(57)【要約】【課題】ほとんど有効利用されていないマグロ頭部を利用して、低コストで副作用が無く、腫瘍増殖抑制効果が高く、酸化し難い悪性腫瘍抑制剤を提供すること。【解決手段】γ-シクロデキストリンで包接処理したマグロ頭部の粉末を有効成分とする。【選択図】図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
γ-シクロデキストリンで包接処理したマグロ頭部の粉末を有効成分とする悪性腫瘍抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、悪性腫瘍抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
わが国で悪性新生物が死因の１位になって久しい。悪性新生物の増殖を抑制する腫瘍抑制剤として、ナイトロジェンマスタードのようなアルキル化剤、メルカプトリンのような代謝拮抗薬、硫酸ブレオマイシンのような抗生物質、副腎皮質ステロイドのようなホルモン、インターフェロン等が用いられている。
ところが、ほとんどのものは非常に副作用が強く、薬剤自体が発ガン性を有するものもあって、癌の発症を予防するために予防的に服用することなどは到底できず、使用時期及び使用量に制限がある。
また、従来、副作用の無い抗癌剤として、深海魚の肝臓抽出物の不飽和脂肪酸組成物を有効成分とする抗癌剤が知られている（特許文献１参照）。
しかし、深海魚の肝臓は、水産加工工程においてそれほど大量に廃棄されるものではなく、深海魚の肝臓から不飽和脂肪酸を抽出するには複雑な加工が必要であった。
【０００３】
ところで、日本国内でマグロは年間約４６万トン（２００２年推定）消費されており、その全重量の約８％に当たる頭部は、「マグロのカブト」として一部調理されているものの、ほとんどが飼料、肥料化されていて、有効利用されていないのが現状である。
一方、マグロの頭部には、有効な生理活性物質であるイコサペンタエン酸（ＩＰＡ）やドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）などのｎ−３不飽和脂肪酸、コラーゲン、コンドロイチン、たんぱく質、ビタミンＢ１、ビタミンＤ、ナイアシン、タウリン、ルティン、そして、カルシウム、セレン、亜鉛等のミネラルが豊富に含まれている。
しかしながら、ｎ−３不飽和脂肪酸は酸化し易く、短時間で新鮮さを失って不快な魚臭を発生するだけでなく、この酸化物は生体に対する毒性が高い。
【０００４】
また、魚特有の臭気があり、きわめて酸敗を受けやすいＩＰＡをシクロデキストリンで包接処理し、臭気、酸敗を抑制した飲食物が公知である（特許文献２参照）。
しかし、この飲食物は、コレステロール低下作用、中性脂肪低下作用、動脈硬化予防作用、血漿凝集抑制作用を有すると記載されているだけであって、抗癌作用については何ら着目されていなかった。
さらに、魚からＩＰＡを得るには、やはり複雑な抽出工程が必要である。
【０００５】
【特許文献１】特公平７−８６０８７号公報
【特許文献２】特開昭６０−３４１５６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明が解決しようとする課題は、ほとんど有効利用されていないマグロ頭部を利用して、低コストで副作用が無く、腫瘍増殖抑制効果が高いばかりか、酸化し難い悪性腫瘍抑制剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の悪性腫瘍抑制剤は、γ-シクロデキストリンで包接処理したマグロ頭部の粉末を有効成分とする。
γ-シクロデキストリンで包接処理したマグロ頭部の粉末を得るには、荒く砕いたマグロ頭部にγ−シクロデキストリン水溶液を加え、ペースト化した後で瞬間乾燥して粉末化する。
悪性腫瘍抑制剤の形態としては、錠剤、散剤、ソフトカプセル等がある。
なお、ソフトカプセル形態とする場合は、更に粉砕機にかけて３０メッシュの粒径にそろえるのが望ましい。
【０００８】
