(57)【要約】本発明は、グリシントランスポーター２を阻害するため、およびグリシントランスポーター媒介性ニューロン活動に影響を及ぼすための化合物、組成物および方法を提供する。有用な化合物は、式（Ｉ）：【化１】2004522761.tif 000032［式中、nは、0、1、2または3およびＲは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲンで置換されてもよい低級アルキルまたはハロゲンで置換されてもよい低級アルコキシ；Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ’（ここで、Ｒ’は、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−低級アルキレンまたはヘテロアリール−低級アルキレン）；Ｑは、不在または存在であってよく、存在する場合、式（Ｑ）：【化２】2004522761.tif 000033（ここで、n、ＲおよびＸは、前記と同意義）で示される；Ｑが存在する場合、Wは、低級アルキレンであり、Ｑが不在である場合、Wは、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール(置換されてもよいアリール)−Ｘ−ＣＨ2−または(置換されてもよいヘテロアリール)−Ｘ−ＣＨ2−（ここで、Ｘは、前記と同意義）である］の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含む。これらの化合物は、精神病、痛み、癲癇、神経変性疾患、脳卒中、頭部外傷、多発性硬化症などの神経および筋肉の疾患の治療、痙攣および筋クローヌスといったような筋肉収縮の増大に関連する疾患または状態などの筋肉障害の治療に特に有用である。さらに、本発明化合物は、本発明化合物が有効であるアッセイにおいて改良された活性を示す他の作用剤を発見するのに有用である。
2004522761.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリシントランスポーター２インヒビターの投与によ
って治療しうる疾患の治療用医薬の製造のための、式（Ｉ）：
【化１】
2004522761.tif 000022
［式中、nは、0、1、2または3およびＲは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲンで置換されてもよい低級アルキルまたはハロゲンで置換されてもよい低級アルコキシ；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ’（ここで、Ｒ’は、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−低級アルキレンまたはヘテロアリール−低級アルキレン）；
Ｑは、不在または存在であってよく、存在する場合、式（Ｑ）：
【化２】
2004522761.tif 000023
（ここで、n、ＲおよびＸは、前記と同意義）
で示される；
Ｑが存在する場合、Wは、低級アルキレンであり、Ｑが不在である場合、Wは、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール(置換されてもよいアリール)−Ｘ−ＣＨ2−または(置換されてもよいヘテロアリール)−Ｘ−ＣＨ2−（ここで、Ｘは、前記と同意義）である］
の化合物またはその医薬的に許容しうる塩の使用。
【請求項２】
疾患が、神経障害である請求項１に記載の使用。
【請求項３】
疾患が、筋肉障害である請求項１に記載の使用。
【請求項４】
疾患が、精神病、痛み、癲癇、神経変性疾患、脳卒中、頭部外傷、多発性硬化症、痙攣および筋クローヌスから選ばれる請求項１に記載の使用。
【請求項５】
Ｘが、Ｎ−Ｒ'（ここで、Ｒ'は、メチル、エチル、フェニルまたはベンジル）；
nが、0、1または2；
Ｒが、塩素またはメチル；
Ｑが不在であり、Wが、アリール、置換されてもよいヘテロアリールまたは(置換されてもよいヘテロアリール)−Ｘ−ＣＨ2である請求項１に記載の使用。
【請求項６】
5−[(2,6−ジクロロフェニル)メチルチオ]−2−チエン−2−イルチオメチル−Ｎ−メチル−1,3,4−トリアゾール；
5−ベンジルチオ−2−チエン−2−イルチオメチル−Ｎ−メチル−1,3,4−トリアゾール；
5−(4−メチルベンジルチオ)−2−チエン−2−イルチオメチル−Ｎ−メチル−1,3,4−トリアゾール；
5−[(2,6−ジクロロフェニル)メチルチオ]−2−チエン−2−イルチオメチル−Ｎ−エチル−1,3,4−トリアゾール；
5−ベンジルチオ−2−(2−エチル−5−メチル−3−ジアゾリル)−Ｎ−フェニル−1,3,4−トリアゾール；または
5−[(2,6−ジクロロフェニル)メチルチオ]−2−フェニル−Ｎ−ベンジル−1,3,4−トリアゾールである請求項５に記載の使用。
【請求項７】
ＸがＳ；
nが、0、1または2；
Ｒが塩素；
Ｑが不在であり、Wが、アリールまたはヘテロアリールである請求項１に記載の使用。
【請求項８】
5−[(2,6−ジクロロフェニル)メチルチオ]−2−ピラジン−2−イル−1,3,4−チアゾール；
5−(ベンジルチオ)−2−フェニル−1,3,4−チアゾール；
5−(ベンジルチオ)−2−ピリド−3−イル−1,3,4−チアゾール；
5−[(2,6−ジクロロフェニル)メチルチオ]−2−フェニル−1,3,4−チアゾール；
5−(ベンジルチオ)−2−ピラジン−2−イル−1,3,4−チアゾール；
である請求項７に記載の使用。
【請求項９】
ＸがＯ；
nが0；
Ｑが存在し、式（Ｑ）において、nが0およびＸがＯ；および
Wがn−ブチレン、すなわち、2,2'−(1,4−ブタンジイル)ビス[5−(ベンジルチオ)−1,3,4−オキサジアゾール]である請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
グリシントランスポーター２インヒビターの投与によって治療しうる疾患の治療用医薬組成物であって、有効成分として、式（Ｉ）：
【化３】
2004522761.tif 000024
［式中、nは、0、1、2または3およびＲは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲンで置換されてもよい低級アルキルまたはハロゲンで置換されてもよい低級アルコキシ；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ’（ここで、Ｒ’は、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−低級アルキレンまたはヘテロアリール−低級アルキレン）；
Ｑは、不在または存在であってよく、存在する場合、式（Ｑ）：
【化４】
2004522761.tif 000025
（ここで、n、ＲおよびＸは、前記と同意義）
で示される；
Ｑが存在する場合、Wは、低級アルキレンであり、Ｑが不在である場合、Wは、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール(置換されてもよいアリール)−Ｘ−ＣＨ2−または(置換されてもよいヘテロアリール)−Ｘ−ＣＨ2−（ここで、Ｘは、前記と同意義）である］
の化合物またはその医薬的に許容しうる塩および少なくとも1つの医薬的に許容しうる担体を含む組成物。
【請求項１１】
化合物が、5−[(2,6−ジクロロフェニル)メチルチオ]−2−ピラジン−2−イル−1,3,4−チアゾールまたは2,2'−(1,4−ブタンジイル)ビス[5−(ベンジルチオ)−1,3,4−オキサジアゾール]である請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
式（ＩＩ）：
【化５】
2004522761.tif 000026
［ＸがＳである場合、nは、1、2または3およびＲは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲンで置換されてもよい低級アルキルまたはハロゲンで置換されてもよい低級アルコキシ；およびWは、少なくとも２つのヘテロ原子を有する置換されてもよいヘテロアリール；または
ＸがＮ−Ｒ'(ここで、Ｒ'は、前記と同意義)である場合、nは、0、1、2または3、Ｒは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲンで置換されてもよい低級アルキルまたはハロゲンで置換されてもよい低級アルコキシ；およびWは、(置換されてもよい５員ヘテロアリール)−Ｓ−ＣＨ2−（ここで、該５員ヘテロアリールは、１つのヘテロ原子を含む）］
の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）：
【化６】
2004522761.tif 000027
で示される、ＸがＳ、nが2、Ｒが塩素およびWがピラジン−2−イルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
有効成分として、式（ＩＩ）：
【化７】
2004522761.tif 000028
［ＸがＳである場合、nは、1、2または3およびＲは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲンで置換されてもよい低級アルキルまたはハロゲンで置換されてもよい低級アルコキシ；およびWは、少なくとも２つのヘテロ原子を有する置換されてもよいヘテロアリール；または
