(57)【要約】本発明は糖尿病を治療する方法であって、適当なＡＭＰＡ受容体増強物質の有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２型糖尿病を治療する方法であって、適当なＡＭＰＡ受容体増強物質の有効量を患者に投与することを含む方法。
【請求項２】
グルコース濃度が高い時にのみ、適当なＡＭＰＡ受容体増強物質がインスリン分泌を増大させる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
２型糖尿病治療薬を製造するための、適当なＡＭＰＡ受容体増強物質またはその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項４】
グルコース濃度が高い時にのみ、適当なＡＭＰＡ受容体増強物質がインスリン分泌を増大させる、請求項３に記載の適当なＡＭＰＡ受容体増強物質の使用。
【請求項５】
２型糖尿病治療のための適当なＡＭＰＡ受容体増強物質またはその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項６】
包装材料および該包装材料内に含有された適当なＡＭＰＡ受容体増強物質を含む製品であって、該包装材料が、該適当なＡＭＰＡ受容体増強物質が２型糖尿病の治療に用い得ることを示すラベルを含む製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
米国においては約１５７０万人が、米国での主な死因第７位である糖尿病に罹患している。糖尿病は、糖、デンプンおよび他の食物を日常生活に必要なエネルギーに変換するために必要なホルモンであるインスリンを、体が製造しないかまたは適切に使用しない慢性疾患である。さらに、多くの人々は、失明、腎疾患、心疾患、脳卒中（stroke）および下肢切断という結果になることの多い神経疾患などのその衰弱性の合併症または生命に危険を及ぼす合併症のうちの１つを発症するまで糖尿病に罹患していることに気付かない。
【０００２】
糖尿病には２つの主な型、１型および２型が存在する。１型糖尿病は、体がいかなるインスリンも製造しない自己免疫疾患であり、子供および若年成人に発生することが最も多い。１型糖尿病に罹患している人は、生き続けるために毎日、インスリン注射をしなければならない。１型糖尿病は、糖尿病事例の約５〜１０％を占める。
【０００３】
２型糖尿病は、体が十分なインスリンを作ることができない、またはインスリンを適切に使用することができない代謝性異常である。これは最も普通の該疾患の型であり、糖尿病症例の約９０〜９５％を占める。さらに、妊娠糖尿病は、全妊娠の約２〜５％に発症する疾患であるが、妊娠が終了すると消失する。妊娠糖尿病に罹患していた女性は、その後の人生において２型糖尿病を発症するリスクが増大すると考えられている。ある種の遺伝的症候群、手術、薬物、栄養失調、感染および他の疾患から発生する他の特定の型の糖尿病も存在する。糖尿病の有効で好都合な治療は、依然として医薬業界における活発な研究対象である。
【背景技術】
【０００４】
Ｌ−グルタメートは、哺乳動物の中枢神経系における主な興奮性の神経伝達物質である。Ｌ−グルタメートに応答する受容体は、興奮性アミノ酸受容体(ＥＡＡ受容体)と称される。Watkins & Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165(1981); Monaghan, Bridges, and Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365(1989); Watkins, Krogsgaard−Larsen, and Honore, Trans. Pharm. Sci., 11, 25(1990)を参照。興奮性アミノ酸は、様々な生理学的工程、例えば長期増強(学習および記憶)、シナプス可塑性の発生、運動制御、呼吸、心血管の調節および知覚などに関与しており、生理学的重要性が高い。興奮性アミノ酸受容体は、イオンチャネル型および代謝調節型の２つの一般型に分類される。ニューロンの細胞膜における陽イオンチャネルの穴に直接、連結されている(coupled)受容体は、「イオンチャネル型」と称される。イオンチャネル型受容体は、少なくとも３つのサブタイプに細分され、これらはＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート(ＮＭＤＡ)、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピオン酸(ＡＭＰＡ)およびカイニン酸(ＫＡ)という選択的アゴニストの脱分極性作用により定義されている。
【０００５】
Ｌ−グルタメートが、中枢神経系において説明されるものと同様のＡＭＰＡサブタイプの興奮性アミノ酸受容体に作用することにより、ラット膵臓におけるインスリン分泌を刺激することが、G. Bertrandら[Br. J. Pharmacol., 106, 354-359(1992)]により開示された。さらに、T. Gonoiら[J. Bio. Chem., 269(25), 16989-16992(1994)]は、ＣＮＳにおいて見出されたものと同様の電気生理学的および薬理学的特性を有するＡＭＰＡ/カイネートおよびＮＭＤＡ受容体がＭＩＮ６細胞において天然で発現されていること、そしてそれらがインスリン分泌を媒介していることを示した。
【０００６】
さらに、N. Inagakiら[FASEB, 9, 686-691(1995)]により開示された結果により、イオンチャネル型グルタメート受容体は、正常な膵臓の膵島（islet）におけるインスリン分泌の調節に関与しているかもしれないことが示されている。G. Bertrandら[Am. J. Physiol., 269, E551−556(1995)]は、ラットにおいて、グルタメートがインビボ、マイクロモル血漿濃度でインスリン分泌を刺激することができ、これらの効果はＡＭＰＡサブタイプの興奮性アミノ酸受容体により媒介されるように見られることを結論づけた。ラットランゲルハンス島断片中の免疫学的局在決定研究、ウエスタンブロッティングおよび電気生理学の組み合わせにより、C.D. Weaverら[J. Biol. Chem., 271(22), 12977-12984(1996)]は、ＡＭＰＡ受容体サブユニット(特に、Ｇｌｕｒ２および３)がα、βおよびＰＰ細胞の両方において発現されていると結論付けた。他方では、カイニン酸受容体(特に、ＧｌｕＲ ６および７)がα細胞中に主に見出された。
【０００７】
C.D. Weaverら[Mol. Pharm., 54, 639-646(1998)]は後に、新しい膵臓βセルライン(ＧＫ−Ｐ３)において、ＡＭＰＡ受容体活性化が脱分極および続く細胞内カルシウムの増加を導くことを確認した。さらに、Weaverらは、シクロチアジドなどのＡＭＰＡ増強物質の、これらシグナルを増幅する能力を強調し、ジアゾキシドなどの化合物によるＧｌｕＲ脱感作のブロックがこのクラスの薬物の治療的利点のうちのいくつかの基礎となっているかもしれないことを示唆した。
【０００８】
米国特許第5,459,138号においてPirotteらは、ＡＭＰＡ受容体の活性化を選択的に促進する化合物を開示している。Pirotteらは、さらにこれらの化合物が、ＡＭＰＡ受容体により調節される、G. Bertrandら[Br. J. Pharmacol., 106, 354-359(1992)]により記載されたインスリン分泌の機能障害に関連した糖尿病型病理の治療において有利なものであることが判明したと述べている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、糖尿病を治療する方法であって、適当なＡＭＰＡ受容体増強物質の有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１０】
さらに本発明は、２型糖尿病を治療する方法であって、適当なＡＭＰＡ受容体増強物質の有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
別の態様によれば、本発明は、２型糖尿病治療用の医薬を製造するための、適当なＡＭＰＡ受容体増強物質、またはその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００１２】
さらに、本発明は、２型糖尿病を治療するための適当なＡＭＰＡ受容体増強物質またはその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００１３】
さらに本発明は、包装材料と該包装材料内に含有される適当なＡＭＰＡ受容体増強物質を含む製品であって、該包装材料が該適当なＡＭＰＡ受容体増強物質が２型糖尿病治療に用い得ることを示すラベルを含む製品を提供する。
【００１４】
本明細書中で使用する「糖尿病」という用語は、１型糖尿病、２型糖尿病および妊娠糖尿病を意味し、包含する。
【００１５】
本明細書中で使用する「１型糖尿病」という用語は、インスリン依存性糖尿病を意味する。
【００１６】
本明細書中で使用する「２型糖尿病」という用語は、インスリン非依存性糖尿病を意味する。
【００１７】
本明細書中で使用する「(１−１０Ｃ)アルキル」という用語は、(１−８Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルおよび(１−４Ｃ)アルキルを含む。特に重要であるのは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルである。
【００１８】
本明細書中で使用する「(２−１０Ｃ)アルケニル」という用語は、(３−１０Ｃ)アルケニル、(２−８Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルケニルおよび(２−４Ｃ)アルケニルを含む。特に重要であるのは、ビニルおよびプロパ−２−エニルである。
【００１９】
本明細書中で使用する「(２−１０Ｃ)アルキニル」という用語は、(３−１０Ｃ)アルキニル、(２−８Ｃ)アルキニル、(２−６Ｃ)アルキニルおよび(３−４Ｃ)アルキニルを含む。特に重要であるのは、プロパ−２−イニルである。
【００２０】
本明細書中で使用する「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合する１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル鎖を意味する。通常のＣ１−Ｃ６アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ、ペントキシなどが含まれる。Ｃ１−Ｃ６アルコキシという用語には、その定義内にＣ１−Ｃ４アルコキシという用語が含まれる。
【００２１】
本明細書中で使用する「(３−８Ｃ)シクロアルキル」という用語は、それ自体で、または(３−８Ｃ)シクロアルキルオキシという用語において、単環基および多環基を含む。
。特に重要であるのは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびビシクロ[２.２.２]オクタンである。この用語には、(３−６Ｃ)シクロアルキル：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００２２】
本明細書中で使用する「１〜４の整数」または「１〜３の整数」という用語には、１、２、３および４の整数、または１、２、および３の整数が各々含まれる。
【００２３】
本明細書中で使用する「(５−８Ｃ)シクロアルキル」という用語には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
【００２４】
本明細書中で使用する「ヒドロキシ(３−８Ｃ)シクロアルキル」という用語には、ヒドロキシ−シクロペンチル、例えば３−ヒドロキシシクロペンチルが含まれる。
【００２５】
本明細書中で使用する「オキソ(３−８Ｃ)シクロアルキル」という用語には、オキソシクロペンチル、例えば３−オキソシクロペンチルが含まれる。
【００２６】
本明細書中で使用する「ハロゲン」、「Ｈａｌ」または「ハライド」という用語には、他に特定しない限り、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
【００２７】
本明細書中で使用する「ハロ(１−１０Ｃ)アルキル」という用語には、フルオロ(１−１０Ｃ)アルキル、例えばトリフルオロメチルおよび２,２,２−トリフルオロエチル、およびクロロ(１−１０Ｃ)アルキル、例えばクロロメチルが含まれる。
【００２８】
本明細書中で使用する「シアノ(２−１０Ｃ)アルケニル」という用語には、２−シアノエテニルが含まれる。
【００２９】
本明細書中で使用する「(２−４Ｃ)アルキレン」という用語には、エチレン、プロピレンおよびブチレンが含まれる。好ましいものは、エチレンである。
【００３０】
チエニルという用語には、チエン−２−イルおよびチエン−３−イルが含まれる。
【００３１】
フリルという用語には、フラ−２−イルおよびフラ−３−イルが含まれる。
【００３２】
オキサゾリルという用語には、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イルおよびオキサゾール−５−イルが含まれる。
【００３３】
イソオキサゾリルという用語には、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イルおよびイソオキサゾール−５−イルが含まれる。
【００３４】
オキサジアゾリルという用語には、[１,２,４]オキサジアゾール−３−イルおよび[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルが含まれる。
【００３５】
ピラゾリルという用語には、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イルおよびピラゾール−５−イルが含まれる。
【００３６】
チアゾリルという用語には、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イルおよびチアゾール−５−イルが含まれる。
【００３７】
チアジアゾリルという用語には、[１,２,４]−チアジアゾール−３−イルおよび[１,２,４]−チアジアゾール−５−イルが含まれる。
【００３８】
イソチアゾリルという用語には、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イルおよびイソチアゾール−５−イルが含まれる。
【００３９】
イミダゾリルという用語には、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルおよびイミダゾール−５−イルが含まれる。
【００４０】
トリアゾリルという用語には、[１,２,４]−トリアゾール−３−イルおよび[１,２,４]トリアゾール−５−イルが含まれる。
【００４１】
テトラゾリルという用語には、テトラゾール−５−イルが含まれる。
【００４２】
ピリジルという用語には、ピリド−２−イル、ピリド−３−イルおよびピリド−４−イルが含まれる。
【００４３】
ピリダジニルという用語には、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリダジン−５−イルおよびピリダジン−６−イルが含まれる。
【００４４】
ピリミジルという用語には、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イルおよびピリミジン−６−イルが含まれる。
【００４５】
ベンゾフリルという用語には、ベンゾフラ−２−イルおよびベンゾフラ−３−イルが含まれる。
【００４６】
ベンゾチエニルという用語には、ベンゾチエン−２−イルおよびベンゾチエン−３−イルが含まれる。
【００４７】
ベンズイミダゾリルという用語には、ベンズイミダゾール−２−イルが含まれる。
【００４８】
ベンズオキサゾリルという用語には、ベンズオキサゾール−２−イルが含まれる。
【００４９】
ベンゾチアゾリルという用語には、ベンゾチアゾール−２−イルが含まれる。
【００５０】
インドリルという用語には、インドール−２−イルおよびインドール−３−イルが含まれる。
【００５１】
キノリルという用語には、キノール−２−イルが含まれる。
【００５２】
ジヒドロチアゾリルという用語には、４,５−ジヒドロチアゾール−２−イルが含まれる。そして、(１−４Ｃ)アルコキシカルボニルジヒドロチアゾリルという用語には、４−メトキシカルボニル−４,５−ジヒドロチアゾール−２−イルが含まれる。
【００５３】
本明細書中で用いる「−(１−４Ｃ)アルキル(３−８Ｃ)シクロアルキル」という用語には、次式：
【化１】
2004530680.tif 000002
で示される基が含まれる。
【００５４】
本明細書中で用いる「−(１−４Ｃ)アルキル芳香族」という用語には、次式：
【化２】
2004530680.tif 000003
で示される基が含まれる。
【００５５】
本発明は、本明細書中で用いられる化合物の薬学的に許容し得る塩を含む。本発明において用いられる化合物は、十分な酸性基、十分な塩基性基またはその両方の官能基を有することができ、従って任意の多数の有機塩基および無機塩基、ならびに無機酸および有機酸と反応して、薬学的に許容し得る塩を形成する。
【００５６】
本明細書で使用する「薬学的に許容し得る塩」という用語は、生体にとって実質的に非毒性である、本明細書中で用いられる化合物の塩を意味する。代表的な薬学的に許容し得る塩には、本発明の化合物と、薬学的に許容し得る鉱酸もしくは有機酸、または有機塩基もしくは無機塩基との反応によって製造されるそれらの塩が含まれる。このような塩は、酸付加塩および塩基付加塩として知られている。このような塩には、当業者に既知である、Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19(1977)に列挙されている薬学的に許容し得る塩が含まれる。酸付加塩を生成するのに通常使用する酸は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など、および有機酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などである。このような薬学的に許容し得る塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マンデル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、馬尿酸塩、硝酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩(teraphthalate)、ブチン−１,４−二酸塩、ブチン−１,４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１,４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１,６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、フタル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、１−ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、１,５−ナフタレンジスルホン酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩などが挙げられる。薬学的に許容し得る好ましい酸付加塩は、鉱酸、例えば、塩酸および臭化水素酸と形成される塩、および有機酸、例えば、マレイン酸、シュウ酸およびメタンスルホン酸と形成される塩である。
【００５７】
塩基付加塩には、無機塩基、例えば、アンモニウムまたはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩などから得られる塩が含まれる。従って、本発明の塩を製造するのに有用な該塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが含まれる。カリウム塩およびナトリウム塩の形態が特に好ましい。
【００５８】
塩全体が薬理学的に許容され、かつ対イオンが塩全体に望ましくない性質を付与しない限り、本発明の任意の塩の一部を形成する特定の対イオンは通常、重要な性質を有するものではないと認識すべきである。上記の塩が水和物を形成するかもしれず、または実質的に無水形態で存在するかもしれないことは、さらに理解される。
【００５９】
本明細書で使用する「立体異性体」という用語は、同じ結合により結合した同じ原子から構成されているが、相互に交換不可能な異なる三次元構造を有する化合物を意味する。三次元構造は立体配置と称される。本明細書で使用する用語「エナンチオマー」とは、分子が互いに重なり合うことができない鏡像である、２つの立体異性体を意味する。用語「キラル中心」とは、４つの異なる基が結合した炭素原子を意味する。本明細書で使用する用語「ジアステレオマー」とは、エナンチオマーでない立体異性体を意味する。さらに、１つのキラル中心のみで異なる立体配置を有する２つのジアステレオマーは、本明細書中で「エピマー」と称される。用語「ラセミ化合物」、「ラセミ混合物」または「ラセミ体」とは、等分のエナンチオマー混合物を意味する。
【００６０】
本明細書で使用する「エナンチオマー濃縮(enantiomeric enrichment)」という用語は、一方のエナンチオマーと比較して他方の量が増加していることを意味する。達成されたエナンチオマー濃縮を表わす便利な方法は、以下の式：
【数１】
2004530680.tif 000004
(式中、Ｅ１は第１エナンチオマーの量であり、Ｅ２は第２エナンチオマーの量である)
を用いて見出されるエナンチオマー過剰、または「ｅｅ」の概念である。従って、２つのエナンチオマーの最初の比率が５０：５０(例えば、ラセミ混合物として存在する)であって、最終的な比率が５０：３０とするのに十分なエナンチオマー濃縮が達成される場合には、第１のエナンチオマーについてのｅｅは２５％である。しかしながら、最終的な比率が９０：１０である場合には、第１のエナンチマーについてのｅｅは８０％である。９０％を超えるｅｅが好ましく、９５％を超えるｅｅが最も好ましく、９９％を超えるｅｅが特に最も好ましい。エナンチオマー濃縮は、通常の技術および方法、例えば、キラルカラムを用いるガスクロマトグラフィー法または高速液体クロマトグラフィー法を用いて当業者によって容易に決定される。エナンチオマー対の効果的な分離に必要とされる適当なキラルカラム、溶離液および条件の選択は、十分、当業者の知識の範囲内である。さらに、式Ｉの化合物の特定の立体異性体またはエナンチオマーは、周知の技術および方法、例えばJ. Jacquesら、「Enantiomers, Racemates, and Resolutions」、John WileyおよびSons, Inc., 1981ならびにE.L. ElielおよびS.H. Wilen 「Stereochemistry of Organic Compounds」 (Wiley-Interscience 1994)および欧州特許出願番号EP-A-838448(1998年4月29日公開)に開示されているものを用いて当業者が製造することができる。分割の例としては、再結晶法またはキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
【００６１】
本発明において用いられる化合物のいくつかは、１以上のキラル中心を有しており、多数の立体異性的配置で存在するかもしれない。これらのキラル中心の結果として、本発明の化合物は、ラセミ化合物、エナンチマー混合物として、個々のエナンチオマーとして、ならびにジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として生じる。このような全てのラセミ化合物、エナンチオマーおよびジアステレオマーは、本発明の範囲内にある。
【００６２】
用語「Ｒ」および「Ｓ」は、キラル中心の特定の立体配置を示すのに有機化学において通常使用されるように、本明細書で使用する。用語「Ｒ」(rectus/右)とは、優先順位の最も低い基に向かう結合に沿って見た場合に、基の優先順位(最も高いものから、２番目に低いものまで)が時計周りの関係を有する、キラル中心の立体配置を意味する。用語「Ｓ」(sinister/左)とは、優先順位の最も低い基に向かう結合に沿って見た場合に、基の優先順位(最も高いものから２番目に低いものまで)が反時計周りの関係を有する、キラル中心の立体配置を意味する。基の優先順位は、それらの原子番号を基準にする(原子番号が減少する順番で)。優先順位の部分的な表および立体化学に関する議論は、「Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice」(J.H. Fletcherら編、1974)の１０３〜１２０頁に含まれている。
【００６３】
本明細書において使用する用語「グルタメート受容体の機能を増強する」とは、グルタメートまたはアゴニストに対するグルタメート受容体(例えば、ＡＭＰＡ受容体)の反応性の任意の増大を意味するものであって、グルタメートに対するＡＭＰＡ受容体の急激な脱感作または非活性化の抑制を含むが、これらに限定されない。
【００６４】
本明細書中で使用する「適当なＡＭＰＡ受容体増強物質」という用語は、グルタメートへのＡＭＰＡ受容体の急速な脱感作または不活性化を阻害し、インスリン分泌を増強させる化合物を意味する。好ましい適当なＡＭＰＡ受容体増強物質は、グルコース濃度が高い時にのみインスリン分泌を増強させるものである。
【００６５】
ＡＭＰＡ受容体増強物質の例には、以下のセクションＡ〜Ｅに記載される物質が含まれる。適当なＡＭＰＡ受容体増強物質がセクションＡ〜Ｅに記載される化合物の範囲内にあることは理解されるところである。
【００６６】
セクションＡ
次の式Ｉで示される化合物：
Ｒ１−Ｌ−ＮＨＳＯ２Ｒ２      Ｉ
[式中、Ｒ１は、非置換または置換された芳香族またはヘテロ芳香族基を表し；
Ｒ２は、(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(１−６Ｃ)フルオロアルキル、(１−６Ｃ)クロロアルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(１−４Ｃ)アルコキシ(１−４Ｃ)アルキル、非置換またはハロゲンにより置換されているフェニル、(１−４Ｃ)アルキルまたは(１−４Ｃ)アルコキシまたはＲ３Ｒ４Ｎの式で示される基(Ｒ３およびＲ４は各々独立して(１−４Ｃ)アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニルまたはオクタヒドロアゾシニル基を形成する)を表し；そして
Ｌは、(１−６Ｃ)アルキル、アリール(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、アリール(２−６Ｃ)アルケニルおよびアリールから独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されているかまたは非置換である(２−４Ｃ)アルキレン鎖、または結合する１つの炭素原子または複数の炭素原子と共に(３−８Ｃ)炭素環を形成する２つの置換基により置換されている(２−４Ｃ)アルキレン鎖を表す]
またはその薬学的に許容し得る塩(1998年8月6日公開の国際特許出願WO98/33496に開示されており、その中に開示されている好ましい具体的な化合物を含む)。1998年8月6日公開の国際特許出願WO98/33496の開示は、本明細書中に参照して組み込まれる。
【００６７】
式Ｉに関して本明細書で使用する用語「芳香族基」とは、アリールと同じものを意味し、フェニルおよび多環の芳香族炭素環（例えば、１−または２−ナフチル、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルなど）が含まれる。フェニルが好ましい芳香族基である。
【００６８】
式Ｉにおける用語「ヘテロ芳香族基」は、芳香族の５〜６員環(酸素、硫黄および窒素から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する)、および５〜６員環(酸素、硫黄および窒素から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する)がベンゼン環または別の５〜６員環(酸素、硫黄および窒素から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する)と融合している二環式基を含む。ヘテロ芳香族基の例としては、チエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリルおよびキノリルが含まれる。
【００６９】
式Ｉのために本明細書中で「置換された芳香族基またはヘテロ芳香族基」という用語において使用する用語「置換された」は、１つまたはそれ以上(例えば、１つまたは２つ)の置換基が存在し得ることを意味し、該置換基は、式Ｉの化合物中に存在する場合に、式IIの化合物がグルタメート受容体機能の増強物質として機能するのを妨げない原子および基から選ばれる。
【００７０】
式ＩにおけるＲ１が非置換であるかもしくは置換された(５−８Ｃ)シクロアルキル基である場合には、シスおよびトランス異性体の混合物が生成することもあり、それらは通常の技術および方法(例えば、適当な固定相および適当な溶出液を用いた逆相または順相の高速液体クロマトグラフィーまたはフラシュクロマトグラフィー)を用いて当業者によって個々のシスおよびトランス異性体に分割することができる。適当な固定相の例としては、シリカゲル、アルミナなどが含まれる。適当な溶離液の例としては、酢酸エチル/ヘキサン、酢酸エチル/トルエン、メタノール/ジクロロメタンなどが挙げられる。このような個々のシス異性体およびトランス異性体は本発明の範囲内に含まれる。
【００７１】
式Ｉにおいて置換芳香族基、置換ヘテロ芳香族基または置換(５−８Ｃ)シクロアルキル基中に存在し得る置換基の例には、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシイミノ、(１−１０Ｃ)アルキル、(２−１０Ｃ)アルケニル、(２−１０Ｃ)アルキニル、(３−８Ｃ)シクロアルキル、ヒドロキシ(３−８Ｃ)シクロアルキル、オキソ(３−８Ｃ)シクロアルキル、ハロ(１−１０Ｃ)アルキル、(ＣＨ２)ｙＸ１Ｒ９[式中、ｙは０または１〜４の整数であり、Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１１、ＮＲ１２ＣＯ、ＮＲ１２ＣＯＣＯＯ、ＯＣＯＮＲ１３を表し、Ｒ９は、水素、(１−１０Ｃ)アルキル、(３−１０Ｃ)アルケニル、(３−１０Ｃ)アルキニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、モリホリノまたは(３−８Ｃ)シクロアルキルであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して水素または(１−１０Ｃ)アルキルであるか、またはＲ９と、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２もしくはＲ１３は、それらが結合している窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ基を形成する]、Ｎ−(１−４Ｃ)アルキルピペラジニル、Ｎ−フェニル(１−４Ｃ)アルキルピペラジニル、チエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、(１−４Ｃ)アルコキシカルボニル・ジヒドロチアゾリル、(１−４Ｃ)アルコキシカルボニルジメチル−ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリルおよび式Ｒ１４−(Ｌａ)ｎ−Ｘ２−(Ｌｂ)ｍ基[式中、Ｘ２は、結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＯ、ＣＯＣＯＮＨ、ＯＣＨ２ＣＯＮＨまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＬａおよびＬｂは各々(１−４Ｃ)アルキレンを表し、ｎおよびｍの一方は０または１であり、他方は０であり、そしてＲ１４は、非置換であるかまたは１つもしくは２つの置換基で置換されている、フェニルまたはヘテロ芳香族基を表す。該置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(１−１０Ｃ)アルキル、(２−１０Ｃ)アルケニル、(２−１０Ｃ)アルキニル、(３−８Ｃ)シクロアルキル、４−(１,１−ジオキソテトラヒドロ−１,２−チアジニル)、ハロ(１−１０Ｃ)アルキル、シアノ(２−１０Ｃ)アルケニル、フェニルおよび(ＣＨ２)ｚＸ３Ｒ１５である。この式中、ｚは、０または１〜４の整数であり、Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１６、ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１７、ＮＲ１８ＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２ＮＲ１７、ＯＣＯＮＲ１９またはＮＲ１９ＣＯＯを表し、Ｒ１５は、水素、(１−１０Ｃ)アルキル、フェニル(１−４Ｃ)アルキル、ハロ(１−１０Ｃ)アルキル、(１−４Ｃ)アルコキシカルボニル(１−４Ｃ)アルキル、(１−４Ｃ)アルキルスルホニルアミノ(１−４Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−４Ｃ)アルコキシカルボニル)(１−４Ｃ)アルキルスルホニルアミノ(１−４Ｃ)アルキル、(３−１０Ｃ)アルケニル、(３−１０Ｃ)アルキニル、(３−８Ｃ)シクロアルキル、カンホリル(camphoryl)または芳香族基もしくはヘテロ芳香族基(非置換であるかまたはハロゲン、(１−４Ｃ)アルキル、ハロ(１−４Ｃ)アルキル、ジ(１−４Ｃ)アルキルアミノおよび(１−４Ｃ)アルコキシのうち１つまたは２つで置換されている)であり、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は各々独立して水素または(１−１０Ｃ)アルキルであるか、またはＲ１５と、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８もしくはＲ１９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ基を形成する]で示される基が含まれる。
【００７２】
式Ｉの化合物において、Ｌは次の式：
【化３】
2004530680.tif 000005
[式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち２つは、水素を表し、そして残りの基は各々、水素、(１−６Ｃ)アルキル、アリール(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、アリール(２−６Ｃ)アルケニルまたはアリールを表すか、またはそれらが結合している１つまたは複数の炭素原子と一緒になって(３−８Ｃ)炭素環を形成する]
で示される基を表すのが好ましい。
【００７３】
好ましくは、式ＩにおけるＲ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうち１つまたは２つが(１−６Ｃ)アルキル、アリール(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、アリール(２−６Ｃ)アルケニルまたはアリールを表すか、またはＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの２つが、それらの結合する１つまたは複数の炭素原子と一緒になって(３−８Ｃ)炭素環を形成し；そしてＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの残りの基が水素を表す。
【００７４】
式ＩにおけるＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８により表される(１−６Ｃ)アルキル基の例には、メチル、エチルおよびプロピルが含まれる。アリール(１−Ｃ)アルキル基の例としてベンジルが挙げられる。(２−６Ｃ)アルケニル基の例としてプロパ−２−エニルが挙げられる。(３−８Ｃ)炭素環の例としてシクロプロピル環が挙げられる。
【００７５】
式Ｉにおいて、より好ましいＲ６およびＲ７は水素である。
【００７６】
式Ｉにおいて、Ｒ５およびＲ８は、各々独立して水素または(１−４Ｃ)アルキルを表すか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって(３−８Ｃ)炭素環を形成するのが好ましい。
【００７７】
式Ｉにおいて、Ｒ８がメチルまたはエチルを表すか、またはＲ５およびＲ８が、結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成するのが、より好ましい。Ｒ８がメチルまたはエチルを表すときには、Ｒ５は水素またはメチルを表すのが好ましい。
【００７８】
式Ｉにおいて特に好ましいのは、Ｒ８がメチルを表し、そしてＲ５、Ｒ６およびＲ７が水素を表す化合物である。
【００７９】
式Ｉにおいて好ましいのは、Ｒ３およびＲ４が各々メチルを表す化合物である。
【００８０】
式ＩにおけるＲ２の重要な例として、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、クロロメチル、エテニル、プロパ−２−エニル、メトキシエチル、フェニル、４−フルオロフェニルまたはジメチルアミノが挙げられる。Ｒ２はエチル、２−プロピルまたはジメチルアミノが好ましいが、最も好ましいのは２−プロピルである。
【００８１】
式ＩにおけるＲ９の重要な例としては、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、エテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−ピロリジニル、モルホリノまたは２−テトラヒドロフリルが挙げられる。
【００８２】
式ＩにおけるＲ１５の重要な例としては、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、２,２,２−トリフルオロエチル、２−メトキシカルボニルエチル、シクロヘキシル、１０−カンホリル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、１−(５−ジメチルアミノ)ナフチルおよび２−チエニルが挙げられる。
【００８３】
式ＩにおいてＸ１は、Ｏ、ＣＯ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであるのが好ましい。
【００８４】
式Ｉにおいてｚは０であるのが好ましい。
【００８５】
式ＩにおいてＲ９は、(１−４Ｃ)アルキル、(２−４Ｃ)アルケニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、ピロリジニル、モルホリノまたはテトラヒドロフリルであるのが好ましい。
【００８６】
式Ｉにおいて、(ＣＨ２)ｙＸ１Ｒ９および(ＣＨ２)ｚＸ３Ｒ１５の基の特に重要な例として、(１−１０Ｃ)アルコキシ((１−６Ｃ)アルコキシおよび(１−４Ｃ)アルコキシを含む)、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびイソブトキシ；(３−１０Ｃ)アルケニルオキシ((３−６Ｃ)アルケニルオキシを含む)、例えばプロパ−２−エニルオキシ；(３−１０Ｃ)アルキニルオキシ((３−６Ｃ)アルキニルオキシを含む)、例えばプロパ−２−イニルオキシ；および(１−６Ｃ)アルカノイル、例えばホルミルおよびエタノイルが挙げられる。
【００８７】
式Ｉにおいて特に重要なｙの例は、０および１である。
【００８８】
式Ｉにおいて特に重要なｚの例は、０、１、２および３である。
【００８９】
式Ｉにおいて、ＬａおよびＬｂは各々独立して、ＣＨ２であるのが好ましい。
【００９０】
式Ｉにおいて、Ｘ２は、結合、Ｏ、ＮＨ、ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨまたはＯＣＨ２ＣＯＮＨであるのが好ましい。
【００９１】
式Ｉにおいて、(ＣＨ２)ｙＸ１Ｒ９の基は、ＣＨＯ；ＣＯＣＨ３、ＯＣＨ３；ＯＣＨ(ＣＨ３)２；ＮＨＣＯＲ９(式中、Ｒ９はメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、エテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−ピロリジニルまたはモルホリノである)；ＣＯＮＨＲ９(式中、Ｒ９はシクロプロピルまたはシクロペンチルである)；ＮＨＣＯＣＯＣＨ３；または２−テトラヒドロフリルメトキシを表すのが好ましい。
【００９２】
式Ｉにおいて、(ＣＨ２)ｚＸ３Ｒ１５は、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、(ＣＨ２)２ＮＨ２、(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ(ＣＨ３)２、Ｎ(Ｃ２Ｈ５)２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＯＯＣ(ＣＨ３)３、(ＣＨ２)２ＮＨＣＯＯＣ(ＣＨ３)３、ＮＨＳＯ２ＣＨ(ＣＨ３)２、式：(ＣＨ２)２ＮＨＳＯ２Ｒ１５基［式中、Ｒ１５は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、(ＣＨ２)２ＣＨ３、(ＣＨ３)３ＣＨ３、ベンジル、ＣＨ２ＣＦ３、２−メトキシカルボニルエチル、シクロヘキシル、１０−カンホリル、フェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、１−(２−ジメチルアミノ)ナフチルまたは２−チエニルである]、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、(ＣＨ２)３ＮＨＳＯ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＯＣＨ２Ｎ(ＯＣＯＣ(ＣＨ３)２ＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、(ＣＨ２)２ＮＨＣＯＲ１５[式中、Ｒ１５はＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、フェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、ベンジル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−チエニル、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＮ、ＯＣＨ３またはＯ(ＣＨ２)３ＣＨ３である]を表すのが好ましい。
【００９３】
式Ｉにおいて、特に重要な(Ｌａ)ｎ−Ｘ２−(Ｌｂ)ｍの例は、結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ２、ＣＯＣＨ２、ＣＯＣＯＮＨ、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＯＮＨ、ＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２である。
【００９４】
式Ｉにおいて、Ｒ１４は、非置換であるかまたは置換された、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチエニルまたはベンゾチアゾリル基であるのが好ましい。
【００９５】
式Ｉにおいて特に重要なＲ１４基の例は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、２,３−ジフルオロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、３,５−ジクロロフェニル、４−シアノフェニル、３−ニトロフェニル、４−ヒドロキシイミノフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、３−プロピルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、２−プロパ−２−エニルフェニル、４−(４−(１,１−ジオキソテトラヒドロ−１,２−チアジニル)フェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−ブロモメチルフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−(２−シアノエテニル)フェニル、４−フェニル、２−ホルミルフェニル、３−ホルミルフェニル、４−ホルミルフェニル、２−アセチルフェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、２−プロパノイルフェニル、２−(２−メチルプロパノイル)フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−ブトキシフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、２−(１−ヒドロキシエチル)フェニル、３−(１−ヒドロキシエチル)フェニル、４−(１−ヒドロキシエチル)フェニル、２−(１−ヒドロキシプロピル)フェニル、４−(１−ヒドロキシプロピル)フェニル、２−(１−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−アミノフェニル、４−アミノフェニル、４−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノフェニル、４−アミノメチルフェニル、４−(２−アミノエチル)フェニル、４−(３−アミノプロピル)フェニル、４−カルボキシフェニル、４−カルバモイルフェニル、４−Ｎ−メチルカルバモイルフェニル、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルフェニル、２−イソプロピルアミノメチルフェニル、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル、４−(２−イソプロポキシカルボキサミド)エチルフェニル、４−(２−ｔ−ブトキシカルボキサミド)エチルフェニル、４−イソプロピルスルホニルアミノフェニル、４−(２−メタンスルホニルアミノ)エチルフェニル、４−(２−エチルスルホニルアミノ)エチルフェニル、４−(３−イソプロピルスルホニルアミノ)プロピルフェニル、４−(１−(２−(２−プロパン)スルホニルアミノ)プロピル)フェニル、４−(２−プロピルスルホニルアミノ)エチルフェニル、４−(２−イソプロピルスルホニルアミノ)エチルフェニル、４−(２−ブチルスルホニルアミノ)エチルフェニル、４−(１−イソプロピルスルホニルアミノメチル)エチルフェニル、４−(１−ヒドロキシ−２−メタンスルホニルアミノ)エチルフェニル、４−(２−(２,２,２−トリフルオロエチル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−シクロヘキシルスルホニルアミノ)エチルフェニル、４−(２−(２,２,２−トリフルオロエチル)スルホニルアミノ)エチルフェニル、４−(２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニルアミノ)エチルフェニル、４−(��−フェニルスルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−(２−フルオロフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−(４−フルオロフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−(２−トリフルオロメチルフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−(４−トリフルオロメチルフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−(４−メトキシフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−(１−(５−ジメチルアミノ)ナフタレンスルホニルアミノ)エチル)フェニル、４−(２−(２−チエニル)スルホニルアミノ)エチル)フェニル、４−(２−ベンズアミドエチル)フェニル、４−(２−(４−フルオロベンズアミド)エチル)フェニル、４−(２−(３−メトキシベンズアミド)エチル)フェニル、４−(２−(３−フルオロベンズアミド)エチル)フェニル、４−(２−(４−メトキシベンズアミド)エチル)フェニル、４−(２−(２−メトキシベンズアミド)エチル)フェニル、４−(１−(２−(２−メトキシカルボニルエタンスルホニルアミノ)エチル)フェニル、４−(１−(２−(１０−ショウノウスルホニルアミノ（camphorsulfonylamino）)エチル)フェニル、４−(１−(２−ベンジルスルホニルアミノ)エチル)フェニル、４−(２−フェニルアセトアミド)エチル)フェニル、４−メタンスルホニルアミノエタノイルフェニル、４−(Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メタンスルホニルアミノエタノイル)フェニル、４−(２−(２−チエニルカルボキサミド)エチル)フェニル、チエン−２−イル、５−ヒドロキシメチルチエン−２−イル、５−ホルミルチエン−２−イル、チエン−３−イル、５−ヒドロキシメチルチエン−３−イル、５−ホルミルチエン−３−イル、２−ブロモチエン−３−イル、フラ−２−イル、５−ニトロフラ−２−イル、フラ−３−イル、イソオキサゾール−５−イル、３−ブロモイソオキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、５−トリメチルシリルイソオキサゾール−３−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、５−ヒドロキシメチルイソオキサゾール−３−イル、５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル、５−(２−ヒドロキシエチル)イソオキサゾール−３−イル、５−アセチルイソオキサゾール−３−イル、５−カルボキシイソオキサゾール−３−イル、５−Ｎ−メチルカルバモイルイソオキサゾール−３−イル、５−メトキシカルボニルイソオキサゾール−３−イル、３−ブロモ[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、チアゾール−２−イル、４−ヒドロキシメチルチアゾール−２−イル、４−メトキシカルボニルチアゾール−２−イル、４−カルボキシチアゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、２−スルフヒドリルイミダゾール−１−イル、[１,２,４]−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、２−メチルテトラゾール−５−イル、２−エチルテトラゾール−５−イル、２−イソプロピルテトラゾール−５−イル、２−(２−プロペニル)テトラゾール−５−イル、２−ベンジルテトラゾール−５−イル、ピリド−２−イル、５−エトキシカルボニルピリド−２−イル、ピリド−３−イル、６−クロロピリド−３−イル、ピリド−４−イル、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル、６−クロロピリダジン−３−イル、６−��チルピリダジン−３−イル、６−メトキシピラジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、ベンゾチエン−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イルおよびキノール−２−イルが挙げられる。
