(57)【要約】      （修正有）【課題】光学活性２−アミノブタンアミドもしくはその塩を高い収率および高い光学純度で製造することが可能な方法を提供すること。【解決手段】有機溶媒下、下記式（１）：2007191470.tif 000023で示される（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを光学活性なカルボン酸で光学分割して、光学活性２−アミノブタンアミドもしくはその塩を製造するにあたり、該光学分割と同時に、あるいは、該光学分割の後に、芳香族アルデヒドを触媒としてエピマー化を行い、該芳香族アルデヒドの使用量が、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドに対して、モル比で、０．００５以上、０．３以下である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機溶媒下、下記式（１）：
【化１】
2007191470.tif 000020
［式中、＊は不斉炭素原子の位置を表す］
で示される（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを、下記式（２）：
【化２】
2007191470.tif 000021
［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基であり、Ｘはヒドロキシ基、アミノ基または保護アミノ基であり、ｎは０または１であり、＊印は不斉炭素原子の位置を表す］
で示される光学活性なカルボン酸で光学分割して、光学活性２−アミノブタンアミドもしくはその塩を製造するにあたり、該光学分割と同時に、あるいは、該光学分割の後に、下記式（３）：
【化３】
2007191470.tif 000022
［式中、Ｙは、互いに独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはニトロ基であり、ｍは１〜３の整数を表す］
で示される芳香族アルデヒドを触媒としてエピマー化を行い、該芳香族アルデヒドの使用量が、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドに対して、モル比で、０．００５以上、０．３以下であることを特徴とする光学活性２−アミノブタンアミドもしくはその塩の製造方法。
【請求項２】
前記芳香族アルデヒドがサリチルアルデヒドまたは３，５−ジクロロサリチルアルデヒドを含む請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
前記光学活性なカルボン酸がマンデル酸またはＮ−保護フェニルアラニンを含む請求項１または２記載の製造方法。
【請求項４】
前記有機溶媒が２−プロパノール、２−ブタノールまたはアセトニトリルを含む請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項５】
前記光学分割および前記エピマー化の後に、得られたジアステレオマー塩に酸を作用させて塩交換を行い、光学活性２−アミノブタンアミドを酸付加塩として得ることを包含する請求項１〜４のいずれか１項記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性２−アミノブタンアミドもしくはその塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−アミノブタンアミドは、医薬品や農薬などの原料または中間体として有用な化合物である。一般に、医薬品や農薬などに用いられる化合物は、光学活性を示すことが多く、ラセミ体の最終生成物を光学分割するよりも、光学活性な原料または中間体から出発して光学活性な最終生成物を製造する方が効率的である。それゆえ、２−アミノブタンアミドの場合も、不斉炭素原子を有し、光学活性を示すことから、原料または中間体として、光学活性な形態で提供する必要がある。
【０００３】
現在、光学活性２−アミノブタンアミドは、例えば、酵素法を用いて一方の光学異性体を優先的に生成させる方法（例えば、特許文献１、２、３を参照）や、光学活性２−アミノブタン酸をアミド化する方法（例えば、特許文献４、５を参照）などにより製造されている。前者の方法は、操作工程が煩雑で、工業的規模で実施するにはコストが高くなるという問題点があり、後者の方法は、光学活性２−アミノブタン酸は市販品が高価であり、自ら製造するにしても、比較的煩雑な工程が必要であるという問題点がある。それゆえ、光学活性２−アミノブタンアミドを簡便に効率よく製造する方法が求められている。
【０００４】
最近、抗てんかん薬のレベチラセタムを製造する過程において、プロピオンアルデヒドからＳｔｒｅｃｋｅｒ法で得られる中間体（ＲＳ）−２−アミノブチロニトリルのニトリル基を加水分解してアミド基に変換することにより、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド塩酸塩を得た後、この（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド塩酸塩を特定の光学活性なカルボン酸（例えば、酒石酸、マンデル酸またはリンゴ酸）で光学分割して（Ｓ）−２−アミノブタンアミド塩酸塩を得ることが提案されている（特許文献６を参照）。
【０００５】
しかし、このラセミ体を特定の光学活性なカルボン酸で光学分割して光学活性体を得る方法は、一般に、収率が低いという問題点がある。このような問題点を解消するために、光学分割の際に得られるジアステレオマー塩をエピマー化して、目的とする光学活性体の収率を向上させることは、よく知られている。例えば、特許文献７には、アルデヒドの存在下で、（ＤＬ）−アミノ酸アミドを光学活性なカルボン酸で光学分割すると同時にエピマー化する際に、反応混合物に水を添加し、アルデヒドの使用量を（ＤＬ）−アミノ酸アミドの量に対して０．５〜４当量にすることが開示されている。
【０００６】
ところが、本発明者らがこの方法を（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドに適用したところ、反応混合物に水を添加し、エピマー化触媒として、特許文献７に例示されているベンズアルデヒドを上記範囲内の量で用いても、目的とする光学活性２−アミノブタンアミドと光学活性なカルボン酸とからなるジアステレオマー塩の光学純度が低く、結果的に、依然として、光学活性２−アミノブタンアミドが満足できる収率で得られないことが判明した。
【特許文献１】ＷＯ  ２００５／００１１０７  Ａ１
【特許文献２】特開２００２−２５３２９４号公報
【特許文献３】ＷＯ  ０１／８７８１９  Ａ１
【特許文献４】ＵＳ  ２００５／０１８２２６２  Ａ１
【特許文献５】ＷＯ  ９１／００７２９
【特許文献６】ＣＮ  １５８３７２１  Ａ
【特許文献７】特許第２８５４１４８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上述した状況の下、本発明が解決すべき課題は、光学活性２−アミノブタンアミドもしくはその塩を高い収率および高い光学純度で製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、種々検討の結果、ラセミ体の２−アミノブタンアミド（以下「（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド」ということがある。）に特定の光学活性なカルボン酸を反応させて光学分割を行うと同時に、あるいは、光学分割を行った後に特定の芳香族アルデヒドを触媒としてエピマー化を行い、該芳香族アルデヒドを所定の範囲内の量で用いれば、光学活性２−アミノブタンアミドの収率および光学純度が向上することを見出して、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、有機溶媒下、下記式（１）：