ＸがＮ−Ｒ'(ここで、Ｒ'は、前記と同意義)である場合、nは、0、1、2または3、Ｒは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲンで置換されてもよい低級アルキルまたはハロゲンで置換されてもよい低級アルコキシ；およびWは、(置換されてもよい５員ヘテロアリール)−Ｓ−ＣＨ2−（ここで、該５員ヘテロアリールは、１つのヘテロ原子を含む）］
の化合物またはその医薬的に許容しうる塩および少なくとも１つの医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
有効成分としての化合物が、5−[(2,6−ジクロロフェニル)メチルチオ]−2−ピラジン−2−イル−1,3,4−トリアゾールである請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
式（ＩＩ）：
【化８】
2004522761.tif 000029
［ＸがＳである場合、nは、1、2または3およびＲは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲンで置換されてもよい低級アルキルまたはハロゲンで置換されてもよい低級アルコキシ；およびWは、少なくとも２つのヘテロ原子を有する置換されてもよいヘテロアリール；または
ＸがＮ−Ｒ'(ここで、Ｒ'は、前記と同意義)である場合、nは、0、1、2または3、Ｒは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲンで置換されてもよい低級アルキルまたはハロゲンで置換されてもよい低級アルコキシ；およびWは、(置換されてもよい５員ヘテロアリール)−Ｓ−ＣＨ2−（ここで、該５員ヘテロアリールは、１つのヘテロ原子を含む）］
の化合物およびその医薬的に許容しうる塩の製造方法であって、
ａ）式（ＩＶ）：
【化９】
2004522761.tif 000030
の化合物を式（Ｖ）：
【化１０】
2004522761.tif 000031
の化合物と反応させること；
［上記式中、Ｑ、Ｗ、ＸおよびＲは、前記と同意義、ＹおよびＺは独立して、メルカプト、−ＳＭ（ここで、Ｍは、アルカリ金属）、ハロゲン、低級アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシまたはアラルキルスルホニルオキシである；ただし、Ｙが、メルカプトまたは−ＳＭである場合、Ｚは、ハロゲン、低級アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシまたはアラルキルスルホニルオキシである］
ｂ）式（ＩＩ）の化合物を、医薬的に許容しうる塩に変換すること；または
ｃ）式（ＩＩ）の化合物の塩を、式（ＩＩ）の化合物に変換すること；または
ｄ）式（ＩＩ）の化合物の塩を、式（ＩＩ）の化合物の医薬的に許容しうる塩に変換すること；を含む方法。
【請求項１７】
哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む神経障害および筋肉障害から選ばれる哺乳動物における障害の治療方法。
【請求項１８】
該障害が、精神病、痛み、癲癇、神経変性疾患、脳卒中、頭部外傷、多発性硬化症、痙攣および筋クローヌスから選ばれる請求項１７に記載の治療方法。
【請求項１９】
細胞をＧｌｙＴ２を阻害するのに十分な量の式（Ｉ）の化合物に接触させることを含むグリシントランスポーター２（ＧｌｙＴ２）の阻害方法。
【請求項２０】
細胞が生きている動物に存在し、細胞を式（Ｉ）の化合物に接触させるステップが、動物に有効量の該化合物を投与することを含む請求項１９に記載の阻害方法。
【請求項２１】
細胞が生きている動物に存在せず、細胞を化合物（Ｉ）に接触させるステップが、細胞または細胞を浸けている溶液に有効量の該化合物を投与することを含む請求項１９に記載の阻害方法。
【請求項２２】
ＧｌｙＴ２を有する細胞をＧｌｙＴ２を阻害するのに十分な量の式（Ｉ）の化合物に接触させることを含むＧｌｙＴ２の阻害方法。
【請求項２３】
ＧｌｙＴ２を有する細胞が生きている動物に存在し、細胞を式（Ｉ）の化合物に接触させるステップが、動物に有効量の該化合物を投与することを含む請求項２１に記載の阻害方法。
【請求項２４】
ＧｌｙＴ２を有する細胞が生きている動物に存在せず、細胞を化合物（Ｉ）に接触させるステップが、細胞または細胞を浸けている溶液に有効量の該化合物を投与することを含む請求項２１に記載の阻害方法。
【請求項２５】
さらに別の形態の療法を含む請求項１７に記載の治療方法。
【請求項２６】
アッセイにおいてグリシントランスポーターを阻害する改良された活性を示す他の作用剤の発見方法であって、グリシントランスポーターの活性についてのアッセイの結果を得ること、複数の濃度の式（Ｉ）の化合物の存在下におけるアッセイの結果を得ること、複数の濃度の試験化合物の存在下におけるアッセイの結果を得ること、アッセイの結果を比較すること、および、アッセイにおいて得られた結果が、式（Ｉ）の化合物で得られた結果と比べて改良された、アッセイにおいてグリシントランスポーターを阻害する改良された活性を示す作用剤として、試験化合物を同定すること、というステップを含む方法。
【請求項２７】
グリシントランスポーターが、グリシントランスポーター２およびストリキニーネ感受性グリシントランスポーターから選ばれる請求項２６に記載の発見方法。
【請求項２８】
アッセイにおいてグリシントランスポーター媒介性ニューロン活動に影響を及ぼす改良された活性を示す他の作用剤の発見方法であって、グリシン媒介性ニューロン活動の活性についてのアッセイの結果を得ること、複数の濃度の式（Ｉ）の化合物の存在下におけるアッセイの結果を得ること、複数の濃度の試験化合物の存在下におけるアッセイの結果を得ること、アッセイの結果を比較すること、および、アッセイにおいて得られた結果が、式（Ｉ）の化合物で得られた結果と比べて改良された、アッセイにおいてグリシン媒介性ニューロン活動に影響を及ぼす改良された活性を示す作用剤として、試験化合物を同定すること、というステップを含む方法。
【請求項２９】
グリシン媒介性ニューロン活動が、ＧｌｙＴ２媒介性ニューロン活動およびストリキニーネ感受性グリシントランスポーター媒介性ニューロン活動から選ばれる請求項２８に記載の発見方法。
【請求項３０】
アッセイにおいてグリシントランスポーターを阻害する活性を示す他の作用剤の発見方法であって、試験化合物ライブラリー内での化学構造または化学的特性を式（Ｉ）の化合物の化学構造または化学的特性と比較するためにアルゴリズムを適用すること、およびバイオアッセイにおいてグリシントランスポーターを阻害する活性を示す作用剤として、式（Ｉ）の化合物と類似した化学構造または化学的特性をもつことがアルゴリズムによって決定された試験化合物を同定することを含む方法。
【請求項３１】
グリシントランスポーターが、グリシントランスポーター２およびストリキニーネ感受性グリシントランスポーターから選ばれる請求項３０に記載の発見方法。
【請求項３２】
アッセイにおいてグリシン媒介性ニューロン活動に影響を及ぼす活性を示す他の作用剤の発見方法であって、試験化合物ライブラリー内での化学構造または化学的特性を式（Ｉ）の化合物の化学構造または化学的特性と比較するためにアルゴリズムを適用すること、およびバイオアッセイにおいてグリシン媒介性ニューロン活動に影響を及ぼす活性を示す作用剤として、式（Ｉ）の化合物と類似した化学構造または化学的特性をもつことがアルゴリズムによって決定された試験化合物を同定することを含む方法。
【請求項３３】
グリシン媒介性ニューロン活動が、グリシントランスポーター２媒介性ニューロン活動およびストリキニーネ感受性グリシントランスポーター媒介性ニューロン活動から選ばれる請求項３２に記載の発見方法。
【請求項３４】
アッセイにおいてグリシントランスポーターを阻害する活性を示す他の作用剤の発見方法であって、分子間相互作用をモデリングするために、試験化合物ライブラリー内での化学構造を式（Ｉ）の化合物の化学構造と比較する、および／または一致させるためにアルゴリズムを適用すること、およびバイオアッセイにおいてグリシントランスポーターを阻害する活性を示す作用剤として、式（Ｉ）の化合物と類似するか、または一致する化学構造もつことがアルゴリズムによって決定された試験化合物を同定することを含む方法。
【請求項３５】
グリシントランスポーターが、グリシントランスポーター２およびストリキニーネ感受性グリシントランスポーターから選ばれる請求項３４に記載の発見方法。
【請求項３６】
アッセイにおいてグリシン媒介性ニューロン活動に影響を及ぼす活性を示す他の作用剤の発見方法であって、分子間相互作用をモデリングするために、試験化合物ライブラリー内での化学構造を式（Ｉ）の化合物の化学構造と比較する、および／または一致させるためにアルゴリズムを適用すること、およびバイオアッセイにおいてグリシン媒介性ニューロン活動に影響を及ぼす活性を示す作用剤として、式（Ｉ）の化合物と類似するか、または一致する化学構造もつことがアルゴリズムによって決定された試験化合物を同定することを含む方法。
【請求項３７】
