(57)【要約】本発明は、本明細書中に定義される式（Ｉ）で示される化合物（または製薬的に許容されるその塩）、その医薬組成物、因子Ｘａ阻害剤としてのその使用、ならびにその製造方法およびその中間体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004522689.tif 000043
［式中、
Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６はそれらが結合している２個の炭素といっしょになって置換ベンゼンを形成し、ここにＡ３はＣＲ３、Ａ４はＣＲ４、Ａ５はＣＲ５、Ａ６はＣＲ６であり、
ここに、
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４およびＲ５の一方は水素、メチル、フルオロ、クロロ、ＲｆＯ２Ｃ−またはＲｇＮＨ−であり；
Ｒ４およびＲ５の他方は水素であり；
Ｒ６は水素であり；
ここにＲｆは水素、（１−４Ｃ）アルキルまたはベンジルであり；Ｒｇは水素またはＲｈＳＯ２−であり；Ｒｈは（１−４Ｃ）アルキルまたはジメチルアミノであり；
あるいは
Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６はそれらが結合している２個の炭素といっしょになって、置換へテロ芳香族環を形成し、
ここに
（ａ）Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６の１個はＮであり、他のものはそれぞれＣＲ３、ＣＲ４、ＣＲ５またはＣＲ６であり；または、
（ｂ）Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６のうち２個の隣接していない基がそれぞれＮであり、他のものはそれぞれＣＲ３、ＣＲ４、ＣＲ５またはＣＲ６であり；ここに、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素またはメチルであるか、あるいはＮ原子と結合していない炭素と結合しているＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの１個はクロロであり、他のものは水素であり；
Ｌ１は−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−または−ＣＨ２−ＮＨ−であり、−Ｌ１−Ｑ１は−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ１  −ＣＯ−ＮＨ−Ｑ１または−ＣＨ２−ＮＨ−Ｑ１であり；
Ｑ１はフェニル、２−フラニル、２−チエニル、４−チアゾリル、２−ピリジル、２−ナフチル、１，２−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、１，２−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル、６−インドリル、６−インドリニル、６−インダゾリル、５−ベンゾイミダゾリルまたは５−ベンゾトリアゾリルであり、ここにフェニルは第３位、第４位または第５位に、ハロ、シアノ、カルバモイル、アミノメチル、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、ホルミル、ビニル、アミノ、ヒドロキシ、および３，４−メチレンジオキシから独立して選択される１、２または３個の置換分を有していてもよく；さらにこのフェニルは２−クロロまたは２−フルオロ置換分を有していてもよく、２−フラニルまたは２−チエニルは第５位にクロロまたはメチル置換分を有していてもよく；４−チアゾリルは第２位にアミノ置換分を有していてもよく；２−ピリジルは第６位にアミノ置換分を有していてもよく；１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル、６−インドリルまたは６−インダゾリルは第３位にクロロまたはメチル置換分を有していてもよく；あるいは、
−ＣＯ−Ｑ１はシクロペンテニルカルボニルまたはシクロヘキセニルカルボニルであり；
Ｒ２は−ＮＨ−ＣＨ２−Ｑ２であり、ここにＱ２はＱ２ＡまたはＱ２Ｂであり、ここにＱ２Ａ（それが結合している−ＣＨ２−を示す）は
【化２】
2004522689.tif 000044
であり、式中、
Ｒ２Ａは水素、ｔ−ブチル、メチルスルホニル、−ＣＨＲｙＲｚ、−ＣＨＲｗＲｘ、または４−ピリジニル（非置換であるか、または第２位または第３位に置換分Ｒｖを有している）であり、ここに、
Ｒｖはメチル、ヒドロキシメチル、｛（１−２Ｃ）アルコキシ｝カルボニル；シアノ、カルバモイル、チオカルバモイル、またはＮ−ヒドロキシアミジノであり；
ＲｗおよびＲｘはそれぞれ独立して、水素または（１−３Ｃ）ノルマルアルキルであるか；あるいは、−ＣＨＲｗＲｘは２−インダニルであるか、あるいは（それが結合している窒素を示している）
【化３】
2004522689.tif 000045
であり、式中、Ｔは単結合またはメチレンであり、Ｕはメチレン、エチレン、オキシ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここにｑは０、１または２）またはイミノ（メチル置換分を有していてもよい）であるか、あるいはＴはエタン−１，１−ジイルであり、Ｕは単結合またはメチレンであり；
Ｒｙは水素またはメチルであり；
Ｒｚはイソプロピル、ｔ−ブチル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フェニル（非置換であるか、あるいは、ハロ、メチル、メトキシおよびヒドロキシから独立して選択される１個またはそれ以上の置換分を有している）、４−キノリニルまたはヘテロアリール（このヘテロアリールは、硫黄、酸素および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員芳香族環であるか、あるいは１〜３個の窒素原子を含む６員芳香族環であり、ここにヘテロアリールは炭素で結合し、炭素または窒素に１個またはそれ以上のメチル置換分を有していてもよい）であり；
Ｑ２Ｂ（それが結合しているメチレンを示す）は、
【化４】
2004522689.tif 000046
であり、式中、Ｒｏは水素、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ベンジルオキシまたは（１−４Ｃ）アルキルチオであり；Ｒｐは４−モルホリニル、１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、４−ピペリジニル、４−ピリジニル、ジメチルアミノスルホニルまたは−Ｊ−Ｒｑであり、ここにＪは単結合、メチレン、カルボニル、オキシ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここにｑは０、１、または２）または−ＮＲｒ−（ここにＲｒは水素またはメチルである）であり；Ｒｑは（１−６Ｃ）アルキル、フェニル、３−ピリジルまたは４−ピリジルである］
で示される化合物（または製薬的に許容されるその塩）。
【請求項２】
ハロがフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；（１−２Ｃ）アルキルがメチルまたはエチルであり；（１−３Ｃ）ノルマルアルキルがメチル、エチルまたはプロピルであり；（１−４Ｃ）アルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルであり；（１−６Ｃ）アルキルがメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり；（３−６Ｃ）シクロアルキルがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペニチルまたはシクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑ１が４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、５−クロロチオフェン−２−イル、２−ピリジニルまたは６−インドリルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が４−（４−モルホリニル）ベンジルアミノ、［１−（４−ピリジニル）ピペリン−４−イル−メチル］アミノまたは（１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル）アミノである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ａ３〜Ａ６がいずれもＮでなく、Ｒ３〜Ｒ６がそれぞれ水素であるか、あるいはＲ３、Ｒ４およびＲ６がそれぞれ水素であり、Ｒ５がクロロである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ａ３がＮであり、Ａ４〜Ａ６がそれぞれＣＨである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
−Ｌ１−Ｑ１が−ＣＯ−ＮＨ−Ｑ１である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉの塩基性化合物と、製薬的に許容されるアニオンを提供する酸から形成される酸付加塩であるか、式Ｉの酸性化合物と、製薬的に許容されるカチオンを提供する塩基から形成される塩である、請求項１〜７のいずれかに記載の式Ｉの化合物の製薬的に許容される塩。
【請求項９】
製薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とともに、請求項１〜８のいずれかに記載される式Ｉの新規化合物または製薬的に許容されるその塩を含む医薬製剤。
【請求項１０】
以下から選択される、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物（または製薬的に許容されるその塩）の製造方法：
（Ａ）−Ｌ１−Ｑ１が−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ１である式Ｉの化合物に関し、式：ＨＯ−ＣＯ−Ｑ１で示される対応する酸またはその活性化誘導体を用いて、式ＩＩ：
【化５】
2004522689.tif 000047
で示されるアミンをアシル化し；
（Ｂ）−Ｌ１−Ｑ１が−ＣＯ−ＮＨ−Ｑ１である式Ｉの化合物に関し、式ＩＩＩ：
【化６】
2004522689.tif 000048
で示される化合物の基：Ｙａ（ここにＹａは、求核芳香族置換用の慣用の脱離基である）を式：ＮＨ２−ＣＨ２−Ｑ２で示されるアミンで置換し；
（Ｃ）−Ｌ１−Ｑ１が−ＣＯ−ＮＨ−Ｑ１である式Ｉの化合物に関し、式ＩＶ：
【化７】
2004522689.tif 000049
で示される酸またはその活性化誘導体を用いて、式：Ｈ２Ｎ−Ｑ１で示されるアミンまたはその脱プロトン化誘導体をアシル化し；
（Ｄ）式：Ｙ−ＣＨ２−Ｑ２で示される化合物を用いて直接的に、あるいは式：Ｑ２−ＣＨＯで示されるアルデヒドを用いる還元的アルキル化によって間接的に、式Ｖ：
【化８】
2004522689.tif 000050
で示されるアミンをアルキル化し；
（Ｅ）−Ｌ１−Ｑ１が−ＣＨ２−ＮＨ−Ｑ１である式Ｉの化合物に関し、−Ｌ１−Ｑ１が−ＣＯ−ＮＨ−Ｑ１である式Ｉの対応する化合物を還元し；
（Ｆ）Ｒ２Ａがメチルスルホニルである式Ｉの化合物に関し、メタンスルホン酸の活性化誘導体を用いて、Ｒ２Ａが水素である式Ｉの対応する化合物のアミノ窒素を置換し；
（Ｇ）Ｒ２Ａが−ＣＨＲｙＲｚまたは−ＣＨＲｗＲｘである式Ｉの化合物に関し、式：Ｙ−ＣＨＲｙＲｚまたはＹ−ＣＨＲｗＲｘで示されるアルキル化剤を用いて、Ｒ２Ａが水素である式Ｉの対応する化合物のアミノ窒素をアルキル化するか、あるいは、式：Ｒｙ−ＣＯ−ＲｚまたはＲｗ−ＣＯ−Ｒｘで示される化合物を用いて、アミンを還元的にアルキル化し；
（Ｈ）Ｒ２Ａが４−ピリジニル（非置換であるか、あるいは第２位または第３位に置換分Ｒｖを有する）である式Ｉの化合物に関し、第４位に脱離基Ｙを有する対応するピリジン試薬を用いて、Ｒ２Ａが水素である式Ｉの対応する化合物のアミノ窒素を置換し；
（Ｉ）Ｒ２Ａが４−ピリジニルであり、ここにＲｖがアルコキシカルボニルである式Ｉの化合物に関し、Ｒｖがカルボキシである式Ｉの対応する化合物をエステル化し；
（Ｊ）Ｒ２Ａが４−ピリジニルであり、ここにＲｖがヒドロキシメチルである式Ｉの化合物に関し、Ｒｖがアルコキシカルボニルである式Ｉの対応する化合物のエステルを還元し；
（Ｋ）Ｒ２Ａが４−ピリジニルであり、ここにＲｖがカルバモイルである式Ｉの化合物に関し、Ｒｖがアルコキシカルボニルである式Ｉの対応する化合物のエステルをアミド化し；
（Ｌ）Ｒ２Ａが４−ピリジニルであり、ここにＲｖがチオカルバモイルである式Ｉの化合物に関し、Ｒｖがシアノである式Ｉの対応する化合物のニトリルにＨ２Ｓを加え；
（Ｍ）Ｒ２Ａが４−ピリジニルであり、ここにＲｖがＮ−ヒドロキシアミジノである式Ｉの化合物に関し、Ｒｖがシアノである式Ｉの対応する化合物のニトリルにＨ２ＮＯＨを加え；
（Ｎ）Ｒ２Ａが４−ピリジニルであり、ここにＲｖがカルボキシである式Ｉの化合物に関し、Ｒｖがアルコキシカルボニルである式Ｉの対応する化合物のエステルを分解し；
（Ｏ）−ＮＲｓＲｔがアミノ以外である式Ｉの化合物に関し、慣用的方法を用いて、−ＮＲｓＲｔがアミノである式Ｉの対応する化合物をアルキル化し；
（Ｐ）−ＮＲｓＲｔを有する式Ｉの化合物に関し、−ＮＲｓＲｔ基を保持する炭素がオキソ基を有している対応する化合物を用いてＨ−ＮＲｓＲｔを還元的にアルキル化し；
（Ｑ）Ｒｐが１−ヒドロキシ−１−メチルエチルである式Ｉの化合物に関し、有機金属試薬を用いて、Ｒｐがアセチルである式Ｉの対応する化合物のカルボニル基にメチル基を加え；
（Ｒ）Ｒｐが１−メトキシ−１−メチルエチルである式Ｉの化合物に関し、Ｒｐが１−ヒドロキシ−１−メチルエチルである式Ｉの対応する化合物をメタノールおよび酸触媒で処理し；
（Ｓ）Ｒ４またはＲ５がアミノである式Ｉの化合物に関し、Ｒ４またはＲ５がニトロである、式Ｉの化合物に対応する化合物のニトロ基を還元し；
（Ｔ）Ｒ４またはＲ５がＲｇＮＨ−であり、ＲｇがＲｈＳＯ２−である式Ｉの化合物に関し、スルホン酸：ＲｈＳＯ２−ＯＨの活性化誘導体を用いて、Ｒ４またはＲ５がアミノである式Ｉの対応する化合物のアミノ基を置換し；
その後、上記手法のいずれかに関し、官能基が保護基を用いて保護されている場合、保護基を除去し；
その後、上記手法のいずれかに関し、式Ｉの化合物の製薬的に許容される塩が必要とされる場合、式Ｉの塩基性化合物の塩基形態を、生理学的に許容される対イオンを生じさせる酸と反応させるか、あるいは式Ｉの酸性化合物の酸形態を、生理学的に許容される対イオンを生じさせる塩基と反応させることによって、あるいは他のいずれかの慣用的手法によってこれを得る
［ここに、特に記載しなければ、Ａ３〜Ａ６、Ｌ１、Ｑ１およびＲ２は請求項１において定義される意義のいずれかを有する］。
【請求項１１】
処置を必要としている哺乳類に、請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉの化合物を投与することを含む因子Ｘａを阻害する方法。
【請求項１２】
本明細書中、実施例のいずれかに実質的に記載されている式Ｉの因子Ｘａ阻害化合物の使用。
【請求項１３】
本明細書中、実施例のいずれかに実質的に記載されている式Ｉの新規化合物。
【請求項１４】
本明細書中、実施例のいずれかに実質的に記載されている式Ｉの新規化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本特許出願は、１９９８年１２月２３日提出の米国仮出願第６０／１１３，７７８号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、因子Ｘａの阻害剤としての活性を示し、それゆえ哺乳類における抗凝固剤として有用な抗血栓芳香族アミドに関する。特に本発明は、高い抗凝固活性および抗血栓活性を有する芳香族アミドに関するものである。したがって本発明は、因子Ｘａの阻害剤である新規アミド、活性成分として当該アミドを含有する医薬組成物、ならびに、静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症、特に心筋虚血、心筋梗塞および脳血栓症、全身的凝固亢進状態および局所的凝固亢進状態、例えば血管形成術および冠動脈バイパス手術後の、および炎症プロセスに関連して全身性化した組織損傷のような血栓塞栓障害の処置および予防のための抗凝固剤としての当該アミドの使用に関するものである。さらにこの抗血栓物質は、インビトロ適用で抗凝固剤として有用である。
【０００３】
血液凝固のプロセスである血栓症は、トロンビンの形成を導く複雑なタンパク質分解カスケードによって引き起こされる。トロンビンは、血漿可溶性のフィブリノーゲンのＡα鎖およびＢβ鎖から活性化ペプチドをタンパク質分解的に除去して、不溶性フィブリンの形成を開始させる。プロトロンビンからのトロンビン形成は因子Ｘａによって触媒される。
【０００４】
抗凝固は現在ヘパリンおよびクマリンの投与により達成されている。凝固および血栓症の非経口的薬理学的制御は、ヘパリンの使用によってトロンビンを阻害することに基づいている。ヘパリンは、内因性抗トロンビンＩＩＩ（トロンビンの主たる生理学的阻害剤）の阻害作用を促進することにより、トロンビンに間接的に作用する。抗トロンビンＩＩＩのレベルは血漿中で変化し、また血餅に結合したトロンビンはこの間接的機構に対し抵抗性らしいため、ヘパリンは無効な処置となることがある。凝固アッセイは有効性および安全性と関連していると考えられているため、ヘパリンレベルは、凝固アッセイ（特に、活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）アッセイ）によってモニターしなければならない。クマリンは、プロトロンビンおよびこの型の他のタンパク質の合成における翻訳後γ−カルボキシル化をブロックすることにより、トロンビンの生成を妨害する。その作用機構の故に、クマリンの効果は、投与の６〜２４時間後に、徐々にしか発現し得ない。その上それらは選択的抗凝固剤ではない。クマリンもまた凝固アッセイ（特にプロトロンビン時間（ＰＴ）アッセイ）によるモニターを必要とする。
