(57)【要約】ボンベシン受容体拮抗剤は雄性動物および雌性動物の双方の性機能障害の治療に有効であることがわかった。これらは選択的ＢＢ１拮抗剤または混合ＢＢ１／ＢＢ２拮抗剤である。ボンベシン受容体拮抗剤とある範囲の他の活性化合物、例えばＰＤＥ５阻害剤、ＮＥＰ阻害剤およびラソフォキシフェンとの組み合わせを開示する。
2004522710.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ボンベシン受容体拮抗剤および下記（１）〜（３４）：
（１）天然または合成のプロスタグランジンまたはそのエステル；
（２）α−アドレナリン受容体拮抗剤またはα−受容体拮抗剤またはα−ブロッカーとしても知られるα−アドレナリン作用性受容体拮抗剤化合物；
（３）ＮＯ−ドナー（ＮＯ−アゴニスト）化合物；
（４）カリウムチャンネルオープナーまたはモジュレーター；
（５）ドーパミン作用性薬剤；
（６）血管拡張剤；
（７）トロンボキサンＡ２アゴニスト；
（８）ＣＮＳ活性化剤；
（９）麦角アルカロイド；
（１０）ナトリウム排泄増加因子の作用をモジュレートする化合物；
（１１）ロサルタンのようなアンジオテンシン受容体拮抗剤；
（１２）ＮＯ−シンターゼの基質；
（１３）カルシウムチャンネルブロッカー；
（１４）コレステロール低下剤；
（１５）抗血小板および抗血栓剤；
（１６）インスリン感作剤および血糖降下剤；
（１７）Ｌ−ＤＯＰＡおよびカルビドーパ；
（１８）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；
（１９）ステロイド系または非ステロイド系の抗炎症剤；
（２０）エストロゲン受容体モジュレーターおよび／またはエストロゲンアゴニストおよび／またはエストロゲン拮抗剤および製薬上許容しうるその塩；
（２１）ＰＤＥ阻害剤；
（２２）ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）阻害剤；
（２３）ＮＥＰ阻害剤；
（２４）血管作用性腸蛋白（ＶＩＰ）、ＶＩＰ摸倣物、ＶＩＰ類縁体、ＶＩＰ受容体アゴニストまたはＶＩＰ類縁体またはＶＩＰフラグメントまたはα−アドレナリン受容体拮抗剤とＶＩＰを組み合わせた医薬；
（２５）メラノコルチン受容体アゴニストまたはモジュレーターまたはメラノコルチンエンハンサー；
（２６）セロトニン受容体アゴニスト、拮抗剤またはモジュレーター；
（２７）テストステロン代替剤、テストステルノン、ジヒドロテストステロンまたはテストステロンインプラント；
（２８）エストロゲン、エストロゲンおよびメドロキシプロゲステロンまたは酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＡＰ）（即ち組み合わせた医薬として）またはエストロゲンおよびメチルテストステロンホルモン代替治療剤；
（２９）ノルアドレナリン、ドーパミンおよび／またはセロトニンのトランスポーターのモジュレーター；
（３０）プリン作用性受容体アゴニストおよび／またはモジュレーター；
（３１）ニューロキニン（ＮＫ）受容体拮抗剤；
（３２）オピオイド受容体アゴニスト、拮抗剤またはモジュレーター；
（３３）オキシトシン／バソプレシン受容体のアゴニストまたはモジュレーター；および、
（３４）カンナビノイド受容体のモジュレーター
から選択される１種以上の物質を（同時、個別または逐次投与のための）組み合わせた医薬。
【請求項２】
ボンベシン受容体拮抗剤が選択的ボンベシンＢＢ１拮抗剤である請求項１記載の組み合わせた医薬。
【請求項３】
ボンベシンＢＢ１拮抗剤が他のボンベシン受容体サブタイプよりもＢＢ１に対して１０より大きい選択性を有する請求項２記載の組み合わせた医薬。
【請求項４】
ボンベシンＢＢ１拮抗剤が他のボンベシン受容体サブタイプよりもＢＢ１に対して３０より大きい選択性を有する請求項２記載の組み合わせた医薬。
【請求項５】
ボンベシンＢＢ１拮抗剤が他のボンベシン受容体サブタイプよりもＢＢ１に対して１００より大きい選択性を有する請求項２記載の組み合わせた医薬。
【請求項６】
ボンベシン受容体拮抗剤が混合ＢＢ１／ＢＢ２拮抗剤である請求項１記載の組み合わせた医薬。
【請求項７】
ボンベシン受容体拮抗剤が１０００ｎＭ未満のＢＢ１に対するＫｉ値を有する請求項１〜６の何れか１項に記載の組み合わせた医薬。
【請求項８】
ボンベシン受容体拮抗剤が５００ｎＭ未満のＢＢ１に対するＫｉ値を有する請求項１〜６の何れか１項に記載の組み合わせた医薬。
【請求項９】
ボンベシン受容体拮抗剤が１００ｎＭ未満のＢＢ１に対するＫｉ値を有する請求項１〜６の何れか１項に記載の組み合わせた医薬。
【請求項１０】
ボンベシン受容体拮抗剤が５０ｎＭ未満のＢＢ１に対するＫｉ値を有する請求項１〜６の何れか１項に記載の組み合わせた医薬。
【請求項１１】
ボンベシン受容体拮抗剤が１０ｎＭ未満のＢＢ１に対するＫｉ値を有する請求項１〜６の何れか１項に記載の組み合わせた医薬。
【請求項１２】
非ペプチドボンベシン受容体拮抗剤有効量を含有する請求項１〜１１の何れか１項に記載の組み合わせた医薬。
【請求項１３】
ペプチドであるボンベシン受容体拮抗剤の有効量を対象に添加する請求項１〜１１の何れか１項に記載の組み合わせた医薬。
【請求項１４】
非ペプチドボンベシン受容体拮抗剤が経口投与された場合に吸収可能な化合物である請求項１〜１３の何れか１項に記載の組み合わせた医薬。
【請求項１５】
ボンベシン受容体拮抗剤が下記式（Ｉ）：
【化１】
2004522710.tif 000108
［式中、
・  ｊは０または１であり；
・  ｋは０または１であり；
・  ｌは０、１、２または３であり；
・  ｍは０または１であり；
・  ｎは０、１または２であり；
・  Ａｒはフェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、各々は未置換であるか、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アセチル、ニトロ、アミノ、−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、−ＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨ２および−ＣＯ２Ｒ１２から選択される置換基１〜３個で置換されており；
・  Ｒ１は水素または炭素原子１〜７個の直鎖、分枝鎖または環状のアルキルであり；
・  Ｒ８は水素であるか、Ｒ１と共に炭素原子３〜７個の環を形成し；
・  Ｒ２は水素または酸素または窒素原子１〜２個を含むこともできる炭素原子１〜８個の直鎖、分枝鎖または環状のアルキルであり；
・  Ｒ９は水素であるか、または、Ｒ２と共に１個の酸素または窒素原子を含むことができる炭素原子３〜７個の環を形成するか；またはＲ２とＲ９は一緒になってカルボニルとなることができ；
・  Ａｒ１は独立してＡｒから選択されることができ、そしてまたピリジル−Ｎ−オキシド、インドリル、イミダゾリルおよびピリジルであることもでき；
・  Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々独立して水素および低級アルキルから選択され；Ｒ４はまたＲ５と共に酸素または窒素原子を含んでいてよい２〜３原子の共有結合を形成することができ；
・  Ｒ３は独立してＡｒから選択されることができるか、または、水素、ヒドロキシ、−ＮＭｅ２、Ｎ−メチル−ピロリル、イミダゾリル、Ｎ−メチル−イミダゾリル、テトラゾリル、Ｎ−メチル−テトラゾリル、チアゾリル、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、アルコキシ、
【化２】
2004522710.tif 000109
であり、ただしここでｐが０、１または２であり、Ａｒ２はフェニルまたはピリジルであり；
・  Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素、または炭素原子１〜７個の直鎖、分枝鎖または環状のアルキルから選択される］
の化合物または製薬上許容しうるその塩である請求項１〜１４の何れか１項に記載の組み合わせた医薬。
【請求項１６】
ボンベシン受容体拮抗剤が下記式（Ｉａ）：
【化３】
2004522710.tif 000110
［式中、
・  Ａｒはフェニルであり、これは未置換であるか、またはイソプロピル、ハロ、ニトロおよびシアノから選択される置換基１または２個で置換されており；
・  Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素であり；
・  Ｒ７はメチルまたは水素であり；
・  Ｒ３は２−ピリジルまたはヒドロキシであり；そして、
・  Ａｒ１はインドリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシドまたはイミダゾリルである］
の化合物である請求項１〜１４の何れか１項に記載の組み合わせた医薬。
【請求項１７】
ボンベシン受容体拮抗剤が、式Ｉ：
［式中、
・  Ａｒは未置換のフェニルであり；
・  Ｒ１はシクロペンチルまたはｔ−ブチルであり；
・  Ｒ４およびＲ５は水素であり；
・  Ｒ７はメチルであり；
・  Ｒ６は水素であり；
・  Ｒ３はイソプロピル置換基２個を有するフェニル、未置換のフェニルまたは
【化４】
2004522710.tif 000111
であり；そして、
・  Ａｒ１はインドリルである］
の化合物である請求項１５記載の組み合わせた医薬。
【請求項１８】
ボンベシン受容体拮抗剤が、式Ｉ：
［式中、
・  Ａｒは２，６−ジイソプロピル−フェニル、４−ニトロ−フェニルおよび４−シアノ−フェニルであり；
・  Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素であり；
・  Ｒ７はメチルであり；
・  Ｒ２は水素またはシクロヘキシルであり；そして、
・  Ｒ３はヒドロキシ、ピリジル、
【化５】
2004522710.tif 000112
である］
の化合物である請求項１５記載の組み合わせた医薬。
【請求項１９】
ボンベシン受容体拮抗剤が、
（Ｓ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［３−（４−ニトロ−フェニル）−ウレイド］−プロピオンアミド（化合物１とも称する）または製薬上許容しうるその塩の１つ、または、
（２Ｓ）−Ｎ−｛［１−（４−アミノフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−｛［（４−ニトロアニリノ）カルボニル］アミノ｝プロパンアミド（化合物３とも称する）または製薬上許容しうるその塩の１つ
である請求項１記載の組み合わせた医薬。
【請求項２０】
ボンベシン受容体拮抗剤が、下記化合物：
（Ｓ）Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−メチル−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−２−メチル−３−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−２−メチル−３−ピリジン−２−イル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ウレイド］−Ｎ−シクロヘキシルメチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，６−ジメトキシ−フェニル）ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，６−ジメチルアミノ−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
（Ｓ）Ｎ−シクロヘキシルメチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［３−（４−ニトロ−フェニル）−ウレイド］−プロピオンアミド；
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，２−ジメチル−１−フェニル）プロピル］−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−｛３−［１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ウレイド｝−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（２，２−ジメチル−４−フェニル−［１，３］ジオキサン−５−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［３−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）ウレイド］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−２−［３−（２，２−ジメチル−１−フェニル−プロピル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−２−［３−（２，２−ジメチル−１−フェニル−プロピル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−フェニル−［１，３］ジオキサン−５−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−エチル）−２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（２−フェニル−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−Ｎ−インダン−１−イル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−フェニル−プロピオンアミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［３−（４−ニトロ−フェニル）−ウレイド］−プロピオンアミド；
２−［３−（４−シアノ−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［３−（４−ニトロ−フェニル）−ウレイド］−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−プロピオンアミド；
（Ｓ）４−（３−｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ウレイド）−安息香酸エチルエステル；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−２−メチル−３−（２−ニトロ−フェニル）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［３−（４−ニトロ−フェニル）−ウレイド］−プロピオンアミド；および
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−２−メチル−３−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
または製薬上許容しうるその塩である請求項１記載の組み合わせた医薬。
【請求項２１】
ボンベシン受容体拮抗剤が、下記式（ＩＩ）：
【化６】
2004522710.tif 000113
［式中、
・  ｊは０、１または２であり；
・  ｋは０または１であり；
・  ｌは０、１、２または３であり；
・  ｍは０または１であり；
・  ｎは０、１または２であり；
・  ｑは０または１であり；
・  ｒは０または１であり；ｒが０である場合は、Ａｒは水素により置き換えられ；
・  Ａｒはフェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリルまたはチアゾリルであり、各々は未置換であるか、アセチル、アルコキシ、アルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、スルホンアミド、スルホニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−（ＣＨ２）ｓＮＲ７Ｒ８から選択される置換基１〜３個で置換されており、ここでｓは０、１、２または３であり、そして、Ｒ７およびＲ８は各々独立してＨ、炭素原子６個までの直鎖または分枝鎖のアルキルから選択されるか、または、Ｒ７とＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって酸素原子１または２個を含んでいてよい５〜７員の脂肪族の環を形成することができ；
・  Ｒ１は水素、炭素原子６個までの直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、または炭素原子５〜７個のシクロアルキルであり、これは窒素または酸素原子１または２個を含んでいてよく；
・  Ｒ６は水素、メチルであるか、Ｒ１と共に１個の酸素または窒素原子を含むことができる３〜７個の原子の脂肪族の環を形成するか、またはＲ１と共にカルボニル基となり；
・  Ａｒ１は独立してＡｒから選択されることができるか、または、インドリルまたはピリジル−Ｎ−オキシドであり；
・  Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素および低級アルキルから選択され；
・  Ｒ２は独立してＡｒから選択されるか、または、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＭｅ２、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０であり、ここでＲ９およびＲ１０は相互に独立して水素、炭素原子６個までの直鎖または分枝鎖のアルキルであるか、または、Ｒ９とＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒になって酸素または窒素原子１または２個を含んでいてよい５〜７員の脂肪族の環を形成することができるか、またはＲ２は
【化７】
2004522710.tif 000114
であり、ここでｐは０、１または２でありそして、Ａｒ２はフェニルまたはピリジルであり；
・  Ｘは以下の基：
【化８】
2004522710.tif 000115
の何れかから誘導される２価の基であり；
ここで環窒素原子はそれに連結している低級アルキル基を有していてよく、Ｒ１１およびＲ１２は独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アセチル、ニトロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３および−（ＣＨ２）ｔＮＲ１３Ｒ１４から選択され、そしてここでｔは０または１であることができ、Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素、炭素原子６個までの直鎖または分枝鎖のアルキル、または、酸素または窒素原子２個までを含んでいる炭素原子５〜７個のシクロアルキルから選択される］の化合物または製薬上許容しうるその塩である請求項１〜１４の何れか１項に記載の組み合わせた医薬。
【請求項２２】
ボンベシン受容体拮抗剤が、下記式（ＩＩａ）：
【化９】
2004522710.tif 000116
［式中、
・  ｎは０または１であり；
・  Ａｒはフェニルまたはピリジルであり、これは未置換であるか、または、ハロゲン、アルコキシ、ニトロおよびシアノから選択される置換基１〜３個で置換されていてよく；
・  Ａｒ１は独立してＡｒから選択されるか、またはピリジル−Ｎ−オキシドまたはインドリルであり；
・  Ｒ６はＲ１と共に１個の酸素原子または窒素原子を含んでいることができる３〜７原子の脂肪族の環を形成するか、またはＲ１と一緒になってカルボニル基となり；
・  Ｒ２は独立してＡｒから選択されるか、または、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ジメチルアミノ、テトラゾリルまたは−ＣＯＮＲ９Ｒ１０であり、ここでＲ９およびＲ１０は各々独立して水素またはメチルから選択されるか、または、Ｒ２は
【化１０】
2004522710.tif 000117
の何れかであり、ここでｐは０、１または２であり、そしてＡｒ２はフェニルまたはピリジルであり；
・  Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素およびメチルから選択され；そして、
・  Ｘは以下の基：
【化１１】
2004522710.tif 000118
から選択され、ここでＲ１１およびＲ１２は独立してＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アセチル、ニトロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３および（ＣＨ２）ｔＮＲ１３Ｒ１４から選択され、ここでｔは０または１であり、そしてＲ１３およびＲ１４は独立して水素およびメチルから選択される］
の化合物または製薬上許容しうるその塩である請求項１〜１４の何れか１項に記載の組み合わせた医薬。
【請求項２３】
ボンベシン受容体拮抗剤が、下記式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）：
【化１２】
2004522710.tif 000119
［式中、ＡｒおよびＲ２は独立してフェニルまたはピリジルであり、これは未置換であるか、またはハロゲン、アルコキシ、ニトロおよびシアノから選択される置換基１〜３個で置換されている］の化合物または製薬上許容しうるその塩である請求項１〜１４の何れか１項に記載の組み合わせた医薬。
【請求項２４】
ボンベシン受容体拮抗剤が（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール２−イルアミノ］−プロピオンアミド（化合物２とも称する）または製薬上許容しうるその塩である請求項１記載の組み合わせた医薬。
【請求項２５】
ボンベシン受容体拮抗剤が、下記化合物：
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（１−メトキシメチル−シクロヘキシルメチル）−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［４−（４−シアノ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−（４−フェニル−オキサゾール−２−イルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（４−エチル−オキサゾール−２−イルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（イソキノール−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（ピリミジン−５−イルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（ビフェニル−２−イルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−ｍ−トリルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−フェニル−２−フェニルアミノ−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−フェニルエチルアミノ−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［（ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；および
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（４−ニトロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド
の１つまたは製薬上許容しうるその塩である請求項１記載の組み合わせた医薬。
【請求項２６】
ボンベシン受容体拮抗剤が、下記式（ＩＩＩ）：
【化１３】
2004522710.tif 000120
［式中、
・  ｋは０、１または２であり；
・  ｌは０、１、２または３であり；
・  ｍは０または１であり；
・  ｎは０、１または２であり；
・  Ｘは−ＣＯ−、−ＯＣＯ、−ＳＯ−および−ＳＯ２−であり；
・  Ａｒはベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピラジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダニル、インドリル、イソキノリル、イソオキサゾリル、ナフチル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、キノリニル、テトラリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニルまたはトリアゾリルであり、各々は未置換であるかまたはアミノ、アセチル、アルキル（直鎖または分枝鎖で炭素原子１〜６個のもの）、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル、ピリジル、ピロリル、イソオキサゾリル、フェノキシ、トリルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｐｈ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０およびＣＯ２Ｒ１１から選択される置換基１〜３個で置換されており、ここでｑは０、１または２であり、そしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は各々独立して水素、または炭素原子６個までの直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、または５〜７原子の環状アルキル、ただし酸素または窒素原子１または２個を含んでいてよいものから選択されるか、または、Ｒ７およびＲ８またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素または窒素原子１または２個を含んでいてよい５〜７員の脂肪族の環を形成することができ；
・  Ａｒ１は独立してＡｒから選択され、そしてまたピリジル−Ｎ−オキシドであることができ；
・  Ｒ１は水素または炭素原子６個までの直鎖または分枝鎖のアルキル、または５〜７原子の環状アルキルであり、これは酸素または窒素原子１または２個を含んでいてよく；
・  Ｒ２は独立してＡｒから選択されるか、または、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＭｅ２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、
【化１４】
2004522710.tif 000121
であり、ここでｐは０、１または２であり、そしてＡｒ２はフェニルまたはピリジルであり；そしてＲ１２およびＲ１３は各々独立して水素、炭素原子６個までの直鎖または分枝鎖のアルキル、または、炭素原子５〜７個の環状アルキルから選択され；
・  Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素および低級アルキルから選択され；そして、
・  Ｒ６は水素、メチルであるか、またはＲ１と共に１個の酸素または窒素原子を含んでいることができる炭素原子３〜７個の環を形成するか、またはＲ１とＲ６は一緒になってカルボニルとなる］
の化合物または製薬上許容しうるその塩である請求項１〜１４の何れか１項に記載の組み合わせた医薬。
【請求項２７】
ボンベシン受容体拮抗剤が、式（ＩＩＩ）：
［式中、
・  ｋは０または１であり；
・  ｌは１であり；
・  ｍは０または１であり；
・  ｎは０または１であり；
・  Ｘは−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり；
・  Ａｒはベンゾフリル、フリル、インドリル、イソキノリル、ナフチル、フェニル、ピリジル、キノリルまたはチエニルであり、各々は未置換であるか、またはアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、フェニル、フェノキシ、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８から選択される置換基１または２個で置換されており、ここでＲ７およびＲ８は酸素または窒素原子１または２個を含んでいてよい５〜７個の原子の環を形成することができるか、または、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、炭素原子４個までの直鎖または分枝鎖のアルキルまたは炭素原子５個の環状アルキルから選択され；
・  Ａｒ１は独立してＡｒから選択され、好ましくはインドリルであり、そしてまたピリジル−Ｎ−オキシドであることができ；
・  Ｒ１およびＲ６は炭素原子５〜７個の環状アルキルを形成することができるか、または、Ｒ１とＲ６は一緒になってカルボニルであり；
・  Ｒ２は独立して未置換であるか、置換されたピリジルから選択されるか、または、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＭｅ２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３であり、ここでＲ１２およびＲ１３は各々独立してＨおよびＣＨ３から選択され；
・  Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素およびメチルから選択される］
の化合物である請求項２６記載の組み合わせた医薬。
【請求項２８】
ボンベシン受容体拮抗剤が、式（ＩＩＩ）：
［式中、
・  ｌは１であり；
・  ｍは１であり；
・  ｎは０であり；
・  Ｒ２は２−ピリジルであり；
・  Ｒ６はＲ１とシクロヘキシルを形成する］
の化合物である請求項２７記載の組み合わせた医薬。
【請求項２９】
ボンベシン受容体拮抗剤が、下記式（ＩＩＩａ）：
【化１５】
2004522710.tif 000122
［式中、Ａｒ、ｋおよびＸは最初に記載した意味を有し、そしてピリジン環は場合により、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、フェニル、フェノキシ、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８から独立して選択される置換基、ＲおよびＲ′の１または２個で置換されており、ここでＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって酸素または窒素原子１または２個を含んでいてよい５〜７員の脂肪族の環を形成するか、または、Ｒ７およびＲ８は独立して水素または炭素原子５〜７個の環状アルキルから選択されることができる］の化合物または製薬上許容しうるその塩である請求項１〜１４の何れか１項に記載の組み合わせた医薬。
【請求項３０】
ボンベシン受容体拮抗剤が、下記化合物：
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−４−ニトロ−ベンズアミド；
Ｃ−ジメチルアミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−２−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；および
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−｛［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバモイル｝−１−メチル−エチル）−アミド
の１つまたはその塩である請求項１記載の組み合わせた医薬。
【請求項３１】
ボンベシン受容体拮抗剤が、下記化合物：
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−４−メチル−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−４−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−４−メタンスルホニル−ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−３−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−３−メタンスルホニル−ベンズアミド；
ジメチルアミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−３−メチル−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−２−ニトロ−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−２−メチル−ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−ｐ−トリル−エタノイルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−ｏ−トリル−エタノイルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エタノイルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エタノイルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−ｍ−トリル−エタノイルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エタノイルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−チオフェン−３−イル−エタノイルアミノ）−プロピオンアミド；
ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−イソニコチンアミド；
フラン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
１Ｈ−インドール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
１Ｈ−インドール−７−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−６−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
イソキノリン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−エタノイルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［２−（２−ニトロ−フェニル）−エタノイルアミノ］−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；および
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−２−ピロール−１−イル−ベンズアミド
の１つまたはその塩である請求項１記載の組み合わせた医薬。
【請求項３２】
ボンベシン受容体拮抗剤が、下記化合物：
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ナフタレン−１−イルメチルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３，４−ジクロロ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３−ニトロ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸キノリン−６−イルメチルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸４−ニトロ−ベンジルエステル；および
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３−シアノ−ベンジルエステル
の１つまたはその塩である請求項１記載の組み合わせた医薬。
【請求項３３】
ボンベシン受容体拮抗剤が、下記化合物：
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３，４−ジメトキシ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ナフタレン−２−イルメチルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸インダン−２−イルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸４−メトキシ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸４−クロロ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸２−フルオロ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸２−クロロ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸２−メチル−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸２−メトキシ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３−エトキシ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸２，４−ジクロロ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３−メチル−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３−フェノキシ−ベンジルエステル；および
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸４−メチル−ベンジルエステル
の１つまたはその塩である請求項１記載の組み合わせた医薬。
【請求項３４】
ボンベシン受容体拮抗剤が、下記化合物：
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（ビフェニル−２−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（５−メチル−２−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；および
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−ｐ−トリルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド
の１つまたはその塩である請求項１記載の組み合わせた医薬。
【請求項３５】
ボンベシン受容体拮抗剤が、下記化合物：
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メタンスルホニルアミノ−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（トルエン−３−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（４−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
３−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチルスルファモイル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（５−イソオキサゾール３−イル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（２−ニトロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（３−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（８−ニトロ−ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２，４，６−トリクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（４−クロロ−２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（５−ベンゼンスルホニル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
２−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−メトキシ−４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２，４−ジニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２，４−ジクロロ−５−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；および
（Ｓ）−２−（４−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド
の１つまたはその塩である請求項１記載の組み合わせた医薬。
【請求項３６】
製薬上許容しうる賦形剤を更に含む医薬組成物の形態である請求項１〜３５の何れか１項に記載の組み合わせた医薬。
【請求項３７】
経口投与用の請求項１〜３６の何れか１項に記載の組み合わせた医薬。
【請求項３８】
雄性動物の性機能障害（より詳しくは、雄性勃起障害）および／または雌性性機能障害（より詳しくは低活動性欲障害、性覚醒障害、性感異常症または性的疼痛障害）の治療または予防のための医薬の調製における請求項１〜３７の何れか１項に記載の組み合わせた医薬の使用。
【請求項３９】
ボンベシン受容体拮抗剤およびＰＤＥ５阻害剤を（同時、個別または逐次投与のための）組み合わせた医薬。
【請求項４０】
ボンベシン受容体拮抗剤およびＮＥＰ阻害剤を（同時、個別または逐次投与のための）組み合わせた医薬。
【請求項４１】
ボンベシン受容体拮抗剤と１種以上のエストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）および／またはエストロゲンアゴニストおよび／またはエストロゲン拮抗剤とを（同時、個別または逐次投与のための）組み合わせた医薬。
【請求項４２】
ボンベシン受容体拮抗剤およびラソフォキシフェンを（同時、個別または逐次投与のための）組み合わせた医薬。
【請求項４３】
ボンベシンＢＢ１拮抗剤または混合ＢＢ１／ＢＢ２拮抗剤の有効量を薬剤誘発性機能障害（例えば抗欝剤により誘発された機能障害）に罹患した雄性動物に投与することを包含する雄性動物における該障害の治療方法。
【請求項４４】
ボンベシンＢＢ１拮抗剤または混合ＢＢ１／ＢＢ２拮抗剤の有効量を薬剤誘発性機能障害（例えば抗欝剤により誘発された機能障害）に罹患した雌性動物に投与することを包含する雌性動物における該障害の治療方法。
【請求項４５】
ボンベシンＢＢ１拮抗剤または混合ＢＢ１／ＢＢ２拮抗剤の有効量を勃起障害に罹患した雄性動物に投与することを包含する雄性動物における該障害の治療方法。
【請求項４６】
ボンベシンＢＢ１拮抗剤または混合ＢＢ１／ＢＢ２拮抗剤の有効量を女性患者に投与することを包含する低活動性欲障害に罹患した女性患者の治療方法。
【請求項４７】
ボンベシンＢＢ１拮抗剤または混合ＢＢ１／ＢＢ２拮抗剤の有効量を女性患者に投与することを包含する性覚醒障害および／または性感異常症に罹患した女性患者の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は性機能障害の治療方法および性機能障害の治療のための医薬の調製に関する。
【０００２】
【背景技術】
雄性動物および雌性動物の双方とも性機能障害に罹患する可能性がある。性機能障害は一般集団において比較的共通している（Ｏ’Ｄｏｎｏｈｕｅ，１９９７参照）。障害は性的挙動の探索（性的誘引性，ｐｒｏｃｅｐｔｉｖｉｔｙ）および／または性的覚醒を伴う性的挙動の受容（受容性，ｒｅｃｅｐｔｉｖｉｔｙ）に関する場合がある。性的問題の罹患率は薬剤、特に抗欝剤および抗高血圧剤を投与されている集団において高値である。性機能障害に対する薬理学的治療の必要は増大しているが、性機能障害を治療するための薬剤を探索することに対しては極めて少ない研究しか行なわれていない。
【０００３】
性機能障害には器質的および心因的な原因の勃起障害（Ｂｅｎｅｔ、１９９５）並びに低活動性欲障害、性覚醒障害、性感異常症または性的疼痛障害（Ｂｅｒｍａｎ，１９９９， Ｕｒｏｌｏｇｙ）が包含される。
【０００４】
雄性動物においては、性的不能は陰茎勃起または射精を達成する能力がないこととして定義される。その罹患率はヒトの雄性動物集団では２％〜７％であり、５０歳までは加齢と共に増加し、５５〜８０歳では１８％〜８０％となる。米国のみにおいても、例えば１０００万人にのぼる性的不能男性が存在すると推定されており、その大部分は心因的な原因ではなく器質的な原因の問題を有している。多数の種類の薬剤が陰茎勃起を誘発することがわかっているが、それらは例えば尿管内または海綿体内（ｉ．ｃ．）投与による陰茎への直接の注射によってのみ有効であり、勃起障害に対しては認可されていない。米国特許出願５５７６２９号は勃起を誘発するとされるペプチドを開示しているが、それらは例えば注射により皮下投与しなければならず、そして、過剰な用量が投与された場合は、過剰な勃起応答および腹部不快感をもたらす。性的不能の治療は、ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害剤、例えばピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンが勃起障害の治療において有用であり、経口投与できるためｉ．ｃ．投与に伴っていた不都合な点をなくすことができることを意外にも発見したことにより革新された。現在製造されているこのような化合物の１つはシルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ）である。
【０００５】
米国の女性の３０〜５０％が性機能障害を訴えている。加齢、閉経および循環系中のエストロゲン濃度の低下が性的愁訴の発生率を大きく増大させている。最近の報告において、Ｂｅｒｍａｎ Ｊ．Ｒ．等（１９９９， Ｉｎｔ． Ｊ．Ｉｍｐｏｔ． Ｒｅｓ）は臨床セッティングにおける雌性動物の性的応答の生理学的および自覚的成分の評価方法を記載しており、それらに対する年齢の作用およびエストロゲンの状態を測定している。性的衝動／欲望が低いか存在しないことは雌性動物集団において最も共通した問題となっている（Ｌａｕｍａｎｎ等、１９９９）が、心療療法または実験的方法以外の治療法はない。別の報告（Ｂｏｎｎｅｙ Ｒ．Ｃ．等、２０００）において、雌性動物の性機能障害の原因および対処法が論じられており、エストロゲンの作用を摸倣し、穏やかなアンドロゲン作用を有すると報告されている合成ステロイドであるチボロン（Ｌｉｖｉａｌ； Ｏｒｇａｎｏｎ）の使用およびテストステロンの使用が記載されている。
【０００６】
現在まで、英国および米国においては、雌性動物の性機能障害の治療のために特に保健衛生省により許可された薬剤はないため、雌性動物の性機能障害、特に性的衝動問題の治療における医療上のニーズが満足されていない。
【０００７】
【発明の要約】
本発明はボンベシン受容体拮抗剤として機能する物質が雄性動物および雌性動物の双方の治療対象の挙動上の要素を含む性機能障害の治療において有用性を有しているという認識に基づいている。換言すればそれらは雄性動物においては器質的および心因的な原因の勃起障害、並びに、雌性動物における低活動性欲障害、性覚醒障害、性感異常症または性的疼痛障害の治療法を提供する。
【０００８】
従って本発明はボンベシン（ＢＢ）受容体拮抗剤の有効量を性機能障害に罹患しておりその治療が必要な治療対象に投与することを包含する該障害の治療方法を提供する。
【０００９】
本発明はまた雄性動物の性機能障害または雌性動物の性機能障害の予防または治療のための医薬の製造におけるボンベシン受容体拮抗剤の使用を提供する。
更にまた、本発明において使用できる化合物の多くは、ボンベシン受容体に結合する性質および有効量を経口投与できるという性質の両方を有する。
【００１０】
ボンベシン拮抗剤は好ましくはボンベシン受容体に対するＫｉ値が１０００ｎＭ未満、好ましくは５００ｎＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満、好ましくは５０ｎＭ未満、そして最も好ましくは１０ｎＭ未満のものである。好ましくは、ボンベシン拮抗剤は他のボンベシン受容体サブタイプよりもＢＢ１に対して選択的（ＢＢ１およびＢＢ２受容体のそれぞれに対するそのＩＣ５０またはＫｉ値の比で、インビトロで測定値として、好ましくは１０より大きい選択性、より好ましくは３０より大きい選択性、そして最も好ましくは１００より大きい選択性）であり、そして、ＢＢ１受容体に対するＫｉ値が１０００ｎＭ未満、好ましくは５００ｎＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満、好ましくは５０ｎＭ未満、そして最も好ましくは１０ｎＭ未満である。上記した力価を有する化合物は後に記載するインビトロのスクリーニングにより同定することができる。
【００１１】
即ち、本発明は、ボンベシンＢＢ１拮抗剤または混合ＢＢ１／ＢＢ２拮抗剤の有効量を薬剤誘発性機能障害（限らないが、特に抗欝剤により誘発された機能障害）に罹患した雄性動物に投与することを包含する雄性動物における該障害の治療方法を提供する。