【０００９】
【化１】
2007191470.tif 000002
【００１０】
［式中、＊は不斉炭素原子の位置を表す］
で示される（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを、下記式（２）：
【００１１】
【化２】
2007191470.tif 000003
【００１２】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基であり、Ｘはヒドロキシ基、アミノ基または保護アミノ基であり、ｎは０または１であり、＊印は不斉炭素原子の位置を表す］
で示される光学活性なカルボン酸で光学分割して、光学活性２−アミノブタンアミドもしくはその塩を製造するにあたり、該光学分割と同時に、あるいは、該光学分割の後に、下記式（３）：
【００１３】
【化３】
2007191470.tif 000004
【００１４】
［式中、Ｙは、互いに独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはニトロ基であり、ｍは０〜４の整数を表す］
で示される芳香族アルデヒドを触媒としてエピマー化を行い、該芳香族アルデヒドの使用量が、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドに対して、モル比で、０．００５以上、０．３以下であることを特徴とする光学活性２−アミノブタンアミドもしくはその塩の製造方法（以下「本発明の製造方法」ということがある。）を提供する。
【００１５】
本発明の製造方法において、前記芳香族アルデヒドは、好ましくは、サリチルアルデヒドまたは３，５−ジクロロサリチルアルデヒドを含む。前記光学活性なカルボン酸は、好ましくは、マンデル酸またはＮ−保護フェニルアラニンを含む。前記有機溶媒は、好ましくは、２−プロパノール、２−ブタノールまたはアセトニトリルを含む。
【００１６】
本発明の製造方法において、前記光学分割および前記エピマー化の後に、得られたジアステレオマー塩に酸を作用させて塩交換を行い、光学活性２−アミノブタンアミドを酸付加塩として得ることが好ましい。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを特定の光学活性なカルボン酸で光学分割すると同時に、あるいは、光学分割を行った後に、特定の芳香族アルデヒドを触媒としてエピマー化を行い、該芳香族アルデヒドを所定の範囲内の量で用いるので、光学活性２−アミノブタンアミドもしくはその塩を高い収率および高い光学純度で製造することができる。また、光学分割剤として用いる光学活性なカルボン酸も容易に回収して再利用することができるので、工業的に有利である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明の製造方法は、有機溶媒下、下記式（１）：
【００１９】
【化４】
2007191470.tif 000005
【００２０】
［式中、＊は不斉炭素原子の位置を表す］
で示される（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを、下記式（２）：
【００２１】
【化５】
2007191470.tif 000006
【００２２】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基であり、Ｘはヒドロキシ基、アミノ基または保護アミノ基であり、ｎは０または１であり、＊印は不斉炭素原子の位置を表す］
で示される光学活性なカルボン酸で光学分割して、光学活性２−アミノブタンアミドもしくはその塩を製造するにあたり、該光学分割と同時に、あるいは、該光学分割の後に、下記式（３）：
【００２３】
【化６】
2007191470.tif 000007
【００２４】
［式中、Ｙは、互いに独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはニトロ基であり、ｍは１〜３の整数を表す］
で示される芳香族アルデヒドを触媒としてエピマー化を行い、該アルデヒドを所定の範囲内の量で用いることを特徴とする。
【００２５】
本発明の製造方法において、「光学分割」とは、上記式（１）で示される（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドに、上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸を反応させて、２種類のジアステレオマー塩を生成させ、物理的性質（例えば、溶解度）の差を利用して、各々のジアステレオマー塩を分離することを意味する。ただし、分離したジアステレオマー塩は、目的とする鏡像異性体を含むジアステレオマー塩と目的としない鏡像異性体を含むジアステレオマー塩との混合物である場合が多く、分離したジアステレオマー塩全体における目的とする鏡像異性体を含むジアステレオマー塩の割合は、好ましくは７５％以上、より好ましくは８０％以上、さらに好ましくは８５％以上である。
【００２６】
本発明の製造方法において、「光学活性」とは、外部磁場なしに存在する自然旋光性を意味する。それゆえ、光学活性２−アミノブタンアミドもしくはその塩とは、その鏡像異性体のうち、Ｒ体（光学純度１００％ｅ．ｅ．）、Ｓ体（光学純度１００％ｅ．ｅ．）、または、Ｒ体とＳ体との混合物であって、自然旋光性を示す混合物である。ただし、Ｒ体とＳ体との混合物の場合、その光学純度は、好ましくは５０％ｅ．ｅ．以上、より好ましくは６０％ｅ．ｅ．以上、さらに好ましくは７０％ｅ．ｅ．以上である。ここで、光学純度とは、Ｒ体とＳ体との混合物中におけるＲ体またはＳ体の過剰量を百分率で表した値である。
【００２７】
また、上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸とは、その鏡像異性体のうち、Ｒ，Ｓ表示法で示される場合には、Ｒ体（光学純度１００％ｅ．ｅ．）、Ｓ体（光学純度１００％ｅ．ｅ．）、または、Ｒ体とＳ体との混合物であって、自然旋光性を示す混合物であるか、あるいは、Ｄ，Ｌ表示法で示される場合には、Ｄ体（光学純度１００％ｅ．ｅ．）、Ｌ体（光学純度１００％ｅ．ｅ．）、または、Ｄ体とＬ体との混合物であって、自然旋光性を示す混合物である。ただし、Ｒ体とＳ体との混合物またはＤ体とＬ体との混合物の場合、その光学純度は、好ましくは９０％ｅ．ｅ．以上、より好ましくは９５％ｅ．ｅ．以上、さらに好ましくは９８％ｅ．ｅ．以上である。ここで、光学純度とは、Ｒ体とＳ体との混合物中におけるＲ体またはＳ体の過剰量、あるいは、Ｄ体とＬ体との混合物中におけるＤ体またはＬ体の過剰量を百分率で表した値である。
さらに詳しくは、本発明の製造方法は、下記式（１）：
【００２８】
【化７】
2007191470.tif 000008
【００２９】
［式中、＊は不斉炭素原子の位置を表す］
で示される（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと、下記式（２）：
【００３０】
【化８】
2007191470.tif 000009
【００３１】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基であり、Ｘはヒドロキシ基、アミノ基または保護アミノ基であり、ｎは０または１であり、＊印は不斉炭素原子の位置を表す］
で示される光学活性なカルボン酸とを、下記式（３）：
【００３２】
【化９】
2007191470.tif 000010
【００３３】
［式中、Ｙは、互いに独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはニトロ基であり、ｍは１〜３の整数を表す］
で示される芳香族アルデヒドの存在下で、反応させて、下記式（４）：
【００３４】
【化１０】
2007191470.tif 000011
【００３５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ｎおよび＊は上記と同意義］
