol）、1.200 mLのジグライム、及び0.400 mLのエチレングリコールをマイクロ波管へ調合した。管をシールした（クリンパー−シール）。温度が８分間１７０℃となるよう、混合物にマイクロ波を当てた。混合物は黒く変わった。スミスシンセサイザー（登録商標）のディスペンサーを用いて、2 mLの水及び3 mLのエーテルを加えた。混合物を振盪し、濾過した。分析はＧＣ−ＭＳで行った。
実施例４−９
実施例４−９の結果および生成物を図４及び５に示す。
型式Ｉ：ヨウ化アリールのカルボニル化
エステル３の合成のための一般的なマイクロ波の手順
テフロン（登録商標）被覆された撹拌棒を有するスミスプロセシングバイアル（登録商標）に、モリブデンヘキサカルボニル（33 mg, 0.125 mmol）及び活性炭担持パラジウム（12.5 mg, 10% Pd/C）を入れた。その後、ジグライム（500 μL）、ジイソプロピルエチルアミン（185 μL, 1.0 mmol）、アルコール２（500 μL, 3.5-6.7 mmol）及びヨウ化アリール１（0.25 mmol）を加えた。バイアルをクリンパー（登録商標）シールでシールし、反応系を手動で混合し、懸濁液にした。スミスシンセサイザー（登録商標）を用い、マイクロ波照射により反応混合物を15分間（3a, 3b 5分間）160℃に加熱した。冷却した後、反応混合物を揮発し、希釈剤としてジクロロメタンを用いて短いシリカプラグを通し濾過した。分析は、ＧＣ−ＭＳ及び１Ｈ−ＮＭＲにより行った。キャピラリーＧＣ−ＭＳによると、単離した生成物３の純度は９５％を超えた。
ＣＯ発生混合物としての一般式ＨＣＯＮＲ１Ｒ２（ＩＩ）であるホルムアミド
これらの実施例の結果及び反応を、図６及び７並びに表１−６に示す。
型式Ｉ：カルボニル化
一般的な手順  スミスプロセシングバイアル（登録商標）に0.75 mmoの臭化物、3 mmolのアミン／アルコール、0.038 mmolのPd(OAc)2、0.038mmolのDPPF、0.75 mmolのイミダゾール、1.13 mmolのカリウム  ｔｅｒｔ−ブチルオキシド、及び1 mlのＤＭＦを入れた。反応混合物を窒素置換し、キャップをきつく閉め、対応する時間の間、マイクロ波照射に露出した。反応管を室温まで冷却し、混合物を酢酸エチル100 mlで抽出し、有機層を水（2 x 50 ml）及び食塩水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、溶液を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルで精製した。
【０１１５】
少し電子リッチな（slightly electron-rich）４−臭化トルイル及び１級ベンジルアミンを基質として用い、ＤＭＦを一酸化炭素の液体源として用い、ヘックカルボニル化反応を検討した。反応における異なる反応剤について、結果への重要性（表１）を検討し、反応混合物をＧＣ／ＭＳで分析した。まず、配位子Ｄｐｐｆを反応から除外した（エントリー２）。アミド３が形成されたが、反応容器内の圧力は非常に高く、時期を早めてマイクロ波キャビティは加熱を終了した。これは、触媒の分解による可能性が最も高い。マイクロ波照射に非常に敏感なパラジウムブラックが形成され、それにより反応容器内にホットスポットが生じ、反応温度が制御不能になる。イミダゾールが反応混合物から除去されると（エントリー３）、カルボニル化反応生成物が形成されなかった。主生成物は、臭化物のバックワルド型アミノ化に由来した。反応が弱塩基であるＫ２ＣＯ３により行われる場合、アミド生成物は反応混合物中に検出されず、臭化物の大半が回収された。パラジウム触媒なしの場合、ベンジルアミンのホルムアミド生成物が主生成物として形成された。この生成物は、アミンのＤＭＦへの求核攻撃（エントリー５）に由来する可能性が最も高い。ＤＭＦに代えてジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）を溶媒として用いる場合、カルボニル化生成物は検出されなかった（エントリー６）。Schnyderらの最近の文献では、彼らはＤＭＦの分解のため塩基としてＤＭＡＰを報告してる。ＤＭＡＰが我々の条件で用いられる場合（エントリー７）、望ましいカルボニル化生成物は得られず、主生成物は生じた二級アミンであった。
【０１１６】
