(57)【要約】本発明は、嘔吐の治療における、アデノシンＡ１受容体でアゴニスト作用を有するアデノシンＡ１アゴニストの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
嘔吐治療用薬物の製造のためのアデノシンＡ１アゴニストの使用であって、該アデノシンＡ１アゴニストが式（Ｉ）：
【化１】
2004522788.tif 000008
［式中、
Ｘは、ＯまたはＣＨ2を表し；
Ｒ2は、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ハロゲンまたは水素を表し；
Ｒ3は、Ｈ、フェニル（ハロゲンにより置換されていてもよい）、５員もしくは６員ヘテロアリール基、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルＯ(ＣＨ2)n（ここで、ｎは０〜６である）、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、ハロゲン、または１個またはそれ以上のハロゲンにより置換されていてもよいＣ1-6直鎖もしくは枝分れアルキル、Ｃ1-6アルケニルまたはＣ1-6アルキニル基を表し；
ＹおよびＺは、Ｏ、Ｎ、ＣＨ、Ｎ(Ｃ1-6アルキル)を表し；
Ｗは、ＣＨ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｎ(Ｃ1-6アルキル)を表し；
ここで、ＷおよびＺのうち少なくとも一方はヘテロ原子を表し（Ｙ、Ｚおよび／またはＷがＮである場合、当業者には付加的Ｈの有無は明らかである）；
（ただし、ＷがＣＨを表し、ＺがＮを表し、ＹがＯを表す場合、Ｒ3はＨであり得ない）；
Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、またはＣ1-6直鎖もしくは枝分れアルキル基を表し；
Ｒ1は、水素、または
（１）架橋シクロアルキルを包含する−(ａｌｋ)n−(Ｃ3-7)シクロアルキル（ここで、該シクロアルキル基は、ＯＨ、ハロゲン、−(Ｃ1-3)アルコキシから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、(ａｌｋ)は、Ｃ1-3アルキレンを表し、ｎは０または１を表す）；
（２）−(Ｃ1-3)アルキル、−ＣＯ2−(Ｃ1-4)アルキル、−ＣＯ(Ｃ1-3アルキル)、−Ｓ(＝Ｏ)n−(Ｃ1-3アルキル)、−ＣＯＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは、独立して、ＨまたはＣ1-3アルキルを表す）または＝Ｏからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４〜６員環の脂肪族複素環基（ここで、複素環中に硫黄原子がある場合、該硫黄原子は(＝Ｏ)n（ここで、ｎは１または２である）によって置換されていてもよい）；
（３）アルキル鎖内で置換された１個またはそれ以上のＯ、Ｓ(＝Ｏ)n（ここで、ｎは０、１または２である）およびＮ基を含んでいてもよい直鎖または枝分れＣ1-12アルキル（ここで、該アルキルは、フェニル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ3-7シクロアルキルまたはＮＲaＲbのうち１個またはそれ以上によって置換されていてもよく、ここで、ＲaおよびＲbは、独立して、水素、Ｃ3-7シクロアルキル、またはＣ3-7シクロアルキルによって置換されていてもよいＣ1-6直鎖もしくは枝分れアルキルを表す）；
（４）縮合二環式芳香環：
【化２】
2004522788.tif 000009
（式中、Ｂは、１個またはそれ以上のＯ、ＮまたはＳ原子を含有する５または６員芳香族複素環基を表し、ここで、該二環式環は、環Ａの環原子を介して式（Ｉ）の窒素原子に結合しており、環Ｂは、−ＣＯ2 −(Ｃ1-3アルキル)により置換されていてもよい）；
（５）以下の置換基から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよいフェニル基：
−ハロゲン、−ＳＯ3Ｈ、−(ａｌｋ)nＯＨ、−(ａｌｋ)n−シアノ、−(Ｏ)n−(Ｃ1-6)アルキル（１個またはそれ以上のハロゲンによって置換されていてもよい）、−(ａｌｋ)n −ニトロ、−(Ｏ)m −(ａｌｋ)n−ＣＯ2Ｒc、−(ａｌｋ)n−ＣＯＮＲcＲd −(ａｌｋ)n−ＣＯＲc、−(ａｌｋ)n−ＳＯＲe、−(ａｌｋ)n−ＳＯ2Ｒe、−(ａｌｋ)n−ＳＯ2ＮＲcＲd、−(ａｌｋ)nＯＲc、−(ａｌｋ)n −(ＣＯ)m−ＮＨＳＯ2Ｒe、−(ａｌｋ)n− ＮＨＣＯＲc、−(ａｌｋ)n−ＮＲcＲd（ここで、ｍおよびｎは０または１であり、ａｌｋはＣ1-6アルキレン基またはＣ2-6アルケニル基を表す）；
（６）５または６員芳香族複素環基によって置換されているフェニル基（ここで、該芳香族複素環基は、Ｃ1-3アルキルまたはＮＲcＲdによって置換されていてもよい）
から選択される基を表し；
ここで、ＲcおよびＲdは、各々、独立して、水素、またはＣ1-3アルキルを表してよいか、またはＲcおよびＲdは、基ＮＲcＲdの一部である場合、窒素原子と一緒になって、他のヘテロ原子を含有していてもよい５または６員複素環を形成してもよく、該複素環は、１個またはそれ以上のＣ1-3アルキル基によってさらに置換されていてもよく；
Ｒeは、Ｃ1-3アルキルを表す］
で示される化合物；
Ｎ−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−５'−Ｏ−メチル−アデノシン；および
Ｎ−(４−ヒドロキシフェニル)−５'−Ｏ−メチル−アデノシン；または
その塩および／または溶媒和物から選択されるものである使用。
【請求項２】
アデノシンＡ１アゴニストが(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−(５−tert−ブチル−[１,３,４]−オキサジアゾール−２−イル)−５−[６−(４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ)−プリン−９−イル]−テトラヒドロフラン−３,４−ジオール、またはその塩および／または溶媒和物である請求項１記載の使用。
