(57)【要約】【課題】抗ヒスタミン作用、抗炎症作用等を示し、アレルギー性鼻炎、慢性蕁麻疹又は慢性気管支炎等のアレルギー性疾患の治療薬又は予防薬として有用な薬物を提供する。【解決手段】式（１）：2007176851.tif 000109［式中、Ｒ１及びＲ２はアルキル基等を表す。Ｒ３は式：−Ｏ−Ｒ３Ａ（式中Ｒ３Ａは水素原子等を表す。）の基等を表す。環Ａは脂肪族複素環基を表す。Ｌはアルキレン基等を表す。ＹとＺ１を結ぶ破線が単結合を表す場合、Ｙはメチレンを表し、Ｚ１は窒素原子等を表す。当該破線が二重結合を表す場合、Ｙは式：Ｃ（Ｒ５）（式中Ｒ５は水素原子等を表す。）の基を表し、Ｚ１は炭素原子を表す。Ａｒ１及びＡｒ２は二価基と共に三環性の環を形成してもよい。Ｂ１は単結合等を表す。］で表されるカルボン酸誘導体、又はその塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2007176851.tif 000104
［式中、Ｒ１及びＲ２は、各々同一又は異なって、水素原子、置換もしくは無置換の炭素原子数１〜１０のアルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、又は置換もしくは無置換の単環性芳香族複素環基を表す。
Ｒ３は、式：−Ｏ−Ｒ３Ａ（式中、Ｒ３Ａは、水素原子、置換もしくは無置換の炭素原子数１〜１０のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素原子数２〜１０のアルケニル基、又は置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。）、又は−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ（式中、Ｒ３Ｂ及び３Ｃは、各々同一又は異なって、水素原子、又は置換もしくは無置換の炭素原子数１〜６のアルキル基を表す。）で表される基である。
環Ａは、１〜３個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、及び０〜１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜８員の単環性脂肪族複素環基を表し、当該単環性脂肪族複素環基は、炭素原子数１〜１０のアルキル基、オキソ基、又は水酸基で、１又は複数、同一又は異なって置換されていてもよい。
Ｌは、置換もしくは無置換の炭素原子数１〜１０の直鎖状もしくは分枝状のアルキレン基、又は置換もしくは無置換の炭素原子数２〜６の直鎖状もしくは分枝状のアルケニレン基を表し、当該アルキレン基並びにアルケニレン基の−ＣＨ２−基は、式：−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ４）−（式中、Ｒ４は、水素原子、又は炭素原子数１〜１０のアルキル基を表す。）で表される基によって、１又は複数、同一又は異なって、置き換えられることができる。
ＹとＺ１を結ぶ破線は、単結合、又は二重結合を表し、
（Ｉ）当該破線が単結合である場合、
Ｙは、置換もしくは無置換のメチレンを表し、
Ｚ１は、窒素原子、又は置換もしくは無置換のメチンを表す。
（ＩＩ）当該破線が二重結合である場合、
Ｙは、式：Ｃ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、又は置換もしくは無置換の炭素原子数１〜３のアルキル基を表す。）で表される基であり、
Ｚ１は、炭素原子を表す。
Ａｒ１は、置換もしくは無置換のアリール基、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表す。Ａｒ２は、置換もしくは無置換のアリーレン、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環の二価基を表す。また、当該Ａｒ１及びＡｒ２は、Ａｒ１及びＡｒ２の双方に結合する二価基と共に、三環性の環を形成してもよい。
Ｂ１は、単結合、置換もしくは無置換の炭素原子数２〜４の直鎖状もしくは分枝状のアルケニレン基、又は置換もしくは無置換の炭素原子数１〜４の直鎖状もしくは分枝状のアルキレン基を表し、当該アルキレン基のメチレンは、酸素原子、又は炭素原子数３〜６のシクロアルキリデンと置き換えられることができる。］
で表されるカルボン酸誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（１）で表される化合物が、式（２）：
【化２】
2007176851.tif 000105
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ａ、Ｌ、ＹとＺ１を結ぶ破線、Ｙ、Ｚ１、Ａｒ１、Ａｒ２及びＢ１は、請求項１と同義である。］
で表される、請求項１に記載のカルボン酸誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（２）で表される化合物が、式（３）：
【化３】
2007176851.tif 000106
［式中、Ｚ２は、窒素原子、又はメチンを表す。
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、ＲＡ６、ＲＡ７、及びＲＡ８は、各々同一又は異なって、水素原子、又は炭素原子数１〜１０のアルキル基を表す。
ａは、０〜２の整数を表し、ａが２を表す場合、２つのＲＡ１及び２つのＲＡ２は、各々独立して、同一又は異なる基を表してもよい。］
で表される、請求項２に記載のカルボン酸誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａｒ１及びＡｒ２が、Ａｒ１及びＡｒ２の双方に結合する二価基と共に、三環性の環を形成する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のカルボン酸誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式（１）で表される化合物が、式（４）：
【化４】
2007176851.tif 000107
［式中、Ｒ６及びＲ７は、各々同一又は異なって、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基、又は炭素原子数１〜１０のアルコキシ基を表す。ｍ及びｎは、各々同一又は異なって、０〜３の整数を表す。Ｂ２は、式：ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ２ＮＲ８、ＮＲ８ＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、又はＮＲ８（式中、Ｒ８は、水素原子、又は炭素原子数１〜１０のアルキル基を表す。）で表される基である。
Ｚ３は、窒素原子、又は式：ＣＲ９（式中、Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基、又は炭素原子数１〜１０のアルコキシ基を表す。）で表される基である。］
で表される、請求項１〜４のいずれか一項に記載のカルボン酸誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式（４）で表される化合物が、式（５）：
【化５】
2007176851.tif 000108
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、環Ａ、Ｌ、ＹとＺ１を結ぶ破線、Ｙ、Ｚ１、Ｂ１、Ｂ２及びｍは、請求項５と同義である。］
で表される、請求項５に記載のカルボン酸誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ＹとＺ１を結ぶ破線が単結合を表し、Ｚ１が窒素原子又は無置換のメチンを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載のカルボン酸誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ＹとＺ１を結ぶ破線が二重結合を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載のカルボン酸誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
（（１１Ｚ）−１１−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピリデン｝−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）酢酸、（（５Ｚ）−５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル)ピペラジン−１−イル]プロピリデン｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−イル)酢酸、５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］[１，４]オキサゼピン−７−カルボン酸、又は５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−カルボン酸である請求項１に記載のカルボン酸誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のカルボン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗アレルギー剤。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のカルボン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のカルボン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するアレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、慢性蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、喘息又は慢性気管支炎の治療剤又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた抗アレルギー作用、抗ヒスタミン作用、抗炎症作用などを有し、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、慢性蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、喘息、又は慢性気管支炎などの治療剤又は予防剤として有用なウラシル骨格を有する新規カルボン酸誘導体及びその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、慢性蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、喘息、又は慢性気管支炎などのアレルギー性疾患は主にはI型アレルギーにより引き起こされる疾患であるが、慢性的に経過すると好酸球を主体とする炎症性細胞が患部に浸潤し、炎症像を呈するようになる。これらの疾患に対しては、対症療法剤として抗ヒスタミン剤が汎用されている。しかしながら、抗ヒスタミン剤は炎症自体に対しては十分な治療効果が得られない場合が多い。そのため、抗ヒスタミン剤に加えて、抗炎症剤であるステロイド剤を併用する治療が行われている。しかしながら、ステロイド剤は感染症、副腎萎縮、骨粗鬆症、糖尿病、小児の成長障害など問題となる副作用がある。
【０００３】
近年、イミダゾピリジン構造を結合させた抗ヒスタミン剤に好酸球浸潤抑制作用があることが報告されている（例えば、非特許文献１を参照）。一方、ウラシル骨格を有する化合物については、式（６）：
【０００４】
【化１】
2007176851.tif 000002
で表される化合物またはその塩が開示されている（例えば、特許文献１を参照）。
また、抗ヒスタミン活性を有する化合物は、中枢移行性が高い場合眠気を催すという問題を有することから、その解決が望まれている。
【特許文献１】国際公開第２００４／０２６８４１号パンフレット
【非特許文献１】J. Pharmacol. Exper. Ther., 303, 1283-1290, (2002)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、抗ヒスタミン作用に加えて抗炎症作用を併せ持ち、安全性などの点でより満足のいく、アレルギー性疾患の治療剤又は予防剤として有用な新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、鋭意検討した結果、以下のウラシル骨格を有する新規カルボン酸誘導体が、抗ヒスタミン作用を示すと共に遅発性の炎症反応も顕著に抑制することを見出し、本発明を完成した。
即ち本発明は、
〔１〕  式（１）：
【０００７】
【化２】
2007176851.tif 000003
［式中、Ｒ１及びＲ２は、各々同一又は異なって、水素原子、置換もしくは無置換の炭素原子数１〜１０のアルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、又は置換もしくは無置換の単環性芳香族複素環基を表す。
Ｒ３は、式：−Ｏ−Ｒ３Ａ（式中、Ｒ３Ａは、水素原子、置換もしくは無置換の炭素原子数１〜１０のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素原子数２〜１０のアルケニル基、又は置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。）、又は−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ（式中、Ｒ３Ｂ及び３Ｃは、各々同一又は異なって、水素原子、又は置換もしくは無置換の炭素原子数１〜６のアルキル基を表す。）で表される基である。
環Ａは、１〜３個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、及び０〜１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜８員の単環性脂肪族複素環基を表し、当該単環性脂肪族複素環基は、炭素原子数１〜１０のアルキル基、オキソ基、又は水酸基で、１又は複数、同一又は異なって置換されていてもよい。
Ｌは、置換もしくは無置換の炭素原子数１〜１０の直鎖状もしくは分枝状のアルキレン基、又は置換もしくは無置換の炭素原子数２〜６の直鎖状もしくは分枝状のアルケニレン基を表し、当該アルキレン基並びにアルケニレン基の−ＣＨ２−基は、式：−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ４）−（式中、Ｒ４は、水素原子、又は炭素原子数１〜１０のアルキル基を表す。）で表される基によって、１又は複数、同一又は異なって、置き換えられることができる。
ＹとＺ１を結ぶ破線は、単結合、又は二重結合を表し、
（Ｉ）当該破線が単結合である場合、
Ｙは、置換もしくは無置換のメチレンを表し、
Ｚ１は、窒素原子、又は置換もしくは無置換のメチンを表す。
（ＩＩ）当該破線が二重結合である場合、
Ｙは、式：Ｃ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、又は置換もしくは無置換の炭素原子数１〜３のアルキル基を表す。）で表される基であり、
Ｚ１は、炭素原子を表す。
Ａｒ１は、置換もしくは無置換のアリール基、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表す。Ａｒ２は、置換もしくは無置換のアリーレン、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環の二値基を表す。また、当該Ａｒ１及びＡｒ２は、Ａｒ１及びＡｒ２の双方に結合する二価基と共に、三環性の環を形成してもよい。
Ｂ１は、単結合、置換もしくは無置換の炭素原子数２〜４の直鎖状もしくは分枝状のアルケニレン基、又は置換もしくは無置換の炭素原子数１〜４の直鎖状もしくは分枝状のアルキレン基を表し、当該アルキレン基のメチレンは、酸素原子、又は炭素原子数３〜６のシクロアルキリデンと置き換えられることができる。］
で表されるカルボン酸誘導体、又はその薬学的に許容される塩；
〔２〕  式（１）で表される化合物が、式（２）：
【０００８】
【化３】
2007176851.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ａ、Ｌ、ＹとＺ１を結ぶ破線、Ｙ、Ｚ１、Ａｒ１、Ａｒ２及びＢ１は、〔１〕と同義である。］
で表される、〔１〕に記載のカルボン酸誘導体、又はその薬学的に許容される塩；
〔３〕  式（２）で表される化合物が、式（３）：
【０００９】
【化４】
2007176851.tif 000005
［式中、Ｚ２は、窒素原子、又はメチンを表す。
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、ＲＡ６、ＲＡ７、及びＲＡ８は、各々同一又は異なって、水素原子、又は炭素原子数１〜１０のアルキル基を表す。
ａは、０〜２の整数を表し、ａが２を表す場合、２つのＲＡ１及び２つのＲＡ２は、各々独立して、同一又は異なる基を表してもよい。］
で表される、〔２〕に記載のカルボン酸誘導体、又はその薬学的に許容される塩；
〔４〕  Ａｒ１及びＡｒ２が、Ａｒ１及びＡｒ２の双方に結合する二価基と共に、三環性の環を形成する、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載のカルボン酸誘導体、又はその薬学的に許容される塩；
〔５〕  式（１）で表される化合物が、式（４）：
【００１０】
【化５】
2007176851.tif 000006
［式中、Ｒ６及びＲ７は、各々同一又は異なって、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基、又は炭素原子数１〜１０のアルコキシ基を表す。ｍ及びｎは、各々同一又は異なって、０〜３の整数を表す。Ｂ２は、式：ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ２ＮＲ８、ＮＲ８ＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、又はＮＲ８（式中、Ｒ８は、水素原子、又は炭素原子数１〜１０のアルキル基を表す。）で表される基である。
Ｚ３は、窒素原子、又は式：ＣＲ９（式中、Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基、又は炭素原子数１〜１０のアルコキシ基を表す。）で表される基である。］
で表される、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載のカルボン酸誘導体、又はその薬学的に許容される塩；
〔６〕  式（４）で表される化合物が、式（５）：
【００１１】
【化６】
2007176851.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、環Ａ、Ｌ、ＹとＺ１を結ぶ破線、Ｙ、Ｚ１、Ｂ１、Ｂ２及びｍは、〔５〕と同義である。］
で表される、〔５〕に記載のカルボン酸誘導体、又はその薬学的に許容される塩；
〔７〕  ＹとＺ１を結ぶ破線が単結合を表し、Ｚ１が窒素原子又は無置換のメチンを表す、〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載のカルボン酸誘導体、又はその薬学的に許容される塩；
〔８〕  ＹとＺ１を結ぶ破線が二重結合を表す、〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載のカルボン酸誘導体、又はその薬学的に許容される塩；
〔９〕  （（１１Ｚ）−１１−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピリデン｝−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）酢酸、（（５Ｚ）−５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピリデン｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−イル）酢酸、５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］[１，４]オキサゼピン−７−カルボン酸、又は５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−カルボン酸である〔１〕に記載のカルボン酸誘導体、又はその薬学的に許容される塩；
〔１０〕  〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載のカルボン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗アレルギー剤；
に関する。
〔１１〕  〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載のカルボン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。
〔１２〕  〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載のカルボン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するアレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、慢性蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、喘息又は慢性気管支炎の治療剤又は予防剤。
【発明の効果】
【００１２】
本発明により、抗ヒスタミン作用を示すと共に遅発性の炎症反応も顕著に抑制することを特徴とする、アレルギー性疾患の新たな治療剤又は予防剤の提供が可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下に、本発明をさらに具体的に説明する。
本発明における各々の基の説明は、特に指示した場合を除き、その基が他の基の一部分である場合にも該当する。
尚、本明細書における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１又は複数である。
【００１４】
本明細書において、「アルキル基」としては、直鎖もしくは分枝の炭素原子数１〜１０のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、又はデシル基等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数１〜６のアルキル基を挙げることができる。
「アルケニル基」としては、直鎖もしくは分枝の炭素原子数２〜６のアルケニル基が挙げられ、具体的には、ビニル基、１−プロペニル基、アリル基（２−プロペニル基）、イソプロペニル基（１−メチルビニル基）、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３-ブテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチルアリル基、１−エチルビニル基、１-ペンテニル基、又は１−ヘキセニル基等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数２〜４のアルケニル基を挙げることができる。
「アルキニル基」としては、直鎖もしくは分枝の炭素原子数２〜６のアルキニル基が挙げられ、具体的には、エチニル基、１-プロピニル基、２−プロピニル基、１-ブチニル基、１-メチル−２−プロピニル基、２−ブチニル基、３-ブチニル基、１-ペンチニル基、又は１-へキシニル基等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数２〜４のアルキニル基を挙げることができる。
【００１５】
「シクロアルキル基」としては、３〜８員の飽和のシクロアルキル基が挙げられ、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、又はシクロオクチル基を挙げることができる。中でも好ましくは、４〜６員の飽和のシクロアルキル基を挙げることができる。
「シクロアルケニル基」としては、環内に１又は２個の二重結合を含む４〜８員のシクロアルケニル基が挙げられ、具体的には、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロへプテニル基、又はシクロオクテニル基を挙げることができ、結合位置は特に限定されない。中でも好ましくは、４〜６員のシクロアルケニル基を挙げることができる。
【００１６】
「アルキレン基」としては、直鎖もしくは分枝の炭素原子数１〜１０のアルキレンが挙げられ、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、１−メチルメチレン、１，１−ジメチルメチレン、１−メチルエチレン、テトラメチレン、オクタメチレン、デカメチレン等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数１〜４のアルキレンを挙げることができる。
「アルケニレン基」としては、直鎖もしくは分枝の炭素原子数２〜６のアルケニレン基が挙げられ、具体的には、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数２〜４のアルケニレンを挙げることができる。
「シクロアルキリデン」としては、３〜６員の飽和のシクロアルキリデン基が挙げられ、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデンを挙げることができる。
【００１７】
「脂肪族複素環基」としては、０〜３個の窒素原子、０〜２個の酸素原子及び０〜２個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、４〜８員の飽和脂肪族複素環基、又は０〜３個の窒素原子、０〜２個の酸素原子及び０〜２個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１又は２個の二重結合を含む芳香族性の無い５〜８員の不飽和脂肪族複素環基が挙げられ、結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。具体的には、飽和脂肪族複素環基としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、アゼパニル基、アゾカニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリニル基、１−オキソチオモルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、チオモリホリノ基、１−オキソチオモルホリノ基、１，１−ジオキソチオモルホリノ基、又は１，４−ジオキサニル基等を挙げることができる。不飽和脂肪族複素環基としては、２−ピロリニル基、３−ピロリニル基、２−イミダゾリニル基、３−イミダゾリニル基、２−ピラゾリニル基、３−ピラゾリニル基、又は１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル基等を挙げることができる。
「アリール基」としては、炭素原子数６〜１０のアリール基が挙げられ、具体的には、フェニル基、１−ナフチル基、又は２−ナフチル基等を挙げることができる。
「芳香族複素環基」とは、ヘテロアリール基とも呼ばれるが、０〜４個の窒素原子、０〜２個の酸素原子及び０〜２個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、単環の５員もしくは６員の芳香族複素環基又は二環の９員もしくは１０員の芳香族複素環基を表し、結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。具体的には、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、又はイミダゾピリジニル基等を挙げることができる。
【００１８】
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を挙げることができる。
「アラルキル基」とは、アリールアルキル基とも呼ばれるが、アリール基で置換された炭素原子数１〜１０の直鎖もしくは分枝のアルキル基を表す。当該アリール基及びアルキル基としては前記と同じものが挙げられる。アラルキル基として、具体的には、ベンジル基（フェニルメチル基）、フェネチル基（２−フェニルエチル基）、３−フェニルプロピル基、２−フェニル−２−メチルエチル基、１−フェニルエチル基等を挙げることができる。
「アルコキシ基」としては、直鎖もしくは分枝の炭素原子数１〜１０のアルコキシ基が挙げられ、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、又はデシルオキシ基等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数１〜６のアルコキシ基を挙げることができる。
【００１９】
「アルカノイル基」とは、アシル基またはアルキルカルボニル基とも呼ばれるが、直鎖もしくは分枝の炭素原子数１〜１０のアルカノイル基を表し、具体的には、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基、ノナノイル基、又はデカノイル基等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数１〜６のアルカノイル基を挙げることができる。
「アルカノイルオキシ基」としては、直鎖もしくは分枝の炭素原子数１〜１０のアルカノイルオキシ基が挙げられ、具体的には、具体的には、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、ヘプタノイルオキシ基、オクタノイルオキシ基、ノナノイルオキシ基、またはデカノイルオキシ基等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数１〜６のアルカノイルオキシ基を挙げることができる。
「アルコキシカルボニル基」としては、直鎖もしくは分枝の炭素原子数２〜１１のアルカノイル基が挙げられ、具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、１−メチルブトキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、ヘプチルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ノニルオキシカルボニル基、またはデシルオキシカルボニル基等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル基を挙げることができる。
【００２０】
「アルキルチオ基」としては、直鎖もしくは分枝の炭素原子数１〜１０のアルキルチオ基が挙げられ、具体的には、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ基、１−メチルブチルチオ基、ヘキシルチオ基、ヘプチルチオ基、オクチルチオ基、ノニルチオ基、またはデシルチオ基を挙げることができる。中でも好ましくは炭素数１〜６のアルキルチオ基を挙げることができる。
「アルキルスルフィニル基」としては、直鎖もしくは分枝の炭素原子数１〜１０のアルキルスルフィニル基が挙げられ、具体的には、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基、ペンチルスルフィニル基、イソペンチルスルフィニル基、ネオペンチルスルフィニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルスルフィニル基、１−メチルブチルスルフィニル基、ヘキシルスルフィニル基、ヘプチルスルフィニル基、オクチルスルフィニル基、ノニルスルフィニル基、またはデシルスルフィニル基を挙げることができる。中でも好ましくは炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基を挙げることができる。
「アルキルスルホニル基」としては、直鎖もしくは分枝の炭素原子数１〜１０のアルキルスルホニル基が挙げられ、具体的には、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル基、１−メチルブチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、ヘプチルスルホニル基、オクチルスルホニル基、ノニルスルホニル基、またはデシルスルホニル基を挙げることができる。中でも好ましくは炭素数１〜６のアルキルスルホニル基を挙げることができる。
【００２１】
「アロイル基」とは、アリールカルボニル基とも呼ばれるが、炭素原子数６〜１０のアリール基を有するカルボニル基を表し、具体的には、ベンゾイル基、１−ナフトイル基、または２−ナフトイル基等を挙げることができる。
「アリールスルホニル基」におけるアリール部分は前記と同義である。
「ヘテロアリールカルボニル基」及び「ヘテロアリールスルホニル基」におけるヘテロアリール部分は前記芳香族複素環基と同様である。
「スルホン酸エステル基」としては、直鎖もしくは分枝の炭素原子数１〜１０のアルキルスルホン酸エステル基、炭素数６〜１０のアリールスルホン酸エステル基、又はヘテロアリールスルホン酸エステル基が挙げられる。「アルキルスルホン酸エステル基」とはアルキル基にスルホニルオキシ基が結合したものを表し、「アリールスルホン酸エステル基」「ヘテロアリールスルホン酸エステル基」とはそれぞれ、アリール基にスルホニルオキシ基が結合したもの、ヘテロアリール基にスルホニルオキシ基が結合したものを表す。「ヘテロアリールスルホン酸エステル基」におけるヘテロアリール部分は前記芳香族複素環基と同様である。具体的には、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、プロパンスルホニルオキシ基、ヘプタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ｍ−トルエンスルホニルオキシ基、ｏ−トルエンスルホニルオキシ基、ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ基、１−ナフタレンスルホニルオキシ基、または２−ナフタレンスルホニルオキシ基、ピリジンスルホニルオキシ基等を挙げることができる。中でも好ましくはメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基を挙げることができる。
「アリーレン」としては、炭素原子数６〜１０のアリーレンが挙げられ、結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。具体的には、フェニレン、ナフチレンが挙げられる。
「芳香族複素環の二価基」とは、ヘテロアリーレンとも呼ばれるが、０〜４個の窒素原子、０〜２個の酸素原子及び０〜２個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、単環の５員もしくは６員の芳香族複素環基又は二環の９員もしくは１０員の芳香族複素環の二価基を表し、結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。具体的には、ピリジレン、ピロリレン、又はチオフェニレンを挙げることができる。
【００２２】
「アルキル基」、「アルケニル基」、「アルキレン基」、又は「アルケニレン基」が置換されている場合の置換基としては、以下の（i）〜（v）の群から、同一もしくは異なって、１〜５個選択される：
（i）ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、オキソ基；
（ii）置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基；
（iii）アルコキシ基、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、及び置換もしくは無置換のスルファモイル基から選択される置換基で置換されていてもよい。〕；
（iv）置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換の脂肪族複素環基、；
（v）置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基。
【００２３】
「シクロアルキル基」、「シクロアルケニル基」、又は「脂肪族複素環基」が置換されている場合の置換基としては、以下の（vi）〜（x）の群から、同一もしくは異なって、１〜５個選択される：
（vi）ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、オキソ基、チオキソ基； 
（vii）置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基；
（viii）アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、及び置換もしくは無置換のスルファモイル基から選択される置換基で置換されていてもよい。〕；
（ix）シクロアルキル基、シクロアルケニル基、脂肪族複素環基
〔これらの基は、以下の(1)〜(4)：
(1)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、チオキソ基；
(2)同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基；
(3)アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基（この群(3)の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、及びアルコキシ基から選ばれる同一もしくは異なる１〜５の置換基で置換されていてもよい。）；
(4)アリール基、芳香族複素環基（この群(4)の基は、ハロゲン原子、アルキル基、水酸基、カルボキシル基、及びアルコキシ基から選ばれる同一もしくは異なる１〜５の置換基で置換されていてもよい。）
から選ばれる同一もしくは異なる１〜５の置換基で置換されていてもよい。〕
（x）置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基。
【００２４】
「アリール基」、「芳香族複素環基」、「アリーレン」、「芳香族複素環の二価基」又は「アラルキル基」が置換されている場合の置換基としては、以下の（xi）〜（xv）の群から、同一もしくは異なって、１〜５個選択される：
（xi）ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基； 
（xii）置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基；
（xiii）アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、及び置換もしくは無置換のスルファモイル基から選択される置換基で置換されていてもよい。〕；
（xiv）シクロアルキル基、シクロアルケニル基、脂肪族複素環基、
〔これらの基は、以下の(1)〜(4)：
(1)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、チオキソ基；
(2)同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基；
(3)アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基（この群(3)の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、及びアルコキシ基から選ばれる同一もしくは異なる１〜５の置換基で置換されていてもよい。）；
(4)アリール基、芳香族複素環基（この群(4)の基は、ハロゲン原子、アルキル基、水酸基、カルボキシル基、及びアルコキシ基から選ばれる同一もしくは異なる１〜５の置換基で置換されていてもよい。）
から選ばれる同一もしくは異なる１〜５の置換基で置換されていてもよい。〕；
（xv）アリール基、芳香族複素環基
〔これらの基は、以下の(1)〜(4)：
(1)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基；
(2)同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基；
(3)アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基（この群(3)の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、及びアルコキシ基から選ばれる同一もしくは異なる１〜５の置換基で置換されていてもよい。）；
(4)アリール基、芳香族複素環基（この群(4)の基は、ハロゲン原子、アルキル基、水酸基、カルボキシル基、及びアルコキシ基から選ばれる同一もしくは異なる１〜５の置換基で置換されていてもよい。）
から選ばれる同一もしくは異なる１〜５の置換基で置換されていてもよい。〕。
【００２５】
「アミノ基」、「カルバモイル基」、又は「スルファモイル基」が置換されている場合の置換基としては、以下の（xvi）〜（xviii）の群から同一もしくは異なって、１もしくは２個選択される：
（xvi）アルキル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、及びカルボキシル基から選択される置換基で置換されていてもよい。〕；
（xvii）シクロアルキル基、シクロアルケニル基、脂肪族複素環基
〔これらの基は、以下の(1)〜(4)：
(1)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、チオキソ基；
(2)同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基；
(3)アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基（この群(3)の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、及びアルコキシ基から選ばれる同一もしくは異なる１〜５の置換基で置換されていてもよい。）；
(4)アリール基、芳香族複素環基（この群(4)の基は、ハロゲン原子、アルキル基、水酸基、カルボキシル基、及びアルコキシ基から選ばれる同一もしくは異なる１〜５の置換基で置換されていてもよい。）
から選ばれる同一もしくは異なる１〜５の置換基で置換されていてもよい。〕；
（xviii）アリール基、芳香族複素環基
〔これらの基は、以下の(1)〜(4)：
(1)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基；
(2)同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基；
(3)アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルカノイル基（この群(3)の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、及びアルコキシ基から選ばれる同一もしくは異なる１〜５の置換基で置換されていてもよい。）；
(4)アリール基、芳香族複素環基（この群(4)の基は、ハロゲン原子、アルキル基、水酸基、カルボキシル基、及びアルコキシ基から選ばれる同一もしくは異なる１〜５の置換基で置換されていてもよい。）
から選ばれる同一もしくは異なる１〜５の置換基で置換されていてもよい。〕
【００２６】
「メチレン」が置換されている場合の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アルコキシ基、及びカルボキシル基から選択される。
「メチン」が置換されている場合の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アルコキシ基、及びカルボキシル基から選択される。
【００２７】
式（１）において、Ｒ１及びＲ２として好ましくは、各々同一又は異なって、水素原子、置換もしくは無置換の炭素原子数１〜１０のアルキル基、又はフェニル基が挙げられ、更に好ましくはメチル基、エチル基、又はフェニル基が挙げられる。
Ｒ３として好ましくは、式：−Ｏ−Ｒ３Ａで表される基が挙げられ、式中、Ｒ３Ａとして好ましくは水素原子が挙げられる。
環Ａが表す「１〜３個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、及び０〜１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜８員の単環性脂肪族複素環基」としては、具体的には、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、アゾカニル基、モルホリノ基、チオモリホリノ基、ジヒドロピリジニル基、テトラヒドロピリジニル基等が挙げられ、好ましくはピペラジニル基、ピペリジル基、１，４−アゼパン−１−イル基、又は１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル基が挙げられる。