【０００５】
最近、トロンビンおよび因子Ｘａを強く直接阻害する小さい合成分子に関心が向けられてきた。Ｊｏｓｅｐｈ Ｐ． Ｖａｃｃａ （Ａｎｎｅｔｔｅ Ｍ． Ｄｏｈｅｒｔｙ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅｄｉｔｏｒ）， Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， （１９９８）， ３３， ８１−９０ を参照のこと。
【０００６】
ヘパリンおよびクマリンは有効な抗凝固剤であるが、因子Ｘａまたはトロンビンに対して選択的に働き、そして抗トロンビンＩＩＩとは無関係に、好ましくは経口投与により、投与後短時間で阻害作用を発現し、そして止血の維持に必要な血餅の溶解を妨げない抗凝固剤に対する必要性がなお存在する。
【０００７】
本発明は、下記定義による本発明に係るアミド化合物が、経口投与後に高いバイオアベイラビリティーを有し得る強力な因子Ｘａ阻害剤である、という発見に関する。
【０００８】
本発明では、式Ｉ：
【化９】
2004522689.tif 000002
［式中、
Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６はそれらが結合している２個の炭素といっしょになって置換ベンゼンを形成し、ここにＡ３はＣＲ３、Ａ４はＣＲ４、Ａ５はＣＲ５、Ａ６はＣＲ６であり、
ここに、
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４およびＲ５の一方は水素、メチル、フルオロ、クロロ、ＲｆＯ２Ｃ−またはＲｇＮＨ−であり；
Ｒ４およびＲ５の他方は水素であり；
Ｒ６は水素であり；
ここにＲｆは水素、（１−４Ｃ）アルキルまたはベンジルであり；Ｒｇは水素またはＲｈＳＯ２−であり；Ｒｈは（１−４Ｃ）アルキルまたはジメチルアミノであり；
あるいは
Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６はそれらが結合している２個の炭素といっしょになって、置換へテロ芳香族環を形成し、
ここに
（ａ）Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６の１個はＮであり、他のものはそれぞれＣＲ３、ＣＲ４、ＣＲ５またはＣＲ６であり；または、
（ｂ）Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６のうち２個の隣接していない基がそれぞれＮであり、他のものはそれぞれＣＲ３、ＣＲ４、ＣＲ５またはＣＲ６であり；ここに、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素またはメチルであるか、あるいはＮ原子と結合していない炭素と結合しているＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの１個はクロロであり、他のものは水素であり；
Ｌ１は−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−または−ＣＨ２−ＮＨ−であり、−Ｌ１−Ｑ１は−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ１  −ＣＯ−ＮＨ−Ｑ１または−ＣＨ２−ＮＨ−Ｑ１であり；
Ｑ１はフェニル、２−フラニル、２−チエニル、４−チアゾリル、２−ピリジル、２−ナフチル、１，２−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、１，２−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル、６−インドリル、６−インドリニル、６−インダゾリル、５−ベンゾイミダゾリルまたは５−ベンゾトリアゾリルであり、ここにフェニルは第３位、第４位または第５位に、ハロ、シアノ、カルバモイル、アミノメチル、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、ホルミル、ビニル、アミノ、ヒドロキシ、および３，４−メチレンジオキシから独立して選択される１、２または３個の置換分を有していてもよく；さらにこのフェニルは２−クロロまたは２−フルオロ置換分を有していてもよく、２−フラニルまたは２−チエニルは第５位にクロロまたはメチル置換分を有していてもよく；４−チアゾリルは第２位にアミノ置換分を有していてもよく；２−ピリジルは第６位にアミノ置換分を有していてもよく；１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル、６−インドリルまたは６−インダゾリルは第３位にクロロまたはメチル置換分を有していてもよく；あるいは、
−ＣＯ−Ｑ１はシクロペンテニルカルボニルまたはシクロヘキセニルカルボニルであり；
Ｒ２は−ＮＨ−ＣＨ２−Ｑ２であり、ここにＱ２はＱ２ＡまたはＱ２Ｂであり、ここにＱ２Ａ（それが結合している−ＣＨ２−を示す）は
【化１０】
2004522689.tif 000003
であり、式中、
Ｒ２Ａは水素、ｔ−ブチル、メチルスルホニル、−ＣＨＲｙＲｚ、−ＣＨＲｗＲｘ、または４−ピリジニル（非置換であるか、または第２位または第３位に置換分Ｒｖを有している）であり、ここに、
Ｒｖはメチル、ヒドロキシメチル、｛（１−２Ｃ）アルコキシ｝カルボニル；シアノ、カルバモイル、チオカルバモイル、またはＮ−ヒドロキシアミジノであり；
ＲｗおよびＲｘはそれぞれ独立して、水素または（１−３Ｃ）ノルマルアルキルであるか；あるいは、−ＣＨＲｗＲｘは２−インダニルであるか、あるいは（それが結合している窒素を示している）
【化１１】
2004522689.tif 000004
であり、式中、Ｔは単結合またはメチレンであり、Ｕはメチレン、エチレン、オキシ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここにｑは０、１または２）またはイミノ（メチル置換分を有していてもよい）であるか、あるいはＴはエタン−１，１−ジイルであり、Ｕは単結合またはメチレンであり；
Ｒｙは水素またはメチルであり；
Ｒｚはイソプロピル、ｔ−ブチル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フェニル（非置換であるか、あるいは、ハロ、メチル、メトキシおよびヒドロキシから独立して選択される１個またはそれ以上の置換分を有している）、４−キノリニルまたはヘテロアリール（このヘテロアリールは、硫黄、酸素および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員芳香族環であるか、あるいは１〜３個の窒素原子を含む６員芳香族環であり、ここにヘテロアリールは炭素で結合し、炭素または窒素に１個またはそれ以上のメチル置換分を有していてもよい）であり；
Ｑ２Ｂ（それが結合しているメチレンを示す）は、
【化１２】
2004522689.tif 000005
であり、式中、Ｒｏは水素、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ベンジルオキシまたは（１−４Ｃ）アルキルチオであり；Ｒｐは４−モルホリニル、１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、４−ピペリジニル、４−ピリジニル、ジメチルアミノスルホニルまたは−Ｊ−Ｒｑであり、ここにＪは単結合、メチレン、カルボニル、オキシ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここにｑは０、１、または２）または−ＮＲｒ−（ここにＲｒは水素またはメチルである）であり；Ｒｑは（１−６Ｃ）アルキル、フェニル、３−ピリジルまたは４−ピリジルである］
で示される化合物（または製薬的に許容されるその塩）を提供する。
【０００９】
本明細書中で用いられる用語「式Ｉの化合物」または「本発明の化合物」には、本化合物およびそのすべての慣用的プロドラッグならびに製薬的に許容される該化合物またはプロドラッグの塩が含まれる。
【００１０】
本発明の抗血栓物質の製薬的に許容される塩には、式Ｉの塩基性化合物と、製薬的に許容されるアニオンを提供する酸から形成される酸付加塩、ならびに式Ｉの酸性化合物と、製薬的に許容されるカチオンを提供する塩基から形成される塩が含まれる。したがって、本明細書中に提供される式Ｉの新規化合物の、製薬的に許容される対イオンを与える酸または塩基と形成される塩は、本発明の具体的側面を提供する。このような酸または塩基の例は本明細書中、以下に挙げる。
【００１１】
本発明のさらなる側面として、製薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とともに、本明細書中いずれかに提供される式Ｉの新規化合物（または製薬的に許容されるその塩）を含む医薬製剤を提供する。
【００１２】
さらに、抗凝固または抗血栓作用を生じさせるのに用いられる薬物の製造における、本明細書中に記載の、式Ｉで示される因子Ｘａを阻害する化合物（またはプロドラッグまたは塩）の使用を提供する。
【００１３】
本発明はまた、哺乳類における凝固を阻害する方法であって、処置を必要としている哺乳類に、本明細書中のいずれかの定義を有する式Ｉの因子Ｘａ阻害化合物の凝固阻害用量を投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
本発明はさらに、因子Ｘａを阻害する方法であって、処置を必要としている哺乳類に、本明細書中のいずれかの定義を有する式Ｉの因子Ｘａ阻害化合物の因子Ｘａ阻害用量を投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
さらに、本発明は血栓塞栓障害を処置する方法であって、処置を必要としている哺乳類に、本明細書中のいずれかの定義を有する式Ｉの因子Ｘａ阻害化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
さらに、血栓塞栓障害を処置するための薬物の製造における、本明細書中のいずれかの定義を有する式Ｉの因子Ｘａ阻害化合物の使用を提供する。
【００１７】
本発明のさらなる特徴として、製薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とともに、本明細書中のいずれかの記載に提供される式Ｉの因子Ｘａ阻害化合物（またはその製薬的に許容される塩）のプロドラッグを含む医薬製剤を提供する。
【００１８】
本明細書中では、特に記載しない限り以下の定義が使用される：ハロとは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキル、アルコキシなどは直鎖および分岐鎖基の両者を表すが、個々の基に対する言及、例えば「プロピル」は直鎖（「ノルマル」）の基のみを含み、イソプロピルのような分岐鎖異性体は個別に表示される。
【００１９】
基、置換分、および範囲について以下に列挙する具体的意義は単なる例示であって、それらは、基および置換分の他の定義された意義またはその定義された範囲内の他の意義を排除するものではない。
【００２０】
アルキル基または例えばアルコキシのようなアルキル含有基のアルキル部分に関して、（１−２Ｃ）アルキルの具体的な意義はメチルまたはエチル、特にメチルであり；（１−３Ｃ）ノルマルアルキルについてはメチル、エチルまたはプロピルであり；（１−４Ｃ）アルキルについてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルであり、特にメチル、イソプロピル、ブチルまたはｔ−ブチルであり；（１−６Ｃ）アルキルについてはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり、特にメチル、ブチルまたはヘキシルである。（３−６Ｃ）シクロアルキルの具体的な意義は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペニチル（ｃｙｃｌｏｐｅｎｙｔｙｌ）またはシクロヘキシルである。ハロについての具体的な意義はブロモまたはクロロであり、特にクロロである。
【００２１】
Ｑ１の具体的な意義は、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、５−クロロチオフェン−２−イル、２−ピリジニルまたは６−インドリルである。Ｒ２の具体的な意義は４−（４−モルホリニル）ベンジルアミノ、［１−（４−ピリジニル）ピペリン−４−イル−メチル］アミノまたは（１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル）アミノである。Ａ３〜Ａ６がいずれもＮでない場合、Ｒ３〜Ｒ６についての具体的な意義の組み合わせは、Ｒ３〜Ｒ６がそれぞれ水素であるものであり；Ｒ３〜Ｒ６についての別の具体的な意義の組み合わせは、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がそれぞれ水素であり、Ｒ５がクロロであるものである。さらなる具体的な意義の組み合わせは、Ａ３がＮであり、Ａ４〜Ａ６がＣＨであるものである。
【００２２】
−Ｌ１−Ｑ１の具体的な意義は−ＣＯ−ＮＨ−Ｑ１である。
【００２３】
具体的な種類は以下の実施例に列記されるものであり、特に実施例８、９、１１、１２、１４および１５に列記されるものである。
【００２４】
式Ｉのある化合物（または塩またはプロドラッグなど）は、互変体の型、シスまたはトランス異性体、および光学活性な、ラセミ体の、またはジアステレオマーの型を包含する異性体型で存在することがあり、かつそのような型で単離することができるということが理解できるであろう。本発明は、任意の互変体形態またはその混合物としての、あるいはジアステレオマーの混合物としての、および個々のジアステレオマー形態の式Ｉの化合物を包含するということ、そして本発明は、エナンチオマーの混合物としての、および個々のエナンチオマー形態の式Ｉの化合物を包含し、いずれの混合物または形態も因子Ｘａに対する阻害的性質を有し、特定の形態を製造または単離する方法、および下記の試験を包含する標準的試験により因子Ｘａに対する阻害的性質を測定する方法が当分野で良く知られているということが理解されるべきである。
【００２５】
さらに、式Ｉの化合物（または塩またはプロドラッグなど）は多形性を示すことがあり、または水もしくは有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。本発明はまた、任意のこのような多形型、任意の溶媒和物またはそれらの任意の混合物をも包含する。
【００２６】
式Ｉの化合物のプロドラッグは、慣用の方法により、化合物の官能基、例えばアミノ基、ヒドロキシ基またはカルボキシ基とともに形成されたものであってよい。
【００２７】
式Ｉの化合物は、化学分野に既知の、構造的に類似の化合物の製造方法を含む方法により、あるいは本明細書中に記載の新規方法により製造することができる。式Ｉで示される化合物（または製薬的に許容されるその塩）の製造方法および上に定義する式Ｉの化合物の製造用の新規中間体は、本発明のさらなる特徴を提供し、特に記載しない限り、一般基の意義が上記定義のとおりである以下の手法によってこれを例示する。慣用の保護基を用いて官能基が保護されている式Ｉの化合物を製造し、次いで保護基を除去して式Ｉの化合物を製造することが好ましいかあるいは必要であり得ることが理解できよう。
【００２８】
したがって、上のいずれかの記載に提供される式Ｉで示される化合物（または製薬的に許容されるその塩）の製造方法であって、以下のものを含む、実施例に記載されるいずれかのものから選択される方法を提供する。
【００２９】
（Ａ）−Ｌ１−Ｑ１が−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ１である式Ｉの化合物に関し、式：ＨＯ−ＣＯ−Ｑ１で示される対応する酸またはその活性化誘導体を用いて、式ＩＩ：
【化１３】
2004522689.tif 000006
で示されるアミンをアシル化する。代表的な活性化誘導体には、酸ハライド、４−ニトロフェニルエステルを含む活性化エステル、およびカップリング試薬から誘導されたものが含まれる。代表的な手法には、実施例１−Ｄに記載のものが含まれる。
【００３０】
（Ｂ）−Ｌ１−Ｑ１が−ＣＯ−ＮＨ−Ｑ１であり、（好ましくは）Ａ３およびＡ５の少なくとも一方がＮである式Ｉの化合物に関し、式ＩＩＩ：
【化１４】
2004522689.tif 000007
で示される化合物の基：Ｙａ（ここにＹａは、求核芳香族置換用の慣用の脱離基である）を式：ＮＨ２−ＣＨ２−Ｑ２で示されるアミンで置換する。本明細書中で用いられる、脱離基「Ｙａ」とは、芳香族（またはヘテロ芳香族）の求核置換反応において置換される部分、例えばハロ基（例えばフルオロまたはクロロ）、アルコキシ基（例えばメトキシ）、スルホナートエステル基（例えばメチルスルホニルオキシ、ｐ−トルイルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）またはアルコールをトリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシラートおよびトリエチルアミンで処理する（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ 反応）ことから誘導される反応種である。この置換は試薬の混合物を極性溶媒中、例えば実施例８−Ｂに記載されるように密封した試験管中のエタノール中で、あるいは実施例１１−Ｂに記載されるように臭化第一銅を含むジメチルホルムアミド中で（Ａ３およびＡ５がともにＮではなく、Ａ４のみがＮである化合物に関して）加熱することによって行う。
【００３１】
（Ｃ）−Ｌ１−Ｑ１が−ＣＯ−ＮＨ−Ｑ１である式Ｉで示される化合物に関し、式ＩＶで示される酸またはその活性化誘導体を用いて、式：Ｈ２Ｎ−Ｑ１で示されるアミンまたはその脱プロトン化誘導体をアシル化する。
【化１５】
2004522689.tif 000008