グリシン媒介性ニューロン活動が、グリシントランスポーター２媒介性ニューロン活動およびストリキニーネ感受性グリシントランスポーター媒介性ニューロン活動から選ばれる請求項３６に記載の発見方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリシントランスポーター２の阻害による中枢神経および末梢神経系の障害の治療に関する。さらに詳しくは、本発明は、たとえば、精神病、痛み、癲癇、神経変性疾患、脳卒中、頭部外傷、多発性硬化症などのヒトの特定の神経学的障害の治療における一群の化合物の使用に関する。また本発明は、グリシントランスポーター２の阻害に有用な一群の新規化合物およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
シナプス伝達は、シナプス前および後の両方における特殊化された構造の重要な配列を含む細胞内情報交換の複合体である。高親和性神経伝達物質トランスポーターは、シナプス前終末膜および周囲のグリア細胞に存在するこのような成分の1つである(KannerおよびSchuldiner、ＣＲＣ Critical Reviews in Biochemistry、22、1032、1987)。トランスポーターは、シナプスからの神経伝達物質を隔離することによって、シナプス中の神経伝達物質の濃度およびシナプス中でのその活動の持続時間を調節し、また、シナプス伝達の大きさおよび持続時間にも影響を及ぼす。隣接するシナプスへの伝達物質の伝播を防止することによって、トランスポーターは、シナプス伝達の忠実度を維持するのを補助する。
【０００３】
アミノ酸であるグリシンは、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）における主要な神経伝達物質であり、抑制性および興奮性シナプスの両方において機能する。グリシンのこのような別の機能は、２つの異なるタイプの受容体によって媒介され、それぞれは、異なるクラスのグリシントランスポーターに関連する。グリシンの抑制性作用は、痙攣薬アルカロイドであるストリキニーネに対して感受性があり、「ストリキニーネ感受性」と称されるグリシン受容体によって媒介される。このような受容体は、受容体へのグリシンの結合によって開く内因性塩素チャネルを含む；塩素コンダクタンスの増大によって、作用ポテンシャルの発火のための閾値が増加する。ストリキニーネ感受性グリシン受容体は、主として脊髄および脳幹において見出され、したがって、このような受容体の活性化を増進させる薬理学的作用剤は、これらの領域における抑制性神経伝達を増強させる。たとえば、脊髄におけるストリキニーネ感受性グリシン受容体を介する抑制性グリシン作動性伝達の増強は、筋肉活動亢進を減少させるのに用いることができる。さらに、脊髄における痛み関連情報が、これらの受容体によって媒介されることがわかっている(Yaksh、Pain、37、111、1989)。
【０００４】
グリシントランスポーターをコードする核酸配列および核酸メッセージをデリバリーするためのトランスフェクション技術が、米国特許5,756,348および6,127,131（Smithら）、米国特許5,824,486および5,968,823（Bordenら）および米国特許56,008,015（Albertら）に開示されている。分子クローニングにより、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２と称される２つのクラスのグリシントランスポーターの哺乳動物の脳における存在が明らかにされている。ＧｌｙＴ１は、主として前脳で見出されており、その分布は、グルタミン作動性経路およびＮＭＤＡ受容体の分布に対応する(Smithら、Neuron.、8、927、1992)。さらなるクローニング実験により、ＧｌｙＴ１トランスポーターが、３つのさらなる変異体、ＧｌｙＴ１ａ、ＧｌｙＴ１ｂおよびＧｌｙＴ１ｃをもつことがが決定されている。ＧｌｙＴ２は、主として脳幹および脊髄で見出されており、その分布は、ストリキニーネ感受性グリシン受容体の分布に厳密に対応する。これは、グリシンのシナプスレベルを調節することによって、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２が、それぞれＮＭＤＡ受容体およびストリキニーネ感受性グリシン受容体の活性に選択的に影響を及ぼすという観察に一致する。
【０００５】
トリアゾール、ならびにオキサ−およびチア−ジアゾール誘導体は、当業界で周知である。それらは、写真材料(JP09114055、JP07005646)および液晶組成物(JP11043485)において広範な用途を示している。これらのタイプのヘテロ環式誘導体は、農薬、殺真菌薬および除草薬としても報告されている(JP10036357、JP05202038、JP02129173、DE3717865、DE3031191、DE2533605)。免疫抑制剤、抗炎症薬および肝保護剤(米国特許5670526、欧州特許214732)、Gp IIb/IIIaアンタゴニスト(米国特許5668159)、抗潰瘍薬(国際公開9513268)およびアンギオテンシンIIアンタゴニスト(欧州特許554107、国際公開9111909、欧州特許409332)としての活性を示す、高度に機能的にされた類縁体が数多くある。上記および下記のすべての特許は、全体を参考文献として本発明に援用される。
【０００６】
置換トリアゾールが、ニューロテンシンアンタゴニストであり、特定のＣＮＳおよび胃腸障害の治療に有用であることが報告されている(GB2263635、国際公開09830561)。近年、グリシントランスポーターのインヒビターとしてのピペリジニル−およびピペラジニル−についての幾つかの報告がなされており(国際公開9945011、国際公開9944596)、ならびにジアリール−グリシン誘導体がＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２を阻害することが明らかにされている(国際公開9745115)。
【発明の概要】
【０００７】
本発明者らは、トリアゾール、オキサ−およびチア−ジアゾール誘導体が、グリシントランスポーター２（ＧｌｙＴ２）を阻害し、中枢および末梢神経系の調節に有用であることを見出している。したがって、本発明は、ＧｌｙＴ２の阻害のための、これらのトリアゾール、オキサ−およびチア−ジアゾールまたはそれらを含む医薬組成物の使用およびこれらの化合物および医薬組成物を用いる哺乳動物におけるＧｌｙＴ２を阻害する方法に関する。本発明化合物、組成物および方法は、神経および筋肉の疾患の治療に特に有用である。
【０００８】
ＧｌｙＴ２の阻害は、グリシンのシナプスレベルを増加することを介して、ストリキニーネ感受性グリシン受容体を有するニューロンの活動を減少させる。トリアゾール、オキサ−およびチア−ジアゾールによるグリシントランスポーターの阻害は、別の受容体機能を変更するのに有効であり、筋肉および神経系の疾患などの種々の疾患状態において、治療上の利点を提供するのに用いることができる。したがって、たとえば、これらの化合物を用いて、脊髄における痛み関連情報の伝達を減少させること、筋肉活動亢進を減少させること、精神病、痛み、癲癇、神経変性疾患、脳卒中、頭部外傷、多発性硬化症などの神経学的障害を治療すること、および痙攣および筋クローヌスといったような筋肉収縮の増大に関連する疾患または状態を治療することができる。
【０００９】
本発明の第１の態様は、グリシントランスポーター２（ＧｌｙＴ２）を阻害するため、またはＧｌｙＴ２の阻害によって治療しうる疾患を治療するのに有用な医薬の製造のための、式（Ｉ）：
【化１】
2004522761.tif 000003
［式中、nは、0、1、2または3およびＲは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲンで置換されてもよい低級アルキルまたはハロゲンで置換されてもよい低級アルコキシ；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ’（ここで、Ｒ’は、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−低級アルキレンまたはヘテロアリール−低級アルキレン）；
Ｑは、不在または存在であってよく、存在する場合、式（Ｑ）：
【化２】
2004522761.tif 000004
（ここで、n、ＲおよびＸは、前記と同意義）
で示される；
Ｑが存在する場合、Wは、低級アルキレンであり、Ｑが不在である場合、Wは、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール(置換されてもよいアリール)−Ｘ−ＣＨ2−または(置換されてもよいヘテロアリール)−Ｘ−ＣＨ2−（ここで、Ｘは、前記と同意義）である］
の化合物またはその医薬的に許容しうる塩の使用に関する。
【００１０】
さらに詳しくは、本発明の第１の態様は、ヒトなどの哺乳動物の、精神病、痛み、癲癇、神経変性疾患、脳卒中、頭部外傷、多発性硬化症など神経学的障害の治療、痙攣および筋クローヌスといったような筋肉収縮の増大に関連する疾患または状態などの筋肉障害の治療における、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。該治療は、哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む。必要に応じて、該治療は、哺乳動物に本発明化合物および他の治療薬を併用して投与することを含んでもよい。
【００１１】
本発明の第２の態様は、グリシントランスポーター２インヒビターの投与によって治療しうる疾患の治療に有用な医薬組成物に関するものであり、該組成物は、（i）医薬的に許容しうる担体および（ii）有効成分として、式（Ｉ）の化合物を含む。