【００１２】
本発明はまた、ボンベシンＢＢ１拮抗剤または混合ＢＢ１／ＢＢ２拮抗剤の有効量を薬剤誘発性機能障害（限らないが、特に抗欝剤により誘発された機能障害）に罹患した雌性動物に投与することを包含する雌性動物における該障害の治療方法を提供する。
本発明は更に、ボンベシンＢＢ１拮抗剤または混合ＢＢ１／ＢＢ２拮抗剤の有効量を勃起障害に罹患した雄性動物に投与することを包含する雄性動物における該障害の治療方法を提供する。
【００１３】
本発明はまた、ボンベシンＢＢ１拮抗剤または混合ＢＢ１／ＢＢ２拮抗剤の有効量を女性患者に投与することを包含する低活動性欲障害に罹患した女性患者の治療方法を提供する。
本発明は更にまた、ボンベシンＢＢ１拮抗剤または混合ＢＢ１／ＢＢ２拮抗剤の有効量を女性患者に投与することを包含する性覚醒障害および／または性感異常症に罹患した女性患者の治療方法を提供する。
【００１４】
本発明は更に、本明細書に記載した雄性動物の性機能障害（特に詳細には雄性動物の勃起障害）および雌性動物の性機能障害（本明細書に記載のもの、特に、雌性動物の性覚醒障害または雌性動物の性欲障害）の治療のためのボンベシン受容体拮抗剤（上記した力価の好ましい範囲の１つを有していてよいもの）と、後に記載する補助的活性薬剤の１つ以上の組み合わせた医薬を包含する。組み合わせた医薬は器質的、神経性および／または心因性の原因による勃起障害、並びに、低活動性欲障害、性覚醒障害、性感異常症および性的疼痛障害の治療を提供する。
【００１５】
即ち、本発明の更に別の特徴は、本発明のボンベシン受容体拮抗剤および下記（１）〜（３４）：
（１）天然または合成のプロスタグランジンまたはそのエステル；
（２）α−アドレナリン受容体拮抗剤またはα−受容体拮抗剤またはα−ブロッカーとしても知られるα−アドレナリン作用性受容体拮抗剤化合物；
（３）ＮＯ−ドナー（ＮＯ−アゴニスト）化合物；
（４）カリウムチャンネルオープナーまたはモジュレーター；
（５）ドーパミン作用性薬剤；
（６）血管拡張剤；
（７）トロンボキサンＡ２アゴニスト；
（８）ＣＮＳ活性化剤；
（９）麦角アルカロイド；
（１０）ナトリウム排泄増加因子の作用をモジュレートする化合物；
（１１）ロサルタンのようなアンジオテンシン受容体拮抗剤；
（１２）ＮＯ−シンターゼの基質；
（１３）カルシウムチャンネルブロッカー；
（１４）コレステロール低下剤；
（１５）抗血小板および抗血栓剤；
（１６）インスリン感作剤および血糖降下剤；
（１７）Ｌ−ＤＯＰＡおよびカルビドーパ；
（１８）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；
（１９）ステロイド系または非ステロイド系の抗炎症剤；
【００１６】
（２０）エストロゲン受容体モジュレーターおよび／またはエストロゲンアゴニストおよび／またはエストロゲン拮抗剤および製薬上許容しうるその塩；
（２１）ＰＤＥ阻害剤；
（２２）ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）阻害剤；
（２３）ＮＥＰ阻害剤；
（２４）血管作用性腸蛋白（ＶＩＰ）、ＶＩＰ摸倣物、ＶＩＰ類縁体、ＶＩＰ受容体アゴニストまたはＶＩＰ類縁体またはＶＩＰフラグメントまたはα−アドレナリン受容体拮抗剤とＶＩＰを組み合わせた医薬；
（２５）メラノコルチン受容体アゴニストまたはモジュレーターまたはメラノコルチンエンハンサー；
（２６）セロトニン受容体アゴニスト、拮抗剤またはモジュレーター；
（２７）テストステロン代替剤、テストステルノン、ジヒドロテストステロンまたはテストステロンインプラント；
（２８）エストロゲン、エストロゲンおよびメドロキシプロゲステロンまたは酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＡＰ）（即ち組み合わせた医薬として）またはエストロゲンおよびメチルテストステロンホルモン代替治療剤；
（２９）ノルアドレナリン、ドーパミンおよび／またはセロトニンのトランスポーターのモジュレーター；
（３０）プリン作用性受容体アゴニストおよび／またはモジュレーター；
（３１）ニューロキニン（ＮＫ）受容体拮抗剤；
（３２）オピオイド受容体アゴニスト、拮抗剤またはモジュレーター；
（３３）オキシトシン／バソプレシン受容体のアゴニストまたはモジュレーター；および、
（３４）カンナビノイド受容体のモジュレーター
から選択される１種以上の物質の（同時、個別または逐次投与のための）組み合わせた医薬を提供する。
【００１７】
特に本発明はボンベシン受容体拮抗剤の有効量および上記した（１）〜（３４）から選択される物質の何れかの有効量を含有する医薬組成物または単位剤形を包含する。
【００１８】
上記方法において、そして、上記した組み合わせた医薬、組成物または剤形において、該拮抗剤は好ましくは、ＢＢ１に対するＫｉ値が１０００ｎＭ未満、好ましくは５００ｎＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満、好ましくは５０ｎＭ未満、そして最も好ましくは１０ｎＭ未満であり、そして／または、他のボンベシン受容体サブタイプよりもＢＢ１に対する選択性が、ＢＢ１およびＢＢ２受容体のそれぞれに対するそのＩＣ５０またはＫｉ値の比で、インビトロで測定値として、好ましくは１０より大きい、より好ましくは３０より大きい、そして最も好ましくは１００より大きいものである。
【００１９】
【発明を実施するための最良の形態】
治療対象動物
前述したとおり、本発明は雄の性機能障害または雌の性機能障害の治療のための組み合わせた医薬、組成物および方法を提供する。本発明者等は雄性および雌性の心因性の性機能障害の病理は共通の機序に基づいていると考える。
【００２０】
雄の性機能障害には雄性勃起障害（ＭＥＤ）が包含される。軽度〜中等度のＭＥＤを有する患者はボンベシン拮抗剤による治療の利点を得ることができ、そして、重度のＭＥＤを有する患者も応答を示す。陰茎勃起の意識のあるラットモデル（実施例１７０、図２４および２５）における、および、骨盤神経刺激モデル（実施例１７１、図２６）における正常水準に海綿体血圧を回復させるボンベシン拮抗剤の能力は遠隔測定法により明らかにされている。しかしながら、初期の研究によれば軽度、中等度および重度のＭＥＤを有する患者の応答速度がボンベシン拮抗剤／ＰＤＥ５阻害剤の組み合わせた医薬を用いた場合より大きくなる（実施例１７１および図２６参照）。軽度、中等度および重度のＭＥＤは当業者の知る用語であるが、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ， ｖｏｌ．１５１， ５４−６１（Ｊａｎ １９９４）を参考にすることができる。
【００２１】
本発明者等の研究によれば、後に記載する雄性動物の性機能障害／ＭＥＤの患者群はボンベシン拮抗剤および／またはボンベシン拮抗剤とホスホジエステラーゼ５型阻害剤（ＰＤＥ５ｉ）または本明細書に記載する他の組み合わせた医薬を用いた治療の利点を得ることができる。Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｎｄｒｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ ２３， ｎｏ．４，ｐ７７３−７８２およびＩ．Ｅａｒｄｌｅｙ ａｎｄ Ｋ．Ｓｅｔｈｉａの“Ｅｒｅｃｔｉｌｅ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ−Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ”， Ｍｏｓｂｙ−Ｗｏｌｆｅ刊により詳細に記載されているこのような患者群は、心因性、内分泌性、神経性、動脈性、薬物誘導性の性機能障害および海綿体要因の関わる、特に静脈原因の性機能障害である。本発明は以下に示す性機能障害／ＭＥＤの患者のサブ集団、即ち、性的覚醒能力の加齢関連低下を含む、若年層、高齢者層において適用することができる。より具体的には、本発明は下記原因：
【００２２】
（ｉ）動脈原性／血管原性の病因、例えば、心臓血管またはアテローム性動脈硬化性の疾患、高コレステロール血症、喫煙、糖尿病、高血圧、放射線および会陰の外傷、腸骨下腹外陰部の血管系の外傷性傷害、
（ｉｉ）神経原性の病因、例えば脊髄の損傷または中枢神経系の疾患、例えば多発性硬化症、糖尿病、パーキンソン病、脳血管傷害、末梢神経病、外傷または根治的骨盤手術、
（ｉｉｉ）ホルモン／内分泌系の病因、例えば視床下部／下垂体／性腺軸の障害、膵臓障害、外科的または医療上の去勢、アンドロゲン不全、プロラクチンの高濃度循環量、例えば高プロラクチン血症、甲状腺機能亢進または低下症、
（ｉｖ）心因性の病因、例えば、鬱病、強迫性障害、不安症、情動関連疾患、能力不安症、夫婦間の不和、障害性態度、性嫌悪症、信仰性抑制症または外傷過去経験、
（ｖ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲｉ）療法および他の抗欝剤療法（３環系および主要な精神安定剤）、抗高血圧療法および交換神経遮断薬による薬物誘導性機能障害
により生じるＭＥＤのような雄性動物の性機能障害に罹患した患者に適用できる。
【００２３】
雄性動物における薬剤誘発性機能障害は患者の薬剤投与／療法が遅延した射精／性的絶頂、低下したリビドおよび／または勃起障害をもたらすものを包含する。本発明のボンベシン拮抗剤（特にＢＢ１拮抗剤）は射精／性的絶頂、リビドおよび勃起機能を正常な生理学的「水準」まで回復させる。このことは後に記載する実施例８および図１６〜１８に記載した実験により裏付けられる。
【００２４】
勃起障害が薬剤誘発性でない場合、ボンベシン拮抗剤（特にＢＢ１拮抗剤）はまた雄性動物の（正常な性的刺激の間の）正常な内因性の勃起誘発機序を強化することおよび性的刺激の間の正常な水準まで勃起機能を回復することにより勃起障害を治療するために使用することもできる。即ち、後に記載する実施例１７０および１７１および図２４、２５および２６は、ボンベシン拮抗剤（特にＢＢ１拮抗剤）またはボンベシン拮抗剤とホスホジエステラーゼ５型阻害剤は、海綿体血圧を増大させること、および、海綿体血圧の骨盤神経刺激誘発性の増大の効果を強化することにより、動物モデルの勃起誘発機序を強化することを示している。
【００２５】
初期の研究によれば、欲望障害が薬物誘導性でない（例えば心因性の）場合に、雄性動物におけるリビド／性欲を正常水準まで回復させる際に本発明が一助となることが示されている。
【００２６】
雄性動物の性機能障害の心因性の要素は一般化された形態としてＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈの命名委員会により分類され（そしてＳａｃｈｓ Ｂ．Ｄ．， ２０００に説明されており）、その特徴は、全身性非応答性または性的覚醒の一次的欠如、および、性的親密性の全身的抑制または慢性疾患を特徴とする加齢関連性の性的覚醒低下である。
【００２７】
本発明の化合物は雄性動物の性機能障害、特に薬物誘発雄性動物の性機能障害、および、全身的非応答性および加齢関連性の性的覚醒低下を伴う心因性の雄性動物の性機能障害の治療において有用である。
【００２８】
雌性動物の性機能障害は４種類（Ｓｃｒｉｐ’ｓ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，ｐ．１９４−２０５， ２０００）に分類され、これには以下の群が包含される：
・  低活動性欲障害、即ち、性的な観念／空想が持続的または再発して欠如すること、および、性的活動の受容性の欠如により、身体的苦痛がもたらされることを特徴とするもの。
【００２９】
・  性覚醒障害、即ち、十分な性的興奮を達成または維持することができないことが持続または再発して起こることにより、身体的苦痛がもたらされることを特徴とするもの。正常な性的覚醒応答は性的興奮の間に観察される多くの生理学的応答よりなる。これらの変化、例えば膣部、陰唇部および陰核部の充血は生殖器血流量の増大に起因する。充血は血漿の滲出を介した膣内潤滑化、増大した膣部忍容性（膣平滑筋の弛緩）および膣部および陰核部の感受性の増大をもたらす。雌性動物の性的覚醒疾患（ＦＳＡＤ）は閉経前、閉経期および閉経後の（±ＨＲＴ）女性の４０％に起こる高度に蔓延した性的疾患である。ＦＳＡＤの一次的帰結は低下した生殖器の充血または膨潤であり、これは膣内潤滑化の欠如および快感性の生殖器感覚の欠如として顕在化する。二次的な帰結は低減した性欲、性交中の疼痛および絶頂感達成不能が包含される。ＦＳＡＤの最も一般的な原因は膣部、陰唇部および陰核部の充血低下をもたらす生殖器血流量の低下である（Ｐａｒｋ， １９９７； Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ， １９９８； Ｂｅｒｍａｎ， １９９９， Ｗｅｒｂｉｎ， １９９９）。
【００３０】
・  性的絶頂障害は十分な性的刺激および覚醒の後に絶頂感達成の困難または遅延が持続してまたは再発して起こることにより、身体的苦痛がもたらされることを特徴とする。
【００３１】
・  性的疼痛障害は性交疼痛（性交に伴う再発性または持続性の生殖器疼痛を特徴とする）、腟痙（膣部貫通を妨害する膣部の外側３分の１の筋肉の再発性または持続性の不随意の痙攣により、身体的苦痛がもたらされることを特徴とする）および他の疼痛疾患（非性交性の性的刺激により誘発される再発性または持続性の生殖器疼痛を特徴とする）により特徴付けられる。
【００３２】
本発明の化合物は雌性動物の性機能障害（ＦＳＤ）の治療において有用であり、そしてこれには、低活動性欲障害、性覚醒障害、性的絶頂障害または無絶頂または性的疼痛障害と関連のある閉経前、閉経期および閉経後の雌性動物性機能障害が包含される。
【００３３】
初期の研究によれば後に記載する雌性動物の性機能障害（ＦＳＤ）の患者群はボンベシン拮抗剤またはボンベシン拮抗剤とＰＤＥ５ｉ（または後に記載する他の組み合わせた医薬）を用いた治療の利点を得ることができる。これらの患者群はＢｅｒｍａｎ等（Ｕｒｏｌｏｇｙ， １９９９）により詳細に記載されている。本発明が以下のＦＳＤ患者のサブ集団、即ち、ホルモン代替療法を受けている、または受けていない若年層、高齢者層（加齢関連性機能障害）、閉経前、閉経期および閉経後の雌性動物に適用することができる。より具体的には、本発明は下記原因：
（ｉ）動脈原性／血管原性の病因、例えば、心臓血管またはアテローム性動脈硬化性の疾患、高コレステロール血症、喫煙、糖尿病、高血圧、放射線および会陰の外傷、腸骨下腹外陰部の血管系の外傷性傷害、
（ｉｉ）神経原性の病因、例えば脊髄の損傷または中枢神経系の疾患、例えば多発性硬化症、糖尿病、パーキンソン病、脳血管傷害、末梢神経病、外傷または根治的骨盤手術、
【００３４】
（ｉｉｉ）ホルモン／内分泌系の病因、例えば視床下部／下垂体／性腺軸の障害、または卵巣の障害、膵臓障害、外科的または医療上の去勢、アンドロゲン不全、プロラクチンの高濃度循環量、例えば高プロラクチン血症、自然の閉経、若年性卵巣障害、甲状腺機能亢進または低下症、
（ｉｖ）心因性の病因、例えば、鬱病、強迫性障害、不安症、出産後鬱病／「ベビーブルー」、情動関連疾患、能力不安症、夫婦間の不和、障害性態度、性嫌悪症、信仰性抑制症または外傷過去経験、
（ｖ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲｉ）療法および他の抗欝剤療法（３環系および主要な精神安定剤）、抗高血圧療法、交換神経遮断薬、慢性経口避妊薬療法による薬物誘導性機能障害
により生じるＦＳＤの患者に適用できる。
【００３５】
雌性動物における薬物誘導性機能障害とは、薬剤の投与／療法が遅延した性的絶頂または性的絶頂に達成できないこと、低下したリピド、およびＦＳＤをもたらす症例を包含するものとする。ボンベシン拮抗剤（特にＢＢ１拮抗剤）は性的絶頂、リビドおよび雌性動物性機能が正常な生理学的「水準」まで回復するのを補助する。更にまた、ボンベシン拮抗剤は卵巣未損傷または卵巣摘出された動物において性的機能に対する有益な作用を有することがわかっているため、ボンベシン拮抗剤（より具体的にはＢＢ１拮抗剤）は雌性動物の性覚醒障害（ＦＳＡＤ）、低活動性欲障害（ＨＳＤＤ）および性感異常症（ＦＯＤ）および性的疼痛障害、特に性覚醒障害に二次的なものを治療するためにも用いることができることは明らかである。特に実施例２および図２および２１および実施例１６９および図２２および２３は本発明の組み合わせた医薬および治療方法が、それぞれＦＳＡＤおよびＦＯＤに罹患した雌性動物における生殖器血流量の増大を介して受容性挙動および覚醒を増強することができることを示している。更にまた実施例１、４および５および図１、３、４および５は本発明の組み合わせた医薬および治療方法がＨＳＤＤに罹患した雌性動物において性的誘引挙動を増大させ、正常な性欲／リビドを回復させることができることを示している。
【００３６】
ボンベシン受容体拮抗剤−一般
ボンベシン受容体は視床下部領域に存在する。本発明者等はそれらが性的挙動に対して神経調節作用を示すことができることを発見した。
【００３７】
本発明者等は、特に雌性動物に関して予測を行なえる能力について、信頼でき予測可能であると本発明者等が確認し、信頼している動物モデルを用いてボンベシン受容体拮抗剤である化合物を試験した。げっ歯類においては、性的誘引挙動はホルモン制御下にあり、プロゲステロンはエストロゲンと比較して性的誘引挙動の誘発に必須である（Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍ， １９８８）。霊長類における性的誘引挙動のホルモン制御に関する証拠は矛盾しているが、全体として、エストロゲンおよび／またはアンドロゲンが性的誘引挙動を増強すると考えらえる（Ｂａｕｍ Ｍ．Ｊ．， １９８３）。ラットにおける性的誘引挙動の挙動上の顕在化は「ホッピングとダーティング」の運動であり、耳介の急速な振動を伴う。性的接触を求める熱意（性的動機）を評価するための試験は性的誘引性を測定する最も適切な方法として報告されている（Ｍｅｙｅｒｓｏｎ， １９７３）。ラットにおける受容性は雌性動物が前弯体位を取った時に明らかになる。これは背乗時において雄性動物がその前足で受容雌性動物の胴部に対して圧力をかけた際に起こる。この挙動のニューロン制御の主要部位は腹側正中核（ＶＭＮ）および中脳中央灰白部（ＭＣＧ）である（Ｗｉｌｓｏｎ Ｃ．Ａ．， １９９３参照）。
【００３８】
ボンベシンは欧州のカエルであるＢｏｍｂｉｎａ ｂｏｍｂｉｎａ（Ａｎａｓｔａｓｉ Ａ．，１９７１）の皮膚から始めて単離された１４アミノ酸のペプチドである。これはそのＣ末端のデカペプチド領域において構造相同性を共有しているペプチドのクラスに属する（Ｄｕｔｔａ Ａ．Ｓ．， Ｓｍａｌｌ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ； Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｂｉｏｌｏｇｙ， ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ）。現在では二種の哺乳類ボンベシン様ペプチドが同定されており、これはデカペプチドのニューロメジンＢ（ＮＭＢ）および２３残基アミノ酸のガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）である。
【００３９】
ボンベシンは受容体の異種集団における作用を介して中枢作用の多くを呈する。ＢＢ１受容体はガストリン関連ペプチド（ＧＲＰ）およびニューロメジンＣ（ＮＭＣ）よりも高い親和性でニューロメジンＢ（ＮＭＢ）に結合し、そして、ＢＢ２受容体はＮＭＢよりも高い親和性でＧＲＰおよびＮＭＣに結合する。より最近では更に２種の受容体サブタイプであるＢＢ３およびＢＢ４があることがわかったが、薬理学的な限界のため、それらの機能は現時点では殆どわかっていない。ＢＢ１およびＢＢ２の受容体は中枢神経系内部で異種性の分布を示しており、これらの受容体の内因性のリガンドが神経伝達を多様にモジュレートしていることを示唆している。他の領域では、ＢＢ１受容体は視床下部腹内側部中に存在している（Ｌａｄｅｎｈｅｉｍ Ｅ．Ｅ， １９９０）。
【００４０】
ボンベシン様の免疫反応性およびｍＲＮＡが哺乳類の脳において検出されている（Ｂｒａｕｎ Ｍ．等、１９７８，Ｂａｔｔｅｙ，Ｊ．等、１９９１）。ＮＭＢおよびＧＲＰは種々の生物学的作用を媒介していると考えられている（ＷＯ ９８／０７７１１８参照）。
【００４１】
以下の特許出願、即ち、ＣＡ ２０３０２１２，ＥＰ ０３０９２９７，ＥＰ ０３１５３６７，ＥＰ ０３３９１９３，ＥＰ ０３４５９９０，ＥＰ ０４０２８５２，ＥＰ ０４２８７００，ＥＰ ０４３８５１９，ＥＰ ０４６８４９７，ＥＰ ０５５９７５６，ＥＰ ０７３７６９１，ＥＰ ０８３５６６２，ＪＰ ０７２５８０８１，ＵＫ ２２３１０５１，ＵＳ ４９４３５６１，ＵＳ ５０１９６４７，ＵＳ ５０２８６９２，ＵＳ ５０４７５０２，ＵＳ ５０６８２２２，ＵＳ ５０８４５５５，ＵＳ ５１６２４９７，ＵＳ ５２４４８８３，ＵＳ ５４３９８８４，ＵＳ ５６２０９５５，ＵＳ ５６２０９５９，ＵＳ ５６５０３９５，ＵＳ ５７２３５７８，ＵＳ ５７５０６４６，ＵＳ ５７６７２３６，ＵＳ ５８７７２７７，ＵＳ ５９８５８３４，ＷＯ ８８／０７５５１，ＷＯ ８９／０２８９７，ＷＯ ８９／０９２３２，ＷＯ ９０／０１０３７，ＷＯ ９０／０３９８０，ＷＯ ９１／０２７４６，ＷＯ ９１／０４０４０，ＷＯ ９１／０６５６３，ＷＯ ９２／０２５４５，ＷＯ ９２／０７８３０，ＷＯ ９２／０９６２６，ＷＯ ９２／２０３６３，ＷＯ ９２／２０７０７，ＷＯ ９３／１６１０５，ＷＯ ９４／０２０１８，ＷＯ ９４／０２１６３，ＷＯ ９４／２１６７４，ＷＯ ９５／００５４２，ＷＯ ９６／１７６１７，ＷＯ ９６／２８２１４，ＷＯ ９７／０９３４７，ＷＯ ９８／０７７１８，ＷＯ ００／０９１１５，ＷＯ ００／０９１１６がボンベシン受容体におけるＮＭＢおよび／またはＧＲＰの作用に拮抗することができる化合物を開示している。本発明者等は上記出願に開示されている化合物は、上記出願において、或いは、ボンベシン受容体に関する如何なる過去の科学出版物にも実際に開示されたり示唆されたりしていない適応症である雄性動物および／または雌性動物の性機能障害の予防または治療において使用できると考えている。
【００４２】
本発明が適用されるボンベシン受容体拮抗剤には非ペプチド化合物およびペプチド化合物の両方が包含される。大きな活性の損失を伴うことなく経口投与、特にヒトへの経口投与のための組成物に製剤することができる化合物が好ましい。望ましい特性を有する多くの非ペプチド化合物がこの範疇に属する。
【００４３】
Ａ）非ペプチドボンベシン受容体拮抗剤
本発明において使用するための化合物の１つの好ましい属は、下記式（Ｉ）
【化１６】
2004522710.tif 000003
［式中、
・  ｊは０または１であり；
・  ｋは０または１であり；
・  ｌは０、１、２または３であり；
・  ｍは０または１であり；
・  ｎは０、１または２であり；
・  Ａｒはフェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、各々は未置換であるかアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アセチル、ニトロ、アミノ、−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、−ＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨ２および−ＣＯ２Ｒ１２から選択される置換基１〜３個で置換されており；
・  Ｒ１は水素または炭素原子１〜７個の直鎖、分枝鎖または環状のアルキルであり；
・  Ｒ８は水素であるか、Ｒ１と共に炭素原子３〜７個の環を形成し；
・  Ｒ２は水素または酸素または窒素原子１〜２個を含むこともできる炭素原子１〜８個の直鎖、分枝鎖または環状のアルキルであり；
・  Ｒ９は水素であるか、または、Ｒ２と共に１個の酸素または窒素原子を含むことができる炭素原子３〜７個の環を形成するか；またはＲ２とＲ９は一緒になってカルボニルとなることができ；
・  Ａｒ１は独立してＡｒから選択されることができ、そしてまたピリジル−Ｎ−オキシド、インドリル、イミダゾリルおよびピリジルであることもでき；
・  Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は相互に独立して水素および低級アルキルから選択され；Ｒ４はまたＲ５と共に酸素または窒素原子を含んでいてよい２〜３原子の共有結合を形成することができ；
【００４４】
・  Ｒ３は相互に独立してＡｒから選択されることができるか、または、水素、ヒドロキシ、−ＮＭｅ２、Ｎ−メチル−ピロリル、イミダゾリル、Ｎ−メチル−イミダゾリル、テトラゾリル、Ｎ−メチル−テトラゾリル、チアゾリル、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、アルコキシ、
【化１７】
2004522710.tif 000004
であり、ただしここでｐが０、１または２であり、Ａｒ２はフェニルまたはピリジルであるものであり；
・  Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は相互に独立して水素、または炭素原子１〜７個の直鎖、分枝鎖または環状のアルキルから選択される］
のボンベシン受容体拮抗剤および製薬上許容しうるその塩を含む。
【００４５】
好ましい化合物は、下記式（Ｉａ）：
【化１８】
2004522710.tif 000005
［式中、
・  Ａｒはフェニルであり、これは未置換であるか、またはイソプロピル、ハロ、ニトロおよびシアノから選択される置換基１または２個で置換されており；
・  Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素であり；
・  Ｒ７はメチルまたは水素であり；
・  Ｒ３は２−ピリジルまたはヒドロキシであり；そして、
・  Ａｒ１はインドリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシドまたはイミダゾリルである］のものである。
【００４６】
他の好ましい化合物は、式Ｉ：
［式中、
・  Ａｒは未置換のフェニルであり；
・  Ｒ１はシクロペンチルまたはｔ−ブチルであり；
・  Ｒ４およびＲ５は水素であり；
・  Ｒ７はメチルであり；
・  Ｒ６は水素であり；
・  Ｒ３はイソプロピル置換基２個を有するフェニル、未置換のフェニルまたは
【化１９】
2004522710.tif 000006
であり；そして、
・  Ａｒ１はインドリルである］のものである。
【００４７】
他の好ましい化合物は、式Ｉ：
［式中、
・  Ａｒは２，６−ジイソプロピル−フェニル、４−ニトロ−フェニルおよび４−シアノ−フェニルであり；
・  Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素であり；
・  Ｒ７はメチルであり；
・  Ｒ２は水素またはシクロヘキシルであり；そして、
・  Ｒ３はヒドロキシ、ピリジル、
【化２０】
2004522710.tif 000007
である］のものである。
【００４８】
現時点で式（Ｉ）の化合物の最も好ましいものは、Ｓ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［３−（４−ニトロ−フェニル）−ウレイド］−プロピオンアミド（化合物１とも称する）および薬理学的に許容しうるその塩および（２Ｓ）−Ｎ−｛［１−（４−アミノフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−｛［（４−ニトロアニリノ）カルボニル］アミノ｝プロパンアミド（化合物３とも称する）および薬理学的に許容しうるその塩である。
【００４９】
式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、下記化合物：
（Ｓ）Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−メチル−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−２−メチル−３−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−２−メチル−３−ピリジン−２−イル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ウレイド］−Ｎ−シクロヘキシルメチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，６−ジメトキシ−フェニル）ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，６−ジメチルアミノ−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
【００５０】
（Ｓ）Ｎ−シクロヘキシルメチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［３−（４−ニトロ−フェニル）−ウレイド］−プロピオンアミド；
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，２−ジメチル−１−フェニル）プロピル］−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−｛３−［１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ウレイド｝−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（２，２−ジメチル−４−フェニル−［１，３］ジオキサン−５−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［３−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）ウレイド］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−２−［３−（２，２−ジメチル−１−フェニル−プロピル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−２−［３−（２，２−ジメチル−１−フェニル−プロピル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−フェニル−［１，３］ジオキサン−５−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−エチル）−２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
【００５１】
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（２−フェニル−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−Ｎ−インダン−１−イル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−フェニル−プロピオンアミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［３−（４−ニトロ−フェニル）−ウレイド］−プロピオンアミド；
【００５２】
２−［３−（４−シアノ−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［３−（４−ニトロ−フェニル）−ウレイド］−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−プロピオンアミド；
（Ｓ）４−（３−｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ウレイド）−安息香酸エチルエステル；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−２−メチル−３−（２−ニトロ−フェニル）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［３−（４−ニトロ−フェニル）−ウレイド］−プロピオンアミド；および
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−２−メチル−３−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
および製薬上許容しうるその塩である。
【００５３】
本発明の目的のために使用することができる化合物の別の好ましい属は、下記式（ＩＩ）：
【化２１】
2004522710.tif 000008
［式中、
・  ｊは０、１または２であり；
・  ｋは０または１であり；
・  ｌは０、１、２または３であり；
・  ｍは０または１であり；
・  ｎは０、１または２であり；
・  ｑは０または１であり；
・  ｒは０または１であり；ｒが０である場合は、Ａｒは水素により置き換えられ；
・  Ａｒはフェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリルまたはチアゾリルであり、各々は未置換であるか、アセチル、アルコキシ、アルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、スルホンアミド、スルホニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−（ＣＨ２）ｓＮＲ７Ｒ８から選択される置換基１〜３個で置換されており、ここでｓは０、１、２または３であり、そして、Ｒ７およびＲ８は各々独立してＨ炭素原子６個までの直鎖または分枝鎖のアルキルから選択されるか、または、Ｒ７とＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって酸素原子１または２個を含んでいてよい５〜７員の脂肪族の環を形成することができ；
・  Ｒ１は水素、炭素原子６個までの直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、または炭素原子５〜７個のシクロアルキルであり、これは窒素または酸素原子１または２個を含んでいてよく；
・  Ｒ６は水素、メチルであるか、Ｒ１と共に１個の酸素または窒素原子を含むことができる３〜７原子の脂肪族の環を形成するか、またはＲ１と共にカルボニル基となり；
【００５４】
・  Ａｒ１は独立してＡｒから選択されることができるか、または、インドリルまたはピリジル−Ｎ−オキシドであり；
・  Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は相互に独立して水素および低級アルキルから選択され；
・  Ｒ２は相互に独立してＡｒから選択されることができるか、または、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＭｅ２、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０であり、ここでＲ９およびＲ１０は相互に独立して水素、炭素原子６個までの直鎖または分枝鎖のアルキルであるか、または、Ｒ９とＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒になって酸素または窒素原子１または２個を含んでいてよい５〜７員の脂肪族の環を形成することができるか、またはＲ２は
【化２２】
2004522710.tif 000009
であり、ここでｐは０、１または２でありそして、Ａｒ２はフェニルまたはピリジルであり；
【００５５】
・  Ｘは以下の基：
【化２３】
2004522710.tif 000010
の何れかから誘導される２価の基であり；
【００５６】
ここで環窒素原子はそれに連結している低級アルキル基を有していてよく、Ｒ１１およびＲ１２は相互に独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アセチル、ニトロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３および−（ＣＨ２）ｔＮＲ１３Ｒ１４から選択され、そしてここでｔは０または１であることができ、Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素、炭素原子６個までの直鎖または分枝鎖のアルキル、または、炭素原子５〜７個のシクロアルキル、ただし酸素または窒素原子２個までを含んでいるもの、から選択される］
のものおよび製薬上許容しうるその塩である。
【００５７】
式（ＩＩ）により定義される属に含まれる化合物の好ましい分子種は、下記式（ＩＩａ）：
【化２４】
2004522710.tif 000011
［式中、
・  ｎは０または１であり；
・  Ａｒはフェニルまたはピリジルであり、これは未置換であるか、または、ハロゲン、アルコキシ、ニトロおよびシアノから選択される置換基１〜３個で置換されていてよく；
・  Ａｒ１は独立してＡｒから選択されるか、またはピリジル−Ｎ−オキシドまたはインドリルであり；
・  Ｒ６はＲ１と共に１個の酸素原子または窒素原子を含んでいることができる３〜７原子の脂肪族の環を形成するか、またはＲ１と一緒になってカルボニル基となり；
・  Ｒ２は独立してＡｒから選択されるか、または、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ジメチルアミノ、テトラゾリルまたは−ＣＯＮＲ９Ｒ１０であり、ここでＲ９およびＲ１０は相互に独立して水素またはメチルから選択されるか、または、Ｒ２は
【化２５】
2004522710.tif 000012
の何れかであり、ここでｐは０、１または２であり、そしてＡｒ２はフェニルまたはピリジルであり；
・  Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は相互に独立して水素およびメチルから選択され；そして、
【００５８】
・  Ｘは以下の基：
【化２６】
2004522710.tif 000013
から選択され、ここでＲ１１およびＲ１２は独立してＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アセチル、ニトロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３および（ＣＨ２）ｔＮＲ１３Ｒ１４から選択され、ここでｔは０または１であり、そしてＲ１３およびＲ１４は独立して水素およびメチルから選択される］
で表され、そして製薬上許容しうるその塩も包含される。
【００５９】
一般式（ＩＩ）に含まれる好ましい化合物のサブ分子種は、下記式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）：
【化２７】
2004522710.tif 000014
［式中、ＡｒおよびＲ２は独立してフェニルまたはピリジルであり、これは未置換であるか、またはハロゲン、アルコキシ、ニトロおよびシアノから選択される置換基１〜３個で置換されている］を有し、そして製薬上許容しうるその塩である。
【００６０】
式（ＩＩ）に含まれる特に好ましい化合物は、（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール２−イルアミノ］−プロピオンアミド（化合物２とも称する）および製薬上許容しうるその塩である。
式（ＩＩ）に含まれる他の好ましい化合物は後述する実施例１０〜２７に記載されており、製薬上許容しうるその塩と共に本発明に包含される。
【００６１】
本発明によるボンベシン受容体拮抗剤の第３の属は下記式（ＩＩＩ）：
【化２８】
2004522710.tif 000015
［式中、
・  ｋは０、１または２であり；
・  ｌは０、１、２または３であり；
・  ｍは０または１であり；
・  ｎは０、１または２であり；
・  Ｘは−ＣＯ−、−ＯＣＯ、−ＳＯ−および−ＳＯ２−であり；
・  Ａｒはベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピラジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダニル、インドリル、イソキノリル、イソオキサゾリル、ナフチル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、キノリニル、テトラリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニルまたはトリアゾリルであり、各々は未置換であるかまたはアミノ、アセチル、アルキル（直鎖または分枝鎖で炭素原子１〜６個のもの）、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル、ピリジル、ピロリル、イソオキサゾリル、フェノキシ、トリルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｐｈ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０およびＣＯ２Ｒ１１から選択される置換基１〜３個で置換されており、ここでｑは０、１または２であり、そしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は相互に独立して水素、または炭素原子６個までの直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、または５〜７原子の環状アルキル、ただし酸素または窒素原子１または２個を含んでいてよいものから選択されるか、または、Ｒ７およびＲ８またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素または窒素原子１または２個を含んでいてよい５〜７員の脂肪族の環を形成することができ；
・  Ａｒ１は独立してＡｒから選択され、そしてまたピリジル−Ｎ−オキシドであることができ；
・  Ｒ１は水素または炭素原子６個までの直鎖または分枝鎖のアルキル、または５〜７原子の環状アルキルであり、これは酸素または窒素原子１または２個を含んでいてよく；
【００６２】
・  Ｒ２は独立してＡｒから選択されるか、または、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＭｅ２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、
【化２９】
2004522710.tif 000016
であり、ここでｐは０、１または２であり、そしてＡｒ２はフェニルまたはピリジルであり；そしてＲ１２およびＲ１３は相互に独立して水素、炭素原子６個までの直鎖または分枝鎖のアルキル、または、炭素原子５〜７個の環状アルキルから選択され；
・  Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は相互に独立して水素および低級アルキルから選択され；そして、
・  Ｒ６は水素、メチルであるか、またはＲ１と共に１個の酸素または窒素原子を含んでいることができる炭素原子３〜７個の環を形成するか、またはＲ１とＲ６は一緒になってカルボニルとなる］
を有し、製薬上許容しうるその塩も包含される。
【００６３】
式（ＩＩＩ）の化合物の好ましい群において、
・  ｋは０または１であり；
・  ｌは１であり；
・  ｍは０または１であり；
・  ｎは０または１であり；
・  Ｘは−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり；
・  Ａｒはベンゾフリル、フリル、インドリル、イソキノリル、ナフチル、フェニル、ピリジル、キノリルまたはチエニルであり、各々は未置換であるか、またはアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、フェニル、フェノキシ、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８から選択される置換基１または２個で置換されており、ここでＲ７およびＲ８は酸素または窒素原子１または２個を含んでいてよい５〜７原子の環を形成することができるか、または、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、炭素原子４個までの直鎖または分枝鎖のアルキルまたは炭素原子５個の環状アルキルから選択され；
・  Ａｒ１は独立してＡｒから選択され、好ましくはインドリルであり、そしてまたピリジル−Ｎ−オキシドであることができ；
・  Ｒ１およびＲ６は炭素原子５〜７個の環状アルキルを形成することができるか、または、Ｒ１とＲ６は一緒になってカルボニルであり；
・  Ｒ２は独立して未置換であるか、置換されたピリジルから選択されるか、または、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＭｅ２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３であり、ここでＲ１２およびＲ１３は相互に独立してＨおよびＣＨ３から選択され；
・  Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は相互に独立して水素およびメチルから選択される。
【００６４】
式（ＩＩＩ）の化合物の別の好ましい群においては、
・  ｌは１であり；
・  ｍは１であり；
・  ｎは０であり；
・  Ｒ２は２−ピリジルであり；
・  Ｒ６はＲ１とシクロヘキシルを形成する。
【００６５】
化合物の特に好ましい群は下記式（ＩＩＩａ）
【化３０】
2004522710.tif 000017
［式中、Ａｒ、ｋおよびＸは最初に記載した意味を有し、そしてピリジン環は場合により、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、フェニル、フェノキシ、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８から独立して選択される置換基、ＲおよびＲ′、の１または２個で置換されており、ここでＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって酸素または窒素原子１または２個を含んでいてよい５〜７員の脂肪族の環を形成するか、または、Ｒ７およびＲ８は独立して水素または炭素原子５〜７個の環状アルキルから選択されることができる］のものおよび製薬上許容しうるその塩である。
【００６６】
化合物（ＩＩＩａ）のさらに別のセットにおいて、Ａｒはベンゾフリル、フリル、インドリル、イソキノリル、ナフチル、フェニル、ピリジル、キノリルまたはチエニルであり、これらは未置換であるか、または、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、フェニル、フェノキシ、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８から選択される置換基１または２個で置換されており、ここでＲ７およびＲ８は酸素または窒素原子１または２個を含んでいてよい５〜７原子の環を形成することができるか、または、Ｒ７およびＲ８は独立して水素または炭素原子５個の環状アルキルから選択され、そしてＸは−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＳＯ２−である。
【００６７】
式（ＩＩＩ）の化合物の好ましいＮ末端アミド誘導体
Ｎ末端アミド誘導体、即ちＸが−Ｃ（Ｏ）−である式（ＩＩＩ）の化合物のうち、下記化合物：
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−４−ニトロ−ベンズアミド；
Ｃ−ジメチルアミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−２−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；および
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−｛［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバモイル｝−１−メチル−エチル）−アミド
が最も好ましい。
【００６８】
他の好ましい式（ＩＩＩ）のＮ末端アミド誘導体は、実施例３２〜３５、３７〜４７、４９〜６０、６２〜８０、８２〜８５の化合物およびＮ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−２−ピロール−１−イル−ベンズアミドを包含する。
【００６９】
式（ＩＩＩ）の化合物の好ましいＮ末端ウレタン誘導体
Ｎ末端ウレタン誘導体、即ち、Ｘが−ＯＣ（＝Ｏ）−である式（ＩＩＩ）の化合物のうち、下記化合物：
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ナフタレン−１−イルメチルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３，４−ジクロロ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸４−ニトロ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３−ニトロ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３−シアノ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸２，３−ジクロロ−ベンジルエステル；および
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸キノリン−６−イルメチルエステル
および製薬上許容しうるその塩が特に好ましい。
【００７０】
他の好ましい式（ＩＩＩ）のＮ末端ウレタン誘導体は、実施例８８〜９０、９２〜９５、９７〜９８、１００〜１０２、１０４〜１０６および１０８の化合物を包含する。
【００７１】
式（ＩＩＩ）の化合物の好ましいＮ末端スルホンアミド誘導体
式（ＩＩＩ）のＮ末端スルホンアミド誘導体（Ｘが−ＳＯ２−である式（ＩＩＩ）の化合物）のうち、下記化合物：
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（ビフェニル−２−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（５−メチル−２−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；および