アミン：Ｈ２Ｎ−Ｑ１の代表的な脱プロトン化誘導体には、例えばアミンを有機マグネシウム試薬、例えばアリルマグネシウムブロミドまたはメチルマグネシウムブロミドで処理することによって誘導されるものが含まれる。代表的な活性化誘導体には、酸ハライド、４−ニトロフェニルエステルを含む活性化エステルおよびカップリング試薬から誘導されるものが含まれる。好ましくは、活性化された酸は、式ＩＶｂ：
【化１６】
2004522689.tif 000009
で示される無水物である。典型的な手法は実施例１２−Ｂに記載のものである。
【００３２】
（Ｄ）実施例１−Ｄに記載されるように、式：Ｙ−ＣＨ２−Ｑ２で示される化合物を用いて直接的に、あるいは（好ましくは）式：Ｑ２−ＣＨＯで示されるアルデヒドを用いる還元的アルキル化によって間接的に、式Ｖ：
【化１７】
2004522689.tif 000010
で示されるアミンをアルキル化する。還元的アルキル化では、式ＶＩ：
【化１８】
2004522689.tif 000011
で示される中間体イミンまたはその酸付加塩（これは本発明のさらなる側面を提供する）はインサイチュで形成させることでき、これを直接還元するか、あるいは、例えば実施例１４−Ｅ（ここでは氷酢酸中のボラントリメチルアミン複合体を用いて還元を行う）に記載されるように還元前に単離してもよい。
【００３３】
（Ｅ）−Ｌ１−Ｑ１が−ＣＨ２−ＮＨ−Ｑ１である式Ｉで示される化合物に関し、−Ｌ１−Ｑ１が−ＣＯ−ＮＨ−Ｑ１である式Ｉの対応する化合物を、例えば実施例９に記載のようにテトラヒドロフラン中、水素化アルミニウムリチウムを用いて還元する。
【００３４】
（Ｆ）Ｒ２Ａがメチルスルホニルである、式Ｉで示される化合物に関し、メタンスルホン酸の活性化誘導体、例えばメタンスルホニルクロライドを添加された塩基の存在下で用いて、Ｒ２Ａが水素である式Ｉの対応する化合物のアミノ窒素を置換する。
【００３５】
（Ｇ）Ｒ２Ａが−ＣＨＲｙＲｚまたは−ＣＨＲｗＲｘである式Ｉの化合物に関し、式：Ｙ−ＣＨＲｙＲｚまたはＹ−ＣＨＲｗＲｘで示されるアルキル化剤を用いて、Ｒ２Ａが水素である式Ｉの対応する化合物のアミノ窒素をアルキル化するか、あるいは、好ましくは式：Ｒｙ−ＣＯ−ＲｚまたはＲｗ−ＣＯ−Ｒｘで示される化合物を用いて、アミンを還元的にアルキル化する。直接的アルキル化は塩基の存在下、極性溶媒中で完了させることができる。還元的アルキル化は、例えば実施例１４−Ｇに記載されるようにメタノール／酢酸中のシアノホウ水素化ナトリウムを用いるか、あるいは不活性溶媒、例えば１，２−ジクロロエタン中のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを、過剰のカルボニル化合物および氷酢酸とともに用いて行う。
【００３６】
（Ｈ）Ｒ２Ａが４−ピリジニル（非置換であるか、あるいは第２位または第３位に置換分Ｒｖを有する）である式Ｉの化合物に関し、第４位に脱離基Ｙを有する対応するピリジン試薬、例えばエタノール中の４−クロロピリジンを用いて、Ｒ２Ａが水素である式Ｉの対応する化合物のアミノ窒素を置換する。
【００３７】
（Ｉ）Ｒ２Ａが４−ピリジニルであり、ここにＲｖがアルコキシカルボニルである式Ｉの化合物に関し、Ｒｖがカルボキシである式Ｉの対応する化合物をエステル化する。
【００３８】
（Ｊ）Ｒ２Ａが４−ピリジニルであり、ここにＲｖがヒドロキシメチルである式Ｉの化合物に関し、Ｒｖがアルコキシカルボニルである式Ｉの対応する化合物のエステルを還元する。
【００３９】
（Ｋ）Ｒ２Ａが４−ピリジニルであり、ここにＲｖがカルバモイルである式Ｉの化合物に関し、Ｒｖがアルコキシカルボニルである式Ｉの対応する化合物のエステルをアミド化する。
【００４０】
（Ｌ）Ｒ２Ａが４−ピリジニルであり、ここにＲｖがチオカルバモイルである式Ｉの化合物に関し、Ｒｖがシアノである式Ｉの対応する化合物のニトリルにＨ２Ｓを加える。
【００４１】
（Ｍ）Ｒ２Ａが４−ピリジニルであり、ここにＲｖがＮ−ヒドロキシアミジノである式Ｉの化合物に関し、Ｒｖがシアノである式Ｉの対応する化合物のニトリルにＨ２ＮＯＨを加える。添加（ａｄｄｉｔｉｏｎ）は直接的であるか、あるいはイミデートエステルを介するか、あるいはＲｖがチオカルバモイルである化合物をメチルヨーダイドで処理してチオイミデートエステルを形成させ、次いでヒドロキシルアミンで処理するような間接的であってもよい。
【００４２】
（Ｎ）Ｒ２Ａが４−ピリジニルであり、ここにＲｖがカルボキシである式Ｉの化合物に関し、Ｒｖがアルコキシカルボニルである式Ｉの対応する化合物のエステルを分解する。
【００４３】
（Ｏ）−ＮＲｓＲｔがアミノ以外である式Ｉの化合物に関し、慣用的方法を用いて、−ＮＲｓＲｔがアミノである式Ｉで示される対応する化合物をアルキル化する。ＲｓおよびＲｔがいっしょになってトリメチレンまたはテトラメチレンである場合、二官能性アルキル化剤、例えば１，３−ジブロモプロパンまたは１，４−ジブロモブタンが好ましい。
【００４４】
（Ｐ）−ＮＲｓＲｔを有する式Ｉの化合物に関し、例えば、上記手法（Ｇ）と同様の手法を使用し、−ＮＲｓＲｔ基を保持する炭素がオキソ基を有している対応する化合物を用いてＨ−ＮＲｓＲｔを還元的にアルキル化する。
【００４５】
（Ｑ）Ｒｐが１−ヒドロキシ−１−メチルエチルである式Ｉの化合物に関し、有機金属試薬、例えばメチルマグネシウムブロミドを用いて、Ｒｐがアセチルである式Ｉの対応する化合物のカルボニル基にメチル基を加える。
【００４６】
（Ｒ）Ｒｐが１−メトキシ−１−メチルエチルである式Ｉの化合物に関し、Ｒｐが１−ヒドロキシ−１−メチルエチルである式Ｉの対応する化合物をメタノールおよび酸触媒で処理する。
【００４７】
（Ｓ）Ｒ４またはＲ５がアミノである式Ｉの化合物に関し、Ｒ４またはＲ５がニトロである、式Ｉの化合物に対応する化合物のニトロ基を還元する。
【００４８】
（Ｔ）Ｒ４またはＲ５がＲｇＮＨ−であり、ＲｇがＲｈＳＯ２−である式Ｉの化合物に関し、スルホン酸：ＲｈＳＯ２−ＯＨの活性化誘導体を用いて、Ｒ４またはＲ５がアミノである式Ｉの対応する化合物のアミノ基を置換する。
【００４９】
その後、上記手法のいずれかに関し、官能基が保護基を用いて保護されている場合、保護基を除去する。
【００５０】
その後、上記手法のいずれかに関し、式Ｉの化合物の製薬的に許容される塩が必要とされる場合、式Ｉの塩基性化合物の塩基形態を、生理学的に許容される対イオンを生じさせる酸と反応させるか、あるいは式Ｉの酸性化合物の酸形態を、生理学的に許容される対イオンを生じさせる塩基と反応させることによって、あるいは他のいずれかの慣用的手法によってこれを得る。
【００５１】
新規中間体または出発物質化合物、例えば式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶＩで示される化合物などは本発明のさらなる側面を提供する。種々の出発物質は、構造的に類似している化合物の製造に関する化学分野に既知の方法を含む方法によってか、あるいは本明細書に記載されている新規方法または同様の方法によって製造することができる。
【００５２】
上に述べたように、官能基が保護されている、式Ｉの化合物に対応する化合物は、式Ｉの化合物の中間体となり得る。したがって、式Ｉの新規化合物に関するこのような保護された中間体は本発明のさらなる側面を提供する。したがって、本発明の具体的な一側面として、上に定義される、Ｒ４がヒドロキシである式Ｉの新規化合物に対応する化合物であって、ヒドロキシ部分の対応する置換分が−ＯＰｐであり、ここにＰｐが（１−４Ｃ）アルキルまたはベンジル以外のフェノール保護基である化合物が提供される。フェノール保護基は当分野に周知であり、例えば Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ” （１９９１） に記載されている。さらに、Ｐｐは、例えば Ｈ．Ｖ． Ｍｅｙｅｒｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ， （１９９５）， １， １３−２０ に開示されているような官能化樹脂を表す。
【００５３】
上に述べたように、本発明は上記式Ｉによって定義される因子Ｘａ阻害化合物の製薬的に許容される塩を含む。本発明の塩基性化合物は、生理学的に許容される対イオンを供給する多数の任意の無機および有機の酸と反応して、製薬的に許容される塩を形成するのに十分に塩基性の１個またはそれ以上の官能基を有する。製薬的に許容される酸付加塩の形成に一般に用いられる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などのような無機酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、炭酸、琥珀酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などのような有機酸である。したがって、このような製薬的に許容される塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などである。好ましい製薬的に許容される酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸および硫酸のような鉱酸を用いて形成されるものを包含する。
【００５４】
カルボキシ基のような酸性部分を有する式Ｉで示される化合物に関しては、製薬的に許容されるカチオンを与える塩基と、製薬的に許容される塩を形成させることができ、これにはアルカリ金属塩（特にナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特にカルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、および生理学的に許容される有機塩基、例えばトリエチルアミン、モルホリン、ピペリジンおよびトリエタノールアミンから形成される塩が含まれる。
【００５５】
市販品を入手できない場合、式Ｉの化合物の製造のための必要な出発物質は、芳香族およびヘテロ芳香族置換および変換を包含する有機化学の標準技術、既知の構造的に似かよった化合物の合成と類似の技術、および上記の方法または実施例に記載の方法と類似の技術、から選択される方法によって製造することができる。出発物質の製造には様々な連続的方法が利用できるということが当業者には明らかであろう。新規な出発物質は、本発明のもう一つの側面を提供する。
【００５６】
上に述べた式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶＩで示される化合物のような化合物の製造に関する置換、保護および脱保護の選択的方法は当分野に周知である。
【００５７】
一般に、本発明の塩基性化合物は、酸付加塩の形で最も良好に分離される。上記のような酸とともに形成された式Ｉの化合物の塩は、抗血栓物質を投与するための、およびその物質の製剤を製造するための製薬的に許容される塩として有用である。その他の酸付加塩を製造し、当該化合物の単離および精製の際に使用してもよい。
【００５８】
上記のように、式Ｉの化合物の光学活性異性体およびジアステレオマーもまたこの発明の一部と考えられる。このような光学活性異性体は、それら各々の光学活性前駆体から上記の方法によって、またはラセミ混合物を分割することによって製造することができる。この分割は、キラル試薬を用いる誘導体化とそれに続くクロマトグラフィーまたは反復結晶化により、実施できる。標準的方法によりキラル補助物質を除去すると、本発明に係る化合物またはそれらの前駆体の実質上光学的に純粋な異性体が得られる。分割に関するさらなる詳細は、Ｊａｃｑｕｅｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ， ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９８１ に記載がある。
【００５９】
本発明化合物は、身体の天然の血餅溶解能を認め得るほどに妨害することなく（該化合物はフィブリン溶解に対しては阻害効果が低い）、血液凝固に関与する他のプロテイナーゼおよび非酵素タンパク質と比較して因子Ｘａを選択的に阻害すると考えられる。さらにこのような選択性は、血栓溶解およびフィブリン溶解を実質上妨害せずに血栓溶解物質とともに使用することを可能にすると考えられる。
【００６０】
本発明は、その側面の一つにおいて、処置を必要とする哺乳類に、式Ｉの化合物の有効な（因子Ｘａ阻害）用量を投与することを含む、哺乳類において因子Ｘａを阻害する方法を提供する。
【００６１】
別の側面において本発明は、処置を必要とする哺乳類に、式Ｉの化合物の有効な（血栓塞栓障害治療および／または予防量の）用量を投与することを含む、血栓塞栓障害を処置する方法を提供する。
【００６２】
別の側面において本発明は、処置を必要とする哺乳類に、式Ｉの化合物の有効な（凝固阻害）用量を投与することを含む、哺乳類の凝固を阻害する方法を提供する。
【００６３】
本方法により企図される因子Ｘａ阻害、凝固阻害および血栓塞栓障害処置は、適宜、医学的治療および／または予防処置の両者を包含する。
【００６４】
さらなる態様において本発明は、ヒトまたは動物において因子Ｘａの阻害が必要な状態の処置に関するものである。本発明化合物は、ヒトを包含する動物において、血栓症ならびに血液および組織の凝固性亢進の処置または予防に役立つと予想される。該化合物が有用性を有する可能性のある障害は、血栓症ならびに血液および組織の凝固性亢進の処置または予防におけるものである。該化合物が処置および／または予防に有用性を有する可能性のある障害は、静脈血栓症および肺塞栓症、動脈血栓症、例えば心筋虚血、心筋梗塞、不安定アンギーナ、血栓症に基づく卒中および末梢動脈血栓症を包含する。さらに、該化合物は、冠動脈疾患、脳動脈疾患および末梢動脈疾患のようなアテローム性動脈硬化障害（疾患）の処置または予防に有用性が期待される。さらに、該化合物は、心筋梗塞の際、血栓溶解剤との併用で有用であると期待される。さらに、該化合物は、血栓溶解、経皮経管腔血管形成術（ＰＴＣＡ）および冠状動脈バイパス手術後の再閉塞の予防に有用性が期待できる。さらに該化合物は、顕微手術後の再血栓症の防止に有用性が期待できる。さらに該化合物は、関節置換および心臓弁を含む人工臓器に関連する抗凝固処置に有用であると期待される。さらに該化合物は、血液透析および播種性血管内凝固における抗凝固処置に有用性が期待できる。期待されるさらなる有用性は、患者にインビボで使用するカテーテルおよび器具をすすぐ際のもの、そして血液、血漿およびその他の血液産物のインビトロの保存のための抗凝固剤としてである。さらに該化合物は、血液凝固が二次的な病状の原因または基本的な寄与過程となり得るその他の疾患、例えば転移を含む癌、関節炎を含む炎症性疾患、および糖尿病において有用性が期待される。この抗凝固化合物は、経口的に、あるいは非経口的に、例えば静脈内注入（ｉｖ）、筋肉内注射（ｉｍ）または皮下（ｓｃ）投与する。
【００６５】
治療的および／または予防的効果を得るために本発明に従って投与される化合物の個々の用量は、無論、例えば投与される化合物、投与率、投与経路、および処置される状態を包含する、その症例を取り巻く個々の状況によって決定されるであろう。
【００６６】
上の各用途のための典型的な日用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇの間である。用量計画は変わり得、例えば予防的使用のためには、日用量を一回投与することができ、または１日に３または５回といった複数回投与が適当であるかも知れない。重症管理状況では、本発明化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ／ｈ〜約２０ｍｇ／ｋｇ／ｈの間の割合で、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ／ｈ〜約５ｍｇ／ｋｇ／ｈの間の割合でｉｖ注入により投与する。
【００６７】
本発明方法はさらに、血餅溶解物質、例えば組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ−ＰＡ）、修飾ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼと共に実施する。血餅形成が生じ、動脈または静脈が部分的にまたは完全に遮断された場合、通常、血餅溶解剤を使用する。本発明化合物はこの溶解剤の前に、またはこれと共に、またはその使用後に投与することができ、さらに好ましくは、血餅の形成が再度生じるのを防止するためアスピリンと共に投与する。
【００６８】
本発明方法はまた、血小板凝集を阻害する血小板糖タンパク質レセプター（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）アンタゴニストと共に実施する。本発明化合物は、血餅形成が生じるのを、または再度生じるのを防止するため、ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストの前に、またはこれと共に、またはその使用後に投与することができる。
【００６９】
本発明方法はアスピリンと共に実施することもできる。本発明化合物は、血餅形成が生じるのを、または再度起こるのを防止するため、アスピリンの前に、またはこれと共に、またはその使用後に投与することができる。上に述べたように、好ましくは本発明化合物は血餅溶解剤およびアスピリンと共に投与する。
【００７０】
本発明はまた、上記の治療方法に使用する医薬組成物を提供する。本発明に係る医薬組成物は、式Ｉの化合物の有効な因子Ｘａ阻害量を、製薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と共に含む。
【００７１】
このような製剤中の活性成分は、該製剤の０．１重量％から９９．９重量％を構成する。「製薬的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と親和性でなければならず、その服用者に有害であってはならないことを意味する。
【００７２】
経口投与のためには、この抗血栓化合物を、結合剤、滑沢剤、崩壊剤などのような賦形剤を含有してよいゼラチンカプセルまたは錠剤に製剤化する。非経口投与のためには、抗血栓物質を、例えば生理食塩水（０．９パーセント）、５パーセントデキストロース、リンゲル液などのような製薬的に許容される希釈剤中で製剤化する。
【００７３】