Ｌが表す「置換もしくは無置換の炭素原子数１〜１０の直鎖状もしくは分枝状のアルキレン基」としては、具体的には、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基等が挙げられ、「当該アルキレン基の−ＣＨ２−基が、１又は複数、同一又は異なって、置き換えられる式」として好ましくは、式：−ＮＭｅ−、又は−ＮＨ−で表される基が挙げられる。Ｌとして特に好ましくは、エチレン基、又はプロピレン基が挙げられる。
【００２８】
ＹとＺ１を結ぶ破線が単結合である場合、Ｙとして好ましくは無置換のメチレン基が挙げられ、Ｚ１として好ましくは窒素原子が挙げられる。
ＹとＺ１を結ぶ破線が二重結合である場合、Ｙとして好ましくは式：ＣＨで表される基が挙げられる。
Ｂ１として好ましくは、単結合、炭素原子数１〜２の直鎖の置換もしくは無置換のアルキレン基が挙げられ、更に好ましくは、単結合、メチレン基、又はエチレン基が挙げられる。
Ａｒ１及びＡｒ２としては、Ａｒ１及びＡｒ２の双方に結合する二価基と共に三環性の環を形成するのが好ましい。従って、式（１）として好ましくは、式（４）：
【００２９】
【化７】
2007176851.tif 000008
が挙げられ、更に好ましくは、式（５）：
【００３０】
【化８】
2007176851.tif 000009
が挙げられる。
「Ａｒ１及びＡｒ２の双方に結合する二価基」としては、式：ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＨ２Ｓ、ＣＯ２、ＣＨ２ＮＲ８、ＣＯＮＲ８、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、又はＮＲ８（式中、Ｒ８は、水素原子、又は炭素原子数１〜１０のアルキル基を表す。）で表される基等が挙げられ、好ましくは、式：ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２Ｏ、Ｓで表される基が挙げられる。
式（１）で表される本発明化合物は、市販もしくは公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより製造できる化合物を原料に用いて、以下に示す製造方法により製造することができる。
式（１）で表される本発明化合物は、ウラシル環と環Ａとを結ぶ結合箇所に相当する環Ａ内の原子が窒素原子である化合物、又は当該原子が炭素原子である化合物に二分することができる。すなわち、式（１）で表される本発明化合物は、式（７）：
【００３１】
【化９】
2007176851.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、ＹとＺ１を結ぶ破線、Ｙ、Ｚ１、Ａｒ１、Ａｒ２及びＢ１は、前述と同義である。
環ＡＮは、ウラシル環との結合箇所に相当する窒素原子と、０〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、及び０〜１個の硫黄原子から選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する４〜８員の単環性脂肪族複素環基を表し、当該単環性脂肪族複素環基は、炭素原子数１〜１０のアルキル基、オキソ基、又は水酸基で、１又は複数、同一又は異なって置換されていてもよい。］
又は、式（８）：
【００３２】
【化１０】
2007176851.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、ＹとＺ１を結ぶ破線、Ｙ、Ｚ１、Ａｒ１、Ａｒ２及びＢ１は、前述と同義である。
環ＡＣは、ウラシル環との結合箇所に相当する炭素原子と、１〜３個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、及び０〜１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜８員の単環性脂肪族複素環基を表し、当該単環性脂肪族複素環基は、炭素原子数１〜１０のアルキル基、オキソ基、又は水酸基で、１又は複数、同一又は異なって置換されていてもよい。］
で表される。
【００３３】
式（１）で表される本発明化合物が式（７）で表される場合、以下の製造方法１〜２で製造することができる。
（製造方法１）
式（７）におけるＲ３が式：−Ｏ−Ｒ３Ａで表される基であり、且つ式中Ｒ３Ａが、置換もしくは無置換の炭素原子数１〜１０のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素原子数２〜１０のアルケニル基、又は置換もしくは無置換のアラルキル基を表す場合、すなわち、式（７）で表される本発明化合物が式（７ａ）：
【００３４】
【化１１】
2007176851.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、ＹとＺ１を結ぶ破線、Ｙ、Ｚ１、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｂ１及び環ＡＮは、前述と同義である。
Ｒ３Ａ‘は、置換もしくは無置換の炭素原子数１〜１０のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素原子数２〜１０のアルケニル基、又は置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。］
で表される場合、式（７ａ）で表される本発明化合物は、下記の式に従って合成できる。
【００３５】
【化１２】
2007176851.tif 000013
[式中、Halはハロゲン原子を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、ＹとＺ１を結ぶ破線、Ｙ、Ｚ１、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｂ１、環ＡＮ及びＲ３Ａ‘は前記と同義である。Lvは脱離基を表し、具体的には、ハロゲン原子、水酸基、又はスルホン酸エステル基を表す。]
即ち、化合物（７ａ）は、ハロ-2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン(I)と２級アミン(II)を塩基存在下反応させることにより合成できる。塩基としては例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム等の金属水素化物、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン等の有機塩基等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジグライム等のエーテル系溶媒、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、又はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒等を用いるか、あるいは無溶媒で行ってもよい。反応温度は例えば、約50℃から200℃までの範囲から選択される。ハロ-2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン(I)は例えば、特開平8-109171号公報やTetrahedron Lett. 1993, 34, 8213-8216. に記載されている方法により合成できるか、あるいは市販品として購入可能である。また２級アミン(II)は例えば、特開第２００４−１０７２９９号パンフレットや特開平6-128238号公報に記載されている方法により合成できる。
【００３６】
なお、塩基存在下もしくは非存在下で化合物(I)と化合物(III)を反応させて化合物(IV)を合成し、さらに化合物(IV)と化合物(V)とを塩基存在下反応させることにより、化合物(７ａ)を得ることも出来る。塩基としては例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン等の有機塩基等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジグライム等のエーテル系溶媒、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、又はトルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒等を用いるか、あるいは無溶媒で行ってもよい。反応温度は例えば、約０℃から２００℃までの範囲から選択される。
更に、塩基存在下もしくは非存在下で化合物(I)と化合物(VI)を反応させて化合物(VII)を合成し、さらに化合物(VII)と化合物(VIII)とを塩基存在下反応させることにより、化合物(７ａ)を得ることも出来る。塩基としては例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン等の有機塩基等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジグライム等のエーテル系溶媒、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、又はトルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒等を用いるか、あるいは無溶媒で行ってもよい。反応温度は例えば、約０℃から２００℃までの範囲から選択される。
（製造方法２）
さらに、式（７ａ）で表される本発明化合物は、下記の式に従っても合成できる。
【００３７】
【化１３】
2007176851.tif 000014
[式中、Hal、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、ＹとＺ１を結ぶ破線、Ｙ、Ｚ１、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｂ１、環ＡＮ、Ｒ３Ａ‘及びLvは前記と同義である。]
化合物(X)は、化合物(I)と化合物(IX)とを塩基存在下反応させることにより得ることができる。塩基としては例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン等の有機塩基等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジグライム等のエーテル系溶媒、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、又はトルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒等を用いるか、あるいは無溶媒で行ってもよい。反応温度は例えば、約０℃から２００℃までの範囲から選択される。
【００３８】
なお、前記の製造方法１で得られた化合物(IV)と化合物(XI)を塩基存在下反応させることにより、化合物(X)を得ることも出来る。塩基としては例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン等の有機塩基等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジグライム等のエーテル系溶媒、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、又はトルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒等を用いるか、あるいは無溶媒で行ってもよい。反応温度は例えば、約０℃から２００℃までの範囲から選択される。
更に、前記の製造方法１で得られた化合物(VII)と化合物(XII)とを塩基存在下反応させることにより、化合物(X)を得ることも出来る。塩基としては例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン等の有機塩基等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジグライム等のエーテル系溶媒、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、又はトルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒等を用いるか、あるいは無溶媒で行ってもよい。反応温度は例えば、約０℃から２００℃までの範囲から選択される。
【００３９】
このようにして得られた化合物(X)から、パラジウム等を触媒として用いたカルボン酸誘導体とのカップリング反応や、マロン酸誘導体とのカップリング反応と引き続く脱炭酸反応等の方法によって、化合物(７ａ)を得ることが出来る。これらの反応についてはACC. Chem. Res. 2003, 36, 234-245等に記載された方法等を用いることができる。
また、化合物(X)のシアノ化反応、加水分解反応、及びエステル化によっても、化合物(７ａ)を得ることが出来る。更には、化合物(X)をパラジウム触媒存在下、一酸化炭素、アルコール類と反応させることによっても化合物(７ａ)を得ることが出来る。また、化合物（X）をパラジウム触媒存在下、アクリル酸類と反応させることによっても化合物(７ａ)を得ることが出来る。これらの反応には、「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨ  パブリッシャーズ,Ｉｎｃ、１９８９）」等に記載された方法等を用いることができる。
式（１）で表される本発明化合物が式（８）で表される場合、以下の製造方法３で製造することができる。
（製造方法３）
式（８）におけるＲ３が式：−Ｏ−Ｒ３Ａで表される基であり、且つ式中Ｒ３Ａが、置換もしくは無置換の炭素原子数１〜１０のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素原子数２〜１０のアルケニル基、又は置換もしくは無置換のアラルキル基を表す場合、すなわち、式（８）で表される本発明化合物が式（８ａ）：
【００４０】
【化１４】
2007176851.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、ＹとＺ１を結ぶ破線、Ｙ、Ｚ１、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｂ１及び環ＡCは、前述と同義である。
Ｒ３Ａ‘は、置換もしくは無置換の炭素原子数１〜１０のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素原子数２〜１０のアルケニル基、又は置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。］
で表される場合、式（８ａ）で表される本発明化合物は、下記の式に従って合成できる。
【００４１】
【化１５】
2007176851.tif 000016
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、ＹとＺ１を結ぶ破線、Ｙ、Ｚ１、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｂ１、環ＡC、Hal、Lv及びＲ３Ａ‘は前記と同義である。
Xは水酸基、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、炭素原子数１〜１０のアルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、又はノルボルニル基を示す。
環ＡC‘は、還元によって環ＡCへの変換が可能な不飽和脂肪族複素環基を表す。具体的には、環ＡCがピペリジル基あるいはテトラヒドロピリジル基である場合には、環ＡC’はピリジル基を表し、環ＡCがピペリジル基である場合には、環ＡC‘はテトラヒドロピリジル基を表す。]
即ち、化合物（８ａ）は、ハロ-2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン(I)とアルキルホウ素化合物(XIII)をパラジウム触媒あるいはロジウム触媒存在下反応させることにより合成できる。アルキルホウ素化合物(XIII)は例えば、Acc. Chem. Res. 1988, 21, 287-293., Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483.やSynthesis, 2000, 778-780. に記載されている方法により合成できる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジグライム等のエーテル系溶媒、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、又はトルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒等を用いるか、水との混合溶媒、あるいは無溶媒で行ってもよい。反応温度は例えば、約０℃から２００℃までの範囲から選択される。
なお、化合物(XIII)の代わりに化合物(XVIII)を用い、前記反応と同様の方法により化合物(XIX)を合成し、さらに化合物(XIX)を製造方法１における化合物(IV)から化合物(７ａ)への反応と同様の方法で反応させることにより、化合物(８ａ)を得ることも出来る。
また同様に、化合物(XIII)の代わりに化合物(XVI)を用いて化合物(XVII)を合成し、さらに化合物(XVII)を製造方法１における化合物(VII)から化合物(７ａ)への反応と同様の方法で反応させることにより、化合物(８ａ)を得ることも出来る。
さらに同様に、化合物(XIII)の代わりに化合物(XIV)を用いて化合物(XV)を合成し、さらに不飽和脂肪族複素環ＡC‘の還元的操作等によって化合物(XVII)あるいは化合物(XIX)に導き、その後上記の方法に従って、化合物(８ａ)を得ることも出来る。
（製造方法４）
式（７）並びに式（８）におけるＲ３が、式：−Ｏ−Ｒ３Ａで表される基であり、且つ式中Ｒ３Ａが水素原子を表す場合、すなわち、式（７）で表される本発明化合物が式（７ｂ）：
【００４２】
【化１６】
2007176851.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、ＹとＺ１を結ぶ破線、Ｙ、Ｚ１、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｂ１及び環ＡＮは、前述と同義である。］
で表される場合、並びに、式（８）で表される本発明化合物が式（８ｂ）：
【００４３】
【化１７】
2007176851.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、ＹとＺ１を結ぶ破線、Ｙ、Ｚ１、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｂ１及び環ＡＣは、前述と同義である。］
で表される場合、化合物（７ｂ）については、製造方法１〜２の方法により製造した化合物(７ａ)を原料に用いて、一方、化合物（８ｂ）については、製造方法３の方法により製造した化合物（８ａ）を原料に用いて、以下に示した方法により合成することができる。
【００４４】
【化１８】
2007176851.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３Ａ‘、Ｌ、ＹとＺ１を結ぶ破線、Ｙ、Ｚ１、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｂ１、環ＡＮ、及び環ＡＣは、前述と同義である。］
該方法については、例えば、「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨ  パブリッシャーズ,Ｉｎｃ、１９８９）」、「プロテクティブ  グループ  イン  オーガニック  シンセシス  第三版、T.W.グリーン、P.G.M.ウッツ著、（ウィリー  インターサイエンス,Ｉｎｃ、１９９９）」等に記載されている。以下（１）〜（３）で、具体的に説明する。
（１）Ｒ３Ａ‘が、置換もしくは無置換の炭素原子数１〜１０のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素原子数２〜１０のアルケニル基、又は置換もしくは無置換のアラルキル基の場合、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物存在下で、化合物（７ａ）又は（８ａ）を加水分解することにより、化合物（７ｂ）又は（８ｂ）を得ることができる。溶媒としては例えば、水、有機溶媒、又は水と有機溶媒との混合溶媒を用いることができる。当該有機溶媒としては、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジグライム等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノールもしくはブタノール等のアルコール系溶媒、又はトルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒等を用いることができる。反応温度は、例えば、約０℃から約１００℃までの範囲から選択される。
（２）Ｒ３Ａ‘が、ｔ−ブチル基、又は置換もしくは無置換のベンジル基の場合、化合物（７ａ）又は（８ａ）を酸で処理することにより、化合物（７ｂ）又は（８ｂ）を得ることができる。酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、又はトリフルオロ酢酸等の有機酸等を用いることができる。溶媒としては例えば、水、水と有機溶媒との混合溶媒、又は有機溶媒を用いることができる。当該有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジグライム等のエーテル系溶媒、ジメチルスルホキシド、トルエン等の非プロトン性溶媒、酢酸等を用いることができる。反応温度は、例えば、約０℃から溶媒の沸点付近ぐらいまでの範囲から選択される。
（３）Ｒ３Ａ‘が、置換もしくは無置換のベンジル基、又はハロアルキル基の場合、化合物（７ａ）又は（８ａ）を還元することにより、化合物（７ｂ）又は（８ｂ）を得ることができる。溶媒としては例えば、水、水と有機溶媒との混合溶媒、又は有機溶媒を用いることができる。当該有機溶媒としては、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジグライム等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、又はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒、酢酸、蟻酸、プロピオン酸等の有機酸類を用いることができる。反応温度は、例えば、約０℃から溶媒の沸点程度までの範囲から選択される。
（製造方法５）
式（７）並びに式（８）におけるＲ３が、式：−ＮＲ３ＢＲ３Ｃで表される基である場合、すなわち、式（７）で表される本発明化合物が式（７ｃ）：
【００４５】
【化１９】
2007176851.tif 000020
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｌ、ＹとＺ１を結ぶ破線、Ｙ、Ｚ１、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｂ１及び環ＡＮは、前述と同義である。］
で表される場合、並びに、式（８）で表される本発明化合物が式（８ｃ）：
【００４６】
【化２０】
2007176851.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｌ、ＹとＺ１を結ぶ破線、Ｙ、Ｚ１、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｂ１及び環ＡＣは、前述と同義である。］
で表される場合、製造方法４の方法により製造した化合物(７ｂ)又は化合物（８ｂ）を原料に用いて、以下に示した方法により合成することができる。
【００４７】
【化２１】
2007176851.tif 000022
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｌ、ＹとＺ１を結ぶ破線、Ｙ、Ｚ１、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｂ１、環ＡＮ、及び環ＡＣは、前述と同義である。］
該方法については、例えば、「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨ  パブリッシャーズ,Ｉｎｃ、１９８９）」、「プロテクティブ  グループ  イン  オーガニック  シンセシス  第三版、T.W.グリーン、P.G.M.ウッツ著、（ウィリー  インターサイエンス,Ｉｎｃ、１９９９）」「新実験化学講座１４  有機化合物の合成と反応（ＩＩ）（丸善、１９７７）」等に記載されている。以下（１）〜（３）で、具体的に説明する。
（１）１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドや１-エチル‐３-（３‘−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム  ヘキサフルオロフォスフェート等の縮合剤存在下、化合物（７ｂ）又は（８ｂ）を対応するアミンと反応させることにより、対応する化合物（７ｃ）又は（８ｃ）を得ることができる。溶媒としては例えば、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジグライム等のエーテル系溶媒、又はトルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒、又はこれらの混合溶媒等を用いることができる。反応温度は、例えば、約マイナス４０℃から約１００℃までの範囲から選択される。また、反応系中に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物等を添加しても良い。
（２）溶媒中あるいは無溶媒にて、酸の存在下あるいは非存在下で、化合物（７ｂ）又は（８ｂ）をアミンと加熱処理することにより、対応する化合物（７ｃ）又は（８ｃ）を得ることができる。酸としては例えば、リン酸等の無機酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸、アルミナ等の固体触媒を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジグライム等のエーテル系溶媒、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン等の非プロトン性溶媒、又はこれらの混合溶媒等を用いることができる。反応温度は、例えば、０℃から２５０℃付近ぐらいまでの範囲から選択される。
（３）化合物（７ｂ）又は（８ｂ）を、無機酸の酸塩化物でカルボン酸塩化物に変換後アミンで処理することによって、あるいは有機酸の酸クロリドで混合酸無水物に変換後アミンで処理することによって、化合物（７ｃ）又は（８ｃ）を得ることができる。無機酸の酸塩化物としては、塩化チオニル、塩化ホスホリル等を用いることができ、有機酸の酸クロリドとしては、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸メチル等を用いることが出来る。溶媒としては例えば、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジグライム等のエーテル系溶媒、又はトルエン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒、又はこれらの混合溶媒等を用いることができる。反応温度は、例えば、約マイナス４０℃から約１００℃までの範囲から選択される。
【００４８】
式（１）で表される本発明化合物、その中間体、又はその原料化合物が、官能基を有している場合、必要に応じて、製造法１〜５において、当業者の常法に従い、置換基導入反応、又は官能基変換反応等を行うことができる。これらについては「実験化学講座(日本化学会編、丸善)」、又は「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨ  パブリッシャーズ,Ｉｎｃ、１９８９）」等に記載された方法等を用いることができる。例えば、官能基変換反応としては、酸ハライドもしくはスルホニルハライド等を用いてアシル化もしくはスルホニル化を行う反応、ハロゲン化アルキル等のアルキル化剤を反応させる反応、加水分解反応、Friedel-Crafts反応やWittig反応等の炭素−炭素結合形成反応、還元的アミノ化反応もしくはアミンのアルキル化反応等の炭素−窒素結合形成反応、酸化もしくは還元反応等が挙げられる。
また、本発明化合物、又はその中間体が、アミノ基、カルボキシル基、水酸基、又はオキソ基等の官能基を有している場合、必要に応じて保護、脱保護の技術を用いることができる。好適な保護基、保護する方法、及び脱保護する方法としては、「Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.；1990)」等に詳細に記載されている。
【００４９】
式（１）で表される本発明化合物、又はその中間体は、当業者に公知の方法で分離、精製することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィー、もしくは分取液体クロマトグラフィー）、又は再結晶等が挙げられる。再結晶溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒等を用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座(日本化学会編、丸善)１巻等に記載された方法等を用いることができる。また、本発明化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法などの分光学的手法、および質量分析法により容易に行える。
【００５０】
式（１）で表される本発明化合物又はその薬学上許容される塩には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものを含み、通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割などを行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、式（１）で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、又はこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸等のモノカルボン酸、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸等のジカルボン酸、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルフォン酸等のスルフォン酸）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。式（１）で表される化合物、又はその中間体が、カルボキシル基等の酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えばα−フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、又はこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。
【００５１】
一般式（１）で表される化合物は、必要に応じて医薬として許容される塩を形成することができる。塩基性の３級アミノ基を有している場合、各種の酸と塩を形成しうる。薬学的に許容される塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、およびギ酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ヒドロキシベンゼンスルホン酸塩、ジヒドロキシベンゼンスルホン酸塩等のスルホン酸を挙げることができる。また、一般式（１）で表される化合物がカルボキシル基を有している場合、各種の塩基と塩を形成しうる。この場合の薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属、カルシウム塩等のアルカリ土類金属、アンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩は、ウラシル誘導体を酸又は塩基と混合した後、再結晶等の常法により得ることができる。
また、本発明には、一般式で表されるカルボン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩の水和物、エタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。さらに、本発明には、一般式で表されるカルボン酸誘導体のあらゆる互変異性体、光学異性体、幾何異性体等の存在するあらゆる立体異性体、及びあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
【００５２】
本発明の治療剤は経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤、点眼剤等の形で投与することができる。
上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに製剤される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。カプセルは、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共に中に入れることにより製剤できる。本発明の治療剤は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。
注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水−プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでも良い、ポリエチレングリコールまたは／及びプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、本発明の化合物またはその薬学上許容される塩を分散剤とともに水に加え、粘重にすることによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。
【００５３】
局所投与剤としては、上記の液剤及び、クリーム、エアロゾル、スプレー、粉剤、ローション、軟膏等が挙げられる。上記の局所投与剤は、本発明の化合物またはその薬学上許容される塩と通常に使用される薬学的に許容される希釈剤及び担体と混合し製造できる。軟膏及びクリームは、例えば、水性または油性の基剤に増粘剤及び／またはゲル化剤を加えて製剤化して得られる。該基剤としては、例えば、水、液体パラフィン、植物油（ピーナッツ油、ひまし油等）等が挙げられる。増粘剤としては、例えばソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラノリン、水素添加ラノリン、蜜蝋等が挙げられる。
ローションは、水性又は油性の基剤に、一種類またはそれ以上の薬学的に許容される安定剤、懸濁化剤、乳化剤、拡散剤、増粘剤、着色剤、香料等を加えることができる。
散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤化される。基剤としては、タルク、ラクトース、澱粉等が挙げられる。ドロップは水性又は非水性の基剤と一種またはそれ以上の薬学的に許容される拡散剤、懸濁化剤、溶解剤等と共に製剤化できる。
局所投与剤は、必要に応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、ベンズアルコニウムクロリド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を含んでも良い。本発明の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分とする、液剤スプレー、散剤またはドロップにした製剤を経鼻的もしくは点眼によりに投与できる。
投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、経口投与する場合には、通常は成人に対し１日あたり約１〜約3000 mgの範囲、好ましくは約５〜約300 mgの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合には約０．１〜約３００mgの範囲、好ましくは約１〜約１００mgの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。
【００５４】
以下に実施例及び参考例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
実施例の構造式を示す表において、部分構造式に含まれる●は共通骨格との結合箇所を意味する。尚、本明細書において記載の簡略化のために次の略語を使用することもある。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｈ：フェニル
Ｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＴＨＰ：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル
Ｔｒｏｃ：２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル
Ｂｎ：ベンジル
Ｔｒ：トリフェニルメチル
Ｍｓ：メチルスルホニル
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
【００５５】
【化２２】
2007176851.tif 000023
（参考例１）
６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ホモピペラジン14 g (140 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン41 ml (235 mmol)、６−クロロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−１，３−ジメチルピリミジンジオン8.2 g (47 mmol)を混ぜ、60 ℃で１時間、その後100 ℃で３時間加熱した。真空下で乾燥した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝10：1〜クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝10：1：0.1）で精製し、6.3 g (収率57%) の黄色固体として標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 5.28 (1H, s), 3.40 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.20-3.27 (4H, m), 3.00-3.04 (4H, m), 1.88-1.93 (2H, m).
（参考例２）
１，３−ジメチル−６−ピペラジン−１−イルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
参考例１と同様の方法で標記化合物を得た。ただし原料としてホモピペラジンの代わりにピペラジン５水和物を用いた。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 5.24 (1H, s), 3.39 (3H, s), 3.33 (3H, s), 2.85-3.04 (8H, m).
【００５６】
（参考例３）
４−（１−メチル−２，６−ジオキソ−３−フェニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
参考例１と同様の方法で標記化合物を得た。ただし原料としてホモピペラジンの代わりにＺ−ホモピペラジンを用い、６−クロロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−１，３−ジメチルピリミジンジオンの代わりに６−クロロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−３−メチル−１−フェニルピリミジンジオンを用いた。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.26-7.52 (9H, m), 7.19-7.22 (1H, m), 5.34 (0.5H, s), 5.32 (0.5H, s), 5.12 (2H, s), 3.33 (3H, s), 3.18-3.30 (4H, m), 2.94-3.10 (4H, m), 1.14-1.19 (2H, m).
（参考例４）
６−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
参考例１と同様の方法で標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 5.24 (1H, s), 3.58 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.37 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.24 (2H, d, J = 12.2 Hz), 2.64 (2H, dt, J = 2.1, 12.2 Hz), 1.88 (2H, dd, J = 1.8, 12.7 Hz), 1.51-1.56 (2H, m), 1.38-1.46 (2H, m). 
（参考例５） 
［１１−（３−ピペラジン−１−イルプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル］酢酸メチルエステル
【００５７】
【化２３】
2007176851.tif 000024
ａ）２−ブロモ−１１−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピリデン］−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン（化合物５Ａ）
J. Org. Chem. 44, 22, 3760-3765 (1979) に記載された方法で合成できる臭化３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシプロピルトリフェニルホスホニウム503 mg (1.03 mmol) をテトラヒドロフラン3.5 mlに懸濁し、氷冷下n-ブチルリチウム0.61 ml (1.58 Mヘキサン溶液、0.97 mmol) を滴下し、0 ℃で1時間撹拌した。特開第96/111952に記載された方法で合成できる２−ブロモジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１（６Ｈ）−オン (0.346 mmol) を加え、15分加熱還流した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝40：1〜20：1) することにより化合物５Ａを得た (142 mg、収率99%) 。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.21-7.43 (6H, m), 6.71 (0.67H, d, J = 8.8 Hz), 6.63 (0.33H, d, J = 8.6 Hz), 6.08 (0.33H, t, J = 7.5 Hz), 5.77 (0.67H, t, J = 7.5 Hz), 4.73-5.70 (2H, br. m), 4.53-4.64 (1H, m), 3.81-3.92 (2H, m), 3.49-3.57 (2H, m), 2.70-2.73 (1.33H, m), 2.41-2.48 (0.67H, m), 1.51-1.84 (6H, m)．
ｂ）３−（２−ブロモジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１（６Ｈ）−イリデン）プロパン−１−オール（化合物５Ｂ）
化合物５Ａ 259 mg (0.624 mmol) をメタノール6 mlに溶解し、p-トルエンスルホン酸1水和物2.3 mg (0.012 mmol) を加え、4時間加熱還流した。放冷後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝20：1〜5：1) することにより、化合物５Ｂを得た (189 mg、収率92%) 。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.21-7.36 (6H, m), 6.73 (0.67H, d, J = 8.7 Hz), 6.63 (0.33H, d, J = 8.7 Hz), 6.08 (0.33H, t, J = 7.5 Hz), 5.77 (0.67H, t, J = 7.4 Hz), 4.63-5.51 (2H, br. m), 3.72-3.83 (2H, m), 2.67-2.72 (1.33H, m), 2.42-2.47 (0.67H, m).