【請求項３】
薬物が１回投与量に処方される請求項１または２記載の使用。
【請求項４】
哺乳類における嘔吐の治療方法であって、該哺乳類に治療上有効量の、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、Ｎ−(３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−５'−Ｏ−メチル−アデノシン、またはＮ−(４−ヒドロキシ−フェニル)−５'−Ｏ−メチル−アデノシンを投与することを含む方法。
【請求項５】
悪心の治療における請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、Ｎ−(３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−５'−Ｏ−メチル−アデノシンおよびＮ−(４−ヒドロキシ−フェニル)−５'−Ｏ−メチル−アデノシンから選択されるアデノシンＡ１アゴニストの使用。
【請求項６】
Ｎ−(３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−５'−Ｏ−メチル−アデノシンまたはＮ−(４−ヒドロキシ−フェニル)−５'−Ｏ−メチル−アデノシン。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、薬物、より詳しくは、嘔吐治療用薬物に関する。
【０００２】
アデノシンＡ１受容体でのアゴニストである種々の化合物が当該技術分野において開示されている。これらの化合物としては、公開された特許出願であるWO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/24452、WO98/01459、EP0322242、GB2226027、EP222330、WO98/08855、WO94/0707、WO99/67262、EP0322242、WO97/43300、WO98/16539（ノヴォ・ノルディスク・アクティーゼルスカブ（Novo Nordisk A/S）；WO98/04126（ローヌ−プーラン・ローラー・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド（Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.）；WO98/01459（ノヴォ・ノルディスク・アクティーゼルスカブ）およびWO00/23447（アバンティ・ファーマシューティカルズ（Aventis Pharmaceuticals））に記載されている化合物が挙げられる。WO99/67262には、血漿中遊離脂肪酸濃度を低下させることまたは心拍数を減少させることに利点がある症状に罹患している患者、または虚血性心臓疾患、末梢血管疾患または発作に罹患しているかまたは感受性のある患者、または疼痛、ＣＮＳ障害または睡眠時無呼吸に罹患している患者の治療のためのアデノシン誘導体が記載されている。
【０００３】
米国特許５６７９６４９には、アデノシンリン酸により悪心または嘔吐のような副作用を伴わずに麻酔からの急速な回復が得られることが開示されている。SU374086には、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）が航空酔いを治療するために使用され得ることが開示されている。他の報告は、ＡＴＰが放射線宿酔の重篤度を軽減することを示している。ＡＴＰは、自身だけで、または、Ｐ２クラスの細胞表面プリン受容体でアゴニストとして作用することができるアデノシン二リン酸もしくはアデノシン一リン酸に代謝されることにより、またはＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂもしくはＡ３受容体でアゴニストとして作用することができるアデノシンにさらに代謝されることにより、この活性を媒介し得る。したがって、嘔吐においてアデノシン受容体により果たされる役割があるとしてもそれは不明である。さらにまた、他の論文は、嘔吐がアデノシンアゴニストの副作用であることを示している。
【０００４】
意外なことに、本発明者らは、アデノシンＡ１受容体でのアゴニスト、特に、部分アゴニストである化合物が嘔吐の治療に有用であり得ることを見出した。
【０００５】
また、本発明のさらなる態様として、嘔吐治療用薬物の製造における本発明のアデノシンＡ１アゴニストの使用が提供される。
【０００６】
別のまたはさらなる態様において、嘔吐に罹患しているかまたは感受性のある、ヒトを包含する哺乳類の治療方法であって、有効量の本発明のアデノシンＡ１アゴニストを投与することを含む方法が提供される。
【０００７】
治療への言及は予防および確立された症状の軽減を含むことを意図していることが理解されるであろう。
【０００８】
上記した嘔吐の治療としては、悪心、むかつきおよび嘔吐の治療が挙げられる。嘔吐としては、急性嘔吐、遅延嘔吐および予測的な嘔吐が挙げられる。アデノシンＡ１受容体でのアゴニスト作用を有するある種の化合物は、どのように誘発される嘔吐であろうとも嘔吐の治療に有用である。
【０００９】
例えば、嘔吐は、アルキル化薬、例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチンおよびクロラムブシル；細胞障害抗体、例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−Ｃおよびブレオマイシン；代謝拮抗物質、例えば、シタラビン、メトトレキセートおよび５−フルオロウラシル；ビンカアルカロイド、例えば、エトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチン；およびシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシ尿素のような他の癌化学療法薬などの癌化学療法薬のような薬物；およびそれらの組み合わせ；放射線宿酔；放射線療法、例えば、癌の治療におけるような胸郭または腹の照射；毒物；代謝障害または感染症、例えば、胃炎により生じる毒素のような毒素；妊娠；動揺病または眩暈のような前庭障害；術後病（post-operative sickness）；胃腸閉塞；胃腸運動低下；内臓痛、例えば、心筋梗塞または腹膜炎；片頭痛；頭蓋内圧上昇；頭蓋内圧低下（例えば、高山病）；およびモルヒネのようなオピオイド鎮痛薬によって誘発され得る。