本発明化合物は、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの間の用量を含む単位投与製剤に製剤化できる。好ましくは該化合物は、例えば硫酸塩、酢酸塩またはリン酸塩といったような製薬的に許容される塩の形である。単位投与製剤の一例は、１０ｍＬの滅菌ガラスアンプル中の製薬的に許容される塩としての本発明化合物５ｍｇを含む。単位投与製剤の別の例は、滅菌アンプルに入れた２０ｍＬの等張食塩水中の、製薬的に許容される塩としての本発明化合物約１０ｍｇを含む。
【００７４】
本化合物は、経口、直腸内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および経鼻を包含する様々な経路で投与することができる。本発明化合物は好ましくは投与前に製剤化する。
【００７５】
本医薬組成物は、周知の容易に入手し得る成分を用いて既知の方法により製造する。本発明に係る組成物は、当分野で良く知られる方法を用いることにより、患者への投与後に活性成分の迅速な、持続的な、または遅延された放出を行うよう、製剤化することができる。本発明に係る組成物の製造にあたり、活性成分は通常、担体と混合し、または担体により希釈し、または、カプセル、サシェー、紙もしくはその他の容器の形であってよい担体中に封入する。担体が希釈剤としての役割を有する場合、それは、活性成分のためにビヒクル、賦形剤もしくは媒体として働く固体、半固体または液体材料であってよい。したがって、本組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、トローチ剤、サシェー剤、カシェー剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル（固体として、または液体媒質中の）、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射溶液、無菌充填粉末などの剤型とすることができる。
【００７６】
以下の製剤例は例示に過ぎず、いかなる意味においても本発明の範囲の限定を意図するものではない。「活性成分」とは、無論、式Ｉの化合物またはその製薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を意味する。
【００７７】
製剤例１：以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセル剤を製造する：
【表１】
2004522689.tif 000012
【００７８】
製剤例２：以下の成分を用いて錠剤を製造する：
【表２】
2004522689.tif 000013
成分を混合し圧縮して、各々６６５ｍｇ重量の錠剤を製造する。
【００７９】
製剤例３：以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
【表３】
2004522689.tif 000014
活性化合物をエタノールと混合し、混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填器具に移す。次いで必要量をステンレススチール容器に入れ、プロペラントの残量で希釈する。次いでこの容器にバルブユニットを取り付ける。
【００８０】
製剤例４：活性成分６０ｍｇを含有する各錠剤を以下のように製造する：
【表４】
2004522689.tif 000015
活性成分、澱粉およびセルロースをＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、完全に混合する。ポリビニルピロリドンを含有する水溶液を、得られた粉末と混合し、次いでこの混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．篩に通す。このようにして製造した顆粒を５０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．篩に通す。次に、予めＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．篩に通しておいたカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをこの顆粒に加え、混合後、打錠機で圧縮して、各１５０ｍｇ重量の錠剤を得る。
【００８１】
製剤例５：活性成分８０ｍｇを含有する各カプセル剤を以下のように製造する：
【表５】
2004522689.tif 000016
活性成分、セルロース、澱粉、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、２００ｍｇの量を硬ゼラチンカプセル中に充填する。
【００８２】
製剤例６：活性成分２２５ｍｇを含有する各坐剤を以下のように製造する：
【表６】
2004522689.tif 000017
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．篩にかけ、予め必要最小限の熱で融解した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで混合物を公称２ｇ容量の坐剤鋳型中に注ぎ、放冷する。
【００８３】
製剤例７：５ｍｌ用量当たり活性成分５０ｍｇを含有する懸濁剤を以下のように製造する：
【表７】
2004522689.tif 000018
活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．篩にかけ、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し、滑らかなペーストを作成する。安息香酸溶液、香料および着色料を一部の水で希釈して攪拌しながら加える。次いで、必要な容量とするに充分な水を加える。
【００８４】
製剤例８：静脈内製剤を以下のように製造することができる：
【表８】
2004522689.tif 000019
上の成分の溶液を、一般に、毎分１ｍＬの割合で対象に静脈内投与する。
【００８５】
本発明化合物の、有効かつ経口活性な因子Ｘａ阻害剤である能力は、１つまたはそれ以上の下記のアッセイまたは当業者に既知の他の標準的アッセイで評価することができる。
【００８６】
ヒト血液凝固系またはフィブリン溶解系のセリンプロテアーゼおよびトリプシンの阻害化合物による阻害は、特定の酵素について、例えば Ｓｍｉｔｈ， Ｇ．Ｆ．； Ｇｉｆｆｏｒｄ−Ｍｏｏｒｅ， Ｄ．； Ｃｒａｆｔ， Ｔ．Ｊ．； Ｃｈｉｒｇａｄｚｅ， Ｎ．； Ｒｕｔｅｒｂｏｒｉｅｓ， Ｋ．Ｊ．； Ｌｉｎｄｓｔｏｒｍ， Ｔ．Ｄ．； Ｓａｔｔｅｒｗｈｉｔｅ， Ｊ．Ｈ． Ｅｆｅｇａｔｒａｎ： Ａ Ｎｅｗ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ． Ｎｅｗ Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｐａｔｉｅｎｔ； Ｐｉｆａｒｒｅ， Ｒ．， Ｅｄ．； Ｈａｎｌｅｙ ＆ Ｂｅｌｆｕｓ， Ｉｎｃ．： Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， １９９７； ｐｐ． ２６５−３００ に記載のように該酵素が特定の発色性基質を加水分解するアッセイにおいて、その阻害剤結合アフィニティーを測定することによりインビトロで測定される。阻害剤結合アフィニティーは、酵素と試験阻害剤化合物（Ｉ）間の反応に関する仮の平衡定数であるみかけの結合定数Ｋａｓｓとして測定する。
【数１】
2004522689.tif 000020
【００８７】
酵素阻害動力学を９６ウェルポリスチレンプレート中で行い、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ （Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ， ＣＡ）の Ｔｈｅｒｍｏｍａｘ プレート読み取り装置を用いて、４０５ｎｍでの適当なｐ−ニトロアニリド基質の加水分解速度から反応速度を測定するのが都合がよい。すべての試験酵素について、同じプロトコルにしたがう：各ウェル中の緩衝液（０．０３Ｍ トリス、０．１５Ｍ ＮａＣｌ ｐＨ７）５０μＬ、次いで阻害剤溶液（１００％メタノール中、あるいは５０％ ｖ：ｖ 水性メタノール中）２５μＬおよび酵素溶液２５μＬ；２分以内、発色性基質の水溶液（０．２５ｍｇ／ｍＬ）１５０μＬを加え、酵素反応を開始させる。発色性基質の加水分解反応の速度は、試験酵素と直線状関係を提供し、反応混合物中で遊離の酵素を定量することができる。Ｓｏｆｔｍａｘ プログラムによってデータを速度として直接分析し、強固な結合のＫａｓｓ測定用の［遊離の酵素］の計算値を得る。見かけのＫａｓｓを測定するため、１．３４ｎＭ ヒト因子Ｘａを用いて０．１８ｍＭ ＢｚＩｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ を加水分解し；５．９ｎＭ ヒトトロンビンまたは１．４ｎＭ ウシトリプシンを用いて０．２ｍＭ ＢｚＰｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ｐＮＡ を加水分解し；３．４ｎＭ ヒトプラスミンを０．５ｍＭ ＨＤ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−ｐＮＡ とともに用い；１．２ｎＭ ヒトｎｔ−ＰＡを０．８１ｍＭ ＨＤ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ とともに用い；ならびに０．３７ｎＭ ウロキナーゼを０．３０ｍＭ ｐｙｒｏ−ｇｆｓＧｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ とともに用いる。
【００８８】
Ｌ／モル単位で報告された試験化合物の濃度範囲およびその平均値に対してＫａｓｓを計算する。一般に本発明の式Ｉの因子Ｘａ阻害化合物は、本明細書中に例示されているように、０．１から０．５×１０６Ｌ／モルまたはそれ以上のＫａｓｓを示す。
【００８９】
因子Ｘａ阻害剤は、好ましくはウロキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ−ＰＡ）およびストレプトキナーゼにより誘導されるフィブリン溶解を温存（ｓｐａｒｅ）すべきである。このことは、ストレプトキナーゼ、ｔｐ−ＰＡまたはウロキナーゼの血栓溶解療法の併用薬としての係る物質の治療的使用にとって、そして内因性フィブリン溶解を温存する（ｔ−ＰＡおよびウロキナーゼに関して）抗血栓物質としての係る物質の使用にとって、重要となるであろう。フィブリン溶解性プロテアーゼのアミダーゼ活性妨害の欠如に加えて、このようなフィブリン溶解系の温存は、ヒト血漿血餅およびそれぞれのフィブリン溶解プラスミノーゲンアクチベーターによるそれらの溶解を使用することによって研究できる。
【００９０】
材料
イヌ血漿は、静脈穿刺により、意識のある雑種猟犬から３．８パーセントクエン酸中に取得する（両性、Ｂｕｔｌｅｒ Ｆａｒｍｓ， Ｃｌｙｄｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｕ．Ｓ．Ａ．より）。フィブリノーゲンは新鮮なイヌ血漿から調製し、ヒトフィブリノーゲンは前の方法および明細書に従って、当日のＡＣＤヒト血液の画分Ｉ−２から調製する。Ｓｍｉｔｈ， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ．， １８５， １−１１ （１９８０）；および Ｓｍｉｔｈ， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １１， ２９５８−２９６７， （１９７２）。ヒトフィブリノーゲン（純度９８パーセント／無プラスミン）は Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ， Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ， Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ からのものである。フィブリノーゲンＩ−２調製物の放射性ラベリングはかつて報告されたように実施する。Ｓｍｉｔｈ， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １１， ２９５８−２９６７， （１９７２）。ウロキナーゼは Ｌｅｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｄｅｎｍａｒｋ から２２００プローグ（Ｐｌｏｕｇ）単位／バイアルとして購入する。ストレプトキナーゼは Ｈｏｅｃｈｓｔ−Ｒｏｕｓｓｅｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ より購入する。
【００９１】
方法  −  ｔ−ＰＡによるヒト血漿血餅の溶解に及ぼす効果
０．０２２９μＣｉの１２５−ヨウ素でラベルしたフィブリノーゲンを含有するヒト血漿１００μＬにトロンビン５０μＬ（７３ＮＩＨ単位／ｍＬ）を添加することにより、微小試験管中でヒト血漿血餅を形成させる。この血餅にウロキナーゼまたはストレプトキナーゼ（５０、１００、または１０００単位／ｍＬ）５０μＬを積層し、室温で２０時間インキュベートすることにより、血餅の溶解を研究する。インキュベーション後、試験管を Ｂｅｃｋｍａｎ Ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ で遠心する。ガンマ線計数のため、上清２５μＬを０．０３Ｍトリス／０．１５Ｍ ＮａＣｌ緩衝液１．０ｍＬ容量に加える。トロンビンの除去（そして緩衝液の置き換え）によって１００パーセント溶解の計数対照を得る。当該化合物を１、５、および１０μｇ／ｍＬ濃度で積層溶液に含ませることにより、起こり得るフィブリン溶解の妨害について因子Ｘａ阻害剤を評価する。フィブリン溶解物質の特定の濃度に関して５０パーセントの溶解を表す値をデータの点から線形外挿することにより、ＩＣ５０値のおよその近似値を見積もる。
【００９２】
抗凝固活性
材料
イヌ血漿およびラット血漿は、静脈穿刺により、意識のある雑種猟犬（両性、Ｂｕｔｌｅｒ Ｆａｒｍｓ， Ｃｌｙｄｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｕ．Ｓ．Ａ．より）または麻酔した雄性 Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ ラット（Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ， Ｉｎｃ．， Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ， Ｉｎｄｉａｎａ， Ｕ．Ｓ．Ａ．）から３．８パーセントクエン酸中に取得する。フィブリノーゲンは前の方法および明細書に従って当日のＡＣＤヒト血液の画分Ｉ−２から調製する。Ｓｍｉｔｈ， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ．， １８５， １−１１ （１９８０）；および Ｓｍｉｔｈ， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １１， ２９５８−２９６７ （１９７２）。ヒトフィブリノーゲンは純度９８パーセント／無プラスミンとして、やはり Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ， Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ， Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ から購入する。凝固試薬アクチン、トロンボプラスチン、インノビンおよびヒト血漿は Ｂａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｃｏｒｐ．， Ｄａｄｅ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ， Ｍｉａｍｉ， Ｆｌｏｒｉｄａ から得る。Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ （Ｄｅｔｒｏｉｔ， Ｍｉｃｈｉｇａｎ） からのウシトロンビンを血漿中の凝固アッセイに使用する。
【００９３】
方法
抗凝固測定
凝固アッセイ法はかつて記載された通りである。Ｓｍｉｔｈ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ５０， １６３−１７４ （１９８８）。全ての凝固アッセイの測定にＣｏＡスクリーナー凝固装置（Ａｍｅｒｉｃａｎ ＬＡＢｏｒ， Ｉｎｃ．）を使用する。生理食塩水０．０５ｍＬおよびトロンボプラスチン−Ｃ試薬または組換えヒト組織因子試薬（Ｉｎｎｏｖｉｎ）０．０５ｍＬを被験血漿０．０５ｍＬに添加することにより、プロトロンビン時間（ＰＴ）を測定する。活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）は、被験血漿０．０５ｍＬをアクチン試薬０．０５ｍＬと共に１２０秒間インキュベートし、次いでＣａＣｌ２０．０５ｍＬ（０．０２Ｍ）を加えることにより測定する。トロンビン時間（ＴＴ）は、生理食塩水０．０５ｍＬおよびトロンビン０．０５ｍＬ（１０ＮＩＨ単位／ｍＬ）を被験血漿０．０５ｍＬに添加することにより測定する。式Ｉの化合物を広範囲の濃度でヒトまたは動物の血漿に加えて、ＡＰＴＴ、ＰＴ、およびＴＴアッセイに及ぼす延長効果を測定する。線形外挿法を行い、各アッセイについて凝固時間（ｃｌｏｔｔｉｎｇ ｔｉｍｅ）を二倍にするのに必要な濃度を見積もる。
【００９４】
動物
雄性 Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ ラット （３５０−４２５ｇｍ、Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ Ｉｎｃ．， Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ， ＩＮ） をキシラジン（２０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）およびケタミン（１２０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）で麻酔し、温水ブランケット（３７℃）上に維持する。注入を可能にするため頚静脈にカニューレを挿入する。