反応における触媒の反応性について、配位子が重要であることが示された。反応を最適化するため異なる配位子をスクリーニングし、結果を表２にまとめる。全てのキレート化配位子が望まれる生成物（３）を与えるが、単座配位子はこの反応において効率的でなかった。Ｄｐｐｆはこれらの条件下で最もよい結果を与え、収率６３％の化合物３が単離された。
【０１１７】
元々の反応では、１当量の塩基ＫＯｔＢｕが使用された。量を１．５当量に増加させると、収率を７３％に改善できたが、さらに塩基を加えても反応収率は改善されなかった（表３）。反応における触媒量を５％から２％に下げると、収率は４７％に低下した（エントリー４、表３）。
【０１１８】
反応時間及び温度の影響を検討し、その結果を表４にまとめる。時間を短くすると収率が下がるが、反応温度を下げると劇的な影響が観測された。１５０℃ではごく少量の生成物が単離されたに過ぎない。温度を１９０℃に挙げると、少しよい結果が観測された。
【０１１９】
反応の間、反応圧力をモニターした。１５分後、シールされた容器内で１．７Ｂａｒの圧力が形成された。形成されたＣＯ（ｇ）の寄与を決定することはできないが、圧力の原因はＤＭＦの気化の可能性が最も高い。純粋なＤＭＦの試料を加熱する場合、圧力は同じ温度及び時間で２．２Ｂａｒに達した。純粋なＤＭＦの試料でより高い圧力となるのは、この系においてＣＯ（ｇ）が消費されないためであろう。
【０１２０】
マイクロ波キャビティでは、反応に必要とされる高温、１８０−１９０℃が容易に得られる。従来のオイルバスでは、この温度は実用的ではない。反応（表５  エントリー１）は、従来１３０℃加熱で、より長い時間である１０時間の反応が行われた。これにより、望まれる生成物が中程度の収率、２５％で得られる。
【０１２１】
溶媒としてのＤＭＦ中の5% Pd(OAc)2、5% DPPF, 1当量のイミダゾール、3当量のアミン、及び1.5当量のKOtBuを用い、この反応の範囲を示した。表５に示すように、様々なアミン及び臭化アリールが、対応するアミドに転換された。少し電子リッチな４臭化トルエンを一級、二級、及びアニリン系アミン（エントリー  １−４）と反応させた。全ての反応でよい収率を与え、驚くべきことに２級アミンのモルホリンが非常によい収率を与えた。外部のアミンなしでジメチルアミドが形成され、アミドのアミン部分がＤＭＦから供給された（エントリー４）。エントリー５では、ＤＭＦの代わりにホルムアルデヒドが溶媒として用いられた。これにより、無置換アミドがよい収率で（７４％）得られる。これにより、アンモニアを用いない１級アミドの便利な形成方法が得られた。エントリー６−９では、臭化アリールの電子的及び立体的特性の影響を検討した。立体効果をより少し有する２−臭化トルエンでは、反応の完了により長い時間が必要であったが、優秀な収率（94 %）という結果となった。電子的に中性及び電子リッチな臭化物であるエントリー７，８は、共によい収率を与えたが、４−メトキシベンジルブロミドでは、出発材料が全て消費されるのに２０分を要した。電子不足の４−シアノベンジルブロミドを適用する場合には、反応混合物中に望まれる生成物が検出されなかった（エントリー９）。電子不足の臭化アリールについて速い反応である競争的なアミン化反応由来の２級アミンが、この反応での主生成物であった。臭化物が存在しない場合、ベンジルホルムアミドがよい収率で得られ（エントリー１０）、この反応はパラジウムによる触媒作用を受ける可能性が低い。
【０１２２】
本発明の範囲を更に広げるため、アミンの代わりに１級アルコールがこの反応に使用された。生成するベンジルエステルがよい収率で形成された（表６）。
実験の欄
一般的な考慮
１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルをそれぞれ270.2 及び 67.9 MHzで記録した。化学シフトは、テトラメチルシランと比較した低磁場シフトのδ値（ｐｐｍ）で与えられる。フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカゲル６０（0.04-0.063 mm）で行った。薄層クロマトグラフィーは、プレコートされたシリカゲルＦ−２５４プレート（0.25 mm）で行われ、ＵＶ光又はニンヒドリンのエタノール溶液により可視化された。酢酸パラジウムはメルク社から、BINAPはアルドリッチ社から、DPPFはストリームケミカル社（Stream Chemicals Company）から購入した。