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−ｐ−トリルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド
が特に好ましい。
【００７２】
さらに好ましい式（ＩＩＩ）のＮ末端スルホンアミド誘導体は、実施例１１２、１１４、１１６〜１１９、１２１〜１２８、１３０〜１５１、１５５〜１６８および下記化合物：
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メタンスルホニルアミノ−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；および
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド
を包含する。
【００７３】
上記した一般式の化合物は光学活性である。従って本発明の範囲は、下記のもの：
・  上記した一般式の化合物のすべての立体異性体、
・  上記した化合物の溶媒和物、水和物および多形体（種々の結晶格子型）、
・  上記化合物の医薬組成物、
・  当業者の知る上記化合物のプロドラッグ（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ他（１９８７）参照）、
も包含する。
【００７４】
本発明により意図されるアルキル基は特段の記載が無い限り、炭素原子１〜８個の直鎖、分枝鎖または環状の炭素鎖を包含する。代表的な基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、２−メチルヘキシル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル等である。
【００７５】
低級アルキル基は炭素原子６個までの炭素鎖を包含する。本発明が意図するシクロアルキル基は炭素原子３〜７個を有するものであり、例えばシクロペンチルおよびシクロヘキシルである。それらはハロゲン、ニトロ、アルキルおよびアルコキシから選択される基１〜３個で置換されていてよい。
【００７６】
本発明が意図するアルコキシ基は特段の記載が無い限り、炭素原子１〜６個の直鎖および分枝鎖の双方の炭素鎖を包含する。代表的な基はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｔ−ブトキシおよびヘキソキシである。
【００７７】
「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含するものとする。
「アミン」という用語は遊離のアミノ、アルキル化アミンおよびアシル化アミンを包含するものとする。
「治療対象」という用語は動物、特に哺乳類、更にヒトを包含する。
【００７８】
光学異性体および塩
上記した一般式の化合物はキラル中心を少なくとも１つ有し、一部はその構造により複数のキラル中心を有する。特に本発明の化合物はジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、または混合された、または個々の光学エナンチオマーとして存在してよい。本発明はこのような全ての形態の化合物を包含する。ジアステレオマーの混合物は典型的には後に詳述する反応の結果として得られる。個々のジアステレオマーはカラムクロマトグラフィーまたは反復再結晶のような従来の方法によりジアステレオマーの混合物から分離してよい。個々のエナンチオマーは光学活性化合物の塩への変換、次いでクロマトグラフィーまたは再結晶による分離、および非塩形態への再変換のような当該分野でよく知られた従来の方法により分離してよい。
【００７９】
塩を形成することが適切である場合は、製薬上許容しうる塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、酢酸カルシウム、カムシレート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、２塩酸塩、エデド酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコロイルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、ムチン酸塩、硝酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パントテン酸塩、リン酸塩／２リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トリエチオジド、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が含まれる。
好ましい塩は強酸から形成する。このような塩には塩酸塩、メタンスルホン酸塩および硫酸塩が包含される。
【００８０】
他の非ペプチドボンベシン拮抗剤
本発明において用いるのに適すると考えられる他の非ペプチドボンベシン拮抗剤は以下の文献、即ち、ＷＯ ００／０９１１５、ＷＯ ００／０９１１６、ＷＯ ９２／０７８３０、ＪＰ ０７２５８０８１およびＷＯ ９８／０７７１８に記載および特許請求されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物の調製方法
式（Ｉ）の化合物の調製はＷＯ ９８／０７７１８に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
化合物３である（２Ｓ）−Ｎ−｛［１−（４−アミノフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−｛［（４−ニトロアニリノ）カルボニル］アミノ｝プロパンアミドの最も近い報告された類縁体の調製は、Ａｓｈｗｏｏｄ， Ｖ． Ｂｒｏｗｎｈｉｌｌ， Ｍ． Ｈｉｇｇｉｎｂｏｔｔｏｍ， Ｄ．Ｃ． Ｈｏｒｗｅｌｌ， Ｊ． Ｈｕｇｈｅｓ， Ｒ．Ａ． Ｌｅｗｔｈｗａｉｔｅ， Ａ．Ｔ． ＭｃＫｎｉｇｈｔ， Ｒ．Ｄ． Ｐｉｎｎｏｃｋ， Ｍ．Ｃ． Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ， Ｎ． Ｓｕｍａｎ−Ｃｈａｕｈａｎ， Ｃ． Ｗｅｂｂ ａｎｄ Ｓ．Ｃ． Ｗｉｌｌｉａｍｓ． Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １９９８， ８， ２５８９−２５９４； Ｊ．Ｅ． Ｅｄｅｎ， Ｍ．Ｄ． Ｈａｌｌ， Ｄ．Ｃ． Ｈｏｒｗｅｌｌ， Ｗ． Ｈｏｗｓｏｎ， Ｊ． Ｈｕｇｈｅｓ， Ｒ．Ｅ． Ｊｏｒｄａｎ， Ｒ．Ａ． Ｌｅｗｔｈｗａｉｔｅ， Ｋ． Ｍａｒｔｉｎ， Ａ．Ｔ． ＭｃＫｎｉｇｈｔ， Ｊ． Ｏ’Ｔｏｏｌｅ， Ｒ．Ｄ． Ｐｉｎｎｏｃｋ， Ｍ．Ｃ． Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ， Ｎ． Ｓｕｍａｎ−Ｃｈａｕｈａｎ および Ｓ．Ｃ． Ｗｉｌｌｉａｍｓ． Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １９９６， ６， ２６１７−２６２２． および ＷＯ ９８／０７７１８に記載されている。化合物３は上記文献に開示された方法を用いて合成することができる。
【００８２】
【化３１】
2004522710.tif 000018
【００８３】
式（ＩＩ）の化合物の調製方法
本明細書全体をとおして以下の略記法を用いる。
ＮＥｔ３     トリエチルアミン
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＨＢＴＵ    Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ
メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＥＢＡ    ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド
ＢＯＣ２Ｏ  ジ−ｔ−ブチルジカーボネート
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＤＭＡ      Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＭｅＯＨ    メタノール
Ｔｒｐ      トリプトファン
Ｐｈ        フェニル
ＨＰＬＣ    高圧液体クロマトグラフィー
ＮＰ        正相
ＲＰ        逆相
ＤＭＡＰ    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＯＡｃ      アセテート
ＯＢ        安息香酸エストラジオール
【００８４】
Ｘがオキサゾリルである式（ＩＩ）の化合物の製造を中間体４ａまたは４ｂを介した４工程における実施例９〜１２の化合物の合成を説明するスキーム１に示す。工程は以下のとおりである。
・  メチルエステルのｐ−ニトロフェニルカーバメート（中間体１）の形成、および、その後のアンモニア水による処理による一次尿素（中間体２）の形成。
・  一次尿素の２−ブロモ−１−（４−ニトロ−フェニル）−エタノンによる環化によるオキサゾール環（中間体３）の形成。
・  メチルエステル保護基の加水分解による中間体４ａまたは４ｂの形成。
・  ＨＢＴＵを用いたアミンＺ２との中間体４ａまたは４ｂの反応によるアミド結合の形成により所望の化合物とする。
【００８５】
【化３２】
2004522710.tif 000019
上記スキームにおいて：
ｉ） ａ） ４−ニトロフェニルクロロホルメート，ＮＥｔ３，ＴＨＦ
ｂ） ＮＨ３水性
ｉｉ）  還流下トルエン／ジオキサン中の２−ブロモ−１−（４−ニトロ−フェニル）−エタノン（３ａ）または還流下１，２−ジクロロエタン（３ｂ）
ｉｉｉ） ＬｉＯＨ， ジオキサン，Ｈ２Ｏ
ｉｖ）  ＨＢＴＵ，ＤＩＰＥＡ，ＤＭＦ，Ｚ２。
【００８６】
スキーム２は中間体２ａからの実施例１３〜１５の化合物の合成を示す。
・  一次尿素２ａをＺ３基を有する適切なブロモメチルケトンで環化してオキサゾール環（中間体５）を形成する。
・  得られた中間体５ａ、５ｂまたは５ｃのメチルエステル保護基を加水分解して中間体６ａ〜ｃとする。
・  ＨＢＴＵ存在下の［１−（５−メトキシ−２−ピリジル）シクロヘキシル］メタンアミンとの中間体５ａ、５ｂまたは５ｃの反応によりアミド結合を形成して所望の化合物を得る。
【００８７】
【化３３】
2004522710.tif 000020
上記スキームにおいて：
ｉ） ＤＭＦ／３０℃
ｉｉ） ＬｉＯＨ， ジオキサン， Ｈ２Ｏ
ｉｉｉ） ＨＢＴＵ， ＤＩＰＥＡ， ＤＭＦ， ［１−（５−メトキシ−２−ピリジル）シクロヘキシル］メタンアミン（ＷＯ ９８／０７７１８に記載）。
【００８８】
スキーム３は実施例１６〜２３の化合物の２工程合成を示す。反応は好ましくは下記の「ワンポット」工程として実施する。
・  化合物Ｚ５−ＢｒまたはＺ５−Ｃｌの芳香環を銅触媒反応により記載されたアミノ酸のＮ末端に付加する。
・  得られた酸と［１−（５−メトキシ−２−ピリジル）シクロヘキシル］メタンアミンまたは［１−（２−ピリジル）シクロヘキシル］メチルアミンとの間のＨＢＴＵ存在下のアミド結合の形成により所望の化合物とする。
【００８９】
【化３４】
2004522710.tif 000021
上記スキームにおいて：
ｉ） ａ） １０％ ＣｕＩ， Ｋ２ＣＯ３， ＤＭＦ， １３０℃
ｂ） ＨＢＴＵ， ＤＩＰＥＡ， ＤＭＦ， および［１−（５−メトキシ−２−ピリジル）シクロヘキシル］メタンアミン（ＷＯ９８／０７７１８に記載）または［１−（２−ピリジル）シクロヘキシル］メチルアミン（ＷＯ ９８／０７１１８に記載）
ｉｉ） ａ）５〜１０％ ＣｕＩ， Ｋ２ＣＯ３， ＴＥＢＡ， Ｐｄ（Ｐ（ｏ−トリル）３）
Ｃｌ２， ＤＭＦ， １３０℃
ｂ） ＨＢＴＵ， ＤＩＰＥＡ， ＤＭＦ， および［１−（５−メトキシ−２−ピリジル）シクロヘキシル］メタンアミン（ＷＯ ９８／０７７１８に記載）または［１−（２−ピリジル）シクロヘキシル］メチルアミン（ＷＯ ９８／０７７１８に記載）。
＊  結合点を示す。
【００９０】
スキーム４は実施例２４の化合物の２工程ワンポット合成を示す。
・  芳香環を銅触媒反応によりアミノ酸（中間体８）のＮ末端に付加し、次にインサイチュのＨＢＴＵアミド結合形成反応により所望の化合物とする。
【化３５】
2004522710.tif 000022
上記スキームにおいて：
ｉ） １０％ ＣｕＩ， Ｋ２ＣＯ３， ＤＭＦ， ９０℃
ｉｉ） ＨＢＴＵ， ＮＥｔ３， ＤＭＡ， ［１−（２−ピリジル）シクロヘキシル］メチルアミン（ＷＯ ９８／０７７１８に記載）。
【００９１】
スキーム５は下記工程による中間体１０を介した実施例２５〜２７の化合物の合成を示す。
・  基Ｒ５およびＡｒ１を与えるアミノ酸（中間体７）のＮ−ＢＯＣ保護。
・  保護されたアミノ酸と基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６を与えるアミンとのＨＢＴＵを用いた反応によりアミド結合を形成し、これにより中間体９を得る。
・  中間体９のＮ−ＢＯＣの脱保護により中間体１０を得る。
・  適切なアルデヒドＺ６ＣＨＯを用いた中間体１０の還元的アミノ化により所望の化合物とする。
【００９２】
【化３６】
2004522710.tif 000023
上記スキームにおいて：
ｉ） ＢＯＣ２Ｏ， Ｋ２ＣＯ３， ジオキサン， 水
ｉｉ）  ＨＢＴＵ， ＤＩＰＥＡ， ［１−（２−ピリジル）シクロヘキシル］メチルアミン（ＷＯ ９８／０７７１８に記載）， ＤＭＦ
ｉｉｉ） ＴＦＡ， ＣＨ２Ｃｌ２
ｉｖ）  ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３， １，２−ジクロロエタン。
＊  結合点を示す。
【００９３】
スキーム６は中間体１３の合成を示す。
・  アルコール１１を水素化ナトリウムでメチル化する。
・  得られたニトリルをラニニッケルで水素雰囲気下に還元する。
【化３７】
2004522710.tif 000024
【００９４】
中間体１３
Ｃ−（１−メトキシメチル−シクロヘキシル）−メチルアミン
【化３８】
2004522710.tif 000025
上記化合物はスキーム６に記載のとおり調製した。
【００９５】
１．水素化ナトリウム（８６２ｍｇ、２１．５ミリモル、油中６０％）を０℃のアルゴン下ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した。これに４５分かけてＴＨＦ（３０ｍｌ）中のヨウ化メチル（１．３４ｍｌ、２１．６ミリモル）および１−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニトリル（１．０ｇ、７．１８ミリモル；Ｆｒｏｈｌｉｃｈ他、１９９４参照）の溶液を滴加した。添加終了後、反応混合物を室温で一夜や攪拌し、次にｉ−プロパノール、次いで水（１００ｍｌ）を用いてクエンチングした。次に混合物をジクロロメタン（２×１５０ｍｌ）で抽出した。会わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をヘプタン／酢酸エチル（４：１）を用いたクロマトグラフィーにより精製した。減圧下に溶媒を除去し、淡黄色の油状物として１−メトキシメチル−シクロヘキサンカルボニトリル（１．１ｇ、８８％）を得た。
ＩＲ （フィルム）： ２９３４， ２８６１， ２８３２， ２２３５， １４７６， １４５２， １３８５， １２１１， １１８７， １１８５， １１２６， １１０２， ９７８， ９３２， ９０１， ８４９ ｃｍ−１；
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） ： δ＝ １．１３−１．３３ （３Ｈ， ｍ）， １．５７−１．７８ （５Ｈ， ｍ）， １．９４−２．０２ （２Ｈ， ｍ）， ３．３６ （１Ｈ， ｓ）， ３．４２ （３Ｈ， ｓ）。
【００９６】
２．エタノール性アンモニア（６０ｍｌ）中の１−メトキシメチル−シクロヘキサンカルボニトリル（１．１ｇ、７．２ミリモル）に、ラニニッケル触媒（０．５５ｇ、水およびエタノールで予備洗浄したもの）を添加した。反応混合物を３０℃で水素下（３４５ｋＰａ）に１６時間振とうした。触媒を珪藻土ベッドを通して極めて慎重に濾去し、エタノールで洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、黄色油状物として中間体１３（１．１２ｇ、９９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ （ＥＳ＋）： １５８．２ （Ｍ＋ ＋ Ｈ， １００％）；
ＩＲ （フィルム）： ２９２６， ２８５７， １５７２， １４５２， １３７８， １３１６， １１９０， １１４０， ９６６ ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） ： δ＝ １．２０−１．６０ （１２Ｈ， ｍ）， ２．６２ （２Ｈ， ｓ）， ３．２３ （２Ｈ， ｓ）， ３．３２ （３Ｈ， ｓ）。
【００９７】
式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法
Ｘが−ＣＯ−である式（ＩＩＩ）の化合物は、適切な触媒の存在下、非プロトン性極性溶媒中、下記式（ＩＩＩ−１）：
Ａｒ−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯＯＨ      （ＩＩＩ−１）
の酸またはその誘導体を下記式（ＩＩＩ−２）：
【化３９】
2004522710.tif 000026
のアミンと縮合させ、ただしここで置換基Ａｒ、Ａｒ１およびＲ１〜Ｒ６およびパラメーターｋ〜ｎの値は式（ＩＩＩ）に関して前述したものであり、そして場合により得られた生成物を製薬上許容しうるその塩に変換することにより調製することができる。例えば、縮合はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を触媒として用いながらジメチルホルムアミド中で行なってよい。
【００９８】
Ｘが−ＯＣ（＝Ｏ）−である式（ＩＩＩ）の化合物は下記式（ＩＩＩ−３）：
Ａｒ−（ＣＨ２）ｋ−ＯＨ      （ＩＩＩ−３）
のアルコールからカーボネートを形成し、そして、このカーボネートを塩基の存在下、非プロトン性極性溶媒中で下記式（ＩＩＩ−２）：
【化４０】
2004522710.tif 000027
のアミンと反応させ、ただしここで置換基Ａｒ、Ａｒ１およびＲ１〜Ｒ６およびパラメーターｋ〜ｎの値は式（ＩＩＩ）に関して前述したものであり、そして場合により得られた生成物を製薬上許容しうるその塩に変換することにより調製することができる。例えば式（ＩＩＩ−３）の化合物を触媒としてピリジンを用いながらジクロロメタン中４−ニトロフェニルクロロホルメートと反応させ、そして、得られたカーボネートを触媒としてＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンを用いながらジメチルホルムアミド中式（ＩＩＩ−２）のアミンと反応させてよい。
【００９９】
Ｘが−ＳＯ２−である式（ＩＩＩ）の化合物は下記式（ＩＩＩ−４）：
Ａｒ−（ＣＨ２）ｋ−ＳＯ２Ｃｌ      （ＩＩＩ−４）
の塩化スルホニルを、触媒として塩基の存在下、非プロトン性極性溶媒中で、下記式（ＩＩＩ−２）：
【化４１】
2004522710.tif 000028
のアミンと縮合させ、ただしここで置換基Ａｒ、Ａｒ１およびＲ１〜Ｒ６およびパラメーターｋ〜ｎの値は式（ＩＩＩ）に関して前述したものであり、そして場合により得られた生成物を製薬上許容しうるその塩に変換することにより調製することができる。例えば、縮合はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンの存在下、ジメチルホルムアミド中で行なってよい。
【０１００】
上記した方法において、式（ＩＩＩ−２）のアミンは好ましくは下記式（ＩＩＩ−５）：
【化４２】
2004522710.tif 000029
［式中、ピリジン環は場合によりアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、フェニル、フェノキシ、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８から独立して選択される置換基、ＲおよびＲ′、の１または２個で置換されており、ここでＲ７およびＲ８は酸素または窒素原子１または２個を含んでいてよい５〜７原子の環を形成するか、または、Ｒ７およびＲ８は独立して水素または炭素原子１〜５個の環状アルキルから選択されることができ、キラルアミン（ＩＩＩ−６）：
【化４３】
2004522710.tif 000030
の場合のようにメトキシが特に好ましい置換基である］のキラルアミンである。
【０１０１】
Ｂ）ペプチドボンベシン受容体拮抗剤
ペプチドであり本発明において使用するのに適すると考えられるボンベシン拮抗剤は以下の文献に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０２】
【表１】
2004522710.tif 000031
【０１０３】
医薬組成物
本発明の化合物から医薬組成物を調製するためには、不活性の製薬上許容しうる担体は固体または液体の何れであることもできる。固体形態の製剤には粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、シャシェ剤、および坐剤を包含する。
【０１０４】
固体担体は希釈剤、フレーバー剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、バインダーまたは錠剤崩壊剤としても機能してよい１種以上の物質であることができ、これはまたカプセル化剤であることもできる。粉剤の場合、担体は微細分割活性成分との混合物中の微細分割固体である。錠剤の場合、活性成分は適当な比率で必要な結着特性を有する担体と混合し、そして所望の形状および大きさに圧縮成型する。粉剤および錠剤は好ましくは活性成分５％〜約７０％を含有する。適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、糖類、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、定融点ワックス、カカオ脂等である。
【０１０５】
液体形態の製剤には溶液、懸濁液および乳液が包含される。活性成分の滅菌水または水−プロピレングリコール溶液が非経口投与に適する液体製剤の例として挙げられる。液体製剤はまた、水性ポリエチレングリコール中の溶液として製剤することもできる。経口投与のための水溶液は活性成分を水に溶解し、適当な着色料、フレーバー剤、安定化剤および増粘剤を所望により添加することにより調製することができる。経口用の水性懸濁液は微細分割された活性成分を天然または合成のガム類、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の製薬分野で知られた懸濁剤のような粘稠性の物質と共に水に分散させることにより調製できる。
【０１０６】
好ましくは、医薬組成物は単位剤形である。このような形態においては、製剤を活性成分適量を含む単位用量に分割する。単位剤形はパッケージされた製剤であることができ、パッケージには個々の量の製剤が含まれ、例えばパック入りの錠剤、カプセル、および、バイアルまたはアンプル入りの粉剤であることができる。単位剤形はまたカプセル、シャシェ剤、または錠剤そのものであることもでき、または、これらのパックされた形態の何れかの適切な数量であることもできる。
【０１０７】
坐剤を調製するためには、脂肪酸グリセリドおよびカカオ脂の混合物のような低融点ワックスを先ず溶融し、そしてそのなかに活性成分を例えば攪拌しながら分散させる。次に溶融した均質な混合物を好都合な大きさの鋳型に注ぎ込み、冷却固化させる。
ヒトへの経口投与に適する組成物、特に単位剤形のそのような組成物が好ましい。
【０１０８】
組み合わせた医薬の療法
如何なる特定の理論または教示にも制約されず、本発明者等はボンベシン受容体拮抗剤が血管拡張剤、ホルモン剤または神経伝達モジュレーターの１種以上と組み合わせた医薬の一部として使用できると考える。このような製品を性機能障害の治療において使用し、試験する。
【０１０９】
器質的（心因性ではない）な原因の性機能障害の治療のための血管拡張剤は局所血流量または潤滑物質分泌に対し陰茎、陰核または膣部のレベルで作用する。性機能障害の治療に有用な血管拡張剤には、アルプラゾラムロスタジルまたはフェントラミン、ＮＯ（酸化窒素）エンハンサー、例えばＬ−アルギニンおよびＰＤＥ５阻害剤、例えばシルデナフィルまたは製薬上許容しうるその塩（Ｓｃｒｉｐ’ｓ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ， ｐ．１９４−２０５， ２０００）（Ｓａｃｈｓ Ｂ．Ｄ．， ２０００， Ｂｅｎｅｔ ａｎｄ Ｍｅｌｍａｎ， １９９５）、ＶＩＰ（血管腸内ペプチド）エンハンサー（Ｓｃｒｉｐ’ｓ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ， ｐ．１９４−２０５， ２０００）またはアンジオテンシン−２受容体拮抗剤、例えばロサルタン（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｍｅｅｔｉｎｇ， Ｎｅｗ Ｏｒｌｅａｎｓ， ２０００）が含まれる。
【０１１０】
器質性および心因性の性機能障害の治療において有用なホルモン剤はステロイドホルモンのモジュレーター、ステロイドホルモンまたはホルモン製品（合成ホルモンを含む）、例えばエストロゲン（Ｓｃｒｉ’ｓ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ， ｐ．１９４−２０５， ２０００）またはアンドロゲン類、例えばテストステロン（Ｓｃｒｉｐ’ｓ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ， ｐ．１９４−２０５， ２０００， Ｓａｃｈｓ Ｂ．Ｄ．， ２０００）を包含し、これらは性欲および性覚醒に関わるＣＮＳの領域で作用する（Ｗｉｌｓｏｎ ＣＡ， １９９３）。
【０１１１】
心因性および器質性の両方の性機能障害の治療において有用な神経伝達物質モジュレーターには、神経伝達物質アゴニストおよび拮抗剤、例えばカテコールアミンアゴニスト、例えばＤ２アゴニストのキネロラン、５ＨＴ２拮抗剤、例えばリタンセリン、ｐ−クロロフェニルアニリンを用いた５ＨＴ合成の阻害を含む内因性５ＨＴ活性を低下させる治療のようなモノアミン合成調節剤、カテコールアミンの代謝または再取り込みを抑制するモノアミンの代謝または取り込みの調節剤、例えば３環系抗欝剤、例えばイミプラミン（Ｗｉｌｓｏｎ ＣＡ， １９９３）が包含される。
【０１１２】
組み合わせた医薬の療法の使用は、医薬の両方の成分、即ちボンベシン受容体拮抗剤および血管拡張剤、ホルモン剤または神経伝達物質モジュレーターを単回用量中において投与できるような治療薬の調製を包含する。好ましい製剤は経口投与を可能にするものである。しかしながら、坐剤、クリーム、経皮パッチまたは注射による投与もまた本発明の部分である。或いは、本発明者等は血管拡張剤、ホルモン剤または神経伝達物質モジュレーターとは異なる経路を介してボンベシン受容体拮抗剤を投与できるような製剤も意図する。このような経路は例えば、ボンベシン受容体拮抗剤の経口投与および血管拡張剤の経皮パッチ投与を包含する。即ち、ボンベシン受容体拮抗剤の単位用量が血管拡張剤、ホルモン剤または神経伝達物質モジュレーターの単位用量と組み合わさって存在するキットを提供する。例えば、ボンベシン受容体拮抗剤を錠剤、カプセルまたは他の経口投与用の単位剤形に製剤し、そして血管拡張剤を経皮パッチとして提供するキットの場合は、２種の剤形を２列切り取り式のストリップの形態で提供することができ、その際、錠剤等の入ったコンパートメントが経皮パッチの入ったコンパートメントの上部に存在する。２種の剤形を患者が同時に使用し、そして確かに使用したことを確認できることが容易なようにそれらを配置させたその他の形態のパッケージは当業者が容易に考えるものである。キットはキットの個々の要素をいつどのように使用するかを記載した説明書も含む。
【０１１３】
より一般的には、本発明はボンベシン受容体拮抗剤および以下に記載する（１）〜（３４）から選択される１種以上の物質の（同時、個別または逐次投与のための）組み合わせた医薬を提供する。
（１）１種以上の天然または合成のプロスタグランジンまたはそのエステル。本発明において使用するための適当なプロスタグランジンは、例えば、アルプロスタジル、プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ０、１３，１４−ジヒドロプロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、エプロスチノール、天然、合成または半合成のプロスタグランジン類およびその誘導体、例えばＷＯ０００３３８２５および／または米国特許６，０３７，３４６（２０００年３月１４日発行、参照により組み込む）に記載のもの、ＰＧＥ０、ＰＧＥ１、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α、１９−ヒドロキシＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＥ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３α、カルボプロスト、トロメタミン、ジノプロスト、ジノプロストン、イロプロスト、ジェメプロスト、メタノプロスト、スルプロスタン、チアプロストおよびモキシシレートを包含する。
【０１１４】
（２）１種以上のα−アドレナリン作用性受容体拮抗剤化合物、即ちα−アドレナリン受容体拮抗剤またはα−受容体拮抗剤またはα−ブロッカー。本発明において使用するための適当な化合物は、α−アドレナリン作用性受容体に関する開示であって参照により本明細書に組み込まれる１９９８年６月１４日公開のＰＣＴ出願ＷＯ ９９／３０６９７に記載されたα−アドレナリン作用性受容体ブロッカーを包含し、そしてこれには選択的α１−アドレナリン受容体またはα２−アドレナリン受容体ブロッカーおよび非選択的アドレナリン受容体ブロッカーが包含され、適当なα１−アドレナリン受容体ブロッカーには、フェントラミン、フェントラミンメシレート、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピジル、タムスロシン、ダピプラゾール、フェノキシベンズアミン、インダゾキサン、エファルキサン、ヨヒムビン、ラウオルフィア、レコルダチ１５／２７３９、ＳＮＡＰ１０６９、ＳＮＡＰ５０８９、ＲＳ１７０５３、ＳＬ８９．０５９１、ドキサゾシン、テラゾシン、アバノキルおよびプラゾシン；米国特許６，０３７，３４６号（２０００年３月１４日）に記載のα２−ブロッカー、ジベナルニン、トラゾリン、トリマゾシンおよびジベナミン；各々が参照により本明細書に組み込まれる米国特許４，１８８，３９０；４，０２６，８９４；３，５１１，８３６；４，３１５，００７；３，５２７，７６１；３，９９７，６６６；２，５０３，０５９；４，７０３，０６３；３，３８１，００９；４，２５２，７２１および２，５９９，０００に記載のα−アドレナリン作用性受容体拮抗剤が包含され；α２−アドレナリン受容体ブロッカーにはクロニジン、パパベリン、塩酸パパベリンが包含され、場合によりピルキサミンのような強心剤の存在下に用いる。
【０１１５】
（３）１種以上のＮＯ−ドナー（ＮＯ−アゴニスト）化合物。本発明において使用するために適するＮＯ−ドナー化合物は、有機ニトレート、例えばモノ、ジまたはトリニトレート、または有機のニトレートエステル、例えばグリセリルトリニトレート（ニトログリセリンとしても知られている）、イソソルビド５−モノニトレート、イソソルビドジニトレート、ペンタエリスリトールテトラニトレート、エリスリチルテトラニトレート、ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）３−モルホリノシドノニミン、モルシドミン、Ｓ−ニトロソ−Ｎアセチルペニシラミン（ＳＮＡＰ）、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−グルタチオン（ＳＮＯ−ＧＬＵ）、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、アミルニトレート、リンシドミン、塩酸リンシドミン、（ＳＩＮ−１）Ｓ−ニトロソ−Ｎ−システイン、ジアゼニウムジオレエート、（ＮＯＮＯエート）、１，５−ペンタンジニトレート、Ｌ−アルギニン、薬用ニンジン、ｚｉｚｐｈｉ ｆｒｕｃｔｕｓ、ルシドミン、Ｒｅ−２０４７、ニトロシル化マキシシライト誘導体、例えば公開されたＰＣＴ出願ＷＯ ００１２０７５に記載のＮＭＩ−６７８−１１およびＮＭＩ−９３７；および／または、
【０１１６】
（４）１種以上のカリウムチャンネルオープナーまたはモジュレーター。本発明において使用するために適当なカリウムチャンネルオープナー／モジュレートはニコランジル、クロモカリム、レブクロマカリム（レマカリム）、ピナシジル、ジアゾキシド、ミノキシジル、チャリブドトキシン、グリブリド、４−アミノピリジン、ＢａＣｌ２を包含する。
（５）１種以上のドーパミン作用性薬剤、好ましくはアポモルヒネまたは選択的Ｄ２、Ｄ３またはＤ２／Ｄ３アゴニスト、例えばプラミペキソールおよびロピリノール（ＷＯ ００２３０５６に記載のもの）、ＰＮＵ９５６６６（ＷＯ ００４０２２６に記載のもの）。
【０１１７】
（６）１種以上の血管拡張剤。本発明において使用するために適する血管拡張剤はニモデピン、ピナシジル、シクランデレート、イソクスプリン、クロロプロマジン、ハロペリドール、Ｒｅｃ１５／２７３９、トラゾドンを包含する。
（７）１種以上のトロンボキサンＡ２アゴニスト。
（８）１種以上のＣＮＳ活性化剤。
（９）１種以上の麦角アルカロイド。適当な麦角アルカロイドは２０００年３月１４日に発行された米国特許６，０３７，３４６号に記載れており、そしてアセテルガミン（ａｃｅｔｅｒｇａｍｉｎｅ）、ブラゼルゴリン、ブロメルグリド、シアネルゴリン、デロルゴトリル、ジスレルギン、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルギン、レルゴトリル、リセルジド、メスレルギン、メテルゴリン、メテルゴタミン、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルジド、プロテルグリド、テルグリドを包含する。
【０１１８】
（１０）ナトリウム排泄増加因子、特に心房ナトリウム排泄増加因子（心房ナトリウム排泄物ペプチドとしても知られている）、Ｂ型およびＣ型のナトリウム排泄増加因子の作用をモジュレートする１種以上の化合物。
（１１）１種以上のアンジオテンシン受容体拮抗剤、例えばロサルタン。
（１２）１種以上のＮＯ−シンターゼの基質、例えばＬ−アルギニン。
（１３）１種以上のカルシウムチャンネルブロッカー、例えばアムロジピン。
（１４）１種以上のコレステロール低下剤、例えばスタチン類（例えばアトロバスタチン／Ｌｉｐｉｔｏｒ商標）およびフィブレート類。
【０１１９】
（１５）１種以上の抗血小板および抗血栓剤、例えばｔＰＡ、ｕＰＡ、ワーファリン、ヒルジンおよび他のトロンビン阻害剤、ヘパリン、トロンボプラスチン活性化因子阻害剤。
（１６）１種以上のインスリン感作剤、例えばトリグリタゾン（レズリン）および血糖降下剤、例えばグリピジド。
（１７）Ｌ−ＤＯＰＡおよびカルビドーパ。
（１８）１種以上のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル（アリセプト）。
（１９）１種以上のステロイド系または非ステロイド系の抗炎症剤。
【０１２０】
（２０）１種以上のエストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）および／またはエストロゲンアゴニストおよび／またはエストロゲン拮抗剤、好ましくはラロキシフェンまたはラソフォキシフェン、（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールおよび製薬上許容しうるその塩（以下の化合物Ａ）であり、その調製方法はＷＯ ９６／２１６５６に詳述されている。
【化４４】
2004522710.tif 000032
【０１２１】
（２１）１種以上のＰＤＥ阻害剤、特にＰＤＥ２、５、７または８の阻害剤（経口または局所投与用）、好ましくはＰＤＥ２またはＰＤＥ５阻害剤、最も好ましくはＰＤＥ５阻害剤（後述参照）、該阻害剤は好ましくは１００ｎＭ未満のそれぞれの酵素に対するＩＣ５０値を有するもの；および局所投与（例えば海綿体内注射）用のＰＤＥ３、４阻害剤。
（２２）女性の性機能障害の治療または予防のために組み合わせた医薬を用いる場合は、１種以上のＮＰＹ（神経ペプチドＹ）の阻害剤、特にＮＰＹ１またはＮＰＹ５の阻害剤、特にＮＰＹ１の阻害剤である。好ましくは、該ＮＰＹ阻害剤（ＮＰＹＹ１およびＮＰＹＹ５を包含する）は１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【０１２２】
（２３）１種以上の中性エンドペプチダ−ゼ（ＮＥＰ）阻害剤で１００ｎＭ未満のＮＥＰに対するＩＣ５０を有するもの。好ましくは、ＮＥＰ阻害剤はＮＥＰに対して選択的であり、エンドセリンコンベルチン酵素（ＥＣＥ）およびアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）よりも１００より大きい選択性を有する。しかしながら混合／２つの部分からなるＮＥＰ／ＥＣＥおよびＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤（例えばオムパトリラット）もまた本発明の範囲に包含される。
（２４）１種以上の血管作用性腸蛋白（ＶＩＰ）、ＶＩＰ摸倣物、ＶＩＰ類縁体、特にＶＩＰ受容体サブタイプＶＰＡＣ１、ＶＰＡＣまたはＰＡＣＡＰ（下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ペプチド）の１種以上を介して作用するもの、１種以上のＶＩＰ受容体アゴニストまたはＶＩＰ類縁体（例えばＲｏ−１２５−１５５３）またはＶＩＰフラグメントまたは１種以上のα−アドレナリン受容体拮抗剤とＶＩＰを組み合わせた医薬（例えばインビコルプ、アビプタジル）。
【０１２３】
（２５）１種以上のメラノコルチン受容体アゴニストまたはモジュレーターまたはメラノコルチンエンハンサー、例えばメラノタンＩＩ、ＰＴ−１４、ＰＴ−１４１または下記文献：ＷＯ−０９９６４００２、ＷＯ−０００７４６７９、ＷＯ−０９９５５６７９、ＷＯ−００１０５４０１、ＷＯ−０００５８３６１、ＷＯ−００１１４８７９、ＷＯ−００１１３１１２、ＷＯ−０９９５４３５８で特許請求されている化合物。
（２６）１種以上のセロトニン受容体アゴニスト、拮抗剤またはモジュレーター、特に５ＨＴ１Ａ（ＶＭＬ６７０を含む）、５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｃ、５ＨＴ３および／または５ＨＴ６受容体のアゴニスト、拮抗剤またはモジュレーター、例えばＷＯ−０９９０２１５９、ＷＯ−００００２５５０および／またはＷＯ−０００２８９９３に記載のもの。
【０１２４】
（２７）１種以上のテストステロン代替剤（デヒドロアンドロステンジオンを包含する）、テストステロン（トストレル）、ジヒドロテストステロンまたはテストステロンインプラント。
（２８）１種以上のエストロゲン、エストロゲンおよびメドロキシプロゲステロンまたは酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＡＰ）（即ち組み合わせた医薬として）またはエストロゲンおよびメチルテストステロンホルモン代替治療剤（例えば、ＨＲＴ、特にプレマリン、セネスチン、エストロフェミナール、エクイン、エストレース、エストロフェム、エレステソロ、エストリング、エストラダーム、ＴＴＳ、エストラダームマトリックス、ダーメストリル、プレムフェーズ、プレエンプロ、プレムパック、プレミーク、エストラテスト、エストラテストＨＳ、チボロン）。
【０１２５】
（２９）１種以上のノルアドレナリン、ドーパミンおよび／またはセロトニンのトランスポーターのモジュレーター、例えば、ブプロピオン、ＧＷ−３２０６５９。
（３０）１種以上のプリン作用性受容体アゴニストおよび／またはモジュレーター。
（３１）１種以上のニューロキニン（ＮＫ）の受容体拮抗剤、例えばＷＯ−０９９６４００８に記載のもの。
（３２）１種以上のオピオイド受容体アゴニスト、拮抗剤またはモジュレーター、好ましくはＯＲＬ−１受容体のアゴニスト。
（３３）１種以上のオキシトシン／バソプレシン受容体のアゴニストまたはモジュレーター、好ましくは選択的オキシトシンアゴニストまたはモジュレーター。
（３４）１種以上のカンナビノイド受容体のモジュレーター。
【０１２６】
補助剤ＰＤＥ５阻害剤（Ｉ：ＰＤＥ５）：
ＰＤＥ５阻害剤
本発明の医薬組成物において使用するための適当なＰＤＥ５ｉは後に詳述するｃＧＭＰＰＤＥ５ｉである。本発明において使用するために特に好ましいものは、強力で選択的なｃＧＭＰＰＤＥ５ｉである。本発明で使用するための適当なｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤を下記に例示する。
【０１２７】
・  ＥＰ−Ａ−０４６３７５６に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン類；
・  ＥＰ−Ａ−０５２６００４に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン類；
・  公開された国際特許出願ＷＯ ９３／０６１０４に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン類；
・  公開された国際特許出願ＷＯ ９３／０７１４９に開示されている異性体ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン類；
・  公開された国際特許出願ＷＯ ９３／１２０９５に開示されているキナゾリン−４−オン類；
【０１２８】
・  公開された国際特許出願ＷＯ ９４／０５６６１に開示されているピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン類；
・  公開された国際特許出願ＷＯ ９４／００４５３に開示されているプリン−６‐オン類；
・  公開された国際特許出願ＷＯ ９８／４９１６６に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン類；
・  公開された国際特許出願ＷＯ ９９／５４３３３に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン類；
・  ＥＰ−Ａ−０９９５７５１に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン類；
【０１２９】
・  公開された国際特許出願ＷＯ ００／２４７４５に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン類；
・  ＥＰ−Ａ−０９９５７５０に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン類；
・  公開された国際特許出願ＷＯ ９５／１９９７８に開示されている化合物；
・  公開された国際特許出願ＷＯ９９／２４４３３に開示されている化合物；および、
・  公開された国際特許出願ＷＯ ９３／０７１２４に開示されている化合物。
上記公開された特許出願の内容、および、とりわけそこに記載されている式および例示された化合物は参照によりその全体が本明細書に組み込まれることが理解されるであろう。
【０１３０】
本発明で使用するための好ましいＶ型ホスホジエステラーゼ阻害剤は下記：
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、即ち、１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンとしても知られている（ＥＰ−Ａ−０４６３７５６参照）；
５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＥＰ−Ａ−０５２６００４参照）；
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ ９８／４９１６６参照）；
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ ９９／５４３３３参照）；
（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、即ち、３−エチル−５−｛５−［４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］オキシ）ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとしても知られている（ＷＯ ９９／５４３３３参照）；
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、即ち、１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンとしても知られている（ＷＯ ０１／２７１１３，実施例８参照）；
【０１３１】
５−［２−イソ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ ０１／２７１１３，実施例１５参照）；
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ ０１／２７１１３，実施例６６参照）；
５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ ０１／２７１１２，実施例１２４参照）；
５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ ０１／２７１１２，実施例１３２参照）；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２′，１′：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１）、即ち、公開された国際特許出願ＷＯ ９５／１９９７８の実施例７８および９５の化合物、並びに、実施例１、３、７および８の化合物；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、即ち、１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−ａｓ−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジンとしても知られているもの、即ち、公開された国際特許出願ＷＯ ９９／２４４３３の実施例２０、１９、３３７および３３６の化合物；および、
公開された国際特許出願ＷＯ ９３／０７１２４（ＥＩＳＡＩ）の実施例１１の化合物；および、
Ｒｏｔｅｌｌａ Ｄ．Ｐ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２０００， ４３， １２５７の化合物３および１４；
を包含する。
【０１３２】
本発明において有用な更に別の型のｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤は、下記：
４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）−プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン；
１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キノゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸，モノナトリウム塩；
（＋）−シス−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペンタ−４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン；
フラゾロシリン；
シス−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペンタ［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；
４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）ピリダジノン；
１−メチル−５（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン；
１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン酸，モノナトリウム塩；
Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ． ４５１６ （Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；
Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ． ５０５１ （Ｂａｙｅｒ）；
Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ． ５０６４ （Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ； ＷＯ ９６／２６９４０参照）；
Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ． ５０６９ （Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）；
ＧＦ−１９６９６０ （Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；
Ｅ−８０１０およびＥ−４０１０ （Ｅｉｓａｉ）；Ｂａｙ−３８−３０４５ ＆ ３８−９４５６ （Ｂａｙｅｒ）；および