【００９５】
動脈−静脈シャントモデル
左頚静脈および右頚動脈に長さ２０ｃｍのポリエチレンＰＥ６０管を挿管する。管腔に綿糸（５ｃｍ）を入れた、より大きな管（ＰＥ１９０）の中央部分６ｃｍを、より長い部分の間に摩擦で固定して、動脈−静脈シャント回路を完成する。シャントに１５分間血液を循環させた後、糸を注意深く抜き取って秤量する。濡れた糸の重量を、糸および血栓の総重量から差し引く（Ｊ．Ｒ． Ｓｍｉｔｈ， Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ， ７７：２９， １９８２ を参照されたい）。
【００９６】
動脈損傷のＦｅＣｌ３モデル
頚動脈を正中腹側頸部切開により分離する。熱電対（ｔｈｅｒｍｏｃｏｕｐｌｅ）を各動脈の下に置き、血管温度を連続してストリップチャート記録装置に記録する。縦に切った管 （０．０５８ＩＤ ｘ ０．０７７ＯＤ ｘ ４ｍｍ、Ｂａｘｔｅｒ Ｍｅｄ． Ｇｒａｄｅ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ） でできたカバー（ｃｕｆｆ）を、熱電対の真上で各頚動脈に巻き付ける。ＦｅＣｌ３六水和物を水に溶解し、濃度（２０パーセント）をＦｅＣｌ３のみの実重量で表す。動脈を損傷し血栓症を誘発するため、２．８５μＬをピペットでカバーの中に入れて、熱電対プローブ上部の動脈を浸す。動脈の閉塞は温度の急激な低下で示される。閉塞までの時間は分で記録し、これはＦｅＣｌ３の適用と血管温度の急激な低下との間の経過時間を表す（Ｋ．Ｄ． Ｋｕｒｚ， Ｔｈｒｏｍｂ． Ｒｅｓ．， ６０：２６９， １９９０ を参照されたい）。
【００９７】
凝固パラメータ
血漿トロンビン時間（ＴＴ）および活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）はフィブロメーター（ｆｉｂｒｏｍｅｔｅｒ）で測定する。頸部カテーテルから血液試料を採取し、クエン酸ナトリウム（３．８パーセント、血液９部に対して１部）を入れたシリンジに集める。ＴＴを測定するため、ラット血漿（０．１ｍＬ）を生理食塩水（０．１ｍＬ）およびウシトロンビン（０．１ｍＬ、トリス緩衝液中３０Ｕ／ｍＬ；Ｐａｒｋｅ Ｄａｖｉｓ）と３７℃で混合する。ＡＰＴＴのためには、血漿（０．１ｍＬ）およびＡＰＴＴ溶液（０．１ｍＬ、Ｏｒｇａｎｏｎ Ｔｅｋｎｉｋａ）を５分間インキュベートし（３７℃）、ＣａＣｌ２（０．１ｍＬ、０．０２５Ｍ）を加えて凝固を開始させる。アッセイは二重に行い、平均する。
【００９８】
バイオアベイラビリティーの指標
バイオアベイラビリティー研究を以下のように行うことができる。雄性のＦｉｓｈｅｒラットに対して化合物の水溶液を、尾静脈注射により５ｍｇ／ｋｇで静脈内（ｉｖ）投与し、ならびに絶食させた動物に対して胃管栄養法により２０ｍｇ／ｋｇで経口投与（ｐｏ）する。静脈内投与後、５、３０、１２０および２４０分で、ならびに経口投与後、１、２、４および６時間で連続血液サンプルを得る。サンプル調製用のＣ８ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔｅ（Ｖａｒｉｏｎ）カートリッジおよび各化合物について最適化したメタノール／３０ｎＭ 酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ ４）濃度勾配を用いるＨＰＬＣ手法を用い、血漿を薬物濃度に関して分析する。以下の等式により％経口バイオアベイラビリティーを計算する：
【数２】
2004522689.tif 000021
［ここにＡＵＣは、経口（ＡＵＣ ｐｏ）および静脈内（ＡＵＣ ｉｖ）投与実験のタイムコースにわたる化合物の血漿レベルから計算される曲線の曲線下の領域である］。
【００９９】
化合物
化合物の溶液は正常（ｎｏｒｍａｌ）食塩水中で毎日新しく作成し、ボーラスとしての注射、または１５分前に開始して実験的摂動の間中続ける注入を行う。この摂動は、動脈静脈シャントモデルでは１５分間であり、動脈損傷のＦｅＣｌ３モデルおよび自発的血栓溶解モデルでは６０分間である。ボーラス注射の容量はｉ．ｖ．で１ｍＬ／ｋｇ、ｐ．ｏ．で５ｍＬ／ｋｇ、そして注入容量は３ｍＬ／ｈｒである。
【０１００】
統計
結果は平均値＋／−ＳＥＭとして表す。分散の一元分析を用いて統計上有意な差異を検出し、次いでダネット試験（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ）を適用してどの平均値が異なっているのかを決定する。等しい平均値の帰無仮説の棄却のための有意水準はＰ＜０．０５である。
【０１０１】
動物
雄性のイヌ（ビーグル；１８月〜２年；１２〜１３ｋｇ、Ｍａｒｓｈａｌｌ Ｆａｒｍｓ， Ｎｏｒｔｈ Ｒｏｓｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １４５１６）を一晩絶食させ、薬物投与の２４０分後にピュリーナ保証プレスクリプション・ダイエット（Ｐｕｒｉｎａ ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ Ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｄｉｅｔ （Ｐｕｒｉｎａ Ｍｉｌｌｓ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ））を与える。水は自由に摂取できる。室温は６６〜７４゜Ｆ、相対湿度４５〜５０パーセントに維持し、６：００〜１８：００まで点灯する。
【０１０２】
薬動力学的モデル
試験化合物は、滅菌した０．９パーセント食塩水に溶解して５ｍｇ／ｍＬ調製物とすることにより投与の直前に製剤化する。試験化合物２ｍｇ／ｋｇ用量を１回、経口経管栄養によってイヌに与える。血液試料（４．５ｍＬ）を、投与の０．２５、０．５、０．７５、１、２、３、４および６時間後に頭部静脈から採取する。試料はクエン酸添加したバキュテイナー管に集め、氷上に維持した後、遠心により血漿へと減量（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）する。血漿試料をＨＰＬＣ ＭＳにより分析する。試験化合物の血漿濃度を記録し、薬動力学的パラメータ：排出速度定数、Ｋｅ；総クリアランス、Ｃｌｔ；分布容量、ＶＤ；最大の血漿試験化合物濃度の時間、Ｔｍａｘ；Ｔｍａｘの試験化合物の最大濃度、Ｃｍａｘ；血漿半減期、ｔ０．５；および曲線下面積、Ａ．Ｕ．Ｃ．；吸収された試験化合物の画分、Ｆ、の算出に使用する。
【０１０３】
冠動脈血栓症のイヌモデル
イヌの外科的処置および機器使用は、Ｊａｃｋｓｏｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， ８２， ９３０−９４０ （１９９０） に記載の通りである。雑種猟犬（６〜７月齢、両性、Ｂａｔｌｅｒ Ｆａｒｍｓ， Ｃｌｙｄｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｕ．Ｓ．Ａ．）をペントバルビタールナトリウム（静脈内３０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）で麻酔し、挿管し、室内の空気で換気する。一回換気量および呼吸率を、血液のＰＯ２、ＰＣＯ２、およびｐＨが正常範囲内に維持されるよう調節する。誘導ＩＩ ＥＣＧ（ｌｅａｄ ＩＩ ＥＣＧ）を記録するため、皮下注射針電極を挿入する。
【０１０４】
左の中外側頸部切開により、左頚静脈および総頸動脈を分離する。動脈血圧（ＡＢＰ）を、頚動脈に挿入した前もって検定したミラー変換器（Ｍｉｌｌａｒ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ、モデル（ＭＰＣ−５００、Ｍｉｌｌａｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ｈｏｕｓｔｏｎ， ＴＸ， Ｕ．Ｓ．Ａ．）で連続測定する。実験中の血液試料採取のため頚静脈にカニューレを挿入する。さらに、試験化合物の投与のため、両後脚の大腿静脈にカニューレを挿入する。
【０１０５】
第五肋間で左開胸を行い、心臓を心膜揺籃（ｐｅｒｉｃａｒｄｉａｌ ｃｒａｄｌｅ）中に懸架する。左回旋冠動脈（ＬＣＸ）の１ないし２ｃｍのセグメントを、最初の主要な対角心室分岐の近くで分離する。長さ３〜４ｍｍの２６ゲージ針の先端を有する針金の陽極電極（テフロン被覆、３０ゲージ銀メッキされた銅線）をＬＣＸ中に挿入し、この動脈の内膜表面に接触させて留置する（実験の終了時に確認する）。陰極を皮下（ｓ．ｃ．）部位に留置することにより、刺激回路を完成する。調節可能なプラスチック製閉塞器をＬＣＸの周りに電極領域の上方に設置する。前もって検定した電磁気流プローブ（Ｃａｒｏｌｉｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ， Ｋｉｎｇ， ＮＣ， Ｕ．Ｓ．Ａ．）を、ＬＣＸの周りに、冠動脈血流（ＣＢＦ）測定のための陽極の近くに設置する。閉塞器は、ＬＣＸを１０秒間機械的に閉鎖した後に観察される充血血流応答の４０〜５０パーセント阻害をもたらすよう調節する。全ての血液動態およびＥＣＧ測定値を記録し、データ取得システム（モデルＭ３０００、Ｍｏｄｕｌａｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ｍａｌｖｅｒｎ， ＰＡ． Ｕ．Ｓ．Ａ．）で分析する。
【０１０６】
血栓形成および化合物の投与計画
陽極に１００μＡの直流電流（ＤＣ）を適用することにより、ＬＣＸの内膜に電解的損傷を作成する。この電流を６０分間維持し、次いでその血管が閉塞しているか否かに拘わらず中止する。血栓形成は、ＬＣＸが完全に閉塞するまで自発的に進行する（ゼロＣＢＦおよびＳ−Ｔセグメントの増加として測定される）。閉鎖している血栓を１時間経時させた後に化合物の投与を開始する。血栓溶解剤（例えば組織プラスミノーゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼ、ＡＰＳＡＣ）の注入と同時に、０．５および１ｍｇ／ｋｇ／時間の用量の本発明化合物の注入を開始し、２時間注入する。試験化合物の投与後、再灌流を３時間行う。血栓溶解がうまくいった後の冠動脈の再閉鎖を、少なくとも３０分間持続したゼロＣＢＦと定義する。
【０１０７】
血液学およびテンプレート出血時間の測定
全血球数、ヘモグロビン、およびヘマトクリット値を、クエン酸（３．８パーセント）添加血液（クエン酸１部：血液９部）４０μＬの試料について血液学分析機（Ｃｅｌｌ−Ｄｙｎ ９００、Ｓｅｑｕｏｉａ−Ｔｕｒｎｅｒ． Ｍｏｕｎｔ Ｖｉｅｗ， ＣＡ， Ｕ．Ｓ．Ａ．）を用いて測定する。歯肉テンプレート出血時間を、Ｓｉｍｐｌａｔｅ ＩＩ 出血時間装置（Ｏｒｇａｎｏｎ Ｔｅｋｎｉｋａ Ｄｕｒｈａｍ， Ｎ．Ｃ．， Ｕ．Ｓ．Ａ．）で測定する。この装置を用いて、イヌの上または下の左顎の歯肉に２個の水平切開を施す。各切開は幅３ｍｍ ｘ深さ２ｍｍである。切開を施し、ストップウォッチを用いて出血がどれだけの時間生じるか測定する。綿棒を用いて切開からにじみ出る血液を吸い取る。テンプレート出血時間は、切開から出血の停止までの時間である。出血時間は、試験化合物の投与直前（０分）、注入後６０分、試験化合物の投与終了時（１２０分）、および実験終了時に測定する。
【０１０８】
全てのデータを分散の一元分析（ＡＮＯＶＡ）、引き続き Ｓｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｕｍａｎ−Ｋｕｅｌｓ ｐｏｓｔ ｈｏｃ ｔ ｔｅｓｔ により分析して有意水準を決定する。この実験の最中の時点間における有意な差異を決定するために、反復測定ＡＮＯＶＡ（Ｒｅｐｅａｔｅｄ−ｍｅａｓｕｒｅｓ ＡＮＯＶＡ）を用いる。値は少なくともｐ＜０．０５のレベルで統計的に相違すると決定する。全ての数値は平均値±ＳＥＭである。全ての研究は、米国生理学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）の指導原理に従って実施する。方法に関するさらなる詳細は Ｊａｃｋｓｏｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， （１９９３）， ２１， ５８７−５９９ に記載されている。
【０１０９】
以下の実施例は本発明をさらに説明するために供するものであり、本発明を限定するものと解してはならない。
【０１１０】
実施例で使用する略語、記号および用語は以下の意味を有する。
Ａｃ＝アセチル
Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｃａｌｃｄ＝理論値（ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ）
ｃｏｎｃ＝濃縮
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＦＴＩＲ＝フーリエ変換ＩＲ
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ＝高分解能質量スペクトル
ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール
ＩＲ＝赤外スペクトル
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量スペクトル（ＨＰＬＣを用いる）
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＳ−ＥＳ（またはＥＳ−ＭＳ）＝エレクトロスプレー質量スペクトル
ＭＳ−ＦＡＢ（またはＦＡＢ−ＭＳ）＝高速原子衝撃質量スペクトル
ＭＳ−ＦＩＡ（またはＦＩＡ−ＭＳ）＝フローインジェクション分析質量スペクトル
ＭＳ−ＦＤ（またはＦＤ−ＭＳ）＝フィールドディソープション質量スペクトル
ＭＳ−ＩＳ（またはＩＳ−ＭＳ）＝イオンスプレー質量スペクトル
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
Ｐｈ＝フェニル
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ＲＰＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー
ＲＴ（またはＲｔ）＝保持時間
ｓａｔｄ＝飽和
ＳｉＯ２＝シリカゲル
ＳＣＸ＝強カチオン交換（ｓｔｒｏｎｇ ｃａｔｉｏｎ ｅｘｃｈａｎｇｅ）（樹脂）
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
【０１１１】
別途記載の無い限り、ｐＨ調節および後処理は酸または塩基水溶液を用いて行う。１Ｈ−ＮＭＲは、所定の化合物について満足すべきＮＭＲスペクトルが得られたことを示す。ＩＲ（またはＦＴＩＲ）は、所定の化合物について満足すべき赤外スペクトルが得られたことを示す。
【０１１２】
実施例１
Ｎ１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ２−［４−（４−モルホリニル）−ベンジル］−１，２−ベンゼンジアミンの製造
【化１９】
2004522689.tif 000022
Ａ．４−（４−モルホリニル）ベンゾニトリル
ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）中の４−フルオロベンゾニトリル（１．００ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．７７ｍＬ、９．０８ｍｍｏｌ）の溶液を３７％ＫＦ−アルミナで処理し、混合物を１５０℃で５時間加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土を通してろ過した。ろ液を水（３×）、ブライン（１×）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中２０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物９３０ｍｇ（６０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ
【０１１３】
Ｂ．４−（４−モルホリニル）安息香酸
ジオキサン：水 （１：１）（２０ｍＬ）中の４−（４−モルホリニル）ベンゾニトリル（９３０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液を水酸化カリウム（１．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を９６時間加熱還流し、濃縮し、残留物を水に溶解した。酸性化（ｐＨ〜２−３）し、得られた白色沈殿をろ過によって集め、標題化合物１．２１ｇ（９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ
【０１１４】
Ｃ．４−（４−モルホリニル）ベンジルアルコール
−１０℃のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の４−（４−モルホリニル）安息香酸（１．００ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．５３ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液をクロロギ酸エチル（０．４６ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）で処理した。０．２５時間後、混合物をホウ水素化ナトリウム（５５０ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ）で処理し、次いでＭｅＯＨ（５０ｍＬ）でゆっくり処理した。次いでこの混合物を５％ＨＯＡｃ水溶液で処理し、この混合物を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、標題化合物１６４ｍｇ（１８％）を得た。
１ＮＭＲ， ＩＲ