【００１０】
本発明に有用な化合物はアデノシンＡ１受容体でのアゴニストである。好ましくは、それらはアデノシンＡ１受容体での選択的アゴニストである。選択的とは、Ａ１受容体に対する親和性がアデノシン受容体Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ２ｃに対するするよりも少なくとも２倍、好ましくは、５倍、より好ましくは、１０倍であることを意味する。他のヒトアデノシン受容体に対する化合物のアゴニスト選択性は、Castanon, KV., and Spevak, W., (1994) Biochem. Biophys. Res. Commun. 198, 626-631 の方法に基づく方法に従って、関連するヒトアデノシン受容体の遺伝子を形質移入したチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を使用して測定された。該ＣＨＯ細胞にはまた、分泌胎盤アルカリホスファターゼ（ＳＰＡＰ）の遺伝子（Wood, KV., (1995) Curr. Opinion. Biotechnology, 6, 50-58）を促進する環状ＡＭＰ応答要素を形質移入した。試験化合物の効果は、基底レベルのｃＡＭＰ（Ａ２ａ）またはＳＰＡＰのレベルの変化によって示されるフォルスコリンによって増強されたｃＡＭＰ（Ａ１およびＡ３）に対するそれらの効果によって測定した。次いで、化合物のＥＣ50値を非選択的アゴニストＮ−エチルカルボキシアミドアデノシン（ＮＥＣＡ）のものとの比率として測定した。
【００１１】
当該化合物はＡ１受容体での部分アゴニストであり得る。部分アゴニストは、自発的に拍動している摘出されたラット右心房標本（Gurden, M.F., Coates, J., Ellis, F., Evans, B., Foster, M., Hornby, E., Kennedy, I., Martin, DP., Strong, P., Vardey, CJ., et al. Functional characterisation of three adenosine receptor types. British Journal of Pharmacology 109 (3): 693-8, 1993 に記載されている標本）においてＮＥＣＡのものよりも低い最大抑制応答を生じた化合物である。より好ましい部分アゴニストは、ヒトアデノシンＡ１受容体を発現しているＣＨＯ細胞におけるＦＬＩＰＲ細胞内カルシウム放出アッセイにおいてＮＥＣＡよりも低い最大値を生じる化合物である。Sheehan, M.J., Wilson, D.J., Cousins, R. and Giles, H. (2000) Relative intrinsic efficacy of adenosine A1 receptor agonists measured using functional and radioligand binding assays. Brit. J. Pharmacol. 131, 34P。
【００１２】
好ましい化合物は、例えば、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/24452、WO98/01459、EP0322242、GB2226027、EP222330、WO98/08855、WO94/0707、WO99/67262、EP0322242、WO97/43300、WO98/16539（ノヴォ・ノルディスク・アクティーゼルスカブ）；WO98/04126（ローヌ−プーラン・ローラー・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド）；WO98/01459（ノヴォ・ノルディスク・アクティーゼルスカブ）およびWO00/23447（アバンティ・ファーマシューティカルズ）に記載されているものである（それらの全部を引用により本明細書の一部とする）。
【００１３】
本発明の特に好ましい化合物は、WO99/67262（グラクソ・グループ・リミテッド（Glaxo Group Limited））に記載されている式（Ｉ）で示されるアデノシン誘導体である。
【００１４】
本発明の他の好ましい化合物は、Ｎ−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−５'−Ｏ−メチル−アデノシンおよびＮ−(４−ヒドロキシフェニル)−５'−Ｏ−メチル−アデノシンである。
【００１５】
したがって、本発明は、嘔吐治療用薬物の製造のためのアデノシンＡ１アゴニストの使用であって、該アデノシンＡ１アゴニストが式（Ｉ）：
【化１】
2004522788.tif 000002
［式中、
Ｘは、ＯまたはＣＨ2を表し；
Ｒ2は、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ハロゲンまたは水素を表し；
Ｒ3は、Ｈ、フェニル（ハロゲンにより置換されていてもよい）、５員もしくは６員ヘテロアリール基、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルＯ(ＣＨ2)n（ここで、ｎは０〜６である）、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、ハロゲン、または１個またはそれ以上のハロゲンにより置換されていてもよいＣ1-6直鎖もしくは枝分れアルキル、Ｃ1-6アルケニルまたはＣ1-6アルキニル基を表し；
ＹおよびＺは、Ｏ、Ｎ、ＣＨ、Ｎ(Ｃ1-6アルキル)を表し；
Ｗは、ＣＨ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｎ(Ｃ1-6アルキル)を表し；