で示されるジアステレオマー塩を形成すると共に、上記式（３）で示される芳香族アルデヒドを触媒としてエピマー化を行った後、一方のジアステレオマー塩を分離し、分離したジアステレオマー塩を分解して光学活性２−アミノブタンアミドもしくはその塩を得ることを特徴とするか、あるいは、下記式（１）：
【００３６】
【化１１】
2007191470.tif 000012
【００３７】
［式中、＊は不斉炭素原子の位置を表す］
で示される（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと、下記式（２）：
【００３８】
【化１２】
2007191470.tif 000013
【００３９】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基であり、Ｘはヒドロキシ基、アミノ基または保護アミノ基であり、ｎは０または１であり、＊印は不斉炭素原子の位置を表す］
で示される光学活性なカルボン酸とを反応させて、下記式（４）：
【００４０】
【化１３】
2007191470.tif 000014
【００４１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ｎおよび＊は上記と同意義］
で示されるジアステレオマー塩を形成し、一方のジアステレオマー塩を分離した後、残りの母液について、下記式（３）：
【００４２】
【化１４】
2007191470.tif 000015
【００４３】
［式中、Ｙは、互いに独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはニトロ基であり、ｍは１〜３の整数を表す］
で示される芳香族アルデヒドを触媒としてエピマー化を行い、一方のジアステレオマー塩を分離した後、分離したジアステレオマー塩を分解して光学活性２−アミノブタンアミドもしくはその塩を得ることを特徴とする。ただし、エピマー化に際して、上記式（３）で示される芳香族アルデヒドは、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドに対して、モル比で、０．００５以上、０．３以下の範囲内の量で用いる。
【００４４】
原料となる上記式（１）で示される（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドは、例えば、市販されている（ＲＳ）−２−アミノブタン酸を利用するか、あるいは、プロピオンアルデヒドからＳｔｒｅｃｋｅｒ法またはＢｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｕｒｇｓ法で（ＲＳ）−２−アミノブタン酸を合成し、次いで、この（ＲＳ）−２−アミノブタン酸をアミド化することにより、あるいはＳｔｒｅｃｋｅｒ法で得られる中間体（ＲＳ）−２−アミノブチロニトリルのニトリル基を加水分解してアミド基に変換することにより、容易に製造することができる。
【００４５】
上記式（１）で示される（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドは、２−アミノブタンアミドのＲ体とＳ体とを等量含有するラセミ混合物（光学純度０％ｅ．ｅ．）だけでなく、一方の鏡像異性体を過剰に含有する混合物であってもよい。
【００４６】
上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸は、光学分割剤として作用するが、上記したように、Ｒ体、Ｓ体、または、Ｒ体とＳ体との混合物であって、自然旋光性を示す混合物、あるいは、Ｄ体、Ｌ体、または、Ｄ体とＬ体との混合物であって、自然旋光性を示す混合物のいずれでも使用することができる。Ｒ体とＳ体との混合物であって、自然旋光性を示す混合物、あるいは、Ｄ体とＬ体との混合物であって、自然旋光性を示す混合物の場合、その光学純度は上記したとおりである。
【００４７】
上記式（２）において、Ｒ１またはＲ２で表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
【００４８】
上記式（２）において、Ｒ１またはＲ２で表されるアルキル基としては、例えば、炭素数１以上、６以下のアルキル基が例示され、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、１，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
【００４９】
上記式（２）において、Ｒ１またはＲ２で表されるアルコキシ基としては、例えば、炭素数１以上、６以下のアルコキシ基が例示され、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。
【００５０】
上記式（２）において、Ｘで表される保護アミノ基におけるアミノ基の保護基としては、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基などの置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基などの置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基；アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基などの置換基を有していてもよい脂肪族もしくは芳香族アシル基；ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基などの置換基を有していてもよいアラルキル基などが挙げられる。これらの保護基は、単独で用いても２種以上を併用してもよい。これらの保護基のうち、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基が特に好適である。
【００５１】
上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸の具体例としては、例えば、（Ｒ）−マンデル酸、（Ｓ）−マンデル酸、Ｎ−保護−Ｄ−フェニルアラニン、Ｎ−保護−Ｌ−フェニルアラニンなどが挙げられる。例えば、光学活性２−アミノブタンアミドのうち、Ｓ体を製造する場合には、光学分割剤として、好ましくは、（Ｒ）−マンデル酸、Ｎ−保護−Ｌ−フェニルアラニンなどが用いられる。これらの光学分割剤は、（Ｓ）−２−アミノブタンアミドと反応して、溶解度が低いジアステレオマー塩を形成する。逆に、Ｒ体を製造するには、光学分割剤として、好ましくは、（Ｓ）−マンデル酸、Ｎ−保護−Ｄ−フェニルアラニンなどが用いられる。これらの光学分割剤は、（Ｒ）−２−アミノブタンアミドと反応して、溶解度が低いジアステレオマー塩を形成する。なお、光学活性２−アミノブタンアミドのうち、Ｓ体を製造する場合に、光学分割剤として、（Ｓ）−マンデル酸、Ｎ−保護−Ｄ−フェニルアラニンなどを用いて、溶解度が高いジアステレオマー塩を形成してもよく、また、光学活性２−アミノブタンアミドのうち、Ｒ体を製造する場合に、光学分割剤として、（Ｒ）−マンデル酸、Ｎ−保護−Ｌ−フェニルアラニンなどを用いて、溶解度が高いジアステレオマー塩を形成してもよい。
【００５２】
上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸は、常法に従って容易に合成することができるが、市販品を入手して利用してもよい。
【００５３】
上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸の使用量は、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドに対して、モル比で、好ましくは０．１以上、２．０以下、より好ましくは０．５以上、１．５以下である。上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸の使用量が０．１未満であると、光学分割を効率よく行うことができないことがある。逆に、上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸の使用量が２．０を超えると、化学量論的に、必要以上に高価な光学分割剤を用いることになり、製造コストが上昇することがある。