【００９６】
Ｒ１により表される、非置換であるかまたは置換された芳香族基またはヘテロ芳香族基の例は、非置換であるかもしくは置換されたフェニル、フリル、チエニル(例えば、３−チエニル)およびピリジル(例えば、３−ピリジル)である。
【００９７】
式Ｉにおいて、Ｒ１は好ましくは、次の置換基から独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されたまたは非置換であるナフチル基またはフェニル、フリル、チエニルまたはピリジル基を表す。該置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシイミノ、(１−１０Ｃ)アルキル、(２−１０Ｃ)アルケニル、(２−１０Ｃ)アルキニル、(３−８Ｃ)シクロアルキル、ヒドロキシ(３−８Ｃ)シクロアルキル、オキソ(３−８Ｃ)シクロアルキル、ハロ(１−１０Ｃ)アルキル、(ＣＨ２)ｙＸ１Ｒ９[式中、ｙは０または１〜４の整数であり、Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１１、ＮＲ１２ＣＯ、ＮＲ１２ＣＯＣＯＯ、ＯＣＯＮＲ１３であり、Ｒ９は、水素、(１−１０Ｃ)アルキル、(３−１０Ｃ)アルケニル、(３−１０Ｃ)アルキニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、モルホリノまたは(３−８Ｃ)シクロアルキルであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して水素または(１−１０Ｃ)アルキルであるか、またはＲ９と、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２もしくはＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ基を形成する]、Ｎ−(１−４Ｃ)アルキルピペラジニル、Ｎ−フェニル(１−４Ｃ)アルキルピペラジニル、チエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、(１−４Ｃ)アルコキシカルボニルジヒドロチアゾリル、(１−４Ｃ)アルコキシカルボニルジメチルジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリルおよび式Ｒ１４−(Ｌａ)ｎ−Ｘ２−(Ｌｂ)ｍ[式中、Ｘ２は、結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＯ、ＣＯＣＯＮＨ、ＯＣＨ２ＣＯＮＨまたはＣＨ＝ＣＨであり、ＬａおよびＬｂは各々、(１−４Ｃ)アルキレンであり、ｎおよびｍの一方は０または１であって、他方は０であり、Ｒ１４は、非置換であるかまたは１つもしくは２つの置換基で置換されている、フェニルまたはヘテロ芳香族基である。該置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシイミノ、(１−１０Ｃ)アルキル、(２−１０Ｃ)アルケニル、(２−１０Ｃ)アルキニル、(３−８Ｃ)シクロアルキル、４−(１,１−ジオキソテトラヒドロ−１,２−チアジニル)、ハロ(１−１０Ｃ)アルキル、シアノ(２−１０Ｃ)アルケニル、フェニルおよび(ＣＨ２)ｚＸ３Ｒ１５である。この式中、ｚは、０または１〜４の整数であり、Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１６、ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１７、ＮＲ１８ＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＳＯ２ＮＲ１７、ＮＨＣＯＮＨ、ＯＣＯＮＲ１９またはＮＲ１９ＣＯＯであり、Ｒ１５は、水素、(１−１０Ｃ)アルキル、フェニル(１−４Ｃ)アルキル、(１−１０Ｃ)ハロアルキル、(１−４Ｃ)アルコキシ(１−４Ｃ)アルキル、(１−４Ｃ)アルキルスルホニルアミノ(１−４Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−４Ｃ)アルコキシカルボニル)(１−���Ｃ)アルキルスルホニルアミノ−(１−４Ｃ)アルキル、(３−１０Ｃ)アルケニル、(３−１０Ｃ)アルキニル、(３−８Ｃ)シクロアルキル、カンホリルまたは芳香族基もしくはヘテロ芳香族基(非置換であるかまたはハロゲン、(１−４Ｃ)アルキル、(１−４Ｃ)ハロアルキル、ジ(１−４Ｃ)アルキルアミノおよび(１−４Ｃ)アルコキシのうち１つまたは２つで置換されている)であり、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が各々独立して水素または(１−１０Ｃ)アルキルであるか、またはＲ１５と、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ１９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ基を形成しているものを表す]で示される基である。
【００９８】
式Ｉにおいて、Ｒ１は２−ナフチルまたは以下の式で示される基であるのが好ましい：
【化４】
2004530680.tif 000006
｛式中、式Ｉにおいて、Ｒ２０はハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシイミノ、(１−１０Ｃ)アルキル、(２−１０Ｃ)アルケニル、(２−１０Ｃ)アルキニル、(３−８Ｃ)シクロアルキル、ヒドロキシ(３−８Ｃ)シクロアルキル、オキソ(３−８Ｃ)シクロアルキル、ハロ(１−１０Ｃ)アルキル、(ＣＨ２)ｙＸ１Ｒ９[式中、ｙは０または１〜４の整数であり、Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１１、ＮＲ１２ＣＯ、ＮＲ１２ＣＯＣＯＯまたはＯＣＯＮＲ１３であり、Ｒ９は、水素、(１−１０Ｃ)アルキル、(３−１０Ｃ)アルケニル、(３−１０Ｃ)アルキニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、モルホリノまたは(３−８Ｃ)シクロアルキルであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が各々独立して水素または(１−１０Ｃ)アルキルであるか、またはＲ９と、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２もしくはＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ基を形成する]、Ｎ−(１−４Ｃ)アルキルピペラジニル、Ｎ−フェニル(１−４Ｃ)アルキルピペラジニル、チエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、(１−４Ｃ)アルコキシカルボニルジヒドロチアゾリル、(１−４Ｃ)アルコキシカルボニルジメチルジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよび式Ｒ１４−(Ｌａ)ｎ−Ｘ２−(Ｌｂ)ｍ[式中、Ｘ２は、結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＯ、ＣＯＣＯＮＨ、ＯＣＨ２ＣＯＮＨまたはＣＨ＝ＣＨ、ＮＨＣＯであり、ＬａおよびＬｂは各々、(１−４Ｃ)アルキレンであり、ｎおよびｍの一方は０または１であって、他方は０であり、Ｒ１４は、非置換であるかまたは１つもしくは２つの置換基で置換されている、フェニルまたはヘテロ芳香族基を表す。該置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(１−１０Ｃ)アルキル、(２−１０Ｃ)アルケニル、(２−１０Ｃ)アルキニル、(３−８Ｃ)シクロアルキル、４−(１,１−ジオキソテトラヒドロ−１,２−チアジニル)、ハロ(１−１０Ｃ)アルキル、シアノ(２−１０Ｃ)アルケニル、フェニルおよび(ＣＨ２)ｚＸ３Ｒ１５である。この式中、ｚは、０または１〜４の整数であり、Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１６、ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１７、ＮＲ１８ＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＳＯ２ＮＲ１７、ＮＨＣＯＮＨ、ＯＣＯＮＲ１９またはＮＲ１９ＣＯＯであり、Ｒ１５は、水素、(１−１０Ｃ)アルキル、フェニル(１−４Ｃ)アルキル、(１−１０Ｃ)ハロアルキル、(１−４Ｃ)アルコキシカルボニル(１−４Ｃ)アルキル、(１−４Ｃ)アルキルスルホニルアミノ(１−４Ｃ)アルキル、(Ｎ−(１−４Ｃ)アルコキシカルボニル)(１−４Ｃ)アルキルスルホニルアミノ(１−４Ｃ)アルキル、(３−１０Ｃ)アルケニル、(３−１０Ｃ)アルキニル、(３−８Ｃ)シクロアルキル、カンホリルまたは芳香族基もしくはヘテロ芳香族基(非置換であるかまたはハロゲン、(１−４Ｃ)アルキル、(１−４Ｃ)ハロアルキル、ジ(１−４Ｃ)アルキルアミノおよび(１−４Ｃ)アルコキシのうち１つまたは２つで置換されている)であり、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が各々独立して水素または(１−１０Ｃ)アルキルであるか、またはＲ１５と、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８もしくはＲ１９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ基を形成する]を形成し、そして
式Ｉにおいて、Ｒ２１は、水素原子、ハロゲン原子、(１−４Ｃ)アルキル基または(１−４Ｃ)アルコキシ基を示す｝。
【００９９】
式Ｉにおいて特に重要なＲ２０の例は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシイミノ、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、１,１−ジメチルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロペンチル、３−オキソシクロペンチル、メトキシ、エトキシ、プロピキシ、２−プロポキシ、アセチル、アセチルアミノ、エチルカルボキサミド、プロピルカルボキサミド、１−ブタノイルアミド、ｔ−ブチルカルボキサミド、アクリロイルアミド、２−ピロリジニルカルボキサミド、２−テトラヒドロフリルメトキシ、モルホリノカルボキサミド、メチルオキサリルアミド、シクロプロピルカルボキサミド、シクロブチルカルボキサミド、シクロペンチルカルボキサミド、シクロヘキシルカルボキサミド、シクロプロピルカルバモイル、シクロペンチルカルバモイル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジン−１−イル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−ベンジルピペラジニル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、イソオキサゾール−３−イル、チアゾール−２−イル、テトラゾール−５−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリミジン−５−イル、４,５−ジヒドロチアゾール−２−イル、４,５−ジヒドロ−４−メトキシカルボニルチアゾール−２−イル、４,５−ジヒドロ−４−メトキシカルボニル−５,５−ジメチルチアゾール−２−イル、ベンゾチエン−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２,３−ジフルオロフェニル、４−シクロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、３,５−ジクロロフェニル、３−ニトロフェニル、４−シアノフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−(４−(１,１−ジオキソテトラヒドロ−１,２−チアジニル)フェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−(２−シアノエテニル)フェニル、２−ホルミルフェニル、３−ホルミルフェニル、４−ホルミルフェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、４−カルボキシフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、３−(１−ヒドロキエチル)フェニル、４−(１−ヒドロキシエチル)フェニル、４−(１−ヒドロキシプロピル)フェニル、２−アミノフェニル、４−アミノフェニル、４−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノフェニル、４−アミノメチルフェニル、４−(２−アミノエチル)フェニル、４−(３−アミノプロピル)フェニル、４−(２−アセチルアミノエチル)フェニル、４−ｔ−ブトキシカルボキシルアミノエチル)フェニル、４−(２−ｔ−ブトキシカルボキシルアミノエチル)フェニル、ベンジルスルホニルアミノ、４−イソプロピルスルホニルアミノフェニル、４−(２−メタンスルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−エチルスルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−プロピルスルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−ブチルスルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−イソプロピルスルホニルアミノエチル)フェニル、４−(１−ヒドロキシ−２−メタンスルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−ジメチルアミノスルホニルア���ノエチル)フェニル、４−(１−(２−(２−プロピル)スルホニルアミノプロピル)フェニル、４−(２−(２,２,２−トリフルオロエチル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−シクロヘキシルスルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−フェニルスルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−(２−フルオロフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−(４−フルオロフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−(２−トリフルオロメチルフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−(４−トリフルオロメチルフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−(４−メトキシフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−(１−(５−ジメチルアミノ)ナフタレンスルホニルアミノ)エチル)フェニル、４−(２−(２−チエニル)スルホニルアミノ)エチル)フェニル、４−(２−ベンズアミドエチル)フェニル、４−(２−(４−フルオロベンズアミド)エチル)フェニル、４−(２−(３−メトキシベンズアミド)エチル)フェニル、４−(２−(３−フルオロベンズアミド)エチル)フェニル、４−(２−(４−メトキシベンズアミド)エチル)フェニル、４−(２−(２−メトキシベンズアミド)エチル)フェニル、４−(２−(２−チエニルカルボキサミド)エチル)フェニル、４−カルバモイルフェニル、４−メチルカルバモイルフェニル、４−ジメチルカルバモイルフェニル、４−(２−(２−メチルプロパンアミド)エチル)フェニル、４−(２−(３−メチルブタンアミド)エチル)フェニル、ベンゾイルメチル、ベンズアミド、２−フルオロベンズアミド、３−フルオロベンズアミド、４−フルオロベンズアミド、２,４−ジフルオロベンズアミド、３−クロロベンズアミド、４−クロロベンズアミド、４−ブロモベンズアミド、４−ヨードベンズアミド、４−シアノベンズアミド、３−メチルベンズアミド、４−メチルベンズアミド、４−エチルベンズアミド、４−プロピルベンズアミド、４−ｔ−ブチルベンズアミド、４−ビニルベンズアミド、２−トリフルオロメチルベンズアミド、３−トリフルオロメチルベンズアミド、４−トリフルオロメチルベンズアミド、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアミド、２−メトキシベンズアミド、３−メトキシベンズアミド、４−メトキシベンズアミド、４−ブトキシベンズアミド、４−フェニルフェニルカルボキサミド、４−ベンジルカルボキサミド、４−フェノキシメチルカルボキサミド、２−フルオロベンジルアミノ、ベンジルオキシ、２−フルオロベンジルオキシ、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、２−フルオロフェニルカルバモイル、４−(１−(２−(２−メトキシカルボニルエタンスルホニルアミノ)エチル)フェニル、４−(１−(２−(１０−ショウノウスルホニルアミノ)エチル)フェニル、４−(１−(２−(ベンジルスルホニルアミノ)エチル)フェニル、４−(２−フェニルアセトアミド)エチル)フェニル、４−(メタンスルホニルアミノエタノイル)フェニル、４−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル)メタンスルホニルアミノエタノイル)フェニル、２−チエニルカルボキサミド、２−フリルカルボキサミド、３−(５−メチルイソオキサゾリル)カルボキサミド、５−イソオキサゾリルカルボキサミド、２−ベンゾチエニルカルボキサミド、４−(５−メチル−３−フェニ���イソオキサゾリル)カルボキサミド、４−ピリジルカルボキサミド、２−(５−ニトロフリル)カルボキサミド、２−ピリジルカルボキサミド、６−クロロ−２−ピリジルカルボキサミド、２−チエニルスルホンアミド、２−チエニルメチルアミノ、３−チエニルメチルアミノ、２−フリルメチルアミノ、３−フリルメチルアミノ、３−アセチルウレイドおよび２−(２−チエニル)エチルウレイドが挙げられる。
【０１００】
式Ｉにおいて特に重要なＲ２１の例は、水素および塩素が挙げられる。Ｒ２１はＲ２０に対してオルト位であるのが好ましい。
【０１０１】
式Ｉにおいて特に重要なＲ１の例は、２−ナフチル、４−ブロモフェニル、４−シアノフェニル、４−ベンズアミドフェニル、４−メチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−イソブチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、４−シクロペンチルフェニル、４−シクロヘキシルフェニル、４−(２−ヒドロキシメチルフェニル)フェニル、４−(４−ヒドロキシメチルフェニル)フェニル、４−(２−フリル)フェニル、４−(３−フリル)フェニル、４−(２−チエニル)フェニル、４−(３−チエニル)フェニル、４−(ピロリジン−１−イル)フェニル、４−(ピペリジン−１−イル)フェニル、３−クロロ−４−ピペリジン−１−イルフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−(２−フルオロフェニル)フェニル、４−(３−フルオロフェニル)フェニル、４−(２−ホルミルフェニル)フェニル、４−(３−ホルミルフェニル)フェニル、４−(４−ホルミルフェニル)フェニル、４−(４−メチルフェニル)フェニルおよび４−(２−メトキシフェニル)フェニルが挙げられる。
【０１０２】
セクションＢ
以下の式II：
【化５】
2004530680.tif 000007
｛式中、ＡはＳＯ２またはＣＯＮＨであり、
Ｒａは、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(１−４Ｃ)アルキル(３−８Ｃ)シクロアルキルまたは(１−４Ｃ)アルキル芳香族基であり；
Ｒｂは、Ｈ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(１−４Ｃ)アルキル(３−８Ｃ)シクロアルキルまたは(１−４Ｃ)アルキル芳香族基であるか；または
ＲａおよびＲｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、(３−８Ｃ)飽和炭素環、(３−８Ｃ)飽和炭素環(硫黄または酸素からなる群から選ばれるヘテロ原子を含有する)、または(５−８Ｃ)炭素環(二重結合を１つ含有する)を形成し；
Ｒ１は、非置換であるかまたは置換された芳香族基、非置換であるかまたは置換されたヘテロ芳香族基、または非置換であるかもしくは置換された(５−８Ｃ)シクロアルキル基であり；
Ｒ２は、(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(１−６Ｃ)フルオロアルキル、(１−６Ｃ)クロロアルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(１−４Ｃ)アルコキシ(１−４Ｃ)アルキル、非置換またはハロゲン、(１−４Ｃ)アルキルもしくは(１−４Ｃ)アルコキシにより置換されているフェニル、またはＡがＳＯ２を表す場合にはＲ３Ｒ４Ｎの式で示される基[Ｒ３およびＲ４は各々独立して(１−４Ｃ)アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニルまたはオクタヒドロアゾシニル基を形成する]を表す｝
で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩(2000年11月9日公開の国際特許出願WO 00/66546に開示されており、その中に開示されている好ましい具体的な化合物を含む)。2000年11月9日公開の国際特許出願WO 00/66546の開示を本明細書中に参照して組み込む。
【０１０３】
式IIに関して本明細書で使用する用語「芳香族基」とは、アリールと同じものを意味し、フェニルおよび多環の芳香族炭素環、例えば、１−または２−ナフチル、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルなどを包含する。フェニルが好ましい芳香族基である。
【０１０４】
式IIにおいて、用語「ヘテロ芳香族基」は、芳香族の５〜６員環(酸素、硫黄および窒素から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する)、および５〜６員環(酸素、硫黄および窒素から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する)がベンゼン環または別の５〜６員環(酸素、硫黄および窒素から選ばれた１〜４個の原子を有する)と融合したものから成る二環式基を含む。ヘテロ芳香族基の例としては、チエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリルおよびキノリルが含まれる。
【０１０５】
本明細書中で式IIにおける「置換された芳香族基またはヘテロ芳香族基」という用語の中で使用する用語「置換された」は、１つまたはそれ以上(例えば、１つまたは２つ)の置換基が存在し得ることを意味し、該置換基は、式Ｉの化合物中に存在したときに、式IIの化合物がグルタメート受容体機能の増強物質として機能するのを妨げない原子および基から選ばれる。
【０１０６】
式IIにおけるＲ１が非置換であるかまたは置換された(５−８Ｃ)シクロアルキル基である場合には、シスおよびトランス異性体の混合物が生成し、それらは通常の技術および方法(例えば、適当な固定相および適当な溶離液を用いた逆相または順相の高速液体クロマトグラフィーまたはフラシュクロマトグラフィー)を用いて当業者によって個々のシスおよびトランス異性体に分割することができると理解されている。適当な固定相の例としては、シリカゲル、アルミナなどが含まれる。適当な溶離液の例としては、酢酸エチル/ヘキサン、酢酸エチル/トルエン、メタノール/ジクロロメタンなどが挙げられる。このような個々のシス異性体およびトランス異性体は本発明の範囲内に含まれる。
【０１０７】
置換芳香族基、置換ヘテロ芳香族基または置換(５−８Ｃ)シクロアルキル基中に存在し得る置換基の例には、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシイミノ、(１−１０Ｃ)アルキル、(２−１０Ｃ)アルケニル、(２−１０Ｃ)アルキニル、(３−８Ｃ)シクロアルキル、ヒドロキシ(３−８Ｃ)シクロアルキル、オキソ(３−８Ｃ)シクロアルキル、ハロ(１−１０Ｃ)アルキル、(ＣＨ２)ｙＸ１Ｒ９[式中、ｙは０または１〜４の整数であり、Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１１、ＮＲ１２ＣＯ、ＮＲ１２ＣＯＣＯＯ、ＯＣＯＮＲ１３を表し、Ｒ９は、水素、(１−１０Ｃ)アルキル、(３−１０Ｃ)アルケニル、(３−１０Ｃ)アルキニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、モリホリノまたは(３−８Ｃ)シクロアルキルであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して水素または(１−１０Ｃ)アルキルであるか、またはＲ９と、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２もしくはＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ基を形成する]、Ｎ−(１−４Ｃ)アルキルピペラジニル、Ｎ−フェニル(１−４Ｃ)アルキルピペラジニル、チエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、(１−４Ｃ)アルコキシカルボニルジヒドロチアゾリル、(１−４Ｃ)アルコキシカルボニル・ジメチルジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリルおよび式Ｒ１４−(Ｌａ)ｎ−Ｘ２−(Ｌｂ)ｍ｛式中、Ｘ２は、結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＯ、ＣＯＣＯＮＨ、ＯＣＨ２ＣＯＮＨまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＬａおよびＬｂは各々(１−４Ｃ)アルキレンを表し、ｎおよびｍの一方は０または１であり、他方は０であり、そしてＲ１４は、非置換であるかまたは１つもしくは２つの置換基で置換されている、フェニルまたはヘテロ芳香族基を表す。該置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(１−１０Ｃ)アルキル、(２−１０Ｃ)アルケニル、(２−１０Ｃ)アルキニル、(３−８Ｃ)シクロアルキル、４−(１,１−ジオキソテトラヒドロ−１,２−チアジニル)、ハロ(１−１０Ｃ)アルキル、シアノ(２−１０Ｃ)アルケニル、フェニルおよび(ＣＨ２)ｚＸ３Ｒ１５である。この式中、ｚは、０または１〜４の整数であり、Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１６、ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１７、ＮＲ１８ＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２ＮＲ１７、ＯＣＯＮＲ１９またはＮＲ１９ＣＯＯを表し、Ｒ１５は、水素、(１−１０Ｃ)アルキル、フェニル(１−４Ｃ)アルキル、ハロ(１−１０Ｃ)アルキル、(１−４Ｃ)アルコキシカルボニル(１−４Ｃ)アルキル、(１−４Ｃ)アルキルスルホニルアミノ(１−４Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−４Ｃ)アルコキシカルボニル)(１−４Ｃ)アルキルスルホニルアミノ(１−４Ｃ)アルキル、(３−１０Ｃ)アルケニル、(３−１０Ｃ)アルキニル、(３−８Ｃ)シクロアルキル、カンホリルまたは芳香族基もしくはヘテロ芳香族基[非置換であるかまたはハロゲン、(１−４Ｃ)アルキル、ハロ(１−４Ｃ)アルキル、ジ(１−４Ｃ)アルキルアミノおよび(１−４Ｃ)アルコキシのうち１つまたは２つで置換されている]であり、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は各々独立して水素または(１−１０Ｃ)アルキルであるか、またはＲ１５と、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８もしくはＲ１９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ基を形成する｝で示される基が含まれる。
【０１０８】
式IIにおいて好ましい置換基ＡはＳＯ２である。
【０１０９】
式IIにおいてＲａは、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが好ましく、メチルが最も好ましい。
【０１１０】
式IIにおいてＲｂは、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが好ましいが、水素が最も好ましい。
【０１１１】
式IIにおけるＲ３およびＲ４は、各々メチルを表すのが好ましい。
【０１１２】
式IIにおけるＲ２の重要な例として、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、クロロメチル、エテニル、プロパ−２−エニル、メトキシエチル、フェニル、４−フルオロフェニルまたはジメチルアミノが挙げられる。Ｒ２はエチル、２−プロピルまたはジメチルアミノが好ましいが、２−プロピルが最も好ましい。
【０１１３】
式IIにおけるＲ９の重要な例としては、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、エテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−ピロリジニル、モルホリノまたは２−テトラヒドロフリルが挙げられる。Ｒ９は、(１−４Ｃ)アルキル、(２−４Ｃ)アルケニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、ピロリジニル、モルホリノまたはテトラヒドロフリルであるのが好ましい。
【０１１４】
式IIにおけるＲ１５の重要な例としては、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、２,２,２−トリフルオロエチル、２−メトキシカルボニルエチル、シクロヘキシル、１０−カンホリル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、１−(５−ジメチルアミノ)ナフチルおよび２−チエニルが挙げられる。
【０１１５】
式IIにおいてＸ１は、Ｏ、ＣＯ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであるのが好ましい。
【０１１６】
式IIにおいてｚは０であるのが好ましい。
【０１１７】
式IIにおいて、(ＣＨ２)ｙＸ１Ｒ９および(ＣＨ２)ｚＸ３Ｒ１５の基の特に重要な例には、(１−１０Ｃ)アルコキシ[(１−６Ｃ)アルコキシおよび(１−４Ｃ)アルコキシを含む]、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびイソブトキシ；(３−１０Ｃ)アルケニルオキシ[(３−６Ｃ)アルケニルオキシを含む)]、例えばプロパ−２−エニルオキシ；(３−１０Ｃ)アルキニルオキシ[(３−６Ｃ)アルキニルオキシを含む]、例えばプロパ−２−イニルオキシ；および(１−６Ｃ)アルカノイル、例えばホルミルおよびエタノイルが挙げられる。
【０１１８】
式IIにおいて特に重要なｙの例は、０および１である。
【０１１９】
式IIにおいて特に重要なｚの例は、０、１、２および３である。
【０１２０】
式IIにおいて、ＬａおよびＬｂは各々独立して、ＣＨ２であるのが好ましい。
【０１２１】
式IIにおいて、Ｘ２は、結合、Ｏ、ＮＨ、ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨまたはＯＣＨ２ＣＯＮＨであるのが好ましく、結合、ＯおよびＣＯＮＨが特に好ましい。
【０１２２】
式IIにおいて、(ＣＨ２)ｙＸ１Ｒ９の基は、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＮＨＣＯＲ９(式中、Ｒ９はメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、エテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−ピロリジニルまたはモルホリノである)、ＣＯＮＨＲ９(式中、Ｒ９はシクロプロピルまたはシクロペンチルである)、ＮＨＣＯＣＯＯＣＨ３または２−テトラヒドロフリルメトキシであるのが好ましい。
【０１２３】
式IIにおいて、(ＣＨ２)ｚＸ３Ｒ１５の基は、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、(ＣＨ２)２ＮＨ２、(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ(ＣＨ３)２、Ｎ(Ｃ２Ｈ５)２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＯＯＣ(ＣＨ３)３、(ＣＨ２)２ＮＨＣＯＯＣ(ＣＨ３)３、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ(ＣＨ３)２、式：(ＣＨ２)２ＮＨＳＯ２Ｒ１５[式中、Ｒ１５は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、(ＣＨ２)２ＣＨ３、(ＣＨ３)３ＣＨ３、ベンジル、ＣＨ２ＣＦ３、２−メトキシカルボニルエチル、シクロヘキシル、１０−カンホリル、フェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、１−(２−ジメチルアミノ)ナフチルまたは２−チエニルである]で示される基、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、(ＣＨ２)３ＮＨＳＯ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＯＣＨ２Ｎ(ＯＣＯＣ(ＣＨ３)２ＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、(ＣＨ２)２ＮＨＣＯＲ１５[式中、Ｒ１５はＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、フェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、ベンジル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−チエニル、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＮ、ＯＣＨ３またはＯ(ＣＨ２)３ＣＨ３である]を表すのが好ましい。
【０１２４】
式IIにおいて、特に重要な(Ｌａ)ｎ−Ｘ２−(Ｌｂ)ｍの例は、結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ２、ＣＯＣＨ２、ＣＯＣＯＮＨ、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＯＮＨ、ＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２であるが、結合、ＣＯＮＨおよびＣＨ２Ｏが特に好ましい。
【０１２５】
式IIにおいて、Ｒ１４は、非置換であるかまたは置換された、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチエニルまたはベンゾチアゾリル基であるのが好ましい。
【０１２６】
式IIにおいて特に重要なＲ１４基の例は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、２,３−ジフルオロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、３,５−ジクロロフェニル、４−シアノフェニル、３−ニトロフェニル、４−ヒドロキシイミノフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、３−プロピルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、２−プロパ−２−エニルフェニル、４−(４−(１,１−ジオキソテトラヒドロ−１,２−チアジニル)フェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−ブロモメチルフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−(２−シアノエテニル)フェニル、４−フェニル、２−ホルミルフェニル、３−ホルミルフェニル、４−ホルミルフェニル、２−アセチルフェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、２−プロパノイルフェニル、２−(２−メチルプロパノイル)フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−ブトキシフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、２−(１−ヒドロキシエチル)フェニル、３−(１−ヒドロキシエチル)フェニル、４−(１−ヒドロキシエチル)フェニル、２−(１−ヒドロキシプロピル)フェニル、４−(１−ヒドロキシプロピル)フェニル、２−(１−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−アミノフェニル、４−アミノフェニル、４−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノフェニル、４−アミノメチルフェニル、４−(２−アミノエチル)フェニル、４−(３−アミノプロピル)フェニル、４−カルボキシフェニル、４−カルバモイルフェニル、４−Ｎ−メチルカルバモイルフェニル、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルフェニル、２−イソプロピルアミノメチルフェニル、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル、４−(２−イソプロポキシカルボキサミド)エチルフェニル、４−(２−ｔ−ブトキシカルボキサミド)エチルフェニル、４−イソプロピルスルホニルアミノフェニル、４−(２−メタンスルホニルアミノ)エチルフェニル、４−(２−エチルスルホニルアミノ)エチルフェニル、４−(３−イソプロピルスルホニルアミノ)プロピルフェニル、４−(１−(２−(２−プロパン)スルホニルアミノ)プロピル)フェニル、４−(２−プロピルスルホニルアミノ)エチルフェニル、４−(２−イソプロピルスルホニルアミノ)エチルフェニル、４−(２−ブチルスルホニルアミノ)エチルフェニル、４−(１−イソプロピルスルホニルアミノメチル)エチルフェニル、４−(１−ヒドロキシ−２−メタンスルホニルアミノ)エチルフェニル、４−(２−(２,２,２−トリフルオロエチル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−シクロヘキシルスルホニルアミノ)エチルフェニル、４−(２−(２,２,２−トリフルオロエチル)スルホニルアミノ)エチルフェニル、４−(２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニルア���ノ)エチルフェニル、４−(２−フェニルスルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−(２−フルオロフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−(４−フルオロフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−(２−トリフルオロメチルフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−(４−トリフルオロメチルフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−(４−メトキシフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−(１−(５−ジメチルアミノ)ナフタレンスルホニルアミノ)エチル)フェニル、４−(２−(２−チエニル)スルホニルアミノ)エチル)フェニル、４−(２−ベンズアミドエチル)フェニル、４−(２−(４−フルオロベンズアミド)エチル)フェニル、４−(２−(３−メトキシベンズアミド)エチル)フェニル、４−(２−(３−フルオロベンズアミド)エチル)フェニル、４−(２−(４−メトキシベンズアミド)エチル)フェニル、４−(２−(２−メトキシベンズアミド)エチル)フェニル、４−(１−(２−(２−メトキシカルボニルエタンスルホニルアミノ)エチル)フェニル、４−(１−(２−(１０−ショウノウスルホニルアミノ)エチル)フェニル、４−(１−(２−ベンジルスルホニルアミノ)エチル)フェニル、４−(２−フェニルアセトアミド)エチル)フェニル、４−メタンスルホニルアミノエタノイルフェニル、４−(Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メタンスルホニルアミノエタノイル)フェニル、４−(２−(２−チエニルカルボキサミド)エチル)フェニル、チエン−２−イル、５−ヒドロキシメチルチエン−２−イル、５−ホルミルチエン−２−イル、チエン−３−イル、５−ヒドロキシメチルチエン−３−イル、５−ホルミルチエン−３−イル、２−ブロモチエン−３−イル、フラ−２−イル、５−ニトロフラ−２−イル、フラ−３−イル、イソオキサゾール−５−イル、３−ブロモイソオキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、５−トリメチルシリルイソオキサゾール−３−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、５−ヒドロキシメチルイソオキサゾール−３−イル、５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル、５−(２−ヒドロキシエチル)イソオキサゾール−３−イル、５−アセチルイソオキサゾール−３−イル、５−カルボキシイソオキサゾール−３−イル、５−Ｎ−メチルカルバモイルイソオキサゾール−３−イル、５−メトキシカルボニルイソオキサゾール−３−イル、３−ブロモ[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、チアゾール−２−イル、４−ヒドロキシメチルチアゾール−２−イル、４−メトキシカルボニルチアゾール−２−イル、４−カルボキシチアゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、２−スルフヒドリルイミダゾール−１−イル、[１,２,４]−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、２−メチルテトラゾール−５−イル、２−エチルテトラゾール−５−イル、２−イソプロピルテトラゾール−５−イル、２−(２−プロペニル)テトラゾール−５−イル、２−ベンジルテトラゾール−５−イル、ピリド−２−イル、５−エトキシカルボニルピリド−２−イル、ピリド−３−イル、６−クロロピリド−３−イル、ピリド−４−イル、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル、６−クロロピリダジン−３−イ���、６−メチルピリダジン−３−イル、６−メトキシピラジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、ベンゾチエン−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イルおよびキノール−２−イルが挙げられる。
【０１２７】
式IIにおいてＲ１により表される、非置換であるかまたは置換された芳香族基またはヘテロ芳香族基の例は、非置換であるかもしくは置換されたフェニル、フリル、チエニル(例えば、３−チエニル)およびピリジル(例えば、３−ピリジル)が挙げられる。
【０１２８】
Ｒ１により表される非置換または置換された(５−８Ｃ)シクロアルキル基の例として、非置換または置換されたシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられるが、シクロヘキシルが好ましい。
【０１２９】
式IIにおいて、Ｒ１は２−ナフチルまたは以下の式で示される基であるのが、より好ましい：
【化６】
2004530680.tif 000008