ここで、ＷおよびＺのうち少なくとも一方はヘテロ原子を表し（Ｙ、Ｚおよび／またはＷがＮである場合、当業者には付加的Ｈの有無は明らかである）；
（ただし、ＷがＣＨを表し、ＺがＮを表し、ＹがＯを表す場合、Ｒ3はＨであり得ない）；
Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、またはＣ1-6直鎖もしくは枝分れアルキル基を表し；
Ｒ1は、水素、または
（１）架橋シクロアルキルを包含する−(ａｌｋ)n−(Ｃ3-7)シクロアルキル（ここで、該シクロアルキル基は、ＯＨ、ハロゲン、−(Ｃ1-3)アルコキシから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、(ａｌｋ)は、Ｃ1-3アルキレンを表し、ｎは０または１を表す）；
（２）−(Ｃ1-3)アルキル、−ＣＯ2−(Ｃ1-4)アルキル、−ＣＯ(Ｃ1-3アルキル)、−Ｓ(＝Ｏ)n−(Ｃ1-3アルキル)、−ＣＯＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは、独立して、ＨまたはＣ1-3アルキルを表す）または＝Ｏからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４〜６員環の脂肪族複素環基（ここで、複素環中に硫黄原子がある場合、該硫黄原子は(＝Ｏ)n（ここで、ｎは１または２である）によって置換されていてもよい）；
（３）アルキル鎖内で置換された１個またはそれ以上のＯ、Ｓ(＝Ｏ)n（ここで、ｎは０、１または２である）およびＮ基を含んでいてもよい直鎖または枝分れＣ1-12アルキル（ここで、該アルキルは、フェニル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ3-7シクロアルキルまたはＮＲaＲbのうち１個またはそれ以上によって置換されていてもよく、ここで、ＲaおよびＲbは、独立して、水素、Ｃ3-7シクロアルキル、またはＣ3-7シクロアルキルによって置換されていてもよいＣ1-6直鎖もしくは枝分れアルキルを表す）；
（４）縮合二環式芳香環：
【化２】
2004522788.tif 000003
（式中、Ｂは、１個またはそれ以上のＯ、ＮまたはＳ原子を含有する５または６員芳香族複素環基を表し、ここで、該二環式環は、環Ａの環原子を介して式（Ｉ）の窒素原子に結合しており、環Ｂは、−ＣＯ2 −(Ｃ1-3アルキル)により置換されていてもよい）；
（５）以下の置換基から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよいフェニル基：
−ハロゲン、−ＳＯ3Ｈ、−(ａｌｋ)nＯＨ、−(ａｌｋ)n−シアノ、−(Ｏ)n−(Ｃ1-6)アルキル（１個またはそれ以上のハロゲンによって置換されていてもよい）、−(ａｌｋ)n −ニトロ、−(Ｏ)m −(ａｌｋ)n−ＣＯ2Ｒc、−(ａｌｋ)n−ＣＯＮＲcＲd −(ａｌｋ)n−ＣＯＲc、−(ａｌｋ)n−ＳＯＲe、−(ａｌｋ)n−ＳＯ2Ｒe、−(ａｌｋ)n−ＳＯ2ＮＲcＲd、−(ａｌｋ)nＯＲc、−(ａｌｋ)n −(ＣＯ)m−ＮＨＳＯ2Ｒe、−(ａｌｋ)n− ＮＨＣＯＲc、−(ａｌｋ)n−ＮＲcＲd（ここで、ｍおよびｎは０または１であり、ａｌｋはＣ1-6アルキレン基またはＣ2-6アルケニル基を表す）；
（６）５または６員芳香族複素環基によって置換されているフェニル基（ここで、該芳香族複素環基は、Ｃ1-3アルキルまたはＮＲcＲdによって置換されていてもよい）
から選択される基を表し；
ここで、ＲcおよびＲdは、各々、独立して、水素、またはＣ1-3アルキルを表してよいか、またはＲcおよびＲdは、基ＮＲcＲdの一部である場合、窒素原子と一緒になって、他のヘテロ原子を含有していてもよい５または６員複素環を形成してもよく、該複素環は、１個またはそれ以上のＣ1-3アルキル基によってさらに置換されていてもよく；
Ｒeは、Ｃ1-3アルキルを表す］
で示される化合物；
Ｎ−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−５'−Ｏ−メチル−アデノシン；および
Ｎ−(４−ヒドロキシフェニル)−５'−Ｏ−メチル−アデノシン；または
その塩および／または溶媒和物から選択されるものである使用を提供する。
【００１６】
Ｎ−(３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−５'−Ｏ−メチル−アデノシンおよびＮ−(４−ヒドロキシ−フェニル)−５'−Ｏ−メチル−アデノシンは新規化合物であり、本発明のさらなる態様をなす。
【００１７】
本発明は、また、哺乳類における嘔吐の治療方法であって、該哺乳類に治療上有効量の式（Ｉ）で示される化合物、Ｎ−(３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−５'−Ｏ−メチル−アデノシン、またはＮ−(４−ヒドロキシ−フェニル)−５'−Ｏ−メチル−アデノシンを投与することを含む方法を提供する。
【００１８】
本発明は、さらに、嘔吐の治療における式（Ｉ）で示される化合物、Ｎ−(３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−５'−Ｏ−メチル−アデノシンおよびＮ−(４−ヒドロキシ−フェニル)−５'−Ｏ−メチル−アデノシンから選択されるアデノシンＡ１アゴニストの使用を提供する。
【００１９】
式（Ｉ）で示される化合物におけるＲ1および／またはＲ2が１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有する場合、本発明が式（Ｉ）で示される化合物の全てのジアステレオ異性体およびそれらの混合物を包含することが理解されるであろう。別に、本発明の化合物の立体化学配置は上記式（Ｉ）で示されるとおりである。
【００２０】
本明細書で使用する場合、「アルキル」なる用語は、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。Ｒ1およびＲ2内の適当なアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、Ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルおよび２,２−ジメチルプロピルが挙げられる。