【００５４】
光学分割に用いる有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトニトリル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド；などが挙げられる。これらの有機溶媒は、単独で用いても２種以上を併用してもよい。これらの有機溶媒のうち、２−プロパノール、２−ブタノール、アセトニトリルが特に好適である。
【００５５】
光学分割に用いる有機溶媒の使用量は、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドの量に応じて適宜調節すればよく、特に限定されるものではないが、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドに対して、質量比で、好ましくは０．５以上、２００以下、より好ましくは１以上、１００以下である。
【００５６】
光学分割を行う際には、例えば、上記のような有機溶媒下、上記式（１）で示される（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸とを反応させて、上記式（４）で示されるジアステレオマー塩を形成した後、静置または攪拌することにより、一方のジアステレオマー塩を溶液から選択的に析出させる。ここで、「選択的に」とは、析出したジアステレオマー塩中における一方のジアステレオマー塩の含有量が他方のジアステレオマー塩の含有量より多いことを意味する。析出の際には、必要に応じて、加熱、冷却、濃縮、希釈などの操作を行うこともできる。また、析出の際には、種品を添加してもよい。なお、反応温度は、通常、−２０℃から溶媒の沸点の範囲内である。反応時間は、通常、３０分間から２４時間の範囲内である。
【００５７】
その後、析出したジアステレオマー塩を分離する。分離は、従来公知の濾過または遠心分離などの方法を用いて行う。得られたジアステレオマー塩は、必要に応じて、再結晶などの精製を行うこともできる。
【００５８】
得られたジアステレオマー塩は、酸またはアルカリを作用させることにより、容易に分解して光学活性２−アミノブタンアミドを与える。通常は、このジアステレオマー塩をアルカリ水溶液で分解し、適当な有機溶媒で抽出することにより、光学活性２−アミノブタンアミドを光学分割剤と分離することができるが、２−アミノブタンアミドは、遊離アミンの形態であっても、水に対する溶解度が高いので、有機溶媒で抽出するのは効率が悪いことがある。それゆえ、例えば、得られたジアステレオマー塩を適当な有機溶媒に懸濁し、得られた懸濁液に光学活性でない酸性化合物のガス（以下「酸性ガス」ということがある。）を吹き込むか、あるいは光学活性でない酸を添加して塩交換を行い、前記ジアステレオマー塩を前記酸性化合物または前記酸が付加した塩（以下「酸付加塩」ということがある。）に変換して析出させた後、分離することにより、光学活性２−アミノブタンアミドを酸付加塩として得る方が工業的には有利である。
【００５９】
析出した酸付加塩を分離した後の溶液は、例えば、濃縮することにより、光学分割剤、すなわち上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸を容易に回収することができる。
【００６０】
一方、析出したジアステレオマー塩を分離した後の母液は、上記と同様の操作を施すことにより、光学活性２−アミノブタンアミドの酸付加塩と、上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸とを回収することができる。あるいは、析出したジアステレオマー塩を分離した後の母液は、下記で説明するように、芳香族アルデヒドを触媒としてエピマー化を行うことができる。
【００６１】
ジアステレオマー塩の塩交換に用いる有機溶媒としては、使用した光学分割剤を溶解する有機溶媒の中から適宜選択すればよく、特に限定されることはないが、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールなどのアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン系溶媒；アセトニトリル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド；などが挙げられる。これらの有機溶媒は、単独で用いても２種以上を併用してもよい。
【００６２】
ジアステレオマー塩の塩交換に用いる有機溶媒の使用量は、ジアステレオマー塩の量に応じて適宜調節すればよく、特に限定されるものではないが、例えば、ジアステレオマー塩に対して、質量比で、好ましくは１以上、１００以下、より好ましくは１以上、５０以下である。
【００６３】
ジアステレオマー塩の塩交換に用いる酸性ガスとしては、塩化水素ガス、臭化水素ガス、ヨウ化水素ガスなどが挙げられる。これらの酸性ガスは、単独で用いても２種以上を併用してもよい。これらの酸性ガスのうち、塩化水素ガスが特に好適であり、その使用量は、ジアステレオマー塩に対して、モル比で、１以上、５以下程度である。例えば、塩化水素ガスを用いれば、光学活性２−アミノブタンアミドの塩酸塩が得られる。
【００６４】
ジアステレオマー塩の塩交換に用いる酸としては、光学分割剤、すなわち上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸より強い酸である限り、特に限定されるものではないが、できる限り水を含まない無機酸または有機酸が好適である。無機酸としては、例えば、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸としては、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。これらの酸は、単独で用いても２種以上を併用してもよい。これらの酸のうち、硫酸が特に好適であり、その使用量は、ジアステレオマー塩に対して、モル比で、１以上、２以下程度である。例えば、硫酸を用いれば、光学活性２−アミノブタンアミドの硫酸塩が得られる。
【００６５】
本発明の製造方法においては、光学分割と同時に、あるいは、光学分割の後に、芳香族アルデヒドを触媒としてエピマー化を行う。ここで、エピマー化とは、上記式（１）で示される（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸とを反応させて得られた上記式（４）で示されるジアステレオマー塩のうち、一方のジアステレオマー塩を構成する光学活性２−アミノブタンアミドの不斉炭素原子の立体配置を反転させて他方のジアステレオマー塩を生成させることをいう。このエピマー化を利用すれば、目的としないジアステレオマー塩を目的とするジアステレオマー塩に変換することができるので、目的とする光学活性２−アミノブタンアミドもしくはその塩の収率および光学純度が向上する。
【００６６】
エピマー化は、光学分割と同時に行うか、あるいは、光学分割の後に行う。すなわち、有機溶媒中における上記式（１）で示される（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸との反応を、下記式（３）：
【００６７】
【化１５】
2007191470.tif 000016
【００６８】
［式中、Ｙは、互いに独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはニトロ基であり、ｍは１〜３の整数を表す］