Ｓｃｈ−５１８６６
を包含する。
【０１３３】
何れかの特定のｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤の安定性は文献記載の方法を用いてその力価および選択性を評価し、その後標準的な製薬慣行に従ってその毒性、吸収、代謝、薬物動態等を評価することにより容易に測定することができる。
【０１３４】
好ましくは、ｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤は１００ナノモル未満、好ましくは５０ナノモル未満、より好ましくは１０ナノモル未満のＩＣ５０値を有する。ｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤のＩＣ５０値は後に記載する試験法のセクションのＰＤＥ５試験を用いて測定してよい。
【０１３５】
好ましくは、本発明の医薬組成物において用いるｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤はＰＤＥ５酵素に対して選択的である。好ましくは、それらはＰＤＥ３、より好ましくはＰＤＥ３およびＰＤＥ４に対してよりも更に選択性が高い。好ましくは、本発明のｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤はＰＤＥ３に対してよりも、そしてさらに好ましくはＰＤＥ３およびＰＤＥ４に対してよりも、１００より高値、より好ましくは３００より高値の選択性の比を有する。選択性の比は当業者により容易に求められる。ＰＤＥ３およびＰＤＥ４酵素に対するＩＣ５０値は確立された文献記載の方法、例えばＳ．Ａ． Ｂａｌｌａｒｄ他、（１９９８）および後に詳述する方法を用いて測定してよい。
【０１３６】
補助剤：ＮＥＰ阻害剤（Ｉ：ＮＥＰ）
ＮＥＰ ＥＣ３．４．２４．１１（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．， ２２９（１）， ２０６−２１０（１９８８））はエンケファリナーゼまたはネプリリシンとしても知られており、亜鉛依存性の中性エンドペプチダーゼである。この酵素は、数種の生物活性オリゴペプチドの分解に関与しており、疎水性アミノ酸残基のアミノ側のペプチド結合を切断する（Ｔｕｒｎｅｒ他、１９９７参照）。ＮＥＰにより代謝される重要なニューロン放出生物活性物質または神経ペプチドには、ナトリウム排泄増加ペプチド、例えば心房ナトリウム排泄増加ペプチド（ＡＮＰ）並びに脳ナトリウム排泄増加ペプチドおよびＣ型ナトリウム排泄増加ペプチド、ボンベシン、ブラジキニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、エンドセリン、エンケファリン、ニューロテンシン、物質Ｐおよび血管作用性腸ペプチドが包含される。これらのペプチドの一部は強力な血管拡張および神経ホルモン機能、利尿およびナトリウム排泄増加活性を有するか、挙動作用を媒介する。ＮＥＰに関する基本情報はＶｉｃｔｏｒ Ａ． ＭｃＫｕｓｉｃｋ他によりｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ． ３． ｎｃｂｉ． ｎｌｍ． ｎｉｈ． ｇｏｖ／Ｏｍｉｍ／ｓｅａｒｃｈｏｍｉｎ． ｈｔｍにおいて提示されている。ＮＥＰに関する以下の情報はこの入手元から抽出したものである。
【０１３７】
「共通の急性リンパ性白血病抗原は、ヒト急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）の診断における重要な細胞表面マーカーである。これは前Ｂ表現型の白血病細胞上に存在し、ＡＬＬの症例の８５％でみとめられる。ＣＡＬＬＡは白血病細胞にのみ限定されておらず、種々の正常組織にも存在する。ＣＡＬＬＡは特に腎臓に豊富な糖蛋白であり、そこでは近位の尿細管の刷子縁上および糸球体上皮上に存在している。Ｌｅｔａｒｔｅ他（１９８８）はＣＡＬＬＡをコードするｃＤＮＡをクローニングしており、ｃＤＮＡ配列から推定したアミノ酸配列がエンケファリナーゼとしても知られているヒト膜関連中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ；ＥＣ３．４．２４．１１）と同一であることを明らかにしている。ＮＥＰは疎水性残基のアミノ側鎖でペプチドを切断し、グルカゴン、エンケファリン、物質Ｐ、ニューロテンシン、オキシトシンおよびブラジキニンを含む幾つかのペプチドホルモンを不活性化する。ｃＤＮＡトランスフェクション分析によりＳｈｉｐｐ他（１９８９）はＣＡＬＬＡが以前はエンケファリナーゼと称されていた型の機能的中性エンドペプチダーゼであることを確認した。Ｂａｒｋｅｒ他（１９８９）は１００ｋＤのＩＩ型膜貫通糖蛋白をコードするＣＡＬＬＡ遺伝子が細胞表面ＣＡＬＬＡを発現している悪性疾患において再配列しない４５ｋｂより大きい単一のコピー中に存在することを示した。遺伝子は体細胞ハイブリッドの試験によりヒト染色体３に位置付けられ、そして、インサイチュのハイブリダイゼーションではその位置は３ｑ２１−ｑ２７に分けられた。Ｔｒａｎ−Ｐａｔｅｒｓｏｎ他（１９８９）もまたヒト−げっ歯類体細胞ハイブリッド由来のＤＮＡのサザンブロット分析により、遺伝子を染色体３に割りつけている。Ｄ’Ａｄａｍｉｏ他（１９８９）はＣＡＬＬＡ遺伝子は８０ｋｂを超えて延びており、２４エクソンを含むことを示している。」
【０１３８】
本発明のボンベシン受容体拮抗剤と組み合わせて補助的薬剤として使用するための好ましいＮＥＰｉは下記物質：
（２Ｒ）−２−［（１−｛［（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］ペンタン酸：
【化４５】
2004522710.tif 000033
および、
（２Ｓ）−２−［（１−｛［（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］ペンタン酸：
【化４６】
2004522710.tif 000034
である。
【０１３９】
以下に記載する段階ｃ）の表題生成物（８２４ｍｇ）を更にＡＤカラムおよび溶離剤としてヘキサン：イソプロパノール：トリフルオロ酢酸（８５：１５：０．２）を用いたＨＰＬＣにより精製し、白色泡状物として（２Ｒ）−２−［（１−｛［（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］ペンタン酸、４００ｍｇ、９９．５％ｅｅ、１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ） δ： ０．９０ （ｔ， ３Ｈ）， １．３６ （ｍ， ６Ｈ）， １．５０−１．８０ （ｍ， ９Ｈ）， ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｑ， ２Ｈ）， １２．１０−１２．３０ （ｂｓ， １Ｈ）， ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ３３８ （ＭＨ−）， ［α］Ｄ ＝−９．０°（ｃ ＝ ０．１， メタノール）、および白色泡状物として（２Ｓ）−２−［（１−［［（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル］シクロペンチル）−メチル］ペンタン酸， ３８６ｍｇ， ９９％ ｅｅ， １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３， ４００ＭＨｚ） δ： ０．９０ （ｔ， ３Ｈ）， １．３８ （ｍ， ６Ｈ）， １．５０−１．７９ （ｍ， ９Ｈ）， ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｑ， ２Ｈ）， １２．１０−１２．２７ （ｂｓ， １Ｈ）； ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ３３８ （ＭＨ−）；および［α］Ｄ ＝ ＋３．８° （ｃ ＝ ０．１， メタノール）を得た。
【０１４０】
出発物質の調製
ａ）１−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンチル］−シクロペンタンカルボン酸
【化４７】
2004522710.tif 000035
乾燥エタノール（２００ｍｌ）中の１−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテニル］−シクロペンタンカルボン酸（ＥＰ ２７４２３４）（２３ｇ、８１．５ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）の混合物を１８時間、３０ｐｓｉおよび室温で水素化した。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発させ、黄色油状物を得た。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル：ペンタン（４０：６０）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、透明の油状物として所望の生成物２１ｇ、９１％を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３）， ０．８６ （ｔ， ３Ｈ）， １．２２−１．５８ （ｍ， １５Ｈ）， １．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．００−２．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｍ， １Ｈ）； ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ２８３ （Ｍ−Ｈ）−。
【０１４１】
ｂ）ｔ−ブチル２−［（１−｛［（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］ペンタノエート
【化４８】
2004522710.tif 000036
塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．２１ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．２ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（０．３１ミリモル）および２−アミノ−５−エチル−１，３，４−チアジアゾール（０．２２ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の上記段階ａ）の生成物（１５０ｍｇ、０．５３ミリモル）の溶液に添加し、反応混合物を１８時間９０℃で攪拌した。冷却した溶液を酢酸エチル（９０ｍｌ）で希釈し、水（３×２５ｍｌ）および食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下に蒸発させた。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル：ペンタン（３０：７０）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。９２％
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ） δ： ０．８２ （ｔ， ３Ｈ）， １．２０−１．８０ （ｍ， ２２Ｈ）， １．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０４ （ｑ， ２Ｈ）， ９．１０ （ｂｓ， １Ｈ）； ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ３９６．２ （ＭＨ＋）。
【０１４２】
ｃ）  ２−［（１−｛［（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］ペンタン酸
【化４９】
2004522710.tif 000037
トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中の上記段階ｂ）で得られた標題生成物（０．３１ミリモル）の溶液に添加し、溶液を４時間室温で攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をトルエンおよびジクロロメタンと共沸し、透明な油状物として標題化合物を得た。８１％
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３， ４００ＭＨｚ） δ： ０．９２ （ｔ， ３Ｈ）， １．３５ （ｔ， ３Ｈ）， １．２５−１．８０ （ｍ， １１Ｈ）， ２．２０−２．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９５ （ｑ， ２Ｈ）， １２．１０ （ｂｓ， １Ｈ）； ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ３３９．８ （ＭＨ＋）； 実測値： Ｃ， ５６．４６； Ｈ， ７．４６； Ｎ， １２．３６． Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓは、Ｃ， ５６．６２； Ｈ， ７．４４； Ｎ， １２．３７％を要する。
【０１４３】
Ｉ：ＮＥＰを同定および／または検討するための適当な試験系の詳細は後に記載するＮＥＰ試験と題されたセクションに示す。ＮＥＰ阻害剤のその他の例は以下の文献に記載および検討されている。
Ｐａｔｈｏｌ． Ｂｉｏｌ．， ４６（３）， １９９８， １９１．
Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍ． Ｄｅｓｉｇｎ， ２（５）， １９９６， ４４３．
Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｔｒａｎｓ．， ２１（３）， １９９３， ６７８．
Ｈａｎｄｂｏｏｋ Ｅｘｐ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １０４／１， １９９３， ５４７．
ＴｉＰＳ， １１， １９９０， ２４５．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ．， ４５（１）， １９９３， ８７．
Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓ． Ｄｒｕｇｓ， ２（１１）， １９９３， １１７５．
Ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓ． Ｄｒｕｇｓ， （１９９７）， １１３．
Ｃｈｅｍｔｒａｃｔｓ， （１９９７）， １０（１１）， ８０４．
Ｚｉｎｃ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅｓ Ｈｅａｌｔｈ Ｄｉｓ． （１９９６）， １０５．
Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ．， （１９９６）， １４（２）， １６６．
Ｇｅｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， （１９９６）， ２７（４）， ５８１．
Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ．， （１９９４）， １２（４）， ２７１．
Ｃｌｉｎ． Ｅｘｐ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．， （１９９５），  ２２（１）， ６３．
Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ．， （１９９１）， ９（３）， ２８５．
Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ （１９９６）， ６（１１）， １１４７。
【０１４４】
更に別のＮＥＰｉの例は以下の文献に記載されている。
ＥＰ−５０９４４２Ａ
ＵＳ−１９２４３５
ＵＳ−４９２９６４１
ＥＰ−５９９４４４Ｂ
ＵＳ−８８４６６４
ＥＰ−５４４６２０Ａ
ＵＳ−７９８６８４
Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９３， ３８２１．
Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９３， ８８（４）， １．
ＥＰ−１３６８８３
ＪＰ−８５１３６５５４
ＵＳ−４７２２８１０
Ｃｕｒｒ． Ｐｈａｒｍ． Ｄｅｓｉｇｎ， １９９６， ２， ４４３．
ＥＰ−６４０５９４
Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９３， ３６（１）， ８７．
ＥＰ−７３８７１１−Ａ
ＪＰ−２７０９５７
ＣＡＳ ＃ １１５４０６−２３−０
ＤＥ−１９５１０５６６
ＤＥ−１９６３８０２０
ＥＰ−８３０８６３
ＪＰ−９８１０１５６５
ＥＰ−７３３６４２
Ｗ０ ９６１４２９３
ＪＰ−０８２４５６０９
ＪＰ−９６２４５６０９
Ｗ０ ９４１５９０８
ＪＰ ０５０９２９４８
ＷＯ−９３０９１０１
ＷＯ−９１０９８４０
ＥＰ−５１９７３８
ＥＰ−６９００７０
Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．（１９９３）， ３６， ２４２０．
ＪＰ−９５１５７４５９
Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔｓ．， １９９６， ６（１）， ６５。
【０１４５】
更に別のＩ：ＮＥＰは以下の文献に記載されている。
ＥＰ−Ａ−０２７４２３４
ＪＰ−８８１６５３５３
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．， １９８９， １６４， ５８
ＥＰ−６２９６２７−Ａ
ＵＳ−７７９７８
Ｐｅｒｓｐｅｃｔ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９９３）， ４５
ＥＰ−３５８３９８−Ｂ。
【０１４６】
更に別のＩ：ＮＥＰは下記の構造から選択される。
【表２】
2004522710.tif 000038
【０１４７】
【表３】
2004522710.tif 000039
【０１４８】
【表４】
2004522710.tif 000040
【０１４９】
好ましい別のＩ：ＮＥＰは下記の構造から選択される。
【表５】
2004522710.tif 000041
【０１５０】
【表６】
2004522710.tif 000042
【０１５１】
更に好ましい別のＩ：ＮＥＰは下記の構造から選択される。
【表７】
2004522710.tif 000043
【０１５２】
【表８】
2004522710.tif 000044
【０１５３】
生体利用性
好ましくは本発明の化合物（および組み合わせた医薬）は経口投与で生体利用性である。経口生体利用性とは、全身循環系に到達する経口投与された薬剤の比率を指す。薬剤の経口生体利用性を決定する要因は溶解性、膜透過性および代謝安定性である。典型的には、先ずインビトロ、次いでインビボの方法のスクリーニングカスケートを用いて経口生体利用性を調べる。
【０１５４】
溶解性、即ち胃腸管（ＧＩＴ）の水性内容物による薬剤の可溶化、はＧＩＴを摸倣した適切なｐＨにおいて実施するインビトロの溶解度実験により予測することができる。好ましくは、本発明の化合物は最低で５０ｍｃｇ／ｍｌの溶解度を有する。溶解度はＡｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．２３， ３−２５， １９９７に記載のもののような当該分野で知られた標準的な方法で測定することができる。
【０１５５】
膜透過性とはＧＩＴの細胞を化合物が通過することを指す。これを予測する際には親油性が重要な性質であり、そして、有機溶媒および緩衝液を用いたインビトロのＬｏｇＤ７．４の測定値により定義される。好ましくは、本発明の化合物は−２〜＋４、より好ましくは−１〜＋２のＬｏｇＤ７．４値を有する。ｌｏｇＤはＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０， ４２：１４４に記載のもののような当該分野で知られた標準的な方法により測定することができる。
【０１５６】
ＣａＣｏ２のような細胞単相試験はｐ−糖蛋白、いわゆるｃａｃｏ−２フラックスのような流動輸送物質の存在下の望ましい膜透過性の予測に大きく役立つものである。好ましくは、本発明の化合物は２×１０−６ｃｍｓ−１より高値、より好ましくは５×１０−６ｃｍｓ−１より高値のｃａｃｏ−２フラックスを有する。ｃａｃｏフラックス値はＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ， １９９０， ７９， ５９５−６００に記載のもののような当該分野で知られた標準的な方法により測定することができる。
【０１５７】
代謝安定性とは吸収の過程において化合物を代謝するＧＩＴまたは肝の能力、即ち初回通過効果を指す。ミクロソーム、肝細胞等のような試験系が代謝障害を予測することができる。好ましくは、実施例の化合物は０．５より小さい肝抽出に相当する試験系において代謝安定性を示す。試験系の例およびデータの処理法はＣｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．Ｄｅｖｅｌ．， ２０１， ４， ３６−４４， Ｄｒｕｇ Ｍｅｔ．Ｄｉｓｐ．， ２０００， ２８， １５１８−１５２３に記載されている。
【０１５８】
上記した方法の相互作用により、薬剤がヒトにおいて経口生体利用性であることの更なる裏付けがインビボの動物実験により得られる。絶対生体利用性はこれらの試験において、化合物を個別に、或いは、混合物として経口で投与することにより測定される。絶対的な測定（％吸収）の場合は、静脈内投与も使用する。動物における経口生体利用性の評価の例はＤｒｕｇ Ｍｅｔ．Ｄｉｓｐ．， ２００１， ２９， ８２−８７；Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ， １９９７， ４０， ８２７−８２９， Ｄｒｕｇ Ｍｅｔ．Ｄｉｓｐ．， １９９９， ２７， ２２１−２２６に記載されている。
【０１５９】
本発明において使用できる特許文献記載の化合物を本発明において相互に参照することにより、請求項（特に第１項）および特定の実施例に記載されている治療活性化合物を意図する（これらの文献全ては参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１６０】
本発明をどのように実施するかについて一部が調製法、一部が生物学的実験の結果を記載したものである以下の実施例を参照しながらこれから記載するが、これは説明を目的としているのみである。
【０１６１】
実施例１
雌性ラット性的誘引性に対する（Ｓ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル−メチル］−２−メチル−２−［３−（４−ニトロ−フェニル）−ウレイド］−プロピオンアミド（化合物１）の作用
【化５０】
2004522710.tif 000045
卵巣摘出した成熟雌性Ｓｐｒａｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（１８０〜２００ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）を１２時間の照明消灯サイクル（７．００〜１９．００消灯）の逆転照明系において６群で飼育した。卵巣摘出２週間後に性的活動性試験に付した。実験は消灯時間に入って少なくとも５時間までに開始した。
【０１６２】
試験は３０ｃｍの高さの隔壁で包囲された直径９０ｃｍの円形アリーナ内で実施した。金網前面部（１５×１５ｃｍ）を有する小型ケージ２個を、ケージの前面が隔壁と「揃う」ように、そして、ケージ２個が相互に反対側となるように隔壁に固定した。それらには２匹の刺激動物、即ち未損傷の性的経験を有する雄性動物および受容雌性動物（卵巣摘出、コーン油に溶解して試験４８時間前に皮下注射した安息香酸エストラジオール５μｇおよび試験４時間前にプロゲステロン０．５ｍｇでプライミング）をいれた。性的未経験の試験および対照動物を用いた。試験の４８時間前に、被験動物および対照動物を５μｇの安息香酸エストラジオールでプライミングした。陽性対照として使用する動物には、プロゲステロン（０．５ｍｇ／０．１ｍｌ）をコーン油に溶解し、試験の４時間前に皮下（ｓ．ｃ．）投与した。被験動物および対照動物を一回に１匹ずつ１０分間に渡りアリーナ内に導入した。１０分間の試験中、被験動物または陽性対照動物が各刺激動物を観察している時間を記録した。アリーナは動物間で完全に清浄化した。雄性動物／雌性動物刺激箱の位置は動物間で無作為とし、これにより位置の嗜好性を回避した。刺激動物を観察するのに要した合計の時間から、雄性マイナス雌性の動物刺激を観察するのに要した時間の比率の差を計算した。
【０１６３】
化合物（１）を１００％β−シクロデキストリンに溶解し、次に生理食塩水で希釈し、５０％２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの最終溶液とした。これを試験１時間前に、１ｍｌ／ｋｇの容量で３および１０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。プロゲステロン（０．５ｍｇ／０．１ｍｌ）をコーン油に溶解し、陽性対照として試験４時間前に皮下（ｓ．ｃ．）投与した。
【０１６４】
化合物（１）は用量依存的（３ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ）に雄性刺激を観察する時間の比率を増大させ、ＭＥＤは１０ｍｇ／ｋｇであった（図１参照）。この用量の作用はプロゲステロン（ｐｒｏｇ）の作用と同様であった（＊Ｐ＜０．０５， ＊＊Ｐ＜０．０１， Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ、次いで、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ試験、溶媒対照と比較）。
【０１６５】
実施例２
雌性ラットの性的受容性に対する化合物（１）の作用
卵巣摘出した成熟雌性Ｓｐｒａｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（１８０〜２００ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）を１２時間の照明消灯サイクル（７．００〜１９．００消灯）の逆転照明系において６群で飼育した。卵巣摘出２週間後に性的活動性試験に付した。実験は消灯時間に入って少なくとも５時間までに開始した。
【０１６６】
化合物（１）を１００％β−シクロデキストリンに溶解し、次に生理食塩水で希釈し、５０％２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの最終溶液とした。これを１ｍｌ／ｋｇの容量で１０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。キネロラン（６．２５μｇ／ｋｇ）を水に溶解し、陽性対照として皮下投与した。試験前４８時間に、卵巣摘出した雌性ラット（前述）をコーン油に溶解した５μｇの安息香酸エストラジオールを皮下注射してプライミングした。これは卵巣摘出した雌性動物における性的挙動は再樹立しないが、性的挙動を刺激する薬理学的物質に対して最小のホルモンバックグラウンドを与えるエストロゲンの低用量である。雌性動物を一連の精力旺盛な雄性ラットと同居させ、１０回の背乗挙動に付した。
【０１６７】
動物の前弯応答を記録し、前述の通り背乗の比率（即ち前弯との商、ＬＱ）として表示した。ＬＱ＜２０の動物は非受容性であるとみなし、試験対象に含めた。各ラットを試験し、その後、化合物を投与し、同様の注射後試験に付した。前処理時間は化合物（１）および溶媒（５０％β−シクロデキストリン）の場合は１時間、キネロランの場合は９０分とした。
【０１６８】
図２に示すとおり、キネロランの単回投与（６．２５μｇ／ｋｇ、ｓｃ）では投与前に観察されたＬＱと比較して、投与後９０分にＬＱが有意（ｐ＜０．０１）に増大していた（一対ｔ検定）。化合物（１）の単回投与（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）もまた、投与前に観察されたＬＱと比較して投与後１時間にＬＱに対して有意（ｐ＜０．０５）な刺激作用を有していた（一対ｔ検定）。
【０１６９】
実施例３
雌性ラット性的誘引性に対する化合物（１）の反復投与の作用
この試験では本発明者等は化合物（１）のより高用量（１５ｍｇ／ｋｇ）の反復投与が性的誘引性の刺激をなおもたらすかどうかを調べた。
卵巣摘出した成熟雌性Ｓｐｒａｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（１８０〜２００ｇ）を１２時間の照明消灯サイクル（５．００〜１７．００消灯）の逆転照明系において５群で飼育した。卵巣摘出後は少なくとも２週間で実験に供した。試験の４８時間前、動物を安息香酸エストラジオール（コーン油中５μｇ／０．１ｍｌ、ｓ．ｃ．）でプライミングした。第１日にプロゲステロン（コーン油中５ｍｇ／０．１ｍｌ、ｓ．ｃ．）を試験４時間前に群の１つに投与して陽性対照とした。化合物（１）（１５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）は試験の１時間前に５０％２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン中で投与した。試験は１０分間継続し、上記したとおり実施した。刺激動物を観察するのに要した合計の時間から、雄性マイナス雌性の動物刺激を観察するのに要した時間の比率の差を計算した。動物は第１日および第１５日に試験に供した。第２日〜１４日に、化合物（１）の群には化合物（１５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を毎日注射したのに対し、溶媒およびプロゲステロン群の両方には溶媒を注射した。第１５日に第１日と同様に再度試験した。
【０１７０】
第１日にはプロゲステロンおよび化合物（１）の両方とも溶媒群と比較して性的誘引性に対する刺激作用を有していた（＊＊Ｐ＜０．０１， ＡＮＯＶＡ次いでＤｕｎｎｅｔｔ検定）。第１５日には、同様の刺激作用が観察された（＊＊Ｐ＜０．０１，   ＡＮＯＶＡ次いでＤｕｎｎｅｔｔ試験）（図３参照）。各投与群において第１日と第１５日との作用間には有意差は観察されなかった（一対ｔ検定）。プロゲステロンと化合物（１）の作用は統計学的に同様であった。実験を通じて体重および全般的挙動は群間で差がなかった。
【０１７１】
本試験から、本発明者等は化合物（１）（１５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）がプロゲステロンに匹敵する雌性ラットの性的誘引性に対する刺激作用を有しており、この作用は良好な忍容性を示すと思われる化合物の反復投与によっても影響を受けないと結論した。
【０１７２】
実施例４
雌性ラット性的誘引性に対する化合物（１）の脳室内投与の作用
本作用の作用部位を解明するために、本発明者等は脳室内（ｉ．ｃ．ｖ．）に化合物（１）を投与した。
【０１７３】
卵巣摘出した雌性ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、ＵＫから入手）に対し、ステンレス製のカニューレ（長さ６ｍｍ、Ｏ．Ｄ． ０．７５ｍｍ）を定位移植（座標はブレグマ後方０．８９ｍｍ、横方向１．３ｍｍ、垂直方向２．５ｍｍ）し、歯科用セメントで固定した。動物は３群で飼育し、１２時間の照明消灯サイクル（５．００〜１７．００消灯）の逆転照明系に戻した。カニューレの位置が正しいことは死後に確認した。ラットは卵巣摘出後２週間（カニューレ挿入後１週間）に試験に供した。実験は消灯に入って少なくとも５時間までに開始した。試験の４８時間前に動物に５μｇの安息香酸エストラジオール（ｓ．ｃ．、コーン油中）を添加してプライミングし、試験前の連続２日間は装置（刺激動物を除外して）に１０分間適応させた。１０分の試験は前述の通り行なった。刺激動物を観察するのに要した合計の時間から、雄性マイナス雌性の動物刺激を観察するのに要した時間の比率の差を計算した。
【０１７４】
化合物（１）は生理食塩水中５０％２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンに溶解した。これを３０秒間かけてｉ．ｃ．ｖ．投与し、その際１０μｌ／分の流量で供給できるようにセットしたポンプを使用した。投与容量は５μｌ／ラットとした。化合物は試験の１０分前に投与した。プロゲステロン（０．５ｍｇ／０．１ｍｌ）はコーン油に溶解し、陽性対照として試験４時間前に皮下（ｓ．ｃ．）投与した。図４に示すとおり、化合物（１）は用量依存的（３〜３０μｇ／ラット）に雄性刺激を観察するのに要した時間の比率を増大させ、ＭＥＤは１０μｇであった。この用量の作用はプロゲステロンの作用と同様であった。
本試験から、本発明者等は雌性動物の性的誘引性に対する化合物（１）の作用は中枢媒介性であると結論した。
【０１７５】
図４において、棒グラフは、雄性動物を観察するのに要した時間の比率マイナス雌性動物刺激を観察するのに要した時間の比率±ＳＥＭを示す（ｎ＝７〜８／群）。溶媒対照と比較して、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１（Ｋｒｕｓｋａｌ−ＷａｌｌｉｓのＡＮＯＶＡ試験、次いで、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙの検定）。
【０１７６】
実施例５
雌性ラットの性的誘引性に対するＮＭＢの抑制作用およびこの作用の化合物（１）による拮抗
本発明者等は、雌性ラットの性的誘引性に対するＢＢ１アゴニストであるニューロメジンＢ（ＮＭＢ）の潜在的抑制作用を検討した。
【０１７７】
卵巣摘出した雌性ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、ＵＫから入手）に対し、ステンレス製のカニューレ（長さ６ｍｍ、Ｏ．Ｄ． ０．７５ｍｍ）を定位移植（座標はブレグマ後方０．８９ｍｍ、横方向１．３ｍｍ、垂直方向２．５ｍｍ）し、歯科用セメントで固定した。動物は３群で飼育し、１２時間の照明消灯サイクル（５．００〜１７．００消灯）の逆転照明系に戻した。カニューレの位置が正しいことは死後に確認した。ラットは卵巣摘出後２週間（カニューレ挿入後１週間）に試験に供した。実験は消灯に入って少なくとも５時間までに開始した。試験の４８時間前に動物に５μｇの安息香酸エストラジオール（ＯＢ）（ｓ．ｃ．、コーン油中）を添加してプライミングし、試験前の連続２日間は装置（刺激動物は除外して）に１０分間適応させた。１０分の試験は前述の通り行なった。刺激動物を観察するのに要した合計の時間から、雄性マイナス雌性の動物刺激を観察するのに要した時間の比率の差を計算した。
【０１７８】
プロゲステロン（Ｐｒｏｇ、０．５ｍｇ／０．１ｍｌ）はコーン油に溶解し、試験４時間前に皮下（ｓ．ｃ．）投与して性的誘引性挙動を誘発した。化合物（１）（１５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）は生理食塩水中５０％２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンに溶解し、ｉ．ｃ．ｖ．投与の１時間前に投与した。ニューロメジンＢはＢａｃｈｅｍ， ＵＫより入手した。これは等張性食塩水に溶解し、試験の１０分前に、１０μｌ／分の流量で供給できるようにセットしたポンプを用いて３０秒間かけてｉ．ｃ．ｖ．投与した。投与容量は５μｌ／ラットとした。各ラットには合計１００ｎｇを投与した。
【０１７９】
図５に示すとおり、プロゲステロン（Ｐｒｏｇ）は溶媒群と比較して雄性刺激を観察するのに要した時間の割合を増大させ、即ち、性的誘引性挙動を刺激した。ＮＭＢ（１００ｎｇ， ｉ．ｃ．ｖ．）はプロゲステロン投与ラットの性的誘引性を有意に低減した。更にまた、拮抗剤として作用する化合物（１）の予備投与（１５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）によりＮＭＢの抑制作用は防止された。しかしながら、使用した化合物（１）の用量で得られた遮断は完全ではなかった。
【０１８０】
本試験から、本発明者等は、アゴニストによるＢＢ１受容体の刺激により性的誘引性挙動の抑制がもたらされたと結論した。この抑制作用は拮抗剤、例えば化合物（１）の存在により防止される。図５において、棒グラフは、雄性動物を観察するのに要した時間の比率マイナス雌性動物刺激を観察するのに要した時間の比率±ＳＥＭを示す（ｎ＝８〜１２／群）。プロゲステロンと比較して＊＊＊Ｐ＜０．００１（一元ＡＮＯＶＡ、次いで、Ｄｕｎｎｅｔｔの検定）。
【０１８１】
実施例６
雌性性的挙動に対する化合物（１）の作用が性ホルモンにより媒介されないことの立証
前述した実施例では化合物（１）（ナノモル親和性「混合」ＢＢ１／ＢＢ２受容体拮抗剤）は性的誘引性および受容性の両方において雌性ラットにおける性的活動性に用量依存的な刺激作用を有していることがわかった。その試験に用いた動物は卵巣摘出されており、このためステロイドホルモンの放出が化合物に応答して起こるとは期待できないが、副腎が化合物（１）に応答してステロイドホルモンを分泌する可能性はある。その場合、プロゲステロンによる刺激作用の媒介がげっ歯類においては問題となるが、霊長類には当てはまらない。本試験においては、本発明者等はプロゲステロンの分泌に対するボンベシン受容体拮抗剤化合物（１）の潜在的作用を調べている。エストラジオールおよび下垂体ホルモン（黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）およびプロラクチン）もまた同じ動物において分析している。
【０１８２】
卵巣摘出した成熟雌性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（１８０〜２００ｇ）を１２時間の照明消灯サイクル（７．００〜１９．００消灯）の逆転照明系において６群で飼育した。卵巣摘出後少なくとも２週間で実験に付した。試験４８時間前に、安息香酸エストラジオール（コーン油中５μｇ／０．１ｍｌ、ｓ．ｃ．）で動物をプライミングした。プロゲステロン（コーン油中０．５ｍｇ／０．１ｍｌ、ｓ．ｃ．）を陽性対照として採血前４時間に投与した。化合物（１）（３〜１０ｍｇ／ｋｇ， ｉ．ｐ．）は採血１時間前に５０％２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン中で投与した。断首の後、胴体から採血した。即座に遠心分離（３５００ｒｐｍ、４℃、５分）し、血漿を凍結保存し、エストラジオール、プロゲステロン、ＬＨ、ＦＳＨおよびプロラクチンについて、市販ラジオイムノアッセイキット（１２５Ｉ−標識ホルモン）を用いたホルモン含有量の試験に付した。
【０１８３】
プロゲステロンの単回投与により溶媒注射動物と比較して、血漿中プロゲステロン濃度の有意な上昇（ｐ＜０．０５）、および、血漿中ＬＨ濃度の有意な低下（ｐ＜０．０１）が観察された（Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ、次いで、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）。しかしながら化合物（１）（３〜１０ｍｇ／ｋｇ， ｉ．ｐ．）はプロゲステロン（図６、動物は試験４８時間前に安息香酸エストラジオール５μｇを皮下に予備投与している。化合物（１）（３〜１０ｍｇ／ｋｇ， ｐ．ｏ．）またはプロゲステロン（０．５ｍｇ／０．１ｍｌ， ｓ．ｃ．）の投与後それぞれ１時間または４時間に試験した。数値は平均±ＳＥＭ（ｎ＝９／群）。溶媒と比較して＊Ｐ＜０．０５（溶媒と比較してＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ、次いで、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）、エストラジオール（図７、動物は試験４８時間前に安息香酸エストラジオール５μｇを皮下に予備投与している。化合物（１）（３〜１０ｍｇ／ｋｇ， ｐ．ｏ．）またはプロゲステロン（０．５ｍｇ／０．１ｍｌ， ｓ．ｃ．）の投与後それぞれ１時間または４時間に試験した。数値は平均±ＳＥＭ（ｎ＝６〜７／群））、プロラクチン（図８、動物は試験４８時間前に安息香酸エストラジオール５μｇを皮下に予備投与している。化合物（１）（３〜１０ｍｇ／ｋｇ， ｐ．ｏ．）またはプロゲステロン（０．５ｍｇ／０．１ｍｌ， ｓ．ｃ．）の投与後それぞれ１時間または４時間に試験した。数値は平均±ＳＥＭ（ｎ＝１０／群））、ＬＨ（図９、動物は試験４８時間前に安息香酸エストラジオール５μｇを皮下に予備投与している。化合物（１）（３〜１０ｍｇ／ｋｇ， ｐ．ｏ．）またはプロゲステロン（０．５ｍｇ／０．１ｍｌ， ｓ．ｃ．）の投与後それぞれ１時間または４時間に試験した。数値は平均±ＳＥＭ（ｎ＝１０／群）溶媒と比較して＊＊Ｐ＜０．０１（溶媒と比較してＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ、次いで、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定）、またはＦＳＨ（図１０、動物は試験４８時間前に安息香酸エストラジオール５μｇを皮下に予備投与している。化合物（１）（３〜１０ｍｇ／ｋｇ， ｐ．ｏ．）またはプロゲステロン（０．５ｍｇ／０．１ｍｌ， ｓ．ｃ．）の投与後それぞれ１時間または４時間に試験した。数値は平均±ＳＥＭ（ｎ＝１０／群））の血漿中濃度に対する作用を有さなかった。
【０１８４】
この実験から本発明者等は、化合物（１）は性ホルモンの分泌に対して作用を有さず、雌性性的活動の対する化合物の作用は恐らくは神経伝達物質の関与する種々の機序により媒介されているはずであることが示唆されたと結論した。
【０１８５】
実施例７
正常雄性ラットの性的挙動に対する化合物（１）の作用
雄性性的挙動に対する化合物（１）の潜在的刺激作用を性的に旺盛なラットに対して試験した。Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ雄性ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、ＵＫ）をケージ当たり４匹ずつ、逆転照明法（１２：１２時間、５．００時に消灯）において飼育し、飼料と水を自由摂取させた。ベースライン測定の６〜７日を完了するまで、４日間隔で、即ち３日おき（出現の間に２日のブランク日を設ける）に受容雌動物の出現によりラットを予備選別した。一貫して旺盛な挙動（射精潜時＜３００ｓ）を示した動物を選択してその後の実験に付した（ｎ＝２４）。動物を３群に無作為に割りつけた。全動物に対し、ラテン方格法により３種類全ての投与を受けた。投与は週１回行い、投与の合間にベースライン試験を設けた（ベースラインと試験との間には４日の感覚を設けた）。投与には化合物（１）１５ｍｇ／ｋｇ、生理食塩水中５０％２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンに溶解）、溶媒またはフルオキセチン（２０ｍｇ／ｋｇ、１００％ＤＭＳＯに溶解）を用いた。全投与とも試験の１時間前に１ｍｇ／ｋｇの容量で腹腔内に行った。
【０１８６】
全ての性的挙動試験において、雄性動物を観察アリーナ（直径５０〜６０ｃｍ）にいれ、消灯時間に入って５時間に開始し、赤色灯のもとに観察した。雄性動物をアリーナ内に入れて３〜４分後、受容雌性動物（卵巣摘出、安息香酸エストラジオールの７ｍｍのサイラスティック移植物を保有）をアリーナに導入し、以下のパラメーター、即ち、背乗潜時：雌の導入と初回背乗の間の時間（秒）、最大１５分（９００秒）までを与え、その時間内に背乗潜が記録されなかった場合は試験を終了（図１１）、挿入潜時：雌性動物の投入と初回挿入との間の時間（秒）（図１２）、背乗回数：射精達成まで、射精達成されなかった場合は背乗回数は分析しない、挿入回数：射精達成まで、射精達成されなかった場合は挿入回数は分析しない（図１３は背乗＋挿入の回数）、射精潜時：初回挿入から射精までに要した時間（秒）、最大３０分（１８００秒）までを与え、その時間内に射精が達成されなかった場合は試験を終了（図１４）、および不応期：射精から次のシリーズの性的活動の初回背乗までに要する時間（秒）、射精を達成した動物においては、次の性周期の初回背乗により示される不応期の終了時に試験を終了（図１５）、を記録した。
【０１８７】
一元ＡＮＯＶＡ、次いで、Ｄｕｎｎｅｔｔのｔ検定を用いて全ての性的挙動パラメーターについて投与群と溶媒群を試験日毎に比較した。（＊Ｐ＜０．０５， ＊＊Ｐ＜０．０１； ｎ＝１５〜１６）。
【０１８８】
背乗潜時および挿入潜時は溶媒群と比較してフルオキセチン投与群では有意に増大していた。射精潜時および不応期もまたこの群で増大しており、性的性能の減少と低下した覚醒が示された。背乗および射精までに要する挿入の回数には変化がなかった。フルオキセチンとは異なり、化合物（１）は性機能障害雄性動物において、刺激を有することがわかっている用量において、試験したパラメーターの何れに対しても作用を有さなかった（実施例９参照）。この試験から、本発明者等は、化合物（１）が性的に旺盛な雄性動物の性的挙動に対する作用を有さないと結論した。
【０１８９】
実施例８
性機能障害雄性ラットの性的挙動に対する化合物（１）の作用
フルオキセチンはヒトにおける射精遅延、無絶頂および性欲消失を誘発する（Ｃｒｅｎｓｈａｗ ａｎｄ Ｇｏｌｄｂｅｒｇ， １９９６）。性的挙動（覚醒および射精）に対する有意な劣化作用が得られるまでフルオキセチンを毎日投与することにより誘発されたラットにおける雄性性機能障害のモデルを樹立した。これらの性機能障害雄性ラットにおける雄性性的挙動に対する化合物（１）の潜在的刺激作用を調べた。化合物（１）の作用をヨヒンビンと比較した。前臨床および臨床試験によれば、ヨヒンビンはＳＳＲＩにより誘発された性的副作用の有効な治療薬である（Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ， Ｅ．， ＭｃＣａｒｌｅｙ， Ａ．（１９９３）， Ｊ．Ｃｌｉｎ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５３： ２０７−２０９， ａｎｄ Ｊａｃｏｂｓｅｎ）。
【０１９０】
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ雄性ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、ＵＫ）をケージ当たり４匹ずつ、逆転照明法（１２：１２時間、５．００時に消灯）において飼育し、飼料と水を自由摂取させた。ベースライン測定の６〜７日を完了するまで、４日間隔で、即ち３日おき（出現の間に２日のブランク日を設ける）に受容雌動物の出現によりラットを予備選別した。一貫して旺盛な挙動（射精潜時＜３００ｓ）を示した動物を選択してその後の実験に付した。動物には溶媒（水）またはフルオキセチン（２０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．， ２ｍｇ／ｋｇの容量中）を３日間連続して投与した。４日目に、水を投与した動物には溶媒（ｖｅｈ＋ｖｅｈ）を、そしてフルオキセチンを投与した動物には以下の３種の薬剤：化合物（１）１５ｍｇ／ｋｇ、生理食塩水中５０％２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンに溶解）、溶媒（水）またはヨヒンビン（２ｍｇ／ｋｇ、水に溶解）の何れかを投与した。全投与とも試験の１時間前に１ｍｇ／ｋｇの容量で腹腔内に行った。
【０１９１】
全ての性的挙動試験において、雄性動物を観察アリーナ（直径５０〜６０ｃｍ）にいれ、消灯時間に入って５時間に開始し、赤色灯のもとに観察した。雄性動物をアリーナ内に入れて３〜４分後、受容雌性動物（卵巣摘出、安息香酸エストラジオールの７ｍｍのサイラスティック移植物を保有）をアリーナに導入し、以下のパラメーター、即ち、背乗潜時：雌の導入と初回背乗の間の時間（秒）、最大１５分（９００秒）までを与え、その時間内に背乗潜が記録されなかった場合は試験を終了（図１６）、射精潜時：初回挿入から射精までに要した時間（秒）、最大３０分（１８００秒）までを与え、その時間内に射精が達成されなかった場合は試験を終了（図１７）を記録した。３０分以内に射精を達成した雄性動物の比率を計算した（図１８）。
【０１９２】
一元ＡＮＯＶＡ、次いで、Ｄｕｎｎｅｔｔのｔ検定を用いて背乗および射精の潜時についてフルオキセチン＋溶媒群を他の群と比較した。射精動物の比率をカイ二乗検定、次いでフィッシャーの検定を用いて分析した。（＊Ｐ＜０．０５， ＊＊Ｐ＜０．０１； ＊＊＊Ｐ＜０．００１ ｎ＝１５〜１９）。
【０１９３】
背乗潜時および射精潜時は溶媒＋溶媒群と比較してフルオキセチン投与群では有意に増大しており、これらの群における性欲並びに性的性能低下が示された。射精動物数はフルオキセチン投与群で有意に低値となっており、無絶頂を示していた。化合物（１）はフルオキセチン投与により性機能障害とされた動物において、背乗と射精の潜時を減少させると同時に射精動物数を増大させており、正常動物（ｖｅｈ＋ｖｅｈ）に匹敵する水準とした。ヨヒンビンは有意ではなかったが同様の傾向を示した。
【０１９４】
本試験から、本発明者等は性欲、性的性能および無絶頂の水準において、性機能障害に罹患している雄性動物の性的挙動に対して化合物（１）が刺激作用を有すると結論した。
【０１９５】
実施例９
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール２−イルアミノ］−プロピオンアミド
【化５１】
2004522710.tif 000046
１．ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（９．２７ｇ、４６ミリモル）の攪拌溶液に０℃でＴＨＦ（１００ｍｌ）中のＨ−（Ｓ）−αＭｅＴｒｐ−ＯＭｅ（１ａ）（１０．７ｇ、４６ミリモル）およびトリエチルアミン（６．４ｍｌ、４６ミリモル）の溶液を１時間かけて滴加した。室温でさらに３０分間攪拌を続け、その後アンモニア水溶液（１５ｍｌ）を加えた。１０分後のＩＲによれば１７３２および１６６０ｃｍ−１にバンドが認められた。ＴＨＦを減圧下に除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１ＮＨＣｌ（×２）、Ｎａ２ＳＯ３溶液（濃黄色が消失するまで、約×８）、食塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を減圧下に除去し、泡状物として２ａを得た（１０．３ｇ、８２％）。ＭＳ ｍ／ｅ（ＡＰ＋）：２７６．１６（Ｍ＋＋Ｈ， １００％）。