【００２１】
本明細書で使用する場合、「アルキレン」なる用語は、炭素原子１〜６個を含有する直鎖または分枝鎖アルキレン基、例えば、メチレンを意味する。
【００２２】
本明細書で使用する場合、「Ｃ2-6アルケニル」なる用語は、炭素原子２〜６個を含有する直鎖または分枝鎖アルケニル基を意味する。アリルは、適当なＣ2-6アルケニル基の一例である。
【００２３】
「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００２４】
Ｒ1について定義される脂肪族複素環基とは、１個またはそれ以上の炭素原子が窒素、酸素または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子に置き換えられる炭素原子４〜６個の環状基を意味する。この基は、上記にて定義したように置換されていてもよい。
【００２５】
Ｒ1について定義される芳香族複素環基なる用語は、１個またはそれ以上の炭素原子が窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子に置き換えられる炭素原子５〜１０個を含む芳香族単環式または二環式環系を表し、該環系は、上記にて定義したように置換されていてもよい。
【００２６】
複素環基を含有するＷ、ＹおよびＺの例としては、イソオキサゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、オキサゾール、トリアゾールおよびチアジアゾールが挙げられる。
【００２７】
複素環基を含有する好ましいＷ、ＹおよびＺは、イソオキサゾール、ならびに１,２,４−および１,３,４−オキサジアゾールである。
【００２８】
Ｒ2は、好ましくは、水素、メチル、メトキシまたはハロゲンを表し、より好ましくは、水素または塩素を表す。
【００２９】
好都合には、Ｒ1は(ａｌｋ)n−Ｃ3-6シクロアルキルを表してよく、ここで、ｎは０または１であり、シクロアルキルはハロゲン、特に、フッ素、およびＯＨから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されているか、または、非置換である。好ましくは、ｎは０である。より好ましくは、シクロアルキル基は、非置換であるか、またはＯＨで一置換されており、より好ましくは、シクロアルキル環は、５個の環炭素原子を有する。最も好ましくは、シクロアルキル基はヒドロキシシクロペンチルである。
別法として、Ｒ1は、置換または非置換脂肪族複素環基を表してよく、該置換基は、−ＣＯ2 (Ｃ1-4)アルキルからなる群から選択される。
【００３０】
好都合には、脂肪族複素環基は非置換であるか、または置換基が−ＣＯ2(Ｃ1-4)アルキルである場合には、ヘテロ原子はＮであり、該置換基は該環窒素原子に直接結合している。
好ましくは、該複素環は６員環であり、より好ましくは、Ｏ、ＮまたはＳヘテロ原子を１個だけ含有する。最も好ましくは、該複素環が非置換である場合、ヘテロ原子はＯである。最も好ましくは、該複素環が置換されている場合は、ヘテロ原子はＮである。
【００３１】
別法として、Ｒ1は、少なくとも１個のＳ(＝Ｏ)nを有していてもよい炭素原子１〜６個の直鎖または枝分れアルキルを表し得、該Ｓ(＝Ｏ)nが存在する場合には、Ｓ(＝Ｏ)n基と隣接する位置でＮに置き換えられていてもよく；鎖中にＳ(＝Ｏ)nがある場合にはＳ(＝Ｏ)n基と隣接する位置でＮに置き換えられていることが好ましく；鎖中にＳ(＝Ｏ)nがある場合には、好ましくは、ｎは１または２であり、より好ましくは、ｎは２である。アルキル基は、好都合には、非置換であるか、または、少なくとも１個のＯＨ基によって置換されていてもよい。
【００３２】
別法として、Ｒ1は、ＯＨ、アルキル、特に、Ｃ1-4アルキル、およびハロゲンから選択される１または２個の置換基によって置換されているフェニル基を表してもよい。好ましくは、該フェニルは、２,４位で二置換されている。好ましくは、両方の置換基は、ハロゲン、特に、フッ素および塩素である。例えば、特に好ましい組み合わせは２−フルオロおよび４−クロロである。
好ましくは、Ｒ4およびＲ5は水素を表す。
【００３３】
式（Ｉ）で示される特に好ましい化合物は、下記構造式：
【化３】
2004522788.tif 000004
で示される、WO99/67262の実施例１４の(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−(５−tert−ブチル−[１,３,４]−オキサジアゾール−２−イル)−５−[６−(４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ)−プリン−９−イル]−テトラヒドロフラン−３,４−ジオール、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００３４】
式（Ｉ）で示される化合物は、WO99/67262に記載されている方法に従って製造され得る。
【００３５】
WO99/67262は、あたかも完全に開示されているかのように出典明示により本明細書の記載とする。
【００３６】