で示される芳香族アルデヒドの存在下で行うか、あるいは析出したジアステレオマー塩を分離した後の母液に、上記式（３）で示される芳香族アルデヒドを添加した後、以下、上記と同様の操作を施すことができる。
【００６９】
上記式（３）において、Ｙで表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
【００７０】
上記式（３）で示される芳香族アルデヒドの具体例としては、例えば、３−ニトロベンズアルデヒド、４−ニトロベンズアルデヒド、３−クロロベンズアルデヒド、４−クロロベンズアルデヒド、３，５−ジクロロベンズアルデヒド、サリチルアルデヒド、５−クロロサリチルアルデヒド、５−ブロモサリチルアルデヒド、３，５−ジクロロサリチルアルデヒド、３，５−ジブロモサリチルアルデヒドなどが挙げられる。これらの芳香族アルデヒドは、単独で用いても２種以上を併用してもよい。これらの芳香族アルデヒドのうち、サリチルアルデヒド、５−クロロサリチルアルデヒド、５−ブロモサリチルアルデヒド、３，５−ジクロロサリチルアルデヒド、３，５−ジブロモサリチルアルデヒドが好適であり、サリチルアルデヒド、３，５−ジクロロサリチルアルデヒドが特に好適である。
【００７１】
上記式（３）で示される芳香族アルデヒドの使用量は、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドに対して、モル比で、０．００５以上、０．３以下、好ましくは０．０１以上、０．２以下である。上記式（３）で示される芳香族アルデヒドの使用量がモル比で０．００５未満であると、エピマー化に要する反応時間が長くなることがある。逆に、上記式（３）で示される芳香族アルデヒドの使用量がモル比で０．３を超えると、目的とするジアステレオマー塩の収率が低下することがある。
【００７２】
なお、エピマー化を行った場合、析出したジアステレオマー塩を分離した後の母液に残存する上記式（３）で示される芳香族アルデヒドは、含有量が少なく、労力に比べて、分離して回収する利点がないことから、特に有機溶媒から分離する必要はない。たとえ、上記式（３）で示される芳香族アルデヒドを含有する有機溶媒を再び光学分割に使用しても、この芳香族アルデヒドはエピマー化触媒として作用するので、光学分割を阻害することはなく、むしろ目的とする光学活性２−アミノブタンアミドの光学純度を向上させることになる。
【００７３】
エピマー化に用いる有機溶媒としては、光学分割に用いる有機溶媒として列挙した上記のような有機溶媒が挙げられる。これらの有機溶媒は、単独で用いても２種以上を併用してもよい。これらの有機溶媒のうち、２−プロパノール、２−ブタノール、アセトニトリルが特に好適である。
【００７４】
光学分割の後にエピマー化を行う場合、析出したジアステレオマー塩を分離した後の母液をそのまま用いることもできるので、必ずしも有機溶媒を用いる必要はないが、エピマー化に用いる有機溶媒の使用量は、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドの量に応じて適宜調節すればよく、特に限定されるものではないが、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドに対して、質量比で、好ましくは０．５以上、１００以下、より好ましくは１以上、５０以下である。この場合、エピマー化における反応温度は、通常、０℃から溶媒の沸点の範囲内である。反応時間は、通常、３０分間から１００時間の範囲内である。
【００７５】
光学分割と同時にエピマー化を行う場合、光学分割とエピマー化とに用いる有機溶媒の使用量は、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドの量に応じて適宜調節すればよく、特に限定されるものではないが、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドに対して、質量比で、好ましくは０．５以上、１００以下、より好ましくは１以上、５０以下である。この場合、光学分割とエピマー化とにおける反応温度は、通常、０℃から溶媒の沸点の範囲内である。反応時間は、通常、３０分間から１００時間の範囲内である。
【００７６】
以上、説明したように、本発明の製造方法によれば、溶媒として有機溶媒を用い、かつ上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸を光学分割剤として用いて光学分割を行うと同時に、あるいは、光学分割を行った後に、上記式（３）で示される芳香族アルデヒドを触媒としてエピマー化を行うことにより、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドから光学活性２−アミノブタンアミドもしくはその塩を高い収率および高い光学純度で製造することができる。本発明の製造方法により得られる光学活性２−アミノブタンアミドもしくはその塩の収率は、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを基準にして、好ましくは５０％以上、より好ましくは６０％以上、さらに好ましくは７０％以上である。本発明の製造方法により得られる光学活性２−アミノブタンアミドもしくはその塩の光学純度は、好ましくは５０％ｅ．ｅ．以上、より好ましくは６０％ｅ．ｅ．以上、さらに好ましくは７０％ｅ．ｅ．以上である。また、光学分割剤として用いる光学活性なカルボン酸は、容易に回収して再利用することができる。本発明の製造方法により得られる光学活性２−アミノブタンアミドもしくはその塩は、例えば、医薬品や農薬などの原料または中間体として幅広く利用することができる。
【実施例】
【００７７】
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例により制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に含まれる。なお、下記参考例、実施例および比較例において、「（Ｓ，Ｒ）体」とは、（Ｓ）−２−アミノブタンアミドと（Ｒ）体の光学分割剤とからなるジアステレオマー塩を意味し、「（Ｒ，Ｒ）体」とは、（Ｒ）−２−アミノブタンアミドと（Ｒ）体の光学分割剤とからなるジアステレオマー塩を意味する。また、下記実施例および比較例において、エピマー化触媒として用いる芳香族アルデヒドの「当量」とは、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドに対する芳香族アルデヒドのモル比を意味し、反応混合物に添加する水の「当量」とは、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドに対する水のモル比を意味する。
【００７８】
まず、下記参考例１〜５では、有効な光学分割剤について調べるために、光学分割剤として、種々の光学活性なカルボン酸を用いて、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドの光学分割を行った。
【００７９】
≪参考例１≫
攪拌機を備えた反応器に（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド２．０２５ｇおよび２−プロパノール１４０．２４ｇを仕込み、攪拌下５０℃に加熱して（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを溶解させた。ここに光学分割剤として（Ｒ）−マンデル酸（光学純度＞９９％ｅ．ｅ．）３．０７２ｇを同温度で加え、３０分間攪拌した後、室温に戻して２時間攪拌した。析出したジアステレオマー塩を濾過し、得られたジアステレオマー塩を２−プロパノール９．４４ｇで洗浄した。このジアステレオマー塩を５０℃で減圧乾燥したところ、その乾燥質量は２．１５９ｇ（収率４２．８％）であった。このジアステレオマー塩を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した結果、（Ｓ，Ｒ）体と（Ｒ，Ｒ）体との比率は、面積％で、９８．３：１．７であった。それゆえ、得られたジアステレオマー塩における（Ｓ，Ｒ）体の光学純度は９６．６％ｅ．ｅ．であった。また、（Ｓ，Ｒ）体の収率は４２．１％であった。結果を表１に示す。