本発明の第３の態様は、式（ＩＩ）で示される（下記）一群の新規化合物およびその合成に関する。
本発明の第４の態様は、（i）医薬的に許容しうる担体および（ii）有効成分として、式（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
本発明の第５の態様は、細胞をＧｌｙＴ２を阻害するのに十分な量の式（Ｉ）の化合物に接触させることを含む、グリシントランスポーター２（ＧｌｙＴ２）を阻害する方法を提供する。インビボでは、細胞をこのような化合物に接触させるステップは、動物に有効量の該化合物を投与することによって達成される。インビトロでは、細胞を化合物（Ｉ）に接触させるステップは、細胞または細胞を浸けている溶液に有効量の該化合物を投与することによって達成される。
【００１２】
第６の態様において、本発明は、ＧｌｙＴ２を有する細胞においてＧｌｙＴ２を阻害する方法を提供する。ＧｌｙＴ２を有する細胞においてＧｌｙＴ２を阻害するこの方法は、細胞をＧｌｙＴ２を阻害するのに十分な量の式（Ｉ）の化合物に接触させることを含む。インビボでは、細胞をこのような化合物に接触させるステップは、動物に有効量の該化合物を投与することによって達成される。インビトロでは、細胞を化合物（Ｉ）に接触させるステップは、細胞または細胞を浸けている溶液に有効量の該化合物を投与することによって達成される。
本発明の他の態様として、アッセイにおいてグリシントランスポーターを阻害するか、またはグリシントランスポーター媒介性ニューロン活動に影響を及ぼす改良された活性を示す作用剤を発見するための方法が挙げられる。
【発明の詳細な記載】
【００１３】
（ａ）定義および一般的パラメーター
「アルキル」は、直鎖、分枝鎖または環式であってよいＣ１−Ｃ２０の一価のヒドロカルビルを意味する。「低級アルキル」または「置換低級アルキル」における「低級アルキル」は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルを意味する。「低級アルキル」としては、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルまたはシクロへキシルメチルが挙げられる。Ｃ１−Ｃ６低級アルキルが好ましい。
「置換低級アルキル」は、典型的には、アリール、Ｒ'−置換アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、ハロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＯ２ＯＲ、−ＯＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＣＯＮＲ２または−ＮＲＣＯＲ（ここで、各Ｒは、独立して、水素、低級アルキル、Ｒ'−置換低級アルキル、アリール、Ｒ'−置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、Ｒ'−置換アリール（低級）アルキルまたはアリール（低級）アルキルであり、各Ｒ'は独立して、ヒドロキシ、ハロ、低級アルキルオキシ、シアノ、チオ、ニトロ、低級アルキル、ハロ低級アルキルまたはアミノである）で、モノ−、ジ−またはトリ置換された低級アルキル基である。シアノ、ハロ、低級アルキルオキシ、チオ、ニトロ、アミノまたはヒドロキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換された置換低級アルキルが特に好ましい。
【００１４】
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、−Ｏ−Ｒ'基（ここで、Ｒ'は、１〜指定された炭素原子数を有するアルキルである（たとえば、(Ｃ１−４)アルキルオキシとして、メトキシ、エトキシ、プロプ−１−イルオキシ、プロプ−２−イルオキシ、ブト−１−イルオキシ、ブト−２−イルオキシ、２−メチルプロプ−１−イルオキシおよび２−メチルプロプ−２−イルオキシ基が挙げられる。））。
「アルキレン」は、式：−ＣｎＨ２ｎ−で示される基であり、直鎖または分枝鎖であってよく、メチレン(−ＣＨ２−)、エチレン(−Ｃ２Ｈ４−)、n−プロピレン(−Ｃ３Ｈ６−)およびn−ブチレン(−Ｃ４Ｈ８−)が挙げられる。
【００１５】
「アリール」は、６〜２０個の環炭素原子を含み、単環（たとえば、フェニル）または２もしくはそれ以上の縮合環、好ましくは２〜３個の縮合環（たとえば、ナフチル）、あるいは単結合で結合した２もしくはそれ以上の芳香環、好ましくは２〜３個の芳香環（たとえば、ビフェニル）を有する芳香族ヒドロカルビルを意味する。必要に応じて、アリール基は、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、ハロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＯ２ＯＲ、−ＯＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＣＯＮＲ２または−ＮＲＣＯＲで置換されてもよい；ここで、各Ｒは、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキルである。アリール基は、好ましくはＣ６−Ｃ１６、さらに好ましくはＣ６−Ｃ１４である。
「ヘテロアリール」は、５〜１４個の原子を含み、そのうちの１〜５個が、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれるヘテロ原子である、芳香族炭化水素から誘導される基を意味し、単環式、縮合ヘテロ環式および縮合炭素環式ならびにヘテロ環式芳香族環が含まれる（たとえば、チエニル、フリル、ピロリル、ピリミジニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、インドリル、イソベンゾフラニル、プリニル、イソキノリル、プテリジニル、ペリミジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、ピラジニルなど）。
【００１６】
「置換ヘテロアリール」は、低級アルキル、置換低級アルキル、ニトロ、シアノ、ハロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＯ２ＯＲ、−ＯＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＣＯＮＲ２または−ＮＲＣＯＲで置換されたヘテロアリールを意味する；ここで、各Ｒは、独立して、水素、低級アルキルまたは置換低級アルキルから選ばれる。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロまたはブロモを意味する。
「医薬的に許容しうる塩」は、無機もしくは有機酸または無機もしくは有機塩基から誘導されるいずれかの塩である。「医薬的に許容しうるアニオン」は、このような酸付加塩のアニオンを意味する。「医薬的に許容しうるカチオン」は、塩基の付加によって形成されるカチオンを意味する。塩および／またはアニオンもしくはカチオンは、生物学的または他の点において望ましくないものでないものを選ぶ。
「治療有効量」は、疾患を処置するために哺乳動物へ投与する場合、その疾患に対するそのような治療を達成するのに十分である量を意味する。
哺乳類において疾患を「治療すること」または疾患の「治療」には、以下のものが含まれる：
（１）その疾患になりやすいが、まだその疾患を経験していないかまたはその疾患の症状が表れていない哺乳動物において、その疾患の発生を予防すること；
（２）その疾患を阻害すること、すなわち、その疾患の進行を制止すること；
（３）その疾患の症状を軽減すること、すなわち、その疾患の影響を減少させること；および
（４）その疾患の後退をもたらすこと。
【００１７】
（ｂ）グリシントランスポーター２の阻害のための使用
本発明の第１の態様は、グリシントランスポーター２インヒビターの投与によって治療しうる疾患を治療するのに有用な医薬の製造における、式（Ｉ）：
【化３】
2004522761.tif 000005
［式中、nは、0、1、2または3およびＲは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲンで置換されてもよい低級アルキルまたはハロゲンで置換されてもよい低級アルコキシ；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ’（ここで、Ｒ’は、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−低級アルキレンまたはヘテロアリール−低級アルキレン）；
Ｑは、不在または存在であってよく、存在する場合、式（Ｑ）：
【化４】
2004522761.tif 000006
（ここで、n、ＲおよびＸは、前記と同意義）
で示される；
Ｑが存在する場合、Wは、低級アルキレンであり、Ｑが不在である場合、Wは、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール(置換されてもよいアリール)−Ｘ−ＣＨ2−または(置換されてもよいヘテロアリール)−Ｘ−ＣＨ2−（ここで、Ｘは、前記と同意義）である］
の化合物またはその医薬的に許容しうる塩の使用に関する。
【００１８】