ＦＤ−ＭＳ， ｍ／ｅ １９３ （ｍ）
分析（Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ２として）：
計算値： Ｃ， ６８．３７； Ｈ， ７．８２； Ｎ， ７．２５；
実測値： Ｃ， ６８．４６； Ｈ， ７．９５； Ｎ， ７．２１．
【０１１５】
Ｄ．Ｎ１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ２−［４−（４−モルホリニル）ベンジル］−１，２−ベンゼンジアミン
４−（４−モルホリニル）ベンジルアルコール（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をトルエン中のホスゲン溶液（１．９３Ｍ、１．２ｍＬ）に加えた。４時間後、混合物をメチレンクロライド（３ｍＬ）中のＮ１−（４−メトキシベンゾイル）−１，２−ベンゼンジアミン（１８８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびピリジン（２ｍＬ）で処理した。１６時間後、この混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を水（４×）、ブライン（１×）で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中の５〜１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物４５ｍｇ（１４％）を得た。
１ＮＭＲ， ＩＲ
ＦＤ−ＭＳ， ｍ／ｅ ４１７ （ｍ）
分析（Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ３として）：
計算値： Ｃ， ７１．９２； Ｈ， ６．５２； Ｎ， １０．０６；
実測値： Ｃ， ７２．１２； Ｈ， ６．６３； Ｎ， １０．１１．
【０１１６】
実施例２
Ｎ１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ２−［１−（４−ピリジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−１，２−ベンゼンジアミンの製造
【化２０】
2004522689.tif 000023
Ａ．１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−メチルアミン
１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−メタノールを以下と同様の手法を用いて製造した。テトラヒドロフラン中のＮ−（４−ピリジル）イソニペコチン酸メチル（６００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却したテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１００ｍｇ）の溶液に加えた。出発物質を消費し（０．５〜２時間）、混合物を水（０．１０ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１０ｍＬ）および水（０．３０ｍＬ）で処理した。０．２５時間後、この混合物を０．２５時間超音波処理し、次いで酢酸エチル、水、酒石酸ナトリウムおよび酒石酸カリウムの混合物に注いだ。水層を酢酸エチルで２回抽出し、抽出物をまとめ、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、減圧下で濃縮し、１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−メタノール３５７ｍｇ（６８％）を得た。これをさらに精製することなしに用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ
【０１１７】
−５℃のＴＨＦ１２５ｍＬ中の１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−メタノール（５．８７ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）、フタリミド（４．５９ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８．１０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（４０ｍＬ）中のジエチルアゾジカルボキシラート（５．３８ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。１６時間後、混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌに注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で洗浄し、５Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨを１２に調節し、ＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄した。有機抽出物をまとめ、乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濃縮して８．４５ｇ（８６％）を得た。次いで粗製の物質（５．４７ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のヒドラジン水和物（３．５ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を７５℃で５時間加熱し、冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、０℃にまで冷却した。固形物をろ過によって除去し、ろ液を濃縮し、標題化合物３．３２ｇを得た。これをさらに精製することなしに用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ， ＩＲ
ＦＤ−ＭＳ， ｍ／ｅ １９１ （ｍ）
【０１１８】
Ｂ．２−ニトロ−Ｎ−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルメチル］アニリン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−フルオロニトロベンゼン（０．１３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）および１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−メチルアミン（２４２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液を炭酸カリウム（１７５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水（３×）、ブラインで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ中の５％ＨＯＡｃに溶解し、ＳＣＸイオン交換カラムにロードした。ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３で溶出させ、標題化合物２００ｍｇを得た。これをさらに精製することなしに用いた。
１ＮＭＲ
【０１１９】
Ｃ．Ｎ１−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルメチル］−１，２−ベンゼン−ジアミン
エタノール（４ｍＬ）中の２−ニトロ−Ｎ−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルメチル］アニリン（２３５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（２００ｍｇ）の混合物を水素ガス雰囲気下に置いた。１時間後、この混合物を珪藻土を通してろ過した。ろ液を濃縮し、標題化合物２１２ｍｇを得た。これをさらに精製することなしに用いた。
１ＮＭＲ
【０１２０】
Ｄ．Ｎ１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル−メチル］−１，２−ベンゼンジアミン
０℃のクロロホルム（２ｍＬ）中のＮ１−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルメチル］−１，２−ベンゼンジアミン（２１２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびピリジン（４ｍＬ）の溶液をクロロホルム中の４−メトキシベンゾイルクロライド（１２８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この混合物を室温にまであたため、１７時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ（２×）、水（３×）、ブライン（１×）で洗浄し、乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濃縮した。残留物をＲＰＨＰＬＣによって精製し、標題化合物５２ｍｇ（１７％）を塩酸塩として得た。
１ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４１７（ｍ＋１）
【０１２１】
実施例３
Ｎ１−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ２−［１−（４−ピリジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−１，２−ベンゼンジアミンの製造
【化２１】
2004522689.tif 000024
実施例２、パートＤに記載の手法と同様の手法を用いて、Ｎ１−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルメチル）−１，２−ベンゼンジアミン（１６７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および４−クロロベンゾイルクロライド（０．０７５ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）から標題化合物１３７ｍｇ（５５％）を得た。
１ＮＭＲ，ＩＲ
ＩＳ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４１９（ｐ−１）
【０１２２】
実施例４
Ｎ３−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ２−［１−（４−ピリジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−２，３−ピリジンジアミンの製造
【化２２】
2004522689.tif 000025
Ａ．３−ニトロ−Ｎ−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルメチル］ピリジン−２−アミン
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−３−ニトロピリジン（２９０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ）および１−（４−ピリジル）−ピペリジン−４−メチルアミン（３５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液を加熱還流した。１７時間後、混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、クロロホルム中２〜４％（メタノール中２Ｎ ＮＨ３））によって精製し、標題化合物３４０ｍｇ（６０％）を得た。
１ＮＭＲ， ＩＲ
ＩＳ−ＭＳ， ｍ／ｅ ３１４ （ｍ＋１）
分析（Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ３・ＣＨ３ＯＨとして）：
計算値： Ｃ， ５９．１２； Ｈ， ６．７１； Ｎ， ２０．２８；
実測値： Ｃ， ５９．００； Ｈ， ６．８７； Ｎ， ２０．４５．
【０１２３】
Ｂ．Ｎ２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルメチル］−２，３−ピリジン−ジアミン
実施例２、パートＣに記載の手法と同様の手法を用いて、３−ニトロ−Ｎ−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルメチル］ピリジン−２−アミン（３４０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（２００ｍｇ）から標題化合物３００ｍｇを得た。これをさらに精製することなしに用いた。
１ＮＭＲ
【０１２４】
Ｃ．Ｎ３−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル−メチル］−２，３−ピリジンジアミン
実施例２、パートＤに記載の手法と同様の手法を用いて、Ｎ２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルメチル］−２，３−ピリジンジアミン（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンゾイルクロライド（２００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）から標題化合物６７ｍｇ（１５％）を得た。
１ＮＭＲ，ＩＲ
ＩＳ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４１８（ｍ＋１）
【０１２５】
実施例５
Ｎ３−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ２−［１−（４−ピリジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−２，３−ピリジンジアミンの製造
【化２３】
2004522689.tif 000026
実施例２、パートＤに記載の手法と同様の手法を用いて、Ｎ２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルメチル］−１，２−ピリジンジアミン（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および４−クロロベンゾイルクロライド（２００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）から標題化合物１１８ｍｇ（１５％）を塩酸塩として得た。
１ＮＭＲ， ＩＲ
ＩＳ−ＭＳ， ｍ／ｅ ４２２ （ｍ＋１）
分析（Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ・０．５Ｈ２Ｏ・２ＨＣｌとして）：
計算値： Ｃ， ５４．８３； Ｈ， ５．４０； Ｎ， １３．９０；
実測値： Ｃ， ５４．９０； Ｈ， ５．５９； Ｎ， １３．５０．
【０１２６】
実施例６
Ｎ３−（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−Ｎ２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ピリジンジアミンの製造
【化２４】
2004522689.tif 000027
実施例２、パートＤに記載の手法と同様の手法を用いて、Ｎ２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルメチル］−２，３−ピリジンジアミン（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−メトキシベンゾイルクロライド（２００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）から標題化合物１１８ｍｇ（１５％）を塩酸塩として得た。
１ＮＭＲ， ＩＲ
ＩＳ−ＭＳ， ｍ／ｅ ４３６ （ｍ＋１）
分析（Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ５Ｏ２・２ＨＣｌとして）：
計算値： Ｃ， ５６．７０； Ｈ， ５．５５； Ｎ， １３．７７；
実測値： Ｃ， ５６．５５； Ｈ， ５．４６； Ｎ， １３．６８．
【０１２７】
実施例７
Ｎ３−（５−クロロチオフェン−２−イルカルボニル）−Ｎ２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルメチル］−２，３−ピリジンジアミンの製造
【化２５】
2004522689.tif 000028
メチレンクロライドおよびＤＭＦ（０．００５ｍＬ）中の５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液をオキサリルクロライド（０．１０５ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）で処理した。０．２５時間後、混合物を濃縮し、残留物をクロロホルムに溶解した。この溶液をピリジンおよびクロロホルム中のＮ２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルメチル］−２，３−ピリジンジアミン（１７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。次いで、実施例２、パートＤに記載の手法と同様の手法を用いて反応混合物を精製し、標題化合物１６０ｍｇ（５８％）を塩酸塩として得た。
１ＮＭＲ， ＩＲ
ＩＳ−ＭＳ， ｍ／ｅ ４２８ （ｍ＋１）
分析（Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ５ＯＳ・２ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏとして）：
計算値： Ｃ， ４９．４８； Ｈ， ４．９４； Ｎ， １３．７４；
実測値： Ｃ， ４９．４０； Ｈ， ４．４８； Ｎ， １３．３０．