他の化学品は全て、アルドリッチ又はフルカから購入し、さらに精製することなく直接使用した。全てのマイクロ波反応は、スミスプロセスバイアルで行われた。マイクロ波加熱は、パーソナルケミストリー（Personal Chemistry）のスミスクリエーター及びスミスシンセサイザーで行った。これらの反応を、均一な照射を生じないマルチモードの自製（domestic）マイクロ波オーブンで繰り返すことは推奨されない。ＧＣ−ＭＳは、HP-5971質量選別検出器を有するHP-5890シリーズIIと、70-305ssプログラム勾配を用いたHP-1キャピラリーカラムとによって行った。
【０１２３】
【表１】
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【０１２４】
【表２】
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【０１２５】
【表３】
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【０１２６】
【表４】
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【０１２７】
【表５】
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【０１２８】
【表６】
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【図面の簡単な説明】
【０１２９】
【図１】概略的なメカニズム。
【図２ａ】実施例１及び２の反応及び結果を図２ａに示す。
【図２ｂ】実施例１及び２の反応及び結果を図２ｂに示す。
【図３】実施例３の反応を図３に示す。
【図４】実施例４−９の結果及び生成物を図４に示す。
【図５】実施例４−９の結果及び生成物を図５に示す。
【図６】ＣＯ発生混合物としての一般式ＨＣＯＮＲ１Ｒ２（ＩＩ）であるホルムアミド    これらの実施例の結果及び反応を、図６に示す。
【図７ａ】ＣＯ発生混合物としての一般式ＨＣＯＮＲ１Ｒ２（ＩＩ）であるホルムアミド    これらの実施例の結果及び反応を、図７ａに示す。
【図７ｂ】ＣＯ発生混合物としての一般式ＨＣＯＮＲ１Ｒ２（ＩＩ）であるホルムアミド    これらの実施例の結果及び反応を、図７ｂに示す。
【図１】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004522721.tif 000073
【手続補正書】
【提出日】平成15年7月17日(2003.7.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
外部のＣＯガス源を使用することなく一酸化炭素が反応剤として含まれるワンポットの有機反応を行う方法であって、
一般式Ｉ
Ｍｘ（ＣＯ）ｙ
（Ｍは金属であり、ｘは整数であり、ｙは整数である）
の金属カルボニルである非触媒的な固体のＣＯ放出化合物と、非金属基質化合物と、金属触媒とを含有する反応混合物を製造し、該反応混合物の製造の前に金属カルボニルが非金属基質と錯化又は結合しない工程；及び
該反応混合物をエネルギー源に露出してＣＯ放出化合物から一酸化炭素を放出させ、放出された一酸化炭素の炭素原子が非金属基質化合物と結合を形成する工程；
を含む、上記の方法。
【請求項２】
外部のＣＯガス源を使用することなく一酸化炭素が反応剤として含まれるワンポットの有機反応を行う方法であって、
一般式ＩＩ
ＨＣＯＮＲ１Ｒ２
（Ｒ１及びＲ２は独立にＨ、場合により置換された直鎖若しくは分枝アルキル、アリール、又はアルキルアリールである）
のホルムアミドである非触媒的な液体のＣＯ放出化合物と、非金属基質化合物と、金属触媒とを含有する反応混合物を製造する工程；及び
該反応混合物をエネルギー源に露出してＣＯ放出化合物から一酸化炭素を放出させ、放出された一酸化炭素の炭素原子が非金属基質化合物と結合を形成する工程；
を含む、上記の方法
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が独立にＣ１−６アルキル又はＨである請求項２の方法。
【請求項４】
反応混合物が非金属基質に加えて有機反応剤も含有する、前記請求項の何れかの方法。
【請求項５】