ｃ）１−［３−（２−ブロモジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１（６Ｈ）−イリデンプロピル）−４−メチルピペラジン（化合物５Ｃ）
化合物５Ｂ 1.04 g (3.14 mmol) をテトラヒドロフラン30 mlに溶解し、トリエチルアミン1.31 ml (9.42 mmol) と無水メタンスルホン酸1.64 g (9.42 mmol) を加え、30分撹拌した。酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で5回洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、アセトニトリル45 mlに溶解し、1-メチルピペラジン0.695 ml (6.28 mmol) 、炭酸カリウム866 mg (6.28 mmol) 、およびヨウ化カリウム1.04 g (6.28 mmol) を加え、4時間30分加熱還流した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝20：1) することにより、化合物５Ｃを得た (1.00 g、収率77%) 。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.19-7.38 (6H, m), 6.81 (0.67H, d, J = 8.7 Hz), 6.62 (0.33H, d, J = 8.7 Hz), 6.01 (0.33H, t, J = 7.4 Hz), 5.70 (0.67H, t, J = 7.3 Hz), 4.50-5.58 (2H, br. m), 2.31-2.63 (12H, m), 2.28 (2H, s), 2.26 (1H, s).
【００５８】
ｄ］｛１１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピリデン］−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル｝マロン酸ジメチルエステル（化合物５Ｄ）
反応容器に水素化ナトリウム67 mg (55%流動パラフィンディスパージョン、1.54 mmol) を加え、無水ヘキサンで2回洗浄した。テトラヒドロフラン5 mlに懸濁し、氷冷下、マロン酸ジメチルエステル0.264 ml（2.32 mmol）のテトラヒドロフラン3 ml溶液 、化合物５Ｃ 320 mg (0.774 mmol)のテトラヒドロフラン3 ml溶液、o-ビフェニルジ-t-ブチルホスフィン92 mg (0.31 mmol) 、および塩化アリルパラジウム２量体28 mg (0.077 mmol) を加え、2時間加熱還流した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝50：1〜25：1) することにより、化合物５Ｄを得た (298 mg、収率83%) 。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.14-7.34 (6H, m), 6.81 (0.6H, d, J = 8.4 Hz), 6.75 (0.4H, d, J = 8.4 Hz), 6.01 (0.4H, t, J = 7.2 Hz), 5.69 (0.6H, t, J = 7.2 Hz), 4.72-5.80 (2H, br. m), 4.56 (0.4H, s), 4.53 (0.6H, s), 3.73 (2.4H, s), 3.72 (3.6H, s), 2.22-2.63 (15H, m)．
ｅ）｛１１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イルプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）酢酸メチルエステル（化合物５Ｅ）
化合物５Ｄ 649 mg (1.39 mmol) をメタノール5 mlとテトラヒドロフラン5 mlに溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液8.39 mlを加え、1時間20分加熱還流した。放冷後、2規定塩酸で中和し、2時間30分加熱還流した。溶媒を留去して生じた固体をメタノール14 mlに懸濁し、濃硫酸0.3 mlを加えて、30分加熱還流した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝20：1) することにより、化合物５Ｅを得た (466 mg、収率83%) 。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.03-7.39 (6H, m), 6.79 (0.6H, d, J = 8.2 Hz), 6.71 (0.4H, d, J = 8.3 Hz), 6.00 (0.4H, t, J = 7.3 Hz), 5.68 (0.6H, t, J = 7.1 Hz), 4.40-5.50 (2H, br. m), 3.52-3.87 (5H, m), 2.27 (1.8H, s), 2.25 (1.2H, s), 2.21-2.62 (12H, m).
ｆ｝４−｛３−［２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１（６Ｈ）−イリデン］プロピル｝ピペラジン−１−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチルエステル（化合物５Ｆ）
化合物５Ｅ 466 mg (1.14 mmol) をトルエン10 mlに溶解し、トリエチルアミン0.318 ml (2.29 mmol) とクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル0.612 ml (4.59 mmol) を加え、80 ℃で1時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝4：1〜1：1) することにより、化合物５Ｆを得た (430 mg、収率67%) 。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.04-7.36 (6H, m), 6.80 (0.6H, d, J = 8.7 Hz), 6.72 (0.4H, d, J = 8.3 Hz), 6.01 (0.4 H, t, J = 7.3 Hz), 5.69 (0.6H, t, J = 7.1 Hz), 4.87-5.61 (2H, br. m), 4.74 (1.2H, s), 4.73 (0.8H, s), 3.48-3.88 (9H, m), 2.32-2.77 (8H, m).
ｇ）［１１−（３−ピペラジン−１−イルプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル］酢酸メチルエステル（参考例５）
化合物５Ｆ 430 mg (0.758 mmol) を酢酸3 mlに溶解し、亜鉛粉末396 mg (6.06 mmol) を加え、70 ℃で20分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝50：1：0〜10：1：0.1) することにより、標記化合物（参考例５）を得た (274 mg、 収率92%) 。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.03-7.33 (6H, m), 6.80 (0.6H, d, J = 8.4 Hz), 6.71 (0.4H, d, J = 8.4 Hz), 6.00 (0.4H, t, J = 7.3 Hz), 5.68 (0.6H, t, J = 7.2 Hz), 4.55-5.58 (2H, br. m), 3.52-3.74 (5H, m), 2.93-3.00 (4H, m), 2.34-2.61 (8H, m).
実施例１〜４の構造式を表１に示した。
【００５９】
【表１】
2007176851.tif 000025
【実施例１】
【００６０】
（１１−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピリデン｝−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）酢酸メチルエステル
参考例５で得られた化合物69 mg (0.176 mmol) をイソプロピルアルコール0.5 mlに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン0.152 ml (0.880 mmol) と１，３−ジメチル−６−クロロウラシル61 mg (0.352 mmol) を加え、80 ℃で7時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝1：1〜クロロホルム：メタノール＝50：1) することにより、標記化合物(87 mg、収率93%)を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.04-7.36 (6H, m), 6.81 (0.6H, d, J = 8.8 Hz), 6.72 (0.4H, d, J = 8.4 Hz), 6.02 (0.4H, t, J = 7.4 Hz ), 5.70 (0.6H, t, J = 6.9 Hz), 5.23 (0.6H, s), 5.21 (0.4H, s), 4.50-5.60 (2H, br. m), 3.29-3.88 (11H, m), 2.87-2.92 (4H, m), 2.37-2.62 (8H, m).
【実施例２】
【００６１】
（（１１Ｅ）−１１−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピリデン｝−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）酢酸（実施例２Ａ）、及び（（１１Ｚ）−１１−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピリデン｝−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）酢酸（実施例２Ｂ）
実施例１で得られた化合物87 mg (0.16 mmol) をメタノール0.75 mlとテトラヒドロフラン0.75 mlに溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液0.66 mlを加え、3時間撹拌した。2規定塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製 (水：アセトニトリル＝1：2) することにより、実施例２Ａ(25 mg、収率30%)、及び実施例２Ｂ(40 m g、収率47%) を得た。
実施例２Ａ  1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.03-7.36 (6H, m), 6.73 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.02 (1H, t, J = 7.4 Hz), 5.26 (1H, s), 4.57-5.70 (2H, br. m), 3.55 (2H, s), 3.34 (3H, s), 3.31 (3H, s), 2.88-2.93 (2H, m), 2.47-2.58 (8H, m), 2.34-2.40 (2H, m).
ESI-mass : 517 (M+H).
実施例２Ｂ  1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.21-7.35 (4H, m), 7.08 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 2.2, 8.3 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.63 (1H, t, J = 7.3 Hz), 5.51 (1H, s), 4.64-5.44 (2H, br. m), 3.55 (2H, s), 3.35 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.06-3.15 (4H, m), 2.64-2.76 (8H, m).
ESI-mass : 517 (M+H).
（参考例６）
［５−（３−ピペラジン−１−イルプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−イル］ 酢酸メチルエステル
【００６２】
【化２４】
2007176851.tif 000026
ａ）１−［３−（３−ブロモ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）プロピル］−４−メチルピペラジン（化合物６Ａ）
３−ブロモ−５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン18 g(45 mmol)、N-メチルピペラジン8.0 g(80 mmol) と炭酸カリウム11 g(80 mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド100 mlに加え14時間攪拌した後、1規定の塩酸500 mlに加え酢酸エチル200 mlにて三回洗浄した。水相を2規定の水酸化ナトリウム水溶液500 mlにて塩基性とした後、酢酸エチル200 mlにて３回抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去することにより化合物６Ａ(16 g、収率87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.87-7.40(7H, m), 5.84 (1H, t, J = 7.4 Hz), 3.16-3.47 (2H, m), 2.65-3.00(2H, m), 2.20-2.63(15H, m).
ｂ）｛５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピリデン］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−イル｝マロン酸ジメチルエステル（化合物６Ｂ）
化合物５Ｃの代わりに化合物６Ａを用い、参考例５ｄ）と同様の操作により化合物６Ｂを得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.00-7.26 (7H, m), 5.84 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.59 (0.5H, s), 4.56 (0.5H, s), 3.74 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.17-3.48(2H, m), 2.83-3.03(2H, m), 2.10-2.82(15H, m)．
ｃ）｛５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピリデン］−１０，１１−ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−イル｝酢酸メチルエステル（化合物６Ｃ）
化合物５Ｄの代わりに化合物６Ｂを用い、参考例５ｅ）と同様の操作により化合物６Ｃを得た（ただし脱炭酸工程のpHは1−6でもよい）。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.96-7.26 (7H, m), 5.80-5.84 (1H, m), 3.66 (1.5H, s), 3.64 (1.5H, s), 3.56 (1H, s), 3.54 (1H, s), 3.18-3.43 (2H, m), 2.82-3.03 (2H, m), 2.10-2.81 (15H, m).
ｄ）４−｛３−［３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン］プロピル｝ピペラジン−１−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチルエステル（化合物６Ｄ）
化合物５Ｅの代わりに化合物６Ｃを用い、参考例５ｆ）と同様の操作により化合物６Ｄを得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.96-7.26 (7H, m), 5.81-5.86 (1H, m), 4.71 (2H, s), 3.65 (1.5H, s), 3.61 (1.5H, s), 3.56 (1H, s), 3.55 (1H, s), 3.18-3.53 (6H, m), 2.63-3.01 (2H, m), 2.25-2.51 (8H, m).
ｅ）［５−（３−ピペラジン−１−イルプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−イル］ 酢酸メチルエステル（参考例６）
化合物５Ｆの代わりに化合物６Ｄを用い、参考例５ｇ）と同様の操作により標記化合物（参考例６）を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.95-7.28 (7H, m), 5.80-5.84 (1H, m), 3.66 (1.5H, s), 3.64 (1.5H, s), 3.56 (1H, s), 3.55 (1H, s), 3.17-3.44 (2H, m), 2.62-2.99 (6H, m), 2.20-2.44 (8H, m).
【実施例３】
【００６３】
（５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピリデン｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−イル）酢酸メチルエステル
参考例５で得られた化合物の代わりに参考例６で得られた化合物を用い、実施例１と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.96-7.21 (7H, m), 5.82-5.87 (1H, m), 5.20 (1H, s), 3.66 (1.5H, s), 3.65 (1.5H, s), 3.56 (1 H, s), 3.55 (1H, s), 3.18-3.45 (8H, m), 2.67-3.02 (6H, m), 2.18-2.60 (8H, m).
【実施例４】
【００６４】
（（５Ｚ）−５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピリデン｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−イル）酢酸（実施例４Ａ）、及び（（５Ｅ）−５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピリデン｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−イル）酢酸（実施例４Ｂ）
実施例１で得られた化合物の代わりに、実施例３で得られた混合物を用い、実施例２と同様の操作により、実施例４Ａ、及び実施例４Ｂを得た。
実施例４Ａ  1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 11.4-13.0 (1H, br. s), 6.97-7.26 (7H, m), 5.81 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.12 (1H, s), 3.52 (2H, s), 3.18-3.43 (5H, m), 3.10 (3H, s), 2.67-2.95 (6H, m), 2.18-2.47 (8H, m).
実施例４Ｂ  1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 11.4−13.0 (1H, br. s), 6.95-7.28 (7H, m), 5.82 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.12 (1H, s), 3.50 (2H, s), 3.17-3.43 (5H, m), 3.10 (3H, s), 2.70-2.93 (6H, m), 2.18-2.53 (8H, m).
（参考例７）
５−(３−ヒドロキシプロピル)−５，１１−ジヒドロジベンゾ[ｂ，ｅ][１，４]オキサゼピン−７−カルボン酸エチルエステル
【００６５】
【化２５】
2007176851.tif 000027
ａ）４−［（２−ブロモベンジル）オキシ］−３−ニトロ安息香酸エチルエステル（化合物７Ａ）
４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸エチルエステル15.2 g (72 mmol)の２−ブタノン200 mL溶液に炭酸カリウム9.95 g (72 mmol)と２−ブロモベンジルブロマイド18 g (72 mmol)を加え、２１時間加熱還流した。反応溶液を水に注ぎ、析出した固体をろ取した。さらに水で２回洗浄し、真空下で乾燥することによって化合物７Ａ(26.6 g、収率97%)を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 8.56 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 0.6, 7.6 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 0.6, 7.6 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 1.1, 8.0 Hz), 7.37 (1H, dt, J = 1.1, 7.6 Hz), 7.18-7.23 (2H, m), 5.35 (2H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz). 
ｂ）４−［（２−ブロモベンジル）オキシ］−３−（ホルミルアミノ）安息香酸エチルエステル（化合物７Ｂ）
化合物７Ａ 26.6 g (70 mmol)、塩化アンモニウム3.74 g (70 mmol)、酢酸8.0 mL (140 mmol)のエタノール200 mL、テトラヒドロフラン200 mL、水10 mL  混合物に、６０ ℃で鉄粉27.3 gを加える。８０ ℃で２時間加熱後、２時間過熱還流を行った。室温に冷却し、水と酢酸エチルを加え分液した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０）で、原点成分を取り除いた。得られた白色固体を蟻酸108 mLに溶かし、蟻酸ナトリウム9.7 g (143 mmol)を加え、100 ℃で2時間半加熱した。反応溶液を水にあけ、析出した固体をろ取し、水で３回洗浄後、真空ラインで乾燥することによって化合物７Ｂを得た（25.8 g、収率98％）。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 9.02 (0.5H, d, J = 2.0 Hz), 8.49 (0.5H, d, J = 1.5 Hz),7.82-7.94 (2H, m), 7.63-7.66 (1H, m), 7.35-7.46 (2H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 5.22-5.27 (2H, m), 4.32-4.40 (2H, m), 1.36-1.41 (3H, m).
ｃ）５，１１−ジヒドロジベンゾ [ｂ，ｅ][１，４]オキサゼピン−７−カルボン酸エチルエステル（化合物７Ｃ）
化合物７Ｂ 25.8 g (68 mmol)のN,N-ジメチルホルアミド溶液に炭酸カリウム10.4 g (75 mmol)、金属銅の粉末2.6 gを加え、１５５ ℃で５時間加熱、攪拌した。室温に冷却し、水、酢酸エチルを加え、分液した。酢酸エチルで２回抽出後、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０）で精製することによって化合物７Ｃを得た（12.2 g、収率66％）。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 2.0, 8.3 Hz), 7.22 (1H, dt, J = 1.3, 7.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.85 (1H, dt, J = 0.8, 7.4 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.02 (1H, s), 5.07 (2H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz).
ｄ）５−（３−ヒドロキシプロピル）−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］[１，４]オキサゼピン−７−カルボン酸エチルエステル（参考例７）
水素化ナトリウム（５５ｗ％）148 mg (3.4 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液10 mlに化合物７Ｃ 609 mg (2.3 mmol)を０ ℃で加えた。室温で１０分攪拌した後、再び０ ℃に冷却し、３−ブロモプロポキシ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン1.05 mL (4.5 mmol)を加え０ ℃で３０分、さらに室温で１時間攪拌した。酢酸エチル、水を加え分液し、有機相を濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン20 mLに溶かし、１規定塩酸4 mLを室温で加え、1.5時間攪拌後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０〜３３：６７〜５０：５０）で精製することによって標記化合物（参考例７）を得た（305 mg、収率41％）。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.31-7.37 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.36 (2H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.91 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.72 (2H, dt, J = 5.3, 6.0 Hz), 1.87-1.94 (2H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz).
実施例５〜６の構造式を表２に示した。
【００６６】
【表２】
2007176851.tif 000028
【実施例５】
【００６７】
５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］[１，４]オキサゼピン−７−カルボン酸エチルエステル
参考例７で得られた化合物2.47 g (7.5 mmol)のジクロロメタン52 mL溶液に-78 ℃でメタンスルホニルクロリド2.9 mL (37.5 mmol)、ピリジン3.1 mL (38 mmol)、４−ジメチルアミノピリジン10 mgを加えた。その後０ ℃で４５分間攪拌し、さらに室温で１時間攪拌した。酢酸エチル、水を加え分液した。水相を酢酸エチルで２回抽出した後に、抽出物を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、エバポレーターで溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン30 mL、イソプロピルアルコール6 mL、N,N-ジメチルホルムアミド10 ｍLに溶解し、ヨウ化カリウム1.25 g (7.5 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン3.9 mL (22 mmol)、参考例１で得られた化合物3.60 g (16 mmol)を加え、90 ℃で３時間、100 ℃でさらに１時間加熱した。室温冷却後、水、酢酸エチル、クロロホルムを加え分液した。有機相を酢酸エチル、クロロホルムで３回抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、エバポレーターで溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；メタノール：クロロホルム＝１：２０）で精製することによって標記化合物（3.77 g、収率91％）を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.71 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 7.31-7.39 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.35 (2H, s), 5.18 (1H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.84 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.33 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.06-3.21 (4H, m), 2.61-2.67 (4H, m), 2.55 (2H, t, J = 7.1 Hz), 1.77-1.90 (4H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz).
【実施例６】
【００６８】
５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］[１，４]オキサゼピン−７−カルボン酸
実施例５で得られた化合物3.77 g (6.9 mmol)のメタノール10 ml、テトラヒドロフラン30 mLに溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液を加え60 ℃で2時間攪拌した。室温冷却後、１規定塩酸で中和し、エバポレーターで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；メタノール：クロロホルム＝１：２０〜１：１０〜１：4）で精製することによって標記化合物（2.67 g、収率75％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δppm): 7.64 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.35-7.44 (3H, m), 7.27 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.35 (2H, s), 5.04 (1H, s), 3.80 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.21 (3H, s), 3.10-3.21 (4H, m), 3.10 (3H, s), 2.45-2.65 (6H, m), 1.69-1.75 (4H, m).
（参考例８）
［１０−（３−ヒドロキシプロピル）−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル］酢酸メチル
【００６９】
【化２６】
2007176851.tif 000029
ａ）１−｛１０−［３−（ベンジルオキシプロピル）−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル］エタノン（化合物８Ａ）
反応容器に水素化ナトリウム288 mg (55%流動パラフィンディスパージョン、6.61 mmol) を加え、無水ヘキサンで2回洗浄した。N,N-ジメチルホルムアミド18 mlに懸濁し、氷冷下、２−アセチル−１０Ｈ−フェノチアジン1.32 g (5.51 mmol) を加え、10分撹拌した。３−ブロモプロピルベンジルエーテル1.46 ml (8.27 mmol) を加え、50分撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝20：1〜4：1) することにより、化合物８Ａを得た (1.83 g、収率86%)  。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.93-7.48 (12H, m), 4.45 (2H, s), 4.08 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.61 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.54 (3H, s), 2.06-2.10 (2H, m).
ｂ｝１０−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−２−（２−モルホリン−４−イル−２−チオキソエチル）−１０Ｈ−フェノチアジン（化合物８Ｂ）
反応容器に化合物８Ａ 1.80 g (4.62 mmol) 、イオウ296 mg (9.25 mmol)、およびp-トルエンスルホン酸1水和物35 mg (0.18 mmol) をモルホリン1.12 ml (13.8 mmol) に懸濁し、50分加熱撹拌した。放冷後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝8：1〜2：1) することにより、化合物８Ｂを得た (1.66 g、収率73%) 。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.82-7.29 (12H, m), 4.46 (2H, s), 4.31 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.24 (2H, s), 4.00 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.40-3.72 (8H, m), 2.05-2.09 (2H, m).
ｃ）［１０−（３−ヒドロキシプロピル）−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル］酢酸メチルエステル（参考例８）
化合物８Ｂ 1.66 g (3.38 mmol) を酢酸5 mlと濃塩酸5 mlに溶解し、70分加熱撹拌した。溶媒を留去して生じた固体をメタノール25 mlに懸濁し、濃硫酸0.5 mlを加え、20分加熱還流した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝4：1〜1：1) することにより、標記化合物（参考例８）を得た (683 mg 、収率62%) 。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.83-7.19 (7H, m), 4.05 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.78 (2H, q, J = 5.6 Hz), 3.69 (3H, s), 3.57 (2H, s), 2.05 (2H, m), 1.73 (1H, t, J = 5.6 Hz).
実施例７〜８の構造式を表３に示した。
【００７０】
【表３】
2007176851.tif 000030
【実施例７】
【００７１】
（１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）酢酸メチルエステル
参考例８で得られた化合物653 mg (1.98 mmol) をテトラヒドロフラン20 mlに溶解し、トリエチルアミン0.827 ml (5.95 mmol) と無水メタンスルホン酸1.03 g (5.95 mmol) を加え、30分撹拌した。酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で5回洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、N,N-ジメチルホルムアミド20 mlに溶解し、１，３−ジメチル−６−ピペラジン−１−イルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン443 mg (1.98 mmol) 、ジイソプロピルエチルアミン0.688 ml (3.96 mmol) 、およびヨウ化カリウム657 mg (3.96 mmol) を加えて、80 ℃で10時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝1：1〜クロロホルム：メタノール＝50：1) することにより、標記化合物 (804 mg、収率76%)を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.81-7.14 (7H, m), 5.20 (1H, s), 3.97 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.68(3H, s), 3.55 (2H, s), 3.34 (3H, s), 3.31 (3H, s), 2.85 (4H, br. s), 2.51-2.55 (6H, m), 1.94 (2H, t, J = 6.7 Hz).
【実施例８】
【００７２】
（１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）酢酸
実施例７で得られた化合物804 mg (1.50 mmol) をメタノール7.5 mlとテトラヒドロフラン7.5 mlに溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液6.0 mlを加え、1時間撹拌した。2規定塩酸で中和し、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝5：1) することにより、標記化合物 (780 mg、収率100%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δppm): 12.36 (1H, br. s), 7.15-7.27 (2H, m), 7.05-7.09 (2H, m), 6.93-6.96 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 7.7 Hz), 5.14 (1H, s), 3.94 (2H, t, J = 0.6 Hz), 3.55 (2H, s), 3.24 (3H, s), 3.12 (3H, s), 2.82-2.93 (4H, m), 2.39-2.55 (6H, m), 1.86-1.98 (2H, m).
ESI-mass : 522 (M+H).
実施例９〜１６の構造式を表４に示した。
【００７３】
【表４】
2007176851.tif 000031
【実施例９】
【００７４】
（１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）酢酸メチルエステル
実施例７と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.81-7.16 (7H, m), 5.14 (1H, s), 3.98 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.68 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.30 (6H, s), 3.02-3.15 (4H, m), 2.60-2.68 (6H, m), 1.78-1.92 (4H, m).
【実施例１０】
【００７５】
（１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）酢酸
実施例７で得られた化合物の代わりに実施例９で得られた化合物を用い、実施例８と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.13-7.18 (3H, m), 7.06 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.85-6.94 (3H, m), 5.45 (1H, s), 3.90-3.97 (2H, m), 3.54 (2H, s), 3.31 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.19-3.24 (4H, m), 2.86-2.93 (6H, m), 2.07-2.15 (2H, m), 1.91-1.98 (2H, m).
ESI-mass : 536 (M+H).
（参考例９）
５−（３−ブロモプロピル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−カルボン酸メチルエステル
【００７６】
【化２７】
2007176851.tif 000032
ａ）５−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−３−ブロモ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（化合物９Ａ）
２−アセチルフェナチアジンの代わりに、３−ブロモ−１０，１１−ジヒド−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（J. Prakt. Chem., 399, (1997) 587−589.）を用い、参考例８ａ）と同様の操作により、化合物９Ａを得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.85-7.47 (12H, m), 4.43 (2H, s), 3.80 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.46 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.92-3.10 (4H, m), 1.77-1.92 (2H, m).
ｂ）５−［３−（ベンジルオキシ ）プロピル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−カルボニトリル（化合物９Ｂ）
化合物９Ａ 400 mg (0.95 mmol)とシアン化銅851 mg(9.5 mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド6 mlに縣濁させ6時間還流した後、放冷した。アンモニア水を加え、トルエンで３回抽出した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製(溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝20：1〜5：1)することにより化合物９Ｂを得た(309 mg、収率88%)。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.93-7.33 (12H, m), 4.44 (2H, s), 3.77 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.40 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.96-3.10 (4H, m), 1.77-1.93 (2H, m).
ｃ）５−（３−ヒドロキシプロピル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−カルボン酸メチルエステル（化合物９Ｃ）
化合物９Ｂ 300 mg(0.81 mmol)を濃塩酸10 mlに加え15時間還流した後、塩酸を留去した。そこへメタノール10 mlと濃硫酸0.5 mlを加え3時間還流した。これを炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた後、酢酸エチルにて抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝20：1〜5：1)することにより不純物を含む化合物９Ｃ(220 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.74 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 1.6, 7.6 Hz), 7.08-7.18 (4H, m), 6.94 (1H, dt, J = 1.6, 7.6 Hz), 3.82-3.94 (5H, m), 3.67 (2H, t, J = 6.4 Hz ), 3.12-3.22 (4H, m), 1.79-1.85 (2H, m)
ｄ）５−（３−ブロモプロピル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−カルボン酸メチルエステル（参考例９）
不純物を含む化合物９Ｃ 220 mg (0.51 mmol)とトリエチルアミン279 μl(2.0 mmol)をジクロロメタン3 mlに溶解し0 ℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド154 μl(2.0 mmol)を加え0 ℃で1時間撹拌した後、臭化リチウム430 mg(2.0 mmol)を加え室温で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を10 %塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製(溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝100：1〜50：1)することにより標記化合物（参考例９）を得た(72 mg、収率37%)。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.73 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 1.6, 7.6 Hz), 7.07-7.18 (4H, m), 6.95 (1H, dt, J = 1.2, 7.2 Hz), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.88 (3H, s), 3.34 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.12-3.22 (4H, m), 2.05-2.14 (2H, m).
【実施例１１】
【００７７】
５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−カルボン酸メチルエステル
参考例９で得られた化合物116 mg (0.31 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド3 mlに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン0.174 ml (1.0 mmol) と参考例１で得られた化合物119 mg (0.50 mmol) を加え、80 ℃で40時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝1：1〜クロロホルム：メタノール＝50：1) することにより、標記化合物(146 mg、収率87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.73 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 1.6, 8.0 Hz), 7.07-7.18 (4H, m), 6.91-6.96 (1H, m), 5.16 (1H, s), 3.87 (3H, s), 3.80 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.31 (3H, s), 3.28 (3H, s), 3.12-3.20 (8H, m), 2.58-2.66 (4H, m), 2.46-2.56 (2H, m), 1.79-1.88 (2H, m), 1.66-1.77 (2H, m).
【実施例１２】
【００７８】
５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−カルボン酸
実施例５で得られた化合物の代わりに、実施例１１で得られた化合物を用い、実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 7.65 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 1.6, 7.6 Hz), 7.10-7.22 (4H, m), 6.92-6.97 (1H, m), 5.03 (1H, s), 3.77 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.05-3.20 (14H, m), 2.45-2.78 (6H, m), 1.72-1.83 (2H, br. m), 1.57-1.68 (2H, br. m).
（参考例１０）
(５−｛３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]アゼピン−３−イル)酢酸メチルエステル
【００７９】
【化２８】
2007176851.tif 000033
ａ）｛５−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]アゼピン−３−イル｝マロン酸ジメチルエステル（化合物１０Ａ）
化合物５Ｃの代わりに化合物９Ａを用い、参考例５ｄ）と同様の操作により化合物１０Ａを得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.18-7.32 (5H, m), 7.02-7.12 (5H, m), 6.87-6.93 (2H, m), 4.55 (1H, s), 4.42 (2H, s), 3.84 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.69 (6H, s), 3.47 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.98-3.08 (4H, m), 1.82-1.88 (2H, m).
ｂ）｛５−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ [ｂ，ｆ]アゼピン−３−イル｝酢酸メチルエステル（化合物１０Ｂ）
化合物５Ｄの代わりに、化合物１０Ａを用い、参考例５ｅ）と同様の操作により化合物１０Ｂを得た（ただし脱炭酸工程のpHは1−6でもよい）。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.18-7.32 (5H, m), 7.04-7.15 (3H, m), 6.99 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.96 (1H, t, J = 1.6 Hz ), 6.91 (1H, dt, J = 1.6, 7.2 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 1.6, 7.6 Hz), 4.42 (2H, s), 3.84 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.64 (3H, s), 3.52 (2H, s), 3.47 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.99-3.08 (4H, m), 1.82-1.88 (2H, m).