ＧｌｙＴ２阻害は、たとえば、特定の中枢および末梢神経系の障害をもつ患者の治療および特定の筋肉障害をもつ患者の治療に有用である。さらに詳しくは、本発明化合物の使用の例として、精神病、痛み、癲癇、神経変性疾患、脳卒中、頭部外傷、多発性硬化症などが挙げられる。
本発明の１つの態様は、ＧｌｙＴ２を阻害する方法に関する。この方法は、細胞をＧｌｙＴ２を阻害するのに十分な量の式（Ｉ）の化合物に接触させることを含む。ＧｌｙＴ２の阻害によって、ニューロン伝達が調節され、該阻害は、精神病、痛み、癲癇、神経変性疾患、脳卒中、頭部外傷、多発性硬化症、痙攣、筋クローヌスまたは他の疾患状態の治療に有用である。ＧｌｙＴ２の阻害は、インビボまたはインビトロのいずれで生じてもよい。
【００１９】
本発明のもう１つの態様においては、ＧｌｙＴ２は、グリシントランスポーターを有する細胞をＧｌｙＴ２を阻害するのに十分な量の式（Ｉ）の化合物に接触させることによって阻害される。このような場合、接触は、インビボでは、哺乳動物に該化合物またはその医薬組成物を投与することによって達成され、インビトロでは、細胞が入っている容器または細胞を浸けている溶液に該化合物またはその医薬組成物を投与することによって達成される。
【００２０】
本発明のさらなる態様は、神経障害および筋肉障害から選ばれる哺乳動物における障害を治療する方法を提供し、該方法は、哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。必要に応じて、該方法はさらに、別の形態の自己免疫疾患に対する療法で哺乳動物を治療することを含んでもよい。たとえば、１つの方法は、哺乳動物に式（Ｉ）の化合物と併用してＣＮＳ化合物を投与することを含んでもよく、ここで、ＣＮＳ化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）に影響を及ぼす薬理学的活性を有する化合物である。別法として、ＣＮＳ化合物または神経系疾患に対する他の治療薬と併用して、式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することができる。各薬物の個々の量は、それ自体では治療目的にとって最適以下であってもよいが、哺乳動物に投与された組合せ薬物の総量は、治療有効量でなければならない。筋肉状態の治療のために、該方法は、哺乳動物に式（Ｉ）の化合物と併用して筋肉化合物を投与することを含んでもよく、ここで、筋肉化合物は、筋肉に影響を及ぼす薬理学的活性を有する化合物である。別法として、筋肉化合物または筋肉疾患に対する他の治療薬と併用して、式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することができる。各薬物の個々の量は、それ自体では治療目的にとって最適以下であってもよいが、哺乳動物に投与された組合せ薬物の総量は、治療有効量でなければならない。
【００２１】
好ましい式（Ｉ）の化合物として、以下のものが挙げられる：
（i）Ｘが、Ｎ−Ｒ'（ここで、Ｒ'は、メチル、エチル、フェニルまたはベンジル）；
nが、0、1または2；
Ｒが、塩素またはメチル；
Ｑが不在であり、Wが、フェニルなどのアリール、2−エチル−5−メチル−3−ジアゾリルなどの置換されてもよいヘテロアリールまたはチエン−2−イルチオメチルなどの(置換されてもよいヘテロアリール)−Ｘ−ＣＨ2。
このグループの化合物の例は、以下の通りである：
5−[(2,6−ジクロロフェニル)メチルチオ]−2−チエン−2−イルチオメチル−Ｎ−メチル−1,3,4−トリアゾール；
5−ベンジルチオ−2−チエン−2−イルチオメチル−Ｎ−メチル−1,3,4−トリアゾール；
5−(4−メチルベンジルチオ)−2−チエン−2−イルチオメチル−Ｎ−メチル−1,3,4−トリアゾール；
5−[(2,6−ジクロロフェニル)メチルチオ]−2−チエン−2−イルチオメチル−Ｎ−エチル−1,3,4−トリアゾール；
5−ベンジルチオ−2−(2−エチル−5−メチル−3−ジアゾリル)−Ｎ−フェニル−1,3,4−トリアゾール；
5−[(2,6−ジクロロフェニル)メチルチオ]−2−フェニル−Ｎ−ベンジル−1,3,4−トリアゾール；
（ii）ＸがＳ；
nが、0、1または2；
Ｒが塩素；
Ｑが不在であり、Wが、フェニルなどのアリールまたはピリジルもしくはピラジニルなどのヘテロアリール。
このグループの化合物の例は、以下の通りである：
5−[(2,6−ジクロロフェニル)メチルチオ]−2−ピラジン−2−イル−1,3,4−チアゾール；
5−(ベンジルチオ)−2−フェニル−1,3,4−チアゾール；
5−(ベンジルチオ)−2−ピリド−3−イル−1,3,4−チアゾール；
5−[(2,6−ジクロロフェニル)メチルチオ]−2−フェニル−1,3,4−チアゾール；
5−(ベンジルチオ)−2−ピラジン−2−イル−1,3,4−チアゾール；
（iii）ＸがＯ；
nが0；
Ｑが存在し、式（Ｑ）において、nが0およびＸがＯ；および
Wがn−ブチレン。
この化合物は、2,2'−(1,4−ブタンジイル)ビス[5−(ベンジルチオ)−1,3,4−オキサジアゾール]と称される。
【００２２】
ＧｌｙＴ２を阻害するための治療を必要とする患者として、神経障害を患っている患者および筋肉障害を患っている患者が挙げられる。本発明治療方法は、有効量の選択された化合物を、好ましくは医薬的担体に分散して、投与することを含む。式（Ｉ）の化合物の有効用量は、一般に０.０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲から選ばれるが、これは、当業者であれば、投与経路、患者の年齢およびコンディションに応じて容易に決定できる。急性または慢性疾患に対して、これらの用量単位を１日当たり１〜１０回投与することができる。式（Ｉ）の化合物を本発明にしたがって投与する場合、許容できない毒性作用は予期されない。
【００２３】
（ｃ）本発明の新規化合物
本発明のもう１つの態様は、式（ＩＩ）：
【化５】
2004522761.tif 000007
［ＸがＳである場合、nは、1、2または3およびＲは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲンで置換されてもよい低級アルキルまたはハロゲンで置換されてもよい低級アルコキシ；およびWは、少なくとも２つのヘテロ原子を有する置換されてもよいヘテロアリール；または
ＸがＮ−Ｒ'(ここで、Ｒ'は、前記と同意義)である場合、nは、0、1、2または3、Ｒは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲンで置換されてもよい低級アルキルまたはハロゲンで置換されてもよい低級アルコキシ；およびWは、(置換されてもよい５員ヘテロアリール)−Ｓ−ＣＨ2−（ここで、該５員ヘテロアリールは、１つのヘテロ原子を含む）］
の新規化合物またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
【００２４】
最も好ましい化合物は、下記の式（ＩＩＩ）：
【化６】
2004522761.tif 000008
で示される、ＸがＳ、nが2、Ｒが塩素およびWがピラジン−2−イルである式（ＩＩ）の化合物である。
この化合物は、5−[(2,6−ジクロロフェニル)メチルチオ]−2−ピラジン−2−イル−1,3,4−トリアゾールと称される。
式（ＩＩ）の化合物は、ＧｌｙＴ２を阻害することが見出されており、哺乳動物においてＧｌｙＴ２を阻害することなどのＧｌｙＴ２の阻害および特定の哺乳動物の神経学的障害、特に、精神病、痛み、癲癇、神経変性疾患、脳卒中、頭部外傷、多発性硬化症などの治療に有用である。式（ＩＩＩ）で示される最も好ましい化合物などの式（ＩＩ）の化合物は、単一の立体異性体もしくは立体異性体混合物およびその医薬的に許容しうる塩として、哺乳動物におけるＧｌｙＴ２の阻害、または特定の神経学的障害、特に、精神病、痛み、癲癇、神経変性疾患、脳卒中、頭部外傷、多発性硬化症などを有する哺乳動物の治療に適している。
【００２５】
（ｄ）式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の合成
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、当業界で周知の合成法によって製造することができる。たとえば、それらは、以下の反応工程式にしたがって製造することができる。
【化７】
2004522761.tif 000009
反応工程式において、Ｑ、Ｗ、ＸおよびＲは、前記と同意義、ＹおよびＺは独立して、メルカプト、−ＳＭ（ここで、Ｍは、アルカリ金属）、ハロゲン、低級アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシまたはアラルキルスルホニルオキシである；ただし、Ｙが、メルカプトまたは−ＳＭである場合、Ｚは、ハロゲン、低級アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシまたはアラルキルスルホニルオキシである。上記式中、Ｍによって表されるアルカリ金属の例として、ナトリウム、カリウム、リチウムなどが挙げられる。
【００２６】