本発明の化合物がまた、その医薬上許容される塩または溶媒和物の形態で利用され得ることは当業者により理解されるであろう。当該化合物の生理学上許容される塩としては、医薬上許容される無機または有機の酸または塩基から形成される慣用的な塩および第４級アンモニウム酸付加塩が挙げられる。適当な酸塩のより詳しい例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ギ酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、パルモイック（palmoic）酸、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、ステロイック（steroic）酸、タンニン酸などが挙げられる。シュウ酸のような他の酸は、それ自体は医薬上許容されないが、本発明の化合物およびそれらの医薬上許容される塩を得る際に中間体として有用な塩の製造に有用であり得る。適当な塩基塩のより詳しい例としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、亜鉛、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカイン塩が挙げられる。有機化学の分野における当業者は、多数の有機化合物が、該有機化合物を反応させるかまたは沈殿もしくはは結晶化させる溶媒と複合体を形成することができることを理解するであろう。これらの複合体は「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。化合物の溶媒和物は本発明の範囲内である。本発明の化合物についての以下の言及は、化合物とそれらの医薬上許容される塩および溶媒和物との両方を包含する。
【００３７】
本発明の化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体は、好都合には、医薬組成物の形態で投与される。かかる組成物は、好都合には、１種類またはそれ以上の生理学上許容される担体または賦形剤と混合して慣用的に使用するために提供され得る。
【００３８】
本発明の化合物は原料化学物質として治療上投与され得るが、該活性成分を医薬処方物として提供するのが好ましい。担体は、該処方物の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエントにとって有害ではないという意味で「許容され」なければならない。
【００３９】
したがって、本発明は、また、嘔吐の治療に有効な量のアデノシンＡ１アゴニストを、１種類またはそれ以上の医薬上許容される担体、および、所望により、他の治療的および／または予防的成分を一緒に含む医薬処方物を提供する。
【００４０】
最も適当な経路は、例えば、レシピエントの状態および障害に依存し得るが、当該処方物としては、経口投与、非経口投与（注射またはデポー剤によるような皮下投与、皮内投与、クモ膜下腔内投与、デポーによるような筋肉内投与および静脈内投与を包含する）、直腸投与および局所投与（皮膚投与、頬側投与および舌下投与を包含する）に適当なものが挙げられる。当該処方物は、好都合には、１回投与剤形で提供され得、薬学の分野でよく知られている方法のいずれによっても調製され得る。全ての方法は、化合物（「活性成分」）と、１種類またはそれ以上の補助成分を構成する担体とを配合する工程を含む。一般に、当該処方物は、活性成分と液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方とを均一かつ均質に配合させ、次いで、必要な場合には該生成物を所望の処方物に造形することによって調製される。
【００４１】
経口投与に適当な処方物は、予定量の活性成分を含有するカプセル剤、サシェ剤または錠剤（例えば、特に小児科の投与のための咀嚼錠）のような個別の単位として；散剤または顆粒剤として；水性液体または非水性液体中の液剤または懸濁剤として；または水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤として提供され得る。該活性成分はまた、ボーラス剤、舐剤またはパスタ剤として提供され得る。
【００４２】
錠剤は、所望により、１種類またはそれ以上の補助成分と一緒に、圧縮または成形によって調製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、デンプンの粘滑薬またはポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば、ラクトース、糖、微結晶性セルロース、コーンスターチ、リン酸カルシウムまたはソルビトール）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）またはラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤などの他の慣用的な賦形剤と混合されていてもよい、粉末または顆粒のようなさらさらした形態の活性成分を適当な機械にて圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で加湿された粉末化合物の混合物を適当な機械にて成形することによって調製され得る。該錠剤は、所望により、被覆するかまたは刻み目を付けてもよく、活性成分を遅延放出または放出制御するように処方され得る。該錠剤は、当該技術分野において周知の方法に従って被覆され得る。
【００４３】
別法としては、本発明の化合物は、例えば、水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤のような経口液体製剤中に配合されてもよい。さらにまた、これらの化合物を含有する処方物は、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製剤として提供され得る。かかる液体製剤は、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂肪のような懸濁化剤；レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシアのような乳化剤；扁桃油、精製ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのような（食用油を含み得る）非水性ビヒクル；およびｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸のような保存剤などの慣用的な添加剤を含有し得る。かかる製剤は、また、例えば、カカオ脂または他のグリセリドのような慣用の坐剤基剤を含有する坐剤としても処方され得る。
【００４４】