γ-シクロデキストリンで包接処理したマグロ頭部の粉末に抗癌効果がある理由は明らかでないが、ＩＰＡ、ＤＨＡといった不飽和脂肪酸の抗炎症作用、免疫機能の正常化作用、血管新生抑制作用に加えて、セレン、亜鉛等のミネラル類の免疫改善効果、及び、魚肉たんぱく質を消化した結果得られる加水分解ペプチドの関与も考えられる。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、腫瘍の増殖を抑制できるばかりか、食品にもなるマグロ頭部を原料としているので副作用が無く、γ-シクロデキストリンで包接処理してあるため、酸化しにくく、不快な魚臭さも少ない。
また、ほとんど有効利用されていないマグロ頭部を利用し、抽出・精製等の複雑な加工が不要なので、原料を入手しやすく、コストが低廉で済む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の悪性腫瘍抑制剤は、γ-シクロデキストリンで包接処理したマグロ頭部の粉末を有効成分とする。
以下、本発明の悪性腫瘍抑制剤を実施例により具体的に説明する。
【実施例】
【００１１】
［製法］
超低温保存してあるマグロ頭部を、ボーンカッタ及びボーンチョッパーを用いて荒く砕いた後、γ-シクロデキシドリン水溶液を加え、ミルで１００μ程度まで挽き、非常に柔らかいペーストとした。ペーストとγ−シクロデキシドリンの重量比は５：１とした。
次いで、このペーストに、粘着性を弱めるために約１８重量％のおからを加え、さらに、音速の蒸気を吹き付けるタイプの瞬間乾燥機によって、１２５℃、５秒間で瞬間乾燥し、含水率８％以下で魚臭のない淡黄色の粉末（以下、ＣＤマグロ粉末という）を得た。
得られた粉末の組成を表１〜表３に示す。
【００１２】
【表１】
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【００１３】
【表２】
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【００１４】
【表３】
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【００１５】
［実験１］
６週齢雄ＢＡＬＢc/nunuマウスの右腰部にＳＰ２マウス骨髄腫細胞（２×106/0.1ｍｌ）を移植した。
マウス５０匹に対して腫瘍移植後、７日経過時点で移植細胞が宿主マウスに定着していることを確認し、腫瘍長径、短径ともに４ｍｍ以上である個体を３０匹選出して、無作為に３群に分けた。
【００１６】
また、餌料重量に対し、ＣＤマグロ粉末を２％（ｗ／ｖ）添加した餌料と、１０％（ｗ／ｖ）添加した餌料を用意した。餌料は、ＡＩＮ９３Ｇをもとに脂質（コーン油）を用いて脂質含有量を調製し、ＣＤマグロ粉末添加後の脂質含有量が７％（ｗ／ｖ）になるようにした。
そして、マウスの３群を、ＣＤマグロ粉末を投与しない対照群と、ＣＤマグロ粉末が２％添加された餌料を給餌した２％給餌群と、ＣＤマグロ粉末が１０％添加された餌料を給餌した１０％給餌群とし、各群の体重と腫瘍体積の変化及び死亡に至るまでの日数を記録した。
【００１７】
また、給餌開始から２１日における腫瘍増殖抑制率を以下の式に従って算出した。
腫瘍増殖抑制率（％）＝１００（１−Ｔ／Ｃ）
Ｔ：ＣＤマグロ粉末給餌群平均腫瘍重量
Ｃ：対照群平均腫瘍重量
なお、腫瘍の重量は、腫瘍の長径×短径×短径×０．５によって算出した。
すなわち、対照群と比較してＣＤマグロ粉末給餌群の腫瘍増殖がどの程度かを腫瘍増殖抑制率（％）として示した。ＣＤマグロ粉末給餌群で腫瘍の増殖が全く見られないときはＴ＝０となり、腫瘍増殖抑制率は１００％となる。反対に、ＣＤマグロ粉末給餌群で腫瘍の増殖が対照群と同じときはＴ＝Ｃとなり、腫瘍増殖抑制率が０％となる。
【００１８】
給餌開始から２１日経過時点までの体重の変化を図１に示す。図１から、ＣＤマグロ粉末を給餌することによって、１４日までは体重増加が対照群に比べて高い傾向にあることがわかる。
１４日から２１日までの間に腫瘍の増殖進行に伴う悪液質が顕著に認められ、体重が減少に転じているが、ＣＤマグロ粉末給餌群では体重の減少が軽減されている。特に、１０％給餌群では、有意（Ｐ＜０．０５）に体重減少が軽減された。