｛式中、式IIにおけるＲ２０はハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシイミノ、(１−１０Ｃ)アルキル、(２−１０Ｃ)アルケニル、(２−１０Ｃ)アルキニル、(３−８Ｃ)シクロアルキル、ヒドロキシ(３−８Ｃ)シクロアルキル、オキソ(３−８Ｃ)シクロアルキル、ハロ(１−１０Ｃ)アルキル、(ＣＨ２)ｙＸ１Ｒ９[式中、ｙは０または１〜４の整数であり、Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１１、ＮＲ１２ＣＯ、ＮＲ１２ＣＯＣＯＯ、ＯＣＯＮＲ１３であり、Ｒ９は、水素、(１−１０Ｃ)アルキル、(３−１０Ｃ)アルケニル、(３−１０Ｃ)アルキニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、モルホリノまたは(３−８Ｃ)シクロアルキルであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して水素または(１−１０Ｃ)アルキルであるか、またはＲ９と、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ基を形成する]、Ｎ−(１−４Ｃ)アルキルピペラジニル、Ｎ−フェニル(１−４Ｃ)アルキルピペラジニル、チエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、(１−４Ｃ)アルコキシカルボニルジヒドロチアゾリル、(１−４Ｃ)アルコキシカルボニルジメチルジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよび式Ｒ１４−(Ｌａ)ｎ−Ｘ２−(Ｌｂ)ｍ[式中、Ｘ２は、結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＯ、ＣＯＣＯＮＨ、ＯＣＨ２ＣＯＮＨまたはＣＨ＝ＣＨ、ＮＨＣＯであり、ＬａおよびＬｂは各々、(１−４Ｃ)アルキレンであり、ｎおよびｍの一方は０または１であって、他方は０であり、Ｒ１４は、非置換であるかまたは１つもしくは２つの置換基で置換されている、フェニルまたはヘテロ芳香族基である。該置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(１−１０Ｃ)アルキル、(２−１０Ｃ)アルケニル、(２−１０Ｃ)アルキニル、(３−８Ｃ)シクロアルキル、４−(１,１−ジオキソテトラヒドロ−１,２−チアジニル)、ハロ(１−１０Ｃ)アルキル、シアノ(２−１０Ｃ)アルケニル、フェニル、(ＣＨ２)ｚＸ３Ｒ１５である。この式中、ｚは、０または１〜４の整数であり、Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１６、ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１７、ＮＲ１８ＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＳＯ２ＮＲ１７、ＮＨＣＯＮＨ、ＯＣＯＮＲ１９またはＮＲ１９ＣＯＯであり、Ｒ１５は、水素、(１−１０Ｃ)アルキル、フェニル(１−４Ｃ)アルキル、ハロ(１−１０Ｃ)アルキル、(１−４Ｃ)アルコキシカルボニル(１−４Ｃ)アルキル、(１−４Ｃ)アルキルスルホニルアミノ(１−４Ｃ)アルキル、(Ｎ−(１−４Ｃ)アルコキシカルボニル)(１−４Ｃ)アルキルスルホニルアミノ(１−４Ｃ)アルキル、(３−１０Ｃ)アルケニル、(３−１０Ｃ)アルキニル、(３−８Ｃ)シクロアルキル、カンホリル、または芳香族基もしく���ヘテロ芳香族基(非置換であるかまたはハロゲン、(１−４Ｃ)アルキル、ハロ(１−４Ｃ)アルキル、ジ(１−４Ｃ)アルキルアミノおよび(１−４Ｃ)アルコキシのうち１つまたは２つで置換されている)であり、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が各々独立して水素または(１−１０Ｃ)アルキルであるか、またはＲ１５と、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ１９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ基を形成する]で示される基であり、
式IIにおいて、Ｒ２１は、水素原子、ハロゲン原子、(１−４Ｃ)アルキル基または(１−４Ｃ)アルコキシ基である｝。
【０１３０】
式IIにおいて特に重要なＲ２０の例は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシイミノ、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、１,１−ジメチルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロペンチル、３−オキソシクロペンチル、メトキシ、エトキシ、プロピキシ、２−プロポキシ、アセチル、アセチルアミノ、エチルカルボキサミド、プロピルカルボキサミド、１−ブタノイルアミド、ｔ−ブチルカルボキサミド、アクリロイルアミド、２−ピロリジニルカルボキサミド、２−テトラヒドロフリルメトキシ、モルホリノカルボキサミド、メチルオキサリルアミド、シクロプロピルカルボキサミド、シクロブチルカルボキサミド、シクロペンチルカルボキサミド、シクロヘキシルカルボキサミド、シクロプロピルカルバモイル、シクロペンチルカルバモイル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジン−１−イル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−ベンジルピペラジニル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、イソオキサゾール−３−イル、チアゾール−２−イル、テトラゾール−５−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリミジン−５−イル、４,５−ジヒドロチアゾール−２−イル、４,５−ジヒドロ−４−メトキシカルボニルチアゾール−２−イル、４,５−ジヒドロ−４−メトキシカルボニル−５,５−ジメチルチアゾール−２−イル、ベンゾチエン−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２,３−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、３,５−ジクロロフェニル、３−ニトロフェニル、４−シアノフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−(４−(１,１−ジオキソテトラヒドロ−１,２−チアジニル)フェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−(２−シアノエテニル)フェニル、２−ホルミルフェニル、３−ホルミルフェニル、４−ホルミルフェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、４−カルボキシフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、３−(１−ヒドロキエチル)フェニル、４−(１−ヒドロキシエチル)フェニル、４−(１−ヒドロキシプロピル)フェニル、２−アミノフェニル、４−アミノフェニル、４−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノフェニル、４−アミノメチルフェニル、４−(２−アミノエチル)フェニル、４−(３−アミノプロピル)フェニル、４−(２−アセチルアミノエチル)フェニル、４−ｔ−ブトキシカルボキシルアミノエチル)フェニル、４−(２−ｔ−ブトキシカルボキシルアミノエチル)フェニル、ベンジルスルホニルアミノ、４−イソプロピルスルホニルアミノフェニル、４−(２−メタンスルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−エチルスルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−プロピルスルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−ブチルスルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−イソプロピルスルホニルアミノエチル)フェニル、４−(１−ヒドロキシ−２−メタンスルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−ジメチルアミノスルホニルア��ノエチル)フェニル、４−(１−(２−(２−プロピル)スルホニルアミノプロピル)フェニル、４−(２−(２,２,２−トリフルオロエチル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−シクロヘキシルスルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−フェニルスルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−(２−フルオロフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−(４−フルオロフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−(２−トリフルオロメチルフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−(４−トリフルオロメチルフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−(４−メトキシフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−(１−(５−ジメチルアミノ)ナフタレンスルホニルアミノ)エチル)フェニル、４−(２−(２−チエニル)スルホニルアミノ)エチル)フェニル、４−(２−ベンズアミドエチル)フェニル、４−(２−(４−フルオロベンズアミド)エチル)フェニル、４−(２−(３−メトキシベンズアミド)エチル)フェニル、４−(２−(３−フルオロベンズアミド)エチル)フェニル、４−(２−(４−メトキシベンズアミド)エチル)フェニル、４−(２−(２−メトキシベンズアミド)エチル)フェニル、４−(２−(２−チエニルカルボキサミド)エチル)フェニル、４−カルバモイルフェニル、４−メチルカルバモイルフェニル、４−ジメチルカルバモイルフェニル、４−(２−(２−メチルプロパンアミド)エチル)フェニル、４−(２−(３−メチルブタンアミド)エチル)フェニル、ベンゾイルメチル、ベンズアミド、２−フルオロベンズアミド、３−フルオロベンズアミド、４−フルオロベンズアミド、２,４−ジフルオロベンズアミド、３−クロロベンズアミド、４−クロロベンズアミド、４−ブロモベンズアミド、４−ヨードベンズアミド、４−シアノベンズアミド、３−メチルベンズアミド、４−メチルベンズアミド、４−エチルベンズアミド、４−プロピルベンズアミド、４−ｔ−ブチルベンズアミド、４−ビニルベンズアミド、２−トリフルオロメチルベンズアミド、３−トリフルオロメチルベンズアミド、４−トリフルオロメチルベンズアミド、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアミド、２−メトキシベンズアミド、３−メトキシベンズアミド、４−メトキシベンズアミド、４−ブトキシベンズアミド、４−フェニルフェニルカルボキサミド、４−ベンジルカルボキサミド、４−フェノキシメチルカルボキサミド、２−フルオロベンジルアミノ、ベンジルオキシ、２−フルオロベンジルオキシ、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、２−フルオロフェニルカルバモイル、４−(１−(２−(２−メトキシカルボニルエタンスルホニルアミノ)エチル)フェニル、４−(１−(２−(１０−ショウノウスルホニルアミノ)エチル)フェニル、４−(１−(２−(ベンジルスルホニルアミノ)エチル)フェニル、４−(２−フェニルアセトアミド)エチル)フェニル、４−(メタンスルホニルアミノエタノイル)フェニル、４−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル)メタンスルホニルアミノエタノイル)フェニル、２−チエニルカルボキサミド、２−フリルカルボキサミド、３−(５−メチルイソオキサゾリル)カルボキサミド、５−イソオキサゾリルカルボキサミド、２−ベンゾチエニルカルボキサミド、４−(５−メチル−３−フェニ��イソオキサゾリル)カルボキサミド、４−ピリジルカルボキサミド、２−(５−ニトロフリル)カルボキサミド、２−ピリジルカルボキサミド、６−クロロ−２−ピリジルカルボキサミド、２−チエニルスルホンアミド、２−チエニルメチルアミノ、３−チエニルメチルアミノ、２−フリルメチルアミノ、３−フリルメチルアミノ、３−アセチルウレイドおよび２−(２−チエニル)エチルウレイドが挙げられる。
【０１３１】
式IIにおいて特に重要なＲ２１の例は、水素および塩素が挙げられる。Ｒ２１はＲ２０に対してオルト位であるのが好ましい。
【０１３２】
式IIにおいて特に重要なＲ１としては、例えば２−ナフチル、４−ブロモフェニル、４−シアノフェニル、４−ベンズアミドフェニル、４−メチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−イソブチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、４−シクロペンチルフェニル、４−シクロヘキシルフェニル、４−(２−ヒドロキシメチルフェニル)フェニル、４−(４−ヒドロキシメチルフェニル)フェニル、４−(２−フリル)フェニル、４−(３−フリル)フェニル、４−(２−チエニル)フェニル、４−(３−チエニル)フェニル、４−(ピロリジン−１−イル)フェニル、４−(ピペリジン−１−イル)フェニル、３−クロロ−４−ピペリジン−１−イルフェイル、４−ベンジルオキシフェニル、４−(２−フルオロフェニル)フェニル、４−(３−フルオロフェニル)フェニル、４−(２−ホルミルフェニル)フェニル、４−(３−ホルミルフェニル)フェニル、４−(４−ホルミルフェニル)フェニル、４−(４−メチルフェニル)フェニルおよび４−(２−メトキシフェニル)フェニルが挙げられる。
【０１３３】
セクションＣ
以下の式III：
【化７】
2004530680.tif 000009
｛式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、−(ＣＨ２)nＮＨＳＯ２Ｒ５、−(ＣＨ２)nＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、−ＣＨ=ＣＨＣＯ２Ｒ７、複素環またはフェニル[非置換またはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、−(ＣＨ２)nＮＨＳＯ２Ｒ５、−(ＣＨ２)nＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＨ=ＣＨＣＯ２Ｒ７からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されている]であり；
Ｒ４は、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニルまたはＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ５は、(１−６Ｃ)アルキル、ＣＦ３またはフェニル[非置換またはハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、(１−６Ｃ)アルキルまたは(１−６Ｃ)アルコキシからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されている]であり；
Ｒ６は(１−４Ｃ)アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ７は、水素または(１−４Ｃ)アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して水素または(１−４Ｃ)アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して水素または(１−４Ｃ)アルキルであり；そして
ｎは０、１、２、３または４である｝
で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【０１３４】
当業者は、以下に示す、例えば反応式Ｉ〜Ｖに従って式IIIの化合物を製造することができる。より具体的には、構造(４)および(６)の化合物は、以下の反応式Ｉに示す方法により製造することができる。試薬および出発物質は、当業者にとって容易に入手される。特に指示がなければ、全ての置換基は上に定義した通りである。
【０１３５】
【化８】
2004530680.tif 000010
【０１３６】
反応式Ｉ、工程Ａにおいて、構造(１)のシクロペンテンを通常の条件下で、構造(２)のボランに変換する。例えば、シクロペンテン(１)を適当な有機溶媒、例えば無水塩化メチレン中に窒素雰囲気下で溶解し、約０℃まで冷却する。この溶液を約０.５当量のモノクロロボラン−硫化メチルで処理する。反応混合液を室温に暖め、約８〜１６時間攪拌する。溶媒を、真空下で窒素雰囲気下に除去してボラン(２)を得る。
【０１３７】
反応式Ｉ、工程Ｂにおいて、ボラン(２)をメチル化して構造(３)のメチルボランを得る。例えば、ボラン(２)を無水ヘキサンなどの適当な有機溶媒中に窒素雰囲気下で溶解する。この溶液を約０℃に冷却し、ヘキサン中、約０.３当量のトリメチルアルミニウムで処理する。反応混合液を室温に暖め、約１.５時間攪拌する。沈殿が生じ、上清を、飽和塩化アンモニウム水溶液を含有する窒素フラッシュした(flushed)分液漏斗にカニューレを通じて移す。次いで、有機相をカニューレを通して無水硫酸ナトリウムを含有するフラスコに移す。次いで、有機溶液をカニューレを通して乾燥し、フラスコを窒素フラッシュし、溶媒を窒素雰囲気下、真空下に除去してメチル化ボラン(３)を得る。
【０１３８】
反応式Ｉ、工程Ｃにおいて、メチル化ボラン(３)を構造(４)のトランス−シクロペンチルアミンに加水分解する。例えば、メチル化ボラン(３)を無水テトラヒドロフランなどの適当な有機溶媒に溶解し、テトラヒドロフランに溶解した僅かに過剰なヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸(本明細書中では「ＨＡＳ」と称する)で少しずつ、注意深く処理する。反応は発熱性である。添加終了後に、反応混合液を約２４時間攪拌し、次いで濾過する。濾液を真空下に濃縮し、残渣を濃ＨＣｌ：メタノール：水：ジエチルエーテル(３０：１５：２０：６０/容量)で処理する。混合液を室温で約３０分間攪拌する。層を分離し、有機相を水で洗浄し、水洗浄物を水相と合わせる。水相を約０℃に冷却し、ジエチルエーテルを加え、水溶液を水酸化ナトリウムで塩基性にする。有機相を分離し、水相をジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出する。有機相および有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮してシクロペンチルアミン(４)を得る。
【０１３９】
反応式Ｉ、工程Ｄにおいて、構造(１)のシクロペンテンを通常の条件下で硝酸処理して構造(５)の化合物を得る。例えば、F.G. Bordwellら、J. Org. Chem., 1765により開示されている方法を参照。
【０１４０】
反応式Ｉ、工程Ｅにおいて、構造(５)の硝酸化合物を通常の条件下で還元して構造(６)のアミンを得る。例えば、化合物(５)を適当な有機溶媒、例えばエタノールに溶解し、適当な水素化触媒、例えばパラジウム炭素で処理し、この溶液を水素下、約４１３.６９ kPa(６０ psi)下に置く。約８〜１６時間後に、反応混合液を濾過し、濾液を真空下に濃縮して、化合物(６)を得る。
【０１４１】
構造(６)の化合物を以下の反応式ＩＡおよびＩＢに示す別法により製造することができる。試薬および出発物質は、当業者にとって容易に入手される。特に指示がなければ、全ての置換基は上に定義した通りである。
【０１４２】
【化９】
2004530680.tif 000011
【０１４３】
反応式ＩＡ、工程Ａにおいて、構造(７)のシクロペンタノンを、当分野で周知の条件下で対応する構造(８)のオキシムに変換する。例えば、シクロペンタノン(７)をエタノールなどの適当な有機溶媒に溶解し、約２当量の水酸化ナトリウム水溶液および約１.５当量の塩酸ヒドロキシルアミンで処理する。反応混合液を約８〜１６時間、室温で攪拌する。次いで、水で希釈し、沈殿したオキシム(８)を濾過により集め、真空下に約３５℃で乾燥する。
【０１４４】
反応式ＩＡ、工程Ｂにおいて、オキシム(８)を通常の条件下で水素化して構造(６)のアミンを得る。例えば、オキシム(８)をエタノールなどの適当な有機溶媒に溶解し、パラジウム炭素などの適当な触媒で処理し、水素下、約４１３.６９ kPa(６０ psi)の下に置く。水素化を約４０℃で、約８〜１６時間行う。次いで、反応混合液を濾過し、濾液を真空下に濃縮してアミン(８)を得る。
【０１４５】
【化１０】
2004530680.tif 000012
反応式ＩＢ、工程Ａにおいて、エポキシド(９)をグリニャール試薬にカップリングさせてアルコール(１１)を得る。例えば、グリニャール(１０)をテトラヒドロフランなどの適当な有機溶媒に溶解し、触媒量のヨウ化銅で処理する。この溶液に、テトラヒドロフランに溶解したエポキシド(９)をゆっくり加える。反応は発熱性である。温度が室温に達するまで、反応液を攪拌し、塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。クエンチした反応液をジエチルエーテルなどの適当な有機溶媒で抽出する。有機抽出物を合わせ、塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空下に濃縮してアルコールアルコール(１１)を得る。
【０１４６】
反応式ＩＢ、工程Ｂにおいて、アルコール(１１)を当分野で周知の通常の条件下で構造(１２)の化合物に変換する。例えば、約１当量のトリフェニルホスフィンをテトラヒドロフランなどの適当な有機溶媒に溶解する。溶液を約０℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の約１当量のジイソプロピルアゾジカルボキシレート溶液をこの溶液に攪拌しながら滴下する。この反応混合液に、約１当量のフタルイミドを加え、次いで温度を約５℃〜０℃に維持したテトラヒドロフランに溶解した約１当量のアルコール(１１)を加える。次いで、反応液を約０℃で約４時間攪拌し、室温に暖め、そして４〜１２時間攪拌する。次いで反応液を水でクエンチし、クロロホルムなどの適当な有機溶媒で抽出する。この有機抽出物を合わせ、水でリンスし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して化合物(１２)を得る。
【０１４７】
反応式ＩＢ、工程Ｃにおいて、当分野で周知の交換反応で化合物(１２)を化合物(６)に変換する。例えば、化合物(１２)をトルエンなどの適当な有機溶媒に溶解し、過剰な無水ヒドラジンを攪拌しながら約１５分かけて滴下する。反応混合液を室温で約１時間攪拌し、次いで約９０−９５℃で約６時間加熱する。次いで反応混合液を室温に冷却し、濾過し、沈殿物をトルエンでリンスし、濾液を合わせ、真空下に濃縮して化合物(６)を得る。
【０１４８】
または、化合物(１２)を２−アミノエタノールに溶解し、約８０−９０℃で約１〜２時間加熱する。次いで、反応液をジエチルエーテルで希釈し、希水酸化ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して化合物(６)を得る。
【０１４９】
反応式ＩＢ、工程Ｄにおいて、当分野で周知の通常の条件下で化合物(１１)を酸化して構造(７)のケトンにする。例えば、塩化メチレンなどの適当な有機溶媒中の過剰なピリジニウム・クロロクロメートの懸濁液に化合物(１１)を滴下する。この反応液を室温で約８〜４８時間、攪拌する。次いでジエチルエーテルで希釈し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濾液を真空下に濃縮して粗化合物(７)を得る。この物質を、常法、例えばシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/ヘキサンなどの適当な溶離液を用いて精製することができる。
【０１５０】
反応式ＩＢ、工程Ｅ〜Ｈにおいて、当分野で周知の通常の技術および反応を用いて、化合物(１１)をアミン(４)に変換する。例えば、工程Ｅにおいて、化合物(１１)を光延条件にかけて、シス−安息香酸塩誘導体を得る。より具体的には、化合物(１１)をＴＨＦなどの適当な有機溶媒に溶解し、約１.０５当量のジエチル・アゾジカルボキシレート(本明細書中で「ＤＥＡＤ」と称する)、約１.２当量の安息香酸および約１.２当量のトリフェニルホスフィンと約０℃で合わせる。反応液を約２時間攪拌し、室温に暖め、次いで真空下に濃縮する。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにおいて、ヘキサン/塩化メチレンなどの適当な溶離液により精製してシス−安息香酸塩誘導体を得ることができる。
【０１５１】
反応式ＩＢ、工程Ｆにおいて、シス−安息香酸塩を通常の条件下で加水分解してシス−アルコールを得る。例えば、シス−安息香酸塩を５％ＮａＯＨ/メタノールと合わせ、室温で約３時間攪拌する。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をジエチルエーテルなどの適当な有機溶媒に溶解し、これを水で洗浄する。次いで、この有機相を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン/塩化メチレンなどの適当な溶離液を用いて精製して、シス−アルコールを得ることができる。
【０１５２】
反応式ＩＢ、工程Ｇにおいて、シス−アルコールを、反応式ＩＢ、工程Ｂにおいて上に記載した方法と類似の方法でフタルイミド誘導体に変換する。
【０１５３】
反応式ＩＢ、工程Ｈにおいて、フタルイミド誘導体を、反応式ＩＢ、工程Ｃにおいて上に記載した方法と類似の方法でトランス−アミン(４)に変換する。
【０１５４】
反応式ＩＣ
【化１１】
2004530680.tif 000013
反応式ＩＣにおいて、化合物(１１)について酵素分割を行い、未反応の光学活性アルコール(１１a)と光学活性アセテート(１１b)を得る。例えば、Seemayer および Schneider, Recl. Trav. Chim. Pays−Bas, 110, 171−174(1991)、「Enzymatic Hydrolysis and Esterification. Routes to Optically Pure Cyclopentanols」に記載の方法を参照。より具体的には、アルコール(１１)をtert−ブチルメチルエーテルなどの適当な有機溶媒に溶解し、Candida antartcticaＢリパーゼなどの適当な酵素と合わせる。攪拌しながら、約０.５〜約０.６当量の酢酸ビニルを加え、反応液を室温で約２〜４時間攪拌する。次いで、反応混合液を濾過し、濾液を真空下に濃縮して光学活性アルコール(１１a)および光学活性アセテート(１１b)の混合物を得る。次いでこれらの化合物は、当分野で周知の通常の技術、例えばシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/ヘキサンなどの適当な溶離液を用いて互いに容易に分離される。
【０１５５】
式III、IIIa、IIIa’、IIIa''およびIIIbの化合物を、以下の反応式IIおよびIIＡに示す方法に従い製造することができる。試薬および出発物質は、当業者にとって容易に入手される。特に指定されなければ、全ての置換基は上に定義した通りである。
【０１５６】
【化１２】
2004530680.tif 000014
ＹはＢｒまたはＩである。
【０１５７】
反応式II、工程Ａにおいて、当分野で周知の条件下で塩化スルホニル(１３)を用いて化合物(４)または(６)をスルホニル化し、式(IIIa)スルホンアミドを得る。例えば、化合物(４)または(６)を塩化メチレンなどの適当な有機溶媒に溶解し、窒素雰囲気下で約０℃に冷却する。約１.１当量の１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(ＤＢＵ)を添加し、次いで約１.１当量の塩化スルホニル(１３)を滴下する。次いで反応混合液を室温に暖めて、約８〜２４時間攪拌する。さらに少量のＤＢＵおよび塩化スルホニル(９)を、反応を完結させるために必要に応じて当量を所望により加えてもよい。追加量のＤＢＵおよび塩化スルホニル(１３)を加えた後に、反応物をさらに８〜４８時間攪拌してもよい。次いで反応混合物を塩化メチレンなどの適当な有機溶媒で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して式IIIの粗化合物を得る。この粗物質を、常法、例えばフラッシュクロマトグラフィーまたはラジアルクロマトグラフィー(シリカゲルを用いる)により、塩化メチレン/酢酸エチルなどの適当な溶離液を用いて精製することができる。
【０１５８】
反応式II、工程Ｂにおいて、式IIIの化合物(式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素である)を式IIIaの化合物(Ｙはヨウ素である)に変換することができる。例えば、式IIIの化合物を氷酢酸などの適当な溶媒に溶解する。この溶液に、濃硫酸を加え、次いで約０.５当量のヨウ素および約０.４当量の五酸化二ヨウ素を加える。反応混合物を光から保護し、約９０℃で約２２時間加熱する。次いで、反応混合物を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液でゆっくりと処理し、０℃に約１時間冷却し、沈殿物を濾過により集める。沈殿物を温ジエチルエーテルなどの適当な有機溶媒に溶解し、次いで水、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して式IIIaのヨード化合物を得る。または、反応式II、工程ＡにおけるＲ１、Ｒ２またはＲ３のうちの１つがＢｒであってもよい。
【０１５９】
反応式II、工程Ｃにおいて、式IIIaの化合物(式中、ＹはＢｒまたはＩである)を、当分野で周知の条件下、例えば適当なボロン酸(１４)またはボロン酸エステル(１４a)[式中、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、−(ＣＨ２)nＮＨＳＯ２Ｒ５、−(ＣＨ２)nＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ５または−ＳＯ２Ｒ５]との反応により式IIIbの化合物に変換してもよい。例えば、国際公開番号WO 98/33496, 1998年8月6日公開(その内容は本明細書中に参照して組み込まれる)を参照。さらに、Suzuki, A., Journal of Organometallic Chemistry, 576, 147-168(1999)ならびにMiyauraおよびSuzuki, Chemical Reviews, 95, 2457-2483(1995)(鈴木型カップリング反応および条件の例のために)を参照。より具体的には、反応はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)などのテトラキス(トリアリールホスフィン)パラジウム(０)触媒および炭酸カリウムなどの塩基の存在下で行うのが好都合である。反応のための適当な溶媒にはトルエンなどの芳香族炭化水素が含まれる。反応を行う温度は、０〜１５０℃の範囲内にあるのが好都合であり、好ましくは７５〜１２０℃である。別法では、パラジウムジアセテートをn−プロパノールまたはアセトンなどの適当な有機溶媒と共に用いてカップリング反応を行ってもよい。例えば、Organic Synthesis 1998, 75, 61；Goodson, F. E.；Wallow, T. I.；Novak, B. M.およびOrganic Synthesis 1998, 75, 53；Huff, B. E.；Koenig, T. M.；Mitchell, D.；Staszak, M. A.(類似のカップリング条件が用いられている)を参照。
【０１６０】
より具体的には、例えば、式IIIaの化合物および約１.２当量のボロン酸(１４)またはボロン酸エステル(１４a)をn−プロパノールなどの適当な有機溶媒に溶解する。水中の約１.２当量の炭酸カリウムを加え、次いで触媒量の酢酸パラジウムを加える。反応混合液を約４時間、加熱還流し、濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄する。濾液を合わせ、追加の酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄する。次いで、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して式IIIbの粗化合物を得る。次いで、この粗物質を当分野で周知の方法、例えばフラッシュクロマトグラフィーまたはラジアルクロマトグラフィー(シリカゲルを用いる)により、塩化メチレン/酢酸エチルなどの適当な溶離液を用いて、またはＣ１８カラムにおける逆相クロマトグラフィーにより、アセトニトリル水溶液などの適当な溶離液を用いて精製することができる。
【０１６１】
または、式IIIa'：
【化１３】
2004530680.tif 000015
[式中、Ｑはブロモまたはトリフレート基である]
により表される化合物を上記の反応式II、工程Ｃに示した方法に類似の方法でボロン酸(１４)にカップリングさせてもよい。
【０１６２】
出発物質として用いられるボロン酸(１４)は、ホウ酸トリイソプロピルなどのホウ酸トリアルキルを適当な有機リチウム化合物と低温で反応させることにより製造してもよい。例えば、２−フルオロ−ベンゼンボロン酸は、２−フルオロブロモベンゼンをテトラヒドロフラン中のブチルリチウムと約−７８℃で反応させて２−フルオロフェニルリチウムを得、次いでこの有機リチウム化合物をホウ酸トリイソプロピルと反応させることにより製造してもよい。次いでこれをＨＣｌ水溶液を用いて加水分解する。
【０１６３】
【化１４】
2004530680.tif 000016
または、式IIIbの化合物を、式IIIa''の化合物および構造(１４b)の化合物から当業者により理解されるように鈴木型反応条件下で製造することができる。例えば、式IIIa''の化合物をＤＭＳＯなどの適当な有機溶媒に溶解し、約３当量の酢酸カリウムで処理する。反応混合液を脱気し、約１.１当量のビス(ピナコラート)ジボロンで処理し、次いで触媒量の適当なパラジウム触媒、例えば[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の、ジクロロメタンとの１：１複合体を加える。次いで反応混合液を、窒素下、攪拌しながら約８０℃で約１〜約４時間加熱する。次いで反応混合液を室温に冷却し、約１当量の化合物(１４b)を加え、次いで約３当量の炭酸ナトリウム、水、および触媒量の適当なパラジウム触媒、例えば[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の、ジクロロメタンとの１：１複合体を加える。次いで、反応混合物を約１０５℃で約１０〜約２０時間、加熱する。次いでこれを冷却し、塩化メチレンなどの適当な有機溶媒で希釈する。この混合物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して式IIIbの粗化合物を得る。次いで、この粗物質を当分野で周知の方法、例えばシリカゲルクロマトグラフィーにより、適当な溶離液、例えば１％メタノール/塩化メチレンを用いて精製することができ、式IIIbの精製された化合物を得る。
【０１６４】
式IIIcおよびIIIdの化合物を、以下の反応式IIIに示す方法により製造することができる。試薬および出発物質は、当業者にとって容易に入手される。特に指定しなければ、全ての置換基は上に定義した通りである。
【０１６５】
【化１５】
2004530680.tif 000017
反応式III、工程Ａにおいて、式IIIb’の化合物[式中、Ｒ１０’およびＲ１２’は各々独立して水素、ハロゲン、ＣＦ３、(１−６Ｃ)アルキルまたは(１−６Ｃ)アルコキシであり、そしてｍは０、１、２または３である]を当分野で周知の条件下で還元して式IIIcのアミンを得る。例えば、式Ib’の化合物を無水テトラヒドロフランなどの適当な有機溶媒に溶解し、ボランジメチルスルフィドなどの適当な還元試薬で処理する。反応物を約４時間、加熱還流し、次いで真空下に濃縮する。残渣をジエチルエーテル：濃ＨＣｌ：水：メタノール(６：３：２：１)で処理し、約３０分間攪拌する。次いで水層を分離し、有機層を水で洗浄する。水相を合わせ、約０℃に冷却し、水酸化ナトリウムなどの適当な塩基で塩基性にし、ジエチルエーテルまたは酢酸エチルなどの適当な有機溶媒で抽出する。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して式IIIcのアミンを得る。
【０１６６】
反応式III、工程Ｂにおいて、ペプチド化学の分野で周知の標準的カップリング条件下で式IIIcのアミンを式IIIdのアミドに変換する。例えば、式IIIcのアミンを無水塩化メチレンなどの適当な有機溶媒に溶解する。僅かに過剰な、適当な有機塩基、例えばトリエチルアミンを加え、次いで約１当量の塩化アセチルを加える。反応液を室温で約８〜７２時間攪拌し、次いで真空下に濃縮して式IIIdの粗アミドを得る。次いでこの粗物質をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーまたはラジアルクロマトグラフィーなどの常法により、塩化メチレン：メタノールなどの適当な溶離液を用いて精製する。
【０１６７】
反応式III、工程Ｃにおいて、当分野で周知の通常の条件下で、例えば反応式II、工程Ａに既に記載した方法と類似の方法で、式IIIcのアミンは容易に式IIIeのスルホンアミドに変換される。
【０１６８】
式IIIg、IIIh、IIIjおよびIIIkの化合物は、以下の反応式IVに示す方法に従い製造することができる。試薬および出発物質は当業者に容易に入手可能なものである。全ての置換基は、特に指定しないかぎり、上に定義した通りである。
【０１６９】
【化１６】
2004530680.tif 000018
反応式IV、工程Ａにおいて、式IIIfの化合物[式中、Ｒ１’およびＲ３’は各々独立して水素、ハロゲン、ＣＦ３、(１−６Ｃ)アルキルまたは(１−６Ｃ)アルコキシである]を通常の条件下で硝酸処理して式IIIgのニトロ化合物を得る。例えば、式IIIfの化合物をトリフルオロ酢酸などの適当な酸に溶解し、過剰な硝酸ナトリウムを加える。反応混合液を室温で約５時間攪拌する。次いで塩化メチレンなどの適当な有機溶媒で希釈し、水、希炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して式IIIgの粗ニトロ化合物を得る。次いでこの粗物質を通常の技術、例えばシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーまたはラジアルクロマトグラフィーにより、適当な溶離液、例えば塩化メチレン：酢酸エチルを用いて精製することができる。
【０１７０】
反応式IV、工程Ｂにおいて、式IIIgの化合物を当分野で周知の条件下で式IIIhのアミンに還元する。例えば、式IIIgの化合物をエタノールなどの適当な有機溶媒に溶解し、パラジウム炭素などの適当な水素化触媒で処理し、水素下、約４１３.６９ kPa(６０ psi)に置く。反応混合物を室温で約４〜１２時間水素化し、濾過し、真空下に濃縮して式IIIhのアミンを得る。
【０１７１】
反応式IV、工程Ｃにおいて、ペプチド化学の分野で周知の標準的カップリング条件下、上記の反応式III、工程Ｂに記載した方法と類似の方法で、式IIIhのアミンを式IIIjのアミドに変換する。
【０１７２】
反応式IV、工程Ｄにおいて、式IIIhのアミンを当分野で周知の通常の条件、例えば反応式II、工程Ａで既に記載した方法と類似の方法で式IIIkのスルホンアミドに変換する。
【０１７３】
式IIIm、IIIn、IIIpおよびIIIqの化合物は、以下の反応式Ｖに示す方法に従い製造することができる。試薬および出発物質は当業者に容易に入手可能なものである。全ての置換基は、特に指定しないかぎり、上に定義した通りである。
【０１７４】
【化１７】
2004530680.tif 000019
【０１７５】
反応式Ｖ、工程Ａにおいて、式IIIa'の化合物を通常の条件下で式IIImの化合物に変換する。例えば、式IIIa'の化合物をＤＭＦなどの適当な有機溶媒に溶解する。次いで、これを過剰なアクリル酸エチルおよび過剰な適当な有機塩基、例えばトリエチルアミンで処理し、次いで、触媒量の酢酸パラジウムおよびトリフェニルホスフィンで処理する。次いで反応液を、窒素下、約８０℃で約８〜１６時間加熱する。次いで反応物を冷却し、７５mＬの１０％重硫酸ナトリウム水溶液で希釈する。次いで、クエンチした反応混合物を塩化メチレンなどの適当な有機溶媒で抽出し、この有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して式IIImの化合物を得る。粗生成物をシリカゲルを用いるラジアルクロマトグラフィーにより、メタノール/塩化メチレンなどの適当な溶離液を用いて精製することができる。
【０１７６】
反応式Ｖ、工程Ｂにおいて、式IIImの化合物を当分野で周知の条件下で還元して式IIInの化合物を得る。例えば、式IIImの化合物をパー(Parr)ボトルに入れ、酢酸エチルなどの適当な有機溶媒に溶解する。これを触媒量の１０％パラジウム炭素で処理し、この混合物を水素下、室温で約２７５.８０ kPa(４０ psi)〜約４１３.６９ kPa(６０ psi)で約４〜１６時間置く。次いで反応物を珪藻土濾過し、濾液を真空下に濃縮して式IIInの化合物を得る。この物質を、必要なら例えばシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/ヘキサンなどの適当な溶離液を用いてさらに精製することができる。
【０１７７】
反応式Ｖ、工程Ｃにおいて、式IIInの化合物を通常の条件下で加水分解して式IIIpの酸を得る。例えば、式IIInの化合物を水添加メタノールなどの適当な有機溶媒に溶解する。この溶液を水酸化ナトリウムなどの適当な塩基で処理し、反応液を約１〜２日間、攪拌する。次いで反応混合物を酢酸エチルなどの適当な有機溶媒で洗浄する。この水溶液を氷水浴で冷却し、濃ＨＣｌで酸性にする。次いで酸性にした水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して式IIIpの酸を得る
【０１７８】
反応式Ｖ、工程Ｄにおいて、式IIIpの酸を通常の条件下で式IIIqのカルバメートに変換する。例えば、式IIIpの酸をベンゼンなどの適当な有機溶媒に溶解し、窒素下、１当量のジフェニルホスホリルアジドおよび１当量のトリエチルアミンで処理する。反応物を約４時間加熱還流し、室温に冷却し、約８〜１６時間攪拌する。次いで、１当量の適当なアルコール、例えばメタノールまたはベンジルアルコールを反応液に加え、反応液を約８時間加熱還流する。次いで反応液を室温に冷却し、約８〜１６時間攪拌する。次いで反応液を真空下に濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたフラッシュまたはラジアルクロマトグラフィーにより、適当な溶離液、例えば酢酸エチル/ヘキサンを用いて精製する。
【０１７９】
反応式Ｖ、工程Ｅにおいて、式IIIqのカルバメートを、当分野で周知の条件、例えばT.W. Green 「Protective Groups in Organic Synthesis」 John Wiley & Sons, 1981, 239-241頁に記載の条件下で脱保護し、式IIIrのアミンを得る。例えば、式IIIqのカルバメートを塩化メチレンなどの適当な有機溶媒に溶解し、トリフルオロ酢酸で処理する。反応混合液を室温で約４〜１６時間攪拌し、次いでこの溶液を２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にする。次いで反応混合液を適当な有機溶媒、例えば酢酸エチルで抽出し、その有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して式Irのアミンを得る。この物質は、さらにシリカゲルを用いたラジアルクロマトグラフィーにより適当な溶離液、例えばメタノール/塩化メチレンを用いて精製してもよい。または、式IIIqのカルバメートを当分野で周知の水素化条件を用いて脱保護して、式IIIrのアミンを得てもよい。
【０１８０】
反応式Ｖ、工程Ｆにおいて、当分野で周知の通常の条件下、例えば上記の反応式II、工程Ａに記載した方法と類似の方法で式IIIrのアミンを式IIItのスルホンアミドに変換する。
【０１８１】
式IIIの化合物における置換基Ｒ４に関して、Ｒ４がメチル、エチル、n−プロピルおよびイソプロピルである化合物が好ましく、２−プロピルである化合物が特に好ましい。
【０１８２】
式IIIの化合物における置換基Ｒ１に関して、Ｒ１が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノ、ニトロ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および(１−６Ｃ)アルキルである化合物が好ましい。
【０１８３】
式IIIの化合物における置換基Ｒ２に関して、Ｒ２が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノ、ニトロ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および(１−６Ｃ)アルキルである化合物が好ましい。
【０１８４】
式IIIの化合物における置換基Ｒ３に関して、Ｒ３が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノ、ニトロ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および(１−６Ｃ)アルキルである化合物が好ましい。
【０１８５】
より具体的には、式IIIにおけるＲ１、Ｒ２およびＲ３に関してＲ１が水素であり、Ｒ２およびＲ３がフルオロである化合物が好ましく、Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｒ３が(１−６Ｃ)アルキル、アミノ、ニトロ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードである化合物が特に好ましい。
【０１８６】
式IIIにおける置換基Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ３’に関して、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ３およびＲ３’が水素であり、およびＲ２がパラ位にあり、表１に列挙されている基である化合物が好ましい：
【表１−１】
2004530680.tif 000020
【表１−２】
2004530680.tif 000021
【０１８７】
式IIIにおける置換基Ｒ１０、Ｒ１０'、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２およびＲ１２’に関して、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１２およびＲ１２’が水素であり、Ｒ１１が−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ５、−ＮＨＳＯ２Ｒ５、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ５、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ５である化合物が好ましい。
【０１８８】
式IIIにおける置換基Ｒ５に関して、Ｒ５がメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、フェニルである化合物が好ましく、メチルである化合物が最も好ましい。
【０１８９】
式IIIにおける置換基Ｒ６に関して、Ｒ６がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチルまたはフェニルである化合物が好ましい。
【０１９０】
式IIIにおける置換基Ｒ７に関して、Ｒ７が水素、メチル、エチルまたはプロピルである化合物が好ましい。
【０１９１】
式IIIにおける置換基Ｒ８に関して、Ｒ８が水素、メチル、エチルまたはプロピルである化合物が好ましい。
【０１９２】
式IIIにおける置換基Ｒ９に関して、Ｒ９が水素、メチル、エチルまたはプロピルである化合物が好ましい。
【０１９３】
式IIIにおけるｎに関して、ｎが０、１,または２である化合物が好ましい。
【０１９４】
セクションＤ
式IV：
【化１８】
2004530680.tif 000022
｛式中、Ｒ１は非置換または置換された芳香族基であるか、または非置換または置換されたヘテロ芳香族基であり；
Ｒ２は(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、フルオロ(１−６Ｃ)アルキル、クロロ(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、フェニル[非置換またはハロゲン、(１−４Ｃ)アルキルまたは(１−４Ｃ)アルコキシにより置換されている]、または式：Ｒ３Ｒ４Ｎ[式中、Ｒ３およびＲ４は各々独立して(１−４Ｃ)アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニルまたはオクタヒドロアゾシニル基を形成する]で示される基であり；