【００８０】
≪参考例２≫
攪拌機を備えた反応器に（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド０．５０２ｇおよびアセトニトリル１０．０６ｇを仕込み、攪拌して（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを溶解させた。ここに光学分割剤としてＮ−カルボベンゾキシ−Ｌ−フェニルアラニン（光学純度＞９９％ｅ．ｅ．）１．４７３ｇを加え、室温で２時間攪拌した。析出したジアステレオマー塩を濾過し、得られたジアステレオマー塩をアセトニトリル２．３４ｇで洗浄した。このジアステレオマー塩を５０℃で減圧乾燥したところ、その乾燥質量は１．０９５ｇ（収率５５．５％）であった。このジアステレオマー塩を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した結果、（Ｓ，Ｒ）体と（Ｒ，Ｒ）体との比率は、面積％で、５６．６：４３．４であった。それゆえ、得られたジアステレオマー塩における（Ｓ，Ｒ）体の光学純度は１３．２％ｅ．ｅ．であった。また、（Ｓ，Ｒ）体の収率は３１．４％であった。結果を表１に示す。
【００８１】
≪参考例３≫
攪拌機を備えた反応器に（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド０．５００ｇおよび２−プロパノール４０．００ｇを仕込み、攪拌して（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを溶解させた。ここに光学分割剤としてジベンゾイル−Ｌ−酒石酸・１水和物（光学純度＞９９％ｅ．ｅ．）０．８７７ｇを加え、室温で２時間攪拌した。析出したジアステレオマー塩を濾過し、得られたジアステレオマー塩を２−プロパノール２．９２ｇで洗浄した。このジアステレオマー塩を５０℃で減圧乾燥したところ、その乾燥質量は１．２２２ｇ（収率８８．９％）であった。このジアステレオマー塩を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した結果、（Ｓ，Ｒ）体と（Ｒ，Ｒ）体との比率は、面積％で、４９．６：５０．４であった。それゆえ、得られたジアステレオマー塩における（Ｓ，Ｒ）体の光学純度は−０．８％ｅ．ｅ．であった。また、（Ｓ，Ｒ）体の収率は４４．８％であった。結果を表１に示す。
【００８２】
≪参考例４≫
攪拌機を備えた反応器に（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド０．５００ｇおよびエタノール９．８８ｇを仕込み、攪拌して（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを溶解させた。ここに光学分割剤として（１Ｒ，３Ｓ）−ショウノウ酸（光学純度＞９９％ｅ．ｅ．）０．４９３ｇを加え、室温で２時間攪拌した。析出したジアステレオマー塩を濾過し、得られたジアステレオマー塩をエタノール２．４４ｇで洗浄した。このジアステレオマー塩を５０℃で減圧乾燥したところ、その乾燥質量は０．３９０ｇ（収率３９．３％）であった。このジアステレオマー塩を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した結果、（Ｓ，Ｒ）体と（Ｒ，Ｒ）体との比率は、面積％で、５０．１：４９．９であった。得られたジアステレオマー塩における（Ｓ，Ｒ）体の光学純度は０．２％ｅ．ｅ．であった。また、（Ｓ，Ｒ）体の収率は１９．６％であった。結果を表１に示す。
【００８３】
≪参考例５≫
攪拌機を備えた反応器に（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド０．５００ｇおよびアセトニトリル２０．２２ｇを仕込み、攪拌して（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを溶解させた。ここに光学分割剤として（Ｒ）−テトラヒドロ−２−フランカルボン酸（光学純度＞９９％ｅ．ｅ．）０．５７９ｇを加え、室温で２時間攪拌した。析出したジアステレオマー塩を濾過し、得られたジアステレオマー塩をアセトニトリル２．５８ｇで洗浄した。このジアステレオマー塩を５０℃で減圧乾燥したところ、その乾燥質量は０．８１５ｇ（収率７６．０％）であった。このジアステレオマー塩を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した結果、（Ｓ，Ｒ）体と（Ｒ，Ｒ）体との比率は、面積％で、４９．０：５１．０であった。得られたジアステレオマー塩における（Ｓ，Ｒ）体の光学純度は−２．０％ｅ．ｅ．であった。また、（Ｓ，Ｒ）体の収率は３８．８％であった。結果を表１に示す。
【００８４】
【表１】
2007191470.tif 000017
【００８５】
表１から明らかなように、光学分割剤として、上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸に該当する（Ｒ）−マンデル酸を用いた参考例１、および、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−フェニルアラニンを用いた参考例２は、比較的高い光学純度を示すことから、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドの光学分割を効率よく行うことができた。
【００８６】
これに対し、光学分割剤として、上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸に該当しないジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を用いた参考例３、（１Ｒ，３Ｓ）−ショウノウ酸を用いた参考例４、および、（Ｒ）−テトラヒドロ−２−フランカルボン酸を用いた参考例５は、光学純度が非常に低いことから、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドの光学分割を効率よく行うことができなかった。
【００８７】
かくして、光学分割剤として、上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸を用いれば、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを効率よく光学分割できることがわかる。
【００８８】
次に、エピマー化の効果を調べるために、光学分割剤として、（Ｒ）−マンデル酸を用いると共に、エピマー化触媒として、上記式（３）で示される芳香族アルデヒドに該当するサリチルアルデヒドまたは３，５−ジクロロサリチルアルデヒドを用いて、下記実施例１では、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを光学分割した後にエピマー化を行い、下記実施例２および３では、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドの光学分割と同時にエピマー化を行った。
【００８９】
≪実施例１≫