式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の間の反応は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下で行う。どのような不活性溶媒でも、反応のための溶媒として用いることができる。溶媒の例は米国特許5,670,526に開示されており、水、アルコール、芳香族炭化水素、エーテル、ケトン、エステル、非プロトン溶媒またはその混合溶媒などである。用いることができる塩基性化合物の例もまた、米国特許5,670,526に見出される。反応は、通常、０〜１５０℃、好ましくは、約０〜１２０℃にて行い、約１〜３０時間で完了する。式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物１モル当たり、通常、少なくとも１モル、好ましくは１〜１２モルの量で用いる。
【００２７】
式（Ｖ）の化合物は、通常、市販のものを用いる。式（ＩＶ）の化合物は、市販のものを用いるか、またはヒドラジドの環化によって合成することができる。オキサジアゾール化合物の場合、ヒドラジド化合物の環化は、ＣＳ２およびＫＯＨなどの塩基性化合物の存在下で行う。チアジアゾール化合物については、ヒドラジドの環化は、ラウエッセン試薬、ＣＳ２および塩基性化合物の存在下で行う。これらの合成は、後記実施例において実証される。
幾つかの場合、保護基を導入し、後で除去する。アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル基にとって適当な保護基は Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley and Sons, New York, 1991 に記載されている。化合物は、後記実施例に示すように合成するか、あるいは当業者に周知の手段により例示した合成を変更することによって合成する。
【００２８】
特定の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、１つまたはそれ以上のキラル中心を含んでいてもよい。そのような場合、すべての立体異性体もまた本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物には、個々に単離された立体異性体ならびにそのような立体異性体の混合物が含まれる。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の医薬的に許容しうる塩、カチオンおよびアニオンもまた本発明に含まれ、本明細書に記載する方法および医薬組成物において有用である。
【００２９】
医薬的に許容しうる塩には、存在する酸性プロトンが無機または有機の塩基と反応することができるときに形成しうる塩が含まれる。典型的には、親化合物を、過剰のアルカリ試薬、たとえば適当なカチオンを含む、水酸化物、カーボネートまたはアルコキシドなどで処理する。Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋およびＮＨ４＋などのカチオンが、医薬的に許容しうる塩に存在するカチオンの例である。Ｎａ＋塩は特に有用である。従って、許容しうる無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが含まれる。塩は、第１級、第２級および第３級アミン、天然に存在する置換アミンなどの置換アミンおよびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジンなどの環式アミンの塩などの有機塩基を用いて調製することもできる。
【００３０】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物が、塩基性基を含んでいるならば、酸付加塩を調製することができる。その化合物の酸付加塩は、適当な溶媒中、親化合物と、過剰量の酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸（硫酸塩および重硫酸塩を生じる）、硝酸、リン酸など、有機酸、たとえば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、乳酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、１,２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチル−ビシクロ［２.２.２］オクタン−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、４,４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ）酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルクロン酸、グルタミン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ステアリン酸、ムコン酸などから、標準的な方法で調製する。
本発明のある特定の化合物は分子内塩または両性イオンを形成する。
【００３１】
（ｅ）式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の医薬組成物
本発明の１つの態様は、グリシントランスポーターの阻害によって治療しうる疾患の治療用の医薬組成物を提供し、該組成物は、（i）医薬的に許容しうる担体および（ii）有効成分として、式（Ｉ）の化合物を含む。
本発明のもう１つの態様は、医薬組成物を提供し、該組成物は、（i）医薬的に許容しうる担体および（ii）有効成分として、式（ＩＩ）の化合物を含む。
グリシントランスポーターの阻害によって治療しうる疾患の治療用の好ましい医薬組成物の例は、有効成分として、以下の化合物を含む：
5−[(2,6−ジクロロフェニル)メチルチオ]−2−チエン−2−イルチオメチル−N−メチル−1,3,4−トリアゾール；
5−ベンジルチオ−2−チエン−2−イルチオメチル−N−メチル−1,3,4−トリアゾール；
5−(4−メチルベンジルチオ)−2−チエン−2−イルチオメチル−N−メチル−1,3,4−トリアゾール；
5−[(2,6−ジクロロフェニル)メチルチオ]−2−チエン−2−イルチオメチル−N−エチル−1,3,4−トリアゾール、
5−ベンジルチオ−2−(2−エチル−5−メチル−3−ジアゾリル)−N−フェニル−1,3,4−トリアゾール；
5−[(2,6−ジクロロフェニル)メチルチオ]−2−フェニル−N−ベンジル−1,3,4−トリアゾール；
5−[(2,6−ジクロロフェニル)メチルチオ]−2−ピラジン−2−イル−1,3,4−チアゾール；
5−(ベンジルチオ)−2−フェニル−1,3,4−チアゾール；
5−(ベンジルチオ)−2−ピリド−3−イル−1,3,4−チアゾール；
5−[(2,6−ジクロロフェニル)メチルチオ]−2−フェニル−1,3,4−チアゾール；
5−(ベンジルチオ)−2−ピラジン−2−イル−1,3,4−チアゾール；または
2,2'−(1,4−ブタンジイル)ビス[5−(ベンジルチオ)−1,3,4−オキサジアゾール]。
【００３２】
この用途にとって最も好ましい医薬組成物は、有効成分として、5−[(2,6−ジクロロフェニル)メチルチオ]−2−ピラジン−2−イル−1,3,4−チアゾールまたは2,2'−(1,4−ブタンジイル)ビス[5−(ベンジルチオ)−1,3,4−オキサジアゾール]を含む。
【００３３】
本発明医薬組成物は、非経口投与用の溶液剤または凍結乾燥散剤として製剤化することができる。散剤は使用前に適当な希釈剤または他の医薬的に許容される担体を加えることによって再組成することができる。液状製剤は一般に、緩衝化された等張性水溶液である。適当な希釈剤の例は、正常等張性塩類溶液、水中の５％デキストロースまたは緩衝化酢酸ナトリウムまたは酢酸アンモニウム溶液である。このような製剤は非経口投与用に特に適当であるが、経口投与用に用いることもできる。賦形剤、例えばポリビニルピロリジノン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムを加えるのが望ましいこともある。別法では、これらの化合物を、経口投与用にカプセル化、錠剤化、あるいはエマルジョンまたはシロップ中で調製することができる。医薬的に許容しうる固形または液状担体を加えて、組成物を強めるか、あるいは安定化するか、あるいは組成物の調製を容易にすることができる。液状担体には、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、グリセリン、塩類溶液、アルコールおよび水が含まれる。固形担体には、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム、ジヒドレート、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンが含まれる。担体にはまた、持続放出物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを単独で、あるいはワックスとともに含ませてもよい。固形担体の量は変化するが、好ましくは約２０ｍｇ〜約１ｇ／用量単位の範囲であろう。医薬調製物は、錠剤用には、必要な場合に、粉砕、混合、顆粒化、および圧縮を含み；硬ゼラチンカプセル剤用には粉砕、混合、および充填を含む製薬業における慣用技術にしたがって作成する。液状担体を用いる場合、調製物はシロップ、エリキシル、エマルジョン、または水性または非水性懸濁剤の剤型であろう。このような液状製剤を直接ｐ.ｏ.投与するか、あるいは軟ゼラチンカプセルに充填することができる。
【００３４】
適当な医薬組成物の特定の例をいくつか、後記の実施例に記載する。