【０１９６】
ＭＳ ｍ／ｅ （ＡＰ−）： ２７４．１１ （Ｍ−−Ｈ， １００％）；
ＩＲ （フィルム）： ３３８３， １７２４， １６５７， １６００， １５３９， １４５６， １３７４， １２５６， １１０８， ７４３ ｃｍ−１，
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） ： δ＝ １．７０ （３Ｈ， ｓ）， ３．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．７ Ｈｚ）， ３．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．７ Ｈｚ）， ３．７１ （３Ｈ， ｓ）， ４．２２ （２Ｈ， ｓ）， ５．１６ （１Ｈ， ｓ）， ６．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ）， ７．０８−７．２０ （２Ｈ， ｍ）， ７．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ８．０９ （１Ｈ， ｓ）。
【０１９７】
２．尿素（２ａ）（６．４ｇ、２３ミリモル）および２−ブロモ−１−（４−ニトロ−フェニル）−エタノン（６．０ｇ、２３ミリモル）をトルエン（５００ｍｌ）／ジオキサン（１００ｍｌ）中で攪拌し、還流下に３０分間維持し、その後溶媒を減圧下に除去し、残渣をＢｉｏｔａｇｅカートリッジ９０ｇを使用したクロマトグラフィーで精製した。ヘプタン中の１０％ＥｔＯＡｃで臭化物出発物質を溶離した。２０％ＥｔＯＡｃで所望の生成物を溶離した。減圧下に溶媒を除去し、泡状物として３ａを得た（８４０ｍｇ、９％）。
【０１９８】
ＭＳ ｍ／ｅ （ＥＳ＋）： ４２０．５６ （Ｍ＋， １００％）；
ＩＲ （フィルム）： ３３９４， １７３２， １６３２， １６０５， １５７４， １５１５， １４５６， １３３４， １２５３， １２１０， １１０８， １０７２， ９４０， ８５４， ７３４ ｃｍ−１ ；
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） ： δ＝ １．９１ （３Ｈ， ｓ）， ３．４６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．６ Ｈｚ）， ３．６９ （３Ｈ， ｓ）， ３．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．６ Ｈｚ）， ５．５７ （１Ｈ， ｓ）， ６．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ）， ７．０３−７．０８ （１Ｈ， ｍ）， ７．１４−７．１８ （１Ｈ， ｍ）， ７．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．６３ （１Ｈ， ｓ）， ７．８５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ）， ８．０５ （１Ｈ， ｓ）， ８．２４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ）。
【０１９９】
３．エステル（３ａ）（８４０ｍｇ、２ミリモル）をジオキサン（５０ｍｌ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（２５ｍｌ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３３６ｍｇ、８ミリモル）を加えた。混合物を一夜激しく攪拌し、その後１Ｍ ＨＣｌ（８ｍｌ、８ミリモル）で中和した。ジオキサンの大部分を減圧下に除去し、生成物を結晶化し、濾去し、水で洗浄し、減圧下に乾燥し、純粋な４ａ（６６８ｍｇ、８２％）を得た。
【０２００】
ＭＳ ｍ／ｅ （ＥＳ＋）： ４０７ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）；
ＩＲ （フィルム）： １６３３ ｃｍ−１；
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝ １．４９ （３Ｈ， ｓ）， ３．３０−３．３５ （１Ｈ， ｍ， Ｈ２Ｏによりマスクされる）， ３．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．７ Ｈｚ）， ６．８６−６．９０ （１Ｈ， ｍ）， ６．９９−７．０３ （２Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．３６ （２Ｈ， ｍ）， ７．４８ （１Ｈ， ｓ）， ７．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ）， ８．２７−８．３０ （３Ｈ， ｍ）， １０．８８ （１Ｈ， ｓ）， （ＣＯ２Ｈは見られない）。
【０２０１】
４．酸（４ａ）（１．１４８ｇ、２．８ミリモル）、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ、１．０６ｇ、２．８ミリモル）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、４９０μｌ、２．８ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に５分間攪拌し、その後ＤＩＰＥＡ（４９０μｌ、２．８ミリモル）および［１−（５−メトキシ−２−ピリジル）シクロヘキシル］−メタンアミン（ＷＯ ９８／０７７１８参照、６７８ｍｇ、３．１ミリモル）を加えた。ＨＰＬＣにより反応が１時間以内に完了したことが認められた。溶媒を減圧下に除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機相を食塩水、飽和ＮａＨＣＯ３（×３）、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、その後溶媒を減圧下に除去した。残渣をＨ２Ｏ中の６５％ＭｅＯＨを用いＲＰシリカを使用したクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発させ、無定形の固体として所望の生成物を得た（１．１２ｇ、６６％）。
【０２０２】
融点： １００−１０５℃；
ＭＳ ｍ／ｅ （ＥＳ＋）： ６０９．６３ （Ｍ＋ ＋ Ｈ， １００％）；
ＩＲ （フィルム）： ３３５９， ３２７２， ３０５４， ２９３２， ２８５７， １６２８， １６０６， １５７３， １５１５， １４８８， １３９３， １３３６， １２６８， １２３２， １１８１， １１５０， １１３１， １０９７， １０２８， １０１２， ９６２， ９３９， ９００， ８５３， ８３１， ７３７ ｃｍ−１；
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） ： δ＝ １．１０−１．６０ （８Ｈ， ｍ）， １．７２ （３Ｈ， ｓ）， １．９５−２．０２ （２Ｈ， ｍ）， ３．３１−３．４２ （２Ｈ， ｍ）， ３．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．６ Ｈｚ）， ３．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．６ Ｈｚ）， ３．６９ （３Ｈ， ｓ）， ５．３４ （１Ｈ， ｓ）， ６．９０−６．９７ （２Ｈ， ｍ）， ７．０４−７．０９ （２Ｈ， ｍ）， ７．１４−７．１９ （１Ｈ， ｍ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．４６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ７．５４ （１Ｈ， ｓ）， ７．７７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ８．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．９ Ｈｚ）， ８．０４ （１Ｈ， ｓ）， ８．２１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）； （ＣＨＣｌ３によりマスクされたアミド）
ＨＰＬＣ Ａ： Ｒｔ． １１．８６分， ９９．８／１００％純度， Ｈ２Ｏ中２０−１００％ ＣＨ３ＣＮ （＋０．１％ ＴＦＡ） １ｍｌ／分にて１５分以上， Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ ２５０×４．６ｍｍ ５μＭ， ２１５および２５４ ｎｍ；
ＨＰＬＣ Ｂ： Ｒｔ． １４．３２分， １００／１００％純度， ８０：２０ メタノール／ｐＨ９のＴｒｉｓ緩衝剤， １ｍｌ／分， Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ ２５０×４．６ｍｍ ５μＭ， ２１５および２５４ ｎｍ。
【０２０３】
実施例１０
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（１−メトキシメチル−シクロヘキシルメチル）−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール２−イルアミノ］−プロピオンアミド
【化５２】
2004522710.tif 000047
上記化合物を実施例９で用いた方法と同様にして中間体４ａおよび中間体１３から合成した。酸（４ａ）（２０３ｍｇ、０．５ミリモル）、ＨＢＴＵ（１９０ｍｇ、０．５ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（８７μｌ、０．５ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に５分間攪拌し、その後ＤＩＰＥＡ（８７μｌ×２、１．０ミリモル）および中間体１３（９４ｍｇ、０．５ミリモル、スキーム６）を加えた。４時間後、溶媒を減圧下に除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機相を食塩水、飽和ＮａＨＣＯ３（×３）、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をメタノール中に６０℃に加熱し、生成物を濾去した。減圧下に乾燥し、黄色結晶固体として所望の生成物を得た（２１４ｍｇ、７８％）。
【０２０４】
融点： １８９−１９２℃；
ＭＳ ｍ／ｅ （ＥＳ＋）： ５４６．４９ （Ｍ＋ ＋ Ｈ， １００％）；
ＩＲ （フィルム）： ３２８５， ２９２８， ２８４９， １６３７， １６０４， １５１６， １４５３， １３３４， １２６０， １１０８， １０７７， ８６０， ７４３， ７２９ ｃｍ−１；
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ＝ １．１０−１．３５ （１０Ｈ， ｍ）， １．４４ （３Ｈ， ｓ）， ２．９１−３．０１ （３Ｈ， ｍ）， ３．０６−３．１２ （１Ｈ， ｍ）， ３．０７ （３Ｈ， ｓ）， ３．２６−３．３１ （１Ｈ， ｍ）， ３．６４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．４ Ｈｚ）， ６．８７−６．９３ （２Ｈ， ｍ）， ７．０１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ７．２９−７．３７ （３Ｈ， ｍ）， ７．４４ （１Ｈ， ｓ）， ７．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ）， ８．２６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ８．３４ （１Ｈ， ｓ）， １０．８４ （１Ｈ， ｓ）；
ＨＰＬＣ Ａ： Ｒｔ． １７．０７分， １００／１００％純度， Ｈ２Ｏ中２０−１００％ ＣＨ３ＣＮ （＋０．１％ ＴＦＡ） １ｍｌ／分にて１５分以上， Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ ２５０×４．６ｍｍ ５μＭ， ２１５および２５４ ｎｍ；
ＨＰＬＣ Ｂ： Ｒｔ． １４．３５分， １００／１００％純度， ８０：２０ メタノール／ｐＨ９のＴｒｉｓ緩衝剤， １ｍｌ／分， Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ ２５０×４．６ｍｍ ５μＭ， ２１５および２５４ ｎｍ。
【０２０５】
実施例１１
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール２−イルアミノ］−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−プロピオンアミド
【化５３】
2004522710.tif 000048
上記化合物を実施例９で用いた方法と同様にして中間体４ａから合成した。酸（４ａ）（２０３ｍｇ、０．５ミリモル）、ＨＢＴＵ（１９０ｍｇ、０．５ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（８７μｌ、０．５ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に５分間攪拌し、その後ＤＩＰＥＡ（８７μｌ、０．５ミリモル）および２−アミノ−１−フェニル−エタノン（１０３ｍｇ、０．６ミリモル）を加えた。４時間後、溶媒を減圧下に除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、食塩水、飽和ＮａＨＣＯ３（×３）、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をヘプタン中の４０％酢酸エチルを溶離剤とし、ＮＰ２０ｇ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔカートリッジを使用したクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発させ、黄色無定形の固体として所望の生成物を得た（１７０ｍｇ、６５％）。
【０２０６】
融点： ８０−９０℃；
ＭＳ ｍ／ｅ （ＡＰ＋）： ５２５．８３ （１６％）， ５２４．４４ （Ｍ＋ ＋ Ｈ， １００％）；
ＩＲ （フィルム） ： ３３９６， ３０５９， ２９８３， ２９３２， １６９４， １６２８， １６０５， １５７５， １５１４， １４４９， １３３６， １２８４， １２６４， １２２５， １１８１， １１５４， １０９６， １０７２， １０１０， １００１， ９４０， ８５３， ７３７ ｃｍ−１ ；
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ＝ １．５０ （３Ｈ， ｓ）， ３．３９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．７ Ｈｚ）， ３．６４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．６ Ｈｚ）， ４．５３ （１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ＝１８．１および５．４ Ｈｚ）， ４．６６ （１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ＝１８．１および５．５ Ｈｚ）， ６．８７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ６．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ）， ７．００ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．４１ （１Ｈ， ｓ）， ７．５０−７．５５ （２Ｈ， ｍ）， ７．６２−７．６７ （１Ｈ． ｍ）， ７．９４−７．９９ （４Ｈ， ｍ）， ８．２４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ）， ８．２７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ）， ８．３１ （１Ｈ， ｓ）， １０．８６ （１Ｈ， ｓ）；
ＨＰＬＣ Ａ： Ｒｔ． ２０．８３分， ９８．３／９９．６％純度， Ｈ２Ｏ中２０−１００％ ＣＨ３ＣＮ （＋０．１％ ＴＦＡ） １ｍｌ／分にて２５分以上， Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ ２５０×４．６ｍｍ ５μＭ， ２１５および２５４ ｎｍ；
ＨＰＬＣ Ｂ： Ｒｔ． ６．８２分， １００／１００％純度， ８０：２０ メタノール／ｐＨ９のＴｒｉｓ緩衝剤， １ｍｌ／分， Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ ２５０×４．６ｍｍ ５μＭ， ２１５および２５４ ｎｍ。
【０２０７】
実施例１２
（Ｓ）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール２−イルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミド
【化５４】
2004522710.tif 000049
上記化合物を実施例９で用いた方法と同様にして１ｂおよび４ｂから合成した。酸（４ｂ）（１２０ｍｇ、０．３３ミリモル）、ＨＢＴＵ（１２４ｍｇ、０．３３ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１１４μｌ、０．６６ミリモル）および［１−（５−メトキシ−２−ピリジル）シクロヘキシル］−メタンアミン１（８６ｍｇ、０．４ミリモル）をＤＭＦ（４ｍｌ）中に１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機相を食塩水、飽和ＮａＨＣＯ３（×３）、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をヘプタン中の１０〜８０％酢酸エチルを用いＮＰシリカを使用したクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発させ、黄色無定形の固体として所望の化合物を得た（９０ｍｇ、４９％）。
【０２０８】
ＭＳ ｍ／ｅ （ＡＰ＋）： ５７０．２３ （Ｍ＋ ＋ Ｈ， １００％）；
ＩＲ （フィルム）： ３３６３， ２９３０， ２８５６， １６５８， １６５１， １６２８， １５７４， １５１５， １４８８， １３３４， １２６８， １２３２， １０７３， １０３０， ９３８， ８５２ ｃｍ−１ ；
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ＝ ０．９４−１．４６ （１１Ｈ， ｍ）， １．９８−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ３．０４−３．１４ （２Ｈ， ｍ）， ３．２５−３．３２ （１Ｈ， ｍ）， ３．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１３．６ Ｈｚ）， ３．７３ （３Ｈ， ｓ）， ６．９５−７．００ （３Ｈ， ｍ）， ７．１０−７．２４ （５Ｈ， ｍ）， ７．４４ （１Ｈ， ｓ）， ７．９３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ８．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ）， ８．２７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ）， ８．３６ （１Ｈ， ｓ）；
ＨＰＬＣ Ａ： Ｒｔ． ５．４９分， ９９．７６％純度， Ｈ２Ｏ中２０−１００％ ＣＨ３ＣＮ （＋０．１％ ＴＦＡ） １．５ ｍｌ／分にて７分以上， Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ １５０×４．６ｍｍ ３μＭ ４０℃， ２００−３００ ｎｍ；
ＨＰＬＣ Ｂ： Ｒｔ． ５．７２分， ９９．４６％純度， ２０−９０％ ＣＨ３ＣＮ ／Ｔｒｉｓ （１ｍＭ） ２ ｍｌ／分にて７分以上， Ｐｒｏｄｉｇｙ フェニル−エチル， ３０℃にて１００×４．６ｍｍ ５μＭ， ２００−３００ ｎｍ。
【０２０９】
実施例１３
（Ｓ）−２−［４−（４−シアノ−フェニル）−オキサゾール２−イルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−プロピオンアミド
【化５５】
2004522710.tif 000050
上記化合物を実施例９で用いた方法と類似の方法にしてスキーム２において説明したように６ａを介して２ａから合成した。酸（６ａ）（３０９ｍｇ、０．８ミリモル）、ＨＢＴＵ（３０３ｍｇ、０．８ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（１４０μｌ、０．８ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に５分間攪拌し、その後ＤＩＰＥＡ（１４０μｌ、０．８ミリモル）および［１−（５−メトキシ−２−ピリジル）シクロヘキシル］−メタンアミン（ＷＯ ９８／０７７１８）（１８５ｍｇ、０．８４ミリモル）を加えた。ＨＰＬＣにより反応が１時間以内に完了したことが認められた。溶媒を減圧下に除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。食塩水、飽和ＮａＨＣＯ３（×３）、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をＨ２Ｏ中の６５％ＭｅＯＨを用いＲＰシリカを使用したクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発させて白色無定形の固体として実施例１３を得た（３２０ｍｇ，６８％）。
【０２１０】
融点： １０５−１０８℃；
ＭＳ ｍ／ｅ （ＥＳ＋）： ５８９．３２ （Ｍ＋ ＋ Ｈ， １００％）， ５９０．１８ （６２％）；
ＩＲ （フィルム）： ３３５５， ２９３２， ２８５７， ２２２５， １６２８， １５７２， １５２１， １４８９， １４５６， １３２８， １２６９， １２３２， １０９６， １０７２， １０２９， ９３８， ８４４， ７４１ ｃｍ−１ ；
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） ： δ＝ １．２０−１．６０ （８Ｈ， ｍ）， １．７０ （３Ｈ， ｓ）， １．９３−２．０３ （２Ｈ， ｍ）， ３．３０−３．５２ （４Ｈ， ｍ）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ）， ５．３０ （１Ｈ， ｓ）， ６．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ）， ６．９４ （１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ＝８．８および２．９ Ｈｚ）， ７．０３−７．０９ （２Ｈ， ｍ，） ７．１４−７．１９ （１Ｈ， ｍ）， ７．２０−７．２５ （１Ｈ， ｍ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．４６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ７．５０ （１Ｈ， ｓ）， ７．６３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）， ７．７２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ）； ８．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．９ Ｈｚ）， ８．０５ （１Ｈ， ｓ）；
ＨＰＬＣ Ａ： Ｒｔ． １１．６３分， ９７．７／１００％純度， Ｈ２Ｏ中２０−１００％ ＣＨ３ＣＮ （＋０．１％ ＴＦＡ） １ｍｌ／分にて１５分以上， Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ ２５０×４．６ｍｍ ５μＭ， ２１５および２５４ ｎｍ；
ＨＰＬＣ Ｂ： Ｒｔ． ９．２０分， １００／１００％純度， ８０：２０ メタノール／ｐＨ９のＴｒｉｓ緩衝剤， １ｍｌ／分， Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ ２５０×４．６ｍｍ ５μＭ， ２１５および２５４ ｎｍ。
【０２１１】
実施例１４
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−（４−フェニル−オキサゾール２−イルアミノ）−プロピオンアミド
【化５６】
2004522710.tif 000051
上記化合物を実施例９で用いた方法と類似の方法にしてスキーム２において説明したように６ｂを介して２ａから合成した。酸（６ｂ）（５７ｍｇ、０．１４８ミリモル）、ＨＢＴＵ（５６ｍｇ、０．１４８ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（２６μｌ、０．１４８ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に５分間攪拌し、その後ＤＩＰＥＡ（２６μｌ、０．１４８ミリモル）および［１−（５−メトキシ−２−ピリジル）シクロヘキシル］−メタンアミン（ＷＯ ９８／０７７１８参照、３４ｍｇ、０．１４８ミリモル）を加えた。ＨＰＬＣにより反応が２時間以内に完了したことが認められた。溶媒を減圧下に除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、食塩水、飽和ＮａＨＣＯ３（×３）、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をＨ２Ｏ中の７０％ＭｅＯＨを溶離剤とし、ＲＰシリカを使用したクロマトグラフィーにより精製した。ヘプタン中の４５％酢酸エチルを溶離剤とし、ＮＰ ８ｇ Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジを使用した再精製によりガラス状物として所望の生成物を得た（２０ｍｇ、２４％）。
【０２１２】
融点： ８５−９０℃；
ＭＳ ｍ／ｅ （ＥＳ＋）： ５６４． ０６ （Ｍ＋， ８７％）， ５６４．９６ （Ｍ＋ ＋ Ｈ， １００％）；
ＩＲ （フィルム）： ３２８９， ２９３１， ２８５７， １６２７， １５６９， １５２０， １４８８， １４５６， １３３７， １２６７， １２３３， １０７２， １０７２， １０３０， ９３９， ７３９ ｃｍ−１ ；
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ＝ ０．９５−１．４５ （１１Ｈ， ｍ）， ２．００−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ３．１０−３．２５ （２Ｈ， ｍ）， ３．２１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．６ Ｈｚ）， ３．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．６ Ｈｚ）， ３．７１ （３Ｈ， ｓ）， ６．８４−７．１４ （７Ｈ， ｍ）， ７．２４−７．４０ （５Ｈ， ｍ，）， ７．７０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ８．０５ （１Ｈ， ｓ）， ８．１５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．９ Ｈｚ）， １０．８２ （１Ｈ， ｓ）；
ＨＰＬＣ Ａ： Ｒｔ． １２．０１分， ９６．８／９５．３％純度， Ｈ２Ｏ中２０−１００％ ＣＨ３ＣＮ （＋０．１％ ＴＦＡ） １ｍｌ／分にて１５分以上， Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ ２５０×４．６ｍｍ ５μＭ， ２１５および２５４ ｎｍ；
ＨＰＬＣ Ｂ： Ｒｔ． １７．２７分， １００／１００％純度， ８０：２０ メタノール／ｐＨ９のＴｒｉｓ緩衝剤， １ｍｌ／分， Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ ２５０×４．６ｍｍ ５μＭ， ２１５および２５４ ｎｍ。
【０２１３】
実施例１５
（Ｓ）−２−（４−エチル−オキサゾール２−イルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−プロピオンアミド
【化５７】
2004522710.tif 000052
上記化合物を実施例９で用いた方法と類似の方法にしてスキーム２において説明したように６ｃを介して２ａから合成した。酸（６ｃ）（１８８ｍｇ、０．６ミリモル）、ＨＢＴＵ（２２８ｍｇ、０．６ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１０５μｌ、０．６ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に５分間攪拌し、その後ＤＩＰＥＡ（１０５μｌ、０．６ミリモル）および［１−（５−メトキシ−２−ピリジル）シクロヘキシル］−メタンアミン（ＷＯ ９８／０７７１８参照、１５０ｍｇ、０．６５ミリモル）を加えた。ＨＰＬＣにより反応が４時間以内に完了したことが認められた。溶媒を減圧下に除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、食塩水、飽和ＮａＨＣＯ３（×３）、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をＨ２Ｏ中の６５％ＭｅＯＨを用いＲＰシリカを使用したクロマトグラフィーにより精製した。生成物をヘプタン中の４５％酢酸エチルを溶離剤とし、Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔシリカカートリッジ２０ｇを使用して再精製した。純粋な画分を蒸発させ、ガラス状物として上記化合物を得た（３０ｍｇ、１０％）。
【０２１４】
融点： ６０−６５℃；
ＭＳ ｍ／ｅ （ＥＳ＋）： ５１６．２４ （Ｍ＋ ＋ Ｈ， ４７％）， ５１７．０１ （１００％）， ５３８．１０ （Ｍ＋ ＋ Ｎａ， ２５％）；
ＩＲ （フィルム）： ３２７２， ３０５４， ２９３１， ２８５６， １６５１， １６２２， １５９６， １５７３， １５２０， １４８９， １４５７， １３５８， １２６８， １２３２， １２０６， １１３１， １０８３， １０２８， ９４９， ８３０， ７４０ ｃｍ−１ ；
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ＝ １．１０−１．５０ （８Ｈ， ｍ）， １．１１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， １．２９ （３Ｈ， ｓ）， ２．０５−２．１５ （２Ｈ， ｍ）， ２．２８−２．３４ （２Ｈ， ｍ）， ３．０８−３．１８ （３Ｈ， ｍ）， ３．４８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．４ Ｈｚ）， ３．７９ （３Ｈ， ｓ）， ６．８０−６．９０ （３Ｈ， ｍ）， ６．９７−７．０４ （２Ｈ， ｍ，）， ７．１０−７．２０ （３Ｈ， ｍ）， ７．２７−７．３０ （２Ｈ， ｍ）， ８．１７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．９ Ｈｚ）， １０．８０ （１Ｈ， ｓ）；
ＬＣＭＳ： Ｒｔ． １．３６分， １００％純度， Ｈ２Ｏ中５−１００％ ＣＨ３ＣＮ （＋０．１％ギ酸） ４ ｍｌ／分にて２分以上， Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ ５０×４．６ｍｍ ５μＭ， ２１５ ｎｍ， ＭＳ ｍ／ｅ （ＥＳ＋） ５１５．９５ （１００％）；
ＨＰＬＣ Ｂ： Ｒｔ． １２．２９分， １００／１００％純度， ８０：２０ メタノール／ｐＨ９のＴｒｉｓ緩衝剤， １ｍｌ／分， Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ ２５０×４．６ｍｍ ５μＭ， ２１５および２５４ ｎｍ。
【０２１５】
実施例１６
（Ｓ）−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール２−イルアミノ］−プロピオンアミド
【化５８】
2004522710.tif 000053
上記化合物をスキーム３において説明したようにワンポット法を使用して合成した。ＤＭＦ（１２ｍｌ）中のＨ−Ｓ−αＭｅＴｒｐ−ＯＨ（中間体７）（４３７ｍｇ、２ミリモル）、２−クロロ−４−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール（Ｐｅｅｔ， Ｎｏｒｔｏｎ Ｐ．；Ｓｕｎｄｅｒ， Ｓｈｙａｍ．Ｒｅｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｐｏｒｔｅｄ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ３−（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉａｚｏｌｏ［２，３−ｃ］［１，２，４］ｔｒｉａｚｅｐｉｎｅｓ， Ｊ．Ｈｅｔｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８６）， ２３（２）， ５９３−５参照、４８１ｍｇ、２ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（３８ｍｇ、０．２ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（４１５ｍｇ、３ミリモル）の懸濁液を窒素下に１２時間１３０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、その後ＨＢＴＵ（７５９ｍｇ、２ミリモル）および［１−（５−メトキシ−２−ピリジル）シクロヘキシル］−メタンアミン（ＷＯ ９８／０７７１８参照、４４１ｍｇ、２ミリモル）を加えた。混合物を一夜攪拌し、その後真空下に濃縮し、その後残渣を水（２０ｍｌ）とジクロロメタン（３０ｍｌ）の間に分配した。有機相を分離し、ジクロロメタン５００ｍｌ、その後ジクロロメタン−エーテル（１：１）５００ｍｌを使用し、シリカ（３×１２ｃｍ）を通して濾過した。生成物を含む画分を減圧下に濃縮した。残渣をシリカ３．５ｇ上に吸収させ、ヘプタン−酢酸エチル（１：１．１）を使用したクロマトグラフィー（３×１１ｃｍ）で精製した。生成物をＲＰクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＫＰ−Ｃ１８−ＨＳフラッシュ１２Ｍ、１５ｍｌ．分−１、水中の６０〜１００％メタノール）を使用して再精製した。減圧下に濃縮し、淡黄色無定形の固体として所望の化合物を得た（２７ｍｇ、２％）。
【０２１６】
融点： １１０−１１４℃；
ＭＳ ｍ／ｅ （ＡＰ＋）： ６２４．８８ （Ｍ＋， １００％）， ６２５．７０ （Ｍ＋ ＋ Ｈ， ５２％）；
ＩＲ （フィルム）： ３３８５， ３２７９， ２９３１， ２８５５， １６５４， １５９５， １５４２， １５０９， １４５６，
１３４１， １２６８， １２３１， １１０８， １０５８， ９０８， ８４４， ７３１ ｃｍ−１；
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） ： δ＝ １．１５−１．５５ （８Ｈ， ｍ）， １．７１ （３Ｈ， ｓ）， １．９０−２．００ （２Ｈ， ｍ）， ３．１６−３．４２ （２Ｈ， ｍ）， ３．４６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．９ Ｈｚ）， ３．６０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．６ Ｈｚ）， ３．７０ （３Ｈ， ｓ）， ５．５１ （１Ｈ， ｓ）， ６．８９−６．９３ （３Ｈ， ｍ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．０５−７．１０ （１Ｈ， ｍ）， ７．１５−７．２５ （２Ｈ， ｍ）， ７．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ）， ７．４７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ７．９０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ）， ７．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．９ Ｈｚ）， ９．０５ （１Ｈ， ｓ）， ８．２１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）；
ＨＰＬＣ Ａ： Ｒｔ． １２．３０分， ９９．４％純度， Ｈ２Ｏ中２０−１００％ ＣＨ３ＣＮ （＋０．１％ ＴＦＡ） １ｍｌ／分にて１５分以上， Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ ２５０×４．６ｍｍ ５μＭ， ２００−３００ ｎｍ；
ＨＰＬＣ Ｂ： Ｒｔ． １５．３８分， ９９．５％純度， ８０：２０ メタノール／ｐＨ９のＴｒｉｓ緩衝剤， １ｍｌ／分， Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ ２５０×４．６ｍｍ ５μＭ， ２００−３００ ｎｍ。
【０２１７】
実施例１７
（Ｓ）−２−（ベンゾオキサゾール２−イルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド
【化５９】
2004522710.tif 000054
１．以下の試薬を記載された順番に加えた。中間体７（５４５ｍｇ、２．５ミリモル）、２−クロロベンゾオキサゾール（３８４ｍｇ、２．５ミリモル）、炭酸カリウム（３４６ｍｇ、２．５ミリモル）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（ＴＥＢＡ、１１４ｍｇ、０．５ミリモル）、トリエチルアミン（１．０４ｍｌ、７．５ミリモル）、ＤＭＦ（１２．５ｍｌ）、脱酸素水（１．２５ｍｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２４ｍｇ、０．１２５ミリモル）、トランス−ジクロロビス（トリ−ｏ−トリル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９９ｍｇ、０．１２５ミリモル）。窒素下に２４時間１００℃に加熱した後、ＤＭＦを減圧下に除去した。残渣を酢酸エチル／水に溶解し、水相をクエン酸を使用してｐＨ６〜６．５に酸性化した。水相を酢酸エチルでさらに３回抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をヘプタン中の０〜１００％酢酸エチルを用いＮＰシリカ１０ｇを使用したクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタンから結晶化し、（Ｓ）−２−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸（２４５ｍｇ、２９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ （ＥＳ＋） ３３５．９７ （Ｍ＋＋Ｈ， １００％）， ３３６．６９（８５％）。
【０２１８】
２．プロピオン酸（２３４ｍｇ、０．７ミリモル）、ＨＢＴＵ（２６５ｍｇ、０．７ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１２２μｌ、０．７ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に５分間攪拌し、その後ＤＩＰＥＡ（１２２μｌ、０．７ミリモル）および［１−（２−ピリジル）シクロヘキシル］メチルアミン（ＷＯ ９８／０７７１８、１４０ｍｇ、０．７４ミリモル）を加えた。周囲温度で４時間後、溶媒を減圧下に除去した。残渣をヘプタン中の５０％酢酸エチルを溶離剤とし、ＮＰシリカを使用したクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発させ、微細針状物）として所望の化合物を得た（４４ｍｇ、３％）。
【０２１９】
融点： １９８−２００℃；
ＭＳ ｍ／ｅ （ＥＳ＋） ： ５０８．５９ （１００％， Ｍ＋ ＋ Ｈ）， ５０９．９２ （１０％）；
ＩＲ （フィルム）： ３３８１， ３２２２， ３０４８， ２９２９， ２８５６， １６３５， １５８１， １５５２， １５１９， １４５８， １３５３， １２４１， １０９６， ７４２ ｃｍ−１ ；
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３）： δ＝ １．２０−１．６０ （８Ｈ， ｍ）， １．７６ （３Ｈ， ｓ）， １．９５−２．０５ （２Ｈ， ｍ）， ３．３４ （１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ＝１３．２および４．９ Ｈｚ）， ３．４５ （１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ＝１３．２および５．６ Ｈｚ）， ３．５０ （２Ｈ， ｓ）， ５．６７ （１Ｈ， ｓ）， ６．７８−６．８２ （１Ｈ， ｍ）， ６．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ）， ６．９９−７．３５ （１ＯＨ， ｍ）， ７．４３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ８．０１ （１Ｈ， ｓ）， ８．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．６ Ｈｚ）；
ＨＰＬＣ Ａ： Ｒｔ． １０．５４分， １００／１００％純度， Ｈ２Ｏ中２０−１００％ ＣＨ３ＣＮ （＋０．１％ ＴＦＡ） １ｍｌ／分にて１５分以上， Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ ２５０×４．６ｍｍ ５μＭ， ２１５および２５４ ｎｍ；
ＨＰＬＣ Ｂ： Ｒｔ． １０．６７分， １００／１００％純度， ８０：２０ メタノール／ｐＨ９のＴｒｉｓ緩衝剤， １ｍｌ／分， Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ ２５０×４．６ｍｍ ５μＭ， ２１５および２５４ ｎｍ。
【０２２０】
実施例１８
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド
【化６０】
2004522710.tif 000055
上記化合物を実施例１７で使用した方法と類似の方法を使用し、同様の規模で調製した。
１．塩酸４−ブロモピリジン（４８６ｍｇ、２．５ミリモル）を使用する以外は実施例１７の方法を繰り返した。
【０２２１】
２．工程１からの酸（３０ｍｇ、０．１ミリモル）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ、０．１ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１８μｌ、０．１ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に５分間攪拌し、その後ＤＩＰＥＡ（１８μｌ、０．１ミリモル）および［１−（２−ピリジル）シクロヘキシル］メチルアミン（ＷＯ ９８／０７７１８、１９ｍｇ、０．１ミリモル）を加えた。周囲温度で２時間後、溶媒を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液（×２）、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を酢酸エチルを溶離剤とし、ＩＳＣＯ Ｒｅｄｉｓｅｐカートリッジを使用したクロマトグラフィーにより精製した。水中の７０％メタノールを用いＲＰ−Ｃ１８ ２０ｇを使用して再精製し、次いで蒸発させて結晶泡状物として所望の生成物を得た（６ｍｇ、１３％）。
【０２２２】
融点： １８０−１９５℃；
ＭＳ ｍ／ｅ （ＡＰ＋） ： ４６８．１２ （Ｍ＋ ＋ Ｈ， １００％）， ４６９．５９ （Ｍ＋ ＋ ２Ｈ， ２０％）；
ＭＳ ｍ／ｅ （ＡＰ−）： ４６７．５６ （Ｍ−， ４５％）， ４６６．６０ （Ｍ−−Ｈ， １００％）， ４６５．６４ （Ｍ−−２Ｈ， ８８％）；
ＩＲ （フィルム）： ３３１６， ２９３０， １６５１， １６０２， １５１５， １４３０， １１０６， ９９７， ８１６， ７４１ ｃｍ−１；
ＮＭＲ （ＣＤＣ１３）： δ＝ １．２５−１．７０ （８Ｈ， ｍ）， １．４６ （３Ｈ， ｓ）， ２．００−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ３．２７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．９ Ｈｚ）， ３．３０−３．４８ （２Ｈ， ｍ）， ３．３６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．９ Ｈｚ）， ４．４３ （１Ｈ， ｓ）， ６．２２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ）， ６．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ）， ６．８９−６．９３ （１Ｈ， ｍ）， ７．１１−７．３７ （５Ｈ， ｍ）， ７．４６−７．５４ （２Ｈ， ｍ）， ８．０８−８．１３ （４Ｈ， ｍ）；
ＨＰＬＣ Ａ： Ｒｔ． ７．２１分， ９６．１／９６．５％純度， Ｈ２Ｏ中２０−１００％ ＣＨ３ＣＮ （＋０．１％ ＴＦＡ） １ｍｌ／分にて１５分以上， Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ ２５０×４．６ｍｍ ５μＭ， ２１５および２５４ ｎｍ；
ＨＰＬＣ Ｂ： Ｒｔ． ６．０２分， ９９．１／１００％純度， ８０：２０ メタノール／ｐＨ９のＴｒｉｓ緩衝剤， １ｍｌ／分， Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ ２５０×４．６ｍｍ ５μＭ， ２１５および２５４ ｎｍ。
【０２２３】
実施例１９
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（イソキノリン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド
【化６１】
2004522710.tif 000056
実施例１７で使用した方法と類似の方法で同様の規模で実施例１９を調製した。
１．４−ブロモイソキノリン（５２０ｍｇ、２．５ミリモル）を使用した以外は実施例１７の方法に従った。
【０２２４】
２．工程１からの酸（４０ｍｇ、０．１２ミリモル）、ＨＢＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（２１μｌ、０．１２ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に５分間攪拌し、その後ＤＩＰＥＡ（２１μｌ、０．１２ミリモル）および［１−（２−ピリジル）シクロヘキシル］メチルアミン（ＷＯ ９８／０７７１８、２３ｍｇ、０．１２ミリモル）を加えた。周囲温度で２時間後、溶媒を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液（×２）および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をヘプタン中の８０％酢酸エチルを溶離剤とし、ＩＳＯ Ｒｅｄｉｓｅｐカートリッジ１０ｇを使用したクロマトグラフィーにより精製した。水中の７０％メタノールを用いＲＰ−Ｃ１８ ２０ｇを使用して再精製し、次いで蒸発させて、ガラス状物として所望の生成物を得た（９ｍｇ、１４％）。
【０２２５】
融点： ９８−１０１℃；
ＭＳ ｍ／ｅ （ＡＰ＋） ： ５１８．２８ （１００％， Ｍ＋ ＋ Ｈ）， ５１７．４０ （Ｍ＋， ５０％）；
ＭＳ ｍ／ｅ （ＡＰ−） ： ５１６．５３ （７５％， Ｍ−）， ５１５．６３ （１００％， Ｍ−−Ｈ）；
ＩＲ （フィルム）： ３３８５， ３２７８， ３０５２， ２９２７， ２８４９， １６５１， １５８５， １５２０， １４５５， １４０３， １３４３， ７８１， ７４０ ｃｍ−１ ；
ＮＭＲ （ＣＤＣ１３）： δ＝ １．２０−１．６５ （１１Ｈ， ｍ）， １．９３−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ３．３５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．６Ｈｚ）， ３．３９−３．５２ （２Ｈ， ｍ）， ３．４８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．９ Ｈｚ）， ４．６２ （１Ｈ， ｓ）， ６．５５−６．５９ （１Ｈ， ｍ）， ６．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．１７−７．２８ （４Ｈ， ｍ）， ７．３７−７． ５５ （４Ｈ， ｍ）， ７．６２ （１Ｈ， ｓ）， ７．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ７．７４−７．７６ （１Ｈ， ｍ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ８．１５ （１Ｈ， ｓ）， ８．６３ （１Ｈ， ｓ）