ｃ）［５−（３−ヒドロキシプロピル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]アゼピン−３−イル］酢酸メチルエステル（化合物１０Ｃ）
化合物１０Ｂ 290 mg (0.70 mmol)をメタノ−ル3 mlとテトラヒドロフラン6 mlに溶解した後、パラジウム炭素(50% 含水) 60mgを加え水素雰囲気下8時間撹拌した。パラジウム炭素を濾別したのち溶媒を留去することにより化合物１０Ｃを得た(200 mg、収率71%)。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.07-7.15 (3H, m), 6.98-7.03 (2H, m), 6.91 (1H, dt, J = 1.6, 7.2 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 1.6, 7.6 Hz), 3.85 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.58-3.73 (5H, m), 3.54 (2H, s), 3.01-3.21(4H, m), 1.77-1.88 (2H, m), 1.45 (1H, t, J = 6.8 Hz).
ｄ）（５−｛３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]アゼピン−３−イル）酢酸メチルエステル（参考例１０）
化合物１０Ｃ 200 mg(0.71 mmol)とトリエチルアミン354 mg(2.1 mmol)をジクロロメタン6 mlに溶解、氷冷した後、無水メタンスルホン酸366 mg(2.1 mmol)をジクロロメタン4 mlに溶解したものを滴下した。滴下終了後、5分間攪拌し炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機相を水、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去することにより標記化合物（参考例１０）(270 mg、収率94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.90-7.19 (6H, m), 6.77 (1H, dd, J = 1.6, 7.6 Hz), 4.19 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.81 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.67 (3H, s), 3.54 (2H, s), 3.10-3.24 (4H, m), 2.86 (3H, s), 1.92-2.10 (2H, m)
【実施例１３】
【００８０】
（５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル）酢酸メチルエステル
参考例１０で得られた化合物267 mg (0.67 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド6 mlに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン0.349 ml (2.0 mmol)、ヨウ化カリウム10 mg (0.1 mmol)、及び参考例１で得られた化合物204 mg (0.86 mmol) を加え、80 ℃で8時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝1：1〜クロロホルム：メタノール＝50：1) することにより、標記化合物(238 mg、収率67%)を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.94-7.14 (5H, m), 6.91 (1H, dt, J = 1.6, 7.6 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 1.6, 7.6 Hz), 5.16 (1H, s), 3.76 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.65 (3H, s), 3.53 (2H, s), 3.30 (3H, s), 3.28 (3H, s), 3.07-3.19 (8H, m), 2.58-2.66 (4H, m), 2.51 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.79-1.88 (2H, m), 1.66-1.77 (2H, m).
【実施例１４】
【００８１】
（５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル）酢酸
実施例５で得られた化合物の代わりに、実施例１３で得られた化合物を用い、実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 6.97-7.15 (4H, m), 6.88-6.95 (2H, m), 6.79 (1H, br. d, J = 7.6 Hz), 5.06 (1H, s), 3.72 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.51 (2H, s), 2.53-3.25 (20H, m), 1.60-2.00 (4H, br. m).
（参考例１１）
２−メチル−２−（５−｛３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル）プロパン酸メチルエステル
【００８２】
【化２９】
2007176851.tif 000034
ａ）２−｛５−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル｝−２−メチルプロパン酸メチルエステル（化合物１１Ａ）
1.0 Mのリチウムヘキサメチルジシラジド4 mlとトリターシャリーブチルホスフィン59 mg(0.29 mmol)とトリスジベンジリデンアセトンビスパラジウム128 mg(0.14 mmol)をトルエン10 mlに溶解した後、化合物９Ａ 420 mg(0.99 mmol)とメチルイソブチレート229 μl(2.0 mmol)を加え室温で1時間撹拌した後、室温で1時間撹拌した。1規定塩酸を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を10%塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝20：1〜5：1)することにより化合物１１Ａを得た(267 mg、収率61%)。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.18-7.29 (5H, m), 7.04-7.15 (3H, m), 6.97-7.02 (2H, m), 6.90 (1H, dt, J = 1.2, 7.2 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 4.42 (2H, s), 3.84 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.60 (3H, s), 3.47 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.00-3.08 (4H, m), 1.80-1.85 (2H, m), 1.52 (6H, s).
ｂ）２−［５−（３−ヒドロキシプロピル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル］−２−メチルプロパン酸メチルエステル（化合物１１Ｂ）
化合物１０Ｂの代わりに、化合物１１Ａを用い、参考例１０ｃ）と同様の操作により化合物１１Ｂを得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.00-7.16 (5H, m), 6.92 (1H, dt, J = 1.2, 7.2 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 3.85 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.66 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.62 (3H, s), 3.08-3.16 (4H, m), 1.78-1.83 (2H, m), 1.41 (6H, s).
ｃ）２−メチル−２−（５−｛３−［（メチルスルホニル）オキシ ］プロピル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル） プロパン酸メチルエステル（参考例１１）
化合物１０Ｃの代わりに、化合物１１Ｂを用い、参考例１０ｄ）と同様の操作により標記化合物（参考例１１）を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.85-7.16 (7H, m), 4.24 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.86 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.63 (3H, s), 3.08-3.16 (4H, m), 2.85 (3H, s), 1.96-2.02 (2H, m), 1.41 (6H, s).
【実施例１５】
【００８３】
２−（５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル）−２−メチルプロパン酸メチルエステル
参考例９で得られた化合物の代わりに参考例１１で得られた化合物を用い、実施例１１と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.04-7.14 (3H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.98 (1H, d, J = 1.6 Hz) 6.91 (1H, dd, J = 1.6, 7.2 Hz), 6.86 (1H, d, J = 1.6, 8.0 Hz), 5.15 (1H, s), 3.75 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.61 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.28 (3H, s), 3.08-3.16 (8H, m), 2.56-2.62 (4H, m), 2.50 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.79-1.84 (2H, m), 1.67-1.72 (2H, m), 1.52 (6H, s).
【実施例１６】
【００８４】
２−（５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル）−２−メチルプロパン酸
実施例５で得られた化合物の代わりに、実施例１５で得られた化合物を用い、実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 6.98-7.18 (5H, m), 6.86-6.95 (2H, m), 5.07 (1H, br. s), 3.74 (2H, br. m), 3.00-3.23 (14H, m), 2.40-2.74 (6H, m), 1.53-1.90 (4H, m), 1.43 (6H, s).
（参考例１２）
１０−（３−クロロプロピル）−１０Ｈ−フェノチアジン−２−カルボン酸メチルエステル
【００８５】
【化３０】
2007176851.tif 000035
水素化ナトリウム0.93 g (55%, 21.3 mmol)のジメチルホルアミド100 mL懸濁液に２−フェノチアジンカルボン酸メチルエステル4.57 g (17.8 mmol)を氷浴で冷却しながら加えた。１０分間攪拌し、３−クロロ−ブロモプロパン2.3 mL (23 mmol)を加える。１５分間攪拌し、さらに室温で７時間攪拌した。酢酸エチル、飽和食塩水を加え分液し、有機相を濃縮した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０〜１：１０）で精製することによって標記化合物を得た（4.16 g、収率７０％）。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.60 (1H, dd, J = 1.6, 8.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.14-7.21 (3H, m), 6.91-6.97 (2H, m), 4.13 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.91 (3H, s), 3.69 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.21-2.25 (2H, m).
実施例１７〜１８の構造式を表５に示した。
【００８６】
【表５】
2007176851.tif 000036
【実施例１７】
【００８７】
１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−カルボン酸メチルエステル
参考例１２で得られた化合物318 mg (0.94 mmol)、参考例２で得られた化合物260 mg (1.2 mmol)のテトラヒドロフラン (3 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド (1 mL)、イソプロパノール (1 mL)溶液にヨウ化カリウム156 mg (0.94 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン1 mLを加え、５５ ℃で３０分、８５℃で１５時間加熱した。１０％炭酸カリウム水溶液、酢酸エチル、クロロホルムを加え、分液した。水相を酢酸エチルで抽出した後、有機相を飽和食塩水で洗浄、エバホレーターで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；メタノール：クロロホルム＝１：２０）で精製することによって標記化合物（230 mg、収率４６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.57 (1H, dd, J = 1.6, 8.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.11-7.15 (3H, m), 6.90-6.96 (2H, m), 5.20 (1H, s), 4.02 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.90 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.31 (3H, s), 2.83-2.90 (4H, m), 2.47-2.60 (6H, m), 1.92-1.99 (2H, m).
【実施例１８】
【００８８】
１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−カルボン酸
実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 7.48-7.54 (2H, m), 7.21-7.28 (2H, m), 7.15 (1H, dd, J = 1.3, 7.6 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.12 (1H, s), 3.98 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.24 (3H, s), 3.12 (3H, s), 2.80-2.96 (4H, m), 2.33-2.58 (6H, m), 1.80-1.88 (2H, m).
実施例１９〜２０の構造式を表６に示した。
【００８９】
【表６】
2007176851.tif 000037
【実施例１９】
【００９０】
１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１７と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.55 (1H, dd, J = 1.6, 8.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.12-7.17 (2H, m), 7.09 (1H, dd, J = 1.2, 7.6 Hz), 6.87-6.93 (2H, m), 5.12 (1H, s), 4.01 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.88 (3H, s), 3.28 (6H, s), 3.09-3.14 (2H, m), 3.02-3.05 (2H, m), 2.57-2.67 (6H, m), 1.75-1.93 (4H, m).
【実施例２０】
【００９１】
１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−カルボン酸
実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 12.9 (1H, br. s), 7.45-7.49 (2H, m), 7.19-7.24 (2H, m),7.15 (1H, dd, J = 1.6, 7.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.95 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.02 (1H, s), 3.99 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.19 (3H, s), 3.09-3.16 (4H, m), 3.09 (3H, s), 2.54-2.75 (6H, m), 1.70-1.86 (4H, m).
（参考例１３）
１０−（４−クロロブチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−２−カルボン酸メチルエステル
【００９２】
【化３１】
2007176851.tif 000038
参考例１２と同様の操作により標記化合物を得た。ただし、３−クロロ−ブロモプロパンのかわりに４−クロロ−ブロモブタンを用いた。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.58 (1H, dd, J = 1.6, 8.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.12-7.21 (3H, m), 6.95 (1H, dt, J = 1.1, 7,5 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.96 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.90 (3H, s), 3.54 (2H, t, J = 6.2 Hz), 1.88-2.01 (4H, m).
実施例２１〜２２の構造式を表７に示した。
【００９３】
【表７】
2007176851.tif 000039
【実施例２１】
【００９４】
１０−｛４−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１７と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.57 (1H, dd, J = 1.6, 8.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.11-7.17 (3H, m), 6.88-6.97 (2H, m), 5.20 (1H, s), 3.95 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.90 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.32 (3H, s), 2.83-2.93 (4H, m), 2.38-2.55 (6H, m), 1.83-1.90 (2H, m), 1.63-1.66 (2H, m).
【実施例２２】
【００９５】
１０−｛４−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−カルボン酸
実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 7.60 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.54 (1H, s), 7.11-7.18 (3H, m), 6.93 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.32 (1H, s), 3.97 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.35 (3H, s), 3.32 (3H, s), 2.88-2.95 (4H, m), 2.43-2.62 (6H, m), 1.60-1.95 (4H, m).
（参考例１４）
（（１１Ｚ）−１１−｛３−［メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］プロピリデン｝−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）酢酸メチルエステル２塩酸塩
【００９６】
【化３２】
2007176851.tif 000040
ａ） ｛（１１Ｚ）−１１−［３−（ジメチルアミノ）プロピリデン］−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル｝酢酸メチルエステル（化合物１４Ａ）
アレロック5 mg錠40錠200 mg (0.536 mmol) を粉砕し、メタノール50 mlに懸濁した。濃硫酸0.3 mlを加え、1時間加熱撹拌した。放冷後、濾過し酢酸エチルで希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝10：1：0.1) することにより、化合物１４Ａを得た (195 mg、収率103%) 。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.04-7.31 (6H, m), 6.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.70 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.92-5.50 (2H, br. m), 3.67 (3H, s), 3.53 (2H, s), 2.59 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.45 (2H, t), 2.23 (6H, s).
ｂ）［（１１Ｚ）−１１−（３−｛メチル［（２，２，２−トリクロロメトキシカルボニル）アミノ］プロピリデン−６，１１−ジヒドロジベンゾ「ｂ，ｅ」オキセピン−２−イル｝酢酸メチルエステル（化合物１４Ｂ）
化合物５Ｅの代わりに化合物１４Ａを用い、参考例５ｆ）と同様の操作により化合物１４Ｂを得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.02-7.33 (6H, m), 6.81 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.64-5.68 (1H, m), 4.93-5.50 (2H, br. m), 4.71 (1H, s), 4.63 (1H, s), 3.67 (3H, s), 3.51-3.54 (4H, m), 2.96 (1.5H, s), 2.93 (1.5H, s), 2.68-2.76 (2H, m).
ｃ］｛（１１Ｚ）−１１−［３−（メチルアミノ）プロピリデン］−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル｝酢酸メチルエステル（化合物１４Ｃ）
化合物５Ｆの代わりに化合物１４Ｂを用い、参考例５ｇ）と同様の操作により化合物１４Ｃを得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.03-7.31 (6H, m), 6.80 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.70 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.86-5.49 (2H, br. m), 3.68 (3H, s), 3.53 (2H, s), 2.82 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.67 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.46 (3H, s).
ｄ）４−［｛（３Ｚ）−３−［２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン-１１（６Ｈ）−イリデン］プロピル｝（メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物１４Ｄ）
化合物１４Ｃ 42 mg (0.12 mmol) をクロロホルム1.2 mlに溶解し、酢酸0.0070 ml (0.12 mmol) 、1-t-ブチルオキシカルボニル-4-ピペリドン50 mg (0.25 mmol) 、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム104 mg (0.496 mmol) 、および臭化テトラブチルアンモニウム3.8 mg (0.012 mmol) を加え、17時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝100：1) することにより、化合物１４Ｄを得た (82 mg) 。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.03-7.52 (6H, m), 6.80 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.68 (1H, t, J = 6.7 Hz), 4.81-5.54 (2H, br. m), 3.81-3.89 (4H, m), 3.66 (3H, s), 3.52 (2H, s), 2.55-2.64 (4H, m), 2.43-2.52 (1H, m), 2.24 (3H, s), 1.83-1.87 (2H, m), 1.65-1.73 (2H, m), 1.46 (9H, s).
ｅ）（（１１Ｚ）−１１−｛３−［メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］プロピリデン｝−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）酢酸メチルエステル２塩酸塩（参考例１４）
化合物１４Ｄ 82 mg (0.157 mmol) をクロロホルム1.5 mlに溶解し、4規定ジオキサン塩酸0.315 ml (1.26 mmol) を加え、1時間撹拌した。溶媒を留去し、標記化合物（参考例１４）を得た (78 mg、収率101%) 。
ESI-mass : 536 (M+H), 保持時間1.65分 (A : MS detector Waters micromass ZQ, HPLC waters2790 separations module, Column Impact Cadenza CD-C18 2.0 mm X 20 mm, Gradient condition ; A : H2O, B : CH3CN, C : 2% HCOOH/CH3CN, 0.0-0.1 min A 95% B 2% C 3% 0.1-3.1 min Linear gradient from A 95% B 2% C 3% to A 1% B 96% C 3% 3.1-3.5 min A 1% B 96% C 3%)
実施例２３〜２８の構造式を表８に示した。
【００９７】
【表８】
2007176851.tif 000041
【実施例２３】
【００９８】
（（１１Ｚ）−１１−｛３−［［１−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］（メチル）アミノ］プロピリデン｝−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）酢酸メチルエステル
参考例５で得られた化合物の代わりに参考例１４で得られた化合物を用い、実施例１と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.05-7.32 (6H, m), 6.81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.70 (1H, t, J = 6.9 Hz), 5.21 (1H, s), 4.50-5.50 (2H, br. m), 3.67 (3H, s), 3.53 (2H, s), 3.36 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.20-3.23 (2H, m), 2.51-2.64 (7H, m), 2.28 (3H, s), 1.83-1.85 (2H, m), 1.58-1.67 (2H, m).
【実施例２４】
【００９９】
（（１１Ｚ）−１１−｛３−［［１−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］（メチル）アミノ］プロピリデン｝−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）酢酸
実施例７で得られた化合物の代わりに実施例２３で得られた化合物を用い、実施例８と同様の操作により、標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.23-7.34 (4H, m), 7.18 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 1.9, 8.3 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.61 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.21 (1H, s), 5.20 (2H, br. s), 3.55 (2H, s), 3.35 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.27-3.29 (2H, m), 3.12-3.20 (1H, m), 3.01-3.03 (2H, m), 2.77 (3H, s), 2.61-2.74 (4H, m), 2.25-2.28 (2H, m), 2.13-2.18 (2H, m).
ESI-mass : 545 (M+H).
【実施例２５】
【０１００】
（（１１Ｚ）−１１−｛３−［｛［１−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピリデン｝−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）酢酸メチルエステル
参考例４で得られた化合物38 mg (0.15 mmol) をジクロロメタン1 mlに溶解し、トリエチルアミン0.063 ml (0.450 mmol) と無水メタンスルホン酸78 mg (0.45 mmol) を加え、50分撹拌した。酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣を参考例化合物１４ＣとともにN,N-ジメチルホルムアミド0.5 mlに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン0.052 ml (0.30 mmol) とヨウ化カリウム2.5 mg (0.015 mmol) を加え、90 ℃で4時間30分撹拌した。酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝100：2) することにより、標記化合物を得た (40 mg、収率47%) 。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.98-7.32 (6H, m), 6.81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.71 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.20 (1H, s), 4.71-5.56 (2H, br. m), 3.67 (3H, s), 3.53 (2H, s), 3.36 (2H, d, J = 9.7 Hz), 3.35 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.24-3.27 (2H, m), 3.14-3.17 (2H, m), 2.50-2.64 (6H, m), 2.21 (3H, s), 1.81-1.97 (3H, m), 1.22-1.28 (2H, m).
【実施例２６】
【０１０１】
（（１１Ｚ）−１１−｛３−［｛［１−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピリデン｝−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）酢酸
実施例７で得られた化合物の代わりに実施例２５で得られた化合物を用い、実施例８と同様の操作により、標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.21-7.34 (4H, m), 7.10 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.59 (1H, t, J = 7.0 Hz), 5.38 (1H, s), 5.10 (2H, br. s), 3.53 (2H, s), 3.33 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.18-3.21 (2H, m), 2.65-2.83 (6H, m), 2.53-2.54 (2H, m), 2.47 (3H, s), 1.84-1.87 (3H, m), 1.37-1.43 (2H, m).
ESI-mass : 559 (M+H).
（参考例１５）
６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］−１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１０２】
【化３３】
2007176851.tif 000042
参考例１と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 5.22 (1H, s), 3.72-3.76 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.18-3.21 (2H, m), 2.58-2.65 (2H, m), 1.83-1.86 (2H, m), 1.64-1.72 (1H, m), 1.56-1.61 (2H, m), 1.28-1.40 (3H, m).
【実施例２７】
【０１０３】
（（１１Ｚ）−１１−｛３−［｛２−［１−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝（メチル）アミノ］プロピリデン｝−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）酢酸メチルエステル
参考例４で得られた化合物の代わりに参考例１５で得られた化合物を用い、実施例２５と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.04-7.33 (6H, m), 6.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.70 (1H, t, J = 7.1 Hz), 5.18 (1H, s), 4.81-5.50 (2H, br. m), 3.67 (3H, s), 3.52 (2H, s), 3.36 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.10-3.14 (2H, m), 2.37-2.60 (8H, m), 2.21 (3H, s), 1.74-1.77 (2H, m), 1.43-1.45 (3H, m), 1.26-1.29 (2H, m).
【実施例２８】
【０１０４】
（（１１Ｚ）−１１−｛３−［｛２−［１−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝（メチル）アミノ］プロピリデン｝−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）酢酸
実施例７で得られた化合物の代わりに実施例２７で得られた化合物を用い、実施例８と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.24-7.33 (3H, m), 7.17-7.18 (2H, m), 7.04-7.08 (1H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.57 (1H, t, J = 7.0 Hz), 5.27 (1H, s), 5.20 (2H, br. s), 3.54 (2H, s), 3.34 (3H, s), 3.32 (3H, s), 2.96-3.20 (8H, m), 2.80 (3H, s), 2.60-2.66 (2H, m), 1.73-1.85 (4H, m), 1.53-1.61 (1H, m), 1.31-1.39 (2H, m).
ESI-mass : 573 (M+H)．
（参考例１６）
６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−メチル−１−フェニルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１０５】
【化３４】
2007176851.tif 000043
４−（１−メチル−２，６−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル650 mg (1.5 mmol)をメタノ−ル5 mlに溶解した後、パラジウム炭素(50% 含水) 100 mgを加え水素雰囲気下3時間撹拌した。パラジウム炭素を濾別したのち溶媒を留去することにより標記化合物を得た(390 mg、収率87%)。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.42-7.48 (2H, m), 7.33-7.38 (1H, m), 7.25-7.29 (2H, m), 5.28 (1H, s), 3.30 (3H, s), 3.06-3.10 (2H, m), 2.96-3.01 (2H, m), 2.66-2.69 (2H, m), 2.51-2.54 (2H, m), 1.32-1.40 (2H, m).
実施例２９〜３０の構造式を表９に示した。
【０１０６】
【表９】
2007176851.tif 000044
【実施例２９】
【０１０７】
５−｛３−［４−（１−メチル−２，６−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボン酸エチルエステル
参考例７で得られた化合物と、参考例１６で得られた化合物を用いて実施例５と同様の操作により、標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.64 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.22-7.46 (8H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 6.73 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.32 (2H, s), 5.21 (1H, s), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.72 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.29 (3H, s), 2.86-2.97 (4H, m), 2.32-2.36 (4H, m), 2.16-2.18 (2H, m), 1.62-1.67 (2H, m), 1.36-1.39 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz).
【実施例３０】
【０１０８】
５−｛３−［４−（１−メチル−２，６−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボン酸
実施例５で得られた化合物の代わりに実施例２９で得られた化合物を用い、実施例６と同様の操作により、標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO−d6，δppm): 7.57 (1H, br. s), 7.26-7.44 (8H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.07 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.74 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.30 (2H, s), 5.15 (1H, s), 3.68 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.09 (3H, s), 2.80-3.00 (4H, br. m), 2.18-2.35 (4H, m), 2.01-2.16 (2H, m), 1.43-1.64 (2H, m), 1.27-1.34 (2H, m).
（参考例１７）
３−クロロ−５−（３−クロロプロピル）−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
【０１０９】
【化３５】
2007176851.tif 000045
２−アセチルフェナチアジンの代わりに３−クロロ−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボン酸メチルエステル(J. Med. Chem. (1964) 609−614.)を、１−ブロモ−３−ベンジルオキシプロピルブロミドの代わりに１−ブロモ−３−クロロプロパンを用い、参考例８ａ）と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.28-7.33 (2H, m), 7.03-7.06 (1H, m), 6.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.28 (2H, s), 3.90 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.86 (3H, s), 3.55 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.06-2.13 (2H, m).
実施例３１〜３２の構造式を表１０に示した。
【０１１０】
【表１０】
2007176851.tif 000046
【実施例３１】
【０１１１】
２−クロロ−５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
参考例１２で得られた化合物の代わりに、参考例１７で得られた化合物を用い、実施例１７と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.28-7.33 (2H, m), 7.02-7.06 (1H, m), 6.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.27 (2H, s), 5.17 (1H, s), 3.85 (3H, s), 3.78 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.31 (3H, s), 3.28 (3H, s), 3.15-3.18 (4H, m), 2.60-2.63 (4H, m), 2.51 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.82-1.85 (2H, m), 1.72-1.78 (2H, m).
【実施例３２】
【０１１２】
２−クロロ−５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボン酸
実施例５で得られた化合物の代わりに、実施例３１で得られた化合物を用い、実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO−d6，δppm): 12.0-13.5 (1H, br. m), 7.63 (1H, s), 7.54 (1H, br. s), 7.26-7.44 (3H, m), 6.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.31 (2H, s), 5.02 (1H, s), 3.65-3.90 (2H, br. m), 3.02-3.23 (10H, m), 2.42-2.65 (6H, m), 1.72-1.84 (4H, m)．
（参考例１８）
｛５−［３−（メチルアミノ）プロピリデン］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−イル｝酢酸メチルエステル
【０１１３】
【化３６】
2007176851.tif 000047
ａ）｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピリデン］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−イル｝マロン酸ジメチルエステル（化合物１８Ａ）
化合物５Ｃの代わりに特許US3409640に合成法が記載されている３−（３−ブロモ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンを用い、参考例５ｄ）と同様の操作により化合物１８Ａを得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.96-7.28 (7H, m), 5.84-5.88 (1H, m), 4.58 (0.5H, s), 4.57 (0.5H, s), 3.72 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.23-3.48 (2H, m), 2.67-3.08 (2H, m), 2.20-2.45 (4H, m), 2.13 (3H, s), 2.12 (3H, s).
ｂ）｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピリデン］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−イル｝酢酸メチルエステル（化合物１８Ｂ）
化合物５Ｄの代わりに化合物１８Ａを用い、参考例５ｅ）と同様の操作により化合物１８Ｂを得た（ただし、脱炭酸工程のpHは1−6でもよい）。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.96-7.29 (7H, m), 5.83-5.88 (1H, m), 3.65 (1.5H, s), 3.64 (1.5H, s), 3.55 (1H, s), 3.54 (1H, s), 3.20-3.46 (2H, m), 2.63-3.02 (2H, m), 2.18-2.40 (4H, m), 2.13 (3H, s), 2.12 (3H, s).
ｃ）［５−（３−メチル［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ）プロピリデン］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−イル］酢酸メチルエステル（化合物１８Ｃ）
化合物５Ｅの代わりに化合物１８Ｂを用い、参考例５ｆ）と同様の操作により化合物１８Ｃを得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.96-7.29 (7H, m), 5.77-5.88 (1H, m), 4.50-4.70 (2H, m), 3.66 (1.5H, s), 3.65 (1.5H, s), 3.56 (1H, s), 3.55 (1H, s), 3.20-3.52 (4H, m), 2.69-3.02 (5H, m), 2.40-2.52 (2H, m).
ｄ）｛５−［３−（メチルアミノ）プロピリデン］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−イル｝酢酸メチルエステル（参考例１８）
化合物５Ｆの代わりに化合物１８Ｃを用い、参考例５ｇ）と同様の操作により標記化合物（参考例１８）を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.79-7.29 (7H, m), 5.80-5.88 (1H, m), 3.66 (1.5H, s), 3.65 (1.5H, s), 3.56 (1H, s), 3.55 (1H, s), 3.20-3.45 (2H, m), 2.68-3.08 (2H, m), 2.60-2.68 (2H, m), 2.10-2.38 (5H, m).
（参考例１９）
［１−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メタンスルホン酸メチルエステル
【０１１４】
【化３７】
2007176851.tif 000048
化合物１０Ｃの代わりに、６−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−1−イル］−１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを用い、参考例１０ｄ）と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 5.21 (1H, s), 4.11 (2H, d, J = 4.8 Hz), 3.35 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.21-3.28 (2H, m), 3.02 (3H, s), 2.58-2.65 (2H, m), 1.88-1.95 (3H, m), 1.44-1.57 (2H, m).
実施例３３〜３８の構造式を表１１に示した。
【０１１５】
【表１１】
2007176851.tif 000049
【実施例３３】
【０１１６】
（５−｛３−［｛［１−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピリデン｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−イル）酢酸メチルエステル
参考例１８で得られた化合物100 mg (0.30 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド4 mlに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン0.174 ml (1.0 mmol)、ヨウ化カリウム3.2 mg (0.030 mmol) と参考例１９ 100 mg (0.30 mmol) を加え、80 ℃で20時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝1：1〜クロロホルム：メタノール＝30：1) することにより、標記化合物(110 mg、収率63%)を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.82-7.28 (7H, m), 5.82-5.88 (1H, m), 5.19 (0.5H, s), 5.18 (0.5H, s), 3.62 (1.5H, s), 3.61 (1.5H, s), 3.50 (2H, s), 3.20-3.42 (11H, m), 2.82-3.00 (1H, m), 2.51-2.80 (3H, m), 2.36-2.44 (2H, m), 2.07-2.30 (7H, m), 1.73-1.88 (2H, m), 1.15-1.28 (2H, m).
【実施例３４】
【０１１７】
（５−｛３−［｛２−［１−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝（メチル）アミノ］プロピリデン｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−イル）酢酸メチルエステル
参考例化合物１８の代わりに、[5−(3−メチル[(2,2,2−トリクロロエトキシ)カルボニル]アミノ)プロピリデン]−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−3−イル] 酢酸メチルエステルを用い、実施例３３と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.72-7.28 (7H, m), 5.83 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.17 (0.5H, s), 5.16 (0.5H, s), 3.71 (1.5H, s), 3.69 (1.5H, s), 3.55 (1H, s), 3.54 (1H, s), 3.22-3.42 (8H, m), 3.06-3.18 (2H, m), 2.62-2.98 (2H, m), 2.22-2.56 (8H, m), 2.11 (3H, s), 1.68-1.79 (2H, m), 1.29-1.47 (5H, m).