【００１９】
給餌開始から２１日経過時点までの腫瘍体積の変化を図２に示す。図２からわかるように、７日までは各群の腫瘍体積に差はみられないが、１４日では１０％給餌群で対照群に比べ有意（Ｐ＜０．０５）に小さい。また、２％給餌群でも、１４日、２１日ともに小さい傾向にある。
さらに、給餌期間中における体重あたりの腫瘍体積（重量）比を検討したところ、図３に示すように、腫瘍体積の経時変化と同様の傾向がみられた。
以上から、ＣＤマグロ粉末を給餌することによって、ＳＰ２移植腫瘍によりもたらされる体重増加抑制及び末期（２１日）における体重減少は効果的に軽減された。
【００２０】
また、給餌２１日における各群の腫瘍重量を表４に示す。
【００２１】
【表４】
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【００２２】
表４から、対照群に比べて、ＣＤマグロ粉末給餌群は有意に腫瘍重量が低いことがわかる。
そして、腫瘍の増殖抑制効果を定量的に示すために、表４に示す各群の腫瘍重量の平均値から２１日経過時点における腫瘍増殖抑制率を算出し、図４に示す。
図４から明らかなように、２％給餌群及び１０％給餌群ともに腫瘍抑制効果がみられ、特に１０％給餌群は、有意（Ｐ＜０．０５）に腫瘍の増殖を抑制していた。
【００２３】
図５は、給餌２１日における各群のマウスの状態を示す。各群から腫瘍が最も大きい個体を４匹選出し、対照群を図５（ａ）に、２％給餌群を図５（ｂ）に、１０％給餌群を図５（ｃ）にそれぞれ示してある。
図５から、対照群に比べ、ＣＤマグロ粉末給餌群は腫瘍の発達に伴う悪液質に典型的な痩せが抑制されていることがわかる。
また、対照群では、腫瘍が大きいことは明確であるが、非常に血管が発達していることがわかる。即ち、ＣＤマグロ粉末給餌群では、腫瘍細胞に栄養成分や酸素を供給する血管の新生が抑制されていることが明らかである。
【００２４】
図６には、給餌開始後の各群の生存数を示す。図６から明らかなように、生存期間はＣＤマグロ粉末給餌群で延長がみられ、１０％給餌群で顕著であった。
本実験は、腫瘍がマウスに定着していることを確認してから、即ち、細胞移植後７日が経過してから給餌を開始している。これは、１５〜２０％程度の確立で腫瘍が定着しない、或いは、非常に細胞の増殖が緩慢な個体がみられるためで、移植１週間後に腫瘍の定着が見込まれる個体を選出することで、同様の増殖が期待できる実験群が設定できる。
以上を勘案して考察すると、腫瘍移植時点或いはそれ以前からＣＤマグロ粉末を給餌した場合は、さらに強力な腫瘍増殖抑制効果が得られる可能性は大きい。
【００２５】
［実験２］
ＣＤマグロ粉末の脂肪酸組成と同等の脂肪酸組成を有するマグロ眼窩油添加餌料を給餌した場合の腫瘍増殖抑制効果を検討し、ＣＤマグロ粉末に含有されるＩＰＡ、ＤＨＡの関与程度について評価した。
ＣＤマグロ粉末及びマグロ眼窩油由来脂質（トリグリセリド）の脂肪酸組成を表５に示す。
表５からわかるように、両者の脂肪酸組成はほぼ同様であるが、ＣＤマグロ粉末よりもマグロ眼窩油のほうがｎ−６／ｎ−３比は僅かに低かった。これはマグロ眼窩油中にＩＰＡ、ＤＨＡ等のｎ−３系高度不飽和脂肪酸が多く含有されていることを示すが、実質的に影響のある差とはいえない。
【００２６】
【表５】
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【００２７】
表５に組成を示したマグロ眼窩油を０．５％含有した餌料、及び、２％含有した餌料を調製し、実験１と同様にして腫瘍増殖抑制効果を評価した。
ＣＤマグロ粉末２％餌料及び１０％餌料に含まれるＣＤマグロ粉末由来脂質含量はそれぞれ０．３４％及び１．７２％であり、その脂質の全てが脂肪酸を構成成分とするグリセリドであると仮定した場合でも、マグロ眼窩油由来脂質添加群のｎ−３系高度不飽和脂肪酸含有量よりも少ないことがわかる（表６）。
また、餌料中全脂質のｎ−６／ｎ−３比はＣＤマグロ粉末餌料において高いことがわかる。
【００２８】
【表６】