参考例１で析出したジアステレオマー塩を濾過した後の濾液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した結果、（Ｓ，Ｒ）体と（Ｒ，Ｒ）体との比率は、面積％で、１３．５：８６：５であった。この濾液を５０℃で減圧濃縮し、残渣に２−プロパノール６．０２ｇ、サリチルアルデヒド０．２７９ｇ（０．２０当量）を加え、攪拌しながら、還流下で１６時間反応させた。反応終了後、２−プロパノール３７．６８ｇを加え、室温で２時間攪拌した。析出したジアステレオマー塩の結晶を濾過し、得られたジアステレオマー塩の結晶を２−プロパノール９．５０ｇで洗浄した。このジアステレオマー塩を５０℃で減圧乾燥したところ、その乾燥質量は１．４６７ｇ（収率２９．１％）であった。このジアステレオマー塩を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した結果、（Ｓ，Ｒ）体と（Ｒ，Ｒ）体との比率は、面積％で、９９．７：０．３であった。それゆえ、得られたジアステレオマー塩における（Ｓ，Ｒ）体の光学純度は９９．４％ｅ．ｅ．であった。また、（Ｓ，Ｒ）体の収率は２９．０％であった。結果を表２に示す。
【００９０】
参考例１および実施例１で得られたジアスレテオマー塩を合わせると、合計収率は７１．９％であり、（Ｓ，Ｒ）体と（Ｒ，Ｒ）体との平均比率は、面積％で、９８．９：１．１であった。それゆえ、得られたジアステレオマー塩における（Ｓ，Ｒ）体の平均光学純度は９７．８％ｅ．ｅ．であった。また、（Ｓ，Ｒ）体の合計収率は７１．１％であった。結果を表２に示す。
【００９１】
≪実施例２≫
攪拌機、温度計、還流管を備えた反応器に（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド３．０１１ｇ、光学分割剤として（Ｒ）−マンデル酸（光学純度＞９９％ｅ．ｅ．）４．５８２ｇ、エピマー化触媒としてサリチルアルデヒド０．７２４ｇ（０．２０当量）および２−プロパノール１２．００ｇを仕込み、攪拌しながら、還流下で１５時間反応させた。反応終了後、２−プロパノール３８．０４ｇを加え、室温で２時間攪拌した。析出したジアステレオマー塩の結晶を濾過し、得られたジアステレオマー塩の結晶を２−プロパノール９．７４ｇで洗浄した。このジアステレオマー塩を５０℃で減圧乾燥したところ、その乾燥質量は４．８６９ｇ（収率６５．０％）であった。このジアステレオマー塩を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した結果、（Ｓ，Ｒ）体と（Ｒ，Ｒ）体との比率は、面積％で、９９．７：０．３であった。それゆえ、得られたジアステレオマー塩における（Ｓ，Ｒ）体の光学純度は９９．４％ｅ．ｅ．であった。また、（Ｓ，Ｒ）体の収率は６４．８％であった。結果を表２に示す。
【００９２】
≪実施例３≫
攪拌機、温度計、還流管を備えた反応器に（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド０．５０４ｇ、光学分割剤として（Ｒ）−マンデル酸（光学純度＞９９％ｅ．ｅ．）０．７６１ｇ、エピマー化触媒として３，５−ジクロロサリチルアルデヒド０．０９５ｇ（０．１０当量）および２−ブタノール３．０３ｇを仕込み、攪拌しながら、還流下で５時間反応させた。反応終了後、２−ブタノール１７．０９ｇを加え、室温で２時間攪拌した。析出したジアステレオマー塩の結晶を濾過し、得られたジアステレオマー塩の結晶を２−ブタノール４．９４ｇで洗浄した。このジアステレオマー塩を５０℃で減圧乾燥したところ、その乾燥質量は０．６６５ｇ（収率５３．０％）であった。このジアステレオマー塩を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した結果、（Ｓ，Ｒ）体と（Ｒ，Ｒ）体との比率は、面積％で、９８．６：１．４であった。それゆえ、得られたジアステレオマー塩における（Ｓ，Ｒ）体の光学純度は９７．２％ｅ．ｅ．であった。また、（Ｓ，Ｒ）体の収率は５２．３％であった。結果を表２に示す。
【００９３】
【表２】
2007191470.tif 000018
【００９４】
表２から明らかなように、光学分割剤として、（Ｒ）−マンデル酸を用いると共に、エピマー化触媒として、サリチルアルデヒドを用いて、光学分割と同時にエピマー化を行った実施例２、および、光学分割剤として、（Ｒ）−マンデル酸を用いると共に、エピマー化触媒として、３，５−ジクロロサリチルアルデヒドを用いて、光学分割と同時にエピマー化を行った実施例３は、光学分割剤として、（Ｒ）−マンデル酸を用いて、光学分割のみを行った参考例１に比べて、（Ｓ，Ｒ）体の収率が大幅に向上し、さらに光学純度も向上している。また、実施例１では、参考例１で得られた濾液、すなわち析出したジアステレオマー塩を分離した後の母液を用いて、光学分割の後にエピマー化を行うことにより、参考例１で得られたジアステレオマー塩と合わせて、高い光学純度の目的化合物が高収率で得られた。
【００９５】
かくして、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを光学分割すると同時に、あるいは、光学分割した後に、上記式（３）で示される芳香族アルデヒドを触媒としてエピマー化を行えば、得られたジアステレオマー塩における光学活性２−アミノブタンアミドの収率および光学純度が向上することがわかる。
【００９６】
次に、下記実施例４および比較例１〜３では、芳香族アルデヒドの種類および使用量ならびに水を添加することの影響について調べるために、光学分割剤として、（Ｒ）−マンデル酸を用いると共に、エピマー化触媒として、上記式（３）で示される芳香族アルデヒドに該当するサリチルアルデヒド、または、上記式（３）で示される芳香族アルデヒドに該当しないベンズアルデヒドを用いて、さらに、水を添加して、あるいは、水を添加せずに、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドの光学分割と同時にエピマー化を行った。
【００９７】
≪実施例４≫
攪拌機、温度計、還流管を備えた反応器に（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド８．０６５ｇ、光学分割剤として（Ｒ）−マンデル酸（光学純度＞９９％ｅ．ｅ．）１２．０１４ｇ、エピマー化触媒としてサリチルアルデヒド１．４３９ｇ（０．１５当量）および２−プロパノール２６．０２ｇを仕込み、攪拌しながら、還流下で１５時間反応させた。反応液の状態はスラリーであった。反応終了後、２−プロパノール４１．７６ｇを加え、４０℃で２時間攪拌した。析出したジアステレオマー塩の結晶を同温度で濾過し、得られたジアステレオマー塩の結晶を２−プロパノール１０．３２ｇで洗浄した。このジアステレオマー塩を６０℃で減圧乾燥したところ、その乾燥質量は１２．４６５ｇ（収率６２．１％）であった。このジアステレオマー塩を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した結果、（Ｓ，Ｒ）体と（Ｒ，Ｒ）体との比率は、面積％で、９９．９：０．１であった。それゆえ、得られたジアステレオマー塩における（Ｓ，Ｒ）体の光学純度は９９．８％ｅ．ｅ．であった。また、（Ｓ，Ｒ）体の収率は６２．０％であった。結果を表３に示す。
【００９８】
さらに、濾液を同様に分析したところ、（Ｓ，Ｒ）体が０．９５７ｇ含有されていた。それゆえ、濾過により得られた（Ｓ，Ｒ）体と濾液中に含まれる（Ｓ，Ｒ）体とを合わせると、その合計収率は６６．８％であった。結果を表３に示す。
【００９９】
≪比較例１≫
攪拌機、温度計、還流管を備えた反応器に（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド８．０６３ｇ、光学分割剤として（Ｒ）−マンデル酸（光学純度＞９９％ｅ．ｅ．）１２．０１１ｇ、エピマー化触媒としてサリチルアルデヒド４．８１０ｇ（０．５０当量）および２−プロパノール２６．１２ｇを仕込み、攪拌しながら、還流下で１５時間反応させた。反応液の状態は均一であった。反応終了後、２−プロパノール４１．７４ｇを加え、４０℃で２時間攪拌した。析出したジアステレオマー塩の結晶を同温度で濾過し、得られたジアステレオマー塩の結晶を２−プロパノール１０．１０ｇで洗浄した。このジアステレオマー塩を６０℃で減圧乾燥したところ、その乾燥質量は５．１５４ｇ（収率２５．７％）であった。このジアステレオマー塩を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した結果、（Ｓ，Ｒ）体と（Ｒ，Ｒ）体との比率は、面積％で、９９．９：０．１であった。それゆえ、得られたジアステレオマー塩における（Ｓ，Ｒ）体の光学純度は９９．８％ｅ．ｅ．であった。また、（Ｓ，Ｒ）体の収率は２５．６％であった。結果を表３に示す。