Ｒ５は水素、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニルまたはアリールであり；そして
Ｒ６は水素、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニルまたはアリールである｝
で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、但し[(メチルエチル)スルホニル]{２−[４−(３−(２−チエニル)フェニル)フェノキシ]プロピル}アミンの化合物は除外する。
【０１９５】
式IVの化合物は、以下の反応式VI〜VIIIに示すように製造することができる。試薬および出発物質は当業者に容易に入手可能である。全ての置換基は、別に指定しない限り、既に定義した通りである。
【０１９６】
【化１９】
2004530680.tif 000023
反応式VI、工程Ａにおいて、構造(１５)の化合物は、構造(１６)の化合物を用いてＯ−アルキル化される。例えば、室温で、化合物(１５)を適当な有機溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、約１.０〜約１.１当量の適当な塩基、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムに加える。反応混合液を約３０分〜約２時間攪拌し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した約１当量の化合物(１６)(ＨａｌはＢｒまたはＣｌであり、ＲはＨまたは(１−１０Ｃ)アルキルである)を反応混合物に滴下する。次いで、約１.２当量のヨウ化ナトリウムを加える。次いで反応混合物を約２〜６時間加熱還流し、次いで室温に冷却する。次いで、当分野で周知の方法、例えば抽出法およびクロマトグラフィーにより、エーテル(１７)を単離、精製する。例えば、冷却した反応混合物を水で希釈し、適当な有機溶媒、例えば酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して粗エーテル(１７)を得る。次いでこの粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、適当な溶離液、例えばヘキサン/酢酸エチル(１：１)を用いて精製して、精製後エーテル(１７)を得る。
【０１９７】
反応式VI、工程Ｂにおいて、エーテル(１７)を通常の条件下で構造(１８)のアミドに変換する。例えば、エーテル(１７)をテトラヒドロフランなどの適当な有機溶媒中の過剰なアンモニア(例えば、メタノール中２Ｍアンモニア溶液)と合わせ、反応混合物を室温で約２４〜約４８時間攪拌する。次いで、反応混合液を真空下に濃縮してアミド(１８)を得る。
【０１９８】
反応式VI、工程Ｃにおいて、アミド(１８)を当分野で周知の条件下で還元して構造(１９)のアミンを得る。例えば、Jerry March、「Advanced Organic Chemistry」第２版、McGraw−Hill Book Company, 1977, 1122頁を参照。より具体的には、例えば、アミド(１８)をテトラヒドロフランなどの適当な有機溶媒に溶解し、約１当量の適当な還元剤、例えばボラン−硫化メチル錯体で処理する。次いで反応混合物を窒素雰囲気下で約８〜１６時間加熱還流し、次いで室温に冷却する。次いで反応液をテトラヒドロフラン/メタノール(１：１)混合物の添加により、発泡し終わるまでクエンチする。次いで５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応液を約５時間加熱還流する。次いで反応液を冷却し、塩化メチレンなどの適当な有機溶媒で抽出する。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して粗アミン(１９)を得る。この物質は、アミン(１９)をジエチルエーテルなどの適当な有機溶媒に溶解し、過剰な無水ＨＣｌ気体で処理することにより、対応するＨＣｌ塩に変換することができる。混合物を約１〜６時間攪拌し、得られた沈殿物を濾過により集めて、アミン(１９)塩酸塩を得る。または、混合物を真空下に濃縮してアミン(１９)塩酸塩を得ることができる。
【０１９９】
反応式VI、工程Ｄにおいて、当分野で周知の条件下で、アミン(１９)を式ＣｌＳＯ２Ｒ２で示される塩化スルホニルを用いてスルホニル化し、式IVの化合物を得る。例えば、アミン(１９)を塩化メチレンなどの適当な有機溶媒に溶解し、窒素雰囲気下、過剰量の適当な有機塩基、例えばトリエチルアミンで処理する。溶液を約０℃に冷却し、約１.０〜１.２当量の塩化スルホニル(式：ＣｌＳＯ２Ｒ２)でゆっくり処理し、次いで反応混合液を室温に暖め、約８〜１６時間攪拌する。次いで、当分野で周知の方法により式IVの化合物を単離、精製する。例えば、反応混合物を水でクエンチし、有機相を水層から分離する。次いで有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して式IVの粗化合物を得る。次いでこの粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより、適当な溶離液、例えばヘキサン/酢酸エチル(１：１)を用いて精製して、式IVの精製した化合物を得る。
【０２００】
Ｒ１が４−ブロモフェニル基である式IVの化合物を、他の式Ｉの化合物(Ｒ１は４−置換アルキルフェニルまたはシクロアルキルフェニル基、例えば４−シクロペンチルフェニルである)に変換してもよく、この変換は、ジエチルエーテルなどの非プロトン性溶媒中、−７８℃〜２５℃の温度範囲で、パラジウム(II)触媒、例えば[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)(ＰｄＣｌ２(dppf))の存在下、対応する臭化物を適当なアルキルまたはシクロアルキルのグリニャール試薬、例えばシクロペンチル−臭化マグネシウムで処理することにより行う。
【０２０１】
または、Ｒ１が４−ブロモフェニル基である式IVの化合物を変換して４−(トリメチルスタニル)フェニルまたは４−(トリ−n−ブチルスタニル)フェニル基にしてもよい。この変換は、トルエンなどの非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンなどの第３アミン塩基の存在下、対応する臭化物をパラジウム(０)触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(０)およびヘキサアルキルジスタナン(ここで、アルキル基はメチルまたはn−ブチルである)を用いて、８０〜１４０℃の温度範囲で、好ましくは９０〜１１０℃で処理することにより行う。
【０２０２】
次いで、ジオキサンなどの非プロトン性溶媒中、パラジウム(０)触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)またはパラジウム(II)触媒、例えばビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)ジクロリドの存在下、式IVの化合物(Ｒ１は４−(トリ−n−ブチルスタニル)フェニル基である)を臭化アリールもしくは臭化ヘテロアリール、例えば２−ブロモチオフェン−５−カルボキシアルデヒドまたはヨウ化アリールもしくはヨウ化ヘテロアリールまたはアリールトリフレートもしくはヘテロアリールトリフレートと、８０〜１４０℃の温度範囲で、好ましくは９０〜１１０℃で反応させることにより、対応する４−(アリール)フェニルまたは４−(ヘテロアリール)フェニル置換化合物を得てもよい。
【０２０３】
Ｒ１が４−ブロモフェニル基である式IVの化合物を、常圧下、７０〜１１０℃の温度範囲で、好ましくは９０℃で、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中、パラジウム(II)触媒、例えばビス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドおよびギ酸ナトリウムの存在下、一酸化炭素ガスを反応物中に発泡させて、対応する臭化物を反応させることにより４−置換カルボキシアルデヒドフェニル(ホルミルフェニル)基に変換してもよい。
【０２０４】
Ｒ１が４−ヒドロキシフェニル基である式IVの化合物を、他の式Ｉの化合物(Ｒ１がアルコキシ基である)に変換してもよい。この変換は、２５〜１００℃の温度範囲で、好ましくは５０〜９０℃で、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中、水素化ナトリウムの存在下、対応するヒドロキシフェニル基を臭化ベンジルなどの適当なハロゲン化アルキルで処理することにより行う。
【０２０５】
より具体的には、式IVaおよびIVbの化合物を反応式VIIに示すように製造することができる。試薬および出発物質は当業者に容易に入手可能である。全ての置換基は、別に指定しない限り、既に定義した通りである。
【０２０６】
【化２０】
2004530680.tif 000024
【０２０７】
反応式VII、工程Ａにおいては、上記反応式VI、工程Ａに示した方法と類似の方法で、構造(１６)の化合物を用いて、構造(１５a)の化合物をＯ−アルキル化して、構造(１７a)のエーテルを得る。
【０２０８】
反応式VII、工程Ｂにおいては、上記反応式VI、工程Ｂに示した方法と類似の方法で、エーテル(１７a)を構造(１８a)のアミドに変換する。
【０２０９】
反応式VII、工程Ｃにおいて、上記反応式VI、工程Ｃに示した方法と類似の方法でアミド(１８a)を還元して構造(１９a)のアミンを得る。
【０２１０】
反応式VII、工程Ｄにおいて、上記反応式VI、工程Ｄに示した方法と類似の方法で式ＣｌＳＯ２Ｒ２で示される塩化スルホニルを用いて、アミン(１９a)をスルホニル化し、式IVaの化合物を得る。
【０２１１】
反応式VII、工程Ｅにおいて、式IVaの化合物を構造(２０)のボロン酸｛式中、Ｒ１aおよびＲ１bは各々独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(１−１０Ｃ)アルキル、(２−１０Ｃ)アルケニル、(２−１０Ｃ)アルキニル、(３−８Ｃ)シクロアルキル、４−(１,１−ジオキソテトラヒドロ−１,２−チアジニル)、ハロ(１−１０Ｃ)アルキル、シアノ(２−１０Ｃ)アルケニル、フェニル、チエニル、(ＣＨ２)zＸ３Ｒ１５[ｚは０または１〜４の整数であり、Ｘ３はＯ、Ｓ、ＮＲ１６、ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１７、ＮＲ１８ＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＳＯ２ＮＲ１７、ＮＨＣＯＮＨ、ＯＣＯＮＲ１９またはＮＲ１９ＣＯＯであり、Ｒ１５は水素、(１−１０Ｃ)アルキル、フェニル(１−４Ｃ)アルキル、ハロ(１−１０Ｃ)アルキル、(１−４Ｃ)アルコキシカルボニル(１−４Ｃ)アルキル、(１−４Ｃ)アルキルスルホニルアミノ(１−４Ｃ)アルキル、(Ｎ−(１−４Ｃ)アルコキシカルボニル)(１−４Ｃ)アルキルスルホニルアミノ(１−４Ｃ)アルキル、(３−１０Ｃ)アルケニル、(３−１０Ｃ)アルキニル、(３−８Ｃ)シクロアルキル、カンホリルまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族基(非置換またはハロゲン、(１−４Ｃ)アルキル、ハロ(１−４Ｃ)アルキル、ジ(１−４Ｃ)アルキルアミノおよび(１−４Ｃ)アルコキシのうち１つまたは２つで置換されている)であり、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は各々独立して水素または(１−１０Ｃ)アルキルであるか、またはＲ１５およびＲ１６、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ１９はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ基を形成する]である｝と当分野で周知の条件下でカップリングして、式IVbのビフェニル化合物を得る。例えば、国際特許出願公開WO 98/33496(1998年8月6日公開)を参照。より具体的には、例えば、式IVaの化合物を、窒素雰囲気下で、１,４−ジオキサンなどの適当な有機溶媒中、約１.０〜約１.２当量のボロン酸(２０)、触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)および過剰な炭酸ナトリウム水溶液などの適当な塩基と合わせる。反応混合物を約８〜約１６時間、加熱還流する。冷却後、次いで反応液を水でクエンチし、式IVbの化合物を、当分野で周知の方法、例えば抽出法およびシリカゲルクロマトグラフィーにより各々単離、精製する。例えば、クエンチした反応物を塩化メチレンなどの適当な有機溶媒で抽出し、有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して式IVbの粗化合物を得る。次いでこの粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより、適当な溶離液、例えばヘキサン/酢酸エチル(１：１)を用いて精製して式IVbの精製後化合物を得る。
【０２１２】
または、反応式VII、工程Ｅにおいて、窒素雰囲気下、式IVaの化合物を、１,２−ジメトキシエタンなどの適当な有機溶媒中、約１.１〜約１.２当量のボロン酸(２０)、触媒量のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)および過剰量の適当な塩基、例えば炭酸ナトリウム水溶液と合わせる。反応混合物を約８〜約１６時間加熱還流する。冷却後、次いで反応物を水でクエンチし、当分野で周知の方法、例えば抽出法およびシリカゲルクロマトグラフィーの各々により、式IVbの化合物を単離および精製する。例えば、クエンチした反応物を塩化メチレンなどの適当な有機溶媒で抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して、式IVbの粗化合物を得る。次いでこの粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより、適当な溶離液、例えばヘキサン/酢酸エチル(１：１)を用いて精製して式IVbの精製後化合物を得る。
【０２１３】
または、パラジウムジアセテートを適当な有機溶媒、例えばn−プロパノールまたはアセトンと共に用いてカップリング反応を行ってもよい。例えば、Organic Synthesis 1998, 75, 61；Goodson, F. E.；Wallow, T. I.；Novak, B. M.およびOrganic Synthesis 1998, 75, 53；Huff, B. E.；Koenig, T. M.；Mitchell, D.；Staszak, M. A(類似のカップリング条件が用いられている)を参照。
【０２１４】
例えば、低温でホウ酸トリイソプロピルなどのホウ酸トリアルキルを適当な有機リチウム化合物と反応させることにより、ボロン酸(２０)を製造してもよい。例えば、２−フルオロベンゼンボロン酸は、２−フルオロブロモベンゼンをテトラヒドロフラン中のブチルリチウムと約−７８℃で反応させて、２−フルオロフェニル・リチウムを得、次いでこの有機リチウム化合物をホウ酸トリイソプロピルと反応させることにより製造してもよい。次いで、これをＨＣｌ水溶液で加水分解する。
【０２１５】
式IVc、IVdおよびIVeの化合物は、反応式VIIIに示すように製造することができる。試薬および出発物質は、当業者には容易に入手可能である。全ての置換基は、別に指定しない限りは、既に定義した通りである。
【０２１６】
【化２１】
2004530680.tif 000025
【０２１７】
反応式VIII、工程Ａにおいて、式IVb'の化合物(式中、ｚは０または１、２、３または４の整数である)を、当分野で周知の条件下で式IVcのアミンに還元する。例えば、Jerry March, 「Advanced Organic Chemistry」第２版、McGraw−Hill Book Company, 1977,835頁を参照。より具体的には、例えば、式IVb'の化合物をテトラヒドロフランなどの適当な有機溶媒に溶解し、過剰量の適当な還元剤、例えばボラン−硫化メチル錯体で処理する。次いで、反応混合物を約８〜１６時間加熱還流し、次いで室温に冷却する。発泡し終わるまで、反応液をテトラヒドロフラン/メタノール(１：１)の混合液で処理する。次いで反応液を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理し、約３〜６時間加熱還流する。次いで反応液を室温に冷却し、塩化メチレンなどの適当な有機溶媒で抽出する。有機抽出物を合わせ、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して、式IVcの粗アミンを得る。次いで、この粗物質を当分野で周知の方法、例えばシリカゲルクロマトグラフィーまたは対応するＨＣｌ塩の形成、次いで結晶化により精製する。例えば、式Icの粗アミンをジエチルエーテルなどの適当な有機溶媒に溶解し、過剰な無水ＨＣｌガスで処理する。この混合物を約１〜３時間攪拌し、得られた沈殿物を濾過により集める。沈殿物を冷ジエチルエーテルで洗浄し、真空下に乾燥して、式IVcの精製アミンＨＣｌ塩を得る。
【０２１８】
反応式VIII、工程Ｂにおいて、通常の条件下で、塩化スルホニル(式ＣｌＳＯ２Ｒ１５)｛式中、Ｒ１５は水素、(１−１０Ｃ)アルキル、フェニル(１−４Ｃ)アルキル、ハロ(１−１０Ｃ)アルキル、(１−４Ｃ)アルコキシカルボニル(１−４Ｃ)アルキル、(１−４Ｃ)アルキルスルホニルアミノ(１−４Ｃ)アルキル、(Ｎ−(１−４Ｃ)アルコキシカルボニル)(１−４Ｃ)アルキルスルホニルアミノ(１−４Ｃ)アルキル、(３−１０Ｃ)アルケニル、(３−１０Ｃ)アルキニル、(３−８Ｃ)シクロアルキル、カンホリルまたは芳香族またはヘテロ芳香族基[非置換であるかまたはハロゲン、(１−４Ｃ)アルキル、ハロ(１−４Ｃ)アルキル、ジ(１−４Ｃ)アルキルアミノおよび(１−４Ｃ)アルコキシのうち１つまたは２つにより置換されている]である｝を用いて、式IVcのアミンをスルホニル化して、式IVdの化合物を得る。例えば、式IVcのアミンを、窒素雰囲気下で塩化メチレンなどの適当な有機溶媒中に溶解し、過剰量の適当な有機塩基、例えばトリエチルアミンで処理する。この溶液を約０℃に冷却し、約１.１〜約１.５当量の塩化スルホニル(式ＣｌＳＯ２Ｒ１５)で処理する。添加が終了した後に、反応混合液を室温に暖め、約８〜１６時間攪拌する。次いで反応液を水でクエンチし、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して式Idの粗化合物を得る。この粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにより適当な溶離液、例えば酢酸エチル/ヘキサン(１：１)を用いて精製し、式IVdの精製後化合物を得る。
【０２１９】
反応式VIII、工程Ｃにおいて、式IVcのアミンを当分野で周知の条件下で式IVeのアミドに変換する。例えば、当分野で周知の標準的ペプチドカップリング法、例えばアジド法、混合無水炭酸(イソブチル・クロロホルメート)法またはカルボジイミド(ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミドまたは水溶性カルボジイミド)法を用いて、アミド形成を行うことができる。これらの方法のいくつか、例えばカルボジイミド法を１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの添加により増強することができる。より具体的には、例えば、式Icのアミンを、窒素雰囲気下で塩化メチレンなどの適当な有機溶媒に溶解し、過剰量の適当な有機塩基、例えばトリエチルアミンで処理する。この溶液を約０℃に冷却し、約１.１〜約１.５当量の酸塩化物(式：ＣｌＣＯＲ１５)で処理する。添加後、反応混合物を室温に暖め、約８〜１６時間攪拌する。次いで、反応液を水でクエンチし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して、式IVeの粗アミドを得る。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより、適当な溶離液、例えば酢酸エチル/ヘキサン(１：１)を用いて精製し、式IVeの精製後化合物を得る。
【０２２０】
式IVにおけるＲ２の重要な例として、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、クロロメチル、エテニル、プロパ−２−エニル、メトキシエチル、フェニル、４−フルオロフェニルまたはジメチルアミノが挙げられる。Ｒ２はエチル、２−プロピルまたはジメチルアミノが好ましいが、最も好ましいのは２−プロピルである。
【０２２１】
式IVにおけるＲ９の重要な例としては、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、エテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−ピロリジニル、モルホリノまたは２−テトラヒドロフリルが挙げられる。Ｒ９は、(１−４Ｃ)アルキル、(２−４Ｃ)アルケニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、ピロリジニル、モルホリノまたはテトラヒドロフリルであるのが好ましい。
【０２２２】
式IVにおけるＲ１５の重要な例としては、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、２,２,２−トリフルオロエチル、２−メトキシカルボニルエチル、シクロヘキシル、１０−カンホリル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、１−(５−ジメチルアミノ)ナフチルおよび２−チエニルが挙げられる。
【０２２３】
式IVにおいてＸ１は、Ｏ、ＣＯ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであるのが好ましい。
【０２２４】
式IVにおいてｚは０であるのが好ましい。
【０２２５】
式IVにおいて、(ＣＨ２)ｙＸ１Ｒ９および(ＣＨ２)ｚＸ３Ｒ１５の基の特に重要な例には、(１−１０Ｃ)アルコキシ[(１−６Ｃ)アルコキシおよび(１−４Ｃ)アルコキシを含む]、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびイソブトキシ；(３−１０Ｃ)アルケニルオキシ[(３−６Ｃ)アルケニルオキシを含む]、例えばプロパ−２−エニルオキシ；(３−１０Ｃ)アルキニルオキシ[(３−６Ｃ)アルキニルオキシを含む]、例えばプロパ−２−イニルオキシ；および(１−６Ｃ)アルカノイル、例えばホルミルおよびエタノイルが挙げられる。
【０２２６】
式IVにおいて特に重要なｙの例は、０および１である。
【０２２７】
式IVにおいて特に重要なｚの例は、０、１、２および３である。
【０２２８】
式IVにおいて、ＬａおよびＬｂは各々独立して、ＣＨ２であるのが好ましい。式IVにおいて、Ｘ２は、結合、Ｏ、ＮＨ、ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨまたはＯＣＨ２ＣＯＮＨであるのが好ましいが、結合、ＯおよびＣＯＮＨであるのが特に好ましい。
【０２２９】
式IVにおいて、(ＣＨ２)ｙＸ１Ｒ９の基は、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＮＨＣＯＲ９(式中、Ｒ９はメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、エテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−ピロリジニルまたはモルホリノである)、ＣＯＮＨＲ９(式中、Ｒ９はシクロプロピルまたはシクロペンチルである)、ＮＨＣＯＣＯＯＣＨ３または２−テトラヒドロフリルメトキシであるのが好ましい。
【０２３０】
式IVにおいて、(ＣＨ２)ｚＸ３Ｒ１５の基は、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、(ＣＨ２)２ＮＨ２、(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ(ＣＨ３)２、Ｎ(Ｃ２Ｈ５)２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＯＯ(ＣＨ３)３、(ＣＨ２)２ＮＨＣＯＯＣ(ＣＨ３)３、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｎ(ＣＯＣＨ３)２、式：(ＣＨ２)２ＮＨＳＯ２Ｒ１５[式中、Ｒ１５は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、(ＣＨ２)２ＣＨ３、(ＣＨ３)３ＣＨ３、ベンジル、ＣＨ２ＣＦ３、２−メトキシカルボニルエチル、シクロヘキシル、１０−カンホリル、フェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、１−(２−ジメチルアミノ)ナフチルまたは２−チエニルである]で示される基、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、(ＣＨ２)３ＮＨＳＯ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＯＣＨ２Ｎ(ＯＣＯＣ(ＣＨ３)２ＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、(ＣＨ２)２ＮＨＣＯＲ１５[式中、Ｒ１５はＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、フェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、ベンジル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−チエニル、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＮ、ＯＣＨ３またはＯ(ＣＨ２)３ＣＨ３である]を表すのが好ましい。
【０２３１】
式IVにおいて、特に重要な(Ｌａ)ｎ−Ｘ２−(Ｌｂ)ｍの例は、結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ２、ＣＯＣＨ２、ＣＯＣＯＮＨ、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＯＮＨ、ＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２であるが、特に好ましいのは、結合、ＣＯＮＨおよびＣＨ２Ｏである。
【０２３２】
Ｒ１４は、非置換であるかまたは置換された、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチエニルまたはベンゾチアゾリル基であるのが好ましい。
【０２３３】
特に重要なＲ１４の例は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、２,３−ジフルオロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、３,５−ジクロロフェニル、４−シアノフェニル、３−ニトロフェニル、４−ヒドロキシイミノフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、３−プロピルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、２−プロパ−２−エニルフェニル、４−(４−(１,１−ジオキソテトラヒドロ−１,２−チアジニル)フェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−ブロモメチルフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−(２−シアノエテニル)フェニル、４−フェニル、２−ホルミルフェニル、３−ホルミルフェニル、４−ホルミルフェニル、２−アセチルフェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、２−プロパノイルフェニル、２−(２−メチルプロパノイル)フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−ブトキシフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、２−(１−ヒドロキシエチル)フェニル、３−(１−ヒドロキシエチル)フェニル、４−(１−ヒドロキシエチル)フェニル、２−(１−ヒドロキシプロピル)フェニル、４−(１−ヒドロキシプロピル)フェニル、２−(１−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−アミノフェニル、４−アミノフェニル、４−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノフェニル、４−アミノメチルフェニル、４−(２−アミノエチル)フェニル、４−(３−アミノプロピル)フェニル、４−カルボキシフェニル、４−カルバモイルフェニル、４−Ｎ−メチルカルバモイルフェニル、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルフェニル、２−イソプロピルアミノメチルフェニル、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル、４−(２−イソプロポキシカルボキサミド)エチルフェニル、４−(２−ｔ−ブトキシカルボキサミド)エチルフェニル、４−イソプロピルスルホニルアミノフェニル、４−(２−メタンスルホニルアミノ)エチルフェニル、４−(２−エチルスルホニルアミノ)エチルフェニル、４−(３−イソプロピルスルホニルアミノ)プロピルフェニル、４−(１−(２−(２−プロパン)スルホニルアミノ)プロピル)フェニル、４−(２−プロピルスルホニルアミノ)エチルフェニル、４−(２−イソプロピルスルホニルアミノ)エチルフェニル、４−(２−ブチルスルホニルアミノ)エチルフェニル、４−(１−イソプロピルスルホニルアミノメチル)エチルフェニル、４−(１−ヒドロキシ−２−メタンスルホニルアミノ)エチルフェニル、４−(２−(２,２,２−トリフルオロエチル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−シクロヘキシルスルホニルアミノ)エチルフェニル、４−(２−(２,２,２−トリフルオロエチル)スルホニルアミノ)エチルフェニル、４−(２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニルアミノ)エチルフ��ニル、４−(２−フェニルスルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−(２−フルオロフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−(４−フルオロフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−(２−トリフルオロメチルフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−(４−トリフルオロメチルフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−(４−メトキシフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−(１−(５−ジメチルアミノ)ナフタレンスルホニルアミノ)エチル)フェニル、４−(２−(２−チエニル)スルホニルアミノ)エチル)フェニル、４−(２−ベンズアミドエチル)フェニル、４−(２−(４−フルオロベンズアミド)エチル)フェニル、４−(２−(３−メトキシベンズアミド)エチル)フェニル、４−(２−(３−フルオロベンズアミド)エチル)フェニル、４−(２−(４−メトキシベンズアミド)エチル)フェニル、４−(２−(２−メトキシベンズアミド)エチル)フェニル、４−(１−(２−(２−メトキシカルボニルエタンスルホニルアミノ)エチル)フェニル、４−(１−(２−(１０−ショウノウスルホニルアミノ)エチル)フェニル、４−(１−(２−ベンジルスルホニルアミノ)エチル)フェニル、４−(２−フェニルアセトアミド)エチル)フェニル、４−メタンスルホニルアミノエタノイルフェニル、４−(Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メタンスルホニルアミノエタノイル)フェニル、４−(２−(２−チエニルカルボキサミド)エチル)フェニル、チエン−２−イル、５−ヒドロキシメチルチエン−２−イル、５−ホルミルチエン−２−イル、チエン−３−イル、５−ヒドロキシメチルチエン−３−イル、５−ホルミルチエン−３−イル、２−ブロモチエン−３−イル、フラ−２−イル、５−ニトロフラ−２−イル、フラ−３−イル、イソオキサゾール−５−イル、３−ブロモイソオキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、５−トリメチルシリルイソオキサゾール−３−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、５−ヒドロキシメチルイソオキサゾール−３−イル、５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル、５−(２−ヒドロキシエチル)イソオキサゾール−３−イル、５−アセチルイソオキサゾール−３−イル、５−カルボキシイソオキサゾール−３−イル、５−Ｎ−メチルカルバモイルイソオキサゾール−３−イル、５−メトキシカルボニルイソオキサゾール−３−イル、３−ブロモ[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、チアゾール−２−イル、４−ヒドロキシメチルチアゾール−２−イル、４−メトキシカルボニルチアゾール−２−イル、４−カルボキシチアゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、２−スルフヒドリルイミダゾール−１−イル、[１,２,４]−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、２−メチルテトラゾール−５−イル、２−エチルテトラゾール−５−イル、２−イソプロピルテトラゾール−５−イル、２−(２−プロペニル)テトラゾール−５−イル、２−ベンジルテトラゾール−５−イル、ピリド−２−イル、５−エトキシカルボニルピリド−２−イル、ピリド−３−イル、６−クロロピリド−３−イル、ピリド−４−イル、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル、６−クロロピリダジン−３−イル、６−メチルピリダジン−３−イル、６−メトキシピラジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、ベンゾチエン−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イルおよびキノール−２−イルが挙げられる。
【０２３４】
式IVにおいてＲ１により表される、非置換であるかまたは置換された芳香族基またはヘテロ芳香族基の例は、非置換であるかもしくは置換されたフェニル、フリル、チエニル(例えば、３−チエニル)およびピリジル(例えば、３−ピリジル)が挙げられる。
【０２３５】
式IVにおいて、Ｒ１で示される非置換または置換(５−８Ｃ)シクロアルキル基の例として、非置換または置換シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられるが、シクロヘキシルが好ましい。
【０２３６】
式IVにおいて、Ｒ１は２−ナフチルまたは以下の式で示される基であるのがより好ましい：
【化２２】
2004530680.tif 000026
｛式中、式IVにおいて、Ｒ２０はハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシイミノ、(１−１０Ｃ)アルキル、(２−１０Ｃ)アルケニル、(２−１０Ｃ)アルキニル、(３−８Ｃ)シクロアルキル、ヒドロキシ(３−８Ｃ)シクロアルキル、オキソ(３−８Ｃ)シクロアルキル、ハロ(１−１０Ｃ)アルキル、(ＣＨ２)ｙＸ１Ｒ９[式中、ｙは０または１〜４の整数であり、Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１１、ＮＲ１２ＣＯ、ＮＲ１２ＣＯＣＯＯまたはＯＣＯＮＲ１３であり、Ｒ９は、水素、(１−１０Ｃ)アルキル、(３−１０Ｃ)アルケニル、(３−１０Ｃ)アルキニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、モルホリノまたは(３−８Ｃ)シクロアルキルであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が各々独立して水素または(１−１０Ｃ)アルキルであるか、またはＲ９と、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ基を形成する]、Ｎ−(１−４Ｃ)アルキルピペラジニル、Ｎ−フェニル(１−４Ｃ)アルキルピペラジニル、チエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチオピラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、(１−４Ｃ)アルコキシカルボニルジヒドロチアゾリル、(１−４Ｃ)アルコキシカルボニルジメチルジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよび式Ｒ１４−(Ｌａ)ｎ−Ｘ２−(Ｌｂ)ｍ[式中、Ｘ２は、結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＯ、ＣＯＣＯＮＨ、ＯＣＨ２ＣＯＮＨ、ＣＨ＝ＣＨまたはＮＨＣＯであり、ＬａおよびＬｂは各々、(１−４Ｃ)アルキレンであり、ｎおよびｍの一方は０または１であって、他方は０であり、Ｒ１４は、非置換であるかまたは１つもしくは２つの置換基で置換されている、フェニルまたはヘテロ芳香族基である。該置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(１−１０Ｃ)アルキル、(２−１０Ｃ)アルケニル、(２−１０Ｃ)アルキニル、(３−８Ｃ)シクロアルキル、４−(１,１−ジオキソテトラヒドロ−１,２−チアジニル)、ハロ(１−１０Ｃ)アルキル、シアノ(２−１０Ｃ)アルケニル、フェニルおよび(ＣＨ２)ｚＸ３Ｒ１５である。この式中、ｚは、０または１〜４の整数であり、Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１６、ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ１７、ＮＲ１８ＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＳＯ２ＮＲ１７、ＮＨＣＯＮＨ、ＯＣＯＮＲ１９、Ｎ(ＣＯ(１−４Ｃ)アルキル)ＣＯまたはＮＲ１９ＣＯＯであり、Ｒ１５は、水素、(１−１０Ｃ)アルキル、フェニル(１−４Ｃ)アルキル、ハロ(１−１０Ｃ)アルキル、(１−４Ｃ)アルコキシカルボニル(１−４Ｃ)アルキル、(１−４Ｃ)アルキルスルホニルアミノ(１−４Ｃ)アルキル、(１−４Ｃ)アルキルアミノスルホニル(１−４Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−４Ｃ)アルコキシカルボニル)(１−４Ｃ)アルキルスルホニルアミノ(１−４Ｃ)アルキル、(３−１０Ｃ)アル���ニル、(３−１０Ｃ)アルキニル、(３−８Ｃ)シクロアルキル、カンホリル、または非置換であるかまたは１個もしくは２個の置換基(該置換基は、ハロゲン、(１−４Ｃ)アルキル、ハロ(１−４Ｃ)アルキル、ジ(１−４Ｃ)アルキルアミノおよび(１−４Ｃ)アルコキシである)によって置換されている芳香族基またはヘテロ芳香族基であり、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が各々独立して水素または(１−１０Ｃ)アルキルであるか、またはＲ１５と、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ１９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ基を形成する]で示される基であり、
式IVにおいて、Ｒ２１は、水素原子、ハロゲン原子、(１−４Ｃ)アルキル基または(１−４Ｃ)アルコキシ基である｝。
【０２３７】
式IVにおいて特に重要なＲ２０の例は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシイミノ、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、１,１−ジメチルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロペンチル、３−オキソシクロペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、アセチル、アセチルアミノ、エチルカルボキサミド、プロピルカルボキサミド、１−ブタノイルアミド、ｔ−ブチルカルボキサミド、アクリロイルアミド、２−ピロリジニルカルボキサミド、２−テトラヒドロフリルメトキシ、モルホリノカルボキサミド、メチルオキサリルアミド、シクロプロピルカルボキサミド、シクロブチルカルボキサミド、シクロペンチルカルボキサミド、シクロヘキシルカルボキサミド、シクロプロピルカルバモイル、シクロペンチルカルバモイル、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジン−１−イル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−ベンジルピペラジニル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、イソオキサゾール−３−イル、チアゾール−２−イル、テトラゾール−５−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリミジン−５−イル、４,５−ジヒドロチアゾール−２−イル、４,５−ジヒドロ−４−メトキシカルボニルチアゾール−２−イル、４,５−ジヒドロ−４−メトキシカルボニル−５,５−ジメチルチアゾール−２−イル、ベンゾチエン−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２,３−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、３,５−ジクロロフェニル、３−ニトロフェニル、４−シアノフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−(４−(１,１−ジオキソテトラヒドロ−１,２−チアジニル)フェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−(２−シアノエテニル)フェニル、２−ホルミルフェニル、３−ホルミルフェニル、４−ホルミルフェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、４−カルボキシフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、３−(１−ヒドロキエチル)フェニル、４−(１−ヒドロキシエチル)フェニル、４−(１−ヒドロキシプロピル)フェニル、２−アミノフェニル、４−アミノフェニル、４−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノフェニル、４−アミノメチルフェニル、４−(２−アミノエチル)フェニル、４−(３−アミノプロピル)フェニル、４−(２−アセチルアミノエチル)フェニル、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル)フェニル、４−（２−ｔ−ブトキシカルボキシルアミノエチル）フェニル、ベンジルスルホニルアミノ、４−イソプロピルスルホニルアミノフェニル、４−(２−メタンスルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−エチルスルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−プロピルスルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−ブチルスルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−イソプロピルスルホニルアミノエチル)フェニル、４−(１−ヒドロキシ−２−メタンスルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−ジメチルアミノスルホニルア���ノエチル)フェニル、４−(１−(２−(２−プロピル)スルホニルアミノプロピル)フェニル、４−(２−(２,２,２−トリフルオロエチル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−シクロヘキシルスルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−フェニルスルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−(２−フルオロフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−(４−フルオロフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−(２−トリフルオロメチルフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−(４−トリフルオロメチルフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−(４−メトキシフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、４−(２−(１−(５−ジメチルアミノ)ナフタレンスルホニルアミノ)エチル)フェニル、４−(２−(２−チエニル)スルホニルアミノ)エチル)フェニル、４−(２−ベンズアミドエチル)フェニル、４−(２−(４−フルオロベンズアミド)エチル)フェニル、４−(２−(３−メトキシベンズアミド)エチル)フェニル、４−(２−(３−フルオロベンズアミド)エチル)フェニル、４−(２−(４−メトキシベンズアミド)エチル)フェニル、４−(２−(２−メトキシベンズアミド)エチル)フェニル、４−(２−(２−チエニルカルボキサミド)エチル)フェニル、４−カルバモイルフェニル、４−メチルカルバモイルフェニル、４−ジメチルカルバモイルフェニル、４−(２−(２−メチルプロパンアミド)エチル)フェニル、４−(２−(３−メチルブタンアミド)エチル)フェニル、ベンゾイルメチル、ベンズアミド、２−フルオロベンズアミド、３−フルオロベンズアミド、４−フルオロベンズアミド、２,４−ジフルオロベンズアミド、３−クロロベンズアミド、４−クロロベンズアミド、４−ブロモベンズアミド、４−ヨードベンズアミド、４−シアノベンズアミド、３−メチルベンズアミド、４−メチルベンズアミド、４−エチルベンズアミド、４−プロピルベンズアミド、４−ｔ−ブチルベンズアミド、４−ビニルベンズアミド、２−トリフルオロメチルベンズアミド、３−トリフルオロメチルベンズアミド、４−トリフルオロメチルベンズアミド、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアミド、２−メトキシベンズアミド、３−メトキシベンズアミド、４−メトキシベンズアミド、４−ブトキシベンズアミド、４−フェニルフェニルカルボキサミド、４−ベンジルカルボキサミド、４−フェノキシメチルカルボキサミド、２−フルオロベンジルアミノ、ベンジルオキシ、２−フルオロベンジルオキシ、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、２−フルオロフェニルカルバモイル、４−(１−(２−(２−メトキシカルボニルエタンスルホニルアミノ)エチル)フェニル、４−(１−(２−(１０−ショウノウスルホニルアミノ)エチル)フェニル、４−(１−(２−(ベンジルスルホニルアミノ)エチル)フェニル、４−(２−フェニルアセトアミド)エチル)フェニル、４−(メタンスルホニルアミノエタノイル)フェニル、４−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル)メタンスルホニルアミノエタノイル)フェニル、２−チエニルカルボキサミド、２−フリルカルボキサミド、３−(５−メチルイソオキサゾリル)カルボキサミド、５−イソオキサゾリルカルボキサミド、２−ベンゾチエニルカルボキサミド、４−(５−メチル−３−フェニ���イソオキサゾリル)カルボキサミド、４−ピリジルカルボキサミド、２−(５−ニトロフリル)カルボキサミド、２−ピリジルカルボキサミド、６−クロロ−２−ピリジルカルボキサミド、２−チエニルスルホンアミド、２−チエニルメチルアミノ、３−チエニルメチルアミノ、２−フリルメチルアミノ、３−フリルメチルアミノ、３−アセチルウレイドおよび２−(２−チエニル)エチルウレイドが挙げられる。