非経口投与用処方物としては、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および処方物を所定のレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有し得る水性および非水性滅菌注射用液剤；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁剤が挙げられる。
【００４５】
当該処方物は、１回投与型または反復投与型容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアルにて提供され得、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、注射用精製水の添加を必要とするだけの凍結乾燥状態で貯蔵され得る。即時調合注射液剤および懸濁剤は、上記した種類の無菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製され得る。
【００４６】
直腸投与用処方物は、カカオ脂、硬質脂肪（hard fat）またはポリエチレングリコールのような通常の担体と一緒に坐剤として提供され得る。
【００４７】
口中の局所投与用、例えば、頬側投与用または舌下投与用の処方物としては、シュークロースおよびアカシアまたはトラガントのような香味づけたベーシス（basis）中に活性成分を含むロゼンジ剤が挙げられる。
【００４８】
当該化合物はまた、デポー製剤として処方され得る。かかる長時間作用性処方物は、インプラント（例えば、皮下または筋肉内）によって、または、筋肉注射によって投与され得る。かくして、例えば、当該化合物は、適当な高分子物質または疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と一緒に処方され得るか、または、難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として処方され得る。
【００４９】
特に上記した成分に加えて、当該処方物は当該処方物のタイプに関する技術分野で慣用的な他の薬剤を含み得、例えば、経口投与に適したものとしては、フレーバー剤が挙げられる。
【００５０】
本明細書における治療についての言及は、（例えば、癌化学療法により生じる動揺病のような嘔吐の素因になることが知られている刺激の前の）予防および確立した疾患または症状の治療に及ぶものであることが当業者には理解されるであろう。さらにまた、治療において必要な本発明の化合物の使用量は、治療される症状の性質ならびに患者の年齢および状態によって異なるであろうし、最終的には主治医または獣医の裁量であろうということが理解されるであろう。しかしながら、一般に、成人の治療に使用される用量は、典型的には、１日あたり０.０２〜５０００ｍｇ、好ましくは、１日あたり１〜１５００ｍｇの範囲であろう。所望の用量は、好都合には、単回投与にて、または適当な間隔で投与される分割投与として、例えば、１日あたり２、３もしくは４回またはそれ以上の分割投与として提供され得る。本発明の処方物は、活性成分を０.１〜９９％含有し得、好都合には、錠剤については３０〜９５％、液体製剤については３〜５０％含有し得る。
【００５１】
本発明に使用するための化合物は、他の治療薬、たとえば、他の制吐剤と併用してもよい。本発明は、さらなる態様において、嘔吐の治療における、アデノシンＡ１アゴニストをさらなる治療薬と一緒に含む組み合わせの使用を提供する。
【００５２】
当該化合物を他の治療薬と併用する場合、化合物は、いずれもの好都合な経路により、逐次的にまたは同時に投与され得る。
【００５３】
上記の組み合わせは、好都合には、医薬的な処方物の形態で使用するために提供され得、かくして、上記にて定義した組み合わせを最適には医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に含む医薬処方物は本発明のさらなる態様を構成する。かかる組み合わせの個々の成分は、個別のまたは合わせた医薬処方物にて逐次的にまたは同時に投与され得る。
【００５４】
同じ処方物中にて合わせる場合、２つの成分は安定でなければならず、かつ、互いにまたは処方物の他の成分と適合し得なければならず、投与用に処方され得ることが理解されるであろう。個別に処方される場合、それらは、好都合には、当該技術分野においてかかる化合物について知られているような、いずれもの好都合な処方物にて提供され得る。
【００５５】
化合物を、同一の疾患に対して活性を有する第二の治療薬と併用する場合、各化合物の投与量は、該化合物を単独で使用する場合の投与量と異なってもよい。適当な投与量は、当業者によって容易に理解されるであろう。
【００５６】
ここで、如何なる場合も本発明の範囲を限定するものではない以下の実施例によって本発明をさらに説明する。
【００５７】
実施例
（Ｎ−(３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−５'−Ｏ−メチル−アデノシンおよびＮ−(４−ヒドロキシ−フェニル)−５'−Ｏ−メチル−アデノシンを包含する）数多くのＡ１アゴニストおよびアンタゴニストである１,３−ジプロピル−８−シクロペンチルキサンチン（ＤＰＣＰＸ）の効果は、意識のあるフェレットにおける放射線誘発性嘔吐に対する制吐作用について調べた。加えて、ＤＰＣＰＸは、部分アゴニストである以下の構造式：
【化４】
2004522788.tif 000005
を有するＮ−(３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−５'−Ｏ−メチル−アデノシンの制吐効果をブロックしようとする試みに使用した。Ｎ−(３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−５'−Ｏ−メチル−アデノシンの制吐効果はまた、意識のあるフェレットにおけるモルヒネ誘発性およびシスプラチン誘発性嘔吐に対しても調べた。この部分アデノシンＡ１アゴニストであるＮ−(３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−５'−Ｏ−メチル−アデノシンは、例えば、WO97/43300に記載されている中間体(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−(６−クロロ−プリン−９−イル)−５−メトキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールから、例えば、そこに記載されている方法に従って、製造され得る。この中間体、４−アミノ−２−フルオロフェノール（６６ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.１５ｍｌ）のイソプロパノール（１２ｍｌ）中溶液を還流下にて７日間撹拌し、次いで、室温に冷却させる。Ｎ−(４−ヒドロキシ−フェニル)−５'−Ｏ−メチル−アデノシンは、同様の方法を使用して製造され得る。