【０１００】
さらに、濾液を同様に分析したところ、（Ｓ，Ｒ）体が３．４７３ｇ含有されていた。それゆえ、濾過により得られた（Ｓ，Ｒ）体と濾液中に含まれる（Ｓ，Ｒ）体とを合わせると、その合計収率は４３．０％であった。結果を表３に示す。
【０１０１】
≪比較例２≫
攪拌機、温度計、還流管を備えた反応器に（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド８．０５３ｇ、光学分割剤として（Ｒ）−マンデル酸（光学純度＞９９％ｅ．ｅ．）１１．９９７ｇ、エピマー化触媒としてサリチルアルデヒド１．２５０ｇ（０．１５当量）および２−プロパノール２６．０４ｇを仕込み、攪拌しながら、還流下で１５時間反応させた。反応液の状態はスラリーであった。反応終了後、２−プロパノール４２．４０ｇを加え、４０℃で２時間攪拌した。析出したジアステレオマー塩の結晶を同温度で濾過し、得られたジアステレオマー塩の結晶を２−プロパノール１０．３６ｇで洗浄した。このジアステレオマー塩を６０℃で減圧乾燥したところ、その乾燥質量は１３．２３２ｇ（収率６６．０％）であった。このジアステレオマー塩を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した結果、（Ｓ，Ｒ）体と（Ｒ，Ｒ）体との比率は、面積％で、７０．７：２９．３であった。それゆえ、得られたジアステレオマー塩における（Ｓ，Ｒ）体の光学純度は４１．４％ｅ．ｅ．であった。また、（Ｓ，Ｒ）体の収率は４６．７％であった。結果を表３に示す。
【０１０２】
さらに、濾液を同様に分析したところ、（Ｓ，Ｒ）体が０．５９１ｇ含有されていた。それゆえ、濾過により得られた（Ｓ，Ｒ）体と濾液中に含まれる（Ｓ，Ｒ）体とを合わせると、その合計収率は４９．６％であった。結果を表３に示す。
【０１０３】
≪比較例３≫
攪拌機、温度計、還流管を備えた反応器に（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド８．０５１ｇ、光学分割剤として（Ｒ）−マンデル酸（光学純度＞９９％ｅ．ｅ．）１１．９９２ｇ、エピマー化触媒としてベンズアルデヒド４．１９０ｇ（０．５０当量）、２−プロパノール２６．００ｇおよび水０．３６９ｇ（０．２６当量）を仕込み、攪拌しながら、還流下で１５時間反応させた。反応液の状態は均一であった。反応終了後、２−プロパノール４２．１８ｇを加え、４０℃で２時間攪拌した。析出したジアステレオマー塩の結晶を同温度で濾過し、得られたジアステレオマー塩の結晶を２−プロパノール９．９０ｇで洗浄した。このジアステレオマー塩を６０℃で減圧乾燥したところ、その乾燥質量は５．２０５ｇ（収率２６．０％）であった。このジアステレオマー塩を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した結果、（Ｓ，Ｒ）体と（Ｒ，Ｒ）体との比率は、面積％で、９９．２：０．８であった。それゆえ、得られたジアステレオマー塩における（Ｓ，Ｒ）体の光学純度は９８．４％ｅ．ｅ．であった。また、（Ｓ，Ｒ）体の収率は２５．８％であった。結果を表３に示す。
【０１０４】
さらに、濾液を同様に分析したところ、（Ｓ，Ｒ）体が１．３４３ｇ含有されていた。それゆえ、濾過により得られた（Ｓ，Ｒ）体と濾液中に含まれる（Ｓ，Ｒ）体とを合わせると、その合計収率は３２．５％であった。結果を表３に示す。
【０１０５】
【表３】
2007191470.tif 000019
【０１０６】
表３から明らかなように、光学分割剤として、（Ｒ）−マンデル酸を用いると共に、エピマー化触媒として、サリチルアルデヒドを０．１５当量の割合で用いたが、水を添加しなかった実施例４は、（Ｓ，Ｒ）体の光学純度、濾別したジアステレオマー塩中の（Ｓ，Ｒ）体の収率および合計収率が高いことから、光学分割およびエピマー化を効率よく行うことができた。
【０１０７】
これに対し、光学分割剤として、（Ｒ）−マンデル酸を用いると共に、エピマー化触媒として、サリチルアルデヒドを０．５０当量の割合で用いたが、水を添加しなかった比較例１、および、光学分割剤として、（Ｒ）−マンデル酸を用いると共に、エピマー化触媒として、ベンズアルデヒドを０．５０当量の割合で用い、さらに、水を０．２６当量の割合で添加した比較例３は、（Ｓ，Ｒ）体の光学純度が高いものの、濾別したジアステレオマー塩中の（Ｓ，Ｒ）体の収率および合計収率が実施例１に比べて低いことから、光学分割およびエピマー化を効率よく行うことができなかった。また、光学分割剤として、（Ｒ）−マンデル酸を用いると共に、エピマー化触媒として、ベンズアルデヒドを０．１５当量の割合で用いたが、水を添加しなかった比較例２は、（Ｓ，Ｒ）体の光学純度が低く、さらに、濾別したジアステレオマー塩中の（Ｓ，Ｒ）体の収率および合計収率が実施例１に比べて低いことから、光学分割およびエピマー化を効率よく行うことができなかった。
【０１０８】
かくして、光学分割剤として、上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸を用いると共に、エピマー化触媒として、上記式（３）で示される芳香族アルデヒドを所定の範囲内の量で用いれば、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを効率よく光学分割およびエピマー化できることがわかる。また、光学分割およびエピマー化に際して、光学分割剤として、上記式（２）で示される光学活性なカルボン酸を用いると共に、エピマー化触媒として、上記式（３）で示される芳香族アルデヒドを所定の割合で用いても、水を添加すると、収率および光学純度が低下することがわかる。
【０１０９】
次に、下記実施例５では、光学分割およびエピマー化によって得られたジアステレオマー塩を塩化水素ガスで塩交換することにより、光学活性２−アミノブタンアミドの塩酸塩を調製した。
【０１１０】
≪実施例５≫
攪拌機、温度計を備えた反応器に実施例２と同様にして得られたジアステレオマー塩（（Ｓ，Ｒ）体の光学純度９９．４％ｅ．ｅ．）５．０１６ｇおよびジイソプロピルエーテル１００．０８ｇを仕込み、７℃に冷却した。攪拌しながら、この懸濁液に塩化水素ガスをジアステレオマー塩に対して等モル量以上になるように吹き込んだ。吹き込み終了後、同温度で１０分間攪拌した。析出した結晶を濾過し、得られた結晶をジイソプロピルエーテル３０．２８ｇで洗浄した。得られた結晶を５０℃で減圧乾燥したところ、その乾燥質量は２．６１９ｇであった。得られた結晶を定量分析したところ、（Ｓ）−２−アミノブタンアミド塩酸塩２．５８９ｇ（収率９４．７％；光学純度９９．８％ｅ．ｅ．）であり、（Ｒ）−マンデル酸０．０３０ｇが含有されていた。また、析出した結晶を濾過した後の濾液を濃縮することにより、（Ｒ）−マンデル酸３．０００ｇ（回収率９９．０％）を回収した。
【０１１１】
かくして、（Ｓ）−２−アミノブタンアミドと（Ｒ）−マンデル酸とからなるジアステレオマー塩を塩化水素ガスで塩交換することにより、（Ｓ）−２−アミノブタンアミド塩酸塩が収率よく得られた。また、（Ｓ）−２−アミノブタンアミド塩酸塩の結晶を濾過した後の濾液から光学分割剤として用いた（Ｒ）−マンデル酸を高い回収率で回収することができた。
【産業上の利用可能性】
【０１１２】
本発明の製造方法は、光学活性２−アミノブタンアミドもしくはその塩を高い収率および高い光学純度で製造することができるので、この化合物を原料または中間体として用いる医薬品または農薬の製造分野に多大の貢献をなすものである。