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【００２９】
給餌開始から２１日経過時点までの、マグロ眼窩油０．５％餌料を給餌したマグロ眼窩油０．５％群及びマグロ眼窩油２％餌料を給餌したマグロ眼窩油２％群の腫瘍体積の変化を、実験１においてＣＤマグロ粉末餌料を給餌した２％給餌群及び１０％給餌群と比較して図７に示す。
給餌開始から７日までは各群の腫瘍体積に差はみられないが、１４日、２１日では対照群に比べて他の全ての群で腫瘍体積が小さい傾向がみられる。
【００３０】
また、給餌２１日における各群の腫瘍重量を表７に示す。表７から、対照群に比べてＣＤマグロ粉末給餌群では腫瘍重量が低いことがわかる。
【００３１】
【表７】
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【００３２】
さらに、表７で示す各群の腫瘍重量の平均値から、実験１と同様にして求めた腫瘍増殖抑制率を図８に示す。
しかし、ＣＤマグロ粉末１０％給餌群よりもｎ−３系高度不飽和脂肪酸含有量が高いマグロ眼窩油２％群、ＣＤマグロ粉末２％群よりもｎ−３系高度不飽和脂肪酸含有量が高いマグロ眼窩油０．５％群ともに、腫瘍体積を指標にすると、対応するＣＤマグロ粉末給餌群に比べて癌抑制効果が低いことがわかった。
【００３３】
即ち、餌料中のｎ−３系高度不飽和脂肪酸は、ＣＤマグロ粉末２％餌料＜マグロ眼窩油０．５％餌料、ＣＤマグロ粉末１０％餌料＜マグロ眼窩油２％餌料であるが、図７及び図８から明らかなように、腫瘍増殖抑制効果はＣＤマグロ粉末餌料のほうが高い。
以上から、ＣＤマグロ粉末の腫瘍増殖抑制効果は、ＩＰＡ、ＤＨＡといったｎ−３系高度不飽和脂肪酸のみで説明できるものではなく、マグロ頭部に含まれるたんぱく質、多糖類、ミネラル等の免疫改善作用、血管新生抑制作用などが総合的に作用した結果であると考えられる。
【００３４】
本発明の悪性腫瘍抑制剤の抑制効果に対する実験はマウスを対象として行ったが、一般に、ＳＰマウス骨髄腫瘍細胞をはじめとする移植腫瘍モデルにおいて、腫瘍抑制効果を示す成分は、ヒト癌末期における悪液質の解除、ＱＯＬの改善を可能とする場合が多い。
従って、本発明の悪性腫瘍抑制剤は、ヒトに対しても腫瘍抑制効果を発揮することが期待できる。
【００３５】
また、平均体重２５ｇのマウスの１日平均摂取餌量は約２．０ｇ、ＣＤマグロ粉末２％餌料を給餌した場合、マウスのＣＤマグロ１日摂取量は０．０４ｇである。体重６０ｋｇのヒトの場合、１日あたりＣＤマグロ摂取量を体重換算すると、０．０４×６０／０．０２５＝９６ｇとなる。ヒト体重あたりの総摂取エネルギーはマウスの約１／１０なので、これを乗じて９．６ｇ／日となる。
ヒトの腫瘍はマウスの移植腫瘍に比べて増殖速度が非常に遅いので、上記計算から一日あたり約１０ｇを摂取することで腫瘍抑制効果を期待できるものと考える。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】実験１において、給餌開始から２１日経過時点までの各群の体重変化を示す図。
【図２】実験１において、給餌開始から２１日経過時点までの各群の腫瘍体積変化を示す図。
【図３】実験１において、給餌期間中における体重あたりの腫瘍体積（重量）比を示す図。
【図４】実験１において、給餌開始から２１日経過時点における腫瘍増殖抑制率を示す図。
【図５】実験１において、給餌開始から２１日経過時点における各群の状態を示し、図５（ａ）は対照群、図５（ｂ）は２％給餌群、図５（ｃ）は１０％給餌群である。
【図６】実験１において、給餌開始後の各群の生存率を示す図。
【図７】実験２において、給餌開始から２１日経過時点までの各群の腫瘍体積変化を示す図。
【図８】実験２において、給餌開始から２１日経過時点における腫瘍増殖抑制率を示す図。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図５】
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