【００５８】
方法
全ての実験について、体重１〜１.５ｋｇの範囲の成体雄性フェレットを使用した。嘔吐は、Ｘ線照射、モルヒネおよびシスプラチンによって誘発した。
【００５９】
Ｘ線照射：
実験前日にフェレットを計量した。実験当日、各フェレットに５分間にわたって２Ｇｙ（２００Ｒａｄ）全身Ｘ線照射した。Ｘ線照射直後に（すなわち、嘔吐開始の約２５分前に）Ａ１受容体アゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニストを皮下経路によって投与した。Ａ１受容体アンタゴニストであるＤＰＣＰＸの部分アゴニストであるＮ−(３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−５'−Ｏ−メチル−アデノシンに対する効果を調べる場合、Ｘ線照射の直後に両方の化合物を同時に投与するか、または、１５分前処置としてＤＰＣＰＸを投与した。全ての場合、フェレットをＸ線照射後２時間観察し、むかつきおよび嘔吐の時間および回数を記録した。
【００６０】
モルヒネ：
実験前日にフェレットを計量した。モルヒネ０.５ｍｇ・ｋｇ-1の皮下投与の１５分前にＡ１受容体部分アゴニストであるＮ−(３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−５'−Ｏ−メチル−アデノシンを皮下投与した。（通常、モルヒネ投与後１５分で嘔吐が始まる）。フェレットをモルヒネの投与後２時間観察し、むかつきおよび嘔吐の時間および回数を記録した。
【００６１】
シスプラチン：
実験前日にフェレットを計量し、体表面積の算出のために採寸した。実験当日、各フェレットにシスプラチン（２００ｍｇ・ｍ-2）を腹腔内投与した。最初の嘔吐症状発現の直後（シスプラチン投与後約１.５時間）にＡ１受容体部分アゴニストであるＮ−(３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−５'−Ｏ−メチル−アデノシンを皮下投与した。フェレットを最初の嘔吐症状発現後７時間観察し、むかつきおよび嘔吐の時間および回数を記録した。
【００６２】
【表１】
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【００６３】
【表２】
2004522788.tif 000007
【００６４】
考察
完全Ａ１受容体アゴニストは、意識のあるフェレットにおける放射線誘発性嘔吐を、有意ではないが軽減した。しかしながら、試験した７つの部分アゴニストのうちの２つ（Ｎ−(３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−５'−Ｏ−メチル−アデノシンおよびＮ−(４−ヒドロキシ−フェニル)−５'−Ｏ−メチル−アデノシン）は、放射線、モルヒネ、およびシスプラチン（最初の１時間だけ）によって誘発された嘔吐を完全に阻害した。部分アゴニストの１つであるＮ−(３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−５'−Ｏ−メチル−アデノシンの制吐効果は、Ａ１受容体アンタゴニストであるＤＰＣＰＸの添加によって部分的に逆転することが示された。１ｍｇ・ｋｇ-1 s.c.の投与量のＤＰＣＰＸをＮ−(３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−５'−Ｏ−メチル−アデノシンと同時に投与した場合、試験した２匹の動物のうち１匹においてのみ制吐効果が低下したので結果は説得力の弱いものであった。しかしながら、ＤＰＣＰＸの投与量を３ｍｇ・ｋｇ-1 s.c. に増やし、１５分前処置時間を使用した場合、両方の動物における制吐効果が低下した。
【００６５】
得られた結果は、嘔吐性反射におけるアデノシンＡ１受容体の関与の可能性について証明している。部分アゴニストのうちの１つの制吐効果はアンタゴニストであるＤＰＣＰＸによって弱められ、嘔吐の阻害がアゴニスト特性により生じたことを示唆している。中枢性エメトゲンであるモルヒネによって誘発された嘔吐の阻害は、Ａ１受容体部分アンタゴニストについての中枢作用部位、および術後の悪心およびむかつきの治療におけるアデノシン受容体部分アゴニストの役割の可能性を示唆している。おそらく部分アゴニストは心臓血管副作用責任が完全アゴニストよりも少なく、したがって、より効果的に脳にアクセスするのに十分に高い投与量で投与され得るので、該部分アゴニストはこれらの研究において特に有効であることが示された。したがって、完全アゴニストはまた、それらが物理化学的特性を有するかまたは血液脳関門を横切って輸送を促進するように処方されるならば有効である。
【００６６】
明細書および特許請求の範囲が一部をなす本願は、いかなる後願に関しても優先権の基礎として使用され得る。かかる後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載されているいかなる新規特徴および特徴の組み合わせに関するものであり得る。これは、生成物、組成物、製造方法または使用のクレームの形態を取り得、例示的であって限定するものではないが特許請求の範囲の請求項の１つまたはそれ以上を含んでもよい。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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