【０２３８】
式IVにおいて特に重要なＲ２１としては、例えば水素および塩素が挙げられる。Ｒ２１はＲ２０に対してオルト位であるのが好ましい。
【０２３９】
式IVにおいて特に重要なＲ１の例は、２−ナフチル、４−ブロモフェニル、４−シアノフェニル、４−ベンズアミドフェニル、４−メチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−イソブチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、４−シクロペンチルフェニル、４−シクロヘキシルフェニル、４−(２−ヒドロキシメチルフェニル)フェニル、４−(４−ヒドロキシメチルフェニル)フェニル、４−(２−フリル)フェニル、４−(３−フリル)フェニル、４−(２−チエニル)フェニル、４−(３−チエニル)フェニル、４−(ピロリジン−１−イル)フェニル、４−(ピペリジン−１−イル)フェニル、３−クロロ−４−ピペリジン−１−イルフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−(２−フルオロフェニル)フェニル、４−(３−フルオロフェニル)フェニル、４−(２−ホルミルフェニル)フェニル、４−(３−ホルミルフェニル)フェニル、４−(４−ホルミルフェニル)フェニル、４−(４−メチルフェニル)フェニルおよび４−(２−メトキシフェニル)フェニルが挙げられる。
【０２４０】
式IVf、IVgおよびIVh：
【化２３】
2004530680.tif 000027
｛式中、ｚは０または１、２、３または４の整数であり；
Ｒ１５ａは、(１−６Ｃ)アルキル、フルオロ(１−４Ｃ)アルキルまたはフェニル[非置換またはハロゲン、(１−４Ｃ)アルキル、ハロ(１−４Ｃ)アルキルおよび(１−４Ｃ)アルコキシのうち１つもしくは２つにより置換されている]であり；そして
Ｒ１aおよびＲ１bは各々独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(１−１０Ｃ)アルキル、ハロ(１−１０Ｃ)アルキル、フェニル、チエニル、(ＣＨ２)zＸ３Ｒ１５b[式中、ｚは０または１、２、３もしくは４の整数であり、Ｘ３はＯ、Ｓ、ＮＲ１６、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯであり、Ｒ１５bは水素、(１−１０Ｃ)アルキル、フェニル(１−４Ｃ)アルキル、ハロ(１−１０Ｃ)アルキル、(３−１０Ｃ)アルケニルまたはフェニル[非置換またはハロゲン、(１−４Ｃ)アルキル、ハロ(１−４Ｃ)アルキル、ジ(１−４Ｃ)アルキルアミノおよび(１−４Ｃ)アルコキシのうち１つまたは２つで置換されている]であり；そして
Ｒ１６は水素または(１−１０Ｃ)アルキルである｝
により示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩は、本発明の範囲内に含まれ、特に好ましいものである。
【０２４１】
好ましくは、式IVfにおいて、Ｒ１aは水素であり、Ｒ１bはメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、２−チエニル、３−チエニル、−ＣＨＯ、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＯ２ＣＨ３または−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３であるか；または
Ｒ１aおよびＲ１bは共に水素、フルオロまたはクロロである。
【０２４２】
好ましくは、式IVgおよびIVhにおいて、Ｒ１５ａはメチル、エチル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルである。
【０２４３】
好ましくは、式IVgおよびIVhにおいて、ｚは０、１または２である。
【０２４４】
好ましくは、式IVにおけるＲ５は水素またはメチルである。
【０２４５】
好ましくは、式IVにおけるＲ６は水素またはメチルである。
【０２４６】
式IVにおいてＲ５が水素であり、Ｒ６がメチルであるのが特に好ましい。
【０２４７】
セクションＥ
式Ｖ：
【化２４】
2004530680.tif 000028
｛式中、Ｒ１は (１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニルまたはＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素、Ｆ、(１−４Ｃ)アルキルまたはＯＲ９であり；
Ｒ４aおよびＲ４bは各々独立して、水素、(１−４Ｃ)アルキル、(１−４Ｃ)アルコキシ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ,またはＦであり；そして
Ｑは以下の基：
【化２５】
2004530680.tif 000029
から選択され、ここで、Ｒ５は水素または(１−６Ｃ)アルキルであり；
ＹはＣＨ２ＣＨ２、ＣＲ１０Ｒ１１、ＮＲ６、ＳまたはＯであり；
ＺはＯ、ＳまたはＮＨであり；そして
Ｒ６は水素または(１−６Ｃ)アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は各々独立して、水素または(１−４Ｃ)アルキルであり；
Ｒ９は水素または(１−４Ｃ)アルキルであり；そして
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素または(１−４Ｃ)アルキルである｝
により表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【０２４８】
式Ｖの化合物は、例えば以下の反応式に示す様々な方法に従い、当業者により製造され得る。試薬および出発物質は当業者にとって容易に入手可能であり、例えば国際特許出願公開：WO98/33496(1998年8月6日公開)ならびにWO 00/06148およびWO 00/06158(共に2000年2月10日公開)を参照。全ての置換基は、別に指定しない限り、上記で定義した通りである。
【０２４９】
【化２６】
2004530680.tif 000030
【０２５０】
反応式IX、工程Ａにおいて、当分野で周知の条件下で、構造(２１)の化合物を構造(２２)の化合物と合わせて構造(２３)の化合物を得る。より具体的には、例えば、化合物(２１)を適当な有機溶媒に溶解する。適当な有機溶媒の例には、塩化メチレン、テトラヒドロフランなどが含まれる。溶液を僅かに過剰量の適当な塩基で処理し、次いで約−７８℃〜約０℃に冷却する。適当な塩基の例には、トリエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(ＤＢＵ)などが含まれる。攪拌した溶液に、１当量の化合物(２２)を加える。本明細書中で用いる「Ｌｇ」という用語は、適当な遊離基を意味する。適当な遊離基の例には、Ｃｌ、Ｂｒなどが含まれる。Ｃｌは好ましい遊離基である。反応混合物を約０℃〜約５０℃で約０.５時間〜約１６時間、攪拌する。次いで、抽出法およびクロマトグラフィーなどの当分野で周知の方法により、化合物(２３)を単離、精製する。例えば、混合物を１０％重硫酸ナトリウムで洗浄し、層を分離し、水層を塩化メチレンなどの適当な有機溶媒で数回抽出する。この有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。次いで、残渣をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、適当な溶離液、例えば酢酸エチル/ヘキサンを用いて精製して化合物(２３)を得る。
【０２５１】
反応式IX、工程Ｂにおいて、当分野で周知の条件下で、構造(２３)の化合物をフッ素化して、式Iaの化合物を得る。例えば、化合物(２３)を塩化メチレンなどの適当な有機溶媒に溶解し、この溶液を窒素などの不活性雰囲気下で約−７８℃に冷却する。この溶液に、塩化メチレンなどの適当な有機溶媒に溶解した約１当量のジエチルアミノサルファ・トリフルオリド(ＤＡＳＴ)を攪拌しながらゆっくり加える。次いで、この反応液を室温に暖め(約２２℃)、次いで抽出法およびクロマトグラフィーなどの当分野で周知の技術および方法を用いて、式Iaの化合物を単離、精製する。例えば、反応物を水および塩化メチレンで希釈する。層を分離し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して式Iaの粗化合物を得る。次いでこの粗物質を、適当な溶離液からの再結晶、またはヘキサン/酢酸エチルなどの適当な溶離液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーなどの常法により精製して、式Vaの精製された化合物を得ることができる。
【０２５２】
または、反応式IX、工程Ｂ'において、上記の工程Ｂに記載した方法と類似の方法で、ＤＡＳＴを用いて化合物(２１)をフッ素化して、構造(２４)の化合物を得る。反応式Ｉ、工程Ａ'において、上記の工程Ａに記載の方法と類似の方法で化合物(２４)を式Vaの化合物に変換する。
【０２５３】
反応式Ｘに記載の方法に従い、式Vaの化合物を製造することができる。試薬および出発物質は、当業者に容易に入手可能なものである。全ての置換基は、他に特定しない限りは、上記で定義した通りである。
【０２５４】
【化２７】
2004530680.tif 000031
【０２５５】
反応式Ｘ、工程Ａにおいて、通常の鈴木カップリング条件下で構造(２５)の化合物を構造(２６)の化合物とカップリングして構造(２７)の化合物を得る。Suzuki, A., Journal of Organometallic Chemistry, 576, 147-168(1999)ならびにMiyauraおよびSuzuki, Chemical Reviews, 95, 2457-2483(1995)(鈴木型カップリング反応およびその条件の例として)を参照。例えば、化合物(２５)を、約１.５当量の化合物(２６)、約１.５当量の炭酸カリウムおよび約０.０６当量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)と、適当な溶媒または溶媒混合液、例えばジオキサン/水(３：１)中で合わせる。次いで混合物を約１００℃で約１８時間加熱する。次いで反応物を冷却し、抽出法およびクロマトグラフィーなどの通常の技術および方法を用いて、化合物(２７)を単離、精製する。例えば、反応混合物を酢酸エチルなどの適当な有機溶媒で抽出し、有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。次いで、この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより、適当な溶離液、例えばヘキサン/酢酸エチルを用いて精製し、精製後化合物(２５)を得る。
【０２５６】
反応式II、工程Ｂにおいて、化合物(２７)を通常の条件下でフッ素化して式Iaの化合物を得る。例えば、化合物(２７)を塩化メチレンなどの適当な有機溶媒に溶解し、窒素雰囲気下、約−７８℃で攪拌しながら、約１当量のＤＡＳＴに加える。この反応物を室温に暖め、式Vaの化合物を、抽出法およびクロマトグラフィーなどの通常の技術を用いて、単離、精製する。例えば、反応混合物を水および塩化メチレンなどの適当な有機溶媒に希釈する。層を分離し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。次いで、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより、適当な溶離液、例えばヘキサン/酢酸エチルを用いて精製して式Iaの精製化合物を得る。
【０２５７】
または、反応式Ｘ、工程Ｂ'において、上記工程Ｂに記載の方法と類似の方法で、化合物(２５)をフッ素化して化合物(２８)を得る。
【０２５８】
さらに、反応式Ｘ、工程Ａ'において、上記工程Ａに記載の方法と類似の方法で、化合物(２８)を式Vaの化合物に変換する。
【０２５９】
式Vbの化合物を反応式XIに示したように製造することができる。試薬および出発物質は、当業者に容易に入手可能なものである。全ての置換基は、他に特定しない限りは、上記で定義した通りである。
【０２６０】
【化２８】
2004530680.tif 000032
【０２６１】
反応式XI、工程Ａにおいて、通常の条件下で、構造(２１)の化合物を式：ＣｌＳＯ２ＮＲ７Ｒ８の化合物と合わせて、構造(２９)の化合物を得る。例えば、化合物(２１)をテトラヒドロフランなどの適当な有機溶媒に溶解し、約１当量の適当な塩基、例えばＤＢＵを用いて約０℃で処理する。次いで、この溶液を約１当量の式：ＣｌＳＯ２ＮＲ７Ｒ８の化合物で処理する。次いで、反応液を室温に暖め、約４〜１６時間攪拌する。次いで、反応液を真空下に濃縮して粗生成物(２９)を得、次いでこれをシリカゲルクロマトグラフィーにより、適当な溶離液、例えば酢酸エチル/ヘキサンを用いて精製することができる。
【０２６２】
反応式XI、工程Ｂにおいて、反応式IX、工程Ｂに示す方法と類似の方法で、化合物(２９)を式Vbの化合物に変換する。
【０２６３】
または、反応式XI、工程Ｂ'において、反応式IX、工程Ｂに記載の方法と類似の方法で、ＤＡＳＴを用いて化合物(２１)をフッ素化して、構造(２４)の化合物を得る。反応式XI、工程Ａ'において、工程Ａに記載の方法と類似の方法で、化合物(２４)を式Vbの化合物に変換する。
【０２６４】
構造(２５)の化合物を、反応式XIIに記載の方法に従い、製造することができる。試薬および出発物質は、当業者に容易に入手可能なものである。全ての置換基は、他に特定しない限りは、上記で定義した通りである。
【０２６５】
【化２９】
2004530680.tif 000033
ＴＭＳはトリメチルシリルを表す。
【０２６６】
反応式XII、工程Ａにおいて、通常の条件下で構造(３０)の化合物を構造(３１)の化合物に変換する。例えば、Greenlee and Hangauer, Tetrahedron Lett., 24(42), 4559(1983)を参照。例えば、化合物(３０)を過剰な１８−クラウン−６および過剰なシアン化カリウムを含む無水テトラヒドロフランなどの適当な有機溶媒に溶解する。この混合物に、室温で約１.２当量のシアノトリメチルシランを滴下する。反応混合液を約１〜４時間攪拌して化合物(３１)を得る。次いで、化合物(３１)を単離せずに、直接、工程Ｂにて用いる。
【０２６７】
または、反応式XII、工程Ａにおいて、例えば、化合物(３０)を触媒量のヨウ化亜鉛と合わせ、次いで過剰なシアン化トリメチルシリルを、ゆっくり添加する（発熱を伴う）。得られた溶液を窒素下、室温で約８〜１６時間攪拌する。次いで、混合物をクロロホルムなどの適当な有機溶媒で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して化合物(３１)を得る。
【０２６８】
反応式XII、工程Ｂにおいて 化合物(３１)を構造(３２)の化合物に変換する。例えば、上記で製造し、未だ溶液中に存在する化合物(３１)を、ジメチルスルフィド中の約１.４当量のボランの溶液で処理する。次いで、反応混合物を約１６時間、加熱還流し、次いで室温に冷却する。次いで、反応混合物をメタノール中の無水ＨＣｌで注意深く処理し、約１時間攪拌する。次いで、生成物(３２)を通常の技術および方法を用いて単離、精製する。例えば、溶媒を真空下で除去し、残渣をメチルｔ−ブチルエーテルなどの適当な有機溶媒でトリチュレートし、固体を濾過により集める。次いで、この固体を塩化メチレン/テトラヒドロフラン混合物(１：２.４)に懸濁し、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨが約１２.３に達するまで処理する。相を分離し、有機相をブラインで洗浄する。次いで、この有機相を真空下に濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、精製された化合物(３２)を得る。
【０２６９】
次いで、反応式XII、工程Ｃにおいて、反応式IX、工程Ａに記載の方法と類似の方法で、化合物(３２)をスルホニル化して化合物(２５)を得る。
【０２７０】
Ｒ１に関して、Ｒ１がメチル、エチル、イソプロピルまたはＮ(ＣＨ３)２である式Ｖの化合物が好ましく、２−プロピルであるのが最も好ましい。
【０２７１】
Ｒ２に関して、Ｒ２が水素、メチルまたはエチルである式Ｖの化合物が好ましく、水素またはメチルであるのが最も好ましい。
【０２７２】
Ｒ３に関して、Ｒ３が水素、メチルまたはエチルである式Ｖの化合物が好ましく、水素またはメチルであるのが最も好ましい。
【０２７３】
さらに、式Ｖの化合物において、Ｒ２がメチルである場合には、Ｒ３が水素であるのが最も好ましく、Ｒ２が水素である場合には、Ｒ３がメチルであるのが最も好ましい。
【０２７４】
Ｒ４aおよびＲ４bに関して、Ｒ４aおよびＲ４bが各々独立して、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦである式Ｖの化合物が好ましく、水素、メチル、メトキシおよびＦであるのが最も好ましく、水素であるのが最も特に好ましい。
【０２７５】
Ｒ５に関して、Ｒ５が水素またはメチルである式Ｖの化合物が好ましく、水素であるのが最も好ましい。
【０２７６】
Ｒ６に関して、Ｒ６が水素またはメチルである式Ｖの化合物が好ましい。
【０２７７】
Ｒ７およびＲ８に関して、Ｒ７およびＲ８が、各々独立して水素、メチルまたはエチルである式Ｖの化合物が好ましく、メチルであるのが最も好ましい。
【０２７８】
Ｒ９に関して、Ｒ９が水素、メチルまたはエチルである式Ｖの化合物が好ましく、メチルであるのが最も好ましい。
【０２７９】
Ｒ１０およびＲ１１に関して、Ｒ１０が水素またはメチルである式Ｖの化合物が好ましく、Ｒ１１が水素またはメチルである式Ｖの化合物が好ましい。Ｒ１０およびＲ１１が各々水素であるのが最も好ましい。
【０２８０】
ＹおよびＺに関して、ＺがＯである場合にＹがＮであり、ＺがＯである場合にＹがＣＨ２であり、ＺがＯである場合にＹがＣＨ２ＣＨ２である式Ｖの化合物が好ましい。
【実施例】
【０２８１】
以下の実施例は、説明のためにのみ示すものであり、上記の化合物の通常の合成を説明するものである。試薬および出発物質は、当業者に容易に入手可能である。本明細書中で用いる以下の用語は次に示す意味を有する：「ｅｑ」は当量を意味し；「ｇ」はグラムを意味し；「ｍｇ」はミリグラムを意味し；「Ｌ」はリットルを意味し；「ｍＬ」はミリリットルを意味し；「μＬ」はマイクロリットルを意味し；「ｍｏｌ」はモルを意味し；「ｍｍｏｌ」はミリモルを意味し；「ｐｓｉ」はポンド／平方インチを意味し；「ｋＰａ」はキロパスカルを意味し；「ｍｉｎ」は分を意味し；「ｈ」または「ｈｒ」は時間を意味し；「℃」は摂氏度を意味し；「ＴＬＣ］は薄層クロマトグラフィーを意味し；「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを意味し；「Ｒｆ」は保持因子を意味し；「ＤＥＡＤ」はジエチルアゾジカルボキシレートを意味し；「Ｒｔ」は保持時間を意味し；「δ」は、テトラメチルシランから低磁場ｐｐｍを意味し；「ＴＨＦ」とはテトラヒドロフランを意味し；「ＤＭＦ」は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；「ＤＭＳＯ」は、メチルスルホキシドを意味し；「ＬＤＡ」は、リチウムジイソプロピルアミドを意味し；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し；「ａｑ」とは水溶液を意味し；「ｉＰｒＯＡｃ」は、酢酸イソプロピルを意味し；「メチルＤＡＳＴ」は、ジメチルアミノスルファートリフルオリドを意味し；「ＤＡＳＴ」は、ジエチルアミノスルファートリフルオリドを意味し；「ＤＢＵ」は、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エンを意味し；本明細書中で用いる「Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２触媒」は、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とＣＨ２Ｃｌ２の錯体を意味し；本明細書中で用いる語句「Ｍｅ」、「Ｅｔ」、「Ｐｒ」、「ｉＰｒ」および「Ｂｕ」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびブチルを各々意味し、「ＲＴ」は室温を意味する。
【０２８２】
実施例１
Ｎ−２−(４−Ｎ−(３,５−ジフルオロベンズアミド)フェニル)プロピル−２−プロパンスルホンアミドの製造
【化３０】
2004530680.tif 000034
国際特許出願公開WO98/33496(1998年8月6日公開)中の実施例１９６に記載の方法に類似の方法で、標記化合物を３,５−ジフルオロベンゾイル・クロリドから製造する。
【０２８３】
または、標記化合物を、反応式ＩおよびIIに一般的に記載した方法と類似の方法で、さらにより具体的には以下の実施例２および３に記載のように、当業者には理解されるであろうが、分割工程を用いずに、製造することができる。
【０２８４】
より具体的には、攪拌器と温度計を取り付けた５００mＬの三ツ口フラスコ中、３,５−ジフルオロベンゾイル・クロリド(１.１３g)を、[２−(４−アミノフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(１.５０g)およびトリエチルアミン(６２５mｇ)の攪拌した塩化メチレン(２００mＬ)溶液に、窒素雰囲気下、室温で滴下した。この温度で１時間攪拌後、ＴＬＣは、出発アニリンが消費されたことを示した。有機層を水で一回洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗物質(２.６１g)を固体として得た。この粗物質をヘキサン/酢酸エチル(１：１)からの再結晶により精製して、標記化合物(１.６４g、７１％))を黄色の結晶として得た。融点：１５８℃〜１６０℃。
イオンスプレーＭ.Ｓ.：３９７.１(Ｍ＊＋１)。
Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ２ＳＦ２−Ｈ２Ｏとして計算：
理論値  Ｃ：５５.０３、Ｈ：５.８３、Ｎ：６.７６
実測値  Ｃ：５４.６３、Ｈ：５.８４、Ｎ：６.６１。
【０２８５】
実施例１a
Ｎ−[４−((１Ｒ)−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル](３,５−ジフルオロフェニル)カルボキサミドの製造
【化３１】
2004530680.tif 000035
２−フェニル−１−プロピルアミンＨＣｌの製造
【化３２】
2004530680.tif 000036
オートクレーブ水素化装置に、窒素下で、水湿５％パラジウム炭素(４５３g)、エタノール(６.３６Ｌ)、２−フェニルプロピオニトリル(６３６g、４.８５モル)および最後に濃(１２Ｍ)塩酸(６１３g、５.６モル)を入れた。この混合物を急速に攪拌し、水素で７５〜７８psiに加圧した。次いで、混合物を５０〜６４℃に３時間加熱した。一部の１Ｈ ｎｍｒ分析により、出発物質が５％未満であることが示された。反応混合物を減圧し、濾過して２ロットの濾液を得、これを減圧下で濃縮して各々４００mＬにした。各ロットにメチルtert−ブチルエーテル(ＭＴＢＥ)(各２.２Ｌ)を加え、沈殿した固体を一晩攪拌した。各ロットを濾過し、集めた固体を各々、新鮮なＭＴＢＥ(１００mＬ)で洗浄し、一晩乾燥した。これらのロットを合わせて２−フェニル−１−プロピルアミンＨＣｌ(６３４.４g、７６.２％)を白色粉末として得た。
遊離塩基の１Ｈ ＮＭＲ分析：１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ) δ ７.３２(ｍ, ２Ｈ)、７.２１(ｍ, ３Ｈ)、２.８６(ｍ, ２Ｈ)、２.７５(ｍ, １Ｈ)、１.２５(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝６.９)、１.０２(ｂｒ ｓ, ２Ｈ)。
【０２８６】
(２Ｒ)−２−フェニルプロピルアミンマレートの製造
【化３３】
2004530680.tif 000037
乾燥した３リットル丸底フラスコに、窒素下で２−フェニル−１−プロピルアミンＨＣｌ(３１７.２g、１.８５モル)、無水エタノール(２.０Ｌ)およびＮａＯＨビーズ(７５.４g、１.８９モル)を入れ、追加のエタノール(５００mＬ)で洗い入れた。この混合液を１.６時間攪拌し、得られた乳白色ＮａＣｌ塩を濾過した。濾液の一部をガスクロマトグラフィーにより分析して、遊離アミン、２−フェニル−１−プロピルアミンの１.８５モル量を得た。Ｌ−リンゴ酸(６２.０g、０.４６２モル、０.２５当量)のエタノール(３２０mＬ)溶液を、黄色の濾液に滴下し、この溶液を７５℃に加熱した。この溶液を７５℃で３０分攪拌した。加熱を止めて、溶液をゆっくり冷却した。得られた濃厚な沈殿物を一晩攪拌した。この沈殿物を濾過し、エタノール(３２５mＬ)でリンス後に真空下で乾燥し、(２Ｒ)−２−フェニルプロピルアミンマレート(１４７.６g、３９.５％)を白色結晶性固体として得た。遊離塩基、２−フェニル−１−プロピルアミンのキラルＧＣ分析により、ｅ.ｅ.が８３.２％であるＲ−異性体濃縮(立体配置は、キラルＨＰＬＣにより、市販の (Ｒ)−２−フェニル−１−プロピルアミンと分光学的比較を行って割り当てた)が明らかになった。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ) δ ７.３２(ｍ, ２Ｈ)、７.２１(ｍ, ３Ｈ)、２.８６(ｍ, ２Ｈ)、２.７５(ｍ, １Ｈ)、１.２５(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝６.９)、１.０２(ｂｒ ｓ, ２Ｈ)。
【０２８７】
１３２５mＬのエタノールおよび１５０mＬの脱イオン水中の(２Ｒ)−２−フェニルプロピルアミン・マレート(１４７.１g、８３.２％ e.e.)のスラリーを、固体が溶液になるまで加熱還流(〜７９.２℃)した。均一な溶液を、一晩攪拌しながらゆっくり冷却した。沈殿した白色固体を冷却(０〜５℃)して濾過した。集めた固体をエタノール(１５０mＬ)でリンスし、３５℃で乾燥して(２Ｒ)−２−フェニルプロピルアミンマレート(１２５.３g、回収率８５.２％)を白色粉末として得た。遊離塩基、(２Ｒ)−２−フェニルプロピルアミンのキラルＧＣ分析によりＲ異性体濃縮(ｅ.ｅ.：９６.７％)が明らかとなった。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ) δ ７.３２(ｍ, １０Ｈ)、４.２６(dd, １Ｈ, Ｊ＝３.６, ９.９)、３.０８(ｍ, ６Ｈ)、２.７２(dd, １Ｈ, Ｊ＝９.３, １５.３)、２.３８(dd, １Ｈ, Ｊ＝９.３, １５.６)、１.３３(ｄ, ６Ｈ, Ｊ＝６.６)。
【０２８８】
((２Ｒ)−２−フェニルプロピル)[(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化３４】
2004530680.tif 000038
ＣＨ２Ｃｌ２(１０００mＬ)中の(２Ｒ)−２−フェニルプロピルアミン・マレート(２００g、０.４９４モル)の攪拌したスラリーに、１.０Ｎ ＮａＯＨ(１０５０mＬ、１.０５モル)を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、有機相を分離し、重力濾過して３.０Ｌ丸底フラスコに入れ、ＣＨ２Ｃｌ２(２００mＬ)でリンスした。得られた遊離塩基、(２Ｒ)−２−フェニルプロピルアミンを共沸蒸留により乾燥した。次いで、透明な濾液を常圧で簡単な蒸留ヘッドを通す蒸留により６００mＬに濃縮した。ヘプタン(１０００mＬ)を加え、蒸留速度を上昇させるために窒素でパージしながら、溶液を再び常圧で濃縮して６００mＬにした。最終のポット温度は１０９℃であった。
【０２８９】
溶液を、窒素下で攪拌しながら室温に冷却して、(２Ｒ)−２−フェニルプロピルアミンの無色透明のヘプタン溶液(６００mＬ)を得た。この溶液に、４−ジメチルアミノピリジン(６.０４g、０.０４９４モル)、トリエチルアミン(２００g、１.９８モル)およびＣＨ２Ｃｌ２(５００mＬ)を加えた。この混合物を、透明な溶液が得られるまで室温で攪拌した。この溶液を５℃に冷却し、イソプロピルスルホニルクロリド(１４８g、１.０４モル)のＣＨ２Ｃｌ２(２５０mＬ)溶液を攪拌しながら２時間かけて滴下した。この混合物を１６時間で徐々に室温まで暖めた。ＧＣ分析により、(２Ｒ)−２−フェニルプロピルアミン出発物質の完全な消費が示された。
【０２９０】
攪拌した混合物を８℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌ(５００mＬ)を滴下した。有機相を分離し、水(１×５００mＬ)および飽和ＮａＨＣＯ３(１×５００mＬ)で抽出した。有機相を単離し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、重力濾過した。濾液を減圧下に濃縮して((２Ｒ)−２−フェニルプロピル)[(メチルエチル)スルホニル]アミン(２３０g、９６％)を淡い黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ) δ ７.３４(ｍ, ２Ｈ)、７.２３(ｍ, ３Ｈ)、３.８９(br t, １Ｈ, Ｊ＝５.４)、３.３６(ｍ, １Ｈ)、３.２２(ｍ, １Ｈ)、３.０５(ｍ, １Ｈ)、２.９８(ｍ, １Ｈ)、１.３０(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝７.２)、１.２９(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝６.９)、１.２５(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝６.９)。
【０２９１】
[(２Ｒ)−２−(４−アミノフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン p−トルエンスルホネートの製造
【化３５】
2004530680.tif 000039
攪拌棒、熱電対および窒素パージを装着した丸底フラスコに、２５℃で((２Ｒ)−２−フェニルプロピル)[(メチルエチル)スルホニル]アミン(５.００g、０.０２０７モル)、トリフルオロ酢酸(１５mＬ)、ジクロロメタン(１.２mＬ)およびヘプタン(８mＬ)を入れた。この混合物を−５℃に冷却し、９８％発煙硝酸(１.６０g、０.０２４９モル)を滴下した。反応混合液を−５〜＋５℃で３〜５時間攪拌し、次いで２０〜２５℃に暖めた。ＧＣ分析により((２Ｒ)−２−フェニルプロピル)[(メチルエチル)スルホニル]アミンが１％(面積％)未満になるまで、反応液を攪拌した。
【０２９２】
次いで、反応混合物をジクロロメタン(２０mＬ)および脱イオン水(２０mＬ)で希釈し、この混合液を適当な大きさの三ツ口底排出口丸底フラスコに移した。混合液を１０〜１５分間攪拌した。水相を分離し、ジクロロメタン(１×２０mＬ)で抽出し、有機相を合わせた。有機相に水(１５mＬ)、１０％ＮａＯＨ(１０mＬ)を加え、飽和炭酸ナトリウムでｐＨを６.５〜７.５に調整した。１０〜１５分間の攪拌後、その有機層を分離し、濃縮して油状物を減圧下(２５〜３５℃)に得た。
【０２９３】
[(２Ｒ)−２−(４−ニトロフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン、[(２Ｒ)−２−(３−ニトロフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンおよび[(２Ｒ)−２−(２−ニトロフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの混合物を含有している油状物を、エタノールで希釈し、１.２５gの５％パラジウム炭素を含有するパーボトル(５mＬのＴＨＦで洗浄)に窒素下で移した(全エタノール＝４５mＬ)。[(２Ｒ)−２−(４−アミノフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンのＧＣ面積％が７０％を超えるまで、この反応混合物を１６〜２０時間、２０〜２５℃で水素化した。反応混合液をＨyfloで濾過し、次いでエタノール(２５mＬ)でリンスした。
【０２９４】
油状物をＴＨＦ(３５mＬ)で希釈し、p−トルエンスルホン酸一水和物(３.９４g、０.０２０７モル)を２０〜２５℃で攪拌しながら加えた。固体が完全に溶解したときに、ＭＴＢＥ(２２mＬ)を加え、スラリーを１〜２時間、攪拌した。このスラリーを濾過し、固形物をＭＢＴＥおよびＴＨＦの３：７(v/v)溶液で３回リンスした。この処理により、[(２Ｒ)−２−(４−アミノフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン・p−トルエンスルホネートを収率５３.５％でオフホワイトの粉末として得た。[(２Ｒ)−２−(４−アミノフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン・p−トルエンスルホネートから抽出により得られた遊離塩基、[(２Ｒ)−２−(４−アミノフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンのキラル分析により、ｅ.ｅ.：９９.５％が示された。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ) δ ７.７０(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８.４)、７.４３(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８.４)、７.３３(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８.４)、７.２３(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝７.８)、３.２２(ｍ, ２Ｈ)、３.０８(五重線, １Ｈ, Ｊ＝６.９)、２.９９(ｑ, １Ｈ, Ｊ＝６.９)、１.２９(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝６.６)、１.２３(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝６.６)。
【０２９５】
[(２Ｒ)−２−(４−アミノフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化３６】
2004530680.tif 000040
[(２Ｒ)−２−(４−アミノフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン・p−トルエンスルホネート(４１.２g、０.０９６１モル)のＣＨ２Ｃｌ２(３００mＬ)懸濁液に、水相のｐＨが６.５になるまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。相を分離し、有機相を５％ＮａＨＣＯ３(２×１００mＬ)、Ｈ２Ｏ(１００mＬ)で洗浄し、濃縮して、[(２Ｒ)−２−(４−アミノフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンを油状物として得た。油状物をジエチルエーテル(５０mＬ)で希釈後、１０分後に結晶化が始まった。注意：結晶化の熱はエーテルの沸騰を引き起こした。発熱が弱まった後に(４５分)、懸濁液を濾過し、濾過ケーキをジエチルエーテル(２×２０mＬ)で洗浄し、減圧下に乾燥して、[(２Ｒ)−２−(４−アミノフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(２１.７g、８８.１％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ) δ ７.００(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８.１)；６.６６(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８.４)、３.８３(ｍ, １Ｈ)、３.６５(ｂｒ ｓ, ２Ｈ)、３.３１(ｍ, １Ｈ)、３.０９(ｍ, ２Ｈ)、２.８５(ｍ, １Ｈ)、１.３０(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝７.２)、１.２６(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝６.９)、１.２４(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝６.９)。
【０２９６】
Ｎ−[４−((１Ｒ)−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル](３,５−ジフルオロフェニル)カルボキサミドの製造、方法Ａ
[(２Ｒ)−２−(４−アミノフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン p−トルエンスルホネート(６０.０g、０.１４０モル)をジクロロメタン(３７５mＬ)に懸濁し、該塩を溶液にするために十分な量の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。相を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄した。ＨＰＬＣ分析により、有機相からのp−トルエンスルホネートの完全な除去が示された。この有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、−１０℃に冷却した。３,５−ジフルオロベンゾイル・クロリド(２７.２g、０.１５４モル)を１０分間、滴下して、一晩攪拌しながら混合物を室温に暖めた。
【０２９７】
反応終了後、混合物を水(１００mＬ)およびアセトン(７５mＬ)で希釈した。相を分離し、有機相を０.１Ｎ ＨＣｌ(２×１００mＬ)、０.０１Ｎ ＮａＯＨ(３×１００mＬ)および０.１Ｎ ＨＣｌ(１×１００mＬ)で洗浄した。有機相を分離し、濃縮して固体にした。この固体を酢酸エチルに再度懸濁し、酢酸エチル(２×６０mＬ)で２回、共蒸留(co-evaporated)して、微量のジクロロメタンを除去した。残渣を５００mＬのフラスコに酢酸エチル(１５０mＬ)を用いて移し、この混合物を加熱還流して透明な溶液を得た。溶液を５時間で室温に冷却し、懸濁液を一晩ゆっくり攪拌した。懸濁液を０℃に冷却し、１時間攪拌した。生成物を濾過により集め、真空乾燥してＮ−[４−((１Ｒ)−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル](３,５−ジフルオロフェニル)カルボキサミド(４３.９g、７９.０％)を白色結晶性固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ) δ ７.８０(ｓ, １Ｈ)、７.５９(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８.４)、７.４０(ｍ, ２Ｈ)、７.２３(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８.７)、７.０１(ｔｔ, １Ｈ, Ｊ＝２.１, ８.７)、３.８７(dd, １Ｈ, Ｊ＝５.１, ７.５)、３.３６(ｍ, １Ｈ)、３.２１(ｍ, １Ｈ)、３.０９(ｍ, １Ｈ)、２.９８(ｍ, １Ｈ)、１.３２(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝６.６)、１.３０(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝７.２)、１.２８(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝６.６)。
【０２９８】
Ｎ−[４−((１Ｒ)−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル](３,５−ジフルオロフェニル)カルボキサミドの製造、方法Ｂ
[(２Ｒ)−２−(４−アミノフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(２１.５g、０.０８３８モル)およびトリエチルアミン(９.７５g、１３.４mＬ、０.０９６４モル)のＣＨ２Ｃｌ２(８６mＬ)中の０℃溶液に、３,５−ジフルオロベンゾイル・クロリド (１６.３g、０.０９２２モル)を３０分間で滴下した。添加終了後、反応混合液を２０℃で１時間攪拌した。この反応混合液を脱イオン水(２×１００mＬ)および０.１Ｎ ＨＣｌ(２×１００mＬ)で洗浄した。有機相をアセトン(５０mＬ)で希釈して生成物の完全な溶解を確実にし、有機相を飽和Ｋ２ＣＯ３(１００mＬ)、０.１Ｎ ＨＣｌ(１００mＬ)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４、３g)、濾過し、ＥｔＯＡｃと共蒸留して油状物を得た。この油状物をジエチルエーテル(１２５mＬ)で希釈し、結晶化を惹起した。固体を濾過により集め、ジエチルエーテル(２×２０mＬ)で洗浄し、減圧下、室温で一晩乾燥してＮ−[４−((１Ｒ)−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル](３,５−ジフルオロフェニル)カルボキサミド(３１.８g、９５.７ ％)を白色結晶性粉末として得た。
【０２９９】
分析サンプルをＥｔＯＡｃからの再結晶により調製した。従って、ＥｔＯＡｃ(９０mＬ、最小量)の還流において、Ｎ−[４−((１Ｒ)−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル](３,５−ジフルオロフェニル)カルボキサミド(２８g)の透明な溶液を得た。この溶液を、攪拌せずに２時間で室温に冷却した。得られた濃厚な塊を、ガラス棒で粉砕し（pulvarize）、濾過により回収した。集めた固体をジエチルエーテル中に再度スラリー化し、濾過し、減圧下で乾燥してＮ−[４−((１Ｒ)−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル](３,５−ジフルオロフェニル)カルボキサミド(２２.２g、回収率７９％)を白色結晶性粉末として得た。
【０３００】
さらに、最終標記化合物、Ｎ−[４−((１Ｒ)−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル](３,５−ジフルオロフェニル)カルボキサミドを、当業者はジェットミル(jet milled)(例えば、モデル４ ＳＤＭ Micronizer/Sturtevant Inc.)にかけて、平均粒子サイズが約５.５ミクロンの化合物を得ることができる。
【０３０１】
Ｎ−[４−((１Ｒ)−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル](３,５−ジフルオロフェニル)カルボキサミドの別の製造
【０３０２】
(２Ｒ)−２−(４−ニトロフェニル)プロパン酸、Ｓ(−)−α−メチルベンジルアミンの製造
【化３７】
2004530680.tif 000041
機械的攪拌器を取り付けた２リットルの三ツ口フラスコに、ラセミ化合物の２−(４−ニトロフェニル)プロピオン酸(４０.５５ｇ、０.２０８モル)および酢酸エチル(１６００.０mＬ)を入れる。次いで、この溶液に、３０℃でＳ(−)−α−メチルベンジルアミン(１３.４９mＬ、０.１０４モル)を一度に全て加えた。反応は、３８℃に発熱し、１５.０分未満で白色沈殿物が大量に形成された。次いで反応混合物を酢酸エチル還流で１０.０分間加熱し、一晩攪拌しながら室温まで平衡化させた。次いで、沈殿物を濾過して、半乾燥の白色生成物、(２Ｒ)−２−(４−ニトロフェニル)プロパン酸、Ｓ(−)−α−メチルベンジルアミン(湿潤固形物＝２５.４３ｇ)を得た。この湿潤固形物を、酢酸エチル(１６００.０mＬ)中に再度スラリー化し、１０.０分間還流し、一晩室温に攪拌し、濾過して白色沈殿物、(２Ｒ)−２−(４−ニトロフェニル)プロパン酸、Ｓ(−)−α−メチルベンジルアミン(湿潤固形物＝２１.０２ｇ、ee＝９１.４％)を得た。後半部を再び繰り返し、沈殿物を真空オーブン中、４０℃で２４.０時間乾燥して、(２Ｒ)−２−(４−ニトロフェニル)プロパン酸、Ｓ(−)−α−メチルベンジルアミン(１８.０２g、５５％、ee＝９５％)を得た；１Ｈｎｍｒ(ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ) δ １.３１−１.３２(ｄ, ３Ｈ)、１.３７−１.３８(ｄ, ３Ｈ)、３.５６−３.６０(ｍ, １Ｈ)、４.１８−４.２０(ｍ, １Ｈ)、７.２７−７.５３(芳香族, ７Ｈ)、８.０９−８.１２(芳香族, ２Ｈ)；１３Ｃ ｎｍｒ(ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ)) δ １９.９１、２２.９３、４８.４５、５０.５５、１２３.７１、１２４.１５、１２７.１５、１２８.２７、１２９.０６、１２９.４１、１２９.７６、１４６.３１、１５３.３６、１７６.２４。
【０３０３】
(２Ｒ)−２−(４−ニトロフェニル)プロパン酸の製造
【化３８】
2004530680.tif 000042
(２Ｒ)−２−(４−ニトロフェニル)プロパン酸、Ｓ(−)−α−メチルベンジルアミン(５６.０４g、０.１７７モル)の塩化メチレン(４００.０mＬ)中の反応混合物に、１Ｎ ＨＣｌ(３００.０mＬ)を、攪拌しながら室温で４５.０分間かけて一度に全て加えた。次いで下部有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して標記化合物、(２Ｒ)−２−(４−ニトロフェニル)プロパン酸(３４.５８g、１００％)を油状物として得た。
【０３０４】
(２Ｒ)−２−(４−ニトロフェニル)プロパン−１−オールの製造
【化３９】
2004530680.tif 000043
機械的攪拌器、温度計、添加漏斗、還流冷却器および連続窒素パージを備えた５００mlの三ツ口丸底フラスコに、(２Ｒ)−２−(４−ニトロフェニル)プロパン酸(８.１２g、４１.６ミリモル)およびＴＨＦ(１２０.０mＬ)を入れる。この溶液に、室温で３０．０分かけて１０.０Ｍボラン・ジメチルスルフィド(１０.５６ ml,１０５.６６ミリモル)を加えた。反応は非常に発熱性であり、ガスが発生した(発熱は、ボラン溶液の添加速度により制御することができる)。次いで、反応液を５.０時間還流し、室温にし、次いで非常に注意深く飽和炭酸カリウム溶液(１００.０mＬ)でクエンチした。クエンチ中に観察される発泡は、炭酸塩溶液の添加速度により制御することができる。攪拌３.０時間後、上部有機層を分離し、水層を塩化メチレン(１３０.０mＬ)で逆抽出した。次いで合わせた有機層を飽和ブライン(１００.０mＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に５０℃で濃縮して(２Ｒ)−２−(４−ニトロフェニル)プロパン−１−オール(７.２４g、９６％)を得た；１Ｈ ｎｍｒ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ) δ １.２９(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝７.０２Ｈｚ)、１.６９(b. ３重線, ＯＨ)、３.０５(ｍ, １Ｈ)、３.７２(ｍ, ２Ｈ)、７.３９(ｄ, ２Ｈ)、８.１５(ｄ, ２Ｈ)；１３Ｃ ｎｍｒ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ) δ １７.６１、２５.８２、４２.６１、６８.１７、１２３.９２、１２８.６１、１４６.９０、１５２.２４。
【０３０５】
２−[(２Ｒ)−２−(４−ニトロフェニル)プロピル]イソインドリン−１,３−ジオンの製造
【化４０】
2004530680.tif 000044