ＨＰＬＣ Ａ： Ｒｔ． ７．５２分， １００／１００％純度， Ｈ２Ｏ中２０−１００％ ＣＨ３ＣＮ （＋０．１％ ＴＦＡ） １ｍｌ／分にて１５分以上， Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ ２５０×４．６ｍｍ ５μＭ， ２１５および２５４ ｎｍ ；
ＨＰＬＣ Ｂ： Ｒｔ． ８．３３分， ９９．７／１００％純度， ８０：２０ メタノール／ｐＨ９のＴｒｉｓ緩衝剤， １ｍｌ／分， Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ ２５０×４．６ｍｍ ５μＭ， ２１５および２５４ ｎｍ。
【０２２６】
実施例２０
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（ピリミジン−５−イルアミノ）−プロピオンアミド
【化６２】
2004522710.tif 000057
実施例１７で使用した方法と類似の方法を使用し同様の規模で上記化合物を調製した。
【０２２７】
１．５−ブロモピリミジン（３９７ｍｇ、２．５ミリモル）を使用した以外は実施例１７の方法に従った。
【０２２８】
２．工程１からの酸（１５０ｍｇ、０．５ミリモル）、ＨＢＴＵ（１９０ｍｇ、０．５ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（８７μｌ、０．５ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に５分間攪拌し、その後ＤＩＰＥＡ（８７μｌ、０．５ミリモル）および［１−（２−ピリジル）シクロヘキシル］メチルアミン（ＷＯ ９８／０７７１８、９５ｍｇ、０．５ミリモル）を加えた。周囲温度で２時間後、溶媒を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液（×２）および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をヘプタン中の９０％酢酸エチルを溶離剤とし、１０ｇ ＩＳＣＯ Ｒｅｄｉｓｅｐカートリッジを使用したクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下に除去し、泡状物として所望の生成物を得た（１３５ｍｇ、５８％）。
融点： ９５−９８℃；
ＭＳ ｍ／ｅ （ＡＰ＋） ： ４７０．６０ （２５％）， ４６９．５８ （Ｍ＋ ＋Ｈ， １００％）， ４６８．７７ （Ｍ＋， ９２％）；
ＭＳ ｍ／ｅ （ＡＰ−）： ４６７．６０ （Ｍ−−Ｈ， ７０％）， ４６６．８５ （１００％）；
ＩＲ （フィルム）： ３２９１， ３０５２， ２９３１， ２８５７， １６５１， １５７５， １５１９， １４７０， １４５５， １４２７， １３５７， １３０６， １２６５， １２３７， １１９４， １１５６， １１０６， １０１０， ８４８， ７８８， ７３９ ｃｍ−１ ；
ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） ： δ＝ １．２０−１．６５ （８Ｈ， ｍ）， １．４８ （３Ｈ， ｓ）， ２．００−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ３．２４３．４８ （４Ｈ， ｍ）， ４．１４ （１Ｈ， ｓ）， ６．８８−６．９２ （２Ｈ， ｍ）， ７．１３−７． ２４ （３Ｈ， ｍ）， ７．３７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．４８−７．５５ （３Ｈ， ｍ）， ７．８６ （２Ｈ， ｓ）， ８．０８−８．１０ （１Ｈ， ｍ）， ８．１６ （１Ｈ， ｓ）， ８．５７ （１Ｈ， ｓ）；
ＨＰＬＣ Ａ： Ｒｔ． ８．９４分， ９９．３／９９．４％純度， Ｈ２Ｏ中２０−１００％ ＣＨ３ＣＮ （＋０．１％ ＴＦＡ） １ｍｌ／分にて１５分以上， Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ ２５０×４．６ｍｍ ５μＭ， ２１５および２５４ ｎｍ；
ＨＰＬＣ Ｂ： Ｒｔ． ５．７６分， ９５．１／９８．７％純度， ８０：２０ メタノール／ｐＨ９のＴｒｉｓ緩衝剤， １ｍｌ／分， Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ ２５０×４．６ｍｍ ５μＭ， ２１５および２５４ ｎｍ。
【０２２９】
実施例２１
（Ｓ）−２−（ビフェニル−２−イルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド
【化６３】
2004522710.tif 000058
実施例１７で使用した方法と類似の方法を使用し同様の規模で上記化合物を調製した。
１．２−ブロモビフェニル（５８３ｍｇ、２．５ミリモル）を使用した以外は実施例１８の方法に従った。
【０２３０】
２．工程１からの酸（３５０ｍｇ、０．９５ミリモル）、ＨＢＴＵ（４００ｍｇ、１ミリモル）、ＮＥｔ３（０．５ｍｌ、３．５ミリモル）および１−（２−ピリジル）シクロヘキシル］メチルアミン（ＷＯ ９８／０７７１８、２００ｍｇ、１ミリモル）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中に攪拌した。周囲温度で１時間後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に希釈し、重炭酸ナトリウム溶液（×２）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をヘプタン中の０〜５０％酢酸エチル、その後エーテル中の０〜３０％ジクロロメタンを溶離剤として使用したクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下に除去し、泡状物として所望の生成物を得た（９８ｍｇ、工程２で１９％）。
【０２３１】
ＭＳ ｍ／ｅ （ＡＰ＋） ： ５６５ （Ｍ＋ ＋ Ｎａ， １００％）， ５６４ （８０％）， ５４２ （Ｍ＋， ３０％）
ＩＲ （ＫＢｒ ｄｉｓｃ） ： ３４０４， ２９２８， ２８５５， １６５０， １５８４， １５０８， １４８９， １４５８， １４３２ ｃｍ−１ ；
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ＝ １．１０−１．５２ （８Ｈ， ｍ）， １．２７ （３Ｈ， ｓ）， １．９５−２．０５ （２Ｈ， ｍ）， ２．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．４ Ｈｚ）， ３．０２−３．０８ （１Ｈ， ｍ）， ３．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．６ Ｈｚ）， ３．２８−３．３４ （１Ｈ， ｍ）， ４．３６ （１Ｈ， ｓ）， ６．３７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８ Ｈｚ）， ６．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ）， ６．７１−６．７５ （１Ｈ， ｍ）， ６．８２−６．８６ （１Ｈ， ｍ）， ６．９５−７．４３ （１３Ｈ， ｍ）， ７．５２−７．５７ （１Ｈ， ｍ）， ８．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．７ Ｈｚ）， １０．８１ （１Ｈ， ｓ）；
ＨＰＬＣ Ａ： Ｒｔ． １２．６５分， ９９．６５％純度， Ｈ２Ｏ中２０−１００％ ＣＨ３ＣＮ （＋０．１％ ＴＦＡ） １ｍｌ／分にて１５分以上， Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ ２５０×４．６ｍｍ ５μＭ， ２００−３００ ｎｍ；
ＨＰＬＣ Ｂ： Ｒｔ． ３３．０５分， ９９．８９％純度， ８０：２０ メタノール／ｐＨ９のＴｒｉｓ緩衝剤， １ｍｌ／分， Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ ２５０×４．６ｍｍ ５μＭ， ２００−３００ ｎｍ。
【０２３２】
実施例２２
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−ｍ−トリルアミノ−プロピオンアミド
【化６４】
2004522710.tif 000059
実施例１６で使用した方法と類似の方法でワンポット法を使用して上記化合物を調製した。合成は１−ブロモ−３−メチル−ベンゼン（１７１ｍｇ、１ミリモル）を使用し１ミリモル規模で実施した。粗生成物をヘプタン中の２５％酢酸エチルを溶離剤とし、ＮＰシリカ２５ｇを使用したクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下に除去し、ガラス状物として所望の化合物を得た（２６０ｍｇ、５４％）。
【０２３３】
融点： ７０−７５℃；
ＭＳ ｍ／ｅ （ＡＰ＋） ： ４８１．３３ （１００％， Ｍ＋ ＋ Ｈ）， ４８２．３７ （４０％）；
ＩＲ （フィルム）： ３３８５， ３２９１， ３０４９， ２９２９， ２８５７， １６５２， １６０７， １５９０， １５１３， １４５６， １４３１， １３４１， １３０２， １２６４， １２３７， １１７７， １１５５， １１０４， １０１０， ７７４， ７４１ ｃｍ−１ ；
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ＝ １．０８−１．５０ （８Ｈ， ｍ）， １．１９ （３Ｈ， ｓ）， ２．００−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．１６ （３Ｈ， ｓ）， ３．０３ （１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ＝１２．９および５．１ Ｈｚ）， ３．１０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．７Ｈｚ）， ３．２２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．６Ｈｚ）， ３．２４−３．３０ （１Ｈ， ｍ）， ５．４３ （１Ｈ， ｓ）， ６．２９ （１Ｈ， ｓ）， ６．３０および６．４４ （各々１Ｈ， 各々ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ６．８７−７．０７ （６Ｈ， ｍ）， ７．１５−７．１９ （１Ｈ， ｍ）， ７．２９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ７．４８−７．５４ （１Ｈ， ｍ）， ８．３１−８．３３ （１Ｈ， ｍ）， １０．８１ （１Ｈ， ｓ）；
ＨＰＬＣ Ａ： Ｒｔ． １１．０４分， ９８．３％純度， Ｈ２Ｏ中２０−１００％ ＣＨ３ＣＮ （＋０．１％ ＴＦＡ） １ｍｌ／分にて１５分以上， Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ ２５０×４．６ｍｍ ５μＭ， ２００−３００ ｎｍ；
ＨＰＬＣ Ｂ： Ｒｔ． １６．８７分， ９９．５％純度， ８０：２０ メタノール／ｐＨ９のＴｒｉｓ緩衝剤， １ｍｌ／分， Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ ２５０×４．６ｍｍ ５μＭ， ２００−３００ ｎｍ。
【０２３４】
実施例２３
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド
【化６５】
2004522710.tif 000060
実施例１６で使用した方法と類似の方法でワンポット法を使用して上記化合物を調製した。合成は２−ブロモ−６−フェニル−ピリジン（９５ｍｇ、０．４ミリモル）を使用し０．４ミリモル規模で実施した。ワン生成物をヘプタン中の５５％酢酸エチルを溶離剤とし、ＮＰシリカ２５ｇを使用したクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下に除去し、泡状物として所望の化合物を得た（２６０ｍｇ、５４％）。
【０２３５】
ＭＳ ｍ／ｅ （ＡＰ＋） ５４４．３１ （１００％， Ｍ＋ ＋ Ｈ）， ５４５．３５ （３５％）；
ＭＳ ｍ／ｅ （ＡＰ−） ５４２．２９ （１００％， Ｍ−−Ｈ）， ５４３．３１ （Ｍ−， ４０％）；
ＩＲ （フィルム）： ３４０７， ３２７６， ３０５６， ２９３０， ２８５７， １６５１， １５９５， １５７６， １５１９， １４８６， １４６７， １４５５， １４３９， １３３９， １２６４， １１８０， １１５７， １１０５， １０２８， １００９， ９９１， ８０４， ７６３， ７３９ ｃｍ−１ ；
ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） δ＝ １．０３−１．６０ （８Ｈ， ｍ）， １．５３ （３Ｈ， ｓ）， １．９０−２．０３ （２Ｈ， ｍ）， ３．３２３．４５ （３Ｈ， ｍ）， ３．６５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．６Ｈｚ）， ４．６７ （１Ｈ， ｓ）， ６．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ）， ６．７７−７．５０ （１４Ｈ， ｍ）， ７．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ８．０２ （１Ｈ， ｓ）， ８．２３−８．２５ （１Ｈ， ｍ）；
ＨＰＬＣ Ａ： Ｒｔ． ４．２１分， ９６．８％純度， Ｈ２Ｏ中２０−１００％ ＣＨ３ＣＮ （＋０．１％ ＴＦＡ） １．５ ｍｌ／分にて７分以上， Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ １５０×４．６ｍｍ ５μＭ， ２００−３００ ｎｍ。
【０２３６】
実施例２４
（Ｒ）−３−フェニル−２−フェニルアミノ−Ｎ−［１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド
【化６６】
2004522710.tif 000061
スキーム４に示すように上記化合物を中間体８から２工程方法で合成した。
【０２３７】
１．ＤＭＡ（５ｍｌ）中の中間体８（０．５ｇ、３ミリモル）およびブロモベンゼン（０．３５ｍｌ、３．３ミリモル）の溶液に窒素下に炭酸カリウム（０．６ｇ、４．３ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（５０ｍｇ、０．２６ミリモル）を加え、その後、混合物を１．５時間９０℃に加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をジクロロメタン中の５％メタノールで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下に除去し、油状物として（Ｒ）−３−フェニル−２−フェニルアミノ−プロピオン酸を得た（０．４１ｇ、５６％）。
ＭＳ ｍ／ｅ （ＡＰ＋） ： ２４２ （Ｍ＋ ＋ Ｈ， １００％）。
【０２３８】
２．工程１からの酸（０．４０ｇ、１．６６ミリモル）、ＨＢＴＵ（０．６ｇ、１．８ミリモル）およびＮＥｔ３（０．５ｍｌ、３．５ミリモル）および１−（２−ピリジル）シクロヘキシル］メチルアミン（ＷＯ ９８／０７７１８、０．３５ｍｇ、１．８ミリモル）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中に攪拌した。周囲温度で１時間後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液（×２）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をヘプタン中の５０％酢酸エチルを、次に水中の７０％メタノールを溶離剤とし、ＲＰ Ｃ１８シリカを使用したクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下に除去し、白色無定形の固体として所望の生成物を得た（０．１５ｇ、２２％）。
【０２３９】
融点： １１３−１１５℃；
ＭＳ ｍ／ｅ （ＡＰ＋） ： ４１４．２２ （Ｍ＋ ＋ Ｈ， １００％）；
ＩＲ （ＫＢｒ ディスク） ： ３３００， ２９３１， ２８５８， １６４９， １６０５， １５８９， １５２３， １４９８， １４３２， １３１８， ７４８ ｃｍ−１ ；
ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） ： δ＝ １．２０−１．７０ （８Ｈ， ｍ）， １．９０−２．１５ （２Ｈ， ｍ）， ２．９１ （１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ＝１４．２および８．８ Ｈｚ）， ３．２７ （１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ＝１４．２および４．４ Ｈｚ）， ３．３８ （１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ＝１３．２および５．５ Ｈｚ）， ３．４８ （１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ＝１３．２および６．１ Ｈｚ）， ３．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．４ Ｈｚ）， ３．８８−３．９３ （１Ｈ， ｍ）， ６．４４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ６．７４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝１１． ３ Ｈｚ）， ６．９０−７．４５ （１１ Ｈ， ｍ）， ８．２８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ）；
ＨＰＬＣ Ａ： Ｒｔ． ４．５１分， １００％純度， Ｈ２Ｏ中２０−１００％ ＣＨ３ＣＮ （＋０．１％ ＴＦＡ） １．５ ｍｌ／分にて１０分以上， Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ ２５０×４．６ｍｍ ５μＭ， ２００−３００ ｎｍ ；
ＨＰＬＣ Ｂ： Ｒｔ． １３．１５分， ９９．１４％純度， ８０：２０ メタノール／ｐＨ９のＴｒｉｓ緩衝剤， １ｍｌ／分， Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ ２５０×４．６ｍｍ ５μＭ， ２００−３００ ｎｍ。
【０２４０】
実施例２５
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−フェニルエチルアミノ−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド
【化６７】
2004522710.tif 000062
上記化合物を中間体１０を介し、スキーム５で示すように調製した。
【０２４１】
１．ジオキサン（１００ｍｌ）中のＨ−（Ｓ）−αＭｅＴｒｐ−ＯＨ（７）（１０ｇ、４６ミリモル）およびジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（１０ｇ、４６ミリモル）の攪拌溶液に水（２０ｍｌ）および炭酸カリウム（１０ｇ、７４ミリモル）を加えた。４時間後、反応混合物を２Ｎ塩酸（１５０ｍｌ）で酸性化し、生成物を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下に蒸発させた。残渣を酢酸エチルを溶離剤として使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下に除去し、橙色油状物としてＢｏｃ−（Ｓ）−αＭｅＴｒｐ−ＯＨを得た（１４．５ｇ、９９％）。ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のＢｏｃ−（Ｓ）−αＭｅＴｒｐ−ＯＨ（７ｇ、２２ミリモル）の攪拌溶液にＨＢＴＵ（８．０ｇ、２２ミリモル）、トリエチルアミン（５ｍｌ、３５ミリモル）および［１−（２−ピリジル）シクロヘキシル］メチルアミン（ＷＯ ９８／０７７１８、４．２ｇ、２２ミリモル）を加えた。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）に希釈し、２Ｎ塩酸（２×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下に６０℃で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン中の５％メタノールで溶離し、次いで溶媒を減圧下に除去し、黄色油状物として中間体９を得た（８．３ｇ、７７％）。
【０２４２】
ＭＳ ｍ／ｅ （ＡＰ＋）： ４９１ （Ｍ＋ ＋ Ｈ， １００％）， ５１３ （Ｍ＋ ＋ Ｎａ， ２０％）；
ＩＲ （フィルム）： ３３３９， ２９２９， ２８５８， １７０４， １６５９， １６５１， １５８９， １５１９， １４８７， １３６６， １２４９， １１６４， １０７０， ９０８， ７３７ ｃｍ−１；
ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） ： δ＝ １．２０−１．７０ （２０Ｈ， ｍ）， ２．００−２．１２ （２Ｈ， ｍ）， ３．２５−３．５０ （４Ｈ， ｍ）， ５．０５−５．２０ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ６．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ）， ７．０２−７．３２ （６Ｈ， ｍ）， ７．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．５９−７．６４ （１Ｈ， ｍ）， ８．０３ （１Ｈ， ｓ）， ８．４８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４ Ｈｚ）。
【０２４３】
２．ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の中間体９（８．２ｇ、１６．５ミリモル）の攪拌溶液にトリフルオロ酢酸（３．０ｍｌ、３９ミリモル）を加えた。１８時間後、溶媒を減圧下に６０℃で除去した。残渣を飽和炭酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ）で慎重に処理し、その後酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下に６０℃で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ジクロロメタン中の０〜５％メタノールで溶離し、次いで溶媒を減圧下に除去し、白色泡状物として中間体１０を得た（４．８５ｇ、７５％）。
【０２４４】
融点： ６５−６８℃；
ＭＳ ｍ／ｅ （ＡＰ＋）： ３９１ （Ｍ＋ ＋ Ｈ， １００％）；
ＩＲ （ＫＢｒ ｄｉｓｃ）： ３３６７， ２９２６， ２８５５， １６４８， １５８９， １５６９， １５２２， １４５５， １４３０， １３６６， １３４１， １２３４， ８４２， ７８４， ７４２ ｃｍ−１；
ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） ： δ＝ １．２０−１．８０ （１３Ｈ， ｍ）， １．９８−２．２０ （２Ｈ， ｍ）， ２．８３ （１Ｈ， ｄ，Ｊ＝１４．２ Ｈｚ）， ３．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．２ Ｈｚ）， ３．３８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ）， ６．９８−７．２０ （６Ｈ， ｍ）， ７．５０−７．７５ （３Ｈ， ｍ）， ８．０５−８．１５ （１Ｈ， ｓ）， ８．４９−８．５１ （１Ｈ， ｍ）。
【０２４５】
３．１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の中間体１０（２９３ｍｇ、０．７５ミリモル）およびフェナセトアルデヒド（９０ｍｇ、０．７５ミリモル）の攪拌溶液に固体ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３．１６ｍｇ、１．５ミリモル）を加えた。一夜攪拌後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、発泡が観察された。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下に除去した。残渣を水中の０〜５０％メタノールを用いたＲＰ−Ｃ１８ ２０ｇ、次いでヘプタン中の酢酸エチルを用いたＮＰシリカ２０ｇを使用したクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下に除去し、ガラス状物として所望の化合物を得た（６０ｍｇ、１６％）。
【０２４６】
ＭＳ ｍ／ｅ （ＥＳ＋） ： ４９６．５６ （２８％）， ４９５．５ （５２％， Ｍ＋ ＋ Ｈ）， ３６４．４３ （２２％）， ２６９．３４ （５１％）， ２６８．９０ （８８％）， ２４８．３７ （１００％）；
ＩＲ （フィルム）： ３２７４， ３０５８， ２９２８， ２８５６， １６５１， １５８８， １５６８， １５１９， １４６９， １４５４， １４３１， １３５５， １２６３， １２３６， １１５５， １１１７， １０５３， １０３０， １００９， ９９２， ９３０， ７８２， ７４２ｃｍ−１；
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） ： δ＝ １．２０−１．６５ （１１Ｈ， ｍ）， ２．００−２．２０ （２Ｈ， ｍ）， ２．４０−２．７５ （４Ｈ， ｍ）， ２．９４および３．０５ （各々１Ｈ， 各々ｄ， Ｊ＝１４．４ Ｈｚ）， ３．４１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ）， ６．７４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ）， ７．０４−７．２５ （９Ｈ， ｍ）， ７．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７． ８ Ｈｚ）， ７．５５−７．６０ （３Ｈ， ｍ）， ７．９０ （１Ｈ， ｓ）， ８．５５−８．５８ （１Ｈ， ｍ）；
ＨＰＬＣ Ａ： Ｒｔ． ８．５２分， ９９．０／９８．６％純度， Ｈ２Ｏ中２０−１００％ ＣＨ３ＣＮ （＋０．１％ ＴＦＡ） １ｍｌ／分にて１５分以上， Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ ２５０×４．６ｍｍ ５μＭ， ２１５および２５４ ｎｍ ；
ＨＰＬＣ Ｂ： Ｒｔ． ２３．８４分， ９９．６／１００％純度， ８０：２０ メタノール／ｐＨ９のＴｒｉｓ緩衝剤， ｌｍｌ／分， Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ ２５０×４．６ｍｍ ５μＭ， ２１５および２５４ ｎｍ。
【０２４７】
実施例２６
（Ｓ）−２−［（ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド
【化６８】
2004522710.tif 000063
上記化合物を中間体１０を介してスキーム５で示されたように調製した。
【０２４８】
１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中の中間体１０（１５０ｍｇ、０．３８ミリモル）およびベンゾフラン−２−カルボアルデヒド（５６ｍｇ、０．３８ミリモル）の攪拌溶液に固体ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１６２ｍｇ、０．７７ミリモル）を加えた。室温で４８時間攪拌後、飽和重炭酸ナトリウムを加え、発泡が観察された。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をヘプタン中の６０％酢酸エチルを使用したクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下に除去し、無定形の白色固体として所望の生成物を得た（２９ｍｇ、１５％）。
【０２４９】
ＭＳ ｍ／ｅ （ＥＳ＋） ： ５２１．０８ （Ｍ＋ ＋ Ｈ， １００％）， ３９１．０６ （５０％）；
ＩＲ （フィルム）： ３２６８， ３０５６， ２９３０， ２８５６， １６５６， １５８８， １５６９， １５１９， １４６９， １４５４， １４３１， １３５５， １３４２， １２５５， １１７１， １１０５， １０５２， １００９， ９０９， ７８８， ７４０ ｃｍ−１ ；
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） ： δ＝ １．２０−２．２０ （１４Ｈ， ｍ）， ３．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４． ４ Ｈｚ）， ３．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．８ Ｈｚ）， ３．４５−３．４９ （２Ｈ， ｍ）， ３．６６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．４ Ｈｚ）， ３．７６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．８ Ｈｚ）， ６．３３ （１Ｈ， ｓ）， ６．８４−６．８８ （１Ｈ， ｍ）， ７．００−７．６５ （１２Ｈ， ｍ）， ８．３２ （１Ｈ， ｓ）， ８．３９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ）；
ＨＰＬＣ Ａ： Ｒｔ． ８．８６分， ９９．７／９９．１％純度， Ｈ２Ｏ中２０−１００％ ＣＨ３ＣＮ （＋０．１％ ＴＦＡ） ｌｍｌ／分にて１５分以上， Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ ２５０×４．６ｍｍ ５μＭ， ２１５および２５４ ｎｍ。
【０２５０】
実施例２７
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（４−ニトロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド
【化６９】
2004522710.tif 000064
上記化合物を中間体１０を介してスキーム５に示されたように調製した。１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中の中間体１０（１５０ｍｇ、０．３８ミリモル）および４−ニトロベンズアルデヒド（５８ｍｇ、０．３８ミリモル）の攪拌溶液に固体ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１１４ｍｇ、０．５４ミリモル）を加えた。室温で２４時間攪拌後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、発泡が観察された。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をヘプタン中の６０％酢酸エチルを使用したクロマトグラフィーにより精製した。水（＋１％酢酸）中の４５％メタノールを用いＲＰシリカを使用した再精製により純粋な生成物を得た。純粋な画分を合わせ、塩基性化（炭酸ナトリウム）し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下に除去し、ガラス状物として所望の化合物を得た（１０．５ｍｇ、５％）。
【０２５１】
融点： ５８−６０℃；
ＭＳ ｍ／ｅ （ＥＳ＋） ： ５２６．１５ （Ｍ＋ ＋ Ｈ， １００％）， ５２７．１４ （３３％）；
ＩＲ （フィルム）： ３３６５， ２９２４， ２８５６， １６５２， １５１３， １４２９， １３４６， １２５７， １０４８ ｃｍ−１ ；
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ＝ １．１０−１．５５ （８Ｈ， ｍ）， １．１９ （３Ｈ， ｓ）， １．８８−２．０８ （２Ｈ， ｍ）， ２．２５２．３０ （１Ｈ， ｍ）， ２．９５−３．０２ （２Ｈ， ｍ）， ３．１０−３．２０ （１Ｈ， ｍ）， ３．１７−３．２７ （１Ｈ， ｍ）， ３．５０−３．８０ （２Ｈ， ｍ）， ６．９３−７．６３ （１１Ｈ， ｍ）， ８．１２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ８．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ）， １０．８６ （１Ｈ， ｓ）。
【０２５２】
実施例２８
ＢＢ１およびＢＢ２の結合試験
以下の実験において、ＢＢ１およびＢＢ２の結合の測定を以下のとおり行なった。クローニングされたヒトＮＭＢ（ＢＢ１測定用）およびＧＲＰ受容体（ＢＢ２測定用）を安定して発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を１０％ウシ胎児血清および２ｍＭグルタミンを添加したＨａｍのＦ１２培地中で通常どおり生育させた。結合実験のために、細胞をトリプシン処理により回収し、使用時まで５％ＤＭＳＯを含有するＨａｍのＦ１２培地中−７０℃で凍結保存した。使用の日、細胞を急速解凍し、過剰量の培地で希釈し、５分間２０００ｇで遠心分離した。細胞を５０ｍＭトリス塩酸試験緩衝液（２１℃でｐＨ７．４、０．０２％ＢＳＡ、４０μｇ／ｍｌバシトラシン、２μｇ／ｍｌキモスタチン、４μｇ／ｍｌロイペプチンおよび２μＭホスホラミドンを含有）中に再懸濁し、計数し、ポリトロン処理（セッティング５、１０秒）し、その後２８０００ｇで１０分間遠心分離した。最終ペレットを試験緩衝液に再懸濁し、最終細胞密度を１．５×１０５／ｍｌとした。結合試験のために、膜を２００μＬずつ［１２５Ｉ］［Ｔｙｒ４］ボンベシン（＜０．１ｎＭ）と共に被験物質の存在下または非存在下（最終試験容量２５０μＬ）でＮＭＢおよびＧＲＰ受容体についてそれぞれ６０分間および９０分間インキュベートした。非特異的結合は１μＭボンベシンにより定義した。０．２％ＰＥＩに２時間より長く予め浸積したＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃフィルター上で真空下急速濾過することにより試験を終了し、５０ｍＭトリス塩酸（２１℃でｐＨ６．９、６×１ｍｌ）で洗浄した。結合放射能をガンマカウンターで測定した。
【０２５３】
全競合データはＰｒｉｓｍ（登録商標）（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＵＳＡ）の反復曲線プロット法を利用して非線形回帰分析により分析した。ＩＣ５０値はＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの等式を用いてＫｉ値について補正した（Ｃｈｅｎｇ Ｙ．， Ｐｒｕｓｏｆｆ Ｗ．Ｈ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２２：３０９９−３１０８， １９７３）。
得られた結果を表１に示す。
【０２５４】
【表９】
2004522710.tif 000065
【０２５５】
実施例２９
雌性ラット性的誘引性に対するＰＥＧ２００中の（Ｓ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール２−イルアミノ］−プロピオンアミド（化合物（２））の作用
卵巣摘出した成熟雌性Ｓｐｒａｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（１８０〜２００ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）を１２時間の照明消灯サイクル（７．００〜１９．００消灯）の逆転照明系において６群で飼育した。卵巣摘出２週間後に性的活動性試験に付した。試験の前の連続２日間、１０分間に渡り、動物（刺激動物を除外して）を装置に適応させた。実験は消灯時間に入って少なくとも５時間までに開始した。
【０２５６】
試験は３０ｃｍの高さの隔壁で包囲された直径９０ｃｍの円形アリーナ内で実施した。金網前面部（１５×１５ｃｍ）を有する小型ケージ２個を、ケージの前面が隔壁と「揃う」ように、そして、ケージ２個が相互に反対側となるように隔壁に固定した。それらには２匹の刺激動物、即ち未損傷の性的経験を有する雄性動物および受容雌性動物（卵巣摘出、コーン油に溶解して試験４８時間前に皮下注射した安息香酸エストラジオール５μｇおよび試験４時間前にプロゲステロン０．５ｍｇでプライミング）をいれた。性的未経験の試験および対照動物を用いた。試験の４８時間前に、被験動物および対照動物を５μｇの安息香酸エストラジオールでプライミングした。被験動物にはＰＥＧ２００溶媒に溶解した上記化合物を各試験の１時間前に１ｍｌ／ｋｇの容量で経口投与した（３０〜１００ｍｇ／ｋｇ）。陽性対照として使用する動物には、プロゲステロン（０．５ｍｇ／０．１ｍｌ）をコーン油に溶解し、試験の４時間前に皮下（ｓ．ｃ．）投与した。被験動物および対照動物を一回に１匹ずつ１０分間に渡りアリーナ内に導入した。１０分間の試験中、被験動物または陽性対照動物が各刺激動物を観察している時間を記録した。アリーナは動物間で完全に清浄化した。雄性動物／雌性動物刺激箱の位置は動物間で無作為とし、これにより位置の嗜好性を回避した。刺激動物を観察するのに要した合計の時間から、雄性マイナス雌性を観察するのに要した時間の比率の差を計算した。
【０２５７】
これにより（図１９参照）、上記化合物は用量依存的（３０〜１００）に雄性刺激を観察する時間の比率を増大させ、ＭＥＤは１００ｍｇ／ｋｇであることがわかった（下記参照）。この用量の作用はプロゲステロンの作用（最大）と同様であった（＊Ｐ＜０．０５， ＊＊Ｐ＜０．０１， Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ、次いで、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ試験、溶媒対照と比較）。
【０２５８】
実施例３０
雌性ラット性的誘引性に対するメチルセルロース中の化合物（２）の作用
上記化合物を０．５％メチルセルロースに溶解し、試験１時間前に３ｍｌ／ｋｇの容量で経口投与した（３〜３０ｍｇ／ｋｇ）以外は実施例２９のとおり行なった。プロゲステロンはコーン油に溶解し（０．５ｍｇ／０．１ｍｌ）、陽性対照として試験の４時間前に皮下投与した。
【０２５９】
上記した化合物は用量依存的（３〜３０ｍｇ／ｋｇ）に雄性刺激を観察する時間の比率を増大させ、ＭＥＤは１０ｍｇ／ｋｇであった。これはＰＥＧ２００溶媒で得られた経口投与結果（ＭＥＤ＝１００ｍｇ／ｋｇ）と比較して力価が１０倍増加したことを示している。結果は図２０に示すとおりであり、ここで、棒グラフは、雄性動物を観察するのに要した時間マイナス雌性動物刺激を観察するのに要した時間の比率±ＳＥＭを示す（ｎ＝６〜９／群）。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、溶媒対照と比較、（一元ＡＮＯＶＡ、次いで、Ｄｕｎｎｅｔｔのｔ検定、溶媒群と比較）。
【０２６０】
実施例３１
雌性ラットの性的受容性に対する化合物（２）の作用
卵巣摘出した成熟雌性Ｓｐｒａｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（１８０〜２００ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）を１２時間の照明消灯サイクル（７．００〜１９．００消灯）の逆転照明系において６群で飼育した。卵巣摘出２週間後に性的活動性試験に付した。実験は消灯時間に入って少なくとも５時間までに開始した。
上記した化合物をＰＥＧ２００溶媒に溶解し、経口投与した。キネロラン二塩酸塩（ＬＹ １６３， ５０２， ６．２５μｇ／ｋｇ）を水に溶解し、陽性対照として皮下投与（ｓ．ｃ．）した。両方の化合物とも１ｍｌ／ｋｇの容量で投与した。
【０２６１】
試験前４８時間に、動物にコーン油に溶解した５μｇの安息香酸エストラジオール（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ．， Ｃｏ． Ｌｔｄ．， ＵＫ）を皮下注射してプライミングした。雌性動物を一連の精力旺盛な雄性ラットと同居させ、１０回の背乗挙動に付した。動物の前弯応答を記録し、背乗の比率（即ち前弯との商、ＬＱ）として表示した。投与により大部分の雌性動物でＬＱ＝０〜１０％となり、非受容性（ＮＲ）であると考えられた。より高値のＬＱを示した動物は試験対象に含まなかった。各ラットは化合物の投与前に試験し、その後、上記化合物またはキネロランそれぞれの注射後１時間および９０分に同様にして試験した。
【０２６２】
キネロラン（６．２５μｇ／ｋｇ）の単回投与により、投与後９０分のＬＱは投与前のＬＱと比較して有意（ｐ＜０．０１）に増大した（一対ｔ検定）。上記化合物の単回経口投与は、投与前のＬＱと比較して用量依存的（１０〜１００ｍｇ／ｋｇ）に投与後１時間のＬＱを増大させ、ＭＥＤは１００ｍｇ／ｋｇ（ｐ＜０．０１）であった（一対ｔ検定）。上記化合物の作用（１００ｍｇ／ｋｇ）は図２１に示すとおりキネロラン（６．２５μｇ／ｋｇ）の作用と同様であった。
【０２６３】
合成実施例（式（ＩＩＩ）の化合物）
（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド（中間体ＩＩＩ−７）および
（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド（中間体ＩＩＩ−６）
以下に示す反応スキーム７において、中間体ＩＩＩ−６およびＩＩＩ−７は（ｉ）ジオキサン／水中のジ−ｔ−ブチルカーボネートおよび炭酸カリウムを用いて出発物質のアミノ酸ａのアミノ基を保護すること、（ｉｉ）Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下ジメチルホルムアミド中でアミンｂ１およびｂ２にＮ−保護アミノ酸を反応させることによりアミドを形成すること、および（ＩＩＩ）ジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸と反応させることにより生成物ｃ１またはｃ２のアミノ基を脱保護することにより、調製する。
【０２６４】
【化７０】
2004522710.tif 000066
【０２６５】
｛（Ｓ）−２−（１−Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（ｃ１）
（１）  ジオキサン（１００ｍｌ）中のＨ−（Ｓ）−αＭｅＴｒｐ−ＯＨ（ａ）（１０ｇ、４６ミリモル）およびジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（１０ｇ、４６ミリモル）の攪拌溶液に水（２０ｍｌ）および炭酸カリウム（１０ｇ、７４ミリモル）を加えた。４時間後、反応混合物を２Ｎ塩酸（１５０ｍｌ）で酸性化し、生成物を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下に蒸発させた。残渣を酢酸エチルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下に除去し、橙色油状物としてＢｏｃ−（Ｓ）−αＭｅＴｒｐ−ＯＨを得た（１４．５ｇ、９９％）。
【０２６６】
（２）  ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のＢｏｃ−（Ｓ）−αＭｅＴｒｐ−ＯＨ（７ｇ、２２ミリモル）の攪拌溶液にＨＢＴＵ（８．０ｇ、２２ミリモル）、トリエチルアミン（５ｍｌ、３５ミリモル）および［１−（２−ピリジル）シクロヘキシル］メチルアミン（ｂ１、４．２ｇ、２２ミリモル、ＷＯ ９８／０７７１８に記載）を加えた。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）に希釈し、２Ｎ塩酸（２×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下に６０℃で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン中の５％メタノールで溶離し、次いで溶媒を減圧下に除去し、黄色油状物
としてｃ１を得た（８．３ｇ、７７％）。
【０２６７】
ＩＲ （フィルム）： ３３３９， ２９２９， ２８５８， １７０４， １６５９， １６５１， １５８９， １５１９， １４８７， １３６６， １２４９， １１６４， １０７０， ９０８， ７３７ｃｍ−１；
ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） ： δ＝１．２０−１．７０ （２０Ｈ， ｍ）， ２．００−２．１２ （２Ｈ， ｍ）， ３． ２５−３． ５０ （４Ｈ， ｍ）， ５．０５−５．２０ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ６．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ）， ７．０２−７．３２ （６Ｈ， ｍ）， ７．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．５９−７．６４ （１Ｈ， ｍ）， ８．０３ （１Ｈ， ｓ）， ８．４８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４ Ｈｚ）；
ＭＳ ｍ／ｅ （ＡＰ＋）： ４９１ （Ｍ＋ ＋ Ｈ， １００％）， ５１３ （Ｍ＋ ＋ Ｎａ， ２０％）。
【０２６８】
（３）  （Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド（中間体ＩＩＩ−７）
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中のｃ１（８．２ｇ、１６．５ミリモル）の攪拌溶液にトリフルオロ酢酸（３．０ｍｌ、３９ミリモル）を加えた。１８時間後、溶媒を減圧下に６０℃で除去した。残渣を飽和炭酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ）で慎重に処理し、その後酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下に６０℃で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン中の０〜５％メタノールで溶離し、次いで溶媒を減圧下に除去し、白色泡状物として中間体ＩＩＩ−７を得た（４．８５ｇ、７５％）。
【０２６９】
融点： ６５−６８℃；
ＩＲ （ＫＢｒディスク）： ３３６７， ２９２６， ２８５５， １６４８， １５８９， １５６９， １５２２， １４５５， １４３０， １３６６， １３４１， １２３４， ８４２， ７８４， ７４２ ｃｍ−１ ；
ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） ： δ＝ １．２０−１．８０ （１３Ｈ， ｍ）， １．９８−２．２０ （２Ｈ， ｍ）， ２．８３ （１Ｈ， ｄ，Ｊ＝１４．２ Ｈｚ）， ３．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．２ Ｈｚ）， ３．３８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ）， ６．９８−７．２０ （６Ｈ， ｍ）， ７．５０７．７５ （３Ｈ， ｍ）， ８．０５−８．１５ （１Ｈ， ｓ）， ８．４９−８．５１ （１Ｈ， ｍ）；
ＭＳ ｍ／ｅ （ＡＰ＋）： ３９１ （Ｍ＋ ＋ Ｈ， １００％）。
【０２７０】
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（ｃ２）
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のＢｏｃ−（Ｓ）−αＭｅＴｒｐ−ＯＨ（１．４４ｇ、４．５ミリモル）の攪拌溶液にＨＢＴＵ（１．７２ｇ、４．５ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（２．３８ｍｌ、１３．６ミリモル）および［１−（５−メトキシ−２−ピリジル）シクロヘキシル］メタンアミン（１ｇ、４．５ミリモル）を加えた。一夜後、反応混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）と水で希釈し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル／ヘプタン（１：１）で溶離し、次いで溶媒を減圧下に除去し、油状物
としてｃ２を得た（２．２０７ｇ、９４％）。
【０２７１】
ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） ： δ＝ １．２４−１．６０ （８Ｈ， ｍ）， １．３９ （９Ｈ， ｓ）， １．５２ （３Ｈ， ｓ）， ２．００−２．１８ （２Ｈ， ｍ）， ３．２０−３．４３ （４Ｈ， ｍ）， ３．８２ （３Ｈ， ｓ）， ６．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ）， ７．０２−７．２０ （６Ｈ， ｍ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ）， ７．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ８．００ （１Ｈ， ｓ）， ８．１７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｅ （ＥＳ＋）： ５２１．３６ （Ｍ＋ ＋ Ｈ， １００％）， ５４３．２５ （Ｍ＋ ＋ Ｎａ）。