【実施例３５】
【０１１８】
（（５Ｚ）−５−｛３−［｛２−［１−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝（メチル）アミノ］プロピリデン｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−イル）酢酸（実施例３５Ａ）、及び（（５Ｅ）−５−｛３−［｛２−［１−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝（メチル）アミノ］プロピリデン｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−イル）酢酸（実施例３５Ｂ）
実施例１で得られた化合物の代わりに、実施例３４で得られた化合物を用い、実施例２と同様の操作により、実施例３５Ａ、及び実施例３５Ｂを得た。
実施例３５Ａ  1H-NMR (DMSO−d6，δppm): 6.98-7.26 (7H, m), 5.81 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.04 (1H, s), 3.49 (2H, s), 3.08-3.30 (10H, m), 2.67-2.90 (2H, m), 2.12-2.50 (8H, m), 2.08 (3H, s), 1.62-1.70 (2H, m), 1.11-1.48 (5H, m).
実施例３５Ｂ  1H-NMR (DMSO−d6，δppm): 11.5-12.7 (1H, m), 6.95-7.29 (7H, m), 5.82 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.05 (1H, s), 3.49 (2H, s), 3.02-3.30 (10H, m), 2.70-2.88 (2H, m), 2.12-2.55 (8H, m), 2.04 (3H, s), 1.60-1.69 (2H, m), 1.11-1.44 (5H, m).
【実施例３６】
【０１１９】
（（５Ｅ）−５−｛３−［｛［１−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピリデン｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−イル）酢酸（実施例３６Ａ）、及び（（５Ｚ）−５−｛３−［｛［１−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピリデン｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−イル）酢酸（実施例３６Ｂ）
実施例１で得られた化合物の代わりに、実施例３３で得られた化合物を用い、実施例２と同様の操作により、実施例３６Ａ、及び実施例３６Ｂを得た。
実施例３６Ａ  1H-NMR (DMSO−d6，δppm): 6.95-7.30 (7H, m), 5.84 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.09 (1H, s), 3.48 (2H, s), 2.02-3.30 (22H, m), 1.04-1.80 (6H, m).
実施例３６Ｂ  1H-NMR (DMSO−d6，δppm): 7.00-7.30 (7H, m), 5.79-5.83 (1H, br. m), 5.09 (1H, s), 3.50 (2H, s), 1.95-3.37 (22H, m), 1.00-1.80 (6H, m).
（参考例２０）
｛５−［３−（メチルアミノ）プロピリデン］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−イル｝酢酸メチルエステル
【０１２０】
【化３８】
2007176851.tif 000050
ａ）３−ブロモ−５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−オ−ル （化合物２０Ａ）
３−ブロモ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−オン(Synthesis, 2002, No. 5, 655−663. ) 510 mg (1.8 mmol)をテトラヒドロフラン5 mlに溶解した後、0 ℃にてジメチルアミノプロピルマグネシウムブロミド (US340964に記載されている) 3.7 mmolを加えた。室温まで昇温させた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(溶出溶媒；クロロホルム：メタノ−ル：アンモニア水＝50：1：0.1〜20：1:0.1)することにより化合物２０Ａを得た(580 mg、収率89%)。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 9.20 (1H, br. s), 8.26 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 1.2, 8.0 Hz), 7.18-7.42 (4H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 11.6 Hz), 6.86 (1H, d, J = 11.6 Hz), 2.26 (6H, s), 2.02-2.17 (4H, m), 0.96-1.05 (2H, m).
ｂ）３−（３−ブロモ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（化合物２０Ｂ）
化合物２０Ａ 530 mg (1.4 mmol)とパラトルエンスルホン酸532 mg (2.8 mmol)をプロピオン酸3 mlに溶解し2時間還流した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製(溶出溶媒；クロロホルム：メタノ−ル：アンモニア水＝100：1：0.1〜50：1:0.1)することにより化合物２０Ｂを得た(503 mg、収率99%)。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.05-7.46 (7H, m), 6.72-6.87 (2H, m), 5.54-5.60 (1H, m), 2.24-2.38 (3H, m), 2.12-2.23 (7H, m).
ｃ）｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピリデン］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−イル｝マロン酸ジメチルエステル（化合物２０Ｃ）
化合物５Ｃの代わりに化合物２０Ｂを用い、参考例５ｄ）と同様の操作により化合物２０Ｃを得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.15-7.34 (7H, m), 6.77-6.87 (2H, m), 5.56-5.60 (1H, m), 4.64 (0.5H, s), 4.63 (0.5H, s), 3.67-3.73 (6H, m), 2.08-2.35 (10H, m).
ｄ）｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピリデン］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−イル｝酢酸メチルエステル（化合物２０Ｄ）
化合物５Ｄの代わりに化合物２０Ｃを用い、参考例５ｅ）と同様の操作により化合物２０Ｄを得た（ただし、脱炭酸工程のpHは1−6でもよい）。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.12-7.34 (7H, m), 6.76-6.86 (2H, m), 5.40-5.56 (1H, m), 3.66 (1.5H, s), 3.65 (1.5H, s), 3.60-3.62 (2H, m), 2.12-2.38 (10H, m) .
ｅ）［５−（３−｛メチル［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル ］アミノ｝プロピリデン）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−イル］酢酸メチルエステル（化合物２０Ｅ）
化合物５Ｅの代わりに、化合物２０Ｄを用い、参考例５ｆ）と同様の操作により化合物２０Ｅを得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.08-7.36 (7H, m), 6.77-6.85 (2H, m), 5.48-5.56 (1H, m), 4.48-4.70 (2H, m), 3.68 (1.5H, s), 3.66 (1.5H, s), 3.60-3.65 (2H, m), 3.20-3.45 (2H, m), 2.73-2.79 (3H, m), 2.28-2.56 (2H, m).
ｆ）｛５−［３−（メチルアミノ）プロピリデン］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−イル｝酢酸メチルエステル（参考例２０）
化合物５Ｆの代わりに、化合物２０Ｅを用い、参考例５ｇ）と同様の操作により標記化合物（参考例２０）を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.12-7.35 (7H, m), 6.76-6.88 (2H, m), 5.50-5.53 (1H, m), 3.67 (1.5H, s), 3.66 (1.5H, s), 3.60-3.63 (2H, m), 2.52-2.61 (2H, m), 2.26-2.33 (5H, m).
【実施例３７】
【０１２１】
（５−｛３−［｛２−［１−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝（メチル）アミノ］プロピリデン｝−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−イル）酢酸メチルエステル
参考例化合物１４Ｃの代わりに参考例２０で得られた化合物を用い、参考例４で得られた化合物の代わりに参考例１５で得られた化合物を用いて、実施例２５と同様の操作により、標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.12-7.35 (7H, m), 6.76-6.86 (2H, m), 5.50-5.53 (1H, m), 5.16-5.17 (1H, m), 3.66 (1.5H, s), 3.65 (1.5H, s), 3.60-3.63 (2H, m), 3.30-3.35 (6H, m), 3.07-3.16 (2H, m), 2.15-2.56 (8H, m), 2.10 (3H, s), 1.67-1.78 (2H, m), 1.17-1.47 (5H, m).
【実施例３８】
【０１２２】
（（５Ｚ）−５−｛３−［｛２−［１−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝（メチル）アミノ］プロピリデン｝−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−イル）酢酸（実施例３８Ａ）、及び
（（５Ｅ）−５−｛３−［｛２−［１−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝（メチル）アミノ］プロピリデン｝−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−イル）酢酸（実施例３８Ｂ）
実施例１で得られた化合物の代わりに、実施例３７で得られた化合物を用い、実施例２と同様の操作により、実施例３８Ａ、及び実施例３８Ｂを得た。
実施例３８Ａ  1H-NMR (DMSO−d6，δppm): 7.11-7.39 (7H, m), 6.80-6.90 (2H, m), 5.46-5.56 (1H, br. m), 5.07 (1H, s), 3.50-3.63 (2H, m), 3.00-3.26 (8H, m), 1.99-2.55 (8H, m), 1.03-1.76 (10H, m).
実施例３８Ｂ  1H-NMR (DMSO−d6，δppm): 7.13-7.41 (7H, m), 6.80-6.90 (2H, m), 5.50 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.07 (1H, s), 3.57 (2H, s), 3.01-3.23 (8H, m), 1.98-2.55 (10H, m), 1.58-1.70 (2H, m), 1.03-1.76 (6H, m)．
実施例３９〜４０の構造式を表１２に示した。
【０１２３】
【表１２】
2007176851.tif 000051
【実施例３９】
【０１２４】
（１１−｛２−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチリデン｝−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）酢酸メチルエステル
参考例１２で得られた化合物の代わりに［１１−（２−クロロエチリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル］酢酸メチルエステル (J. Med. Chem. 1992, 35, 2074-2084.)を用い、実施例１７と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.05-7.37 (6H, m), 6.83 (0.2H, d, J = 8.4 Hz), 6.74 (0.8H, d, J = 8.4 Hz), 6.14 (0.8H, t, J = 6.8 Hz), 5.81 (0.2H, t, J = 6.7 Hz), 5.23 (1H, s), 4.70-5.63 (2H, br. m), 3.68 (3H, s), 3.53 (2H, s), 3.25-3.43 (8H, m), 2.92-2.98 (4H, m), 2.45-2.78 (4H, m).
【実施例４０】
【０１２５】
（１１−｛２−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチリデン｝−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）酢酸
実施例７の代わりに実施例３９で得られた化合物を用い、実施例８と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm) : 12.31 (1H, br. s), 11.43 (1H, br. s), 7.11-7.54 (6H, m), 6.82 (0.2H, d, J = 8.4 Hz), 6.73 (0.8H, d, J = 8.3 Hz), 6.29 (0.8H, br. s), 6.02 (0.2H, br. s), 5.21 (1H, s), 4.95-5.50 (2H, br. m), 3.51 (2H, s), 3.24 (3H, s), 3.12 (3H,s), 3.07-3.38 (10H, m).
実施例４１〜４４の構造式を表１３に示した。
【０１２６】
【表１３】
2007176851.tif 000052
【実施例４１】
【０１２７】
１０−｛４−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］ブチル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１７と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.57 (1H, dd, J = 1.6, 8.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.11-7.19 (3H, m), 6.94 (1H, dt, J = 1.0, 7.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.19 (1H, s), 3.94 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.90 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3,31 (3H, s), 3.13-3.19 (4H, m), 2.63-2.66 (4H, m), 2.48 (2H, t, J = 7.1 Hz), 1.80-1.87 (4H, m), 1.56-1.67 (2H, m).
【実施例４２】
【０１２８】
１０−｛４−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］ブチル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−カルボン酸
実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 7.47-7.52 (2H, m), 7.12-7.27 (3H, m), 7.06 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.96 (1H, t, J = 7.3 Hz), 5.04 (1H, s), 3.93 (2H, br. s), 3.22 (3H, s), 3.11-3.22 (4H, m), 3.11 (3H, s), 2.45-2.76 (6H, m), 1.48-1.85 (6H, m).
（参考例２１）
５−（３−ヒドロキシプロピル）−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］[１，４]オキサゼピン−３−カルボン酸エチルエステル
【０１２９】
【化３９】
2007176851.tif 000053
ａ）３−ブロモ−４−メチル安息香酸エチルエステル（化合物２１Ａ）
３−ブロモ−４−メチル安息香酸9.66 g (44.5 mmol)のN,N-ジメチルホルアミド ６０ ｍＬ溶液に、炭酸カリウム7.7 g (55.7 mmol)、ヨウ化エチル12.4 g (80 mmol)を加え７時間攪拌した。水、酢酸エチルを加え分液し、水相を酢酸エチルで抽出した後、有機相をあわせ飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０〜１：１０）することによって化合物２１Ａを得た（8.4 g, 収率78%）。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 8.20 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 1.6, 7.9 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.45 (3H, s), 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz).
ｂ）３−ブロモ−４−（ブロモメチル）安息香酸エチルエステル（化合物２１Ｂ）
化合物２１Ａ 8.4 g (35 mmol)、N-ブロモスクシイミド6.2 g (35 mmol)、過酸化ベンゾイル0.44 g (1.8 mmol)の四塩化炭素62 mL懸濁液を７時間加熱還流した。酢酸エチルを加え、水、引き続き飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）することによって化合物２１Ｂを得た（11.0 g, 収率９９%）。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 8.24 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 1.7, 8.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.61 (2H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz).
ｃ）３−ブロモ−４−［（２−ニトロフェノキシ ）メチル］安息香酸エチルエステル（化合物２１Ｃ）
化合物２１Ｂ 6.4 g (20 mmol)のエタノール60 mL/N,N-ジメチルホルムアミド100 mLの懸濁液に２−ニトロフェノールナトリウム塩3.2 g (20 mmol)、臭化テトラブチルアンモニウム0.5 gを加え、90 ℃で１０時間加熱した。水に開け、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０に懸濁し、ろ過した。残渣をさらに酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０で洗浄後、真空下で乾燥し、化合物２１Ｃを得た(3.95 g, 52%)。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 8.26 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 1.6, 8.1 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 1.6, 8.1 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.57 (1H, dt, J = 1.6, 8.1 Hz), 7.09-7.16 (2H, m), 5.30 (2H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz).
【０１３０】
ｄ）３−ブロモ−４−［（２−ニトロフェノキシ）メチル］安息香酸エチルエステル（化合物２１Ｄ）
化合物２１Ｃ 1.0 g (2.6 mmol)、酢酸1 mL、塩化アンモニウム200 mg (3.7 mmol)のテトラヒドロフラン10 mL、エタノール10 mL、水5 mL懸濁液に鉄粉1.01 g (16 mmol)を加え、75 ℃で1時間半攪拌した。室温に冷却後、重曹水で弱塩基性にし、酢酸エチルで４回抽出後、抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）することによって化合物２１Ｄを得た（0.92 g, 収率100%）。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 8.26 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 1.6, 8.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.68-6.84 (4H, m), 5.20 (2H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.88 (2H, br. s), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz).
ｅ）３−ブロモ−４−｛［２−（ホルミルアミノ）フェノキシ］メチル｝安息香酸エチルエステル（化合物２１Ｅ）
参考例７ｂ）と同様の方法にて化合物２１Ｅを得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 8.77 (0.3H, d, J = 11.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.40 (0.7H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz), 8.28-8.30 (1H, m), 8.00-8.03 (1H, m), 7.72-7.86 (1H, m), 7.50-7.54 (1H, m), 6.98-7.17 (2H, m), 6.88-6.96 (1H, m), 5.23-5.25 (2H, m), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz).
ｆ）５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］[１，４]オキサゼピン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物２１Ｆ）
参考例７ｃ）と同様の方法にて化合物２１Ｆを得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.46 (2H, d, J = 1.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 1.3, 7.8 Hz), 6.94 (1H, dt, J = 1.3, 7.6 Hz), 6.74-6.79 (2H, m), 6.12 (1H, s), 5.05 (1H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz).
ｇ）５−（３−ヒドロキシプロピル）−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］[１，４]オキサゼピン−３−カルボン酸エチルエステル（参考例２１）
参考例７ｄ）と同様の方法にて標記化合物（参考例２１）を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.78 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 1.5, 7.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.83-6.88 (3H, m), 5.32 (2H, s), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.94 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.71 (2H, dt, J = 5.4, 6.0 Hz), 1.91 (2H, tt, J = 6.0, 6.6 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz).
【実施例４３】
【０１３１】
５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例５と同様の方法にて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.78 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 1.6, 7.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.83-6.89 (3H, m), 5.30 (2H, s), 5.18 (1H, s), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.87 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.33 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.14-3.19 (4H, m), 2.63 (4H, dd, J = 6.6, 7.7 Hz), 2.54 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.78-1.87 (4H, m), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz).
【実施例４４】
【０１３２】
５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−３−カルボン酸
実施例６と同様の方法にて標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 7.71 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.45(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.1, 9.6 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 7.8, 9.6 Hz), 6.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.30 (2H, s), 5.03 (1H, s), 3.81 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.20 (3H, s), 3.10-3.17 (4H, m), 3.10 (3H, s), 2.47-2.64 (6H, m), 1.66-1.78 (4H, m).
実施例４５〜４８の構造式を表１４に示した。
【０１３３】
【表１４】
2007176851.tif 000054
【実施例４５】
【０１３４】
５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］プロピル｝−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例５と同様の方法にて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.78 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 1.2, 7.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 1.9, 7.4 Hz), 6.80-6.90 (3H, m), 5.31 (3H, s), 5.21 (2H, s), 4.38 (1H, q, J = 7.1 Hz), 3.87 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.34 (3H, s), 3.31 (3H, s), 2.84-2.98 (4H, m), 2.40-2.57 (6H, m), 1.83 (2H, quin, J = 6.8 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz).
【実施例４６】
【０１３５】
５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］プロピル｝−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−３−カルボン酸
実施例６と同様の方法にて標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 7.71 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 1.4, 7.7 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 1.3, 8.1 Hz), 6.78-6.89 (2H, m), 6.75 (1H, dd, J = 1.8, 7.9 Hz), 5.32 (2H, s), 5.12 (1H, s), 3.82 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.23 (3H, s), 3.11 (3H, s), 2.84-2.92 (4H, m), 2.34-2.48 (6H, m), 1.67-1.78 (2H, m).
（参考例２２）
［５−（３−ヒドロキシプロピル）−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］[１，４]オキサゼピン−７−イル］酢酸メチルエステル
【０１３６】
【化４０】
2007176851.tif 000055
ａ）５−アリル−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］[１，４]オキサゼピン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物２２Ａ）
水素化ナトリウム217 mg (55w%, 5.0 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルアミド20 mL懸濁液に５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］[１，４]オキサゼピン−３−カルボン酸エチルエステル1.03 g (3.8 mmol)を０ ℃で加えた。２０分後、３−ブロモプロペン0.66 mL (7.6 mmol)を加えた。３時間後、酢酸エチル、水を加え分液した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）することによって化合物２２Ａを得た（1.03 g, 収率87%）。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.79 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 1.5, 7.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 1.2, 7.9 Hz), 6.82-6.87 (3H, m), 5.82-5.93 (1H, m), 5.34 (1H, dd, J = 1.4, 17.3 Hz), 5.28 (2H, s), 5.23 (1H, dd, J = 1.4, 10.4 Hz), 4.45-4.47 (2H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz).
ｂ）（５−アリル−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］[１，４]オキサゼピン−７−イル）メタノール（化合物２２Ｂ）
化合物２２Ａ 1.03 g (3.3 mmol)のテトラヒドロフラン20 mL溶液に、0.95 Mジイソブチルアルミニウムヒドリドのヘキサン溶液10.5 mL (10 mmol)を−70 ℃で３０分攪拌し、さらに０ ℃で１時間攪拌した。水を加え、酢酸エチル・ヘキサンで３回抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４〜１：２）することによって化合物２２Ｂを得た（0.97 g, 収率109%）。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.24-7.31 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.00-7.04 (2H, m), 6.73-6.81 (2H, m), 5.87 (1H, dt, J = 5.3, 10.4, 17.3 Hz), 5.32 (1H, dd, J = 1.4, 17.3 Hz), 5.27 (2H, s), 5.21 (1H, dd, J = 1.4, 10.4 Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.43 (2H, dt, J = 1.4, 5.3 Hz), 3.49 (1H, d, J = 5.8 Hz).
ｃ）（５−アリル−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］[１，４]オキサゼピン−７−イル）アセトニトリル（化合物２２Ｃ）
水素化ナトリウム126 mg (55w%, 2.9 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド10 mL懸濁液に化合物２２Ｂ 702 mg (2.6 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド20 mLの溶液を、氷浴で冷却しながら加えた。室温で１０分攪拌した後、０ ℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド305 μL (3.9 mmol)を加えた。ゆっくりと室温に昇温し、シアン化カリウム430 mg (6.6 mmol)を加えた。３日間攪拌した後、５０ ℃で５時間過熱した。室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で３回抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０〜１：４）することによって化合物２２Ｃを得た（503 mg, 収率69%）。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.25-7.31 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.04 (1H, dt, J = 0.9, 7.4 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 2.1, 8.2 Hz), 5.87 (1H, ddt, J = 5.2, 10.4, 17.3 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 1.4, 17.3 Hz), 5.26 (2H, s), 5.25 (1H, dd, J = 1.4, 10.4 Hz), 4.42 (2H, dt, J = 1.4, 5.2 Hz), 3.63 (2H, s).
【０１３７】
ｄ）（５−アリル−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］[１，４]オキサゼピン−７−イル）酢酸メチルエステル（化合物２２Ｄ）
化合物２２Ｃ 467 mg (1.72 mmol)のテトラヒドロフラン4 mL、メタノール4 mL溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液2mLを加え、４４時間加熱還流した。室温冷却後、１規定塩酸により弱酸性にし、エバポレーターで濃縮した。N,N-ジメチルホルムアミド20 mLに溶解し、炭酸カリウム470 mg (3.4 mmol)およびヨウ化メチル2 mLを加え、室温で終夜攪拌した。水、酢酸エチルを加え、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で３回抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０〜１：４）することによって化合物２２Ｄを得た（345 mg, 収率65%）。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.23-7.30 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.01 (1H, dt, J = 1.0, 7.5 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 2.0, 8.2 Hz), 5.87 (1H, ddt, J = 5.3, 10,4, 17.3 Hz), 5.31 (1H, dd, J = 1.5, 17.3 Hz), 5.25 (2H, s), 5.21 (1H, dd, J = 1.5, 10.4 Hz), 4.41 (2H, dt, J = 1.5, 5.3 Hz), 3.68 (3H, s), 3.50 (2H, s).
ｅ）［５−（３−ヒドロキシプロピル）−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］[１，４]オキサゼピン−７−イル］酢酸メチルエステル（参考例２２）
化合物２２Ｄ 235 mg (0.76 mmol)のテトラヒドロフラン10 mL溶液に０ ℃で1.0 Mボランテトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液1.5 mLを加えた。１時間半後、反応液に氷を加え、さらに過酸化水素水 (30w%) 2.5 mLと２規定の水酸化ナトリウム水溶液5 mLを加え、３時間攪拌した。１規定塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで３回抽出した。さらに抽出物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：4〜１：2〜１：１）することによって標記化合物（参考例２２）を得た（33 mg, 収率13%）。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.27-7.32 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.06 (1H, dt, J = 0.9, 7,4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.70-6.77(2H, m), 5.27 (2H, s), 3.88 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.65-3.71 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.50 (2H, s), 1.87-1.94 (2H, m).
【実施例４７】
【０１３８】
（５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）酢酸メチルエステル
実施例５と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.27-7.38 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.04 (1H, dt, J = 1.0, 7.4 Hz), 6.92 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.68-6.75 (2H, m), 5.27 (2H, s), 5.22 (1H, s), 3.80 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.67 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.35 (3H, s), 3.31 (3H, s), 2.84-3.00 (4H, m), 2.47-2.63 (6H, m), 1.65-1.85 (2H, m).
【実施例４８】
【０１３９】
（５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）酢酸
実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δ ppm): 7.34-7.39 (2H, m), 7.15-7.27 (1H, m), 7.06 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.95 (1H, s), 6.61-6.69 (2H, m), 5.25 (2H, s), 5.12 (1H, s), 3.75 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.42 (2H, s), 3.23 (3H, s), 3.11 (3H, s), 2.80-2.92 (4H, m), 2.32-2.47 (6H, m), 1.67-1.77 (2H, m).
実施例４９〜５９の構造式を表１５に示した。
【０１４０】
【表１５】
2007176851.tif 000056
【実施例４９】
【０１４１】
（５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）酢酸メチルエステル
実施例５と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.28-7.33 (2H, m), 6.92-7.13 (3H, m), 6.70-6.75 (2H, m), 5.27 (2H, s), 5.18 (1H, s), 3.80 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.68 (3H, s), 3.51 (2H, s), 3.33 (3H, s), 3.31 (3H,s), 3.13-3.19 (4H, m), 2.52-2.64 (6H, m), 1.77-1.87 (4H, m).
【実施例５０】
【０１４２】
（５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）酢酸
実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 7.33-7.38 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.05 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.96 (1H, s), 6.60-6.70 (2H, m), 5.23 (2H, s), 5.04 (1H, s), 3.75 (2H, br. s), 3.21 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.05-3.30 (6H, m), 2.44-2.60 (6 H, m), 1.65-1.78 (4H, m).
【実施例５１】
【０１４３】
２−（５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）プロパン酸メチルエステル
実施例５と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.24-7.32 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.04 (1H, dt, J = 0.9, 7.4 Hz), 6.92 (1H, s), 6.72-6.92 (2H, m), 5.26 (2H, s), 5.19 (1H, s), 3.81 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.65 (3H, s), 3.61 (1H, q, J = 7.2 Hz), 3.33 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.13-3.19 (4H, m), 2.57-2.68 (4H, m), 2.54 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.77-1.88 (4H, m), 1.45 (3H, d, J = 7.2 Hz).
【実施例５２】
【０１４４】
２−（５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）プロパン酸
実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 7.34-7.38 (2H, m), 7.13-7.28 (1H, m), 7.05 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.96 (1H, s), 6.63-6.69 (2H, m), 5.20-5.26 (2H, m), 3.76 (2H, br. s), 3.45-3.60 (1H, m), 3.20 (3H, s), 3.10-3.20 (4H, m), 3.10 (3H, s), 2.40-2.60 (6H, m), 1.64-1.78 (4H, m), 1.30 (3H, d, J = 7.0 Hz).
【実施例５３】
【０１４５】
２−（１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）ブタン酸メチルエステル
実施例５と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.11-7.15 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.71-6.93 (4H, m), 5.14 (1H, s), 3.98 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.64 (3H, s), 3.38 (1H, t, J = 7.4 Hz), 3.15 (6H, s), 3.12-3.15 (2H, m), 3.03-3.05 (2H, m), 2.58-2.71 (6H, m), 2.01-2.12 (1H, m), 1.70-1.92 (5H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.4 Hz).
【実施例５４】
【０１４６】
２−（１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）ブタン酸
実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 7.04-7.22 (4H, m), 6.81-6.95 (3H, m), 5.07 (1H, s), 3.95 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.20 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.07-3.20 (5H, m), 2.43-2.63 (6H, m), 1.58-1.98 (6H, m), 0.82 (3H, t, J = 7.3 Hz).
【実施例５５】
【０１４７】
１−（１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）シクロブタンカルボン酸メチルエステル
実施例５と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.07-7.18 (3H, m), 6.86-6.92 (3H, m), 6.77 (1H, d, J = 1.7 Hz), 5.14 (1H, s), 3.98 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.63 (3H, s), 3.31 (6H, s), 3.12-3.15 (2H, m), 3.02-3.05 (2H, m), 2.73-2.82 (2H, m), 2.57-2.70 (6H, m), 2.40-2.48 (2H, m), 1.98-2.07 (1H, m), 1.77-1.94 (5H, m).
【実施例５６】
【０１４８】
１−（１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）シクロブタンカルボン酸
実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 7.13-7.27 (3H, m), 7.04-7.09 (2H, m), 6.95 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.84 (1H, s), 5.01 (1H, s), 3.96 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.21 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.04-3.28 (4H, m), 2.46-2.74 (8H, m), 2.31-2.38 (2H, m), 1.70-1,96 (6H, m).
【実施例５７】
【０１４９】
１０−｛２−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］エチル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例５と同様の操作により標記化合物を得た。ただし、参考例７で得られた化合物の代わりに10-(2-ヒドロキシエチル)-10H-フェノチアジン-2-カルボン酸メチルエステルを用いた。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.56-7.59 (2H, m), 7.11-7.28 (3H, m), 6.90-6.95 (2H, m), 5.20 (1H, s), 4.04 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.91 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3,31 (3H, s), 3.19-3.23 (4H, m), 2.95 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.79-2.84 (4H, m), 1.87-1.94 (2H, m).
【実施例５８】
【０１５０】
１０−｛２−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］エチル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−カルボン酸
実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 7.63 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.20-7.26 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.96 (1H, d, J = 7.4 Hz), 5.06 (1H, s), 3.96-4.04 (2H, m), 3.16-3.28 (7H, m), 3.11 (3H, s), 2.74-2.88 (6H, m), 1.77-1.87 (2H, m),
（参考例２３）
２−［５−（３−ヒドロキシプロピル）−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］[１，４]オキサゼピン−７−イル］−２−メチルプロパン酸メチルエステル
【０１５１】
【化４１】
2007176851.tif 000057
ａ）２−（５−アリル−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］[１，４]オキサゼピン−７−イル）−２−メチルプロパン酸メチルエステル（化合物２３Ａ）
（５−アリル−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］[１，４]オキサゼピン−７−イル）酢酸メチルエステル110 mg (0.36 mmol) のテトラヒドロフラン2 mL溶液にカリウムtert-ブトキシド92 mg (0.82 mmol)、ヨウ化メチル90 μL (1.44 mmol)を加えた。1時間半後、酢酸エチル、水を加え、酢酸エチル・ヘキサンで３回抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０〜１：４）することによって化合物２３Ａを得た（70 mg, 58%）。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.23-7.29 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.01 (1H, dt, J = 1.0, 7.4 Hz), 6.94 (1H, s), 6.76 (2H, s), 5.85-5.95 (1H, m), 5.33 (1H, dd, J = 1.4, 17.3 Hz), 5.21-5.24 (3H, m), 4.41 (2H, dd, J = 1.4, 5.2 Hz), 3.63 (3H, s), 1.52 (6H, s).