【０１２８】
実施例８
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−［１−（４−ピリジル）−ピペリジン−４−イルメチル］アミノピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化２６】
2004522689.tif 000029
Ａ．２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド
２−クロロニコチニルクロライド塩酸塩（２．９４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を、クロロホルム中のピリジン（４．０ｍＬ）および４−アニシジン（２．０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。０．５時間後、この混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＮａＯＨに注いだ。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ（１×）、水（１×）で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を再結晶（ＥｔＯＡｃ：へキサン）によって精製し、標題化合物２．５６ｇ（６０％）を得た。
１ＮＭＲ， ＩＲ
ＦＤ−ＭＳ， ｍ／ｅ ２６２ （ｍ）
分析（Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２として）：
計算値： Ｃ， ５９．４４； Ｈ， ４．２２； Ｎ， １０．６６；
実測値： Ｃ， ５９．６４； Ｈ， ４．４５； Ｎ， １０．５１．
【０１２９】
Ｂ．Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル−メチル］アミノピリジン−３−カルボキサミド
圧力管（ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｔｕｂｅ， Ａｌｄｒｉｃｈ）に２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（１３９ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）、１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−メチルアミン（１００ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）を入れた（ｃｈａｒｇｅ）。この混合物を１１０℃の浴中に５日間置いた。混合物を濃縮し、残留物をＲＰＨＰＬＣによって精製し、標題化合物５２ｍｇ（２４％）を塩酸塩として得た。
１ＮＭＲ， ＩＲ
ＩＳ−ＭＳ， ｍ／ｅ ４１８ （ｍ＋１）
分析（Ｃ２５Ｈ２６Ｎ５Ｏ２・２ＨＣｌとして）：
計算値： Ｃ， ５８．７８； Ｈ， ５．９６； Ｎ， １４．２８；
実測値： Ｃ， ５８．７４； Ｈ， ５．９０； Ｎ， １３．９１．
【０１３０】
実施例９
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルメチル］アミノピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化２７】
2004522689.tif 000030
Ａ．２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド
実施例８、パートＡに記載の手法と同様の手法を用いて、２−クロロニコチニルクロライド塩酸塩（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）および４−クロロアニリン（４３２ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）から標題化合物８００ｍｇを得た。
１ＮＭＲ
【０１３１】
Ｂ．Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルメチル］アミノピリジン−３−カルボキサミド
実施例８、パートＢに記載の手法と同様の手法を用いて、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（１２５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルメチルアミン（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ）から標題化合物４０ｍｇ（２４％）を得た。
１ＮＭＲ， ＩＲ
ＩＳ−ＭＳ， ｍ／ｅ ４２２ （ｐ＋）
分析（Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏとして）：
計算値： Ｃ， ６５．４７； Ｈ， ５．７３； Ｎ， １６．６０；
実測値： Ｃ， ６５．２６； Ｈ， ５．７７； Ｎ， １６．３６．
【０１３２】
実施例１０
Ｎ３−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ４−［１−（４−ピリジル）−ピペリジン−４−イルメチル］−３，４−ピリジンジアミンの製造
【化２８】
2004522689.tif 000031
Ａ．３−ニトロ−Ｎ−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルメチル］ピリジン−４−アミン
実施例４、パートＡに記載の手法と同様の手法を用いて、４−メトキシ−３−ニトロピリジン（２５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルメチルアミン（３１０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）から標題化合物３７０ｍｇ（７３％）を得た。
１ＮＭＲ
【０１３３】
Ｂ．Ｎ４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルメチル］−３，４−ピリジンジアミン
実施例２、パートＣに記載の手法と同様の手法を用いて、３−ニトロ−Ｎ−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルメチル］ピリジン−４−アミン（３７０ｍｇ）から標題化合物１１０ｍｇ（４０％）を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、クロロホルム中５〜１０％（ＭｅＯＨ中２Ｎ ＮＨ３））によって精製した。
【０１３４】
Ｃ．Ｎ３−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル−メチル］−３，４−ピリジンジアミン
実施例２、パートＤに記載の手法と同様の手法を用いて、Ｎ４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルメチル］−３，４−ピリジンジアミン（１１０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンゾイルクロライド（０．６６ｍＬ、０．３８８ｍｍｏｌ）から標題化合物１０ｍｇ（６％）を塩酸塩として得た。
１ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４１８（ｍ＋１）
【０１３５】
実施例１１
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルメチル］アミノピリジン−４−カルボキサミドの製造
【化２９】
2004522689.tif 000032
Ａ．３−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピリジン−４−カルボキサミド
−７８℃のＴＨＦ中の３−クロロピリジン（１．００ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、［ブチルリチウム（７．２１ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）をジイソプロピルアミン（１１．５ｍｍｏｌ）に加えることによって新たに調製した］ＴＨＦ中のリチウム ジイソプロピルアミドの溶液で滴下処理した。０．２５時間後、混合物を二酸化炭素（ｇ）で処理し、ゆっくり室温にまであたためた。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと水に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で洗浄した。１Ｎ ＨＣｌを加えて水層のｐＨを（約３に）調節した後、ＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄した。抽出物をまとめ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃから再結晶し、３−クロロイソニコチン酸２００ｍｇ（１２％）を得た。
【０１３６】
メチレンクロライド（６ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（０．０１ｍＬ）中のこの酸（２００ｍｇ）の溶液をオキサリルクロライド（０．２２ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）で処理した。０．２５時間後、混合物を濃縮し、残留物をメチレンクロライド（６ｍＬ）に溶解した後、ピリジン（４ｍＬ）中の４−クロロアニリン（３２３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。１時間後、混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと水に分配し、有機層を１Ｎ ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ２：３）によって精製し、標題化合物１３０ｍｇ（３８％）を得た。
１ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ，ｍ／ｅ ２６５（ｍ−１）
【０１３７】
Ｂ．Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル−メチル］アミノピリジン−３−カルボキサミド
ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の３−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピリジン−４−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−メチルアミン（１８７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および臭化銅（Ｉ）（７０ｍｇ）の混合物を１１０℃で加熱した。１８時間後、混合物をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、濃縮した。残留物をクロロホルム：水（６：１、１０ｍＬ）、次いでＭｅＯＨで処理し、均一（ｈｏｍｏｇｅｎｏｅｕｓ）の溶液を得た。この溶液を硫化水素（ｇ）で処理し、０．１時間加熱還流し、珪藻土を通してろ過した。ろ液を濃縮し、残留物を水、１Ｎ ＮａＯＨおよびＥｔＯＡｃにとった。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄し、抽出物をまとめて乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。残留物をＲＰＨＰＬＣによって精製し、標題化合物２９ｍｇ（１３％）を塩酸塩として得た。
１ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４２０（ｍ−１）
【０１３８】
実施例１２
Ｎ−（６−インドリル）−２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルメチル］アミノピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化３０】
2004522689.tif 000033
Ａ．アンモニウム ２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルメチル］アミノ−ピリジン−３−カルボキシラート
ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）中の２−クロロニコチン酸（１０．７４ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）、１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−メチルアミン（８．６０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１５．５ｇ、１１２．６ｍｍｏｌ）の混合物を加熱還流した。１６時間後、混合物をメタノールで希釈し、ろ過し、濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、エーテル中の１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、０．２５時間加熱還流し、冷却し、固形物をろ過によって除去した。ろ液をメタノール中２Ｍ ＮＨ３で処理してわずかに塩基性にし、ＴＨＦでトリチュレートし、得られた固形物をろ過によって集め、標題化合物１０．７５ｇを得た。これをさらに精製することなしに用いた。
１ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ，ｍ／ｅ ３１３（ｍ＋１）
【０１３９】
Ｂ．Ｎ−（６−インドリル）−２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルメチル］−アミノピリジン−３−カルボキサミド
ジオキサン（４５ｍＬ）中のアンモニウム ２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル−メチル］アミノピリジン−３−カルボキシラート（３．０ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）の溶液をホスゲン（トルエン中１．９Ｍ、９．５０ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を加熱還流した。２時間後、混合物を濃縮し、対応する４−アザイサト酸無水物（４−ａｚａｉｓａｔｏｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）を得、これをさらに精製することなしに用いた。−７８℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の粗製の無水物（４５０ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）の溶液を６−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルインドールのマグネシウム塩［３．８９ｍｍｏｌ；メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３．０Ｍ、１．３０ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を−７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール（９００ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）に加えることによって新たに調製したもの］で処理した。１７時間後、混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で処理し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄し、抽出物をまとめ、水（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、クロロホルム中６％（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３））によって精製し、共役生成物（ｔｈｅ ｃｏｕｐｌｅｄ ｐｒｏｄｕｃｔ）１４０ｍｇ（２８％）を得た。この共役生成物を融解させ、冷却し、ＲＰＨＰＬＣによって精製して標題化合物６７ｍｇ（５０％）を得た。
１ＮＭＲ， ＩＲ
ＩＳ−ＭＳ， ｍ／ｅ ４２７ （ｍ＋１）
分析（Ｃ２５Ｈ２６Ｎ５Ｏ・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏとして）：
計算値： Ｃ， ６２．４３； Ｈ， ６．０８； Ｎ， １７．４７；
実測値： Ｃ， ６２．２５； Ｈ， ５．８１； Ｎ， １７．５１．
【０１４０】
実施例１３
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［１−（４−ピリジル）−ピペリジン−４−イルメチル］アミノピリジン−３−メチルアミンの製造
【化３１】
2004522689.tif 000034
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ−（４−クロロフェニル）−２−［１−（４−ピリジル）−ピペリジン−４−イルメチル］アミノピリジン−３−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液を水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．２１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を６５℃で４日間加熱し、冷却し、メタノール（５ｍＬ）で希釈し、ＳＣＸイオン交換樹脂にロードした。この樹脂をメタノール、次いでメタノール中の２Ｎ ＮＨ３で溶出させ、所望の物質を含むフラクションを濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、標題化合物１５ｍｇ（６２％）を得た。
１ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４０９（ｍ＋１）
【０１４１】
実施例１４
５−クロロ−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル−アミノ）−Ｎ−（２−ピリジル）ベンズアミドの製造
【化３２】
2004522689.tif 000035
Ａ．１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−メタノール
【化３３】
2004522689.tif 000036
−１０℃で攪拌したテトラヒドロフラン（９００ｍＬ）中のＢｏｃ−イソニペコチン酸（Ｂｏｃ−ｉｓｏｎｉｐｅｃｏｔｉｃ ａｃｉｄ、４０ｇ、０．１７ｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１９ｍＬ、０．１７ｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸エチルを添加漏斗でゆっくり加えた（１７ｍＬ、０．１７ｍｏｌ）。３０分後、ホウ水素化ナトリウムを一度に加えた（１９．８ｇ、０．５ｍｏｌ）。反応混合物を−１０℃で１時間攪拌した後、メタノールでゆっくりクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を１０％酢酸水溶液で希釈し、酢酸エチルと水に分配した。水層を分離し、さらに酢酸エチルで抽出した（２×５００ｍＬ）。有機抽出物をまとめ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、固形残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−へキサン（１：９〜１：１）で溶出させ、標題化合物（３３．８ｇ、９０％）を白色固形物として得た。
１ＮＭＲ
【０１４２】
Ｂ．１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボキサミド
【化３４】
2004522689.tif 000037
−７８℃のジクロロメタン（８０ｍＬ）中のオキサリルクロライド（８ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を含む溶液をジメチルスルホキシド（１２ｍＬ、０．１７ｍｏｌ）で処理した。１５分間攪拌した後、上で得られた１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−メタノール（３．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５ｍＬ）中の溶液としてカニューレで加えた。次いでこの溶液を−７８℃で１時間攪拌し、その後トリエチルアミン（３６ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）を冷却溶液に滴加した。この反応混合物を室温にまであたためると、濃厚な白色スラリーが形成された。この混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、次いで有機層を分離し、水層をジクロロメタン（７５ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめ、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過し、減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルとヘキサンの１：１混合物に溶解し、Ｆｌｏｒｉｓｉｌ プラグ（１００〜２００メッシュ）を通してろ過した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、標題アルデヒド化合物３．９ｇ（１００％）を黄色油状物として得た。これをさらに精製することなしに次の工程で用いた。
１ＮＭＲ
【０１４３】
Ｃ．２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−ピリジル）ベンズアミド
【化３５】
2004522689.tif 000038
２、３滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含むジクロロメタン（３００ｍＬ）中の５−クロロ−２−ニトロ安息香酸（１５ｇ、７４ｍｍｏｌ）の溶液に、オキサリルクロライドをゆっくり加えた（７．９ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）。室温で２時間後、減圧下で溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン（３００ｍＬ）に再溶解した。その後、得られた溶液をピリジン（１８ｍＬ、０．２ｍｏｌ）、次いで２−アミノピリジン（７ｇ、７４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、１Ｍ クエン酸水溶液、ブライン、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで連続洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して少量にした。次いで、濃縮された溶液をジエチルエーテルで希釈すると、白色沈殿が形成された。超音波処理し、次いでろ過して、白色固形物（８．６ｇ、４２％）を得、これを酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）に溶解し、ラネーニッケル（０．８ｇ）触媒の存在下、室温で１６時間、水素圧（４．１ｂａｒ）に付した。この反応混合物を珪藻土を通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、固形残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。酢酸エチル−ヘキサン（３：７）で溶出させ、標題化合物を明茶色固形物（４．４ｇ）として得た。これをさらに精製することなく、次の工程で直接用いた。
１ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ２４８．０（ｍ）。
【０１４４】
Ｄ．２−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチリジニルイミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２−ピリジル）ベンズアミド
（２−（１−Ｂｏｃ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌｍｅｔｈｙｌｉｄｉｎｙｌｉｍｉｎｏ）−５−ｃｈｌｏｒｏ−Ｎ−（２−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）
【化３６】
2004522689.tif 000039
水を共沸除去しながら、ベンゼン（２５０ｍＬ）中の上で得られた１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボキサミド（３．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）、上で得られた２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−ピリジル）−ベンズアミド（４．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（０．４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を２４時間加熱還流した。次いで混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）に分配した。有機相を分離し、水（１５０ｍＬ）、次いでブライン（１５０ｍＬ）で再洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して所望のイミン６．２ｇ（７９％）をオレンジ色泡沫として得た。これをさらに精製することなしに次の工程で直接用いた。
１ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４４３．１（ｍ）
【０１４５】
Ｅ．２−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチルアミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２−ピリジル）ベンズアミド
【化３７】
2004522689.tif 000040
氷酢酸（１００ｍＬ）中、上で得られた２−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル−メチリジニルイミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２−ピリジル）ベンズアミド（６．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびボラン−トリメチルアミン複合体（３．０ｇ、４１ｍｍｏｌ）を含む溶液を７０℃で２４時間加熱した。室温にまで冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配した。この溶液を２Ｎ 水酸化ナトリウムで処理して中性にし、次いで有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で再洗浄した。有機抽出物をまとめ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、標題化合物６．２３ｇ（１００％）をオレンジ色泡沫として得た。これをさらに精製することなしに次の工程で直接用いた。
１ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４４５．２（ｍ）
【０１４６】
Ｆ．５−クロロ−２−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）−Ｎ−（２−ピリジル）−ベンズアミド
【化３８】
2004522689.tif 000041
トリフルオロ酢酸（１２５ｍＬ）中の２−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチルアミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２−ピリジル）ベンズアミド（６．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で２時間、次いで室温で２４時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムに直接アプライした。ジクロロメタン−メタノール中の２Ｍ アンモニア（９：１）で溶出させ、純粋な標題化合物４．２ｇ（８９％）を黄色固形物として得た。
１ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ， ｍ／ｅ ３４５．１ （ｍ）
分析（Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ・０．５７ＣＨ２Ｃｌ２として）：
計算値： Ｃ， ５６．７１； Ｈ， ５．６７； Ｎ， １４．２５；
実測値： Ｃ， ５６．９１； Ｈ， ５．６１； Ｎ， １３．８５．
【０１４７】
Ｇ．５−クロロ−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチルアミノ）−Ｎ−（２−ピリジル）ベンズアミド
アセトン（２８ｍＬ）およびメタノール−酢酸（９５：５）（１２ｍＬ）中の上で得られた５−クロロ−２−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）−Ｎ−（２−ピリジル）ベンズアミド（１．３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液をシアノホウ水素化ナトリウム（１．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）で処理した。ガスの放出が観察された後、反応混合物を室温で７時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。ジクロロメタン−メタノール中の２Ｍ アンモニア（９：１）によって溶出させ、標題化合物０．５ｇ（３４％）を黄色固形物として得た。
１ＮＭＲ
ｍｐ １１８−１２０ ℃
ＦＤ−ＭＳ， ｍ／ｅ ３８７．２ （ｍ）
分析（Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ・０．２５ＣＨ２Ｃｌ２として）：
計算値： Ｃ， ６２．５３； Ｈ， ６．７９； Ｎ， １３．７２；
実測値： Ｃ， ６２．９６； Ｈ， ６．７３； Ｎ， １３．９２．
【０１４８】
実施例１５
Ｎ−（５−クロロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル）アミノピリジン−３−カルボキサミド
【化３９】
2004522689.tif 000042
Ａ．１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサミド
イソニコチンアミド５０．０ｇを含むＤＭＦ２００ｍＬおよび２−ブロモプロパン６０ｍＬの溶液を５．７５時間還流した。この冷溶液から白色不溶性固形物をろ過し、１−イソプロピルピリジニウム−４−カルボキサミドブロミド６４．９ｇ（６５％）を得た。ｍ／ｅ＝１６５、ＮＭＲ。この塩を、ＭｅＯＨ中のＰｔＯ２で接触還元し、１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサミド臭化水素塩６５．２ｇ（９８％）を得た（ｍ／ｅ＝１７１）。この塩の水溶液を塩基性化し、蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃで抽出して、１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサミドの遊離塩基３９．７ｇ（９０％）を得た。
【０１４９】
Ｂ．１−イソプロピルピペリジン−４−メチルアミン
室温の乾燥ＴＨＦ５００ｍＬ中のＬＡＨ１０．０ｇの懸濁液に、１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサミド３９．７ｇを少しずつ加え、この混合物を１８時間還流した。冷却された反応混合物をＴＨＦ１５０ｍＬで希釈し、Ｈ２Ｏ１０ｍＬおよび５Ｎ ＮａＯＨ１０ｍＬでそれぞれ滴下処理した。得られた灰色の混合物を１８時間還流し、ろ過し、蒸発させた。残留物を部分的にヘキサンに溶解し、粗製の黄色液状物２５．５ｇおよびヘキサン不溶性出発カルボキサミド６．９ｇを得た。液状物２５．５ｇをシリカゲルでＨＰＬＣ精製（２０％ ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃで溶出）し、１−イソプロピルピペリジン−４−メチルアミン（８．５ｇ、２８％）を得た。
１ＮＭＲ
ＭＳ，ｍ／ｅ １５７。
【０１５０】
Ｃ．２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド
実施例８、パートＡに記載の方法と実質的に同等の方法によって、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを２−クロロニコチニルクロライドおよび４−クロロアニリンから製造した。
【０１５１】
Ｄ．Ｎ−（５−クロロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル−メチル）アミノピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
ピリジン５ｍＬ中の２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド０．２０ｇの溶液を１−イソプロピルピペリジン−４−メチルアミン０．２３ｇで処理し、混合物を４６．５時間還流した。冷却された混合物を２Ｎ ＮａＯＨ０．４ｍＬで処理し、蒸発乾固した。ＥｔＯＡｃ抽出物を放射状クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨ、１％ ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、遊離の塩基０．２６ｇを得た。ＨＣｌ塩を非晶性泡沫（０．２４ｇ、６５％）として単離した。
１ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ， ｍ／ｅ ３８７ （ｍ＋１）
分析（Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ・２ＨＣｌ・１．７５Ｈ２Ｏとして）：
計算値： Ｃ， ５１．３３； Ｈ， ６．６７； Ｎ， １１．４０；
実測値： Ｃ， ５０．８５； Ｈ， ６．２５； Ｎ， １１．２２．
【国際公開パンフレット】
2004522689.tif 000051
2004522689.tif 000052
2004522689.tif 000053
2004522689.tif 000054
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2004522689.tif 000125
2004522689.tif 000126
【国際調査報告】
2004522689.tif 000127
2004522689.tif 000128
2004522689.tif 000129
2004522689.tif 000130