【０２７２】
中間体ＩＩＩ−６
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のｃ２（２．２ｇ、４．２ミリモル）の攪拌溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍｌ、過剰量）を加えた。一夜攪拌後、反応混合物を１ＮＨＣｌに溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を廃棄した。水相を飽和炭酸ナトリウム溶液で慎重に塩基性化し、その後酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下に６０℃で蒸発させ、ガラス状物として中間体ＩＩＩ−６を得た（１．２５３ｇ、７１％）。
【０２７３】
ＩＲ （フィルム）： ３２７２， ２９３０， ２８５７， １６５１， １５９５， １５７３， １５２０， １４８９， １４７８， １４５５， １３９３， １３５８， １２９１， １２６８， １２３２， １１８１， １１５０， １１３１， １０３０， １０１２， ８３１， ７４１ ｃｍ−１ ；
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）： δ＝ １．１０−１．６５ （１３Ｈ， ｍ）， １．８０−１．９０ （１Ｈ， ｍ）， ２．００−２．１０ （１Ｈ， ｍ）， ２．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１３．９ Ｈｚ）， ３．１０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１３．９ Ｈｚ）， ３．１０−３．２２ （２Ｈ， ｍ），  ３．７７ （３Ｈ， ｓ）， ６．９３−７．０７ （４Ｈ， ｍ）， ７．１６−７．１９ （１Ｈ， ｍ）， ７．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．４８−７．５５ （２Ｈ， ｍ）， ８．２１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ）， １０．８８ （１Ｈ， ｓ）；
ＭＳ ｍ／ｅ （ＥＳ＋）： ４２１．２７ （Ｍ＋ ＋ Ｈ， １００％）， ４４３．２６ （Ｍ＋ ＋ Ｎａ）。
【０２７４】
実施例３２〜８６
中間体ＩＩＩ−６およびＩＩＩ−７のＮ−アシル誘導体
スキーム８では中間体ＩＩＩ−７およびＩＩＩ−６のＮ−アシル誘導体の合成法を記載している。
【化７１】
2004522710.tif 000067
スキーム８中、Ｒ１はカルボン酸ｄ分子の残基を示している。これらの中間体ｄを表２に列挙する。
【０２７５】
中間体ＩＩＩ−７のＮ−アシル誘導体
酸ｄ（０．１８ミリモル）にＤＭＦ（３００μＬ、０．１５ミリモル）中の０．５０Ｍ ＨＢＴＵ、ＤＭＦ（３００μＬ、０．３０ミリモル）中の１．０ＭジイソプロピルエチルアミンおよびＤＭＦ（３７５μＬ、０．１５ミリモル）中の０．４０Ｍ中間体ＩＩＩ−７を加えた。溶液を回転振とう器上で室温で１８時間振とうした。水（１．０ｍｌ）を加え、混合物をＬＣ−１８ ＳＰＥカートリッジ（０．５ｇ吸着剤）に装填し、カートリッジを水（３ｍｌ）、２５％メタノール／水（３ｍｌ）、５０％メタノール／水（４ｍｌ）およびメタノール（４．５ｍｌ）で溶離した。メタノール画分を濃縮し、ＬＣＭＳで分析した。純度が＜９０％の場合、生成物をプリペラティブＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ １０μ Ｃ１８−ＨＣ １１０Ａ， １００×２１．２０ｍｍ；移動相：メタノール／水１０から１００％勾配）でさらに精製した。生成物を特定しＬＣＭＳ（カラム：５０×４．６ｍｍ Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ（５μ）カラム；移動相：アセトニトリル／水（０．１％ギ酸）２分間かけて５から１００％勾配、１００％アセトニトリルで１分間保持；流量４ｍｌ／分；２１５ｎｍでＵＶ検出；質量スペクトル：１５０〜９００ＤａフルスキャンＡＰＣＩ＋セントロイドデータ）で分析した。
表２に示す出発物質を用いて上記した方法で以下の生成物を調製し、表３に示す試験結果を得た。
【０２７６】
【表１０】
2004522710.tif 000068
【０２７７】
【表１１】
2004522710.tif 000069
【０２７８】
【表１２】
2004522710.tif 000070
【０２７９】
【表１３】
2004522710.tif 000071
【０２８０】
【表１４】
2004522710.tif 000072
【０２８１】
【表１５】
2004522710.tif 000073
【０２８２】
【表１６】
2004522710.tif 000074
【０２８３】
【表１７】
2004522710.tif 000075
【０２８４】
【表１８】
2004522710.tif 000076
【０２８５】
【表１９】
2004522710.tif 000077
【０２８６】
【表２０】
2004522710.tif 000078
【０２８７】
中間体ＩＩＩ−６のＮ−アシル誘導体
実施例８６
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−｛［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバモイル｝−１−メチル−エチル）−アミド
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の１−Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３８ｍｇ、０．２４ミリモル）、中間体ＩＩＩ−６（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（６１ｍｇ、０．４７ミリモル）の溶液にＨＢＴＵ（９０ｍｇ、０．２４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、無定形の白色固体として実施例８６を得た（６５ｍｇ、６１％）。
【０２８８】
ＩＲ （フィルム）： ３２８５， ２９３１， ２８５５， １６５１， １５３７， １４８９， １４５６， １４２０， １３４２， １３１０， １２６７， １０２８， ９０８， ７４４ ｃｍ−１ ；
ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） ： δ＝ １．１０−１．６１ （１１Ｈ， ｍ）， １．９５−２．０４ （２Ｈ， ｍ）， ３．２９−３．５２ （４Ｈ， ｍ）， ３．４３ （３Ｈ， ｓ）， ６．４７ （１Ｈ， ｓ）， ６．８６−６．９０ （１Ｈ， ｍ）， ６．９８−６．９９ （２Ｈ， ｍ）， ７．０９−７．４２ （８Ｈ， ｍ）， ７．５２−７．５８ （２Ｈ， ｍ）， ７．７３−７．７４ （１Ｈ， ｍ） ８．０５ （１Ｈ， ｓ）， ９．１１ （１Ｈ， ｓ）；
ＭＳ ｍ／ｅ （ＥＳ＋）： ５６４ （Ｍ＋ ＋ Ｈ， １００％）．
実施例８６のボンベシン受容体に対する結合研究により、以下の結果を得た（ＩＣ５０）： ＢＢ１： １１ ｎＭ， ＢＢ２： １１９ ｎＭ。
【０２８９】
実施例８７〜１１０
中間体ＩＩＩ−７のＮ−末端ウレタン誘導体
スキーム９では中間体ＩＩＩ−７のウレタン誘導体の合成法を記載する。
−  アルコールの４−ニトロフェニルカーボネートへの変換
−  Ｎ−末端ウレタン構造
【化７２】
2004522710.tif 000079
スキーム９中、Ｒ２は中間体ｅの残基を示す。これらの中間体ｅは表４に列挙する。
【０２９０】
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のアルコールｅ（１０ミリモル）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（２．０１ｇ、１０ミリモル）の攪拌溶液に０℃でジクロロメタン（１０ｍｌ）中のピリジン（０．８１ｍｌ、１０ミリモル）の溶液を滴加した。反応混合物をゆっくり室温に戻し、室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、１０％クエン酸（２×３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）の順に洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下に濃縮した。粗生成物を典型的には酢酸エチル、ジエチルエーテルもしくはヘプタンから再結晶化させ、純粋な炭酸塩ｆを得た。生成物をＩＲ（炭酸塩シグナルについて表４を参照）により同定した。
【０２９１】
炭酸塩ｆ（０．２１ミリモル）にＤＭＦ（０．４ｍｌ）、次いでＤＭＦ（４００μＬ、０．２０ミリモル）中の０．５０Ｍ ＤＭＡＰおよびＤＭＦ（２００μＬ、０．１０ミリモル）中の０．５０Ｍ中間体ＩＩＩ−７を加えた。溶液を回転振とう器上に室温で４２時間振とうした。水（１．０ｍｌ）を加え、混合物をＬＣ−１８ ＳＰＥカートリッジ（０．５ｇ吸着剤）に装填し、カートリッジを２５％メタノール／水（３．４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）で溶離した。メタノール画分を濃縮し、プリペラティブＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ １０μ Ｃ１８−ＨＣ １１０Ａ， １００×２１．２０ｍｍ；移動相：メタノール／水１０から１００％勾配）により精製した。生成物を特定しＬＣＭＳ（カラム：５０×４．６ｍｍ Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ（５μ）カラム；移動相：アセトニトリル／水（０．１％ギ酸）２分間かけて５から１００％勾配、１００％アセトニトリルで１分間保持；流量４ｍｌ／分；２１５ｎｍでＵＶ検出；質量スペクトル：１５０〜９００ＤａフルスキャンＡＰＣＩ＋セントロイドデータ）で分析した。
表４に示す出発物質を用いて上記した方法で以下の生成物を調製し、表５に示す試験結果を得た。
【０２９２】
【表２１】
2004522710.tif 000080
【０２９３】
【表２２】
2004522710.tif 000081
【０２９４】
【表２３】
2004522710.tif 000082
【０２９５】
【表２４】
2004522710.tif 000083
【０２９６】
【表２５】
2004522710.tif 000084
【０２９７】
実施例１１１〜１６８
中間体ＩＩＩ−７のＮ−末端スルホンアミド誘導体
【化７３】
2004522710.tif 000085
スキーム１０中、Ｒ３は中間体ｇの残基を示す。これらの中間体ｇを表６に列挙する。
【０２９８】
塩化スルホニルｇ（０．１４ミリモル）にＤＭＦ（７００μＬ、０．１０ミリモル）中の０．１４３Ｍ中間体ＩＩＩ−７、次いでジイソプロピルエチルアミン（ＤＭＦ中０．６６７Ｍ、０．２０ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＦ中０．０３３Ｍ、０．０１ミリモル）の混合物を含む溶液３００μＬを加えた。反応混合物を回転振とう器内で７０℃で１６時間振とうした。粗製の反応混合物をシリカカートリッジ５ｇ上に装填し、カートリッジをヘプタン中の酢酸エチル（３０から１００％勾配）で溶離した。溶媒を減圧下に除去し、スルホンアミド（実施例１１１〜１６８）を得た。スルホンアミドの純度はＬＣＭＳで検査した。純度９５％未満のこれらの試料はプリペラティブＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ， ５μｍ， １５０×２０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水４０から１００％勾配）によりさらに精製した。生成物を特定しＬＣＭＳ（カラム：１５０×４．６ｍｍ Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ３（３μ）カラム；移動相：アセトニトリル（０．０８５％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）７分間かけて２０から１００％勾配、１００％アセトニトリル（０．０８５％ＴＦＡ）で１分間保持；流量１．５ｍｌ／分；検出：ダイオードアレイ２００〜３００ｎＭ；質量スペクトル：１５０〜９００ＤａフルスキャンＡＰＣＩ＋セントロイドデータ）で分析した（表７参照）。
表６に示す出発物質を用いて上記した方法で以下の実施例を調製し、表７に示す試験結果を得た。
【０２９９】
【表２６】
2004522710.tif 000086
【０３００】
【表２７】
2004522710.tif 000087
【０３０１】
【表２８】
2004522710.tif 000088
【０３０２】
【表２９】
2004522710.tif 000089
【０３０３】
【表３０】
2004522710.tif 000090
【０３０４】
【表３１】
2004522710.tif 000091
【０３０５】
【表３２】
2004522710.tif 000092
【０３０６】
【表３３】
2004522710.tif 000093
【０３０７】
【表３４】
2004522710.tif 000094
【０３０８】
【表３５】
2004522710.tif 000095
【０３０９】
【表３６】
2004522710.tif 000096
【０３１０】
【表３７】
2004522710.tif 000097
【０３１１】
実施例１６９
ボンベシン拮抗剤による性的覚醒の麻酔ウサギモデルにおける女生殖器血流量の骨盤神経刺激増大の促進
使用したボンベシン拮抗剤＝化合物１および（２Ｓ）−Ｎ−｛［１−（４−アミノフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−｛［（４−ニトロアニリノ）カルボニル］アミノ｝プロパンアミド（化合物３）
【化７４】
2004522710.tif 000098
ｈＢＢ１ Ｋｉ ０．２５ ｎＭ
ｈＢＢ２ Ｋｉ ４６ ｎＭ
【０３１２】
雌性ニュージランドウサギ（約２．５ｋｇ）にメデトミジン（Ｄｏｍｉｔｏｒ（登録商標））０．５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．およびケタミン（Ｖｅｔａｌａｒ（登録商標））０．２５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．の組み合わせた医薬を予備投与し、その間フェイスマスクを介して酸素取り込みを維持した。換気装置に連結したＰｏｒｔｅｘＴＭのアンカフド気管内チューブ３ＩＤを用いてウサギに気管挿管し、換気比率を３０〜４０呼吸／分に維持し、概測で一回換気量１８〜２０ｍｌ、最大気道圧力１０ｃｍ Ｈ２Ｏとした。次に麻酔をイソフルランに切り換え、換気を２Ｌ／分のＯ２で継続した。右の辺縁耳介静脈を２３Ｇまたは２４Ｇのカテーテルを用いて挿管し、乳酸リンゲル液を０．５ｍｌ／分で灌流した。ウサギは侵襲的処置の間は３％イソフルランで維持し、麻酔維持のために２％に減量した。
【０３１３】
ウサギの左鼠径部を剃毛し、大腿に添って長さ約５ｃｍを垂直に切開した。大腿静脈および動脈を露出させ、単離し、次に薬剤および化合物の注入のためにＰＶＣカテーテル（１７Ｇ）で挿管した。挿管を大腿動脈について反復し、カテーテルを深さ１０ｃｍまで挿入し、カテーテルが腹部大動脈に到達するようにした。この動脈カテーテルをＧｏｕｌｄシステムに連結し、血圧を記録した。血液中のガス分析用の試料も動脈カテーテルから採取した。収縮期および拡張期の血圧を測定し、以下の式：（拡張期×２＋収縮期）÷３を用いて平均の動脈血圧を計算した。心拍数はパルスオキシメーターおよびＰｏ−ｎｅ−ｍａｈデータ獲得ソフトウエアシステム（Ｐｏｎｅｍａｈ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｐｌａｔｆｏｒｍ， Ｇｏｕｌｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ）を介して測定した。腹側正中切開を腹腔内に向けて行なった。切開は恥骨の直ぐ上に約５ｃｍ行なった。脂肪および筋肉をおおまかに切除し、腹腔内を下降する下腹神経を露出させた。恥骨上部にある大腿静脈および動脈の損傷を回避するためには恥骨壁の側面曲部の近傍を維持することが必須であった。坐骨および骨盤神経はより深部に存在し、ウサギの背部側面上を更に切開した後に特定できた。坐骨神経を発見すれば、骨盤神経の特定は容易であった。骨盤神経という用語は厳密には用いておらず、試験対象に関する解剖学の参考書には十分詳細に神経を特定していない。しかしながら、神経の刺激は膣内および陰核内の血流量の増大および骨盤領域の神経支配を起こす。骨盤神経から周囲の組織を除き、Ｈａｒｖａｒｄ２極刺激電極を神経の周囲に取りつけた。神経を僅かに持ち上げてある程度緊張させ、次に電極を定位させた。薄いパラフィン油約１ｍｌを神経と電極のまわりにまいた。これは神経に対して保護的潤滑液として機能し、電極の血液汚染を防止する。電極をＧｒａｓｓ Ｓ８８スティミュレーターに連結した。骨盤神経を以下のパラメーター：−５Ｖ、パルス幅０．５ｍｓ、刺激持続時間１０秒および周波数領域２〜１６Ｈｚを用いて刺激した。１５〜２０分おきに神経を刺激した場合に再現性のある応答が得られた。周波数応答曲線を各実験開始時に求め、通常は４Ｈｚである最大未満の応答として使用する最適周波数を求めた。腹側正中切開を恥骨の尾部側末端で行ない、恥骨領域を露出させた。結合組織を除去して陰核の膜を露出させ、壁部に小型血管が無いことを確認した。外側膣壁も結合組織を除去することにより露出させた。１個のレーザードプラー流動チューブを膣内３ｃｍに挿入し、プローブ軸の半分を目視可能とした。第２のプローブは外部陰核壁の直ぐ上に置いた。これらのプローブの位置はその後、シグナルが得られるまで調節した。第２のプローブは外側膣壁上の血管表面の直ぐ上に置いた。両プローブともクランプして定位させた。
【０３１４】
化合物１および化合物３は生理食塩水中５０％β−シクロデキストリンに溶解した。これらは１５ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与（ｓｃ）した。膣内および陰核内の血流量はＰｏ−ｎｅ−ｍａｈデータ獲得ソフトウエアシステム（Ｐｏｎｅｍａｈ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｐｌａｔｆｏｒｍ， Ｇｏｕｌｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ）を用いて流量計から直接、またはＧｏｕｌｄチャートレコーダーの軌跡から間接的に数量として記録した。カリブレーションは実験開始時に設定した（０〜１２５ｍｌ／分／１００ｇ組織）。全データとも平均±ＳＥＭで報告した。有意な変化はスチューデントのｔ検定で調べた。
【０３１５】
非選択的ＢＢ１／ＢＢ２ボンベシン受容体拮抗剤（化合物１：１５ｍｇ／ｋｇ ｓｃ）は麻酔ウサギにおける生殖器血流量の骨盤神経刺激（ＰＮＳ）増大の強力な促進物質として作用する（図２２）。化合物１はＰＮＳ非存在下の基礎生殖器血流量に対する作用を有さなかった（図２２）。このことは、ＢＢ１／ＢＢ２受容体の拮抗／ブロッキングは性的覚醒／生殖器血流量を制御する中枢機序を強化することにより覚醒応答を増強するが、性的刺激非存在下の覚醒は誘発しないという本発明者等の見解を裏付けるものである。
【０３１６】
選択的ＢＢ１受容体拮抗剤（化合物３：１５ｍｇ／ｋｇ ｓｃ）は麻酔ウサギにおける膣部および陰核部の血流量の骨盤神経刺激（ＰＮＳ）増大の強力な促進物質として作用する（図２３）。強化は皮下投与後４５分間有意であり、約１時間持続した。化合物３はＰＮＳ非存在下の基礎生殖器血流量に対する作用を有さなかった（図２３）。このことは、選択的ＢＢ１受容体拮抗剤は性的覚醒／生殖器血流量を制御する中枢機序を強化することにより覚醒応答を増強し、これによりＦＳＡＤを治療するが、性的刺激非存在下の覚醒は誘発しないという本発明者等の見解を裏付けるものである。これらの薬剤は陰核部の血流量も増大させるため、それらは絶頂障害の治療において有効であると考えられる。
【０３１７】
生殖器レベルにおいて、観察された増強はアポモルヒネで観察された有用な作用と同様であり、その結果、本発明者等は生殖器血流量を制御する下行性神経経路の中枢媒介強化が関与していると考える。
【０３１８】
実施例１７０
ボンベシン拮抗剤（化合物１および３）による意識のある雄性ラットにおける陰茎海綿体圧力の増大の誘発
使用したボンベシン拮抗剤＝化合物１および（２Ｓ）−Ｎ−｛［１−（４−アミノフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−｛［（４−ニトロアニリノ）カルボニル］アミノ｝プロパンアミド（化合物３）
ＦＳＤ罹患女性の治療に加え、ボンベシン拮抗剤は雄性動物の勃起障害（ＭＥＤ）の治療においても有用である。非選択的ＢＢ１／２拮抗剤（化合物１；１０ｍｇ／ｋｇ ｓｃ）および選択的ＢＢ１受容体拮抗剤（化合物３；１５ｍｇ／ｋｇ ｓｃ）の両方とも、陰茎勃起の意識のあるラットモデルにおいて前勃起性である（図２４および２５）。勃起応答は外科的に移植された遠隔測定装置を用いて海綿体血圧を測定することにより記録した。特に詳細な外科的処置、データの獲得および分析についてはＢｅｒｎａｂｅ， １９９９に詳細に記載されている。
【０３１９】
化合物１および化合物３は生理食塩水中５０％β−シクロデキストリンに溶解した。これらは１５ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与（ｓｃ）した。化合物１の１０ｍｇ／ｋｇ皮下投与の１時間後、および、化合物３の１５ｍｇ／ｋｇの皮下投与の４５分後、海綿体血圧の有意な増大が観察される。これらの増大は陰茎勃起に相当するものである。化合物１および３は両方とも、共にＭＥＤの治療に有効であることが臨床的に証明されている薬剤であるアポモルヒネまたはメラノタンＩＩで観察されたものと同様の態様で多数の勃起を誘発した。更にまた、観察された増大の規模はアポモルヒネまたはメラノタンＩＩで観察されたものと同様であった。作用機序は女性生殖器流量に対する作用、即ち陰茎勃起を制御する下行神経経路のＣＮＳ強化と同様であると考えられる。
【０３２０】
実施例１７１
ボンベシン拮抗剤とＰＤＥ５阻害剤の同時投与による勃起麻酔ウサギモデルにおける陰茎海綿体血圧の骨盤神経刺激増大の促進
ＦＳＤ罹患女性の治療の加え、ボンベシン拮抗剤は単独または選択的ＰＤＥ５阻害剤との組み合わせた医薬において、雄性動物の勃起障害（ＭＥＤ）の治療においても有用である。
【０３２１】
雄性ニュージランドウサギ（約２．５ｋｇ）にメデトミジン（Ｄｏｍｉｔｏｒ（登録商標））０．５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．およびケタミン（Ｖｅｔａｌａｒ（登録商標））０．２５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．の組み合わせた医薬を予備投与し、その間フェイスマスクを介して酸素取り込みを維持した。換気装置に連結したＰｏｒｔｅｘＴＭのアンカフド気管内チューブ３ＩＤを用いてウサギに気管挿管し、換気比率を３０〜４０呼吸／分に維持し、概則一回換気量１８〜２０ｍｌ、最大気道圧力１０ｃｍ Ｈ２Ｏとした。次に麻酔をイソフルランに切り換え、換気を２Ｌ／分のＯ２で継続した。右の辺縁耳介静脈を２３Ｇまたは２４Ｇのカテーテルを用いて挿管し、乳酸リンゲル液を０．５ｍｌ／分で灌流した。ウサギは侵襲的処置の間は３％イソフルランで維持し、麻酔維持のために２％に減量した。左頸静脈を露出させ、単離し、次に薬剤と化合物の注入のためにＰＶＣカテーテル（１７Ｇ）を挿管した
【０３２２】。
ウサギの左鼠径部を剃毛し、大腿に添って長さ約５ｃｍを垂直に切開した。大腿静脈および動脈を露出させ、単離し、次に薬剤および化合物の注入のためにＰＶＣカテーテル（１７Ｇ）で挿管した。挿管を大腿動脈について反復し、カテーテルを深さ１０ｃｍまで挿入し、カテーテルが腹部大動脈に到達するようにした。この動脈カテーテルをＧｏｕｌｄシステムに連結し、血圧を記録した。血液中のガス分析用の試料も動脈カテーテルから採取した。収縮期および拡張期の血圧を測定し、以下の式：（拡張期×２＋収縮期）÷３を用いて平均の動脈血圧を計算した。心拍数はパルスオキシメーターおよびＰｏ−ｎｅ−ｍａｈデータ獲得ソフトウエアシステム（Ｐｏｎｅｍａｈ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｐｌａｔｆｏｒｍ， Ｇｏｕｌｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ）を介して測定した。
【０３２３】
腹側正中切開を腹腔内に向けて行なった。切開は恥骨の直ぐ上に約５ｃｍ行なった。脂肪および筋肉をおおまかに切除し、腹腔内を下降する下腹神経を露出させた。恥骨上部にある大腿静脈および動脈の損傷を回避するためには恥骨壁の側面曲部の近傍を維持することが必須であった。坐骨および骨盤神経はより深部に存在し、ウサギの背部側面上を更に切開した後に特定できた。坐骨神経を発見すれば、骨盤神経の特定は容易であった。骨盤神経という用語は厳密には用いておらず、試験対象に関する解剖学の参考書には十分詳細に神経を特定していない。しかしながら、神経の刺激は海綿体血圧および海綿体血流量の増大および骨盤領域の神経支配を起こす。骨盤神経から周囲の組織を除き、Ｈａｒｖａｒｄ２極刺激電極を神経の周囲に取りつけた。神経を僅かに持ち上げてある程度緊張させ、次に電極を定位させた。薄いピラフィン油約１ｍｌを神経と電極のまわりにまいた。これは神経に対して保護的潤滑液として機能し、電極の血液汚染を防止する。電極をＧｒａｓｓ Ｓ８８スティミュレーターに連結した。骨盤神経を以下のパラメーター：−５Ｖ、パルス幅０．５ｍｓ、刺激持続時間２０秒および周波数領域１６Ｈｚを用いて刺激した。１５〜２０分おきに神経を刺激した場合に再現性のある応答が得られた。上記パラメーターを用いた数回の刺激を行なう事により平均の対照応答を明らかにした。連続１５分の刺激周期を可能にするＨａｒｖａｒｄ ２２注入ポンプを用いて被験化合物を頸静脈から注入した。陰茎周囲の皮膚および結合組織を除去して陰茎を露出させた。カテーテルセット（Ｉｎｓｙｔｅ−Ｗ， Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ２０ゲージ１．１×４８ｍｍ）を白膜を通過させて左海綿体空間に挿入し、針を取り外し、可撓性カテーテルのみを残留させた。このカテーテルを圧力変換器（Ｏｈｍｅｄａ ５２９９−４４）を介してＧｏｕｌｄシステムに連結し、海綿体血圧を記録した。海綿体血圧が確立された後、カテーテルをＶｅｔｂｏｎｄ（組織接着剤、３Ｍ）を用いて定位に封入した。心拍数はパルスオキシメーターおよびＰｏ−ｎｅ−ｍａｈデータ獲得ソフトウエアシステム（Ｐｏｎｅｍａｈ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｐｌａｔｆｏｒｍ， Ｇｏｕｌｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ）を介して測定した。
【０３２４】
海綿体内血流量はＰｏ−ｎｅ−ｍａｈデータ獲得ソフトウエアシステム（Ｐｏｎｅｍａｈ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｐｌａｔｆｏｒｍ， Ｇｏｕｌｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ）を用いて流量計から直接、またはＧｏｕｌｄチャートレコーダーの軌跡から間接的に数量として記録した。カリブレーションは実験開始時に設定した（０〜１２５ｍｌ／分／１００ｇ組織）。全データとも平均±ＳＥＭで報告した。有意な変化はスチューデントのｔ検定で調べた。
【０３２５】
化合物１および化合物３は生理食塩水中５０％β−シクロデキストリンに溶解した。これらは１５ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与（ｓｃ）した。化合物３によるＢＢ１受容体およびＰＤＥ５阻害剤によるＰＤＥ５酵素の同時抑制は海綿体血圧または勃起過程の顕著な増強をもたらした。
【０３２６】
図２６は化合物３（１０ｍｇ／ｋｇ ｓｃ）とＰＤＥ５の選択的阻害剤（３−エチル−５−｛５−［４−エチルピペリジノ）スルホニル−２−プロポキシフェニル｝−２−（２−ピリジルメチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、別名３−エチル−５−｛５−［４−エチルピペリジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル｝−２−（２−ピリジル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＷＯ ９８／４９１０６６参照；１ｍｇ／ｋｇ ｉｖ）の同時抑制が、同じ化合物３阻害剤のみの同じ用量で達成されるよりも、ＩＣＰまたは勃起過程の顕著な増強をもたらしたことを示している。ＢＢ１拮抗剤およびＰＤＥ５またはこれら２者の組み合わせた医薬は未刺激の海綿体血圧に対して有意な作用を有さず、即ち、性的駆動力／覚醒の非存在下では増大をもたらさない。このデータはＰＤＥ５阻害剤のみの投与よりもＰＤＥ５阻害剤とボンベシン拮抗剤の同時投与がより多くの臨床上の利点を有することを説明している。これにはＰＤＥ５阻害剤療法に応答しないＭＥＤサブグループを治療するための薬効と機会の増強が包含される。
【０３２７】
試験法：補助化合物
ＮＥＰ酵素試験
イヌ、ラット、ウサギおよびヒトの腎皮質からの可溶性（ＮＥＰ）中性エンドペプチダーゼの調製および試験
可溶性ＮＥＰは腎皮質から調製し、ＮＥＰ基質Ａｂｚ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＥＤＤｎｐを分解してその蛍光産物であるＡｂｚ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇを生成する速度を測定することにより活性を調べる。
【０３２８】
実験方法
１．材料
全ての水は二重脱イオン処理する。
１．１  組織
ヒト腎臓    ＩＩＡＭ（Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ， ＵＳＡ）
ラット腎臓
ウサギ腎臓
イヌ腎臓
【０３２９】
１．２  ホモゲナイズ用緩衝液
１００ｍＭマンニトールおよび２０ｍＭトリス＠ｐＨ７．１
トリス（Ｆｉｓｈｅｒ Ｔ／Ｐ６３０／６０）２．４２ｇを水１リットルで希釈し、室温で６ＭＨＣｌを用いてｐＨを７．１に調節する。これにマンニトール（Ｓｉｇｍａ Ｍ−９５４６）１８．２２ｇを添加する。
【０３３０】
１．３  トリス緩衝液（ＮＥＰ緩衝液）
５０ｍＭトリスｐＨ７．４（ＳｉｇｍａＴ２６６３）５０ｍｌを水９５０ｍｌに希釈する。
【０３３１】
１．４  基質（Ａｂｚ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＥＤＤｎｐ）
ＳＮＰＥに注文し、粉末とし−２０℃で保存する。基質をトリス緩衝液に穏やかに際懸濁することにより２ｍＭの保存溶液を調製し、これは回転攪拌したり超音波処理は行わない。２ｍＭ保存溶液６００μＬずつを１ヶ月まで−２０℃で保存する。（Ｍｅｄｅｉｒｏｓ， Ｍ．Ａ．Ｓ．， Ｆｒａｎｃａ， Ｍ．Ｓ．Ｆ．等、（１９９７）， Ｂｒａｚｉｌｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ３０， １１５７−１１６２）。
【０３３２】
１．５  総生成物
基質から生成物への１００％変換に相当する試料をプレートに入れ、％基質転換が測定できるようにする。総生成物は３７℃で２４時間酵素２０μＬと共に２ｍＭ基質１ｍｌをインキュベートすることにより生成する。
１．６  停止溶液
ホスホラミドン（Ｓｉｇｍａ Ｒ７３８５）の３００μＭ保存溶液をＮＥＰ緩衝液中に調整し、−２０℃で５０μＬずつ保存する。
【０３３３】
１．７  ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
１．８  塩化マグネシウム−ＭｇＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｍ０６００／５３）
１．９  Ｂｌａｃｋ９６ウェル平底試験プレート（Ｃｏｓｔａｒ ３９１５）
１．１０  Ｔｏｐｓｅａｌ Ａ（Ｐａｃｋａｒｄ６００５１８５）
１．１１  遠沈管
【０３３４】
２．特定の装置
２．１  Ｓｏｒｖａｌｌ ＲＣ−５Ｂ 遠心分離機（ＳＳ３４ ＧＳＡローター、４℃の予備冷却）
２．２  Ｂｒａｕｎミニプライマーミキサー
２．３  Ｂｅｃｋｍａｎ ＣＳ−６Ｒ遠心分離機
２．４  Ｆｌｕｏｓｔａｒ ｇａｌａｘｙ
２．５  Ｗｅｓｂａｒｔ １５８９振とうインキュベーター
【０３３５】
３．方法
３．１  組織の調製
３．２  イヌ、ラット、ウサギおよびヒトのＮＥＰをＢｏｏｔｈ， Ａ．Ｇ．＆ Ｋｅｎｎｙ， Ａ．Ｊ．（１９７４）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１４２， ５７５−５８１から採用した方法を用いて腎皮質から採取する。
３．３  凍結腎を室温で解凍し、皮質を髄質から切除する。
３．４  皮質を微細に粉砕し、Ｂｒａｕｎミニプライマー（２．２）を用いてホモゲナイズ用緩衝液（１．２）約１０容量中でホモゲナイズする。
３．５  塩化マグネシウム（１．８）（２０．３ｍｇ／ｇｍ組織）をホモジネートに添加し、１５分間氷水浴中で攪拌する。
３．６  ホモジネートをＢｅｃｋｍａｎ遠心分離機（２．３）中１２分間１５００ｇ（３，８２０ｒｐｍ）で遠心分離した後、上澄みを新しい遠沈管に移し沈殿物を廃棄する。
【０３３６】
３．７  上澄みをＳｏｖａｌｌ遠心分離機（２．１）中で１２分間１５０００ｇ（１２，１００ｒｐｍ）で遠心分離し、上澄みを廃棄する。
３．８  残存沈殿物上面の淡桃色の層を除去し、塩化マグネシウムを含有するホモゲナイズ用緩衝液に再懸濁する（組織１ｇあたり緩衝液５ｍｌ中ＭｇＣｌ．９ｍｇ）。
３．９  懸濁液をＢｅｃｋｍａｎ遠心分離機（２．３）中１２分間２，２００ｇ（４，６３０ｒｐｍ）で遠心分離した後、沈殿物を廃棄する。
３．１０  上澄みをＳｏｖａｌｌ遠心分離機（２．１）中で１２分間１５０００ｇ（１２，１００ｒｐｍ）で遠心分離し、上澄みを廃棄する。
３．１１  最終沈殿物を塩化マグネシウムを含有するホモゲナイズ用緩衝液に再懸濁する（組織１ｇあたり緩衝液０．５ｍｌ中ＭｇＣｌ ０．９ｍｇ）。Ｂｒａｕｎミニプライマー（２．２）を用いて均質な懸濁液を得る。次にこれを１００μｌずつ凍結し、ＮＥＰ活性の分析に供する。
【０３３７】
４．０  ＮＥＰ活性の測定
予め分注しておいたＮＥＰの活性をＮＥＰ特異的ペプチド基質を分解する能力により測定する。
４．１  ４％ＤＭＳＯ／ＮＥＰ緩衝溶液を調製する（ＮＥＰ緩衝液９６ｍｌ中ＤＭＳＯ ４ｍｌ）。
４．２  基質、総生成物、酵素およびホスホラミドン保存溶液を氷上に放置して解凍する。
４．３  ４％ＤＭＳＯ／ＮＥＰ緩衝溶液５０μＬを各ウェルに添加する。
４．４  ２ｍＭ基質保存溶液を１：４０に希釈し、５０μＭ溶液とする。５０μＭ基質の１００μＬを各ウェルに添加する（終濃度２５μＭ）。
【０３３８】
４．５  一定範囲の酵素の希釈物５０μＬを添加して反応を開始する（通常は１：１００、１：２００、１：４００、１：８００、１：１６００および１：３２００を用いる）。ＮＥＰ緩衝液５０μＬをブランクウェルに添加する。
４．６  ２ｍＭ総生成物を１：８０に希釈し、２５μＭ溶液とする。２５μＭ生成物２００μＬを新プレートの最初の４ウェルに添加する。
４．７  プレートを６０分間振とうインキュベーター中で３７℃でインキュベートする。
４．８  ３００μＭホスホラミドン保存溶液を１：１０００希釈して３００ｎＭとする。３００ｎＭホスホラミドン１００μＬを添加することにより反応を終了し、２０分間振とうインキュベーター中で３７℃でインキュベートし、その後Ｆｌｕｏｓｔａｒで読み取る（ｅｘ３２０／ｅｍ４２０）。
【０３３９】
５．ＮＥＰ阻害分析
５．１  基質、総生成物、酵素およびホスホラミドン保存溶液を氷上に放置して解凍する。
５．２  化合物の保存溶液を１００％ＤＭＳＯ中に調製し、ＮＥＰ緩衝液で１：２５希釈し、４％ＤＭＳＯ溶液とする。その後の全ての希釈は４％ＤＭＳＯ溶液を用いて行なう（ＮＥＰ緩衝液９６ｍｌ中ＤＭＳＯ４ｍｌ）。
５．３  化合物５０μＬを２連で９６穴プレートに添加し、４％ＤＭＳＯ／ＮＥＰ緩衝液５０μＬを対照およびブランクのウェルに添加する。
５．４  ２ｍＭ基質保存溶液をＮＥＰ緩衝液で１：４０希釈し、５０μＭ溶液とする（２ｍＭ基質溶液２７５μＬと緩衝液１０．７３ｍｌで１プレートに十分である）。
５．５  酵素保存溶液をＮＥＰ緩衝液中に希釈する（活性チェックから測定）。
５．６  ２ｍＭ総生成物保存溶液をＮＥＰ緩衝液中１：８０に希釈し、２５μＭ溶液とする。２００μＬを別のプレートの最初の４ウェルに添加する。
５．７  ３００μＭホスホラミドン保存溶液を１：１０００希釈して３００ｎＭ保存溶液とする（１１μＬのホスホラミドンと１０．９９ｍｌのＮＥＰ緩衝液）。
【０３４０】
５．８  ９６穴プレートの各ウェルに以下の試薬を添加する。
【表３８】
2004522710.tif 000099
【０３４１】
５．９  ＮＥＰ酵素の添加により反応を開始し、その後振とうインキュベーター中で３７℃でインキュベートする。
５．１０  ３００ｎＭホスホラミドン１００μＬを添加することにより反応を停止し、２０分間振とうインキュベーター中で３７℃でインキュベートし、その後Ｆｌｕｏｓｔａｒで読み取る（ｅｘ３２０／ｅｍ４２０）。
【０３４２】
６．計算
ＮＥＰ酵素の活性は化合物の存在下および非存在下に測定し、パーセントで表示する。
【０３４３】
％対照活性（酵素の転換）：
【数１】
2004522710.tif 000100
【０３４４】
阻害剤存在下の％活性：
【数２】
2004522710.tif 000101
【０３４５】
対照の％としての活性：
【数３】
2004522710.tif 000102
シグモイド型用量依存性曲線を化合物濃度に対する％活性（対照の％）にフィットさせ、ＩＣ５０値をエクセルのＬａｂＳｔａｔｓフィットカーブを用いて計算する。
【０３４６】
ＡＣＥ試験
ブタおよびヒトの腎皮質からの可溶性アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の調製および試験
可溶性ＡＣＥ活性は腎皮質から調製し、ＡＣＥ基質Ａｂｚ−Ｇｌｙ−ｐ−ｎｉｔｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨを分解してその蛍光産物であるＡｂｚ−Ｇｌｙを生成する速度を測定することにより調べる。
【０３４７】
実験方法
１．材料
全ての水は二重脱イオン処理する。
１．１  ヒト腎臓         ＩＩＡＭ（Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ， ＵＳＡ）またはＵＫ Ｈｕｍａｎ Ｔｉｓｓｕｅ Ｂａｎｋ （ＵＫ ＨＴＢ）
１．２  ブタ腎ＡＣＥ Ｓｉｇｍａ（Ａ２５８０）
１．３  ホモゲナイズ用緩衝液−１
１００ｍＭマンニトールおよび２０ｍＭトリス＠ｐＨ７．１
トリス（ｆｉｓｈｅｒ Ｔ／Ｐ６３０／６０）２．４２ｇを水１リットルで希釈し、室温で６ＭＨＣｌを用いてｐＨを７．１に調節する。これにマンニトール（Ｓｉｇｍａ Ｍ−９５４６）１８．２２ｇを添加する。
【０３４８】
１．４ホモゲナイズ用緩衝液−２
１００ｍＭマンニトールおよび２０ｍＭトリス＠ｐＨ７．１および１０ｍＭ ＭｇＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（ｆｉｓｈｅｒ Ｍ０６００／５３）
ホモゲナイズ用緩衝液１（１．４）５００ｍｌにＭｇＣｌ２ １．０１７ｇを添加する。
１．５  トリス緩衝液（ＡＣＥ緩衝液）
５０ｍＭトリスおよび３０ｍＭＮａＣｌ＠ｐＨ７．４
５０ｍＭトリスｐＨ７．４（ＳｉｇｍａＴ２６６３）５０ｍｌおよびＮａＣｌ（ＦｉｓｈｅｒＳ／３１６０／６０）１７．５２ｇを水で１０００ｍｌとする。
【０３４９】
１．６  基質（Ａｂｚ−Ｄ−ｇｌｙ−ｐ−ｎｉｔｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ）（Ｂａｃｈｅｍｍ−１１００）
ＡＣＥ基質は−２０℃で粉末として保存する。ＡＣＥ緩衝液中に基質を穏やかに懸濁することにより２ｍＭの保存溶液を調製し、これは回転攪拌したり超音波処理は行わない。２ｍＭ保存溶液４００μＬずつを１ヶ月まで−２０℃で保存する。
【０３５０】
１．７  総生成物
基質から生成物への１００％変換に相当する試料をプレートに入れ、％基質転換が測定できるようにする（計算を参照）。総生成物は３７℃で２４時間酵素２０μＬと共に２ｍＭ基質１ｍｌをインキュベートすることにより生成する。
【０３５１】
１．８  停止溶液
０．５ＭＥＤＴＡ（Ｐｒｏｍｅｇａ ＣＡＳ［６０８１／９２／６］をＡＣＥ緩衝液中に１：２５０希釈し、２ｍＭ溶液とする。
１．９  ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
１．１０  塩化マグネシウム−ＭｇＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（ｆｉｓｈｅｒ Ｍ０６００／５３）
１．１１  Ｂｌａｃｋ９６ウェル平底試験プレート（Ｃｏｓｔａｒ ３９１５またはＰａｃｋａｒｄ）
１．１２  Ｔｏｐｓｅａｌ Ａ（Ｐａｃｋａｒｄ６００５１８５）
１．１３  遠沈管
【０３５２】
２．特定の装置
２．１  Ｓｏｒｖａｌｌ ＲＣ−５Ｂ  遠心分離機（ＳＳ３４ ＧＳＡローター、４℃の予備冷却）
２．２  Ｂｒａｕｎミニプライマーミキサー
２．３  Ｂｅｃｋｍａｎ ＣＳ−６Ｒ遠心分離機
２．４  ＢＭＧ Ｆｌｕｏｓｔａｒ Ｇａｌａｘｙ
２．５  Ｗｅｓｂａｒｔ １５８９振とうインキュベーター
【０３５３】
３．方法
３．１  組織の調製
３．２  ヒトＡＣＥをＢｏｏｔｈ， Ａ．Ｇ． ＆ Ｋｅｎｎｙ， Ａ．Ｊ．（１９７４）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１４２， ５７５−５８１から採用した方法を用いて腎皮質から採取する。
３．３  凍結腎を室温で解凍し、皮質を髄質から切除する。
３．４  皮質を微細に粉砕し、Ｂｒａｕｎミニプライマー（２．２）を用いてホモゲナイズ用緩衝液１（１．３）約１０容量中でホモゲナイズする。
３．５  塩化マグネシウム（１．１０）（２０．３ｍｇ／ｇｍ組織）をホモジネートに添加し、１５分間氷水中で攪拌する。
３．６  ホモジネートをＢｅｃｋｍａｎ遠心分離機（２．３）中１２分間１５００ｇ（３，８２０ｒｐｍ）で遠心分離した後、上澄みを新しい遠沈管に移し沈殿物を廃棄する。
【０３５４】
３．７  上澄みをＳｏｖａｌｌ遠心分離機（２．１）中で１２分間１５０００ｇ（１２，１００ｒｐｍ）で遠心分離し、上澄みを廃棄する。
３．８  残存沈殿物上面の淡桃色の層を除去し、ホモゲナイズ用緩衝液−２（１．４）に再懸濁する（組織１ｇあたり緩衝液５ｍｌ）。
３．９  懸濁液をＢｅｃｋｍａｎ遠心分離機中１２分間２，２００ｇ（４，６３０ｒｐｍ）で遠心分離した後、沈殿物を廃棄する。
３．１０  上澄みをＳｏｖａｌｌ遠心分離機中で１２分間１５０００ｇ（１２，１００ｒｐｍ）で遠心分離し、上澄みを廃棄する。
３．１１  最終沈殿物をホモゲナイズ用緩衝液−２に再懸濁する（組織１ｇあたり緩衝液０．５ｍｌ）。Ｂｒａｕｎミニプライマーを用いて均質な懸濁液を得る。次にこれを１００μｌずつ分注して凍結し、ＮＥＰ活性の分析に供する。
【０３５５】
４．０  ＡＣＥ活性の測定
予め分注しておいたＡＣＥの活性をＡＣＥ特異的ペプチド基質を分解する能力により測定する。
ブタＡＣＥ（１．２）を解凍し、０．００４Ｕ／μｌにＡＣＥ緩衝液（１．５）中に再懸濁し、これを５０μＬずつ凍結する。
４．１  ４％ＤＭＳＯ／ＡＣＥ緩衝溶液を調製する（ＡＣＥ緩衝液９６ｍｌ中ＤＭＳＯ ４ｍｌ）。
４．２  基質（１．６）、総生成物（１．７）および酵素（１．２）を氷上に放置して解凍する。
４．３  ４％ＤＭＳＯ／ＡＣＥ緩衝溶液５０μＬを各ウェルに添加する。
４．４  ２ｍＭ基質保存溶液を１：１００に希釈し、２０μＭ溶液とする。２０μＭ基質の１００μＬを各ウェルに添加する（試験における終濃度１０μＭ）。
【０３５６】
４．５  一定範囲の酵素の希釈物５０μＬを添加して反応を開始する（通常は１：１００、１：２００、１：４００、１：８００、１：１６００および１：３２００を用いる）。ＡＣＥ緩衝液５０μＬをブランクウェルに添加する。
４．６  ２ｍＭ総生成物を１：２００に希釈し、１０μＭ溶液とする。１０μＭ生成物２００μＬを新プレートの最初の４ウェルに添加する。
４．７  プレートを６０分間振とうインキュベーター中で３７℃でインキュベートする。
４．８  ＡＣＥ緩衝液中２ｍＭ ＥＤＴＡ １００μｌを添加することにより酵素反応を終了し、２０分間振とうインキュベーター中で３７℃でインキュベートし、その後ＢＭＧ Ｆｌｕｏｓｔａｒ Ｇａｌａｘｙで読み取る（ｅｘ３２０／ｅｍ４２０）。
【０３５７】
５．ＡＣＥ阻害分析
５．１  基質、総生成物および酵素の保存溶液を氷上に放置して解凍する。
５．２  化合物の保存溶液を１００％ＤＭＳＯ中に調製し、ＡＣＥ緩衝液で１：２５希釈し、４％ＤＭＳＯ溶液とする。その後の全ての希釈は４％ＤＭＳＯ／ＡＣＥ緩衝溶液を用いて行なう（ＡＣＥ緩衝液９６ｍｌ中ＤＭＳＯ４ｍｌ）。
５．３  化合物５０μＬを２連で９６穴プレートに添加し、４％ＤＭＳＯ／ＡＣＥ緩衝液５０μＬを対照およびブランクのウェルに添加する。
５．４  工程５．２および５．３は手動で行うか、Ｐａｃｋａｒｄのマルチプローブロボットを用いて行なう。
【０３５８】
５．５  ２ｍＭ基質保存溶液をＡＣＥ緩衝液で１：１００希釈し、２０μＭ溶液とする（試験の終濃度１０μＭ）（緩衝液１０．８９ｍｌに添加した２ｍＭ基質溶液１１０μＬで１プレートに十分である）。
５．６  活性チェック（４．０）から測定されるとおり、酵素保存溶液をＡＣＥ緩衝液中に希釈する。
５．７  ２ｍＭ総生成物保存溶液をＡＣＥ緩衝液中１：２００に希釈し、１０μＭ溶液とする。２００μＬを別のプレートの最初の４ウェルに添加する。
５．８  ０．５ｍＭ ＥＤＴＡ保存溶液を１：２５０希釈し、２ｍＭ保存溶液とする（ＥＤＴＡ ４４μＬとＡＣＥ緩衝液１０．９６ｍｌ）。
【０３５９】
５．９  ９６穴プレートの各ウェルに以下の試薬を添加する。
【表３９】
2004522710.tif 000103
５．１０  試験に使用した各化合物の最も高い濃度の５０μｌを２連で同じ９６穴プレートに総生成物として添加する（５．７）。ＡＣＥ緩衝液１５０μＬを添加して化合物の蛍光を側定する。
５．１１  ＡＣＥ酵素の添加により反応を開始し、その後振とうインキュベーター中で３７℃で１時間インキュベートする。
５．１２  ２ｍＭ ＥＤＴＡ１００μＬを添加することにより反応を停止し、２０分間振とうインキュベーター中で３７℃でインキュベートし、その後ＢＭＧ Ｆｌｕｏｓｔａｒ Ｇａｌａｘｙで読み取る（ｅｘ３２０／ｅｍ４２０）。
【０３６０】
６．計算
ＡＣＥ酵素の活性は化合物の存在下および非存在下に測定し、パーセントで表示する。
【０３６１】
ＦＵ＝蛍光単位
（ｉ）  ％対照活性（酵素の転換）：
【数４】
2004522710.tif 000104
【０３６２】
（ｉｉ）阻害剤存在下の％活性：
【数５】
2004522710.tif 000105
【０３６３】
（ｉｉｉ）対照の％としての活性：
【数６】
2004522710.tif 000106
または
【数７】
2004522710.tif 000107
【０３６４】
（ｉｖ）％阻害＝１００−％対照
（ｖ）蛍光化合物については、％活性を計算するために用いた化合物の値の平均ＦＵから化合物を含有するブランク（５．１０）の平均のＦＵを差し引く。
シグモイド型用量依存性曲線を化合物濃度に対する％活性（対照の％）にフィットさせ、ＩＣ５０値をエクセルのＬａｂＳｔａｔｓフィットカーブを用いて計算する。
【０３６５】
ＰＤＥ５阻害剤−試験方法
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害活性
環状グアノシン３′，５′−モノホスフェート（ｃＧＭＰ）および環状アデノシン３′，５′−モノホスフェート（ｃＡＭＰ）ホスホジエスエラーゼに対するインビトロのＰＤＥ阻害活性をそのＩＣ５０値（酵素活性を５０％阻害するために必要な化合物の濃度）を測定することにより求めた。
【０３６６】
必要なＰＤＥ酵素はヒト海綿体、ヒトおよびウサギ血小板、ヒト心室、ヒト骨格筋およびヒトおよびイヌの網膜を含む種々の原料から、本質的にＷ．Ｊ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ａｎｄ Ｍ．Ｍ．Ａｐｐｌｅｍａｎ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．， １９７１， １０， ３１１）の方法により単離した。特にｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ５）およびｃＧＭＰ阻害ｃＡＭＰＰＤＥ（ＰＤＥ３）はヒト海綿体またはヒト血小板から入手し；ｃＧＭＰ刺激ＰＤＥ（ＰＤＥ２）はヒト海綿体およびヒト血小板から入手し；カルシウム／カルモジュリン（Ｃａ／ＣＡＭ）−依存性ＰＤＥ（ＰＤＥ１）はヒト心室から；ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ４）はヒト骨格筋およびＳＦ９細胞内で発現されたヒト組み換え体から；そして光受容体ＰＤＥ（ＰＤＥ６）はヒトまたはイヌの網膜から得た。ホスホジエステラーゼ７〜１１はＳＦ９細胞にトランスフェクトした完全長ヒト組み換えクローンから生成した。
【０３６７】