ｂ）２−［５−（３−ヒドロキシプロピル）−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］[１，４]オキサゼピン−７−イル］−２−メチルプロパン酸メチルエステル（参考例２３）
化合物２３Ａ 70 mg (0.21 mmol)のテトラヒドロフラン3 mL溶液に０℃で0.5M 9-BBNのテトラヒドロフラン溶液0.8 mL (0.40 mmol)を加えた。10分後、室温に昇温し、５時間攪拌した後、反応液に水を加え、さらに過酸化水素水 (30w%) 1.0 mLと２規定の水酸化ナトリウム水溶液2.0 mLを加え、2時間攪拌した。１規定塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで３回抽出した。さらに抽出物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：4〜１：2）することによって標記化合物（参考例２３）を得た（53 mg, 収率72%）。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.32 (1H, dt, J = 1.4, 7.7 Hz), 7.26-7.28 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.05 (1H, dt, J = 0.9, 7.4 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 2.2, 7,2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.27 (2H, s), 3.87 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.71 (2H, dt, J = 5.6, 5.9 Hz), 3.64 (3H, s), 1.86-1.92 (2H, m), 1.54 (6H, s).
【実施例５９】
【０１５２】
２−（５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）−２−メチルプロパン酸  塩酸塩
参考例２３で得られた化合物53 mg (0.15 mmol)のジクロロメタン3 mL溶液に-78 ℃でメタンスルホン酸無水物78 mg (0.45 mmol)、ピリジン37 μL (0.46 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン10 mgを加えた。その後０ ℃で４５分間攪拌し、さらに室温で１時間攪拌した。酢酸エチル、水を加え分液した。水相を酢酸エチルで２回抽出した後に、抽出物を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、エバポレーターで溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン30 mL、イソプロピルアルコール6 mL、N,N-ジメチルホルムアミド10 ｍLに溶解し、ヨウ化カリウム25 mg (0.15 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン78 μL (0.45 mmol)、参考例１で得られた化合物50 mg (0.15 mmol)を加え、90 ℃で３時間、100 ℃でさらに１時間加熱した。室温冷却後、水、酢酸エチル、クロロホルムを加え分液した。有機相を酢酸エチル、クロロホルムで３回抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、エバポレーターで溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；メタノール：クロロホルム＝１：２０）で精製することによってエステル体66 mgを得た。残渣をテトラヒドロフラン4 mL、メタノール2 mLに溶かし、２規定水酸化ナトリウム水溶液2 mLを加え、70 ℃で６時間攪拌した。室温冷却後、１規定塩酸で中和し、エバポレーターで濃縮した。残渣を残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；メタノール：クロロホルム＝１：１０）で精製することによってフリー体48 mgを得た。これをメタノール、クロロホルムに溶かし、４規定塩化水素ジオキサン溶液を加え、エバポレーターで濃縮し、標記化合物（48 mg、収率54%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 12.21 (1H, br. s), 10.43 (1H, br. s), 7.37-7.43 (1H, m), 7.23-7.28 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.97 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 1.9, 8,4 Hz), 6.68 (1H,ｓ d, J = 8.4 Hz), 5.29 (2H, s), 5.14 (1H, s), 3.82 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.25 (3H, s), 3.13-3.28 (4H, m), 3.12 (3H, s), 2.43-2.57 (6H, m), 1.94-2.11 (4H, m), 1.45 (6H, s).
（参考例２４）
（２Ｅ）−３−［１０−（３−クロロプロピル）−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル］アクリル酸メチルエステル
【０１５３】
【化４２】
2007176851.tif 000058
ａ）１０−（３−クロロプロピル）−１０Ｈ−フェノチアジン−２−カルボニトリル（化合物２４Ａ）
参考例１２と同様の操作により化合物２４Ａを得た。２−フェノチアジンカルボン酸メチルエステルの代わりに、２−フェノチアジンカルボニトリルを用いた。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.20-7.24 (3H, m), 7.14 (1H, dd, J = 1.4, 7.6 Hz), 7.08 (1H, s), 7.00 (1H, dt, J = 1.1, 7.6 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.67 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.23 (2H, tt, J = 6.1, 6.5 Hz).
ｂ）１０−（３−クロロプロピル）−１０Ｈ−フェノチアジン−２−カルボアルデヒド（化合物２４Ｂ）
化合物２４Ａ 324 mg (1.08 mmol)のジクロロメタン5 mL溶液に1.01 Mジイソブチルアルミニウムヒドリドのヘキサン溶液1.15 mL (1.16 mmol)を-78 ℃で加えた。１時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温に昇温した。さらに３０分攪拌後、酢酸エチル、ヘキサンを加え分液した。水相を酢酸エチルで２回抽出した後に、抽出物を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、エバポレーターで溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０〜１：４）で精製することによって化合物２４Ｂ 290 mg (収率89%) を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 9.91 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J = 1.5, 7.7 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.21 (1H, dt, J = 0.8, 7.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 1.5, 7.6 Hz), 6.93-6.98 (2H, m), 4.14 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.67 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.30 (2H, tt, J = 6.1, 6.5 Hz).
ｃ）（２Ｅ）−３−［１０−（３−クロロプロピル）−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル］アクリル酸メチルエステル（参考例２４）
化合物２４Ｂ 290 mg (0.95 mmol)のテトラヒドロフラン5 mL溶液に、０ ℃で(トリフェニルフォスフォラニリデン)酢酸メチルエステル351 mg (1.05 mmol)を加えた。室温で3時間、５０ ℃で１時間攪拌後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０〜１：４）で精製することによって標記化合物（参考例２４） 316 mg (収率84%) を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.63 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.11-7.21 (4H, m), 6.91-7.00(3H, m), 6.40 (1H, d, J = 16.0 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.81 (3H, s), 3.68 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.22-2.28 (2H, m).
実施例６０〜６１の構造式を表１６に示した。
【０１５４】
【表１６】
2007176851.tif 000059
【実施例６０】
【０１５５】
（２Ｅ）−３−（１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）アクリル酸メチルエステル
実施例１７と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.62 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.09-7.18 (4H, m), 6.90-6.97 (3H, m), 6.38 (1H, d, J = 16.0 Hz), 5.20 (1H, s), 3.99 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.81 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.31 (3H, s), 2.83-2.89 (4H, m), 2.50-2.59 (6H, m), 1.93-1.98 (2H, m).
【実施例６１】
【０１５６】
（２Ｅ）−３−（１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）アクリル酸
実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 7.61 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.36 (1H, s), 7.13-7.28 (4H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.95 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.56 (1H, d, J = 16.0 Hz), 5.11 (1H, s), 4.02 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.24 (3H, s), 3.12 (3H, s), 2.77-2.94 (4H, m), 2.40-2.57 (6H, m), 1.77-1.86 (2H, m).
実施例６２〜６２の構造式を表１７に示した。
【０１５７】
【表１７】
2007176851.tif 000060
【実施例６２】
【０１５８】
（２Ｅ）−３−（１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）アクリル酸メチルエステル
実施例１７と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.62 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.07-7.17 (4H, m), 6.90-6.97 (3H, m), 6.38 (1H, d, J = 16.0 Hz), 5.13 (1H, s), 4.01 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.81 (3H, s), 3.13 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.30 (6H, s), 3.01-3.04 (2H, m), 2.61-2.69 (6H, m), 1.76-1.93 (4H, m).
【実施例６３】
【０１５９】
（２Ｅ）−３−（１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）アクリル酸
実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 7.39 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.12-7.23 (5H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.96 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.50 (1H, d, J = 15.9 Hz), 5.02 (1H, s), 4.00 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.20 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.04-3.17 (4H, m), 2.53-2.69 (6H, m), 1.69-1.84 (4H, m).
（参考例２５）
１０−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１０Ｈ−フェノチアジンン−２−カルボン酸メチルエステル
【０１６０】
【化４３】
2007176851.tif 000061
ａ）１０−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１０Ｈ−フェノチアジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物２５Ａ）
実施例1７と同様の操作により化合物２５Ａを得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.57 (1H, dd, J = 1.6, 8.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.11-7.19 (3H, m), 6.90-6.95 (2H, m), 3.96 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.90 (3H, s), 2.96 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.44 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.91-2.01 (2H, m).
ｂ）１０−（３−｛メチル［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−１０Ｈ−フェノチアジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物２５Ｂ）
参考例５ｆ）と同様の操作により化合物２５Ｂを得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.60 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.49 (1H, s), 7.14-7.21 (3H, m), 6.96 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.65 (0.9H, s), 4.60 (1.1H, s), 3.95-4.01 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.44-3.49 (2H, m), 2.91 (1.4H, s), 2.87 (1.6H, s), 2.07-2.15 (2H, m).
ｃ）１０−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１０Ｈ−フェノチアジンン−２−カルボン酸メチルエステル（参考例２５）
参考例５ｇ）と同様の操作により標記化合物（参考例２５）を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.58 (1H, dd, J = 1.3, 8.1 Hz), 7.51 (1H, s), 7.12-7.20 (3H, m), 6.82-6.96 (2H, m), 3.99 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.90 (3H, s), 2.72 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.41 (3H, s), 1.99 (2H, quin., J = 6.8 Hz).
実施例６４〜７１の構造式を表１８に示した。
【０１６１】
【表１８】
2007176851.tif 000062
【実施例６４】
【０１６２】
１０−｛３−［｛［１−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例２５と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.57 (1H, dd, J = 1.5, 8.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.12-7.18 (3H, m), 6.86-6.96 (2H, m), 5.17 (1H, s), 4.00 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.90 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.31 (3H, s), 2.98-3.06 (2H, m), 2.36-2.45 (4H, m), 2.11-2.16 (5H, m), 1.88-1.94 (2H, m), 1.62-1.69 (3H, m), 1.03-1.10 (2H, m).
【実施例６５】
【０１６３】
１０−｛３−［｛［１−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−カルボン酸
実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 7.49-7.51 (2H, m), 7.17-7.28 (3H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.98 (1H, t, J = 7.3 Hz), 5.07 (1H, s), 4.00 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.21 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.02-3.08 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.41-2.48 (2H, m), 2.08-2.24 (4H, m), 1.80-1.89 (2H, m), 1.50-1.67 (3H, m), 0.97-1.09 (2H, m).
【実施例６６】
【０１６４】
１０−｛３−［｛２−［１−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例２５と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.58 (1H, dd, J = 1.5, 8.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.12-7.22 (3H, m), 6.90-6.98 (2H, m), 5.19 (1H, s), 3.99 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.90 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.07-3.14 (2H, m), 2,30-2.58 (6H, m), 2.21 (3H, br. s), 1.92-2.02 (2H, m), 1.64-1.73 (2H, m), 1.32-1.48 (3H, m), 1.17-1.30 (2H, m).
【実施例６７】
【０１６５】
１０−｛３−［｛２−［１−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−カルボン酸
実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 7.50-7.54 (2H, m), 7.15-7.31 (3H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.01 (1H, t, J = 7.3 Hz), 5.11 (1H, s), 4.02 (2H, br. s), 3.25 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.08-3.17 (2H, m), 2.37-2.94 (9H, m), 1.88-2.03 (2H, m), 1.58-1.67 (2H, m), 1.32-1.46 (3H, m), 1.07-1.20 (2H, m).
（参考例２６）
１０−｛３−［メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−カルボン酸メチルエステル  ２塩酸塩
【０１６６】
【化４４】
2007176851.tif 000063
ａ）１０−｛３−［［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン］（メチル）アミノ］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物２６Ａ）
参考例１４ｄ）と同様の操作により化合物２６Ａを得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.57 (1H, dd, J = 1.6, 8.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.5  z), 7.10-7.18 (3H, m), 6.90-6.94 (2H, m), 3.97 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.90-4.17 (4H, m), 3.90 (3H, s), 2.48-2.63 (4H, m), 2.35-2.45 (1H, m), 2.20 (3H, s), 1.82-1.95 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.24-1.38 (2H, m).
ｂ）１０−｛３−［メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−カルボン酸メチルエステル  ２塩酸塩（参考例２６）
参考例１４ｅ）と同様の操作により標記化合物（参考例２６）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 9.10 (1H, br. s), 8.89 (1H, br. s), 7.57 (1H, dd, J = 1.5, 8.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.23-7.30 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.03 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.06 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.86 (3H, s), 3.11-3.54 (5H, m), 2.77-2.92 (2H, m), 2.64-2.65 (3H, m), 2.05-2.18 (4H, m), 1.83-1.98 (2H, m).
【実施例６８】
【０１６７】
１０−｛３−［［１−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］（メチル）アミノ］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.57 (1H, dd, J = 1.6, 7.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.11-7.20 (3H, m), 6.91-6.96 (2H, m), 5.16 (1H, s), 4.01 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.90 (3H, s), 3.32 (6H, s), 3.07-3.12 (2H, m), 2.56 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.37-2.48 (3H, m), 2.24 (3H, s), 1.89 (2H, quin, J = 6.3 Hz), 1.46-1.68 (4H, m).
【実施例６９】
【０１６８】
１０−｛３−［［１−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］（メチル）アミノ］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−カルボン酸
実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 7.55-7.57 (2H, m), 7.28-7.33 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 1.3, 7.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.03 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.15 (1H, s), 4.04 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.29 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.13-3.23 (2H, m), 2.44-2.72 (5H, m), 2.30 (3H, br. s), 1.82-1.96 (2H, m), 1.48-1.77 (4H, m).
（参考例２７）
｛１０−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル｝酢酸エチルエステル
【０１６９】
【化４５】
2007176851.tif 000064
ａ）｛１０−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル｝酢酸エチルエステル（化合物２７Ａ）
実施例７と同様の操作により化合物２７Ａを得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.13 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.82-6.97 (5H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.90 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.54 (2H, s), 2.37-2.41 (2H, m), 2.21 (6H, s), 1.89-1.98 (2H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz).
ｂ）［１０−（３−｛メチル［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−１０Ｈ−フェニチアジン−２−イル］酢酸エチルエステル（化合物２７Ｂ）
参考例５ｆ）と同様の操作により化合物２７Ｂを得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.10-7.21 (3H, m), 6.93 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.81-6.88 (2H, m), 6.76 (1H, s), 4.70 (0.9H, s), 4.64 (1.1H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.94 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.54 (2H, s), 3.43-3.50 (2H, m), 2.89 (1.3H, s), 2.86 (1.7H, s), 2.06-2.17 (2H, m), 1.23-1.28 (3H, m).
ｃ）｛１０−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル｝酢酸エチルエステル（参考例２７）
参考例５ｇ）と同様の操作により標記化合物（参考例２７）を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.13-7.17 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.88-6.94 (2H, m), 6.83-6.84 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.95 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.54 (2H, s), 2.71 (2H, t, J = 6.8 Hz),  2.40 (3H, s), 1.99 (2H, quin. J = 6.8 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz).
【実施例７０】
【０１７０】
（１０−｛３−［｛［１−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）酢酸エチルエステル
実施例２５と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.13-7.16 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.88-6.94 (2H, m), 6.82-6.84 (2H, m), 5.16 (1H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.95 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.53 (2H, s), 3.33 (3H, s), 3.31 (3H, s), 2.97-3.04 (2H, m), 2.37-2.42 (4H, m), 2.11-2.16 (5H, m), 1.88-1.94 (2H, m), 1.45-1.68 (3H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.98-1.13 (2H, m).
【実施例７１】
【０１７１】
（１０−｛３−［｛［１−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）酢酸
実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (MeOH-d4，δppm): 7.13 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 1.4, 7.7 Hz), 6.83-6.99 (5H, m), 5.12 (1H, s), 4.00 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.39 (2H, s), 3.22 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.02-3.09 (2H, m), 2.87-2.97 (2H, m), 2.60-2.67 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.36 (2H, t, J = 11.6 Hz), 1.99-2.10 (2H, m), 1.50-1.65 (3H, m), 1.11-1.28 (2H, m).
実施例７２〜７３の構造式を表１９に示した。
【０１７２】
【表１９】
2007176851.tif 000065
【実施例７２】
【０１７３】
３−（５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル）プロパン酸メチルエステル
参考例１で得た化合物と（５−｛３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]アゼピン−３−イル）プロパン酸メチルエステルを用い実施例１３と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.03-7.13 (3H, m), 6.98 (1H, d, J = 7.6 Hz ), 6.87-6.93 (2H, m), 6.72 (1H, dd, J = 1.6, 7.6 Hz ), 5.15 (1H, s), 3.75 (2H, t, J = 6.4 Hz ), 3.65 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.28 (3H, s), 3.06-3.18 (8H, m), 2.87 (2H, t, J = 7.6 Hz ), 2.56-2.64 (6H, m), 2.51 (2H, t, J = 7.2 Hz ), 1.79-1.88 (2H, m), 1.64-1.75 (2H, m).
【実施例７３】
【０１７４】
３−（５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル）プロパン酸
実施例５で得られた化合物の代わりに、実施例７２で得られた化合物を用い、実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 7.06-7.13 (3H, m), 6.94-6.99 (2H, m), 6.86-6.92 (1H, m), 6.74 (1H, dd, J = 1.2, 7.6 Hz ), 5.02 (1H, s), 3.70 (2H, t, J = 6.4 Hz ), 3.19 (3H, s), 3.12-3.18 (4H, m), 3.08 (3H, s), 2.97-3.07 (4H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.6 Hz ), 2.54-2.63 (4H, m), 2.44-2.51 (4H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 1.56-1.65 (2H, m).
実施例７４〜７５の構造式を表２０に示した。
【０１７５】
【表２０】
2007176851.tif 000066
【実施例７４】
【０１７６】
（５−｛３−［４−（１,３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］［７］アヌレン−３−イル）酢酸メチルエステル
実施例３で得られた混合物60 mg (0.11 mmol)をメタノール3 mlとテトラヒドロフラン3 mlに溶解した後、水酸化パラジウム20 mgを加え120 kg/cm2の高圧水素雰囲気下30時間撹拌した。水酸化パラジウムを濾別した後、溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグフィーで精製（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝50：1：0.1）することにより標記化合物（26 mg、収率44%）を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.97-7.20 (7H, m), 5.20 (1H, s), 3.93 (1H, br. s), 3.65 (3H, s), 3.54 (2H, s), 3.27-3.38 (8H, m), 2.82-3.07 (6H, ｍ), 2.30-2.53 (6H, ｍ), 2.02-2.14 (2H, m), 1.38-1.50 (2H, m).
【実施例７５】
【０１７７】
（５−｛３−［４−（１,３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］［７］アヌレン−３−イル）酢酸
実施例５で得られた化合物の代わりに、実施例７４で得られた化合物を用い、実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 6.95-7.27 (7H, m), 5.12 (1H, s), 4.02 (1H, br. s), 2.70-3.50 (16H, m), 2.25-2.50 (6H, m), 1.94-2.10 (2H, m), 1.33-1.43 (2H, m).
（参考例２８）
１，３−ジメチル−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１７８】
【化４６】
2007176851.tif 000067
ａ）１，３−ジメチル−６−ピリジン−４−イルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物２８Ａ）
１，３−ジメチル−６−クロロウラシル1.4 g (8.0 mmol)、４−ピリジンボロン酸1.2 g（9.10 mmol）とパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン錯体924 mg（0.80 mmol）をジオキサン70 mlと2規定の炭酸ナトリウム水溶液5 mlに加え10時間還流した後、放冷した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルクロマトグフィーで精製（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝1：1：0〜0：1：0〜0：1：0.1）することにより化合物２８Ａを得た（1.2 g、収率69%）。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 8.76-8.79 (2H, m), 7.25-7.28 (2H, m), 5.69 (1H, s), 3.39 (3H, s), 3.20 (3H, s).
ｂ）１−ベンジル−４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピリジニウム ブロミド（化合物２８Ｂ）
化合物２８Ａ 450 mg (2.1 mmol)と臭化ベンジル596 μl（5.0 mmol）をアセトニトリル10 mlに加え4時間還流した後、放冷した。ジエチルエーテル30 mlを徐々に加え、生成した沈殿を濾取することにより化合物２８Ｂを得た（800 mg、収率>99%）。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 9.37 (2H, d, J = 7.2 Hz ), 8.33 (2H, d, J = 7.2 Hz ), 7.58-7.61 (2H, m), 7.44-7.49 (3H, m), 5.93 (1H, s), 5.90 (2H, s), 3.32 (3H, s), 3.23 (3H, s).
ｃ）６−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物２８Ｃ）
化合物２８Ｂ 78 mg (0.20 mmol)をエタノール35 mlに加え氷冷した後、水素化ホウ素ナトリウム19 mg (0.50 mmol)を加え1時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルクロマトグフィーで精製（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝100：1：0.1〜30：1：0.1）することにより化合物２８Ｃを得た（50 mg、収率80%）。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.24-7.35 (5H, m), 5.83-5.88 (1H, m), 5.58 (1H, s), 3.62 (2H, s), 3.32 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.10-3.17 (2H, m), 2.62-2.67 (2H, m), 2.25-2.30 (2H, m).
【０１７９】
ｄ）４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボン酸２，２，２−トリクロロエステル（化合物２８Ｄ）
化合物５Ｅの代わりに、化合物２８Ｃを用い、参考例５ｆ）と同様の操作により化合物２８Ｄを得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 5.90-5.97 (1H, m), 5.58 (1H, s), 4.78 (2H, s), 4.13-4.23 (2H, m), 3.68-3.80 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.28 (3H, s), 2.42-2.48 (2H, m).
ｅ）１，３−ジメチル−６−(１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（参考例２８）
化合物５Ｆの代わりに、化合物２８Ｄを用い、参考例５ｇ）と同様の操作により標記化合物（参考例２８）を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 5.89-5.94 (1H, m), 5.57 (1H, s), 3.50 (2H, q, J = 2.8 Hz ), 3.32 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.05 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.17-2.23 (2H, m).
実施例７６〜７７の構造式を表２１に示した。
【０１８０】
【表２１】
2007176851.tif 000068
【実施例７６】
【０１８１】
（１０−｛３−［４−（１,３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）酢酸メチルエステル
参考例２８で得られた化合物と（１０−｛３−［（メチルスルフォニル）オキシ］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）酢酸メチルエステルを用い、実施例１３と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.08-7.14 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.86 -6.92 (2H, m), 6.77-6.83 (2H, m), 5.81 (1H, br. s), 5.54 (1H, s), 3.95 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.66 (3H, s), 3.53 (2H, s), 3.31 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.06 (2H, br. s), 2.53-2.67 (4H, m), 2.19 (2H, br. s) 1.92-2.04 (2H, m).
【実施例７７】
【０１８２】
（１０−｛３−［４−（１,３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）酢酸
実施例５で得られた化合物の代わりに、実施例７６で得られた化合物を用い、実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 11.5-13.1 (1H, br. s), 7.13-7.21 (2H, m), 7.04-7.10 (2H, m), 6.90-6.98 (2H, m), 6.81-6.87 (1H, m), 5.89 (1H, br. s), 5.47 (1H, s), 3.90-3.95 (2H, m), 3.54 (2H, s), 3.10-3.42 (10H, m), 1.78-3.08 (6H, m).
（参考例２９）
１，３−ジメチル−６−ピペリジン−４−イルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１８３】
【化４７】
2007176851.tif 000069
化合物２８Ｃ 210 mg (0.67 mmol)と酢酸0.1 mlをメタノール10 mlに溶解した後、パラジウム炭素(50% 含水, 60 mg)を加え水素雰囲気下8時間撹拌した。パラジウム炭素を濾別した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルクロマトグフィーで精製（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝100：1：0.1〜10：1：0.1）することにより標記化合物を得た（70 mg、収率46%）。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 5.64 (1H, s), 3.06 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.16-3.24 (2H, m), 2.70 (2H, dt, J = 2.4, 12.4 Hz), 2.52-2.62 (1H, m), 1.78-1.87 (2H, m), 1.45-1.57 (2H, m).
実施例７８〜７９の構造式を表２２に示した。
【０１８４】
【表２２】
2007176851.tif 000070
【実施例７８】
【０１８５】
（１０−｛３−［４−（１,３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）酢酸メチルエステル
参考例２９で得られた化合物と（１０−｛３−［（メチルスルフォニル）オキシ］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）酢酸メチルエステルを用い実施例１３と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.08-7.16 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.84-6.94 (2H, m), 6.77-6.83 (2H, m), 5.61 (1H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.67 (3H, s), 3.54 (2H, s), 3.39 (3H, s), 3.31 (3H, s), 2.95-3.03 (2H, m), 2.44-2.54 (2H, m), 2.33-2.43 (1H, m), 1.87-2.06 (4H, m), 1.73-1.80 (2H, m), 1.50-1.60 (2H, m).
【実施例７９】
【０１８６】
（１０−｛３−［４−（１,３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）酢酸
実施例５で得られた化合物の代わりに実施例７８で得られた化合物を用い、実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 7.12-7.23 (2H, m), 7.02-7.10 (2H, m), 6.89-6.98 (2H, m), 6.81-6.86 (1H, m), 5.49 (1H, s), 3.94 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.85-3.55 (13H, m), 2.53-2.80 (2H, m), 1.88-2.03 (4H, m), 1.38-1.62 (2H, m).
（参考例３０）
１，３−ジメチル−５−ピペラジン−１−イルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１８７】
【化４８】
2007176851.tif 000071
１，３−ジメチル−５−ブロモウラシル2.0 g (9.1 mmol)とピペラジン6水和物20 g (103 mmol)を80 ℃にて1時間半攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルクロマトグフィーで精製（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝30：1：0.1〜10：1：0.1）することにより標記化合物を得た（1.45 g、収率71%）。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.53 (1H, s), 3.39 (3H, s), 3.34 (3H, s), 2.99-3.32 (4H, m), 2.87-2.92 (4H, m).
実施例８０〜８５の構造式を表２３に示した。
【０１８８】
【表２３】
2007176851.tif 000072
【実施例８０】
【０１８９】
１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−カルボン酸メチルエステル
参考例２で得られた化合物の代わりに参考例３０で得られた化合物を用い、実施例１７と同様の操作により評価化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.55 (1H, dd, J = 1.2, 8.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.08-7.18 (3H, m), 6.87-6.90 (2H, m), 6.50 (1H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.83 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.33 (3H, s), 2.82-3.03 (4H, m), 2.43-2.78 (6H, m), 1.90-2.06 (2H, m).
【実施例８１】
【０１９０】
１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−カルボン酸
実施例５で得られた化合物の代わりに、実施例８０で得られた化合物を用い、実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 12.4-13.8 (1H, br. s), 7.42-7.51 (2H, m), 7.19-7.29 (2H, m), 7.03-7.18 (3H, m), 6.96 (1H, t, J = 7.2 Hz), 3.96 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.27 (3H, s), 3.14 (3H, s), 2.40-3.00 (10H, m), 1.80-1.95 (2H, m).
【実施例８２】
【０１９１】
（１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）酢酸メチルエステル
参考例３０で得られた化合物と（１０−｛３−［（ メチルスルフォニル ） オキシ ］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル） 酢酸メチルエステルを用い、実施例１３と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.08-7.16 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.85-6.93 (2H, m), 6.77-6.82 (2H, m), 6.51 (1H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.66 (3H, s), 3.54 (2H, s), 3.36 (3H, s), 3.33 (3H, s), 2.80-3.01 (4H, m), 2.39-2.68 (6H, m), 1.88-2.20 (2H, m).
【実施例８３】
【０１９２】
（１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１０H−フェノチアジン−２−イル）酢酸
実施例５で得られた化合物の代わりに、実施例８２で得られた化合物を用い、実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 11.9-13.0 (1H, br. s), 7.02-7.24 (5H, m), 6.90-6.97 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.54 (2H, s), 3.27 (3H, s), 3.14 (3H, s), 2.70-2.93 (4H, m), 2.22-2.60 (6H, m), 1.85-2.00 (2H, m).
（参考例３１）
５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１９３】
【化４９】
2007176851.tif 000073
ピペラジン６水和物の代わりにホモピペラジンを用い、参考例３０と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.63 (1H, s), 3.34 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.11-3.17 (4H, m), 3.00-3.05 (2H, m), 2.94-2.98 (2H, m), 1.84-1.92 (2H, m).