機械的攪拌器、添加漏斗、温度計および還流冷却器を備えた２５０mＬの三ツ口丸底フラスコに、(２Ｒ)−２−(４−ニトロフェニル)プロパン−１−オール(２.０g、１１.０４ミリモル)、フタルイミド(１.６２g、１１.０４mm)、トリフェニルホスフィン(４.３g、１６.５９ミリモル)およびＴＨＦ(５０.０mＬ)を室温で入れる。この溶液に、ＤＥＡＤ(２.６mＬ、１６.５９ミリモル)を５分間かけて加えた(添加終了まで反応は発熱性で還流した)。次いで、反応液を便宜上、室温で一晩攪拌し、水(５０.０mＬ)で急冷し、有機物を塩化メチレン(５０.０mＬ)で抽出した。次いで有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に５０℃で濃縮して油状物(１１.６２g)を得た。シリカゲル上での油状物のプラグ(plug)濾過(１：１酢酸エチル/ヘキサン(４７０.０mＬ)を使用)、次いで生成物を含有する画分の濃縮により、淡黄色沈殿物を得た。次いで、この沈殿物をハウス(house)真空において４０℃で乾燥し、２−[(２Ｒ)−２−(４−ニトロフェニル)プロピル]イソインドリン−１,３−ジオン(３.３２g、９６.９％)を得た。１Ｈ ｎｍｒ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ) δ １.５０(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝６.７４Ｈｚ)、３.４５(ｍ, １Ｈ)、３.８９−３.９５(ｍ, ２Ｈ)、７.５(ｄ, ２Ｈ)、７.６７(ｍ, ２Ｈ)、７.６８(ｍ, ２Ｈ)、８.１０(ｄ, ２Ｈ)；１３Ｃ ｎｍｒ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ) δ １９.２１、３８.９０、４４.４５、１２３.５９、１２３.９９、１２８.５０、１３１.８６、１３４.３５、１５１.１３、１６８.３４。
【０３０６】
(２Ｒ)−２−(４−ニトロフェニル)プロピルアミンの製造
【化４１】
2004530680.tif 000045
機械的攪拌器、温度計、還流冷却器および添加漏斗を備えた２５０mＬの三ツ口丸底フラスコに、２−[(２Ｒ)−２−(４−ニトロフェニル)プロピル]イソインドリン−１,３−ジオン(２５.０２g、８０.６ミリモル)およびトルエン(２００.０mＬ)を入れる。この溶液に、室温で無水ヒドラジン(７.０８mＬ、２２６.０ミリモル)を加えた。反応は、僅かに発熱性であり、４５分間攪拌し、出発物質が消失するまで９０℃〜９５℃に加熱した。大量の沈殿物が、反応終了までに生成した。室温に冷却し、濾過前に０℃に冷やした。濾液の濃縮により、(２Ｒ)−２−(４−ニトロフェニル)プロピルアミン(１４.１１g、９７％)を油状物として得た。１Ｈ ｎｍｒ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ) δ １.０１(b、１Ｈ)、１.２７(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝６.４Ｈｚ)、２.８７(ｍ, ２Ｈ)、７.３６(ｄ, ２Ｈ)、８.１４(ｄ, ２Ｈ)；１３Ｃ ｎｍｒ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ) δ １９.０３、４３.５１、４９.２１、１２３.６７、１２８.０９、１５３.０４。
【０３０７】
[(２Ｒ)−２−(４−ニトロフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化４２】
2004530680.tif 000046
機械的攪拌器、温度計および添加漏斗を備えた５００mＬの三ツ口丸底フラスコに、(２Ｒ)−２−(４−ニトロフェニル)プロピルアミン(１１.７５g、６５.２１ミリモル)、塩化メチレン(１５０.０mＬ)およびトリエチルアミン(１８.２mＬ、１３０.４ミリモル)を入れる。この溶液に、０℃でイソプロピルスルホニル・クロリド(８.９２mＬ、６３.９ミリモル)を２０分かけて加えた。次いで、反応液を室温で一晩攪拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌ(１５０.０mＬ)でクエンチした。下部有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して[(２Ｒ)−２−(４−ニトロフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(１４.１１g、９７％)を油状物として得た。１Ｈ ｎｍｒ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ) δ １.２６(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝６.７Ｈｚ)、１.３１(ｄ, ６Ｈ)、３.０６(ｍ, １Ｈ)、３.３０(ｍ, １Ｈ)、４.２５(ブロード３重線, １Ｈ)、７.３８(ｄ, ２Ｈ)、８.１０(２Ｈ)；１３Ｃ ｎｍｒ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ) δ １６.７５、１８.９５、４１.２９、５０.１５、５３.８５、１２４.２２、１２８.５２、１５１.２６。
【０３０８】
[(２Ｒ)−２−(４−ニトロフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化４３】
2004530680.tif 000047
５００mＬのパーボトルに、[(２Ｒ)−２−(４−ニトロフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(１４.４５g、５０.６０ミリモル)、３Ａ ＥｔＯＨ(８０.０mＬ)および１０％Ｐ/Ｃ(４.０g)を入れる。次いで、反応混合液を室温で、５５psiで６時間かけて水素化した。反応混合液をハイフロ(hyflo)で濾過し、固形物を３Ａ ＥｔＯＨ(１００.０mＬ)で洗浄した。次いで濾液を減圧下で濃縮して[(２Ｒ)−２−(４−ニトロフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(１２.９７g、１００％)を油状物として得た。１Ｈ ｎｍｒ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ) δ １.２６(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝６.７Ｈｚ)、１.３１(ｄ, ６Ｈ)、２.４(ｍ, １Ｈ)、３.０−３.２(ｍ, ２Ｈ)、３.２−３.４(ｍ, １Ｈ)、４.０(b, １Ｈ)、４.６(b, ２Ｈ)、６.６１(ｄ, ２Ｈ)、７.０(ｄ, ２Ｈ)。
【０３０９】
Ｎ−[４−((１Ｒ)−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル](３,５−ジフルオロフェニル)カルボキサミドの製造
【化４４】
2004530680.tif 000048
磁気攪拌器、温度計、添加漏斗および陽圧(positive)窒素を備えた５００mＬの三ツ口丸底フラスコに[(２Ｒ)−２−(４−ニトロフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(１２.０２g、４６.８５ミリモル)および塩化メチレン(２００.０mＬ)を入れた。この溶液に、トリエチルアミン(６.５３mＬ、４６.８５ミリモル)を一度に全て加えた。この溶液を１０分間攪拌し、次いでニートな（neat）３,５−ジフルオロベンゾイル・クロリド(５.９mＬ、４６.８５ミリモル)を２０分かけて滴下した。反応は発熱性で、添加終了まで還流した。便宜上、週末にかけて室温まで攪拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌ(１００.０mＬ)でクエンチし、下部有機層を分離した。有機層を２５％ブライン(７０.０mＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。沈殿物を濾過し、濾液を濃縮して黄褐色の油状物(２０.０g)を得た。この油状物に、１：１酢酸エチル/ヘキサン(１２５.０mＬ)を攪拌しながら加えた。大量のオフホワイト沈殿物が生成した。次いで沈殿物を濾過し、固形物を１：１酢酸エチル/ヘキサン(５０.０mＬ)で洗浄した。次いで、沈殿物をハウス真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させて、Ｎ−[４−((１Ｒ)−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル](３,５−ジフルオロフェニル)カルボキサミド(１５.０２g、８０.９％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ) δ １.２６−１.２７(ｄ, ６Ｈ)、１.２９−１.３０(ｄ, ２Ｈ)、２.９２(m,１Ｈ)、３.１０(ｍ, １Ｈ)、３.２０(１Ｈ)、３.３−３.４(ｍ, １Ｈ)、７.０(３重線, １Ｈ)、７.２０(ｄ, ２Ｈ)、７.４０(ｄ, ２Ｈ)、７.６０(ｍ, ２Ｈ)、８.１９(ｓ, １Ｈ)；１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ) δ １７.１９、１７.３０、１９.７５、４１.０３、５０.９９、５４.１５、１０７.６８、１０７.８６、１０８.０８、１１１.１２、１１１.３３、１２１.８１、１２８.５９、１３６.９７、１３８.７７、１４０.５１、１６２.６２、１６２.７１、１６４.１２、１６４.６１、１６４.７１。
【０３１０】
[(２Ｒ)−２−(４−アミノフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン p−トルエンスルホネートの別の製造
【化４５】
2004530680.tif 000049
機械的に攪拌した２−フェニル−１−プロピルアミン・アミン(５０.０g、０.３７０モル、A. W. Weston, et al., J. Am. Chem. Soc., 65, 674(1943)に開示の方法に類似の方法で製造することができる)の９０％エタノール/Ｈ２Ｏ(０.５％トルエンで変性)(４５０mＬ)溶液に、Ｌ−リンゴ酸(２４.８g、０.１８５モル)を室温で少しずつ加え、９０％エタノール/Ｈ２Ｏ(５０mＬ)でリンスして、穏やかな発熱の後に透明な溶液を得た。この溶液を冷却すると、白色沈殿物が３０分後に生じた。この沈殿物を一晩、ゆっくり攪拌した。得られたスラリーを吸引濾過し(ブフナー漏斗)、１００％エタノール(０.５％トルエンで変性)(２×１００mＬ)でリンスし、空気乾燥後に、３０ｇの(２Ｒ)−２−フェニルプロピルアミン・マレートを白色固体として得た。遊離塩基のイソプロピルスルホンアミド誘導体をキラルクロマトグラフィー分析することにより、ｅ.ｅ.：８４％が示された。
【０３１１】
この(２Ｒ)−２−フェニルプロピルアミン・マレート(３０g)を９０％エタノール/Ｈ２Ｏ(３００mＬ)に懸濁し、ゆっくり攪拌しながら７８℃に加熱して、無色透明の溶液を得た。この溶液を室温で一晩、ゆっくり冷却した。沈殿は６０〜６５℃で始まった。固体を濾過し、室温で１００％エタノール(２×５０mＬ)によりリンスして(２Ｒ)−２−フェニルプロピルアミン・マレート(２４.３g、３２％)を白色結晶性固体として得た。遊離塩基のイソプロピルスルホンアミド誘導体をキラルクロマトグラフィー分析することにより、ｅ.ｅ.：９６.５％が示された。
【０３１２】
(２Ｒ)−２−フェニルプロピルアミンの製造
【化４６】
2004530680.tif 000050
ＣＨ２Ｃｌ２(２００mＬ)中の(２Ｒ)−２−フェニルプロピルアミン・マレート(２４.３g、０.０６０１モル、直接、上記で製造した)の攪拌した懸濁液に、１.０Ｎ ＮａＯＨを室温で滴下した。有機相を単離し、ブライン(１×１２５mＬ)で抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下に濃縮して、(２Ｒ)−２−フェニルプロピルアミン(１９g)を無色透明な油状物として得た。
【０３１３】
((２Ｒ)−２−フェニルプロピル)[(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化４７】
2004530680.tif 000051
ＣＨ２Ｃｌ２(１４０mＬ)中の(２Ｒ)−２−フェニルプロピルアミン(０.１２モル)およびトリエチルアミン(２４.３g、０.２４０モル)の攪拌した２℃の溶液に、窒素下で、反応温度を１５℃未満に保ちながら、イソプロピルスルホニル・クロリド(９７％)(１６.３g、０.１１８モル)のＣＨ２Ｃｌ２(２０mＬ)溶液を滴下した。残存したイソプロピルスルホニル・クロリドをＣＨ２Ｃｌ２(１０mＬ)でリンスした。この溶液を０℃で１時間攪拌し、次いで室温に一晩暖めた。
【０３１４】
反応混合物を０℃に再度冷却し、次いで１Ｎ ＨＣｌ(１２５mＬ)を攪拌しながら滴下した。次いで、有機相を単離し、飽和ＮａＨＣＯ３(１×１２５mＬ)水溶液で洗浄し、有機相を分離し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、((２Ｒ)−２−フェニルプロピル)[(メチルエチル)スルホニル]アミン(２５.７６g、９０％)を黄色油状物として得た。
【０３１５】
[(２Ｒ)−２−(４−アミノフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン p−トルエンスルホネートの製造
トリフルオロ酢酸(３４４mＬ)中の((２Ｒ)−２−フェニルプロピル)[(メチルエチル)スルホニル]アミン(４３.３g、０.１７９モル)の室温での溶液に、ＮａＮＯ３(４５.７g、０.５３８モル)を加え、得られた反応混合物を５時間攪拌した。反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２(１Ｌ)で希釈し、Ｈ２Ｏ(２×３００mＬ)で洗浄して分離した。有機相をＨ２Ｏ(１５０mＬ)で再び希釈し、不均一な混合物を水層がｐＨ５.７になるまでＮａＨＣＯ３固体で中和した。有機相を濃縮して油状物(４３g)とし、これを３Ａエタノール(２５０mＬ)に溶解した。次いでこの溶液を５％パラジウム炭素(７ｇ)上で５０〜６０psiで一晩、水素化した。
【０３１６】
反応液の一部の１Ｈ ＮＭＲ分析により、完全な還元および位置異性体混合物中の７０％パラ異性体が示された。この混合物をセライト(Celite（登録商標）)で濾過し、この濾液を濃縮して油状物(４１g、０.１６０モル)とし、これを続いてＴＨＦ(１２５mＬ)で希釈した。このＴＨＦ溶液を、１：１(v/v)ＴＨＦ/ジエチルエーテル溶液中のp−トルエンスルホン酸一水和物(３７g、０.１９５モル)溶液に加えた。この透明な溶液が曇り始めるまで、ジエチルエーテルを加えた。約１０分後、固体が濃密な、攪拌不可能な塊として沈殿した。この混合物をさらに、ジエチルエーテル(３００mＬ)およびＴＨＦ(３５０mＬ)で希釈し、得られた懸濁物を濾過した。濾過ケーキ（cake）を２：５(v/v)ＴＨＦ/ジエチルエーテル(３×８０mＬ)で洗浄し、このケーキを減圧下で乾燥して、[(２Ｒ)−２−(４−アミノフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン・p−トルエンスルホネート(４１.７g、５４％)を白色粉末として得た。
【０３１７】
((２Ｒ)−２−フェニルプロピル)[(メチルエチル)スルホニル]アミンの別の製造
【化４８】
2004530680.tif 000052
(２Ｒ)−２−フェニルプロパン−１−オールの製造
機械的攪拌器、温度計、連続窒素ブランケットを備えた添加漏斗を取り付けた５００.０mＬの三ツ口丸底フラスコ(オーブンで乾燥)に、２.０Ｍのトリメチルアルミニウム溶液(６５.６mＬ、１３１.２ミリモル)およびトルエン(７５.０mＬ)を入れる。次いで、反応溶液をドライアイス/アセトン浴で−６０℃に冷却した。次いでこの溶液に、トルエン(１００.０mＬ)に溶解したＲ−スチレン・オキシドを５０.０分かけて加えた(反応は非常に発熱性で、物質の添加速度により制御することができる)。この温度で６０.０分攪拌後、反応液を室温にして、４.０時間攪拌した。室温で９０.０分かけて非常に注意深く、ＴＨＦ(１００.０mＬ)および硫酸ナトリウム十水和物(４６.０g)のスラリーに、反応物を逆に加えてクエンチした(クエンチングは、非常に発熱性であり、気体が発生した)。生成した沈殿物をハイフロで濾過し、次いで濾液を濃縮して中間体である標記化合物(２Ｒ)−２−フェニルプロパン−１−オール(１１.０３g、９２.６％)を油状物として得た。１Ｈ ｎｍｒ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ) δ １.２８−１.２９(ｄ, ３Ｈ, J＝６.９Ｈｚ)、１.５(b, １Ｈ)、２.９−３.０(ｍ, １Ｈ)、３.６９−３.７０(ｄ, ２Ｈ, J＝６.６４Ｈｚ)、７.２４−７.３５(芳香族)；１３Ｃ ｎｍｒ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ) δ １８.３１、４３.１５、６９.４０、１２７.３８、１２８.２０、１２９.２６、１４４.３９。
【０３１８】
２−((２Ｒ)−２−フェニルプロピル)イソインドリン−１,３−ジオンの製造
機械的攪拌器、温度計、連続窒素ブランケットを備えた添加漏斗を取り付けた２５０.０mＬの三ツ口丸底フラスコ(オーブンで乾燥)に、(２Ｒ)−２−フェニルプロパン−１−オール(２.０mＬ、１４.３２ミリモル)、フタルイミド(２.１g、１４.３２ミリモル)、トリフェニルホスフィン(５.６３g、２１.４８ミリモル)およびＴＨＦ(７０.０mＬ)を入れる。次いで、室温で、この溶液にＴＨＦ(１０.０mＬ)に溶解したジエチルアゾジカルボキシレート(３.３８mＬ、２１.４８ミリモル)溶液を、１５〜２０分かけて加えた(反応は５０℃まで僅かに発熱性であり、添加終了までに透明からやや赤い色になった)。反応液を室温まで、一晩攪拌した。この赤色溶液に、水(５０.０mＬ)を加え、クロロホルム(１４０.０mＬ)で有機抽出した。この有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して油状物を得た。この油状物にヘプタン(１５０.０mＬ)を攪拌しながら加えた。沈殿物を濾過し、次いで濾液を濃縮して油状物を得た。油状物のプラグ濾過(シリカゲル、１：１酢酸エチル/ヘキサン)および生成物画分の濃縮により、中間体である標記化合物、２−((２Ｒ)−２−フェニルプロピル)イソインドリン−１,３−ジオン(４.２７g、９６％)を油状物として得、これは室温で平衡化することにより固化した。１Ｈ ｎｍｒ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ) δ １.３(ｄ, ３Ｈ)、３.３−４.０(ｍ, １Ｈ)、３.７−３.９(ｍ, ２Ｈ)、７.１−７.３(芳香族 ｍ, ２Ｈ)、７.６３−７.７(芳香族 ｍ, ２Ｈ)、７.８−７.８５(芳香族 ｍ, ４Ｈ)。
【０３１９】
(２Ｒ)−２−フェニルプロピルアミンの製造
機械的攪拌器、温度計および添加漏斗を備えた５００mＬの三ツ口丸底フラスコに２−((２Ｒ)−２−フェニルプロピル)イソインドリン−１,３−ジオン(１１.５４g、４３.４９ミリモル)、トルエン(２００.０mＬ)および無水ヒドラジン(２.７３mＬ、８６.９９ミリモル)を入れる。次いで反応液を室温で３.０時間攪拌し、次いで９０℃〜９５℃で２.０時間加熱する。スラリーを室温に冷却し、沈殿物を濾過し、次いで濾液を濃縮して中間体である標記化合物、(２Ｒ)−２−フェニルプロピルアミン(５.５８g、９４.９％)を油状物として得た。１Ｈ ｎｍｒ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ) δ １.２１(ｄ, ３Ｈ)、１.４０−１.６０(ｂ, ２Ｈ)、２.６８−２.８０(ｍ, １Ｈ)、２.８１−２.８７(ｍ, ２Ｈ)７.２０(ｍ, ２Ｈ)、７.３２(ｍ, ２Ｈ)。
【０３２０】
最終標記化合物の製造
(２Ｒ)−２−フェニルプロピルアミン(１.２g、８.８７ミリモル)のヘキサン(１６.０mＬ)溶液に、トリエチルアミン(２.４７mＬ、１７.７４ミリモル)およびジメチルアミノピリジン(０.３０g、２.４７ミリモル)を加えた。反応物を５℃に冷却し、次いで塩化メチレン(６.０mＬ)に溶解したイソプロピルスルホニル・クロリド(０.９７mＬ、８.６９ミリモル)の溶液を１５.０分かけて加えた。４５.０分間攪拌し、次いで室温で１２０.０分間、攪拌した。１Ｎ ＨＣｌ(２０.０mＬ)で反応液をクエンチし、塩化メチレン(２５.０mＬ)で有機抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、最終標記化合物、((２Ｒ)−２−フェニルプロピル)[(メチルエチル)スルホニル]アミン(１.９３g、９０.１％)を油状物として得た。１Ｈ ｎｍｒ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ) δ １.２５(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝６.９Ｈｚ)、１.２９(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝６.９Ｈｚ)、１.３０(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝７.２Ｈｚ)、２.９８(ｍ, １Ｈ)、３.０５(ｍ, １Ｈ)、３.２２(ｍ, １Ｈ)、３.３６(ｍ, １Ｈ)、３.８９(ｂ, １Ｈ)、７.２３(ｍ, ２Ｈ)、７.３４(ｍ, ２Ｈ)。
【０３２１】
実施例１b
Ｎ−[４−((１Ｓ)−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル](３,５−ジフルオロフェニル)カルボキサミドの製造
【化４９】
2004530680.tif 000053
標記化合物は、実施例１ａに記載した方法と類似の方法で(２Ｓ)−２−フェニルプロピルアミンから製造することができる。
【０３２２】
実施例２
[(メチルエチル)スルホニル]{２−[４−(４−{２−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}フェニル)フェニル]プロピル}アミンの製造
【化５０】
2004530680.tif 000054
標記化合物は、WO 98/33496(1998年8月6日公開)の実施例５１に開示の方法に従い製造することができる。より具体的には、ジクロロメタン(２mＬ)中のＮ−２−(４−(４−(２−アミノエチル)フェニル)フェニル)プロピル・２−プロパンスルホンアミド(WO 98/33496(1998年8月6日公開)の実施例５０に開示の方法に従い製造)(０.１g、０.３ミリモル)およびトリエチルアミン(０.０６mＬ、０.４ミリモル)の室温の溶液に塩化メタンスルホニル(０.０３mＬ、０.４ミリモル)を加えた。この混合液を周囲温度で１６時間、攪拌した。反応混合液のクロマトグラフィー(１０ｇシリカゲル、５０％酢酸エチル/ヘキサン)により、０.１ｇ(９４％)の標記化合物を得た。
Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓ２として計算：
理論値  ％Ｃ：５７.５１、％Ｈ：６.８９、％Ｎ：６.３９
実測値  ％Ｃ：５７.９０、％Ｈ：６.７２、％Ｎ：６。
【０３２３】
実施例２a
{(２Ｒ)−２−[４−(４−{２−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}フェニル)フェニル]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化５１】
2004530680.tif 000055
２−フェニル−１−プロピルアミンＨＣｌの製造
【化５２】
2004530680.tif 000056
オートクレーブした水素化装置に、窒素下で水湿５％パラジウム炭素(４５３g)、エタノール(６.３６Ｌ)、２−フェニルプロピオニトリル(６３６g、４.８５モル)を入れ、最後に濃(１２Ｍ)塩酸(６１３g、５.６モル)を入れた。この混合物を急速に攪拌し、圧力を水素で７５〜７８psiにした。次いで、この混合液を５０〜６４℃に３時間加熱した。一部の１Ｈ ＮＭＲ分析により、出発物質は５％未満であることが示された。反応混合液を減圧し、濾過して２ロットの濾液を得、これを減圧下で濃縮して各々約４００mＬを得た。各ロットに、メチルtert−ブチルエーテル(ＭＴＢＥ)(各２.２Ｌ)を加え、沈殿した固体を一晩攪拌した。各ロットを濾過し、集めた固体を各々新しいＭＴＢＥ(１００mＬ)で洗浄し、一晩乾燥した。これらのロットを合わせて２−フェニル−１−プロピルアミン・ＨＣｌ(６３４.４g、７６.２％)を白色粉末として得た。
遊離塩基の１Ｈ ＮＭＲ分析：１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ) δ ７.３２(ｍ, ２Ｈ)、７.２１(ｍ, ３Ｈ)、２.８６(ｍ, ２Ｈ)、２.７５(ｍ, １Ｈ)、１.２５(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝６.９)、１.０２(ｂｒ ｓ, ２Ｈ)。
【０３２４】
(２Ｒ)−２−フェニルプロピルアミン マレートの製造
【化５３】
2004530680.tif 000057
乾燥した３−リットルの丸底フラスコに窒素下で、２−フェニル−１−プロピルアミン・ＨＣｌ(３１７.２g、１.８５モル)、無水エタノール(２.０Ｌ)およびＮａＯＨビーズ(７５.４g、１.８９モル)を入れ、さらに別のエタノール(５００mＬ)で洗い入れた。この混合液を１.６時間攪拌し、得られた乳白色ＮａＣｌ塩を濾過した。濾液の一部をガスクロマトグラフィーにより分析して、遊離アミン、２−フェニル−１−プロピルアミン(１.８５モル)を得た。Ｌ−リンゴ酸(６２.０g、０.４６２モル、０.２５当量)のエタノール(３２０mＬ)溶液を黄色の濾液に滴下し、この溶液を７５℃に加熱した。この溶液を７５℃で３０分間攪拌した。加熱を止め、溶液をゆっくり冷却した。得られた濃密な沈殿物を一晩攪拌した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥し、エタノール(３２５mＬ)で洗浄後に(２Ｒ)−２−フェニルプロピルアミン マレート(１４７.６g、３９.５％)を白色結晶性固体として得た。遊離塩基、２−フェニル−１−プロピルアミンのキラルＧＣ分析により、ｅ.ｅ.が８３.２％であるＲ−異性体濃縮(２−フェニル−１−プロピルアミン製品との分光分析での比較により立体配置が指定された)が判明した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ) δ ７.３２(ｍ, ２Ｈ)、７.２１(ｍ, ３Ｈ)、２.８６(ｍ, ２Ｈ)、２.７５(ｍ, １Ｈ)、１.２５(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝６.９)、１.０２(ｂｒ ｓ、２Ｈ)。
【０３２５】
エタノール(１３２５mＬ)および脱イオン水(１５０mＬ)中の(２Ｒ)−２−フェニルプロピルアミン・マレート(１４７.１g、８３.２％ e.e.)のスラリーを、固体が溶液になるまで加熱還流(〜７９.２℃)した。この均一な溶液を一晩攪拌しながらゆっくり冷却した。沈殿した白色固体を冷却(０〜５℃)し、濾過した。集めた固体をエタノール(１５０mＬ)でリンスし、３５℃で乾燥して(２Ｒ)−２−フェニルプロピルアミン・マレート(１２５.３g、回収率８５.２％)を白色粉末として得た。遊離塩基、(２Ｒ)−２−フェニルプロピルアミンのキラルＧＣ分析により、ｅ.ｅ.が９６.７％であるＲ−異性体濃縮が判明した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ) δ ７.３２(ｍ, １０Ｈ)、４.２６(dd, １Ｈ, Ｊ＝３.６、９.９)、３.０８(ｍ, ６Ｈ)、２.７２(dd, １Ｈ, Ｊ＝９.３、１５.３)、２.３８(dd, １Ｈ, Ｊ＝９.３、１５.６)、１.３３(ｄ, ６Ｈ, Ｊ＝６.６).
【０３２６】
((２Ｒ)−２−フェニルプロピル)[(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化５４】
2004530680.tif 000058
ＣＨ２Ｃｌ２(１０００mＬ)中の(２Ｒ)−２−フェニルプロピルアミン・マレート(２００g、０.４９４モル)の攪拌したスラリーに１.０Ｎ ＮａＯＨ(１０５０mＬ、１.０５モル)を加えた。この混合液を室温で１時間攪拌し、有機相を分離し、重力濾過して、ＣＨ２Ｃｌ２(２００mＬ)でリンスしながら３.０Ｌ丸底フラスコに入れた。得られた遊離塩基、(２Ｒ)−２−フェニルプロピルアミンを共沸蒸留により乾燥した。次いで、この透明な濾液を常圧で、単純蒸留ヘッドを通した蒸留により濃縮して６００mＬにした。ヘプタン(１０００mＬ)を加え、この溶液を、窒素パージを用いて蒸留速度を上昇させ、常圧で再び濃縮して６００mＬにした。最終ポット温度は１０９℃であった。
【０３２７】
この溶液を窒素下で攪拌しながら室温に冷却し、(２Ｒ)−２−フェニルプロピルアミンの無色透明なヘプタン溶液(６００mＬ)を得た。この溶液に、４−ジメチルアミノピリジン(６.０４g、０.０４９４モル)、トリエチルアミン(２００g、１.９８モル)およびＣＨ２Ｃｌ２(５００mＬ)を加えた。この混合液を室温で透明な溶液が得られるまで攪拌した。この溶液を５℃に冷却し、イソプロピルスルホニル・クロリド(１４８g、１.０４モル)のＣＨ２Ｃｌ２(２５０mＬ)溶液を攪拌しながら２時間かけて滴下した。この混合液を１６時間かけて徐々に暖めて室温にした。ＧＣ分析により、(２Ｒ)−２−フェニルプロピルアミン出発物質の完全な消費が示された。
【０３２８】
攪拌混合物を８℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌ(５００mＬ)を滴下した。有機相を分離し、水(１×５００mＬ)および飽和ＮａＨＣＯ３(１×５００mＬ)で抽出した。有機相を単離し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、重力濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、((２Ｒ)−２−フェニルプロピル)[(メチルエチル)スルホニル]アミン(２３０g、９６％)を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ) δ ７.３４(ｍ, ２Ｈ)、７.２３(ｍ, ３Ｈ)、３.８９(br t, １Ｈ, Ｊ＝５.４)、３.３６(ｍ, １Ｈ)、３.２２(ｍ, １Ｈ)、３.０５(ｍ, １Ｈ)、２.９８(ｍ, １Ｈ)、１.３０(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝７.２)、１.２９(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝６.９)、１.２５(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝６.９)。
【０３２９】
[(２Ｒ)−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化５５】
2004530680.tif 000059
氷酢酸(１８５mＬ)中の((２Ｒ)−２−フェニルプロピル)[(メチルエチル)スルホニル]アミン(３７.１g、０.１５４モル)の室温の攪拌溶液を濃Ｈ２ＳＯ４(１６.０g、０.１６３モル)で処理し、ゆっくりとした流れで滴下し、次いでＨ２Ｏ(３７mＬ)でリンスした。この溶液(〜３０℃)に、Ｈ５ＩＯ６(８.２９g、０.０３６９モル)を加え、次いでヨウ素 (１７.９g、０.０７０７モル)を加えた。得られた反応混合液を加熱し、６０℃で３時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析で出発物質の消費が確認された後に、反応混合物を３０℃に冷却し、温度を２５℃〜３０℃に保って１０％ＮａＨＳＯ３水溶液(２２０mＬ)を滴下した。０〜５℃に冷却することにより、混合物は結晶化して固体の塊となった。
【０３３０】
この固体を吸引濾過し、Ｈ２Ｏでリンスして６１.７ｇの粗固体を得、これを暖かいＭＴＢＥ(５００mＬ)に再溶解した。この溶液をＨ２Ｏ(２×２００mＬ)および飽和ＮａＨＣＯ３(１×２００mＬ)で抽出し、有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下に濃縮して〜２００mＬにした。ヘプタン(１００mＬ)を、結晶化が始まるまでゆっくり攪拌しながら生成物溶液に滴下した。さらに１００mＬのヘプタンを加え、得られた懸濁液を室温で一晩ゆっくり攪拌した。次いで、この混合物を冷却し(０℃)、濾過し、集めた固体をヘプタンでリンスした。次いでこの固体を風乾して中間体である標記化合物、[(２Ｒ)−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(３３.７g、５９.８％)を白色粉末として得た。このロットのキラルクロマトグラフィーにより１００％ e.e.が示された。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ) δ ７.６６(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８.１)、６.９８(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８.４)、３.８６(br t, １Ｈ, Ｊ＝５.１)、３.３３(ｍ, １Ｈ)、３.１８(ｍ, １Ｈ)、３.０６(ｍ, １Ｈ)、２.９２(ｍ, １Ｈ)、１.３０(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝６.６)、１.２７(ｄ, ６Ｈ, Ｊ＝６.６)。
【０３３１】
(メチルスルホニル)(２−フェニルエチル)アミンの製造
【化５６】
2004530680.tif 000060
ＣＨ２Ｃｌ２(５０mＬ)中のフェネチルアミン(１２.１g、０.１００モル)およびトリエチルアミン(１１.１g、０.１１０モル)の１０℃の溶液に、塩化メタンスルホニル(１２.６g、０.１１０モル)を１０分かけて滴下した。溶液を室温で１.５時間攪拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌ(５×２０mＬ)で洗浄した。有機相を直接濃縮して、中間体である標記化合物、(メチルスルホニル)(２−フェニルエチル)アミン(２１.２g、９３.３％)を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)δ ７.３２(ｍ, ２Ｈ)、７.２３(ｍ, ３Ｈ)、４.３０(ｂｒ ｓ, １Ｈ)、３.４０(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝３.９)、２.８８(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝４.２)、２.８１(ｓ, ３Ｈ)。
【０３３２】
[２−(４−ヨードフェニル)エチル](メチルスルホニル)アミンの製造
【化５７】
2004530680.tif 000061
酢酸(１Ｌ)中の(メチルスルホニル)(２−フェニルエチル)アミン(２０５g、１.０３モル)、水(２００mＬ)および９５％硫酸(１１１g、１.０８モル)の攪拌した室温での溶液に、ヨウ素(１１１g、０.４３８モル)および過ヨウ素酸(Ｈ５ＩＯ６、４５.６g、０.２０６モル)を加えた。反応混合物を７０〜７５℃に３時間暖めた。加熱を止め、暗紫色の反応混合物を室温で一晩、反応を進行させた（proceed）。水酸化カリウムペレット(８５％、１４３g、２.１６モル)を加えて硫酸を中和し、次いで十分な飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて混合物を脱色し、白色懸濁液を得た。この懸濁液を１５℃に冷却し、濾過した。濾過ケーキを水で十分にトリチュレートし、次いでＣＨ２Ｃｌ２(１Ｌ)に溶解し、さらに水(２×２００mＬ)で抽出した。有機相を減圧下に濃縮して中間体である標記化合物、[２−(４−ヨードフェニル)エチル](メチルスルホニル)アミン(２０１g、６０.２％)を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ) δ ７.６４(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝４.８)、６.９７(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝５.１)、４.３７(br t, １Ｈ, Ｊ＝４)、３.３６(app. ｑ, ２Ｈ, Ｊ＝３.９)、２.８５(ｓ, ３Ｈ)、２.８２(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝３.９)。
【０３３３】
(tert−ブトキシ)−Ｎ−[２−(４−ヨードフェニル)エチル]−Ｎ−(メチルスルホニル)カルボキサミドの製造
【化５８】
2004530680.tif 000062
ＣＨ２Ｃｌ２(１Ｌ)中の[２−(４−ヨードフェニル)エチル](メチルスルホニル)アミン(２０１g、０.６１８モル)、４−ジメチルアミノピリジン(３.８g、０.０３１モル)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(１６２g、０.７４４モル)の室温溶液を一晩攪拌した。反応混合物を水(２×４００mＬ)で洗浄し、有機相を濃縮して約６００mＬにして、ヘキサン(４００mＬ)を加えた。この合わせた溶液を水(４００mＬ)で再び洗浄し、濃縮して固体を得、これをヘキサン(６００mＬ)に懸濁して、濾過した。集めた固体を減圧下で乾燥して、中間体である標記化合物、(tert−ブトキシ)−Ｎ−[２−(４−ヨードフェニル)エチル]−Ｎ−(メチルスルホニル)カルボキサミド(２４１.５g、９１.５％)を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ) δ ７.６３(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝７.８)、６.９８(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝７.８)、３.８８(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝６.９)、３.１０(ｓ, ３Ｈ)、２.８８(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝６.９)、１.５１(ｓ, ９Ｈ)。
【０３３４】
(tert−ブトキシ)−Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｎ−{２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル(１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル))フェニル]エチル}カルボキサミドの製造
【化５９】
2004530680.tif 000063
アセトニトリル(６００mＬ)中の、(tert−ブトキシ)−Ｎ−[２−(４−ヨードフェニル)エチル]−Ｎ−(メチルスルホニル)カルボキサミド(１２８g、０.３００モル)、トリエチルアミン(９１.１g、０.９００モル)および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)−ＣＨ２Ｃｌ２錯体(２.９g、０.００３５モル)の脱気溶液に、ピナコールボラン(５０g、０.３９１モル)を滴下した。この混合物を７０〜７４℃で８時間攪拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を濃縮して液体油状物を得、これをＭＴＢＥ(５００mＬ)と水(５００mＬ)に分配した。有機相を分離し、水(２×２００mＬ)で洗浄し、濃縮して残渣とし、これをヘプタン(１Ｌ)で部分的に溶解した。ヘプタン可溶性分画をセライト（登録商標）５２１で濾過し、濃縮して油状物(９５g)を得た。残渣をアセトン(６００mＬ)およびヘプタン(６００mＬ)に溶解し、セライト（登録商標）５２１で濾過した。合わせた濾液を濃縮して９５ｇとし、中間体である標記化合物、(tert−ブトキシ)−Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｎ−{２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル(１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル))フェニル]エチル}カルボキサミド(６０.３％有効補正収率)とプロチオ誘導体のモル比３：１の混合物(１Ｈ ＮＭＲ、８１.０重量％、９５ｇ)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ) δ ７.７５(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝７.８)、７.２３(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８.１)、３.８７(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝８.１)、２.９９(ｓ, ３Ｈ)、２.９０(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝７.５)、１.５３(ｓ, ９Ｈ)、１.３３(ｓ, ６Ｈ)、１.２７(ｓ, ６Ｈ)。
【０３３５】
(メチルスルホニル){２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル(１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル))フェニル]エチル}アミンの製造
【化６０】
2004530680.tif 000064
ＣＨ２Ｃｌ２(５００mＬ)中の(tert−ブトキシ)−Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｎ−{２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル(１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル))フェニル]エチル}カルボキサミド(９８.７g、０.２３２モル)の攪拌溶液を入れた２Ｌのフラスコに、トリフルオロ酢酸(８２mＬ、１２１.４g、１.０６モル)を添加漏斗から滴下した。発熱は観察されず、反応溶液を室温で１８時間攪拌した。
【０３３６】
ＨＰＬＣ分析により、９８％完了が示されたので、冷却した(５℃)反応混合物を５Ｎ ＮａＯＨ(１７５mＬ)のゆっくりとした添加により中和した。水相のｐＨは１０.５であった。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２(５０mＬ)で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２相をブライン(２×１００mＬ)および水(１×１００mＬ)で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２相をヘプタン(３００mＬ)で希釈し、減圧下に濃縮して懸濁液を得て、これを濾過により単離した。集めた固体をペンタン(２×１００mＬ)で洗浄し、真空下に乾燥して中間体である標記化合物、(メチルスルホニル){２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル(１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル))フェニル]エチル}アミン(６９.０g、９１.４％)を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ) δ ７.７７(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８.１)、７.２２(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝７.８)、４.２６(br t, １Ｈ, Ｊ＝６)、３.４０(ｑ, ２Ｈ, Ｊ＝６.９)、２.８９(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝６.６)、２.８２(ｓ, ３Ｈ)、１.３４(ｓ, １２Ｈ)。
【０３３７】
４−{２−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}ベンゼンボロン酸の製造
【化６１】
2004530680.tif 000065
(メチルスルホニル){２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル(１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル))フェニル]エチル}アミン(６８.０g、０.２０９モル)を２Ｌフラスコに入れ、アセトン(６００mＬ)、１Ｎ 酢酸アンモニウム (６００mＬ)およびＮａＩＯ４(１６８.１g、０.７８６モル)と合わせた。この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過して不溶性物質を除去して濾液Ａを得た。集めた固体をアセトン(２×１００mＬ)で洗浄し、この濾液を濾液Ａと合わせた。合わせた濾液を減圧下に濃縮して６００mＬとし、沈殿物を得て、これを濾過により回収した。集めた固体を風乾して１１０gの粗物質を得た。この粗物質を水(１００mＬ)に懸濁し、ｐＨが１２.５になるまで５Ｎ ＮａＯＨを加えた。得られた懸濁液を濾過し、濾液を脱色炭素(Darco ６〜６０)で処理した。この混合物を濾過し、濾液をｐＨが５.０になるまで１０Ｎ Ｈ２ＳＯ４で希釈して、中間体である標記化合物を沈殿させた。この沈殿物を濾過により集め、減圧下で乾燥して中間体である標記化合物、４−{２−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}ベンゼンボロン酸、(４１.９g、８２.５％)を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(アセトン−d６、３００ＭＨｚ) δ ７.８２(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８.４)、７.２７(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝７.８)、７.１１(ｓ, ２Ｈ)、６.０３(ｍ, １Ｈ)、３.３６(ｍ, ２Ｈ)、２.９１(ｍ, ２Ｈ)、２.８４(ｓ, ３Ｈ)。
【０３３８】
最終標記化合物の製造
ギ酸カリウムの水溶液を以下の方法で製造した。１５mＬの水にＫＯＨ(８５％フレーク、６.７３g、０.１０２モル)、次いで９８％ギ酸(４.７０g、０.１０２モル)を加えた。または、市販品として入手可能なギ酸カリウムを用いてもよい。次いで、この溶液にＫ２ＣＯ３(２.７６g、０.０２１０モル)、４−{２−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}ベンゼンボロン酸(４.６２g、０.１９０モル)、１−プロパノール(１００mＬ)および[(２Ｒ)−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(７.３５g、０.２００モル)を加えた。３回の真空/Ｎ２−補給サイクルにより、この混合物を脱酸素した。パラジウムブラック(０.０２１５g、０.０００２モル)を加え、３回の真空/Ｎ２−補給サイクルにより混合物を再び脱酸素した。この反応フラスコを予熱した油浴中、８８℃で加熱し、この混合液を一晩攪拌した。
【０３３９】
ＨＰＬＣ分析により、４−{２−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}ベンゼンボロン酸の完全な消費が示され、この混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）で濾過してパラジウムを除去した。この混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を濃縮し、固体残渣を集め、１：１ アセトン/水から再結晶して最終標記化合物、{(２Ｒ)−２−[４−(４−{２−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}フェニル)フェニル]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン、(６.２g、７５％)を白色結晶性粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ) δ ７.５４(dd, ４Ｈ, Ｊ＝１.８, ８.１)、７.２９(dd, ４Ｈ, Ｊ＝１.８, ８.１)、４.２７(ｔ, １Ｈ, Ｊ＝６.６)、３.９１(ｍ, １Ｈ)、３.４３(ｑ,  ２Ｈ, Ｊ＝６.６)、３.３７(dd、１Ｈ, Ｊ＝５.７, ７.５)、３.２６(ｍ, １Ｈ)、３.０７(ｍ, ２Ｈ)、２.９３(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝６.６)、２.８７(ｓ, ３Ｈ)、１.３４(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝７.２)、１.３１(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝６.９)、１.２７(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝６.６)。