有機反応剤が、アミン、アルコール、チオール、ヒドリド、アルケン、アルキン、ホウ酸、ボロン酸、カルボン酸イオン、マロン酸型イオン、エノラート型イオン、アジドイオン、シアニドイオン、ハライドイオン、ホスフィンＲ３Ｐ（Ｒはアリール、ヘテロアリール、又はアルキルである）、有機金属化合物からなる群より選択される、請求項４の方法。
【請求項６】
ＭがMo, W, Mn, Cr,及びCoから選択され、好ましくは, Mo およびCrから選択され、最も好ましくはMoである、請求項１及び４乃至５の何れかの方法。
【請求項７】
金属カルボニルがMo(CO)6、W(CO)6、Mn2(CO)10、Cr(CO)6、Co2(CO)8、又はそれらの誘導体からなる群より選択され、好ましくはMo(CO)6及びCr(CO)6から選択され、最も好ましくはMo(CO)6である、請求項項１及び４乃至６の何れかの方法。
【請求項８】
金属カルボニルが0.1 から 10,000,000 モル当量、例えば0.1 から 1000, 適切には0.20 から 100, 好ましくは0.25 から 5, 最も好ましくは 0.3 から 0.6モル当量の量で用いられる、請求項１及び４乃至７の何れかの方法。
【請求項９】
ホルムアミドが0.1 から 10, 000,000モル当量, 例えば1 から 1,000, 好ましくは1 から 100, 最も好ましくは5 から 50 モル当量の量で用いられる、請求項２乃至５の何れかの方法。
【請求項１０】
エネルギー源が反応混合物の温度を少なくとも１００℃、好ましくは少なくとも１３０℃、最も好ましくは少なくとも１５０℃に上げる、前記請求項の何れかの方法。
【請求項１１】
金属触媒がPd0, PdII, PdIV, Pt0, PtII, PtIV, Ni0, NiI, NiII, NiIII, Rh0, RhI, RhII, RhIII, Co0, CoI, CoII, CoIII, Ir0, IrI, IrII, IrIII種から選択される、前記請求項の何れかの方法。
【請求項１２】
金属触媒が最大で０．９、好ましくは最大で０．５、例えば０．５−０．０２モル当量で存在する、前記請求項の何れかの方法。
【請求項１３】
非金属基質がポリマーに共有結合する前記請求項の何れかの方法。
【請求項１４】
一般式Ｉ
Ｍｘ（ＣＯ）ｙ
（Ｍは金属であり、ｘは整数であり、ｙは整数である）
の金属カルボニルである非触媒的な固体のＣＯ放出化合物と、非金属基質化合物と、金属触媒とを含有する反応混合物を製造し、該反応混合物の製造の前に金属カルボニルが非金属基質と錯化又は結合しない工程；及び
該反応混合物をエネルギー源に露出してＣＯ放出化合物から一酸化炭素を放出させ、放出された一酸化炭素の炭素原子が非金属基質化合物と結合を形成する工程；
を含む、化学ライブラリーの製造方法。
【請求項１５】
一般式ＩＩ
ＨＣＯＮＲ１Ｒ２
（Ｒ１及びＲ２は独立にＨ、場合により置換された直鎖若しくは分枝アルキル、アリール、又はアルキルアリールである）
のホルムアミドである非触媒的な液体のＣＯ放出化合物と、非金属基質化合物と、金属触媒とを含有する反応混合物を製造する工程；及び
該反応混合物をエネルギー源に露出してＣＯ放出化合物から一酸化炭素を放出させ、放出された一酸化炭素の炭素原子が非金属基質化合物と結合を形成する工程；
を含む、化学ライブラリーの製造方法
【請求項１６】
エネルギー源が、熱エネルギー、音響エネルギー、紫外線放射、マイクロ波エネルギー、ラジオ波から選択され、好ましくは熱エネルギー及びマイクロ波エネルギーから選択され、特にマイクロ波である、前記請求項の何れかの方法。
【請求項１７】
ＣＯが反応剤として含まれ、１以上の固体又は液体のＣＯ放出化合物（例えば、一般式Ｉ
Ｍｘ（ＣＯ）ｙ
（Ｍは金属であり、ｘは整数であり、ｙは整数である）
の金属カルボニル、又は一般式ＩＩ
ＨＣＯＮＲ１Ｒ２
（Ｒ１及びＲ２は独立にＨ、場合により置換された直鎖若しくは分枝アルキル、アリール、又はアルキルアリールである）
のホルムアミド）からの選択物を含む、有機反応のためのキット。旧請求項１乃至３を新たな請求項１及び２に、旧請求項１５乃至１７を新たな請求項１４及び１５とした。旧請求項４乃至１４が新請求項３乃至１３に、旧請求項１８及び１９が新請求項１６及び１７に対応する。
【国際調査報告】
2004522721.tif 000074
2004522721.tif 000075