【実施例８４】
【０１９４】
（１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）酢酸メチルエステル
参考例３１で得られた化合物と、（１０−｛３−［（メチルスルフォニル）オキシ］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル） 酢酸メチルエステルを用い、実施例１３と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.08-7.14 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.85-6.91 (2H, m), 6.78-6.82 (2H, m), 6.49 (1H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.66 (3H, s), 3.54 (2H, s), 3.34 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.00-3.03 (4H, m), 2.55-2.83 (6H, m), 1.81-2.00 (4H, m).
【実施例８５】
【０１９５】
（１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）酢酸
実施例５で得られた化合物の代わりに、実施例８４で得られた化合物を用い、実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 11.8-12.0 (1H, br. s), 7.12-7.22 (3H, m), 7.02-7.08 (2H, m), 6.90-6.96 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J = 1.6, 6.8 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.48 (2H, s), 3.25 (3H, s), 3.15 (3H, s), 2.60-3.05 (10H, m), 1.77-1.96 (2H, m).
（参考例３２）
フルオロ（５−｛３−［（メチルスルフォニル）オキシ］プロピル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル）酢酸メチルエステル
【０１９６】
【化５０】
2007176851.tif 000074
ａ）｛５−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル｝（フルオロ）マロン酸ジエチルエステル（化合物３２Ａ）
化合物５Ｃの代わりに化合物９Ａを用い、マロン酸ジメチルの代わりにフルオロマロン酸ジエチルを用い、参考例５ｄ）と同様の操作により化合物３２Ａを得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.17-7.28 (6H, m), 7.04-7.14 (5H, m), 6.89-6.95 (1H, m), 4.42 (2H, s), 4.28 (4H, q, J = 7.2 Hz), 3.84 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.46 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.00-3.04 (4H, m), 1.80-1.87 (2H, m), 1.28 (6H, q, J = 7.2 Hz).
ｂ）｛５−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル ｝（フルオロ）酢酸メチルエステル（化合物３２Ｂ）
化合物５Ｄの代わりに、化合物３２Ａを用い、参考例５ｅ）と同様の操作により化合物３２Ｂを得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.17-7.26 (5H, m), 7.05-7.15 (5H, m), 6.89-6.98 (2H, m), 5.69 (1H, d, J = 47.6 Hz), 4.43 (2H, s), 3.85 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.73 (3H, s), 3.46 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.01-3.10 (4H, m), 1.70-1.88 (2H, m) .
ｃ）フルオロ［５−（３−ヒドロキシプロピル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル］酢酸メチルエステル（化合物３２Ｃ）
化合物３２Ｂ 226 mg (0.52 mmol)、ジエチルスルフィド1400 mg (15.6 mmol)とトリフルオロボラン・ジエチルエーテル錯体738 mg (5.2 mmol)を加えた後、室温にて24時間半攪拌した。0.1規定の塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルクロマトグフィーで精製（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝10：1〜1：1：1）することにより化合物３２Ｃを得た（24 mg、収率14%）。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.07-7.18 (5H, m), 6.90-6.98 (2H, m), 5.70 (1H, d, J = 47.6 Hz), 3.86 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.74 (3H, s), 3.66 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.98-3.21 (4H, m), 1.77-1.85 (2H, m) .
ｄ）フルオロ（５−｛３−［（メチルスルフォニル）オキシ］プロピル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル）酢酸メチルエステル（参考例３２）
化合物１０Ｃの代わりに化合物３２Ｃを用い、参考例１０ｄ）と同様の操作により標記化合物（参考例３２）を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.04-7.18 (5H, m), 6.93-6.98 (2H, m), 5.70 (1H, d, J = 47.6 Hz), 4.24 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.87 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.75 (3H, s), 3.03-3.22 (4H, m), 2.88 (3H, s), 1.97-2.06 (2H, m). 
実施例８６〜８７の構造式を表２４に示した。
【０１９７】
【表２４】
2007176851.tif 000075
【実施例８６】
【０１９８】
（５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル）（フルオロ）酢酸メチルエステル
参考例１で得られた化合物と、参考例３２で得られた化合物を用い実施例１３と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.04-7.17 (5H, m), 6.90-6.98 (2H, m), 5.70 (1H, d, J = 47.6 Hz), 5.16 (1H, s), 3.77 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.74 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.06-3.20 (8H, m), 2.57-2.65 (4H, m), 2.47-2.53 (2H, m),1.78-1.87 (2H, m), 1.66-1.74 (2H, m).
【実施例８７】
【０１９９】
（５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル）（フルオロ）酢酸
実施例５で得られた化合物の代わりに、実施例８６で得られた化合物を用い、実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 7.04-7.16 (5H, m), 6.87-6.97 (2H, m), 5.70 (1H, d, J = 49.6 Hz), 5.02 (1H, s), 3.70 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.02-3.25 (16H, m), 2.53-2.65 (4H, m), 1.72-1.80 (2H, m), 1.56-1.66 (2H, m).
実施例８８〜８９の構造式を表２５に示した。
【０２００】
【表２５】
2007176851.tif 000076
【実施例８８】
【０２０１】
（１０−｛３−［４−（１−メチル−２，６−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）酢酸ベンジルエステル
実施例５と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.76-7.41 (17H, m), 5.23 (1H, s), 5.11 (2H, s), 3.84 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.58 (2H, s), 3.32 (3H, s), 2.88-2.96 (4H, m), 2.05-2.44 (6H, m), 1.74-1.77 (2H, m), 1.30-1.33 (2H, m).
【実施例８９】
【０２０２】
（１０−｛３−［４−（１−メチル−２，６−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）酢酸
実施例８８で得られた化合物127 mg (0.184 mmol) をメタノール2 mlとテトラヒドロフラン2 mlに溶解し、10%水酸化パラジウム (II)カーボン粉末50 mgを加え、水素雰囲気下40 ℃で1時間撹拌した。反応液を濾過し、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝100：1〜10：1) することにより、標記化合物(37 mg、収率34%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm) : 12.40 (1H, br. s), 10.14 (1H, br. s), 6.89-7.38 (12H, m), 5.32 (1H, s), 3.87-3.90 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.13 (3H, s), 2.68-3.40 (10H, m), 1.66-1.92 (4H, m).
実施例９０〜９９の構造式を表２６に示した。
【０２０３】
【表２６】
2007176851.tif 000077
【実施例９０】
【０２０４】
２−（１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチルエステル
実施例５と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.81-7.16 (7H, m), 5.13 (1H, s), 3.97 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.64 (3H, s), 3.30 (6H, s), 3.01-3.14 (4H, m), 2.60-2.68 (6H, m), 1.78-1.90 (4H, m), 1.55 (6H, s).
【実施例９１】
【０２０５】
２−（１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸
実施例５で得られた化合物の代わりに実施例９０で得られた化合物を用い、実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.83-7.17 (7H, m), 5.32 (1H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.0 Hz)、3.30 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.13-3.22 (4H, m), 2.84-2.91 (6H, m), 2.06-2.14 (2H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 1.57 (6H, s).
【実施例９２】
【０２０６】
１−（１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
実施例５と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.86-7.15 (7H, m), 5.13 (1H, s), 3.98 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.61 (3H, s), 3.30 (6H, s), 3.01-3.15 (4H, m), 2.60-2.68 (6H, m), 1.80-1.92 (4H, m), 1.57-1.60 (2H, m), 1.13-1.15 (2H, m).
【実施例９３】
【０２０７】
１−（１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）シクロプロパンカルボン酸
実施例５で得られた化合物の代わりに実施例９２で得られた化合物を用い、実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.85-7.18 (7H, m), 5.56 (1H, s), 3.97 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.30 (8H, br. s), 3.19-3.22 (2H, m), 2.86-2.92 (6H, m), 2.13-2.21 (2H, m), 1.96-2.03 (2H, m), 1.62-1.65 (2H, m), 1.14-1.17 (2H, m).
【実施例９４】
【０２０８】
２−（１０−｛３−［４-(１，３-ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル)−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）プロパン酸メチルエステル
実施例５と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.81-7.14 (7H, m), 5.14 (1H, s), 3.98 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.64-3.68 (4H, m), 3.30 (6H, s), 3.02-3.15 (4H, m), 2.60-2.68 (6H, m), 1.78-1.91 (4H, m), 1.46 (3H, d, J = 7.1 Hz).
【実施例９５】
【０２０９】
２−（１０−｛３−［４-(１，３-ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル)−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）プロパン酸
実施例５で得られた化合物の代わりに実施例９４で得られた化合物を用い、実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.83-7.24 (7H, m), 5.37 (1H, s), 3.95 (2H, br. s), 3.66 (1H, br. s), 3.31 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.07-3.19 (4H, m), 2.75-2.91 (6H, m), 1.87-2.09 (4H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.0 Hz).
【実施例９６】
【０２１０】
３−（１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）プロパン酸メチルエステル
実施例１７と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.73 (7H, m), 5.13 (1H, s), 3.97 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.66 (3H, s), 3.30 (6H, s), 3.01-3.15 (4H, m), 2.88 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.58-2.68 (8H, m), 1.79-1.91 (4H, m).
【実施例９７】
【０２１１】
３−（１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）プロパン酸
実施例５で得られた化合物の代わりに実施例９６で得られた化合物を用い、実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 6.81-7.24 (7H, m), 5.06 (1H, s), 3.95 (2H, s), 3.22 (3H, s), 3.11 (3H, s), 2.65-3.25 (14H, m), 1.80-1.96 (4H, m).
【実施例９８】
【０２１２】
（１０−｛４−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］ブチル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）酢酸メチルエステル
実施例１と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.79-7.16 (7H, m), 5.17 (1H, s), 3.90 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.68 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.34 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.12-3.18 (4H, m), 2.62-2.65 (4H, m), 2.47 (2H, t, J = 6.4 Hz), 1.79-1.87 (4H, m), 1.57-1.62 (2H, m).
【実施例９９】
【０２１３】
（１０−｛４−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］ブチル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）酢酸
実施例５で得られた化合物の代わりに実施例９８で得られた化合物を用い、実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm) : 6.75-7.13 (7H, m), 4.97 (1H, s), 3.81 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.45 (2H, m), 3.05-3.42 (4H, m), 3.15 (3H, s), 3.04 (3H, s), 2.36-2.54 (6H, m), 1.61-1.69 (4H, m), 1.41-1.50 (2H, m).
実施例１００〜１１１の構造式を表２７に示した。
【０２１４】
【表２７】
2007176851.tif 000078
【実施例１００】
【０２１５】
（１０−｛４−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）酢酸メチルエステル
実施例１と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.79-7.17 (7H, m), 5.19 (1H, s), 3.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.68 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.35 (3H, s), 3.32 (3H, s), 2.80-2.87 (4H, m), 2.41-2.53 (4H, m), 2.39 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.82-1.90 (2H, m), 1.66-1.85 (2H, m).
【実施例１０１】
【０２１６】
（１０−｛４−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）酢酸
実施例５で得られた化合物の代わりに実施例１００で得られた化合物を用い、実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.82-7.24 (7H, m), 5.27 (1H, s), 3.88 (2H, br. s), 3.54 (2H, s), 3.31 (6H, s), 3.00-3.06 (4H, m), 2.61-2.82 (6H, m), 1.70-1.85 (4H, m).
【実施例１０２】
【０２１７】
２−（１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）プロパン酸メチルエステル
実施例５と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.81-7.14 (7H, m), 5.19 (1H, s), 3.97 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.63-3.69 (4H, m), 3.34 (3H, s), 3.31 (3H, s), 2.81-2.88 (4H, m), 2.47-2.55 (6H, m), 1.93 (2H, quin, J = 6.6 Hz), 1.47 (3H, d, J = 7.1 Hz).
【実施例１０３】
【０２１８】
２−（１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）プロパン酸
実施例５で得られた化合物の代わりに実施例１０２で得られた化合物を用い、実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.82-7.24 (7H, m), 5.34 (1H, s), 3.90-3.99 (2H, m), 3.67 (1H, q, J = 7.0 Hz), 3.31 (6H, s), 2.98-3.07 (4H, m), 2.61-2.77 (6H, m), 2.03-2.10 (2H, m), 1.48 (3H, d, J = 7.0 Hz).
【実施例１０４】
【０２１９】
１−（１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
実施例５と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.86-7.15 (7H, m), 5.19 (1H, s), 3.97 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.62 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.31 (3H, s), 2.82-2.87 (4H, m), 2.48-2.55 (6H, m), 1.94 (2H, quin, J = 6.5 Hz), 1.58-1.61 (2H, m), 1.13-1.16 (2H, m).
【実施例１０５】
【０２２０】
１−（１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）シクロプロパンカルボン酸
実施例５で得られた化合物の代わりに実施例１０４で得られた化合物を用い、実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.85-7.27 (7H, m), 5.25 (1H, s), 3.94-3.97 (2H, m), 3.30 (6H, s), 2.81-2.87 (4H, m), 2.48-2.58 (6H, m), 1.92-2.00 (2H, m), 1.57-1.63 (2H, m), 1.12-1.17 (2H, m).
【実施例１０６】
【０２２１】
３−（１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）プロパン酸メチルエステル
実施例１７と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.73-7.14 (7H, m), 5.20 (1H, s), 3.96 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.67 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.31 (3H, s), 2.83-2.91 (6H, m), 2.52-2.62 (8H, m), 1.90-1.95 (2H, m).
【実施例１０７】
【０２２２】
３−（１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）プロパン酸
実施例５で得られた化合物の代わりに実施例１０６で得られた化合物を用い、実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.69-7.16 (7H, m), 5.26 (1H, s), 3.86 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.36 (3H, s), 3.31 (3H, s), 2.50-3.04 (14H, m), 2.08-2.17 (2H, m).
【実施例１０８】
【０２２３】
３−（１０−｛４−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）プロパン酸メチルエステル
実施例１７と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.71-7.15 (7H, m), 5.19 (1H, s), 3.90 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.67 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.32 (3H, s), 2.84-2.91 (6H, m), 2.37-2.62 (8H, m), 1.81-1.87 (2H, m), 1.61-1.65 (2H, m).
【実施例１０９】
【０２２４】
３−（１０−｛４−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）プロパン酸
実施例５で得られた化合物の代わりに実施例１０８で得られた化合物を用い、実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.73-7.14 (7H, m), 5.28 (1H, s), 3.86 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.35 (3H, s), 3.32 (3H, s), 2.55-3.13 (14H, m), 1.89-1.94 (2H, m), 1.77-1.80 (2H, m).
【実施例１１０】
【０２２５】
３−（１０−｛２−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）プロパン酸メチルエステル
実施例５と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.77-7.18 (7H, m), 5.24 (1H, s), 4.04 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.67 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.32 (3H, s), 2.82-2.96 (8H, m), 2.59-2.69 (6H, m).
【実施例１１１】
【０２２６】
３−（１０−｛２−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）プロパン酸
実施例５で得られた化合物の代わりに実施例１１０で得られた化合物を用い、実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6,81-7.14 (7H, m), 5.32 (1H, s), 4.09 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.35 (3H, s), 3.32 (3H, s), 2.60-3.00 (14H, m).
（参考例３３）
１，３−ジエチル−６−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０２２７】
【化５１】
2007176851.tif 000079
参考例１と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 5.25 (1H, s), 3.97 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.89 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.58 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.19-3.22 (2H, m), 2.59-2.65 (2H, m), 1.85-1.88 (2H, m), 1.64-1.75 (1H, m), 1.34-1.45 (3H, m), 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz).
実施例１１２〜１１３の構造式を表２８に示した。
【０２２８】
【表２８】
2007176851.tif 000080
【実施例１１２】
【０２２９】
（（１１Ｚ）−１１−｛３−［｛［１−（１，３−ジエチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピリデン｝−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）酢酸メチルエステル
実施例２５と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.04-7.32 (6H, m), 6.80 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.71 (1H, t, J = 6.7 Hz), 5.22 (1H, s), 4.63-5.54 (2H, br. m), 3.86-4.00 (4H, m), 3.67 (3H, s), 3.53 (2H, s), 3.10-3.23 (4H, m), 2.49-2.65 (6H, m), 2.21 (3H, s), 1.80-1.95 (3H, m), 1.40-1.51 (2H, m), 1.19-1.27 (6H, m).
【実施例１１３】
【０２３０】
（（１１Ｚ）−１１−｛３−［｛［１−（１，３−ジエチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピリデン｝−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）酢酸
実施例５で得られた化合物の代わりに実施例１１２で得られた化合物を用い、実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.06-7.44 (6H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.59 (1H, br. s), 5.50 (1H, br. s), 4.93-5.37 (2H, br. m), 3.97 (2H, q. J = 7.0 Hz), 3.85 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.56 (2H, s), 2.85 (3H, s), 2.73-3.27 (11H, m), 2.00-2.11 (2H, m), 1.45-1.58 (2H, m), 1.20-1.28 (6H, m).
実施例１１４〜１１８の構造式を表２９に示した。
【０２３１】
【表２９】
2007176851.tif 000081
【実施例１１４】
【０２３２】
２−（１１−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピリデン｝−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチルエステル
実施例１１と同様の操作により表記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.10-7.35 (6H, m), 6.82 (0.33H, d, J = 9.6 Hz), 6.72 (0.66H, d, J = 8.6 Hz), 5.98 (0.66H, t, J = 7.4 Hz), 5.70 (0.33H, t, J = 7.4 Hz), 5.23 (0.33H, s), 5.21 (0.66H, s), 4.60-5.55 (2H, br. m), 3.64 (3H, s), 3.31-3.36 (6H, m), 2.86-2.96 (4H, m), 2.40-2.57 (8H, m), 1.51-1.54 (6H, m).
【実施例１１５】
【０２３３】
２−（（１１Ｅ）−１１−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピリデン｝−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）−２−メチルプロパン酸
実施例５で得られた化合物の代わりに実施例１１４で得られた化合物を用い、実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.16-7.36 (6H, m), 6.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.02 (1H, br. s), 5.38 (1H, s), 4.67-5.55 (2H, br. m), 3.31 (6H, s), 3.12-3.23 (4H, m), 2.88-3.09 (6H, m), 2.61-2.70 (2H, m), 1.43 (6H, s).
【実施例１１６】
【０２３４】
２−（（１１Ｚ）−１１−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピリデン｝−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）−２−メチルプロパン酸
実施例５で得られた化合物の代わりに実施例１１４で得られた化合物を用い、実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.17-7.35 (5H, m), 6.90 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.63 (1H, t, J = 8.5 Hz), 5.29 (1H, s), 4.78-5.57 (2H, br. m), 3.39 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.02-3.13 (4H, m), 2.71-2.92 (6H, m), 2.53-2.64 (2H, m), 1.50 (6H, s).
【実施例１１７】
【０２３５】
３−（５−｛３−［４−（１,３−ジメチル−２,６−ジオキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピリデン｝−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］［７］アヌレン−３−イル）プロパン酸メチルエステル
参考例５で得られた化合物の代わりに、３−［５−（３−ピペラジン−１−イルプロピリデン）−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］［７］アヌレン−３−イル］プロパン酸メチルエステルを用い、実施例１と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.91-7.25 (7H, m), 5.82 (1H, t, J = 6.8 Hz ),5.20 (1H, s), 3.66 (1.5H, s), 3.63 (1.5H, s), 3.18-3.45 (8H, m), 2.78-3.01 (7H, m), 2.67-2.77 (1H, m), 2.54-2.65 (2H, m), 2.19-2.53 (8H, m).
【実施例１１８】
【０２３６】
３−（（５Ｚ）−５−｛３−［４−（１,３−ジメチル−２,６−ジオキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピリデン｝−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］［７］アヌレン−３−イル）プロパン酸（実施例１１８Ａ）、及び３−（（５Ｅ）−５−｛３−［４−（１,３−ジメチル−２,６−ジオキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピリデン｝−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］［７］アヌレン−３−イル）プロパン酸（実施例１１８Ｂ）
実施例１で得られた化合物の代わりに実施例１１７で得られた化合物を用い、実施例２と同様の操作により、実施例１１８Ａ、及び実施例１１８Ｂを得た。
実施例１１８Ａ  1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 7.18-7.23 (1H, m), 7.10-7.17 (3H, m), 7.02-7.09 (2H, m), 6.96 (1H, br. s), 5.80 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.11 (1H, s), 3.03-3.83 (8H, m), 2.65-2.90 (9H, m), 2.33-2.57 (7H, m), 2.17-2.29 (2H, m).
実施例１１８Ｂ  1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 11.7-12.5 (1H, br. s), 7.15-7.26 (3H, m), 7.06-7.12 (2H, m), 7.01 (1H, dd, J = 1.6, 8.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.82 (1H, t, J = 7.6 Hz), 5.11 (1H, s), 3.15-3.43 (5H, m), 3.04 (3H, s), 2.72-2.90 (8H, m), 2.29-2.53 (8H, m), 2.16-2.27 (2H, m).
実施例１１９〜１２４の構造式を表３０に示した。
【０２３７】
【表３０】
2007176851.tif 000082
【実施例１１９】
【０２３８】
（５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピリデン｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ａ，ｄ]［７］アヌレン−３−イル）酢酸メチルエステル
参考例５で得られた化合物の代わりに｛５−［３−（１，４−ジアゼパン−１−イル）プロピリデン］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−イル｝酢酸メチルを用い、実施例１と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.94-7.25 (7H, m), 5.81-5.86 (1H, m), 5.16 (1H, s), 3.71 (1.5H, s), 3.70 (1.5H, s), 3.56 (1H, s), 3.55 (1H, s), 3.22-3.43 (8H, m), 3.12-3.20 (4H, m), 2.83-3.00 (1H, m), 2.68-2.81 (1H, m), 2.51-2.64 (6H, m), 2.21-2.34 (2H, m), 1.68-1.88 (2H, m).
【実施例１２０】
【０２３９】
（（５Ｅ）−５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピリデン｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−イル）酢酸（実施例１２０Ａ）、及び（（５Ｚ）−５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピリデン｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−イル）酢酸（実施例１２０Ｂ）
実施例１で得られた化合物の代わりに、実施例１１９で得られた化合物を用い、実施例２と同様の操作により、 実施例１２０Ａ、及び実施例１２０Ｂを得た。
実施例１２０Ａ  1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 11.8-12.7 (1H, br. s), 7.14-7.27 (3H, m), 7.07-7.13 (2H, m), 6.94-7.05 (2H, m), 5.80-5.84 (1H, m), 5.03 (1H, s), 3.50 (2H, s), 3.13-3.35 (9H, m), 3.50 (3H, s), 2.41-2.90 (8H, m), 2.17-2.28 (2H, m), 1.68-1.79 (2H, m).
実施例１２０Ｂ  1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 6.98-7.24 (7H, m), 5.82 (1H, t, J = 7.2 Hz ), 5.04 (1H, s), 3.10-3.57 (11H, m), 3.09 (3H, s), 2.66-2.90 (2H, m), 2.40-2.65 (6H, m), 2.15-2.26 (2H, m), 1.68-1.78 (2H, m).
【実施例１２１】
【０２４０】
（１０−｛２−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］エチル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）酢酸メチルエステル
参考例１０で得られた化合物の代わりに、（１０−｛２−［（メチルスルフォニル）オキシ］エチル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）酢酸メチルを用い、実施例１３と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.01-7.17 (3H, m), 6.78-6.94 (4H, m), 5.17 (1H, s), 4.00 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.66 (3H, s), 3.54 (2H, s), 3.31 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.16-3.21 (4H, m), 2.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.76-2.84 (4H, m), 1.83-1.91 (2H, m).
【実施例１２２】
【０２４１】
（１０−｛２−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］エチル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）酢酸
実施例５で得られた化合物の代わりに、実施例１２１で得られた化合物を用い、実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 11.8-13.0 (1H, br. s), 6.98-7.23 (5H, m), 6.92 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.05 (1H, s), 3.94-3.99 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.16-3.26 (7H, m), 3.09 (3H, s), 2.72-2.88 (6H, m), 1.77-1.83 (2H, m).
【実施例１２３】
【０２４２】
５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピリデン｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−カルボン酸メチルエステル
参考例５で得られた化合物の代わりに、５−［３−（１，４−ジアゼパン−１−イル）プロピリデン］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.75-7.94 (2H, m), 6.90-7.28 (5H, m), 5.85-5.93 (1H, m), 5.17 (1H, s), 3.89 (1.5H, s), 3.87 (1.5H, s), 3.26-3.52 (8H, m), 3.13-3.20 (4H, m), 2.70-3.07 (2H, m), 2.54-2.64 (6H, m), 2.21-2.34 (2H, m), 1.78-1.89 (2H, m).
【実施例１２４】
【０２４３】
（５Ｚ）−５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピリデン｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−カルボン酸（実施例１２４Ａ）、及び（５Ｅ）−５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピリデン｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−カルボン酸（実施例１２４Ｂ）
実施例１で得られた化合物の代わりに実施例１２３で得られた化合物を用い、実施例２と同様の操作により、 実施例１２４Ａ、及び 実施例１２４Ｂを得た。
実施例１２４Ａ  1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 7.75 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.65 (1H, br. s), 7.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.02-7.29 (4H, m), 5.86 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.03 (1H, s), 3.12-3.30 (9H, m), 3.01 (3H, s), 2.72-2.90 (2H, m), 2.41-2.63 (6H, m), 2.10-2.30 (2H, m), 1.70-1.79 (2H, m).
実施例１２４Ｂ  1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 7.80 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 1.6, 7.6 Hz), 7.10-7.26 (5H, m), 5.90 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.03 (1H, s), 3.12-3.40 (9H, m), 3.04 (3H, s), 2.72-2.96 (2H, m), 2.45-2.63 (6H, m), 2.12-2.30 (2H, m), 1.71-1.79 (2H, m).
実施例１２５〜１３０の構造式を表３１に示した。
【０２４４】
【表３１】
2007176851.tif 000083
【実施例１２５】
【０２４５】
１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−１−カルボン酸エチルエステル
参考例１２で得られた化合物の代わりに１０−（３−クロロプロピル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１−カルボン酸エチルエステルを、参考例２で得られた化合物の代わりに参考例１で得られた化合物を用い、実施例１７と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.48 (1H, dd, J = 1.6, 7.6 Hz), 7.14-7.22 (2H, m), 7.11 (1H, dd, J = 1.2, 7.6 Hz), 6.91-7.00 (3H, m), 5.09 (1H, s), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.74-3.86 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.01-3.05 (2H, m), 2.80-2.85 (2H, m), 2.56 -2.63 (2H, m), 2.47-2.53 (4H, m), 1.63-1.70 (4H, m), 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz).
【実施例１２６】
【０２４６】
１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−１−カルボン酸
実施例５で得られた化合物の代わりに、実施例１２５で得られた化合物を用い、実施例６と同様の操作ただし反応温度は70〜80 ℃により標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 7.41 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.19−7.29 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 1.2, 7.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.93-7.00 (2H, m), 4.95 (1H, s), 3.83 (2H, br. s), 3.16 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.02-3.07 (2H, m), 2.87-2.91 (2H, m), 2.41-2.52 (4H, m), 1.55-1.64 (4H, m).
【実施例１２７】
【０２４７】
１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−４−カルボン酸エチルエステル
参考例１２で得られた化合物の代わりに１０−（３−クロロプロピル）−１０Ｈ−フェノチアジン−４−カルボン酸エチルエステルを、参考例２で得られた化合物の代わりに参考例１で得られた化合物を用い、実施例１７と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.50 (1H, dd, J = 1.2, 8.0 Hz), 7.11-7.18 (3H, m), 6.98 (1H, dd, J = 1.2, 8.0 Hz), 6.89 (1H, dt, J = 1.2, 7.6 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 1.2, 7.6 Hz), 5.10 (1H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.96 (1H, t, J = 7.0, Hz), 3.28 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.07-3.12 (2H, m), 2.97-3.01 (2H, m), 2.58-2.67 (6H, m), 1.82-1.88 (2H, m), 1.73-1.79 (2H, m), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz).
【実施例１２８】
【０２４８】
１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−４−カルボン酸
実施例５で得られた化合物の代わりに、実施例１２７で得られた化合物を用い、実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 12.1-13.5 (1H, br. s), 7.43 (1H, dd, J = 1.2, 7.2 Hz), 7.15-7.28 (3H, m), 7.14 (1H, dd, J = 1.6, 7.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.91 (1H, dt, J = 0.8, 7.6 Hz), 5.04 (1H, s), 3.95 (1H, t, J = 6.4, Hz), 3.17 (3H, s), 3.03-3.16 (7H, m), 2.58-2.82 (6H, m), 1.73-1.94 (4H, m).