典型的には、本発明の医薬組成物を、精神病、痛み、癲癇、神経変性疾患、脳卒中、頭部外傷、多発性硬化症、痙攣、筋クローヌスまたは他の疾患状態の治療における医薬組成物の用途を示すラベルを有する容器内にパッケージングする。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、治療される患者および患者のコンディションの性質に適当な任意の経路で投与することができる。投与経路には、静脈内、腹腔内、筋肉内、および皮下注射を含む注射、局所適用、鼻腔スプレー、坐剤などを介する経粘膜または経皮デリバリーによる投与が含まれ、あるいは経口投与してもよいが、これらに限定されない。製剤は、場合により、リポソーム性製剤、エマルジョン、粘膜を通して薬物を投与するように設計された製剤または経皮製剤であってよい。これらの投与方法のそれぞれに関して適当な製剤は、例えば Remington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, Mack Publishing Company, Easton, PA に見出すことができる。
【００３５】
（ｆ）グリシントランスポーターの阻害薬の発見方法
グリシントランスポーターを決定するためのバイオアッセイは、典型的に、グリシントランスポーターを有する細胞内へのグリシンまたは放射標識されたグリシントランスポーターを測定する。グリシントランスポーターは、通常、ニューロンおよびグリア細胞ならびに細胞系などの多くのタイプの細胞において見出される。さらに、外因性グリシントランスポーターが、トランスフェクション技術によって細胞に提供される。グリシントランスポーターをコードする核酸配列および核酸メッセージをデリバリーするためのトランスフェクション技術が、米国特許5,756,348および6,127,131（Smithら）、米国特許5,824,486および5,968,823（Bordenら）および米国特許56,008,015（Albertら）に開示されている。グリシントランスポーターを測定するための他のバイオアッセイ方法には、インビボおよびインビトロの両方での、グリシンシナプスにおける神経伝達の強度および持続時間を測定するための電気生理学的方法が含まれる。当業界で公知のこのような技術には、細胞内記録、パッチクランプ記録および細胞該記録技術が含まれる。これらの電気生理学的技術は、グリシントランスポーター媒介性ニューロン活動におけるグリシンおよび他の化合物の影響を測定することにも適している。種々の濃度のグリシン、標識グリシン、ストリキニーネ、式（Ｉ）の化合物、試験化合物の存在下における、種々の条件下でのこのようなバイオアッセイの使用は、グリシントランスポーター２またはストリキニーネ感受性グリシントランスポーターによって媒介されるグリシンの阻害などのグリシントランスポーターの阻害を検出および測定するのに有効であり、グリシントランスポーター２またはストリキニーネ感受性グリシントランスポーターによって媒介されるニューロン活動における効果などのグリシントランスポーター媒介性ニューロン活動における化合物の効果を検出および測定するのに有効である。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は、ＧｌｙＴ２を阻害することが実証されており、特定の中枢神経障害の治療に有用である。同様に、ＧｌｙＴ２において同じ効果を示す他の化合物が、特定の神経障害の治療に有用である。本出願に開示する化合物は、ＧｌｙＴ２を阻害するように作用する他の新規な作用剤を発見するためのモデルとして使用することができる。新規な治療薬を発見するために利用しうるこれらの化合物を利用しうるプロセスにおけるステップは、次のようにして達成することができる：化合物を用いて、ＧｌｙＴ２を阻害する他の化合物の発見に必要なアッセイを確認、最適化および標準化することができる。これらの化合物は、アッセイにおいて：
１．グリシントランスポーターを阻害する；
２．グリシントランスポーター２を阻害する；
３．ストリキニーネ感受性グリシントランスポーターを阻害する；
４．グリシントランスポーター媒介性ニューロン活動に影響を及ぼす；
５．ＧｌｙＴ２媒介性ニューロン活動に影響を及ぼす；
６．ストリキニーネ感受性グリシントランスポーター媒介性ニューロン活動に影響を及ぼす；
改良された活性を示す他の作用剤を発見するための判断基準として利用することができる。
【００３７】
アッセイにおいてグリシントランスポーターを阻害するか、またはグリシントランスポーター媒介性ニューロン活動に影響を及ぼす改良された活性を示す他の作用剤を発見する方法は、グリシントランスポーターの活性またはグリシン媒介性ニューロン活動の活性についてのアッセイの結果を得ること、複数の濃度の式（Ｉ）の化合物の存在下におけるアッセイの結果を得ること、複数の濃度の試験化合物の存在下におけるアッセイの結果を得ること、アッセイの結果を比較すること、および、アッセイにおいて得られた結果が、式（Ｉ）の化合物で得られた結果と比べて改良された、アッセイにおいてグリシントランスポーターを阻害するか、またはグリシン媒介性ニューロン活動に影響を及ぼす改良された活性を示す作用剤として、試験化合物を同定すること、というステップを含む。
【００３８】
アルゴリズムを用いて、例示化合物および他の試験化合物などの化合物の構造または化学的特性を比較することができる。アルゴリズムを用いて、試験化合物のライブラリー内で構造または化学的特性を一致させることもできる。この方法で、例示化合物または試験化合物が、特定の構造、特性または興味の対象となる活性をもつことがわかっている場合、化合物を利用して、このような構造、特性または活性をもつ他の化合物または作用剤を発見することができる。たとえば、興味の対象となる活性は、バイオアッセイにおける望ましい活性である。このようなアルゴリズムは公知である：たとえば、Kauvar、米国特許5,567,317およびKauvarら、米国特許5,587,293には、標的部分または受容体との候補化合物の反応性の決定方法が記載されている。標的受容体との式から予測される反応性は、特定の特性に関して系統的に異なる受容体の対象セットまたは化合物のパネルから得られる。この方法で試験される化合物は、対象受容体、適用された式に関して物理学的に評価することができ、実際の標的受容体との期待する反応性を予測することができる。Kauvarらの方法は、受容体の物理的存在を必要としない。
【００３９】
構造または化学的特性を比較する、および／または試験化合物ライブラリー内で構造または化学的特性を一致させるこのようなアルゴリズムの使用は、バイオアッセイにおいて活性を示す作用剤を発見するのに有効である。このようなバイオアッセイとして、グリシントランスポーター２またはストリキニーネ感受性グリシントランスポーターによって媒介されるグリシントランスポーターの阻害といったようなグリシントランスポーターの阻害を検出および測定するためのバイオアッセイ、およびグリシントランスポーター２またはストリキニーネ感受性グリシントランスポーターによって媒介されるニューロン活動における効果といったようなグリシントランスポーター媒介性ニューロン活動における化合物の効果を検出および測定するためのバイオアッセイが挙げられる。
【００４０】
したがって、構造または化学的特性を比較する、および／または試験化合物ライブラリー内で構造または化学的特性を一致させるアルゴリズムと組み合わせる場合、式（Ｉ）の化合物を利用して、バイオアッセイにおいて、
１．グリシントランスポーターを阻害する；
２．グリシントランスポーター２を阻害する；
３．ストリキニーネ感受性グリシントランスポーターを阻害する；
４．グリシントランスポーター媒介性ニューロン活動に影響を及ぼす；
５．ＧｌｙＴ２媒介性ニューロン活動に影響を及ぼす；
６．ストリキニーネ感受性グリシントランスポーター媒介性ニューロン活動に影響を及ぼす；
活性を示す化合物を発見することができる。
【００４１】
アッセイにおいてグリシントランスポーターを阻害するか、またはグリシン媒介性ニューロン活動に影響を及ぼす活性を示す他の作用剤を発見する方法は、試験化合物ライブラリー内での化学構造または化学的特性を式（Ｉ）の化合物の化学構造または化学的特性と比較するためにアルゴリズムを適用すること、およびバイオアッセイにおいてグリシントランスポーターを阻害するか、またはグリシン媒介性ニューロン活動に影響を及ぼす活性を示す作用剤として、式（Ｉ）の化合物と類似した化学構造または化学的特性をもつことがアルゴリズムによって決定された試験化合物を同定すること、を含む。
【００４２】
アルゴリズムを用いて、分子間相互作用をモデリングするために構造を比較する、および／または構造を一致させることができる。
このようなアルゴリズムは、グリシントランスポーター２またはストリキニーネ感受性グリシントランスポーターによって媒介されるグリシントランスポーターの阻害といったようなグリシントランスポーターの阻害を検出および測定するためのバイオアッセイ、およびグリシントランスポーター２またはストリキニーネ感受性グリシントランスポーターによって媒介されるニューロン活動における効果といったようなグリシントランスポーター媒介性ニューロン活動における化合物の効果を検出および測定するためのバイオアッセイなどのバイオアッセイにおいて活性を示す作用剤を発見するのに有効である。
【００４３】
したがって、分子間相互作用をモデリングするために、構造を比較する、および／または構造を一致させるアルゴリズムと組み合わせる場合、これらの式（Ｉ）の化合物を利用して、バイオアッセイにおいて、