【０３４０】
{(２Ｒ)−２−[４−(４−{２−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}フェニル)フェニル]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミンの別の製造
磁気攪拌棒を備えた一ツ口の３Ｌ丸底フラスコ内に、ギ酸カリウム(１１２.８g、１.３４モル、５.１当量)および水(２００mＬ)を入れ、ｐＨ８の溶液を得た。炭酸カリウム(７２.７g、０.５２６モル、２.０当量)および４−{２−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}ベンゼンボロン酸(６０.８g、０.２５０モル、０.９５当量)を加えて、攪拌懸濁液を作り、１−プロパノール(７２０mＬ)を加えた。[(２Ｒ)−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(９６.６g、０.２６３モル、１.０当量)を加え、さらに１−プロパノール(６００mＬ)を加えた。得られた混合物を３分間攪拌し、反応フラスコに加熱マントルおよびグリコール冷却還流冷却器を取り付けた。真空(１０〜２０torr)を１０分間でシステムにゆっくり適用した。冷却系にさらに沈殿が発生したので攪拌を止めたが、これにもかかわらず、３０分後、この系を窒素で常圧に戻した。穏やかに加熱しながら、このフラスコを排気し、窒素をさらに二回補給した。攪拌を止め、パラジウムブラック(０.２８g、０.００２６モル、０.０１当量)をすばやくフラスコに加えた。攪拌を再開し、系を再び排気して２分サイクルで窒素により常圧に戻した。この排気/窒素パージをさらに２回、１５秒サイクルで繰り返し、混合物を加熱還流した。
【０３４１】
１６時間後、一部を取り、ＨＰＬＣ(２７５nm検出)により分析した。所望の生成物{(２Ｒ)−２−[４−(４−{２−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}フェニル)フェニル]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミンと比較して、０.０７％のアキラルな二量体、(メチルスルホニル){２−[４−(４−{２−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}フェニル)フェニル]エチル}アミンの存在が分析により示された。反応混合物を５０℃に冷却し、酢酸エチル(５００mＬ)を加えた。次いで反応混合物を室温に冷却し、生成物である{(２Ｒ)−２−[４−(４−{２−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}フェニル)フェニル]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミンが沈殿し始めた。さらに酢酸エチル(１Ｌ)を導入して生成物を再溶解し、上部有機相をデカントし、セライト（登録商標）で濾過してパラジウム金属を除去した。濾過ケーキを１−プロパノールでリンスした。均一な濾液を減圧下に濃縮してn−プロパノールを除去し、１.５Ｌの留出物を除去した後に、生成物の懸濁液を濾過した。合わせた濾過ケーキを乾燥して１０９.８gの粗最終標記化合物を得た。
【０３４２】
再結晶化：粗最終標記化合物(１０９.８g)をアセトン(４９０mＬ)に溶解した。この溶液をガラスフィルタ−で濾過し、暗色の不溶性物質の少量を保持した。ゆっくり攪拌した濾液に水(３００mＬ)を１５分かけて加えた。得られた懸濁液を１５分間攪拌し、さらに水(２０mＬ)を１０分間で入れた。次いで懸濁液を室温で３０分間攪拌し、濾過した。ケーキを１：１ アセトン/水(６００mＬ)で洗浄し、３５℃で一晩乾燥した。この方法により、８０.３ｇ(８１.１％)の{(２Ｒ)−２−[４−(４−{２−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}フェニル)フェニル]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミンが白色結晶性粉末(平均粒子サイズ約２９〜約３４ミクロン)として得られた。ＨＰＬＣ分析により、０.０１％のアキラルな二量体、(メチルスルホニル){２−[４−(４−{２−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}フェニル)フェニル]エチル}アミンおよび０.０２％のキラルなニ量体、((２Ｒ)−２−{４−[４−((１Ｒ)−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]フェニル}プロピル)[(メチルエチル)スルホニル]アミンが示された。
【０３４３】
{(２Ｒ)−２−[４−(４−{２−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}フェニル)フェニル]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミンの別の製造
４−{２−[(tert−ブトキシ)−Ｎ−(メチルスルホニル)カルボニルアミノ]エチル}ベンゼンボロン酸の製造
【化６２】
2004530680.tif 000066
アセトン(２Ｌ)中の(tert−ブトキシ)−Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｎ−{２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル(１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル))フェニル]エチル}カルボキサミド(８１.０％有効、９５g、０.１８モル、実施例１で製造)の室温での溶液に、１Ｎ酢酸アンモニウム(１Ｌ)および過ヨウ素酸ナトリウム(１４５g、０.６７８モル)を攪拌しながら加えた。この反応を一晩進行させた。反応混合物を濃縮してアセトンを除去し、油状生成物から水相をデカントした。水相をＣＨ２Ｃｌ２(１００mＬ)およびＭＴＢＥ(２×１００mＬ)で抽出した。合わせた油状生成物および有機相を、１Ｎ ＮａＯＨの添加によりｐＨ１２.５に調整した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＮａＯＨ(１００mＬ)および水(２×１００mＬ)で抽出した。有機相のＨＰＬＣ分析(６０％ＣＨ３ＣＮ/４０％Ｈ２Ｏ、２mＬ/分、ZorbaxＣ−１８、２０５nm)により、生成物はこの相から除去されたことが示された。水相(生成物を含有)を最終的に合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２(１００mＬ)およびＭＴＢＥ(２×１００mＬ)で洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２(４５０mＬ)に加え、水相のｐＨが３.０５になるまで１Ｎ Ｈ２ＳＯ４を加えた。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２(１００mＬ)で抽出した。合わせた有機抽出物(生成物を含有)を濃縮して、油状物(５８.５g)とし、これを一晩結晶化した。得られた固体の塊をヘプタン(１００mＬ)中の１０％ＭＴＢＥでトリチュレートして、濾過、減圧下で乾燥後、中間体である標記化合物、４−{２−[(tert−ブトキシ)−Ｎ−(メチルスルホニル)カルボニルアミノ]エチル}ベンゼンボロン酸(４７.７g、７７.２％)を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(d６−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ) δ ７.８３(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝４.８)、７.２４(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝５.１)、７.１２(ｓ, ２Ｈ)、３.９０(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝３.９)、３.１２(ｓ, ３Ｈ)、２.９５(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝４.５)、１.５２(ｓ, ９Ｈ)。
【０３４４】
最終標記化合物の製造
実行１。三ツ口の１０００mＬ丸底フラスコ内に[(２Ｒ)−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(１５.０g、０.０４０８モル、実施例１で製造)、４−{２−[(tert−ブトキシ)−Ｎ−(メチルスルホニル)カルボニルアミノ]エチル}ベンゼンボロン酸(１９.１g、０.０５５７モル)、Ｋ２ＣＯ３(６.８g、０.０４９０モル)および１−プロパノール(３００mＬ)を入れた。次いでこの混合物に、水(４２mＬ)を加え、最後にＰｄ(ＯＡｃ)２(１８mｇ、８.１７×１０−５モル、０.２モル％)を加えた。得られた透明な、淡い琥珀色の溶液は加熱還流(８７℃)すると、攪拌した黒い粒(Ｐｄ0)と共に濃い琥珀色、次いで透明なオリーブ色の溶液になった。反応系を２０時間攪拌し、冷却して室温にした。得られたオフホワイトの懸濁液のＴＬＣ分析(１：９ ＥｔＯＡｃ/ＣＨ２Ｃｌ２)により、所望の生成物(Ｒｆ０３２)、[(２Ｒ)−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(Ｒf０.６０)の完全な消費およびほんの微量の４−{２−[(tert−ブトキシ)−Ｎ−(メチルスルホニル)カルボニルアミノ]エチル}ベンゼンボロン酸(Ｒf０.４９)が示された。懸濁液をＥｔＯＡｃ(３００mＬ)で希釈して、透明な淡黄色の溶液をセライト（登録商標）(ＥｔＯＡｃで予め飽和)で濾過した。
【０３４５】
ＥｔＯＡｃでセライト（登録商標）を洗浄後、濾液を、上記と同様に行った同一の実行２から得たものと合わせた。両方の実行から合わせた濾液を減圧下に濃縮して白色固体を得、これをＥｔＯＡｃ(１Ｌ)および１０％ Ｋ２ＣＯ３(３００mＬ)で希釈すると、透明な、琥珀色の二相性溶液が形成され、これを攪拌した。水相(紅梅色)を分離し、有機相を別の１０％Ｋ２ＣＯ３(４×３００mＬ)で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ(３００mＬ)で逆抽出し、合わせた有機相(１５００mＬ)を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過し、濃縮して３Ｌ丸底フラスコ内で約６２０mＬにした。透明な淡黄色溶液をゆっくり攪拌しながら６０℃に加熱した。ヘプタン(４００mＬ)を、攪拌したＥｔＯＡｃ溶液に６０℃で(ＥｔＯＡｃ１７容量/ヘプタン１１容量)分液漏斗から滴下した。ヘプタンを１.５時間かけて加え、透明な、淡黄色溶液を一晩ゆっくり攪拌しながら、ゆっくり冷却した。得られた白色結晶性固体を０℃に冷却し、濾過し、最小限の１：１ ＥｔＯＡｃ/ヘプタンで洗浄して最終標記化合物、{(２Ｒ)−２−[４−(４−{２−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}フェニル)フェニル]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン(２７.１g、７５.７％)を白色結晶性粉末として得た。
【０３４６】
((２Ｒ)−２−フェニルプロピル)[(メチルエチル)スルホニル]アミンの別の製造
【化６３】
2004530680.tif 000067
(２Ｒ)−２−フェニルプロパン−１−オールの製造
機械的攪拌器、温度計、連続窒素ブランケット(blanket)を備えた添加漏斗を取り付けた５００.０mＬの三ツ口丸底フラスコ(オーブンで乾燥)に、トリメチルアルミニウム(６５.６mＬ、１３１.２ミリモル)の２.０Ｍ溶液およびトルエン(７５.０mＬ)を入れる。次いで反応溶液をドライアイス/アセトン浴で−６０℃に冷却した。次いでこの溶液にトルエン(１００.０mＬ)に溶解したＲ−スチレン・オキシドを５０.０分かけて加えた(反応は非常に発熱性であり、物質の添加速度により制御することができる)。この温度で６０.０分間攪拌後、反応系を室温にして４.０時間攪拌した。室温で９０.０分かけて非常に注意深く、ＴＨＦ(１００.０mＬ)および硫酸ナトリウム十水和物(４６.０g)のスラリーに、反応物を加えて逆クエンチした(クエンチングは、非常に発熱性であり、気体が発生した)。生成した沈殿物をハイフロで濾過し、次いで濾液を濃縮して中間体である標記化合物(２Ｒ)−２−フェニルプロパン−１−オール(１１.０３g、９２.６％)を油状物として得た。１Ｈ ｎｍｒ(ＣＤＣｌ３) δ １.２８−１.２９(ｄ, ３Ｈ, J＝６.９Ｈｚ)、１.５(b, １Ｈ)、２.９−３.０(ｍ, １Ｈ)、３.６９−３.７０(ｄ, ２Ｈ, J＝６.６４Ｈｚ)、７.２４−７.３５(芳香族)；１３Ｃ ｎｍｒ(ＣＤＣｌ３) δ １８.３１、４３.１５、６９.４０、１２７.３８、１２８.２０、１２９.２６１４４.３９。
【０３４７】
２−((２Ｒ)−２−フェニルプロピル)イソインドリン−１,３−ジオンの製造
機械的攪拌器、温度計、連続窒素ブランケットを備えた添加漏斗を取り付けた２５０.０mＬの三ツ口丸底フラスコ(オーブンで乾燥)に、(２Ｒ)−２−フェニルプロパン−１−オール(２.０mＬ、１４.３２ミリモル)、フタルイミド(２.１g、１４.３２ミリモル)、トリフェニルホスフィン(５.６３g、２１.４８ミリモル)およびＴＨＦ(７０.０mＬ)を入れる。次いで、この溶液に、室温で、ＴＨＦ(１０.０mＬ)に溶解したジエチルアゾジカルボキシレート(３.３８mＬ、２１.４８ミリモル)の溶液を、１５〜２０分かけて加えた(反応は５０℃まで僅かに発熱性であり、添加終了までに透明からやや赤い色になった)。室温まで、一晩攪拌した。この赤色溶液に、水(５０.０mＬ)を加え、有機物をクロロホルム(１４０.０mＬ)で抽出した。この有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して油状物を得た。この油状物にヘプタン(１５０.０mＬ)を攪拌しながら加えた。沈殿物を濾過し、次いで濾液を濃縮して油状物を得た。油状物のプラグ濾過(シリカゲル、１：１酢酸エチル/ヘキサン)および生成物画分の濃縮により、中間体である標記化合物、２−((２Ｒ)−２−フェニルプロピル)イソインドリン−１,３−ジオン(４.２７g、９６％)を油状物として得、これは室温に平衡化させることにより固化した。１Ｈ ｎｍｒ(ＣＤＣｌ３) δ １.３(ｄ, ３Ｈ)、３.３−４.０(ｍ, １Ｈ)、３.７−３.９(ｍ, ２Ｈ)、７.１−７.３(芳香族 ｍ, ２Ｈ)、７.６３−７.７(芳香族 ｍ, ２Ｈ)、７.８−７.８５(芳香族 ｍ, ４Ｈ)。
【０３４８】
(２Ｒ)−２−フェニルプロピルアミンの製造
機械的攪拌器、温度計および添加漏斗を備えた５００mＬの三ツ口丸底フラスコに２−((２Ｒ)−２−フェニルプロピル)イソインドリン−１,３−ジオン(１１.５４g、４３.４９ミリモル)、トルエン(２００.０mＬ)および無水ヒドラジン(２.７３mＬ、８６.９９ミリモル)を入れる。次いで反応液を室温で３.０時間攪拌し、次いで９０℃〜９５℃で２.０時間加熱した。スラリーを室温に冷却し、沈殿物を濾過し、次いで濾液を濃縮して中間体である標記化合物、(２Ｒ)−２−フェニルプロピルアミン(５.５８g、９４.９％)を油状物として得た。１Ｈ ｎｍｒ(ＣＤＣｌ３) δ １.２１(d, ３Ｈ)、１.４０−１.６０(b, ２Ｈ)、２.６８−２.８０(ｍ, １Ｈ)、２.８１−２.８７(ｍ, ２Ｈ)、７.２０(ｍ, ２Ｈ)、７.３２(ｍ, ２Ｈ)。
【０３４９】
最終標記化合物の製造
(２Ｒ)−２−フェニルプロピルアミン(１.２g、８.８７ミリモル)のヘキサン(１６.０mＬ)溶液に、トリエチルアミン(２.４７mＬ、１７.７４ミリモル)およびジメチルアミノピリジン(０.３０g、２.４７ミリモル)を加えた。反応物を５℃に冷却し、次いで塩化メチレン(６.０mＬ)に溶解したイソプロピルスルホニル・クロリド(０.９７mＬ、８.６９ミリモル)の溶液を１５.０分かけて加えた。４５.０分間攪拌し、次いで室温で１２０.０分間、攪拌した。１Ｎ ＨＣｌ(２０.０mＬ)で反応液をクエンチし、塩化メチレン(２５.０mＬ)で有機物を抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、最終標記化合物、((２Ｒ)−２−フェニルプロピル)[(メチルエチル)スルホニル]アミン(１.９３g、９０.１％)を油状物として得た。１Ｈ ｎｍｒ(ＣＤＣｌ３) δ １.２５(d,３Ｈ, Ｊ＝６.９Ｈｚ)、１.２９(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝６.９Ｈｚ)、１.３０(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝７.２Ｈｚ)、２.９８(ｍ, １Ｈ)、３.０５(ｍ, １Ｈ)、３.２２(ｍ, １Ｈ)、３.３６(ｍ, １Ｈ)、３.８９(b、１Ｈ)、７.２３(ｍ, ２Ｈ)、７.３４(ｍ, ２Ｈ)。
【０３５０】
実施例２b
{(２Ｓ)−２−[４−(４−{２−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}フェニル)フェニル]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化６４】
2004530680.tif 000068
標記化合物は、実施例２ａに示した方法と類似の方法で、例えば((２Ｓ)−２−フェニルプロピル)[(メチルエチル)スルホニル]アミンを出発物質として製造することができる。
【０３５１】
実施例３
Ｎ−２−(４−(３−チエニル)フェニルプロピル・２−プロパンスルホンアミドの製造
【化６５】
2004530680.tif 000069
標記化合物は、WO 98/33496(1998年8月6日公開)の実施例２８に記載の方法と類似の方法で製造することができる。
【０３５２】
実施例４
[２−フルオロ−２−(４−{３−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}フェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化６６】
2004530680.tif 000070
【０３５３】
１−アミノ−２−(４−ヨードフェニル)プロパン−２−オールの製造
【化６７】
2004530680.tif 000071
４−ヨードアセトフェノンのトリメチルシリル−保護シアノヒドリン誘導体を、GreenleeおよびHangauer, Tetrahedron Lett., 24(42), 4559(1983)により開示されている方法に全般的に従い、インサイチュで製造した。従って、シアノトリメチルシラン(２１.４g、０.２１６モル)を、ＴＨＦ（１００mL）中の４−ヨードアセトフェノン(４４.３g、０.１８０モル)、１８−クラウン−６(１.６g、６.１ミリモル)およびＫＣＮ(１.１７g、０.０１８モル)を含有する無水の室温溶液に５分間で滴下した。得られた溶液を２.５時間攪拌した。ＴＬＣ分析(３：７ ＥｔＯＡｃ/ヘキサン)により、出発物質アセトフェノンの消費が示された。
【０３５４】
ジメチルスルフィド(２５mＬ、０.２５モル)中のボランの１０Ｍ溶液をこの反応溶液に素早く加え、得られた混合物を１６時間加熱還流した。この混合物を冷却して室温にし、メタノール中、無水１０(重量)％ＨＣｌを１時間かけてゆっくり加えた(気体発生)。この溶液をさらに１時間攪拌し、減圧下にて濃縮して粗標記化合物を白色固体、塩酸塩として得た。この塩をメチルt−ブチルエーテルでトリチュレートし、濾過した。この遊離塩基は、ｐＨが１２.３に達するまで１Ｎ ＮａＯＨをＣＨ２Ｃｌ２(１５０mＬ)およびＴＨＦ(３５０mＬ)中のＨＣｌ塩の懸濁液に加えることにより製造した。相を分離し、有機相をブライン(２５mＬ)で洗浄した。遊離アミンを含有している有機相を減圧下に濃縮し、得られた固体をジエチルエーテル(３０mＬ)でトリチュレートして、１−アミノ−２−(４−ヨードフェニル)プロパン−２−オール(３５.６g、７１.３％)を真空乾燥後にオフホワイトの白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ)： δ ７.６８(ｄ, ２Ｈ, J＝８.４)、７.２４(ｄ, ２Ｈ, J＝８.７)、２.７８(ｍ, ２Ｈ)、１.４６(ｓ, ３Ｈ)。
【０３５５】
[２−ヒドロキシ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化６８】
2004530680.tif 000072
攪拌器および温度計を備えた２５０mＬの三ツ口フラスコ中で、２−プロパンスルホニル・クロリド(１.６０g、０.０１１モル)をＣＨ２Ｃｌ２(１２５mＬ)中の１−アミノ−２−(４−ヨードフェニル)プロパン−２−オール(２.７７ｇm、０.０１モル)に、窒素下、０℃で攪拌しながら滴下した。次いで反応液を室温に暖め、この温度で一晩攪拌した。翌朝、この混合物をＨ２Ｏに注ぎ、層を分離した。有機層をＨ２Ｏで一度洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた半固体をシリカゲルクロマトグラフィー(Ｐrep.ＬＣ−2000を使用、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ ３：１の溶媒で溶離)により精製して、[２−ヒドロキシ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(７４４mｇ、１９％)を固体物質として得た。ＦＤＭＳ ３８２(Ｍ＊)。
Ｃ１２Ｈ１８ＮＯ３ＳＩとして分析：
理論値  Ｃ：３７.６１、Ｈ：４.７３、Ｎ：３.６５
実測値  Ｃ：３８.０８、Ｈ：４.２６、Ｎ：３.５５。
【０３５６】
[２−ヒドロキシ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの別の製造
攪拌器および温度計を備えた２５０mＬの三ツ口フラスコ中で、塩化プロパンスルホニル(２.１０ｇ)をＣＨ２Ｃｌ２(１５０mＬ)中の１−アミノ−２−(４−ヨードフェニル)プロパン−２−オール(２.７７ｇ)およびＤＢＵ(２.３０ｇ)に、窒素雰囲気下、０℃で攪拌しながら滴下した。反応液を室温に暖め、この温度で一晩攪拌した。翌朝、反応物をＣＨ２Ｃｌ２(１００mＬ)で希釈し、有機層をＨ２Ｏで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粘性の油状物を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー(Chromatotron、４０００ミクロンローターを使用、塩化メチレン/メタノール １９：１の溶媒で溶離)により精製して、[２−ヒドロキシ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(１.０g、３１％)を粘性の油状物として得た。イオンスプレーＭ.Ｓ.：３８２(Ｍ＊−１)。
【０３５７】
[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化６９】
2004530680.tif 000073
１０mＬの一ツ口フラスコ中、ＣＨ２Ｃｌ２(１.７mＬ)中の[２−ヒドロキシ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(１５８mｇ、０.４１ミリモル)の溶液を、ＤＡＳＴ(６６mｇ、０.４１ミリモル)のＣＨ２Ｃｌ２(０.３mＬ)溶液に窒素下、−７８℃で攪拌しながらシリンジでゆっくり加えた。次いで反応物を室温に暖め、混合物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。層を分離し、有機層をＨ２Ｏで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(１１３mｇ)を固体として得た。イオンスプレーＭ.Ｓ.：３８４(Ｍ＊−１)。
【０３５８】
[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの別の製造
攪拌器および温度計を備えた１００mＬの三ツ口フラスコにおいて、ＣＨ２Ｃｌ２(１５mＬ)中の[２−ヒドロキシ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(１.０ｇ)を、ＣＨ２ＣＬ２(１０mＬ)中のＤＡＳＴ(０.３mＬ)に、窒素雰囲気下、−７８℃で攪拌しながら滴下した。反応物を室温に暖め、ＣＨ２Ｃｌ２(５０mＬ)で希釈した。この有機層をＨ２Ｏで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して油状物を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー(Chromatotronおよび４０００ミクロン・ローターを使用、ヘキサン/酢酸エチル ９：１〜ヘキサン/酢酸エチル ３：１の勾配溶媒で溶離)により精製して、[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(０.９０６g)を白色固体として得た。イオンスプレーＭ.Ｓ.：３８４(Ｍ＊−１)。
Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ２ＳＦＩについて分析：
理論値  Ｃ：３７.４２、Ｈ：４.４４、Ｎ：３.６４
実測値  Ｃ：３７.２７、Ｈ：４.３３、Ｎ：３.６１。
【０３５９】
{２−[４−(３−アミノフェニル)フェニル]−２−フルオロプロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化７０】
2004530680.tif 000074
５０mＬの一ツ口フラスコにおいて、[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(２００mｇ、０.５３ミリモル)、３−アミノベンゼンボロン酸(１８８mｇ、０.７６ミリモル)、炭酸カリウム(１０４mｇ、０.７６ミリモル)およびテトラキス(トリフェニル・ホスフィン)パラジウム(０)(４１mｇ、０.０３６ミリモル)をジオキサン/水(２０mＬ、３：１)中で合わせた。混合液を攪拌しながら１８時間、１００℃で加熱した。反応液を室温に冷却し、Ｈ２Ｏに注いだ。所望の生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、Ｈ２Ｏで２回洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、減圧下に濃縮して粗物質(２７６mｇ)を暗色の油状物として得た。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(Chromatotron、４０００ミクロン・ローターを使用、ヘキサン/酢酸エチル １：１の溶媒で溶離)により精製して標記化合物(１６４mｇ、９０％)を粘性油状物として得た。イオンスプレーＭ.Ｓ.：３５１.４(Ｍ＊＋１)。
Ｃ１８Ｈ２３Ｎ２Ｏ２ＳＦについて分析：
理論値  Ｃ：６１.６９、Ｈ：６.６２、Ｎ：７.９９
実測値  Ｃ：６１.５３、Ｈ：６.５５、Ｎ：８.１３。
【０３６０】
最終標記化合物の製造
攪拌器および温度計を備えた５０mＬのフラスコに、ＤＢＵ(６７mｇ、１.１当量)、{２−[４−(３−アミノフェニル)フェニル]−２−フルオロプロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン(１４０mｇ、０.４４ミリモル)および塩化メチレン(１０mＬ)を窒素雰囲気下で入れ、０℃に冷却した。この攪拌した溶液に、クロロ−メタンスルホニルクロリド(６９mｇ、１.５当量)を滴下した。反応液を室温に暖め、この温度で一晩攪拌した。翌朝、この混合液をＨ２Ｏに注ぎ、層を分離した。有機層をＨ２Ｏで一回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して粗物質(１９２mｇ)を黄色油状物として得た。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(Chromatotron、４０００ミクロン・ローターを使用、塩化エチレン/酢酸エチル ９：１溶媒で溶離)により精製して最終標記化合物、[２−フルオロ−２−(４−{３−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}フェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(５０mｇ、２９％)を白色泡状物として得た。イオンスプレー質量分析４２７.１ (Ｍ＊−１)。
Ｃ１９Ｈ２５Ｎ２Ｏ４Ｓ２Ｆとして分析：
理論値  Ｃ：５３.２５、Ｈ：５.８８、Ｎ：６.５４
実測値  Ｃ：５３.５６、Ｈ：６.１１、Ｎ：６.２９。
【０３６１】
実施例４a
[２−フルオロ−２−(４−{３−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}フェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(エナンチオマー１)の製造
(＋)−[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンおよび(−)−[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(２.０g、実施例３で製造)を３Ａエタノール(３０mＬ)に溶解し、さらにヘプタン(２０mＬ)で希釈した。[本明細書中で使用する「３Ａエタノール」とは、５％メタノールを含有するエタノールを意味する]。この混合液を超音波で攪拌し、無色透明の溶液を生成した。このロットを８×２８cm分取キラルパック(preparative Chiralpak)ＡＤクロマトグラフィーカラム(６０％３Ａエタノール/４０％ヘプタンで予め平衡化)上に装填した。溶離液流は３００mＬ/分で、検出波長は２４０nmであった。最初の溶離物質は(＋)−[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン、[α]Ｄ＝＋１８.５(ｃ＝１.０８、ＭｅＯＨ)および次の溶離物質は(−)−[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン、[α]Ｄ＝−２３.５(ｃ＝１.０２、ＭｅＯＨ)であった。上記の方法を、[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(第二実行、５０mＬの３Ａエタノール/ヘプタン ３：２に溶解した３.０ｇおよび第三実行、４０mＬの３Ａエタノール/ヘプタン ３：２に溶解した０.８ｇ中に溶解した２.０ｇ)を用いて類似の方法で二回繰り返した。従って、３回の実行において、全部で５.８ｇの[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンがそのエナンチオマー成分に分割され、画分の濃縮(真空下)後に以下の収量を得た：
(＋)−[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(２.３８g、４１.０％)；
(−)−[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(１.２g、２０.７％)。
【０３６２】
分析条件：０.４６×３５cmキラルパックＡＤ、６０％エタノール(５％メタノール)/４０％ヘプタン；流速：１.０mＬ/分；検出波長：２４０nm。
【０３６３】
(＋)−[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンについて：Ｒｔ＝５.４分、ＭＳ(ＥＳ＋)３８４(Ｍ−１)。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)： δ ７.７３(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８.１)、７.０９(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８.４)、４.２７(ｔ, １Ｈ, Ｊ＝６.２)、３.５０(ｍ, ２Ｈ)、３.０３(ｍ, １Ｈ)、１.６９(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝２２)、１.３０(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝７)、１.２７(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝７)。
Ｃ１２Ｈ１７ＦＩＮＯ２Ｓとして分析：
理論値  Ｃ：３７.４１、Ｈ：４.４５、Ｎ：３.６４
実測値  Ｃ：３７.５４、Ｈ：４.４３、Ｎ：３.６４。
【０３６４】
(−)−[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンについて：Ｒｔ＝１０.１分。ＭＳ(ＥＳ＋)３８４(Ｍ−１)。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは(＋)−[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンのスペクトルと同一。
Ｃ１２Ｈ１７ＦＩＮＯ２Ｓとして分析：
理論値  Ｃ：３７.４１、Ｈ：４.４５、Ｎ：３.６４
実測値  Ｃ：３７.５６、Ｈ：４.４３、Ｎ：３.５９。
【０３６５】
(＋)−[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(３００mｇ、０.７８ミリモル)、以下の式：
【化７１】
2004530680.tif 000075
で示されるボレート(borate)(３４７mｇ、１.５当量)、炭酸カリウム(１５６mｇ、１.５当量)、テトラキス(トリフェニル ホスフィン)パラジウム(０)(７５mｇ、０.０６ミリモル)およびジオキサン/水(３６mＬ、３：１)を１００mＬの一ツ口フラスコ中で共に混合し、８０℃で４時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏに注ぎ、所望の生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ２Ｏで一度、逆洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して１９１mｇを粘性油状物として得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー(Chromatotron、2000ミクロン・ローターを使用、ヘキサン/酢酸エチル １：１の溶媒で溶離)により精製して標記化合物(８６mｇ、２６％)を白色固体として得た。イオンスプレーＭ.Ｓ.：４２７.１(Ｍ＊−１)。
Ｃ１９Ｈ２５Ｎ２Ｏ４Ｓ２Ｆ−Ｈ２Ｏとして分析：
理論値  Ｃ：５１.０８、Ｈ：６.０９、Ｎ：６.２７
実測値  Ｃ：５１.２９、Ｈ：５.６３、Ｎ：６.２９。
【０３６６】
実施例４b
[２−フルオロ−２−(４−{３−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}フェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(エナンチオマー２)の製造
(−)−[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(４９３mｇ、１.２８ミリモル、実施例３ａで製造)、以下の式：
【化７２】
2004530680.tif 000076
で示されるボレート(３８５mｇ、１.３０ミリモル)、２.０Ｍ Ｎａ２ＣＯ３/Ｈ２Ｏ(２.２mＬ、過剰)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１００mｇ、０.０９ミリモル)およびジオキサン(１５mＬ)を５０mＬ一ツ口フラスコ中で共に混合し、８０℃で一晩攪拌した。翌朝、反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏに注ぎ、所望の生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ２Ｏで一度逆洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して５７１mｇを泡状物質として得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー(Chromatotron、４０００ミクロン・ローターを使用、ヘキサン/酢酸エチル １：１の溶媒で溶離)により精製して、標記化合物(２９４mｇ、５６％)を茶色固体として得た。イオンスプレーＭ.Ｓ.：４２７.３(Ｍ＊−１)。
Ｃ１９Ｈ２５Ｎ２Ｏ４Ｓ２Ｆ−Ｈ２Ｏとして計算：
理論値  Ｃ：５１.０８、Ｈ：６.０９、Ｎ：６.２７
実測値  Ｃ：５１.２９、Ｈ：５.６３、Ｎ：６.２９。
【０３６７】
実施例５
４−[４−(１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]ベンゼンカルボニトリルの製造
【化７３】
2004530680.tif 000077
標記化合物を、WO 98/33496中、実施例５８に記載の方法と類似の方法で製造する。
【０３６８】
実施例５a
４−[４−((１Ｒ)−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]ベンゼンカルボニトリルの製造
【化７４】
2004530680.tif 000078
標記化合物を、WO 98/33496中、実施例５８に記載の方法と類似の方法で、[(２Ｒ)−２−(４−ブロモフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンから製造する。[(２Ｒ)−２−(４−ブロモフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンは、例えばキラルクロマトグラフィーを用いた[２−(４−ブロモフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの分割により、当業者には容易に製造される。
【０３６９】
実施例６a
４−[４−((１Ｓ)−１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]ベンゼンスルホンアミドの製造
【化７５】
2004530680.tif 000079
【０３７０】
１−アミノ−２−(４−ヨードフェニル)プロパン−２−オールの製造
【化７６】
2004530680.tif 000080
４−ヨードアセトフェノンのトリメチルシリル−保護シアノヒドリン誘導体を、GreenleeおよびHangauer, Tetrahedron Lett., 24(42), 4559(1983)に開示されている方法に全般的に従い、インサイチュで製造した。従って、シアノトリメチルシラン(２１.４g、０.２１６モル)を、ＴＨＦ(１００mＬ)中に４−ヨードアセトフェノン(４４.３g、０.１８０モル)、１８−クラウン−６(１.６g、６.１ミリモル)およびＫＣＮ(１.１７g、０.０１８モル)を含有する無水の室温溶液に５分間で滴下した。得られた溶液を２.５時間攪拌した。ＴＬＣ分析(３：７ ＥｔＯＡｃ/ヘキサン)により、出発物質アセトフェノンの消費が示された。
【０３７１】
反応式IV、工程Ｂ：ジメチルスルフィド(２５mＬ、０.２５モル)中のボランの１０Ｍ溶液をこの反応溶液に素早く加え、得られた混合物を１６時間加熱還流した。この混合物を冷却して室温にし、メタノール中、無水１０％(重量)ＨＣｌを１時間かけてゆっくり加えた(気体発生)。この溶液をさらに１時間攪拌し、減圧下に濃縮して粗標記化合物を白色固体、塩酸塩として得た。この塩をメチルt−ブチルエーテルでトリチュレートし、濾過した。この遊離塩基は、ｐＨが１２.３に達するまで１Ｎ ＮａＯＨをＣＨ２Ｃｌ２(１５０mＬ)およびＴＨＦ(３５０mＬ)中のＨＣｌ塩の懸濁液に加えることにより製造した。相を分離し、有機相をブライン(２５mＬ)で洗浄した。遊離アミンを含有している有機相を減圧下に濃縮し、得られた固体をジエチルエーテル(３０mＬ)でトリチュレートして、中間体である標記化合物(３５.６g、７１.３％)を真空乾燥後にオフホワイトの粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ)： δ ７.６８(ｄ, ２Ｈ, J＝８.４)、７.２４(ｄ, ２Ｈ, J＝８.７)、２.７８(ｍ, ２Ｈ)、１.４６(ｓ, ３Ｈ)。
【０３７２】
[２−ヒドロキシ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化７７】
2004530680.tif 000081
攪拌器および温度計を備えた２５０mＬの三ツ口フラスコ中で、２−プロパンスルホニル・クロリド(１.６０g、０.０１１モル)をＣＨ２Ｃｌ２(１２５mＬ)中の１−アミノ−２−(４−ヨードフェニル)プロパン−２−オール(２.７７ｇ、０.０１モル)に、窒素下、０℃で攪拌しながら滴下した。次いで反応液を室温に暖め、この温度で一晩攪拌した。翌朝、この混合物をＨ２Ｏに注ぎ、層を分離した。有機層をＨ２Ｏで一度洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた半−固体をシリカゲルクロマトグラフィー(Ｐrep.ＬＣ−2000を使用、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ ３：１の溶媒で溶離)により精製して、中間体である標記化合物(７４４mｇ、１９％)を固体物質として得た。ＦＤＭＳ ３８２(Ｍ＊)。
Ｃ１２Ｈ１８ＮＯ３ＳＩとして分析：
理論値  Ｃ：３７.６１、Ｈ：４.７３、Ｎ：３.６５
実測値  Ｃ：３８.０８、Ｈ：４.２６、Ｎ：３.５５。
【０３７３】
[２−ヒドロキシ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの別の製造
攪拌器および温度計を備えた２５０mＬの三ツ口フラスコ中で、塩化プロパンスルホニル(２.１０ｇ)をＣＨ２Ｃｌ２(１５０mＬ)中の１−アミノ−２−(４−ヨードフェニル)プロパン−２−オール(２.７７ｇ)およびＤＢＵ(２.３０ｇ)に、窒素雰囲気下、０℃で攪拌しながら滴下した。反応液を室温に暖め、この温度で一晩攪拌した。翌朝、反応物をＣＨ２Ｃｌ２(１００mＬ)で希釈し、有機層をＨ２Ｏで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粘性の油状物を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー(Chromatotron（登録商標）、４０００ミクロン・ローターを使用、塩化メチレン/メタノール １９：１の溶媒で溶離)により精製して、中間体である標記化合物(１.０g、３１％)を粘性の油状物として得た。イオンスプレーＭ.Ｓ.：３８２(Ｍ＊−１)。
【０３７４】
[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化７８】
2004530680.tif 000082
１０mＬの一ツ口フラスコ中、ＣＨ２Ｃｌ２(１.７mＬ)中の[２−ヒドロキシ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(１５８mｇ、０.４１ミリモル)の溶液を、ＤＡＳＴ(６６mｇ、０.４１ミリモル)のＣＨ２Ｃｌ２(０.３mＬ)溶液に窒素下、−７８℃で攪拌しながら注射器による方法でゆっくり加えた。次いで反応液を室温に暖め、混合物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。層を分離し、有機層をＨ２Ｏで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体である標記化合物(１１３mｇ)を固体として得た。イオンスプレーＭ.Ｓ.：３８４(Ｍ＊−１)。
【０３７５】
[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの別の製造
攪拌器および温度計を備えた１００mＬの三ツ口フラスコにおいて、ＣＨ２Ｃｌ２(１５mＬ)中の[２−ヒドロキシ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(１.０ｇ)を、ＣＨ２ＣＬ２(１０mＬ)中のＤＡＳＴ(０.３mＬ)に、窒素雰囲気下、−７８℃で攪拌しながら滴下した。反応物を室温に暖め、ＣＨ２Ｃｌ２(５０mＬ)で希釈した。この有機層をＨ２Ｏで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して油状物を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー(Chromatotronおよび４０００ミクロン・ローターを使用、ヘキサン/酢酸エチル ９：１〜ヘキサン/酢酸エチル ３：１の勾配溶媒で溶離)により精製して、中間体である標記化合物(０.９０６g)を白色固体として得た。イオンスプレーＭ.Ｓ.：３８４(Ｍ＊−１)。
Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ２ＳＦＩとして分析：
理論値  Ｃ：３７.４２、Ｈ：４.４４、Ｎ：３.６４
実測値  Ｃ：３７.２７、Ｈ：４.３３、Ｎ：３.６１。
【０３７６】
(＋)−[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンおよび(−)−[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(２.０g、上記で製造)を３Ａエタノール(３０mＬ)に溶解し、さらにヘプタン(２０mＬ)で希釈した。[本明細書中で使用する用語「３Ａエタノール」とは、５％メタノールを含有するエタノールを意味する]。この混合液を超音波で攪拌し、無色透明の溶液を生成した。このロットを８×２８cm分取キラルパックＡＤクロマトグラフィーカラム(６０％３Ａエタノール/４０％ヘプタンで予め平衡化)上に装填した。溶離液流は３００mＬ/分で、検出波長は２４０nmであった。最初の溶離物質は(＋)−[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン、[α]Ｄ＝＋１８.５(ｃ＝１.０８、ＭｅＯＨ)および次の溶離物質は(−)−[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン、[α]Ｄ＝−２３.５(ｃ＝１.０２、ＭｅＯＨ)であった。上記の方法を、[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(第二実行、５０mＬの３Ａエタノール/ヘプタン ３：２に溶解した３.０ｇ、および第三実行、４０mＬの３Ａエタノール/ヘプタン ３：２に溶解した０.８ｇ中に溶解した２.０ｇ)を用いて類似の方法で２回繰り返した。従って、３回の実行において、全部で５.８ｇの[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンがそのエナンチオマー成分に分割され、画分の濃縮(真空下)後に以下の収量を得た：
(＋)−[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(２.３８g、４１.０％)；
(−)−[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(１.２g、２０.７％)。
【０３７７】
分析条件：０.４６×３５cmキラルパックＡＤ、６０％エタノール(５％メタノール)/４０％ヘプタン；流速：１.０mＬ/分；検出波長：２４０nm。
【０３７８】
(＋)−[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンについて：Ｒｔ＝５.４分、ＭＳ(ＥＳ＋)３８４(Ｍ−１)。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ)： δ ７.７３(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８.１)、７.０９(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８.４)、４.２７(ｔ, １Ｈ, Ｊ＝６.２)、３.５０(ｍ, ２Ｈ)、３.０３(ｍ, １Ｈ)、１.６９(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝２２)、１.３０(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝７)、１.２７(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝７)。