【実施例１２９】
【０２４９】
（１１−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピリデン｝−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）酢酸メチルエステル
参考例５で得られた化合物の代わりに、｛１１−［３−（１，４−ジアゼパン−１−イル）プロピリデン］−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル｝酢酸メチルエステルを用い、実施例１と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.94-7.36 (6H, m), 6.79 (0.7H, d, J = 8.0 Hz), 6.70 (0.3H, d, J = 8.4 Hz), 6.00 (0.3H, t, J = 7.6 Hz), 5.68 (0.7H, t, J = 7.2 Hz), 4.40-5.65 (3H, br. m), 3.66 (0.9H, s), 3.65 (2.1H, s), 3.52 (0.6H, s), 3.51 (1.4H, s), 3.33 (2.1H, s), 3.32 (0.9H, s), 3.29 (3H, s), 3.15-3.23 (4H, m), 2.28-2.73 (8H, m), 1.78-1.92 (2H, m).
【実施例１３０】
【０２５０】
（（１１Ｅ）−１１−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピリデン｝−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）酢酸（実施例１３０Ａ）、及び（（１１Ｚ）−１１−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピリデン｝−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）酢酸（実施例１３０Ｂ）
実施例１で得られた化合物の代わりに 実施例１２９で得られた化合物を用い、実施例２と同様の操作により、 実施例１３０Ａ、及び実施例１３０Ｂを得た。
実施例１３０Ａ  1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 11.8-12.8 (1H, br. s), 7.47 (1H, dd, J = 1.2, 7.2 Hz), 7.28-7.41 (2H, m), 7.25 (1H, dd, J = 1.2, 7.2 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 2.0, 7.6 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.02 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.40-5.70 (3H, br. m), 3.45 (2H, s), 3.07-3.23 (12H, m), 2.20-2.68 (6H, m), 1.69-1.78 (2H, m).
実施例１３０Ｂ  1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 11.0-13.2 (1H, br. s), 7.22-7.39 (4H, m), 7.01-7.07 (2H, m), 6.74 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.68 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.70-5.60 (3H, br. m), 3.47 (2H, s), 3.09-3.25 (12H, m), 2.59-2.72 (6H, m), 1.73-1.84 (2H, m).
（参考例３４）
［２−（メトキシカルボニル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル］酢酸
【０２５１】
【化５２】
2007176851.tif 000084
ａ）１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物３４Ａ）
55w%の水素化ナトリウム187 mg (4.3 mmol)のジメチルホルムミド20 mL懸濁液に(10-(3-クロロプロピル)-10H-フェノチアジン-2-カルボン酸メチルエステル1.0 g (3.9 mmol)を氷浴で冷却しながら加えた。３０分間攪拌し、ブロモ酢酸ｔ-ブチルエステル0.69 mL (4.6 mmol)を加えた。１時間後室温に昇温し、さらに４時間攪拌した。酢酸エチル、飽和食塩水を加え分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０〜１：１０）で精製することによって化合物３４Ａを得た（0.75 g、収率52％）。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.58 (1H, dd, J = 1.6, 8.0 Hz), 7.26 (1H, s), 7.05-7.14 (3H, m), 6.93 (1H, dt, J = 1.1, 7.5 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.43 (2H, s), 3.88 (3H, s), 1.53 (9H, s).
ｂ)［２−（メトキシカルボニル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル］酢酸（参考例３４）
化合物３４Ａ 122 mg (0.33 mmol)のジエチルエーテル6 mL溶液に対し、６規定塩化水素のジオキサン溶液3 mLを加えた。８時間後、水0.5 mLとさらに６規定塩化水素のジオキサン溶液3 mLを加え１２時間攪拌した。エバポレーターで溶媒を除去し、乾燥機で乾燥することによって標記化合物（参考例３４） 100 mg (収率97%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 7.51 (1H, dd, J = 1.3, 7.9 Hz), 7.12-7.29 (4H, m), 6.97 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.61 (2H, s), 3.83 (3H, s).
実施例１３１〜１３４の構造式を表３２に示した。
【０２５２】
【表３２】
2007176851.tif 000085
【実施例１３１】
【０２５３】
１０−｛２−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−カルボン酸メチルエステル
参考例３４で得られた化合物100 mg (0.31 mmol)のテトラヒドロフラン4 mL、N,N-ジメチルホルムアミド10 mLの懸濁液に、参考例２で得られた化合物120 mg (0.50 mmol)、1-エチル-3-(3‘-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド86 mg (0.50 mmol)、3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン (90 mg, 0.50 mmol)を加え、一晩攪拌した。水、酢酸エチル、クロロホルムを加え、分液した。水相を酢酸エチル、クロロホルムで２回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；メタノール：クロロホルム＝１：２０）で精製することによって標記化合物（153 mg、収率93％）を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.62 (1H, dd, J = 1.5, 8.0 Hz), 7.37 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.13-7.21 (3H, m), 6.99 (1H, dt, J = 0.9, 6.6 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 0.8, 8.1 Hz), 5.20 (1H, s), 4.67 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.58-3.89 (6H, m), 3.39 (3H, s), 3.33 (3H, s), 2.77-2.88 (2H, m).
【実施例１３２】
【０２５４】
１０−｛２−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−カルボン酸
実施例１３１で得られた化合物153 mg (0.29 mmol) のテトラヒドロフラン10 mL溶液に対し、１ Mボランテトラヒドロボラン錯体のテトラヒドロボラン溶液4.4 mL (4.4 mmol)を0 ℃で加えた。５分後室温に昇温し、２時間攪拌した。氷を加え、さらに酢酸エチル、クロロホルムを加え、分液した。有機相を酢酸エチル、クロロホルムで３回抽出し、抽出物を飽和食塩水で、洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をメタノール2 ml、テトラヒドロフラン5 mLに溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液を加え４０ ℃で４時間攪拌した。室温冷却後、１規定塩酸で中和し、エバポレーターで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；メタノール：クロロホルム＝１：２０〜１：１０〜１５：８５）で精製することによって標記化合物22 mg (収率15%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 7.77 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.20-7.35 (3H, m), 7.00-7.17 (2H, m), 5.22 (1H, s), 4.08-4.16 (4H, m), 3.32 (3H, s), 3.19 (3H, s), 3.09-3.15 (2H, m), 2.65-2.86 (6H, m).
【実施例１３３】
【０２５５】
５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］プロピル｝−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボン酸エチルエステル
実施例５と同様の方法にて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.32-7.37 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.08 (1H, dt, J = 1.0, 7.6 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.36 (2H, s), 5.22 (1H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.84 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.35 (3H, s), 3.31 (3H, s), 2.88-2.96 (4H, m), 2.46 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.44-2.56 (4H, m), 1.83 (2H, quin. J = 6.8 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz).
【実施例１３４】
【０２５６】
５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］プロピル｝−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボン酸
実施例６と同様の方法にて標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 7.63 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.35-7.45 (3H, m), 7.28 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.10 (1H, t, J = 7.1 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.37 (2H, s), 5.14 (1H, s), 3.80 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.24 (3H, s), 3.11 (3H, s), 2.83-2.97 (4H, m), 2.33-2.51 (6H, m), 1.67-1.78 (2H, m).
【実施例１３５】
【０２５７】
（３−｛（１Ｅ）−１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−［｛［１−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝（メチル）アミノ］ブタ−１−エン−１−イル｝フェニル）酢酸
【０２５８】
【化５３】
2007176851.tif 000086
｛３−［（１Ｅ）−１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（メチルアミノ）ブタ−１−エン−１−イル］フェニル｝酢酸エチルエステル13 mg (0.035 mmol)をイソプロピルアルコール0.5 mlに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン0.152 ml (0.880 mmol) と参考例１９の化合物61 mg (0.18 mmol) を加え、80 ℃で7時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝1：1〜クロロホルム：メタノール＝50：1) することによりエステル体を得た。このエステル体をメタノール2 mlとテトラヒドロフラン10 mlに溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液2.0 mlを加え、3時間撹拌した。1規定塩酸で中和し、溶媒を留去後、分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製 (水 : アセトニトリル = 1 : 2) することにより標記化合物を得た (1.8 mg、収率9%) 。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 7.08-7.22 (5H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.85-6.88 (1H, m), 6.16 (1H, t, J = 7.4 Hz), 5.14 (1H, s), 3.26 (2H, s), 3.21 (3H, s), 3.17 (3H, s), 2.74-2.88 (2H, m), 2.48-2.64 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.06-2.32 (2H, m), 1.96 (3H, s), 1.64-1.75 (3H, m), 1.07-1.32 (4H, m).
【実施例１３６】
【０２５９】
（３−｛（１Ｅ）−１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］ブチル−１−エン−１−イル｝フェニル）酢酸メチルエステル
【０２６０】
【化５４】
2007176851.tif 000087
参考例５で得られた化合物のかわりに｛３−[(１Ｅ)−１−(４−クロロ−２−メチルフェニル)−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ブタ−１−エン−１−イル]フェニル｝酢酸メチルエステルを用い、実施例１と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.10-7.27 (5H, m), 7.00-7.05 (2H, m), 6.22 (1H, t, J = 7.3 Hz), 5.21 (1H, s), 3.68 (3H, s), 3.58 (2H, s), 3.35 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.20-3.27 (4H, m), 2.59-2.73 (4H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.05-2.15 (2H, m), 2.03 (3H, s), 1.83-1.92 (2H, m).
【実施例１３７】
【０２６１】
（３−｛（１Ｅ）−１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］ブタ−１−エン−１−イル｝フェニル）酢酸  塩酸塩
【０２６２】
【化５５】
2007176851.tif 000088
実施例１３６で得られた化合物80 mg (0.14 mmol)をメタノール5 mlとテトラヒドロフラン20 mlに溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液1.5 mlを加え、45 ℃で1.5時間、55℃で1.5時間撹拌した。室温冷却後、1規定塩酸で中和し、エバポレーターで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝20：1〜10：1〜4：1〜7：3)で精製しカルボン酸フリー体を得、さらに４規定塩酸ジオキサン溶液を加え濃縮することによって標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 12.32 (1H, br. s), 10.34 (1H, br. s), 7.42 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.12-7.36 (4H, m), 7.02-7.06 (2H, m), 6.26 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.16 (1H, s), 3.52 (2H, s), 3.26 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.08-3.40 (10H, m), 2.02 (3H, s), 1.94-2.03 (4H, m).
【実施例１３８】
【０２６３】
２−（１１−｛３−［｛［１−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピリデン｝−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチルエステル
【０２６４】
【化５６】
2007176851.tif 000089
実施例３３と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.09-7.37 (6H, m), 6.80 (0.25H, d, J = 8.6 Hz), 6.71 (0.75H, d, J = 8.6 Hz), 6.01 (0.75H, t, J = 7.4 Hz), 5.69 (0.25H, t, J = 7.4 Hz), 5.21 (1H, s), 4.59-5.63 (2H, br. m), 3.64 (3H, s), 3.32-3.37 (6H, m), 3.24-3.27 (2H, m), 3.16-3.19 (2H, m), 2.32-2.61 (6H, m), 2.13 (3H, s), 1.81-1.97 (3H, m), 1.57 (6H, s), 1.17-1.27 (2H, m).
【実施例１３９】
【０２６５】
２−（１１−｛３−［｛［１−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピリデン｝−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）−２−メチルプロパン酸
【０２６６】
【化５７】
2007176851.tif 000090
実施例１３６で得られた化合物の代わりに実施例１３８で得られた化合物を用い、実施例１３７と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.16-7.39 (6H, m), 6.86 (0.25H, d, J = 8.6 Hz), 6.73 (0.75H, d, J = 8.6 Hz), 6.00 (0.75H, t, J = 6.1 Hz), 5.50 (0.25H, t, J = 6.1 Hz), 5.25 (1H, s), 4.76-5.48 (2H, br. m), 3.34 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.16-3.25 (2H, m), 2.59-2.84 (8H, m), 1.81-2.30 (6H, m), 1.57 (6H, s), 1.41-1.47 (2H, m).
実施例１４０〜１４１の構造式を表３３に示した。
【０２６７】
【表３３】
2007176851.tif 000091
【実施例１４０】
【０２６８】
（１０−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）酢酸メチルエステル
実施例５と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.80-7.19 (7H, m), 5.16 (1H, s), 3.87 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.68 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.32 (3H, s), 3.30 (3H, s), 2.87-2.96 (4H, m), 2.64-2.68 (2H, m), 2.40-2.46 (2H, m), 1.88-1.94 (2H, m), 0.95 (6H, d, J = 6.2 Hz).
【実施例１４１】
【０２６９】
（１０−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）酢酸
実施例５で得られた化合物の代わりに実施例１４０で得られた化合物を用い、実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.85-7.27 (7H, m), 5.67 (1H, br. s), 3.83 (2H, br. s), 3.54 (2H, s), 3.30 (6H, s), 2.13-2.71 (8H, m), 2.04 (2H, br. s), 0.92 (6H, br. s).
実施例１４２〜１４３の構造式を表３４に示した。
【０２７０】
【表３４】
2007176851.tif 000092
【実施例１４２】
【０２７１】
１１−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピリデン｝−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボン酸エチルエステル
実施例５と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.78-7.99 (2H, m), 7.21-7.35 (4H, m), 6.84 (0.75H, d, J = 8.6 Hz), 6.77 (0.25H, d, J = 8.6 Hz), 6.09 (0.25H, t, J = 6.9 Hz), 5.74 (0.75H, t, J = 6.9 Hz), 5.23 (0.75H, s), 5.21 (0.25H, s), 4.70-5.82 (2H, br. m), 4.31-4.37 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.32 (3H, s), 2.83-2.94 (4H, m), 2.38-2.65 (8H, m), 1.36-1.40 (3H, m).
【実施例１４３】
【０２７２】
（１１Ｚ）−１１−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピリデン｝−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボン酸
実施例１で得られた化合物の代わりに実施例１４２で得られた化合物を用い、実施例２と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.85 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 2.1, 8.6 Hz), 7.28-7.36 (4H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.69 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.27 (1H, s), 4.70-5.55 (2H, br. m), 3.35 (3H, s), 3.30 (3H, s), 2.92-3.04 (4H, m), 2.62-2.80 (8H, m).
実施例１４４〜１４５の構造式を表３５に示した。
【０２７３】
【表３５】
2007176851.tif 000093
【実施例１４４】
【０２７４】
（１１−｛２−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］エチリデン｝−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）酢酸メチルエステル
実施例１７と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.05-7.36 (6H, m), 6.82 (0.2H, d, J = 8.4 Hz), 6.74 (0.8H, d, J = 8.4 Hz), 6.15 (0.8H, t, J = 6.7 Hz), 5.82 (0.2H, t, J = 6.7 Hz), 5.18 (1H, s), 4.66-5.62 (2H, br. m), 3.69 (3H, s), 3.54 (2H, s), 3.32 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.08-3.25 (6H, m), 2.62-2.78 (4H, m), 1.87-1.91 (2H, m).
【実施例１４５】
【０２７５】
（１１−｛２−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］エチリデン｝−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）酢酸
実施例１で得られた化合物の代わりに実施例１４４で得られた化合物を用い、実施例２と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm): 12.32 (1H, br. s), 6.95-7.61 (6H, m), 6.81 (0.2H, d, J = 8.3 Hz), 6.74 (0.8H, d, J = 8.3 Hz), 6.27 (0.8H, br. s), 5.98 (0.2H, br. s), 4.94-5.49 (3H, br. m), 3.51 (2H, s), 3.24 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.11-4.09 (10H, m), 1.97-2.16 (2H, m).
実施例１４６〜１４９の構造式を表３６に示した。
【０２７６】
【表３６】
2007176851.tif 000094
【実施例１４６】
【０２７７】
[（１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）オキシ]酢酸メチルエステル
実施例１７と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.88-7.16 (5H, m), 6.58 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.41 (1H, dd, J = 2.5, 8.4 Hz), 5.14 (1H, s), 4.60 (2H, s), 3.95 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.80 (3H, s), 3.31 (6H, s), 3.13-3.16 (2H, m), 3.03-3.05 (2H, m), 2.59-2.68 (6H, m), 1.88-1.91 (2H, m), 1.80-1.83 (2H, m).
【実施例１４７】
【０２７８】
[（１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）オキシ]酢酸
実施例５で得られた化合物の代わりに実施例１４６で得られた化合物を用い、実施例６と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.81-7.24 (5H, m), 6.55 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.46 (1H, br. s), 5.20 (1H, s), 4.48 (2H, s), 3.86 (2H, br. s), 3.30 (6H, s), 2.92-3.27 (10H, m), 2.05-2.14 (2H, m), 1.95-2.03 (2H, m).
【実施例１４８】
【０２７９】
１１−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピリデン｝−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボン酸エチルエステル
実施例５と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.78-7.98 (2H, m), 7.28-7.38 (4H, m), 6.84 (0.75H, d, J = 8.6 Hz), 6.77 (0.25H, d, J = 8.6 Hz), 6.10 (0.25H, t, J = 7.3 Hz), 5.73 (0.75H, s), 5.20 (0.75H, s), 5.18 (0.25H, s), 4.70-5.70 (2H, br. m), 4.30-4.36 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.18-3.24 (4H, m), 2.60-2.73 (8H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 1.35-1.40 (3H, m).
【実施例１４９】
【０２８０】
（１１Ｅ）−１１−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピリデン｝−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボン酸（実施例１４９Ａ）、及び（１１Ｚ）−１１−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピリデン｝−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボン酸（実施例１４９Ｂ）
実施例１で得られた化合物の代わりに実施例１４８で得られた化合物を用い、実施例２と同様の操作により標記化合物を得た。
実施例１４９Ａ  1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.60-7.93 (2H, m), 7.19-7.39 (4H, m), 6.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.22 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.23 (1H, s), 4.78-5.77 (2H, br. m), 3.33 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.19-3.28 (4H, m), 2.38-2.99 (8H, m), 1.90-1.97 (2H, m).
実施例１４９Ｂ  1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.73-7.86 (2H, m), 7.25-7.36 (4H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.67 (1H, t, J = 7.3 Hz), 5.27 (1H, s), 4.70-5.79 (2H, br. m), 3.40 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.24-3.35 (4H, m), 2.69-2.92 (8H, m), 1.97-2.04 (2H, m).
【実施例１５０】
【０２８１】
２−（（１１Ｚ）−１１−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピリデン｝−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）アセトアミド
【０２８２】
【化５８】
2007176851.tif 000095
実施例２で得られた実施例２Ｂ 60 mg (0.116 mmol) をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1 mlに溶解し、トリエチルアミン0.021 ml (0.151 mmol) と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩29 mg (0.151 mmol) 、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物23 mg (0.151 mmol) を加え、3時間攪拌した。反応混合物に30% アンモニア水0.066 mlを加え、20時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝100：1〜10：1) で精製することにより標記化合物(25 mg、収率42%)を得た 。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 7.02-7.36 (6H, m), 6.83 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.71 (1H, t, J = 6.5 Hz), 5.23 (1H, s), 4.75-5.59 (4H, br. m), 3.49 (2H, s), 3.36 (3H, s), 3.31 (3H, s), 2.86-2.98 (4H, m), 2.50-2.62 (8H, m).
【実施例１５１】
【０２８３】
２−（１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１０ｈ−フェノチアジン−２−イル）アセトアミド
【０２８４】
【化５９】
2007176851.tif 000096
実施例８で得られた化合物を用い、実施例１５０と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.80-7.21 (7H, m), 5.47 (1H, br. s), 5.45 (1H, br. s), 5.21 (1H, s), 3.97 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.51 (2H, s), 3.34 (3H, s), 3.31 (3H, s), 2.80-2.88 (4H, m), 2.59-2.69 (6H, m), 1.94 (2H, quin, J = 6.5 Hz).
【実施例１５２】
【０２８５】
１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−カルボキシアミド
【０２８６】
【化６０】
2007176851.tif 000097
実施例１８で得られた化合物を用い、実施例１５０と同様の操作により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 6.89-7.45 (7H, m), 6.19 (1H, br. s), 5.82 (1H, br. s), 5.18 (1H, s), 4.02 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.34 (3H, s), 3.30 (3H, s), 2.78-2.87 (4H, m), 2.45-2.57 (6H, m), 1.94 (2H, quin, J = 6.6 Hz).
（参考例３５）
（１１Ｅ）−１１−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピリデン｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−９−イル）マロン酸ジメチルエステル
【０２８７】
【化６１】
2007176851.tif 000098
ａ）（３Ｅ）−３−（９−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イリデン）プロパン−１−オール（化合物３５Ａ）
J. Org. Chem., 44, 22, 3760-3765 (1979) に記載された方法で合成できる臭化３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシプロピルトリフェニルホスホニウム475 mg (0.979 mmol) をテトラヒドロフラン3 mlに懸濁し、氷冷下n-ブチルリチウム0.58 ml (1.57 Mヘキサン溶液、0.914 mmol) を滴下し、0 ℃で1時間撹拌した。J. Heterocyclic. Chem., 23, 257 (1986) に記載された方法で合成できる９−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−オン94 mg (0.326 mmol) を加え、1時間10分加熱還流した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝1：1) した。得られた粗精製物をメタノール3 mlに溶解し、p-トルエンスルホン酸1水和物68 mg (0.358 mmol) を加え、50分加熱還流した。放冷後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝100：0〜100：1) することにより、化合物３５Ａを得た (43 mg、収率40%)。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 8.38 (1H, dd, J = 1.6, 4.7 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.34-7.37 (2H, m), 7.08 (2H, m), 6.43 (1H, t, J = 7.6 Hz), 3.72-3.80 (2H, m), 2.62-3.50 (4H, br. m), 2.40-2.50 (2H, m), 2.35 (1H, br. s).
ｂ）６−｛４−［（３Ｅ）−３−（９−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イリデン）プロピル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物３５Ｂ）
参考例７で得られた化合物の代わりに化合物３５Ａを用い、実施例５と同様の操作により標記化合物を得た（化合物３５Ｂ）。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 8.43 (1H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 7.34-7.37 (3H, m), 7.08-7.12 (2H, m), 6.42 (1H, t, J = 7.5 Hz), 5.19 (1H, s), 3.34 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.19-3.22 (4H, m), 2.63-2.67 (6H, m), 2.56-3.48 (4H, br. m), 2.30-2.40 (2H, m), 1.84-1.90 (2H, m).
ｃ）（（１１Ｅ）−１１−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピリデン｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−９−イル）マロン酸ジメチルエステル（参考例３５）
化合物５Ｃの代わりに化合物３５Ｂを用い、参考例５ｄ）と同様の操作により標記化合物を得た（参考例３５）。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 8.42 (1H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 7.23-7.37 (4H, m), 7.08-7.11 (1H, m), 6.43 (1H, t, J = 7.5 Hz), 5.17 (1H, s), 4.60 (1H, s), 3.72 (6H, s), 3.36 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.15-3.23 (4H, m), 2.59-2.67 (6H, m), 2.52-3.40 (4H, br. m), 2.35-2.43 (2H, m), 1.82-1.87 (2H, m).
【実施例１５３】
【０２８８】
（（１１Ｅ）−１１−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピリデン｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−９−イル）酢酸
【０２８９】
【化６２】
2007176851.tif 000099
参考例３５で得られた化合物20 mg (0.033 mmol) をメタノール0.5 mlとテトラヒドロフラン0.5 mlに溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液0.13 mlを加え、3時間30分加熱還流した。放冷後、2規定塩酸で中和し、2時間加熱還流した。溶媒を留去後、分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝5：1) することにより、標記化合物を得た (14 mg、収率80%) 。
1H-NMR (CDCl3，δppm): 8.41 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.07-7.20 (4H, m), 6.32 (1H, t, J = 7.7 Hz), 5.62 (1H, s), 3.59 (2H, s), 3.33 (3H, s), 3.31 (3H, s), 2.70 (2H, m), 2.58-3.50 (12H, m), 2.35-2.49 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m).
【実施例１５４】
【０２９０】
（１０−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）酢酸  塩酸塩
【０２９１】
【化６３】
2007176851.tif 000100
実施例８で得られた化合物65 mg (0.124 mmol) をクロロホルム2 mlに溶解し、4規定塩化水素ジオキサン溶液0.034 ml (0.136 mmol) を加え、トルエンで3回共沸脱水し、標記化合物(72 mg、収率100%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δppm): 10.42 (1H, br. s), 6.86-7.25 (7H, m), 5.24 (1H, s), 3.96 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.56 (2H, s), 3.45-3.48 (2H, br. m), 3.25 (3H, s), 3.20-3.34 (6H, br. m), 3.16 (3H, s), 3.00-3.05 (2H, m), 2.13 (2H, br. s).
【０２９２】
（試験例１）
Ovalbumin (OVA)誘発マウス２相性皮膚炎抑制作用
本発明化合物の抗ヒスタミン作用並びに炎症抑制作用を検証するため、ヒスタミン関与の強い即時型反応、並びにヒスタミンが関与しない遅発型反応の両反応を示すOVA誘発マウス２相性皮膚炎モデルにて本発明化合物を評価した。
BALB/cAnNCrlCrlj雄性マウスに、OVA (Sigma, Lot.No.40K7070)と水酸化アルミニウムゲル(SERVA, Lot.No.16011)を含む混和液を腹腔内投与（1μg・1mg/250μl/mouse）することにより、能動感作した。2週間後に、OVA (生化学工業、Lot.No.P99101)と生理食塩水溶液をエーテル麻酔下で耳介に皮内投与(10μg/20μl/site)した。被験薬物は0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁し、惹起の１時間前に経口投与(10ml/kg)した。惹起１時間後及び２４時間後に耳介厚を測定し、惹起前の耳介厚との差を指標とし、被験化合物の皮膚炎抑制効果を評価した。比較例としてフマル酸ケトチフェン(Ketotifen fumarate)を用い、被験薬物と同様に経口投与した。
惹起１時間後の耳介厚の増加はヒスタミンなどの化学伝達物質による浮腫であり、これを即時相と規定した。２４時間後の耳介厚の増加は好酸球などの炎症性細胞の関与が考えられるものであり、これを遅発相と規定した。
抑制率（％）= （（コントロール群の耳介厚） −(１−被験物質群の耳介厚)）/（（コントロール群の耳介厚）−（ノーマル群の耳介厚））x100
【０２９３】
【表３７】
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表３７に示す通り、本発明化合物は即時相及び遅発相の両方を抑制した。これに対して、既知の抗ヒスタミン薬であるケトチフェンは即時相を強く抑制したが、遅発相に対しては無効であった。
【０２９４】
（試験例２）
マウスヒスタミン誘発血管透過性亢進反応抑制試験
本発明化合物が抗ヒスタミン作用を有することを検証するため、マウスヒスタミン誘発血管透過性亢進反応抑制試験にて本発明化合物を評価した。
試験前日にＳｌｃ：ｄｄＹ雌性マウスはあらかじめ背中を剃毛し、0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁した被験薬物若しくは媒体を経口投与（10ml/kg）した。1時間後に2％(w/v)エバンスブルー生理食塩液0.1mlを尾静脈内投与し、直後にエーテル麻酔下でヒスタミンPBS溶液（200μg/ml）及びPBS溶液をそれぞれ1ヶ所背部皮膚に皮内投与（20μl/site）した。皮内投与の30分後にマウスを頚椎脱臼で致死させ、背部皮膚を剥離した。血管透過性の程度は、青染部の長径×短径（mm2）をノギスで測定し、以下の式で抑制率を算出した。
抑制率（％）= (1-被験物質群の青染部面積/コントロール群の青染部面積平均)x100
比較例として、既知の抗ヒスタミン薬である塩酸フェキソフェナジン(fexofenadine hydrochloride)、並びにロラタジン(loratadine)を被験薬物と同様に投与し、評価した。尚、PBSとはPhosphate buffered salineの略である。
【０２９５】
【表３８】
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表３８に示す通り、本発明化合物は既知の抗ヒスタミン薬と同程度の抗ヒスタミン作用を有することが示された。
【０２９６】
（試験例３）
マウス血漿中濃度測定
本発明化合物のマウス体内動態を検証するため、静脈内および経口投与後の血漿中濃度を測定した。被験薬物を5%ブドウ糖液/0.1N HCl=9/1水溶液に溶解（静脈内投与液）、および0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁（経口投与液）し、ICR雄性マウスに静脈内投与（1mg/5ml/kg）および経口投与（10mg/5ml/kg）後、5、15、30分、1、2、4、6、24時間（経口投与群は15、30分、1、2、4、6、24時間）の血漿中濃度を測定した。血漿中濃度下面積（AUC）は直線台形公式により算出し、生物学的利用率（BA）は経口投与時のAUCを静脈内投与時のAUCで除した値を投与量で補正し、100を乗することで算出した。
【０２９７】
【表３９】
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その結果、表３９に示す通り、本発明化合物は高い血漿中濃度と良好な生物学的利用率（ＢＡ）を示すことが示された。
これに対して、既知のカルボン酸残基を併せ持つウラシル誘導体１−（３−カルボキシフェニル）−６−［３−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］プロピルアミノ］−３−メチルウラシル（前記特許文献１の実施例３３）は有意に低い値を示した。
【産業上の利用可能性】
【０２９８】
本発明のウラシル骨格を有する新規カルボン酸誘導体、又はその薬学的に許容される塩は、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、慢性蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、喘息、又は慢性気管支炎などの治療剤又は予防剤として利用できる。