１．グリシントランスポーターを阻害する；
２．グリシントランスポーター２を阻害する；
３．ストリキニーネ感受性グリシントランスポーターを阻害する；
４．グリシントランスポーター媒介性ニューロン活動に影響を及ぼす；
５．ＧｌｙＴ２媒介性ニューロン活動に影響を及ぼす；
６．ストリキニーネ感受性グリシントランスポーター媒介性ニューロン活動に影響を及ぼす；
活性を示す化合物を発見することができる。
【００４４】
アッセイにおいてグリシントランスポーターを阻害するか、またはグリシン媒介性ニューロン活動に影響を及ぼす活性を示す他の作用剤を発見する方法は、分子間相互作用をモデリングするために、試験化合物ライブラリー内での化学構造を式（Ｉ）の化合物の化学構造と比較する、および／または一致させるためにアルゴリズムを適用すること、およびバイオアッセイにおいてグリシントランスポーターを阻害するか、またはグリシン媒介性ニューロン活動に影響を及ぼす活性を示す作用剤として、式（Ｉ）の化合物と類似するか、または一致する化学構造もつことがアルゴリズムによって決定された試験化合物を同定すること、を含む。
【実施例】
【００４５】
以下の実施例によって、本発明を説明する。実施例は、本発明の範囲を制限することを意図するものではなく、本発明化合物の製造方法および使用方法を示すために提供される。
実施例1
5−[(2,6−ジクロロフェニル)メチルチオ]−2−チエン−2−イルチオメチル−Ｎ−メチル−1,3,4−トリアゾール（3）の製造
【化８】
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DMF(100 mL)中の（2）(5.012 g、20.6mmol)の溶液に、CsCO3(13.4g、25 mmoL)を加え、攪拌する。2,6−ジクロロベンジルブロミド(5.28g、22 mmoL)を滴下する。反応物を80℃にて24時間温める。反応混合物を冷却し、EtＯAcおよび1Ｎ HClに分配する。水性層をEtＯAcで２回抽出し、有機層を合わせ、1Ｎ HCl、食塩水で洗浄し、次いで、乾燥（MgSO4）する。濃縮し、クロマトグラフィーに付して、黄色固体(5.1g、66%)を得る。
同様の方法で、以下の化合物を製造する。
【化９】
2004522761.tif 000011
【表１】
2004522761.tif 000012
【００４６】
実施例2
5−[(2,6−ジクロロフェニル)メチルチオ]−2−ピラジン−2−イル−1,3,4−チアゾール（12）の製造
【化１０】
2004522761.tif 000013
20 mLの塩化メチレン中の2−ピラジンカルボン酸無水物(2.2 g、14.7 mmoL)の溶液に、TＨF(1M、15mL)中のヒドラジンを加え、24時間攪拌する。反応混合物を濃縮して油状物を得、塩化メチレンで希釈し、NaHCO3で3回抽出する。有機層を乾燥（炭酸カリウム）し、無色油状物を得る。得られるヒドラジド（10）をさらに精製することなく用いる。化合物（10）を塩化メチレン中のラウエッセン試薬(2.9g、7.2 mmoL)で希釈し、反応混合物を12時間加熱還流する。混合物を濾過し、さらなる塩化メチレンで洗浄し、減圧濃縮して、明黄色固体を得る。この粗物質および粉末KＯＨ(1g、18 mmoL)を20 mLのエタノール中で攪拌する。CS2(0.56 g、7.4 mmoL)を滴下し、反応混合物を24時間還流する。揮発物を減圧除去し、得られる固体（11）を塩化メチレン/EtＯＨで洗浄して、可溶性物質を除去する。粗（11）をDMFおよび2,6−ジクロロベンジルブロミド(1.76 g、7 mmoL)とともに攪拌する。反応物を80℃に温め、24時間攪拌する。混合物を塩化メチレンおよび1Ｎ HClに分配する。水性層を1Ｎ HClで2回抽出し、有機層をNaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）し、濃縮して、黄色油状物を得る。クロマトグラフィーに付して、オフホワイト固体(1.37 g、51%)を得る。
同様の方法で、以下の化合物を製造する。
【化１１】
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【表２】
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【００４７】
実施例3
2,2'−(1,4−ブタンジイル)ビス[5−(ベンジルチオ)−1,3,4−オキサジアゾール]の製造
【化１２】
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アジピン酸（18）(1.46 g、10 mmoL)を塩化メチレンに溶解し、塩化オキサリル(2.8g、22 mmoL)、次いで、1滴のDMFを加える。反応混合物を室温にて2時間攪拌し、次いで、減圧濃縮する。粗油状物を塩化メチレンに溶解し、減圧濃縮する。油状物をTＨFで希釈し、０℃に冷却する。TＨF(1M、2.2mL)中のヒドラジンをゆっくりと加える。混合物を室温で一夜温め、次いで、減圧濃縮して、油状物を得る。油状物を塩化メチレンに溶解し、NaHCO3で洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）する。ビスヒドラジド（19）をエタノールに溶解し、粉末KOH(1.2g、22mmoL)を加える。CS2(1.68g、22mmol)を滴下し、 反応物を24時間還流する。揮発物を減圧除去し、塩化メチレン/EtＯＨで洗浄する。固体にDMFを加え、ベンジルブロミド(1.7g、10 mmoL)で処理する。反応物を80℃にて一夜攪する。水性処理の後、クロマトグラフィーに付して、化合物（21）(0.657g、7.5%)を得る。
【００４８】
実施例4
グリシントランスポーター２の阻害
ラットグリシントランスポーターサブタイプ２（ＧＬＹＴ２）を発現しているＣＨＯ細胞を、10%ウシ胎児血清を補足した高グルコースダルベッコ変法イーグル培地中、37℃および5%CO２にて成長させた。24−または96−ウエルプレートにて成長しているサブコンフルエントな細胞をPBSで洗浄し、サンプル化合物を含む取り込み緩衝液(100 mM ＮaＣl、2 mM KＣl、1 mM ＣaＣl2、1 mM MgＣl2、10 mM HEPES、pＨ 7.5)中で37℃にて15分間プレインキュベートした。予熱した３Ｈ−グリシンを加えることによって取り込みを開始し、10nMの最終濃度でグリシンを得、7分後に緩衝液を吸引することによって終了した。細胞を氷冷PBSで3回洗浄し、TopCountを用いるシンチレーションカウンティングにより放射能を決定した。
【化１３】
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【表３】
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【００４９】
実施例5：経口医薬組成物調製−固形投与製剤
経口投与用医薬組成物を以下の成分：
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を調合することによって製造しうる。
混合物は錠剤に圧縮、または硬ゼラチンカプセルに充填することができる。
錠剤はフィルム形成剤(たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、色素(例えば、二酸化チタン)および可塑剤(たとえば、フタル酸ジエチル)の懸濁液を散布し、溶媒の蒸発によってフィルムを乾燥させることでコーティングすることができる。フィルムコーティングは錠剤重量の２.０％〜６.０％、好ましくは約３.０％であってよい。
【００５０】
実施例6：経口医薬組成物調製−カプセル剤
経口投与に適する本発明化合物の医薬組成物を以下の成分：
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を調合することによっても製造しうる。
医薬成分は必要であれば増粘剤を含む液体担体中に分散または溶解する。製剤は適当な技術によって軟ゼラチンカプセル剤に封入する。
【００５１】
実施例7：非経口投与用医薬組成物
非経口投与用医薬組成物は、典型的には、医薬的有効成分およびリン酸緩衝食塩水または動物への導入に適したpHおよび塩含量の他の水溶液などの生理食塩水を含む。非経口投与用医薬組成物は、以下のとおり、化合物３およびダルベッコのリン酸緩衝食塩水(D8662、Sigma Chemical Co. St. Louis、MO)を合わせることによって製造することができる：
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溶液は滅菌し、滅菌容器に入れ密封する。
【００５２】
本発明の範囲および意図から逸脱することのない、本発明の種々の改良および変法は、当業者には明白であろう。しかし、本発明は特に好ましい態様に関連して記載するものであって、特許請求する本発明がこのような特定の態様に極度に制限されるべきものではないと理解すべきである。実際は、本発明を実施するために記載する方法の種々の改良は当業者に明白であり、特許請求の範囲内にあることを意味する。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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