Ｃ１２Ｈ１７ＦＩＮＯ２Ｓとして分析：
理論値  Ｃ：３７.４１、Ｈ：４.４５、Ｎ：３.６４
実測値  Ｃ：３７.５４、Ｈ：４.４３、Ｎ：３.６４。
【０３７９】
(−)−[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンについて：Ｒｔ＝１０.１分。ＭＳ(ＥＳ＋)３８４(Ｍ−１)。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは(＋)−[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンのスペクトルと同一。
Ｃ１２Ｈ１７ＦＩＮＯ２Ｓとして分析：
理論値  Ｃ：３７.４１、Ｈ：４.４５、Ｎ：３.６４
実測値  Ｃ：３７.５６、Ｈ：４.４３、Ｎ：３.５９。
【０３８０】
最終標記化合物の製造
攪拌器を備えた５００mＬ一ツ口フラスコ中に、ＤＭＦ(１８０mＬ)中の(＋)−[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(３.４２g、８.８７ミリモル)、ピナコラート・ジボロン(２.４０g、９.４５ミリモル)および酢酸カリウム(２.５８g、３当量)を入れた。この混合物を室温で攪拌し、アルゴンで１０分間、脱気した。次いで、ＰｄＣｌ２(dppf)(１８０mｇ)を少量ずつ加え、反応液を窒素雰囲気下、８０℃で２時間攪拌した。暗色の混合物を室温に冷却し、４−ブロモ−フェニルスルホンアミド(３.９７g、１６.８ミリモル)および追加量のＰｄＣｌ２(dppf)(１８０mｇ)を少量ずつ加えた。次いで２１.６mＬの２.０Ｍ炭酸ナトリウム/水を注射器による方法で加えた。次いで混合物を８０℃に加熱して一晩攪拌した。翌朝、反応物を室温に冷却し、水に注いだ。所望の物質を酢酸エチル中に抽出した。有機層を水で一回洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して６.４１ｇの粗物質(薄層クロマトグラフィー、ＴＬＣにより２スポット)を暗色油状物として得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー(Water's Prep.2000を使用、塩化メチレン/酢酸エチル(９：１)の定組成溶媒で溶離)により分離および精製して最終標記化合物(２.４７g、６７％、ＴＬＣによる低部スポット)を白色固体として得た。融点：１１９.５〜−１２１℃；イオンスプレーＭ.Ｓ.：４１３(Ｍ＊−１)；
回転(Rotation)＝＋１８.６９(メタノール中、室温、ナトリウムＤ)。
Ｃ１８Ｈ２３Ｎ２Ｏ４Ｓ２Ｆとして計算：
理論値  Ｃ：５２.１６、Ｈ：５.５９、Ｎ：６.７６
実測値  Ｃ：５２.３７、Ｈ：５.９６、Ｎ：６.１９。
【０３８１】
実施例６b
４−[４−((１Ｒ)−１−フルオロ−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]ベンゼンスルホンアミドの製造
【化７９】
2004530680.tif 000083
標記化合物は、実施例１に記載の方法と類似の方法で、(−)−[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンおよび４−ブロモ−フェニルスルホンアミドから製造することができる。
【０３８２】
実施例７
(１Ｓ,２Ｒ)トランス４'−[２−(プロパン−２−スルホニルアミノ)−シクロペンチル]−ビフェニル−４−カルボン酸メチルアミドの製造
【化８０】
2004530680.tif 000084
(＋,−)トランス−ブロモフェニルシクロペンチルカルビノールの製造
【化８１】
2004530680.tif 000085
機械的攪拌器、温度計、添加漏斗を備えた５００mＬの三ツ口フラスコに、窒素ブランケット下で、４−ブロモフェニルマグネシウム・ブロミド(４３.６g、１６７.５７ミリモル)、無水ＴＨＦ(１２０.０mＬ)および触媒性ヨウ化銅(１.５９g、８.３８ミリモル)を室温で１０．０分間、激しく攪拌しながら入れた。次いでこの混合物に、ＴＨＦ(２０.０mＬ)に溶解したシクロペンテンオキシド(１４.６２mＬ、１６７.５７ミリモル)の溶液を２０.０分かけて滴下した。反応は非常に発熱性であり、添加終了までにＴＨＦの還流に達した。反応液を室温にして１２０.０分間攪拌し、次いで反応液を注意深く、２５％塩化アンモニウム溶液(１００.０mＬ)中で逆クエンチした。塩化メチレン(１５０.０mＬ)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して油状物(１９.０g)を得た。この油状物を１：１酢酸エチルおよびヘキサンでシリカゲル・プラグ濾過し、次いで分画２および３を濃縮してブロモフェニルシクロペンチルカルビノールを薄赤色油状物(質量＝１３.６１g、収率３４重量％)として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３) δ １.６０−２.２０(ｍ, ６Ｈ)、２.８０−２.９０(ｍ, １Ｈ)、４.１０−４.２０(ｍ, １Ｈ)、７.１０(ｄ, ２Ｈ)、７.４０−７.５０(ｄ, ２Ｈ)；１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３) δ ２２.３８、３２.４５、５４.４０、８０.９８、１２１.００、１２９.８６、１３２.２５、１４３.００。
【０３８３】
(＋,−)シス安息香酸２−(４−ブロモ−フェニル)−シクロペンチルエステルの製造
【化８２】
2004530680.tif 000086
反応式ＩＢ、工程Ｅ：攪拌器および温度計を備えた２５０mＬの三ツ口フラスコにＴＨＦ(５０mＬ)中の５.００ｇ(２４.７ミリモル)のＤＥＡＤおよび３.５０ｇ(２８.７ミリモル)の安息香酸を入れた。窒素雰囲気下、０℃で攪拌しながら、ＴＨＦ(５０mＬ)中、５.７８ｇ(２４.０ミリモル)の(±)−トランス−ブロモフェニルシクロペンチルカルビノールおよび７.５０ｇ(２８.６ミリモル)のトリフェニルホスフィンを滴下した。この温度で２時間後、ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。この溶液を室温まで暖め、次いで減圧下で濃縮して９.１４ｇの油状物を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー(Water's prep.2000を使用、ヘキサン/塩化メチレン１：１の定組成溶媒で溶離)により精製して、３.７４ｇ(４５％)の中間体である標記化合物を、ゆっくり結晶化する油状物として得た。イオンスプレーＭ.Ｓ.：３４４(Ｍ＊−１)；Ｃ１８Ｈ１７Ｏ２Ｂｒとして計算：理論値  Ｃ：６２.６２、Ｈ：４.９６；実測値  Ｃ：６２.４０、Ｈ：４.９０。
【０３８４】
(＋,−)シス２−(４−ブロモ−フェニル)−シクロペンタノールの製造
【化８３】
2004530680.tif 000087
２５０mＬ一ツ口フラスコ中、(＋,−)シス安息香酸２−(４−ブロモ−フェニル)−シクロペンチルエステル(３.７０g、１０.７ミリモル)に、５％ＮａＯＨ/ＭｅＯＨ(７５mＬ、過剰)を加え、室温で３時間攪拌した。次いで反応混合液を減圧下に濃縮して半固体を得た。この物質をエーテル中に取り、水で一回洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して３.０１ｇの油状物を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー(Water's prep.2000を使用、ヘキサン/塩化メチレン１：１の定組成溶媒で溶離)により精製して２.３１ｇ(９０％)の透明な油状物を得た。ＮＭＲは、提示された構造と一致していた。イオンスプレーＭ.Ｓ.：２４１(Ｍ＊)；Ｃ１１Ｈ１３ＯＢｒとして計算：理論値  Ｃ：５４.７９、Ｈ：５.４３；実測値  Ｃ：５４.９１、Ｈ：５.１２。
【０３８５】
(＋,−)トランスプロパン−２−スルホン酸[２−(４−ブロモ−フェニル)−シクロペンチル]−アミドの製造
【化８４】
2004530680.tif 000088
攪拌器および温度計を備えた２５０mＬの三ツ口フラスコにおいて、３.７３ｇ(１５.４ミリモル)の２−プロパンスルホニルクロリドを、塩化メチレン(９０mＬ)中の３.３０ｇ(１４ミリモル)の(＋,−)シス２−(４−ブロモフェニル)シクロペンタノールおよび４.２３ｇ(１６.８ミリモル)ＤＢＵに、窒素雰囲気下、０℃で攪拌しながら滴下した。次いで反応液を室温に暖めて一晩攪拌した。翌朝、この混合物を塩化メチレン(１００mＬ)で希釈し、水で一回洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して５.６３ｇの固体を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー(Water's prep.2000を使用、ヘキサン/酢酸エチル ７：３の定組成溶媒で溶離)により精製して３.５４ｇ(７３％)の白色固体を得た。Ｍ.Ｐ.：１２８℃〜１３０℃；イオンスプレーＭ.Ｓ.：３４６(Ｍ＊)；Ｃ１４Ｈ２０ＮＯ２ＳＢｒとして計算：理論値  Ｃ：４８.５６、Ｈ：５.８２、Ｎ：４.０４；実測値  Ｃ：４８.８８、Ｈ：５.８３、Ｎ：４.１２。
【０３８６】
(１Ｓ,２Ｒ)トランスプロパン−２−スルホン酸[２−(４−ブロモ−フェニル)−シクロペンチル]−アミドの製造
【化８５】
2004530680.tif 000089
キラルクロマトグラフィーにより、(＋,−)トランスプロパン−２−スルホン酸[２−(４−ブロモ−フェニル)−シクロペンチル]−アミド(１１.２g)を個々のエナンチオマーに分離した。用いた分取カラムは、８×２９cm Ｃhiralcel ＯＤ(９０％ヘプタン/１０％ＩＰＡを用いて、流速３３０.０mＬ/分で溶離、ＵＶ波長２５０nmでモニター)であった。分析カラムは０.４６×２５cm Ｃhiralcel ＯＤ−Ｈ(９０％ヘプタン/１０％ＩＰＡを用いて流速１.０mＬ/分で溶離、ＵＶ波長２４０nmでモニター)であった。後で溶離した化合物は保持時間が８.５分であった。収量は４.９ｇであった。エナンチオマー過剰は、ＨＰＬＣにより９８％と推定された。
質量スペクトル(ＥＳ ＭＳ)：Ｍ−１＝３４６。
【０３８７】
４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−安息香酸の製造
【化８６】
2004530680.tif 000090
４−カルボキシフェニルボロン酸(１０.０g、６０.３ミリモル)をトルエン(１００mＬ)中に懸濁し、ピナコール(７.１g、６０.３ミリモル)を加えた。Ｄean−Ｓtarkトラップを装着して反応液を加熱還流した。反応液は、加熱により均一になった。還流２時間後、反応物を一晩置き、白色針状物を濾過により集めてトルエンで洗浄した。中間体である標記化合物を真空乾燥して、１２.２ｇ(８１％)を得た。
質量スペクトル(ＦＤ ＭＳ)：Ｍ＝２４８。
Ｃ１３Ｈ１７ＢＯ４として計算した分析値： ％Ｃ：６２.９４；％Ｈ：６.９１；実測値  ％Ｃ：６２.７１；％Ｈ：６.９１。
【０３８８】
Ｎ−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ベンズアミドの製造
【化８７】
2004530680.tif 000091
４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−安息香酸(６.０g、２４.２ミリモル)を２０mＬの塩化チオニルに懸濁し、３滴のＤＭＦを加え、反応物を窒素下で加熱還流した。固体は、暖めることにより溶解した。２時間の還流の後に、反応物を真空濃縮し、乾燥して真空下で白色固体を得た。この酸塩化物を３０mＬのＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。４０％メチルアミン(１０.４mＬ)水溶液を滴下した。添加が完了した後に、氷浴を除去し、３０分間攪拌を続けた。反応液を真空濃縮し(３×１：１ ＥｔＯＡｃ：トルエン)、次いでエーテル/水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して５.２ｇ(８３％)の、中間体である標記化合物Ｎ−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ベンズアミドを白色固体として得た。
質量スペクトル(ＦＤ ＭＳ)：Ｍ＝２６１。
Ｃ１４Ｈ２０ＢＮＯ３として計算した分析値：％Ｃ：６４.４０；％Ｈ：７.７２；％Ｎ：５.３６。実測値：％Ｃ：６４.０９；％Ｈ：７.７０；％Ｎ：５.２８。
【０３８９】
最終標記化合物の製造
５０mＬ一ツ口フラスコ(１Ｓ,２Ｒ)において、トランス−プロパン−２−スルホン酸[２−(４−ブロモ−フェニル)−シクロペンチル]−アミド(２００mｇ、０.５８ミリモル、上記で製造)、Ｎ−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ベンズアミド(１７０mｇ、０.６３ミリモル、上記で製造)、パラジウム・テトラキストリフェニルホスフィン(５０mｇ、０.１０ミリモル)および１.０mＬの２Ｍ炭酸ナトリウムを、１０mＬの１,４−ジオキサン中で共に混合して８０℃で一晩攪拌した。翌朝、反応物を室温に冷却し、水に注いだ。所望の物質を酢酸エチル中に抽出した。有機層を水で一回洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して３７０mｇの暗色油状物を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー(Ｃhromatotron（登録商標）、４０００ミクロンローターを使用、塩化メチレン/酢酸エチル ７：３の定組成溶媒で溶離)により精製して、最終標記化合物、(１Ｓ,２Ｒ)トランス ４'−[２−(プロパン−２−スルホニルアミノ)−シクロペンチル]−ビフェニル−４−カルボン酸メチルアミド(１１０mｇ、４７％)を半固体として得た。イオンスプレーＭ.Ｓ.：３９９.２(Ｍ＊−１)。
Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓとして計算：
理論値  Ｃ：６５.９７、Ｈ：７.０４、Ｎ：６.９９
実測値  Ｃ：６６.２６、Ｈ：６.８１、Ｎ：６.８４。
【０３９０】
実施例８
{２−[４−(４−シアノフェニル)フェノキシ]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化８８】
2004530680.tif 000092
４−シアノベンゼンボロン酸の製造
【化８９】
2004530680.tif 000093
Pernia, G. J.ら、J. Am. Chem. Soc., 118, 10220-10227(1996)の文献に記載の方法を修飾した方法に従い、４−ブロモベンゾニトリル(９１g、０.５０モル)のＴＨＦ(１.１Ｌ)溶液を、活性化した３オングストロームのモレキュラーシーブの存在下、室温で乾燥した。この溶液を濾過し、−１００℃に冷却した。次に、内部温度を−１０５〜−９３℃に保ちながら、ヘキサン(３５５mＬ；０.５６７モル)中、n−ブチルリチウムの１.６Ｍ溶液を、冷溶液に１５分かけて加えた。得られた橙色反応混合物にトリメチルボレート(８１g、０.７８モル)を３分間で加え、一時的に反応温度を−７２℃に上昇させた。反応混合物を−１００℃に５分間で再度冷却し、次いで２.３時間かけて室温にゆっくり暖めた。反応混合物を４Ｎ ＨＣｌでｐＨ２.２の酸性にして、ＣＨ２Ｃｌ２(２００mＬ)で希釈した。水層を分離し、有機層をブライン(２×２００mＬ)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧して淡黄色固体を得た。この固体を１Ｎ ＮａＯＨに溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２/ＴＨＦ(１：１、２×２００mＬ)中に抽出することによりさらに精製した。水相を４Ｎ ＨＣｌでｐＨ２.２の酸性にして、ＣＨ２Ｃｌ２/ＴＨＦ(１：１、５００mＬ)中に抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮して粗固体(６４.６g)を得て、これをジエチルエーテル(１６０mＬ)でトリチュレートし、真空乾燥して、中間体である標記化合物(４４.０g、５９.９％)を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(d６−アセトン、３００ＭＨｚ)： δ ８.０３(ｄ, ２Ｈ, J＝８.１)、７.７５(ｄ, ２Ｈ, J＝８.４)、７.５４(ｓ, ２Ｈ)。
【０３９１】
メチル ２−(４−ブロモフェノキシ)プロパノエートの製造
【化９０】
2004530680.tif 000094
攪拌棒を備えた３Ｌの丸底フラスコ中、窒素雰囲気下、室温で、Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミド(２９０mＬ)中の４−ブロモフェノール(５０.０g、２８９ミリモル)を、Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミド(２９０mＬ)中の水素化ナトリウム(７.６g、３１７ミリモル)に滴下した。４５分の混合の後に、Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミド(２９０mＬ)中の２−ブロモプロピオネート(４７.０g、２９０ミリモル)を添加漏斗から滴下し、次いでヨウ化ナトリウム(５２.０g、３４７ミリモル、純粋)を加えた。次いで反応混合物を８０℃で３時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで１.６ＬのＨ２Ｏで希釈し、５００mＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を５００mＬのＨ２Ｏで２回洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して８１.８ｇの粘性茶色油状物を得た。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(Ｈewlett−Ｐackard ＨＰＬＣ2000を使用、１：１ ヘキサン：酢酸エチル溶媒系で溶離)により精製して、中間体である標記化合物(３７.０g、４９％)を粘性油状物として得た。エレクトロスプレー−ＭＳ：２６０,ｄ(Ｍ＊＋１)。
【０３９２】
２−(４−ブロモフェノキシ)プロパンアミドの製造
【化９１】
2004530680.tif 000095
メチル ２−(４−ブロモフェノキシ)プロパノエート(３７.０１g、１４３ミリモル)、アンモニア(１.８６Ｌのメタノール中２Ｍ溶液)およびテトラヒドロフラン(４７５mＬ)を、窒素雰囲気下、室温で、３Ｌ丸底フラスコ中で混合し、攪拌棒で４８時間攪拌した。完了後、反応混合物を減圧下に濃縮して中間体である標記化合物(３５.９g、１００％)を粘性油状物として得た。エレクトロスプレー−ＭＳ：２４５,ｄ(Ｍ＊＋１)。
【０３９３】
[２−(４−ブロモフェノキシ)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化９２】
2004530680.tif 000096
温度計、攪拌棒およびコンデンサーを備えた１０００mＬの三ツ口フラスコ中で、２−(４−ブロモフェノキシ)プロパンアミド(６.７g、２７.４ミリモル)を、ボラン−硫化メチル錯体(２７.５mＬ、過剰な硫化メチル中１０Ｍ濃度)およびテトラヒドロフラン(３３０mＬ)と合わせた。反応混合物を窒素雰囲気下、７０℃で、攪拌しながら一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、発泡し終わるまで８２.４mＬの１：１ テトラヒドロフランメチルアルコールをゆっくり滴下した。次いで、５Ｎ水酸化ナトリウム(２５７mＬ)を加え、反応混合物を５時間還流した。次いで、混合物を室温に冷却し、２００mＬ塩化メチレンで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、５.３ｇの粘性紫色油状物を得た。この油状物をジエチルエーテルに溶解し、無水塩酸ガスで酸性にした(沈殿発生まで)。この酸混合液を室温で１時間攪拌すると、白色沈殿物が生成した。この沈殿物を真空濾過により捕捉し、４.４ｇの白色固体を得た。次いで、温度計を備えた５００mＬの三ツ口フラスコにおいて、窒素雰囲気下、沈殿物を塩化メチレン(１８５mＬ)中に溶解し、トリエチルアミン(１０mＬ、６９ミリモル)に加えた。次いでこの混合物を０℃に冷却して、２−プロパンスルホニル・クロリド(５.０mＬ、４１ミリモル)を注射器により加えた。この混合物を室温にして、窒素系の下で一晩攪拌した。反応液を過剰な水でクエンチし、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して、５.０３ｇの粘性油状物を得た。Hewlett−Packard ＨＰＬＣ2000(２つのシリカ・カートリッジを使用、１：１ ヘキサン：酢酸エチル溶媒系で溶離)を用いて精製を行い、中間体である標記化合物(３.５g、３８％)を、ゆっくり結晶化する黄色の粘性油状物として得た。エレクトロスプレー−ＭＳ：３３７, d(Ｍ＊＋１)。
分析：
理論値  Ｃ：４２.８７、Ｈ：５.４０、Ｎ：４.１６
実測値  Ｃ：４２.８２、Ｈ：５.３８、Ｎ：４.１２。
【０３９４】
最終標記化合物の製造
最終標記化合物(１２８mｇ、６０％)は、[２−(４−ブロモフェノキシ)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(２００mｇ、０.５９５ミリモル、実施例１で製造)を、４−シアノベンゼンボロン酸(１０５mｇ、０.７１５ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(３.７mｇ、０.００３ミリモル)、２Ｍ炭酸ナトリウム(水中１mＬ、２１２mｇ)および１,４−ジオキサン(４mＬ)を、温度調節された油浴中、コンデンサー、攪拌棒を備えた１５mＬ丸底フラスコ中で合わせることにより製造する。窒素雰囲気下で一晩、反応混合液を加熱還流(７０℃)する。反応液を水でクエンチし、２５mＬの塩化メチレンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗物質を、Ｃhromatotron（登録商標）(Ｃhromatotron（登録商標）は、Harrison Research Inc., 840 Moana Court, Palo Alto CA 94306から入手可能)を２０００μmローターと共に用いるシリカゲルクロマトグラフィー(１：１ ヘキサン：酢酸エチルの溶離液を使用)により精製して、最終標記化合物を得る。最終標記化合物名、{２−[４−(４−シアノフェニル)フェノキシ]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミンは別の化合物名４−[４−(１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)フェニル]ベンゼンカルボニトリルと等価であることは理解されるであろう。
エレクトスプレー−ＭＳ：３５９.０(Ｍ＊＋１)。
分析：
理論値  Ｃ：６３.６６、Ｈ：６.１９、Ｎ：７.８２
実測値  Ｃ：６３.６７、Ｈ：５.８４、Ｎ：８.００。
【０３９５】
実施例８Ａ
４−[４−((１Ｒ)−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)フェニル]ベンゼンカルボニトリルの製造
【化９３】
2004530680.tif 000097
【０３９６】
(２Ｒ)−２−(４−ブロモフェノキシ)プロパンアミドの製造
【化９４】
2004530680.tif 000098
【０３９７】
および(２Ｓ)−２−(４−ブロモフェノキシ)プロパンアミドの製造
【化９５】
2004530680.tif 000099
当分野で周知の通常の技術を用いて、２−(４−ブロモフェノキシ)プロパンアミド(実施例８で製造)を(２Ｒ)−２−(４−ブロモフェノキシ)プロパンアミドおよび(２Ｓ)−２−(４−ブロモフェノキシ)プロパンアミドのエナンチオマーに分離した。例えば、２−(４−ブロモフェノキシ)プロパンアミドは、Ｃhiralcel ＯＤ（登録商標）カラム(Chiral Technologies, Inc., 730 Springdale Drive, Exton, Pennsylvania 19341, 4.6×250mm)によるキラルクロマトグラフィー(溶離液：２０％ イソプロパノール/ヘプタン、流速：１mＬ/分)を用いて対応するエナンチオマーに分離することができる。
(２Ｓ)−２−(４−ブロモフェノキシ)プロパンアミドに対する元素分析
Ｃ(理論値)：４４.２８７２；Ｃ(実測値)：４１.１７
Ｈ(理論値)：４.１２９５；Ｈ(実測値)：４.０２
Ｎ(理論値)：５.７３８３；Ｎ(実測値)：５.７２。
(２Ｒ)−２−(４−ブロモフェノキシ)プロパンアミドに対する元素分析
Ｃ(理論値)：４４.２８７２；Ｃ(実測値)：４４.５１
Ｈ(理論値)：４.１２９５；Ｈ(実測値)：４.２１
Ｎ(理論値)：５.７３８３；Ｎ(実測値)：５.６０。
【０３９８】
[(２Ｒ)−２−(４−ブロモフェノキシ)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化９６】
2004530680.tif 000100
温度計、コンデンサーおよびゴム栓を装着した２０００mＬの三ツ口丸底フラスコ中で、(２Ｒ)−２−(４−ブロモフェノキシ)プロパンアミド(４.０g、１６.４ミリモル)、ボラン・ジメチルスルフィド試薬(１６.４mＬ、１６４ミリモル)およびＴＨＦ(１９６mＬ)を合わせた。窒素雰囲気下で、攪拌しながら、反応混合物を一晩、７０℃で還流した。ＴＬＣにより反応の完了が示されたら、これを周囲温度に冷却した。ＴＨＦ：メタノール(４９.２mＬ、１：１)を注射器により加え、発泡が終わったら、５Ｎ ＮａＯＨを注射器で加えた。反応混合液を５５℃でさらに５時間加熱し、ボラン錯体が十分に分解されたかを測定するために時々モニターした。完了時点で、反応混合物を室温に冷却し、塩化メチレンで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、５.８８ｇの粘性黄色油状物を得た。この油状物を２００mＬのジエチルエーテルに溶解し、濃ＨＣｌガスでｐＨ＜２までの酸性にした。この酸性溶液を室温で１時間攪拌し、次いで真空濾過してオフホワイトの沈殿物を得た。この沈殿物を真空下に２時間、４０℃で加熱し、２.８５ｇの白色固体を得た。温度計、ゴム栓を備えた５００mＬの三ツ口丸底フラスコ中で、窒素系の下に、この固体を塩化メチレン(１１０mＬ)に溶解した。次いで反応混合液を０℃に冷却し、トリエチルアミン(５.７mＬ、４１.０ミリモル)およびイソプロピルスルホニル・クロリド(２.７６mＬ、２４.６ミリモル)を各々、注射器で加え、完了までモニターしながら一晩攪拌した。反応物を完了までＴＬＣによりモニターした。次いで反応物を２００mＬの水でクエンチし、層を分離した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して４.１６ｇの粘性茶色油状物を得た。この生成物をさらにクロマトグラフィー(Waters Prep 2000において２つのPrep−Pakを使用、５０：５０ ヘキサン：酢酸エチル溶媒系で溶離)により精製した。これにより、中間体である標記化合物(２.８１g、５１％)を、ゆっくり結晶化する粘性茶色油状物として得た。
【０３９９】
最終標記化合物、４−[４−((１Ｒ)−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)フェニル]ベンゼンカルボニトリルの製造
温度調節された油浴中の、コンデンサー、攪拌棒を備え、ジメチルエチレングリコール(６.１５mＬ、ＤＭＥ)を有する１５mＬの丸底フラスコ中で、４−シアノベンゼンボロン酸(１７１mｇ、１.１６ミリモル、実施例８で製造)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(６９mｇ、０.０６３ミリモル)、２Ｍ炭酸ナトリウム(１.６mＬ)および[(２Ｒ)−２−(４−ブロモフェノキシ)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(３１０mｇ、０.９２２ミリモル)を合わせ、窒素系で８５℃に一晩、還流した。反応液を室温に冷却し、１５mＬの水でクエンチし、１５mＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、セライト（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮して４７０mｇの粘性黒色油状物を得た。さらにこの物質をChromatotron（登録商標）上で４０００μＭローターを用いて、１：１ ヘキサン：酢酸エチル溶媒系により、最終標記化合物(５７.５mｇ、１８％)を白色結晶として得た。
ＭＳ−ＥＳ Ｍ＊＋１(３５９.５)。
元素分析：
Ｃ(理論値)：６３.６６；Ｃ(実測値)：６２.８１
Ｈ(理論値)：６.１９；Ｈ(実測値)：５.９９
Ｎ(理論値)：７.８１；Ｎ(実測値)：７.７３。
【０４００】
実施例８Ｂ
４−[４−((１Ｓ)−１−メチル−２−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)フェニル]ベンゼンカルボニトリルの製造
【化９７】
2004530680.tif 000101
標記化合物は、実施例８aに示した方法と類似の方法で、(２Ｓ)−２−(４−ブロモフェノキシ)プロパンアミド(上記実施例８aにおいて製造)から製造する。
【０４０１】
実施例９a
６−[４−(１−フルオロ−１−メチル−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチルフェニル]−インドリン−２−オン(エナンチオマー１)の製造
【化９８】
2004530680.tif 000102
【０４０２】
６−ブロモ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
【化９９】
2004530680.tif 000103
５０％ Ｈ２ＳＯ４(８.２mＬ)/ＥｔＯＨ(１０.９mＬ)に溶解した４−ブロモ−２−ニトロフェニル酢酸(１.００g、３.８５ミリモル)の攪拌溶液に、亜鉛粉末(１.０１g、１５.３８ミリモル)を窒素下、９０℃で加える。反応液を周囲温度で３０分、次いで７０℃で３０分攪拌する。次いで反応物を周囲温度に冷却し、Ｈ２Ｏ(１００mＬ)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２×５０mＬ)で抽出する。合わせた有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。次いで粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[ＥｔＯＡｃ−ヘキサン系(１：１０〜１：１)勾配で溶離]により精製して、中間体である標記化合物を得た。
【０４０３】
最終標記化合物の製造
(＋)−[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(１０.２、２６.４７ミリモル)、ビス(ピナコラート)ジボロン(０.７.４０g、２９.１４ミリモル)、ＰｄＣｌ２(dppf).ＣＨ２Ｃｌ２(０.８６g、１.０５ミリモル)および酢酸カリウム(９.０４g、９２.１３ミリモル)を無水ＤＭＦ(１５０.０mＬ)中、窒素下、８０℃で６時間加熱し、攪拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、６−ブロモ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(６.１８g、２９.１４ミリモル)、ＰｄＣｌ２(dppf).ＣＨ２Ｃｌ２(０.８６g、１.０ミリモル)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(４０.０mＬ、８０ミリモル)を各々加えた。得られた混合液を攪拌し、８０℃で２０時間加熱した。反応混合液を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃに注ぎ、Ｈ２Ｏで抽出した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃおよびＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を合わせてセライト（登録商標）で濾過した。紫色のセライト（登録商標）ケーキをＥｔＯＡｃおよびＥｔ２Ｏで繰り返し洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥した(ＭｇＳＯ４)。濾過および真空濃縮により、４０.０ｇの暗褐色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(１Ｌヘキサン、２Ｌ ＥｔＯＡｃ/ヘキサン ３：７、２Ｌ ＥｔＯＡｃ/ヘキサン１：１、４Ｌ ＥｔＯＡｃ/ヘキサン７：３からなる勾配系を使用)により、蒸発後に９.１ｇの黄褐色油状物を得た。無水Ｅｔ２Ｏでトリチュレートすることにより、５.１ｇの固体が沈殿した。再結晶(ＥｔＯＡｃ １２５mＬ−ヘキサン １２５mＬ)により標記化合物(４.２g、４０％)を得た。融点：１５０〜１５１℃。
分析計算値  Ｃ：６１.５２；Ｈ：５.９４；Ｎ：７.１７；Ｓ：８.２１；Ｆ：４.８６
実測値      Ｃ：６１.３１；Ｈ：５.９４；Ｎ：７.１７；Ｓ：８.１４；Ｆ：５.０８。
【０４０４】
実施例９b
６−[４−(１−フルオロ−１−メチル−{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチルフェニル]−インドリン−２−オン(エナンチオマー２)の製造
【化１００】
2004530680.tif 000104
反応式II、工程Ａ'：(−)−[２−フルオロ−２−(４−ヨードフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(０.３４５g、０.８９６ミリモル)、ビス(ピナコラート)ジボロン(０.２５０g、０.９８４ミリモル)、ＰｄＣｌ２(dppf).ＣＨ２Ｃｌ２(０.０２４g、０.０２９ミリモル)および酢酸カリウム(０.３３８g、３.４４ミリモル)を、窒素下、無水ＤＭＦ(２５.０mＬ)中、８０℃で３時間加熱し、攪拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、６−ブロモ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(０.２０９g、０.９８６ミリモル)、ＰdＣｌ２(dppf).ＣＨ２Ｃｌ２(０.０２４g、０.０２９ミリモル)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(２.５mＬ、５.０ミリモル)を各々加えた。得られた混合液を攪拌し、８０℃で６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃに注ぎ、Ｈ２Ｏで抽出した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥した(ＭｇＳＯ４)。濾過および真空濃縮により、粗生成物を得、これをクロマトグラフィーにかけて最終標記化合物(０.０２５g)を得た。
ＭＳ(ＥＳ)３９１.４(Ｍ＋１)。
【０４０５】
グルタメート受容体により媒介される応答を増強する化合物の能力を、蛍光カルシウム指示染料(Molecular Probes, Eugene, Oregon, Fluo-3)を用いて、ＧｌｕＲ４トランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞への、グルタメート誘発性カルシウム流入を測定することによって決定してもよいが、より詳細には以下に記載する。
【０４０６】
一試験において、ヒトＧｌｕＲ４Ｂ(欧州特許出願公開番号EP-A1-583917に記載のように得た)を安定に発現している、集密単層のＨＥＫ２９３細胞を含有する９６ウェルプレートを調製する。次いで、ウェル中の組織培養培地を捨て、そのウェルを各々、２００μＬの緩衝液(グルコース：１０ｍＭ、塩化ナトリウム：１３８ｍＭ、塩化マグネシウム：１ｍＭ、塩化カリウム：５ｍＭ、塩化カルシウム：５ｍＭ、Ｎ−[２−ヒドロキシエチル]ピペラジン−Ｎ−[２−エタンスルホン酸]：１０ｍＭ、ｐＨ：７.１〜７.３)で１回洗浄する。次いで、そのプレートを、各ウェルの緩衝液中、暗中で２０μＭ Ｆｌｕｏ３−ＡＭ染料(Molecular Probes Inc., Eugene, Oregonから入手)と共に６０分間インキュベートする。インキュベート後、各ウェルを１００μＬの緩衝液で１回洗浄し、２００μＬの緩衝液を加え、そのプレートを３０分間インキュベートする。
【０４０７】
試験に使用する溶液も、以下の様に調製する。３０μＭ、１０μＭ、３μＭおよび１μＭの試験化合物の希釈液は、ＤＭＳＯ中試験化合物の１０ｍＭ溶液から、緩衝液を用いて調製する。１００μＭのシクロチアジド溶液は、１００ｍＭシクロチアジド(３μＬ)を緩衝液(３ｍＬ)に加えることにより調製する。対照緩衝溶液は、ＤＭＳＯ(１.５μＬ)を緩衝液(４９８.５μＬ)に加えることにより調製する。
【０４０８】
次いで、各試験を以下の通り行なう。各ウェル中の対照緩衝液(２００μＬ)を捨て、対照緩衝溶液(４５μＬ)で置き換える。ベースラインの蛍光測定は、ＦＬＵＯＲＯＳＫＡＮ II蛍光計(Labsystems, Needham Heights, MA, USA, a Divison of Life Sciences International Plcから得た)を用いて行なう。次いで、適当なウェルにおいて、緩衝液を除去し、緩衝液(４５μＬ)および緩衝液中の試験化合物(４５μＬ)で置き換える。２回目の蛍光読み取りは、５分間のインキュベーションの後に行なう。次いで、４００μＭのグルタメート溶液(１５μＬ)を各ウェルに加え(最終的なグルタメート濃度は１００μＭである)、３回目の読み取りを行なう。試験化合物およびシクロチアジド溶液の活性は、３回目の読み取り(試験化合物またはシクロチアジドの存在下または非存在下におけるグルタメートの添加による蛍光)から２回目の読み取りを引くことによって測定し、１００μＭシクロチアジドによって生じる蛍光の増大と比較して表わされる。
【０４０９】
別の試験では、ヒトＧｌｕＲ４を安定に発現しているＨＥＫ２９３細胞(欧州特許出願公開番号EP-A1-0583917に記載の様に入手する)を、ＡＭＰＡ受容体増強物質の電気生理学的な特性化において使用する。その細胞外記録溶液は、次のものを含む：１４０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１０ｍＭグルコース、ＮａＯＨでｐＨ＝７.４、２９５ ｍＯｓｍ ｋｇ−１。細胞内記録溶液は、次のものを含む：１４０ｍＭ ＣｓＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(Ｎ−[２−ヒドロキシエチル]ピペラジン−Ｎ１−[２−エタンスルホン酸]）、１０ｍＭ ＥＧＴＡ(エチレン−ビス(オキシエチレン−ニトリロ)四酢酸)、ＣｓＯＨでｐＨ＝７.２、２９５ ｍＯｓｍ ｋｇ−１。これらの溶液を用いた場合に、記録ピペットは２〜３ＭΩの抵抗を有する。細胞全膜電位固定法(Hamillら、(1998) Pflugers, Arch., 391:85-100)を用いて、細胞を−６０ｍＶに電位固定し、１ｍＭのグルタメートに対する対照電流応答を誘発させる。次いで、１ｍＭのグルタメートに対する応答を試験化合物の存在下で測定する。１０μＭ以下の試験濃度で、１ｍＭのグルタメートにより誘発される電流値において１０％を超える上昇を化合物が生じさせ、さらにこの効果がＮＢＱＸなどの特異的ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストによりブロックされ得るなら、化合物は本試験において活性であるとみなされる。
【０４１０】
試験化合物の有効性を測定するために、浸液(bathing solution)中、およびグルタメートと共に適用した場合の両方における試験化合物の濃度を、最大効果が観察されるまで、半ｌｏｇ単位（half log unit）で増加させる。この方法で集めたデータを、Ｈｉｌｌの式に適合させ、試験化合物の有効性の指標となるＥＣ５０値を得る。試験化合物の活性の可逆性は、対照グルタメート１ｍＭの応答を評価することにより測定する。グルタメートチャレンジに対する対照応答を再び確立したなら、１００μＭのシクロチアジドによるこれらの応答の増強を、浸液およびグルタメート含有溶液の両方にそれを含有させることにより測定する。この方法で、シクロチアジドの有効性に比較した試験化合物の有効性を測定することができる。
【０４１１】
ラット膵島
ランゲルハンス島を、雄性ヴィスターラット(体重２００〜２５０ｇ)の膵臓から単離する。動物をペントバルビトン(pentobarbitone)で麻酔し、開腹手術後に、胆管へのコラゲナーゼ(１７mｇ/１０ml；Serva Bioproducts, Heidelberg, Germany)の注射により膵臓を膨張させる。注意深く取り出した後に、膨張した膵臓をプラスチック管中で１５〜２０分間、コラゲナーゼ消化させる。膵島を、フィコール−ヒストパック(ficoll-histopaque)１０７７(Sigma, Taufkirchen, Germany)の単層上で、７７０×ｇで２５分間の遠心分離により精製する。遠心分離および洗浄後、２mＭＬ−グルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１００ ＩＵ/mＬ ペニシリン、１００μｇ/mＬ ストレプトマイシン(Life Technologies, Karlsruhe, Germany)を追加したＲＰＭＩ−１６４０(Sigma, Taufkirchen, Germany)中に膵島を移し、一晩、加湿雰囲気下(９５％空気、５％ＣＯ２)で、３７℃で培養する。
【０４１２】
インスリン分泌実験を静止培養において行う。膵島は、手で採取して培養皿に入れて、アールズ平衡塩類溶液（Earle's Balanced Salt Solution，EBSS, Sigma, Taufkirchen, Germany)[０.１％ＢＳＡ(Sigma, Taufkirchen, Germany)を含有、３.３mＭグルコースを追加]中、３７℃で３０分間、予めインキュベートする。５つの膵島のバッチを手で採取して２４−ウェルの組織培養プレートに入れ、３.３mＭまたは１６.７mＭグルコースを追加したＥＢＳＳ(＋０.１％ＢＳＡ)中、３７℃で９０分間インキュベートし、各試験化合物を加える。氷上で試験プレートを冷却して、インキュベートを終了させる。その上清を取り、インスリンについてアッセイするまで−２０℃で保存する。
【０４１３】
ラットにおけるＩＶＧＴＴおよび正常血糖
静脈内グルコース耐性試験(ＩＶＧＴＴ)を、一晩絶食させ、麻酔した雄性ヴィスターラット(体重２８０〜３５０ｇ)において行う。ペントバルビトン麻酔(５０mｇ/kg ip)下で、ポリエチレンカテーテルを左頚静脈および左総頚動脈に入れる。グルコース(１０％溶液)を０.５ｇ/kgの用量で静脈内投与し、次いで直接、試験化合物を静脈内投与した。血液サンプルをグルコース投与前、および投与の３、６、１０、１５、３０および４５分後に尾部から採血して３００μｌのヘパリン処理したマイクロキュベット(Sarstedt LH 300, Germany)に入れ、遠心分離し、得られた血漿を分析用に−２０℃で保存する。試験化合物は、参照(陽性対照)および担体対照と共に、１群当たり８匹の動物で調べた。インビボで正常血糖時のインスリンおよび血糖に対する試験化合物の効果を調べるために、静脈内グルコース投与以外は、上記のＩＶＧＴＴのプロトコールを用いる。統計的分析は、平均により、スチューデントのｔ−検定を用いて行う。データを、ＳＩＧＭＡＳＴＡＴおよびＳＩＧＭＡＰＬＯＴソフトウェアパッケージ(Jandel Scientific Software, S. Raffael, CA USA)で分析する。データは平均±ＳＥＭとして示し、Ｐ＜０.０５は統計的に優位であると認められる。
【０４１４】
本発明は、医薬組成物を提供するものであって、該組成物は適当なＡＭＰＡ受容体増強物質またはその薬学的に許容し得る塩、および薬学的に許容し得る希釈剤または担体を含む。
【０４１５】
医薬組成物は、周知であり容易に入手可能な成分を用いて、既知の方法により製造する。本発明組成物の製造において、活性成分を通常、担体と混合するか、担体によって希釈するか、または担体中に封入して、カプセル、サシェ、紙または他の容器の形態をとってもよい。本明細書中で用いる用語「活性成分」とは、適当なＡＭＰＡ受容体増強物質を意味する。担体が希釈剤として用いられる場合には、それは活性成分の担体、賦形剤または媒体として作用する固体、半固体または液体の材料であってもよい。その組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤、軟膏(例えば１０重量％までの活性化合物を含有する)、軟ゼラチンカプセル剤もしくは硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、減菌した注入可能な液剤および減菌したパッケージングされた散剤の形態をとり得る。
【０４１６】
適当な担体、賦形剤および希釈剤としては、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、ゴム、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油が含まれる。本発明の製剤は、さらに、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、甘味剤または香味剤を含んでいてもよい。本発明の組成物は、当分野で周知の方法を用いて、患者に投与した後に、瞬時に、持続的に、または遅延的に活性成分を放出するように製剤化してもよい。
【０４１７】
本発明の組成物は、各投薬が、約５μｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは５μｇ〜約３００ｍｇの活性成分を含んでいる単回投薬形態に製剤化されるのが好ましい。「活性成分」という用語は、適当なＡＭＰＡ受容体増強物質を意味する。「単回投薬形態」という用語は、ヒト被験者または他の哺乳動物用に、１回の投薬に好適な物理的に分離している単位を表しており、各単位は、所望の治療効果を得るために算出して予め決められた量の活性物質を、適当な医薬担体、希釈剤または賦形剤と共に含有している。
【０４１８】
本明細書で使用する「患者」という用語は、哺乳動物、例えば、マウス、モルモット、ラット、イヌまたはヒトを意味する。好ましい患者はヒトであると理解される。
【０４１９】
本明細書で使用する「処置する」または「処置するため」という用語は、各々、症状を緩和すること、一時的もしくは永続的に原因を取り除くこと、または指定された疾患の症状の出現を予防したり、または遅らせることを意味する。例えば、本発明の方法は治療的な投与および予防的な投与の両方を含む。
【０４２０】
本明細書で使用する「有効量」という用語は、指定された病気に罹患している患者を処置する場合に、１回または多数回での用量の投与で有効である適当なＡＭＰＡ受容体増強物質の量を意味する。
【０４２１】
有効量は、当業者としての、専門の主治医によって、既知の技術を用いることにより、および類似の状況で得られる結果を観察することにより容易に決定され得る。有効量または投与量の決定に際して、専門の主治医によって多数の因子(例えば、哺乳動物の種、その大きさ、年齢および通常の健康状態、関連する特定の疾患または異常、その疾患または異常の関与の程度、または重篤度、個々の患者の反応、投与する特定の化合物、投与方法、投与する調製物のバイオアベイラビリティー特性、選択する用法、併用薬物、および他の関連する状況が含まれるが、これらに限定されない)が考慮される。例えば、典型的な１日用量としては、約５μg〜約５００mgの活性成分を含んでいてよい。本発明の化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、口内または鼻腔内経路を含む様々な経路によって投与することができる。または、本発明の化合物は、連続注入により投与することができる。
【０４２２】
ＡＭＰＡ受容体増強物質のさらなる例を表Ｉに列挙する。
表Ｉ  さらなるＡＭＰＡ受容体増強物質
【表２−１】
2004530680.tif 000105
【表２−２】
2004530680.tif 000106
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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