試験はＷ．Ｊ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ他（Ｂｉｏｃｈｅｍ， １９７９， １８， ５５２８）の「バッチ」方法の変法を用いるか、または、製品番号ＴＲＫＱ７０９０／７１００のもとにＡｍｅｒｓｈａｍ ｐｌｃにより作成されたプロトコルの変法を用いたＡＭＰ／ＧＭＰの直接検出のためのシンチレーションプロキシミティーアッセイを用いて実施することができる。要約すると、ＰＤＥ阻害剤の作用はＩＣ５０≒Ｋｉとなるような種々の阻害剤濃度および低濃度基質（〜１／３Ｋｍの濃度で未標識と［３Ｈ］標識で３：１の比となるｃＧＭＰまたはｃＡＭＰ）の存在下に固定された量の酵素を試験することにより調べた。最終試験容量は試験緩衝液［２０ｍＭトリス塩酸、ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン］で１００μＬとした。酵素との反応を開始し、３０℃で３０〜６０分インキュベートし、基質変換率＜３０％とし、珪酸イットリウムＳＰＡビーズ５０μｌ［ＰＤＥ９および１１のそれぞれの未標識の環状ヌクレオチド３ｍＭを含有］を用いて停止した。プレートを再度シールし、２０分間振とうし、その後ビーズを暗所にて３０分間沈殿させ、その後、ＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダー（Ｐａｃｋａｒｄ， Ｍｅｒｉｄｅｎ， ＣＴ）を用いて計数した。放射能単位を未阻害対照（１００％）の％活性に変換し、阻害剤濃度に対してプロットし、Ｆｉｔ Ｃｕｒｖｅ Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌエクステンション（または自作の同等物）を用いて阻害剤のＩＣ５０値を得た。これらの試験の結果によれば、本発明の化合物はｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ５の阻害剤である。
【０３６８】
機能的活性
これはＳ．Ａ．Ｂａｌｌａｒｄ他（Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９６， １１８（補遺）抄録１５３ｐ）またはＳ．Ａ．Ｂａｌｌａｒｄ他（Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ， １９９８， １５９， ２１６４−２１７１）の記載に基づいた方法を用いて予備収縮させたウサギの海綿体組織片のニトロプルシドナトリウムまたは電場刺激誘発弛緩を増強する本発明の化合物の能力を測定することによりインビトロで評価することができる。
【０３６９】
インビトロ活性
化合物は、Ｔｒｉｇｏ−Ｒｏｃｈａ他（Ｎｅｕｒｏｕｒｏｌ．Ａｎｄ Ｕｒｏｄｙｎ．， １９９４， １３， ７１）の記載に基づいた方法を用いてニトロプルシドナトリウムの海綿体内注射により誘発された陰茎の海綿体における圧力上昇を増強する静脈内投与後のそれらの能力を測定するために、麻酔イヌにおいてスクリーニングすることができる。
【０３７０】
ＮＰＹ試験：
ＮＰＹ阻害剤を同定するための試験はＷＯ−Ａ−９８／５２８９０（９６ページ２〜２８行参照）に記載されている。
【０３７１】
その他の参考文献
Ａｎａｓｔａｓｉ Ａ．ら．， Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ， １９７１； ２７： １６６
Ｓ Ａ Ｂａｌｌａｒｄら， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ， １９９８， 第１５９巻， ２１６４−２１７１頁
Ｂａｒｋｅｒ， Ｐ． Ｅ．； Ｓｈｉｐｐ， Ｍ． Ａ．； Ｄ’Ａｄａｍｉｏ， Ｌ．； Ｍａｓｔｅｌｌｅｒ， Ｅ． Ｌ．； Ｒｅｉｎｈｅｒｚ， Ｅ． Ｌ． Ｔｈｅ ｃｏｍｍｏｎ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ａｎｔｉｇｅｎ ｇｅｎｅ ｍａｐｓ ｔｏ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｒｅｇｉｏｎ ３ （ｑ２１−ｑ２７）． Ｊ． Ｉｍｍｕｎ． １４２： ２８３−２８７， １９８９．
Ｂａｔｔｅｙ Ｊ．ら， ＴＩＮＳ， １９９１； １４： ５２４
Ｂａｕｍ Ｍ．Ｊ．， Ｊ． Ｂｉｏｓｃｉ．， １９８３； ３３： ５７８−５８２
Ｂｅｎｅｔ Ａ． ＥおよびＭｅｌｍａｎ Ａ， １９９５， Ｕｒｏｌ． Ｃｌｉｎ． Ｎ． Ａｍｅｒ． ２２： ６９９−７０９
Ｂｅｒｍａｎら．， １９９９， ｈｙｐｏａｃｔｉｖｅ ｓｅｘｕａｌ ｄｅｓｉｒｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ， ｓｅｘｕａｌ ａｒｏｕｓａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ， ａｎｏｒｇａｓｍｙ ａｎｄ ｓｅｘｕａｌ ｐａｉｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ， Ｕｒｏｌｏｇｙ ５４： ３８５−３９１．
Ｂｅｒｍａｎ， Ｊ．， Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ， Ｉ．， Ｗｅｒｂｉｎ， Ｔ．ら． （１９９９ａ）． Ｄｏｕｂｌｅ ｂｌｉｎｄ ｐｌａｃｅｂｏ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ ｗｉｔｈ ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｏｎ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｆｅｍａｌｅ ｓｅｘｕａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ． Ｊ． Ｕｒｏｌ．， １６１， ８０５．
Ｂｅｒｍａｎ Ｊ．Ｒ．ら． Ｉｎｔ． Ｊ． Ｉｍｐｏｔ． Ｒｅｓ．， １９９９， １１： Ｓ３１−３８
Ｂｅｒｎａｂｅ Ｊ， Ｒａｍｐｉｎ Ｏ， Ｓａｃｈｓ ＢＤ， Ｇｉｕｌｉａｎｏ Ｆ． Ｉｎｔｒａｃａｖｅｒｎｏｕｓ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｄｕｒｉｎｇ ｅｒｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｓ： ａｎ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ ａｐｐｒｏａｃｈ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｅｌｅｍｅｔｒｉｃ ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ． Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ． １９９９ Ｆｅｂ； ２７６（２ Ｐｔ ２）： Ｒ４４１−９．
【０３７２】
Ｂｏｎｎｅｙ Ｒ．Ｃら．， Ｓｃｒｉｐ’ｓ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ， ＰＪＢ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ， Ｌｏｎｄｏｎ， ２０００
Ｂｒａｕｎ Ｍ．ら．， Ｌｉｆｅ． Ｓｃｉ．， １９７８； ２３： ２７２１
Ｂｕｎｄｇａａｒｄら．， Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ． Ｓｕｅｃ．， １９８７； ２４： ２３３−２４６
Ｄ’Ａｄａｍｉｏ， Ｌ．； Ｓｈｉｐｐ， Ｍ． Ａ．； Ｍａｓｔｅｌｌｅｒ， Ｅ． Ｌ．； Ｒｅｉｎｈｅｒｚ， Ｅ． Ｌ．： Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｇｅｎｅ ｅｎｃｏｄｉｎｇ ｃｏｍｍｏｎ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ａｎｔｉｇｅｎ （ｎｅｕｔｒａｌ ｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ ２４．１１）： ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｉｎｉｅｘｏｎｓ ａｎｄ ｓｅｐａｒａｔｅ ５−ｐｒｉｍｅ ｕｎｔｒａｎｓｌａｔｅｄ ｒｅｇｉｏｎｓ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ８６： ７１０３−７１０７， １９８９．  Ｄｕｔｔａ Ａ．Ｓ．， Ｓｍａｌｌ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ； Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｂｉｏｌｏｇｙ， ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ， 第２章， ６６−８２頁
Ｊ． Ｆｒｏｅｈｌｉｃｈら．， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ １９９４， ３７， １８７９−９１
Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ， Ｉ． ＆ Ｂｅｒｍａｎ， Ｊ． Ｒ． （１９９８）． Ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ ｆｅｍａｌｅ ｓｅｘｕａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ： ｖａｇｉｎａｌ ｅｎｇｏｒｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ ｃｌｉｔｏｒａｌ ｅｒｅｃｔｉｌｅ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ． Ｉｎｔ． Ｊ． Ｉｍｐｏｔ． Ｒｅｓ．， １０， Ｓ８４−Ｓ９０．
Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍ ａｎｄ Ｅｖｅｒｉｔｔ Ｂ．， Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ （第３版）， Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ， Ｏｘｆｏｒｄ， １９８８．
Ｌａｄｅｎｈｅｉｍ Ｅ．Ｅら， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， １９９０； ５３７： ２３３−２４０
Ｌａｕｍａｎｎら．， １９９９ ＪＡＭＡ ２８１： ５３７−５４４
【０３７３】
Ｌｅｔａｒｔｅ， Ｍ．； Ｖｅｒａ， Ｓ．； Ｔｒａｎ， Ｒ．； Ａｄｄｉｓ， Ｊ． Ｂ． Ｌ．； Ｏｎｉｚｕｋａ， Ｒ． Ｊ．； Ｑｕａｃｋｅｎｂｕｓｈ， Ｅ． Ｊ．； Ｊｏｎｇｅｎｅｅｌ， Ｃ． Ｖ．； ＭｃＩｎｎｅｓ， Ｒ． Ｒ．： Ｃｏｍｍｏｎ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ａｎｔｉｇｅｎ ｉｓ ｉｄｅｎｔｉｃａｌ ｔｏ ｎｅｕｔｒａｌ ｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ． Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １６８： １２４７−１２５３， １９８８．
Ｍｅｙｅｒｓｏｎ Ｂ．Ｊ， Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ Ｌ．Ｈ．， Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｓｃａｎｄ．， １９７３； ３８９ （Ｓｕｐｐｌ．）： １−８０．
Ｏ’Ｄｏｎｏｈｕｅ Ｗら， Ｃｌｉｎ． Ｐｓｙｃｈｏｌ． Ｒｅｖ． １９９７； １７： ５３７−５６６．
Ｐａｒｋ， Ｋ．， Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ， Ｉ．， Ａｎｄｒｙ， Ｃ．ら（１９９７）． Ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ ｆｅｍａｌｅ ｓｅｘｕａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ： Ｔｈｅ ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｖａｇｉｎａｌ ｅｎｇｏｒｇｅｍｅｎｔ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｎｄ ｃｌｉｔｏｒａｌ ｅｒｅｃｔｉｌｅ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ． Ｉｎｔ． Ｊ． Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ Ｒｅｓ．， ９， ２７−３７．
Ｓａｃｈｓ Ｂ． Ｄ．， Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗ， ２０００， ２４ ５４１−５６０．
Ｓｈｉｐｐ， Ｍ． Ａ．； Ｖｉｊａｙａｒａｇｈａｖａｎ， Ｊ．； Ｓｃｈｍｉｄｔ， Ｅ． Ｖ．； Ｍａｓｔｅｌｌｅｒ， Ｅ． Ｌ．； Ｄ’Ａｄａｍｉｏ， Ｌ．； Ｈｅｒｓｈ， Ｌ． Ｂ．； Ｒｅｉｎｈｅｒｚ， Ｅ． Ｌ．： Ｃｏｍｍｏｎ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ａｎｔｉｇｅｎ （ＣＡＬＬＡ） ｉｓ ａｃｔｉｖｅ ｎｅｕｔｒａｌ ｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ ２４．１１ （’ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎａｓｅ’）： ｄｉｒｅｃｔ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｂｙ ｃＤＮＡ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ８６： ２９７−３０１， １９８９．
【０３７４】
Ｔｒａｎ−Ｐａｔｅｒｓｏｎ， Ｒ．； Ｗｉｌｌａｒｄ， Ｈ． Ｆ．； Ｌｅｔａｒｔｅ， Ｍ．： Ｔｈｅ ｃｏｍｍｏｎ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ａｎｔｉｇｅｎ （ｎｅｕｔｒａｌ ｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ−−３． ４．２４．１１） ｇｅｎｅ ｉｓ ｌｏｃａｔｅｄ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ３． Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅｔ． Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ． ４２： １２９−１３４， １９８９．
Ｗｅｒｂｉｎ， Ｔ．， Ｓａｌｉｍｐｏｕｒ， Ｐ．， Ｂｅｒｍａｎ， Ｌ．ら （１９９９）． Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｅｘｕａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｇｅ ｏｎ ｇｅｎｉｔａｌ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ｉｎ ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ ｓｅｘｕａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ． Ｊ． Ｕｒｏｌ．， １６１， ６８８．
Ｗｉｌｓｏｎ Ｃ． Ａ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｍａｌｅ ａｎｄ ｆｅｍａｌｅ ｓｅｘｕａｌ ｂｅｈａｖｉｏｕｒ， Ｉｎ： Ｓｅｘｕａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｒｉｌｅｙ Ａ．Ｊ．ら， （編）， Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｏｘｆｏｒｄ， １９９３： １−５８
【図面の簡単な説明】
【図１】
（Ｓ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル−メチル］−２−メチル−２−［３−（４−ニトロ−フェニル）−ウレイド］−プロピオンアミド（化合物（１））の雌ラット性的誘引性に対する作用を示す。
【図２】
雌ラット性的受容性に対する化合物（１）の作用を示す。
【図３】
雌ラット性的誘引性に対する化合物（１）の反復投与の作用を示す。
【図４】
雌ラット性的誘引性に対する化合物（１）の脳室内投与の作用を示す。
【図５】
雌ラット性的誘引性に対するＮＭＢの抑制作用および化合物（１）によるこの作用の拮抗を示す。
【図６】
雌性的挙動に対する化合物（１）の作用がプロゲステロンにより媒介されるかどうかを示す試験の結果である。
【図７】
雌性的挙動に対する化合物（１）の作用がエストラジオールにより媒介されるかどうかを示す試験の結果である。
【図８】
雌性的挙動に対する化合物（１）の作用がプロラクチンにより媒介されるかどうかを示す試験の結果である。
【図９】
雌性的挙動に対する化合物（１）の作用がＬＨにより媒介されるかどうかを示す試験の結果である。
【図１０】
雌性的挙動に対する化合物（１）の作用がＦＳＨにより媒介されるかどうかを示す試験の結果である。
【図１１】
正常雄ラットの性的挙動に対する化合物（１）の作用を示す（背乗潜時）。
【図１２】
正常雄ラットの性的挙動に対する化合物（１）の作用を示す（挿入潜時）。
【図１３】
正常雄ラットの性的挙動に対する化合物（１）の作用を示す（背乗＋挿入回数）。
【図１４】
正常雄ラットの性的挙動に対する化合物（１）の作用を示す（射精潜時）。
【図１５】
正常雄ラットの性的挙動に対する化合物（１）の作用を示す（不応期）。
【図１６】
性機能障害雄ラットの性的挙動に対する化合物（１）の作用を示す（背乗潜時）。
【図１７】
性機能障害雄ラットの性的挙動に対する化合物（１）の作用を示す（射精潜時）。
【図１８】
性機能障害雄ラットの性的挙動に対する化合物（１）の作用を示す（％射精動物）。
【図１９】
ＰＥＧ２００中の（Ｓ）−  ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール２−イルアミノ］−プロピオンアミド（化合物（２））の雌ラット性的誘引性に対する作用を示す。
【図２０】
雌ラット性的誘引性に対するメチルセルロース中の化合物（２）の作用を示す。
【図２１】
雌ラット性的受容性に対するＰＥＧ２００中の化合物（２）の作用を示す。
【図２２】
雌性覚醒の麻酔ウサギモデルにおける雌生殖器血流量の基礎的および骨盤神経刺激による増大に対する化合物（１）の作用を示す。
【図２３】
雌性覚醒の麻酔ウサギモデルにおける雌生殖器血流量の基礎的および骨盤神経刺激による増大に対する（２Ｓ）−Ｎ−｛［１−（４−アミノフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−｛［（４−ニトロアニリノ）カルボニル］アミノ｝プロパンアミド（化合物（３））の作用を示す。
【図２４】
意識のある雄ラットにおける陰茎海綿体血圧に対する化合物（１）の作用を示す。
【図２５】
陰茎勃起の意識のある雄ラットモデルにおける陰茎海綿体血圧に対する化合物（３）の作用を示す。
【図２６】
陰茎勃起の麻酔ウサギモデルにおける陰茎海綿体血圧の基礎および骨盤神経刺激による増大に対する化合物（３）単独およびホスホジエステラーゼ５型阻害剤との組み合わせた医薬の作用を示す。
【図１】
2004522710.tif 000123
【図２】
2004522710.tif 000124
【図３】
2004522710.tif 000125
【図４】
2004522710.tif 000126
【図５】
2004522710.tif 000127
【図６】
2004522710.tif 000128
【図７】
2004522710.tif 000129
【図８】
2004522710.tif 000130
【図９】
2004522710.tif 000131
【図１０】
2004522710.tif 000132
【図１１】
2004522710.tif 000133
【図１２】
2004522710.tif 000134
【図１３】
2004522710.tif 000135
【図１４】
2004522710.tif 000136
【図１５】
2004522710.tif 000137
【図１６】
2004522710.tif 000138
【図１７】
2004522710.tif 000139
【図１８】
2004522710.tif 000140
【図１９】
2004522710.tif 000141
【図２０】
2004522710.tif 000142
【図２１】
2004522710.tif 000143
【図２２】
2004522710.tif 000144
【図２３】
2004522710.tif 000145
【図２４】
2004522710.tif 000146
【図２５】
2004522710.tif 000147
【図２６】
2004522710.tif 000148
【国際公開パンフレット】
2004522710.tif 000149
2004522710.tif 000150
2004522710.tif 000151
2004522710.tif 000152
2004522710.tif 000153
2004522710.tif 000154
2004522710.tif 000155
2004522710.tif 000156
2004522710.tif 000157
2004522710.tif 000158
2004522710.tif 000159
2004522710.tif 000160
2004522710.tif 000161
2004522710.tif 000162
2004522710.tif 000163
2004522710.tif 000164
2004522710.tif 000165
2004522710.tif 000166
2004522710.tif 000167
2004522710.tif 000168
2004522710.tif 000169
2004522710.tif 000170
2004522710.tif 000171
2004522710.tif 000172
2004522710.tif 000173
2004522710.tif 000174
2004522710.tif 000175
2004522710.tif 000176
2004522710.tif 000177
2004522710.tif 000178
2004522710.tif 000179
2004522710.tif 000180
2004522710.tif 000181
2004522710.tif 000182
2004522710.tif 000183
2004522710.tif 000184
2004522710.tif 000185
2004522710.tif 000186
2004522710.tif 000187
2004522710.tif 000188
2004522710.tif 000189
2004522710.tif 000190
2004522710.tif 000191
2004522710.tif 000192
2004522710.tif 000193
2004522710.tif 000194
2004522710.tif 000195
2004522710.tif 000196
2004522710.tif 000197
2004522710.tif 000198
2004522710.tif 000199
2004522710.tif 000200
2004522710.tif 000201
2004522710.tif 000202
2004522710.tif 000203
2004522710.tif 000204
2004522710.tif 000205
2004522710.tif 000206
2004522710.tif 000207
2004522710.tif 000208
2004522710.tif 000209
2004522710.tif 000210
2004522710.tif 000211
2004522710.tif 000212
2004522710.tif 000213
2004522710.tif 000214
2004522710.tif 000215
2004522710.tif 000216
2004522710.tif 000217
2004522710.tif 000218
2004522710.tif 000219
2004522710.tif 000220
2004522710.tif 000221
2004522710.tif 000222
2004522710.tif 000223
2004522710.tif 000224
2004522710.tif 000225
2004522710.tif 000226
2004522710.tif 000227
2004522710.tif 000228
2004522710.tif 000229
2004522710.tif 000230
2004522710.tif 000231
2004522710.tif 000232
2004522710.tif 000233
2004522710.tif 000234
2004522710.tif 000235
2004522710.tif 000236
2004522710.tif 000237
2004522710.tif 000238
2004522710.tif 000239
2004522710.tif 000240
2004522710.tif 000241
2004522710.tif 000242
2004522710.tif 000243
2004522710.tif 000244
2004522710.tif 000245
2004522710.tif 000246
2004522710.tif 000247
2004522710.tif 000248
2004522710.tif 000249
2004522710.tif 000250
2004522710.tif 000251
2004522710.tif 000252
2004522710.tif 000253
2004522710.tif 000254
2004522710.tif 000255
2004522710.tif 000256
2004522710.tif 000257
2004522710.tif 000258
2004522710.tif 000259
2004522710.tif 000260
2004522710.tif 000261
2004522710.tif 000262
2004522710.tif 000263
2004522710.tif 000264
2004522710.tif 000265
2004522710.tif 000266
2004522710.tif 000267
2004522710.tif 000268
2004522710.tif 000269
2004522710.tif 000270
2004522710.tif 000271
2004522710.tif 000272
2004522710.tif 000273
2004522710.tif 000274
2004522710.tif 000275
2004522710.tif 000276
2004522710.tif 000277
2004522710.tif 000278
2004522710.tif 000279
2004522710.tif 000280
2004522710.tif 000281
2004522710.tif 000282
2004522710.tif 000283
2004522710.tif 000284
2004522710.tif 000285
2004522710.tif 000286
2004522710.tif 000287
2004522710.tif 000288
2004522710.tif 000289
2004522710.tif 000290
2004522710.tif 000291
2004522710.tif 000292
2004522710.tif 000293
2004522710.tif 000294
2004522710.tif 000295
2004522710.tif 000296
2004522710.tif 000297
2004522710.tif 000298
2004522710.tif 000299
2004522710.tif 000300
2004522710.tif 000301
2004522710.tif 000302
2004522710.tif 000303
2004522710.tif 000304
2004522710.tif 000305
2004522710.tif 000306
2004522710.tif 000307
2004522710.tif 000308
2004522710.tif 000309
2004522710.tif 000310
2004522710.tif 000311
2004522710.tif 000312
2004522710.tif 000313
2004522710.tif 000314
2004522710.tif 000315
2004522710.tif 000316
2004522710.tif 000317
2004522710.tif 000318
2004522710.tif 000319
2004522710.tif 000320
2004522710.tif 000321
2004522710.tif 000322
2004522710.tif 000323
2004522710.tif 000324
2004522710.tif 000325
2004522710.tif 000326
2004522710.tif 000327
2004522710.tif 000328
2004522710.tif 000329
2004522710.tif 000330
2004522710.tif 000331
2004522710.tif 000332
2004522710.tif 000333
2004522710.tif 000334
2004522710.tif 000335
2004522710.tif 000336
2004522710.tif 000337
2004522710.tif 000338
2004522710.tif 000339
2004522710.tif 000340
2004522710.tif 000341
2004522710.tif 000342
2004522710.tif 000343
2004522710.tif 000344
2004522710.tif 000345
2004522710.tif 000346
2004522710.tif 000347
2004522710.tif 000348
2004522710.tif 000349
2004522710.tif 000350
2004522710.tif 000351
2004522710.tif 000352
2004522710.tif 000353
2004522710.tif 000354
2004522710.tif 000355
2004522710.tif 000356
2004522710.tif 000357
2004522710.tif 000358
2004522710.tif 000359
2004522710.tif 000360
2004522710.tif 000361
2004522710.tif 000362
2004522710.tif 000363
2004522710.tif 000364
2004522710.tif 000365
2004522710.tif 000366
2004522710.tif 000367
2004522710.tif 000368
2004522710.tif 000369
2004522710.tif 000370
2004522710.tif 000371
2004522710.tif 000372
2004522710.tif 000373
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004522710.tif 000374
2004522710.tif 000375
【手続補正書】
【提出日】平成14年12月18日(2002.12.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ボンベシン受容体拮抗剤および下記（１）〜（３４）：
（１）天然または合成のプロスタグランジンまたはそのエステル；
（２）α−アドレナリン受容体拮抗剤またはα−受容体拮抗剤またはα−ブロッカーとしても知られるα−アドレナリン作用性受容体拮抗剤化合物；
（３）ＮＯ−ドナー（ＮＯ−アゴニスト）化合物；
（４）カリウムチャンネルオープナーまたはモジュレーター；
（５）ドーパミン作用性薬剤；
（６）血管拡張剤；
（７）トロンボキサンＡ２アゴニスト；
（８）ＣＮＳ活性化剤；
（９）麦角アルカロイド；
（１０）ナトリウム排泄増加因子の作用をモジュレートする化合物；
（１１）ロサルタンのようなアンジオテンシン受容体拮抗剤；
（１２）ＮＯ−シンターゼの基質；
（１３）カルシウムチャンネルブロッカー；
（１４）コレステロール低下剤；
（１５）抗血小板および抗血栓剤；
（１６）インスリン感作剤および血糖降下剤；
（１７）Ｌ−ＤＯＰＡおよびカルビドーパ；
（１８）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；
（１９）ステロイド系または非ステロイド系の抗炎症剤；
（２０）エストロゲン受容体モジュレーターおよび／またはエストロゲンアゴニストおよび／またはエストロゲン拮抗剤および製薬上許容しうるその塩；
（２１）ＰＤＥ阻害剤；
（２２）ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）阻害剤；
（２３）ＮＥＰ阻害剤；
（２４）血管作用性腸蛋白（ＶＩＰ）、ＶＩＰ摸倣物、ＶＩＰ類縁体、ＶＩＰ受容体アゴニストまたはＶＩＰ類縁体またはＶＩＰフラグメントまたはα−アドレナリン受容体拮抗剤とＶＩＰを組み合わせた医薬；
（２５）メラノコルチン受容体アゴニストまたはモジュレーターまたはメラノコルチンエンハンサー；
（２６）セロトニン受容体アゴニスト、拮抗剤またはモジュレーター；
（２７）テストステロン代替剤、テストステルノン、ジヒドロテストステロンまたはテストステロンインプラント；
（２８）エストロゲン、エストロゲンおよびメドロキシプロゲステロンまたは酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＡＰ）（即ち組み合わせた医薬として）またはエストロゲンおよびメチルテストステロンホルモン代替治療剤；
（２９）ノルアドレナリン、ドーパミンおよび／またはセロトニンのトランスポーターのモジュレーター；
（３０）プリン作用性受容体アゴニストおよび／またはモジュレーター；
（３１）ニューロキニン（ＮＫ）受容体拮抗剤；
（３２）オピオイド受容体アゴニスト、拮抗剤またはモジュレーター；
（３３）オキシトシン／バソプレシン受容体のアゴニストまたはモジュレーター；および、
（３４）カンナビノイド受容体のモジュレーター
から選択される１種以上の物質を（同時、個別または逐次投与のための）組み合わせた医薬。
【請求項２】
ボンベシン受容体拮抗剤が選択的ボンベシンＢＢ１拮抗剤である請求項１記載の組み合わせた医薬。
【請求項３】
ボンベシンＢＢ１拮抗剤が他のボンベシン受容体サブタイプよりもＢＢ１に対して１０より大きい選択性を有する請求項２記載の組み合わせた医薬。
【請求項４】
ボンベシンＢＢ１拮抗剤が他のボンベシン受容体サブタイプよりもＢＢ１に対して３０より大きい選択性を有する請求項２記載の組み合わせた医薬。
【請求項５】
ボンベシンＢＢ１拮抗剤が他のボンベシン受容体サブタイプよりもＢＢ１に対して１０より大きい選択性を有する請求項４記載の使用。
【請求項６】
ボンベシンＢＢ１拮抗剤が他のボンベシン受容体サブタイプよりもＢＢ１に対して３０より大きい選択性を有する請求項４記載の使用。
【請求項７】
ボンベシンＢＢ１拮抗剤が他のボンベシン受容体サブタイプよりもＢＢ１に対して１００より大きい選択性を有する請求項４記載の使用。
【請求項８】
ボンベシン受容体拮抗剤が１０００ｎＭ未満のＢＢ１に対するＫｉ値を有する請求項４〜７の何れか一項に記載の使用。
【請求項９】
ボンベシン受容体拮抗剤が５００ｎＭ未満のＢＢ１に対するＫｉ値を有する請求項４〜７の何れか一項に記載の使用。
【請求項１０】
ボンベシン受容体拮抗剤が１００ｎＭ未満のＢＢ１に対するＫｉ値を有する請求項４〜７の何れか一項に記載の使用。
【請求項１１】
ボンベシン受容体拮抗剤が５０ｎＭ未満のＢＢ１に対するＫｉ値を有する請求項４〜７の何れか一項に記載の使用。
【請求項１２】
ボンベシン受容体拮抗剤が１０ｎＭ未満のＢＢ１に対するＫｉ値を有する請求項４〜７の何れか一項に記載の使用。
【請求項１３】
ボンベシン受容体拮抗剤が混合ＢＢ１／ＢＢ２拮抗剤である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項１４】
医薬が経口投与用のものである請求項１〜１３の何れか一項に記載の使用。
【請求項１５】
医薬が非ペプチドボンベシン受容体拮抗剤の有効量を含有する請求項１〜１４の何れか一項に記載の使用。
【請求項１６】
非ペプチドボンベシン受容体拮抗剤が経口投与された場合に吸収可能な化合物である請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
医薬がペプチドであるボンベシン受容体拮抗剤の有効量を含有する請求項１〜１４の何れか一項に記載の使用。
【請求項１８】
ボンベシン受容体拮抗剤が下記式（Ｉ）：
【化１】
2004522710.tif 000376
［式中、
・  ｊは０または１であり；
・  ｋは０または１であり；
・  ｌは０、１、２または３であり；
・  ｍは０または１であり；
・  ｎは０、１または２であり；
・  Ａｒはフェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、各々は未置換であるかアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アセチル、ニトロ、アミノ、−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、−ＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨ２および−ＣＯ２Ｒ１２から選択される置換基１〜３個で置換されており；
・  Ｒ１は水素または炭素原子１〜７個の直鎖、分枝鎖または環状のアルキルであり；
・  Ｒ８は水素であるか、Ｒ１と共に炭素原子３〜７個の環を形成し；
・  Ｒ２は水素または酸素または窒素原子１〜２個を含むこともできる炭素原子１〜８個の直鎖、分枝鎖または環状のアルキルであり；
・  Ｒ９は水素であるか、または、Ｒ２と共に１個の酸素または窒素原子を含むことができる炭素原子３〜７個の環を形成するか；またはＲ２とＲ９は一緒になってカルボニルとなることができ；
・  Ａｒ１は独立してＡｒから選択されることができ、そしてまたピリジル−Ｎ−オキシド、インドリル、イミダゾリルおよびピリジルであることもでき；
・  Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々独立して水素および低級アルキルから選択され；Ｒ４はまたＲ５と共に酸素または窒素原子を含んでいてよい２〜３個の原子の共有結合を形成することができ；
・  Ｒ３は独立してＡｒから選択されることができるか、または、水素、ヒドロキシ、−ＮＭｅ２、Ｎ−メチル−ピロリル、イミダゾリル、Ｎ−メチル−イミダゾリル、テトラゾリル、Ｎ−メチル−テトラゾリル、チアゾリル、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、アルコキシ、
【化２】
2004522710.tif 000377
であり、ただしここでｐが０、１または２であり、Ａｒ２はフェニルまたはピリジルであり；
・  Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素、または炭素原子１〜７個の直鎖、分枝鎖または環状のアルキルから選択される］
の化合物または製薬上許容しうるその塩である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項１９】
ボンベシン受容体拮抗剤が下記式（Ｉａ）：
【化３】
2004522710.tif 000378
［式中、
・  Ａｒはフェニルであり、これは未置換であるか、またはイソプロピル、ハロ、ニトロおよびシアノから選択される置換基１または２個で置換されており；
・  Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素であり；
・  Ｒ７はメチルまたは水素であり；
・  Ｒ３は２−ピリジルまたはヒドロキシであり；そして、
・  Ａｒ１はインドリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシドまたはイミダゾリルである］の化合物である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項２０】
ボンベシン受容体拮抗剤が、式Ｉ：
［式中、
・  Ａｒは未置換のフェニルであり；
・  Ｒ１はシクロペンチルまたはｔ−ブチルであり；
・  Ｒ４およびＲ５は水素であり；
・  Ｒ７はメチルであり；
・  Ｒ６は水素であり；
・  Ｒ３はイソプロピル置換基２個を有するフェニル、未置換のフェニルまたは
【化４】
2004522710.tif 000379
であり；そして、
・  Ａｒ１はインドリルである］
の化合物である請求項１８記載の使用。
【請求項２１】
ボンベシン受容体拮抗剤が、式Ｉ：
［式中、
・  Ａｒは２，６−ジイソプロピル−フェニル、４−ニトロ−フェニルおよび４−シアノ−フェニルであり；
・  Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素であり；
・  Ｒ７はメチルであり；
・  Ｒ２は水素またはシクロヘキシルであり；そして、
・  Ｒ３はヒドロキシ、ピリジル、
【化５】
2004522710.tif 000380
である］
の化合物である請求項１８記載の使用。
【請求項２２】
ボンベシン受容体拮抗剤が、
（Ｓ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［３−（４−ニトロ−フェニル）−ウレイド］−プロピオンアミド（化合物１と称する）または製薬上許容しうるその塩の１つ、または、
（２Ｓ）−Ｎ−｛［１−（４−アミノフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−｛［（４−ニトロアニリノ）カルボニル］アミノ｝プロパンアミド（化合物３と称する）または製薬上許容しうるその塩の１つ
である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項２３】
ボンベシン受容体拮抗剤が、下記化合物：
（Ｓ）Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−メチル−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−２−メチル−３−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−２−メチル−３−ピリジン−２−イル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ウレイド］−Ｎ−シクロヘキシルメチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，６−ジメトキシ−フェニル）ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，６−ジメチルアミノ−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
（Ｓ）Ｎ−シクロヘキシルメチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［３−（４−ニトロ−フェニル）−ウレイド］−プロピオンアミド；
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，２−ジメチル−１−フェニル）プロピル］−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−｛３−［１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ウレイド｝−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（２，２−ジメチル−４−フェニル−［１，３］ジオキサン−５−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［３−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）ウレイド］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−２−［３−（２，２−ジメチル−１−フェニル−プロピル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−２−［３−（２，２−ジメチル−１−フェニル−プロピル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−フェニル−［１，３］ジオキサン−５−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−エチル）−２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（２−フェニル−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−Ｎ−インダン−１−イル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−フェニル−プロピオンアミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［３−（４−ニトロ−フェニル）−ウレイド］−プロピオンアミド；
２−［３−（４−シアノ−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［３−（４−ニトロ−フェニル）−ウレイド］−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−プロピオンアミド；
（Ｓ）４−（３−｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ウレイド）−安息香酸エチルエステル；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−２−メチル−３−（２−ニトロ−フェニル）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［３−（４−ニトロ−フェニル）−ウレイド］−プロピオンアミド；および
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−２−メチル−３−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
または製薬上許容しうるその塩である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項２４】
ボンベシン受容体拮抗剤が、下記式（ＩＩ）：
【化６】
2004522710.tif 000381
［式中、
・  ｊは０、１または２であり；
・  ｋは０または１であり；
・  ｌは０、１、２または３であり；
・  ｍは０または１であり；
・  ｎは０、１または２であり；
・  ｑは０または１であり；
・  ｒは０または１であり；ｒが０である場合は、Ａｒは水素により置き換えられ；
・  Ａｒはフェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリルまたはチアゾリルであり、各々は未置換であるか、アセチル、アルコキシ、アルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、スルホンアミド、スルホニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−（ＣＨ２）ｓＮＲ７Ｒ８から選択される置換基１〜３個で置換されており、ここでｓは０、１、２または３であり、そして、Ｒ７およびＲ８は各々独立してＨ、炭素原子６個までの直鎖または分枝鎖のアルキルから選択されるか、または、Ｒ７とＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって酸素原子１または２個を含んでいてよい５〜７員の脂肪族の環を形成することができ；
・  Ｒ１は水素、炭素原子６個までの直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、または炭素原子５〜７個のシクロアルキルであり、これは窒素または酸素原子１または２個を含んでいてよく；
・  Ｒ６は水素、メチルであるか、Ｒ１と共に１個の酸素または窒素原子を含むことができる３〜７原子の脂肪族の環を形成するか、またはＲ１と共にカルボニル基となり；
・  Ａｒ１は独立してＡｒから選択されることができるか、または、インドリルまたはピリジル−Ｎ−オキシドであり；
・  Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素および低級アルキルから選択され；
・  Ｒ２は独立してＡｒから選択されることができるか、または、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＭｅ２、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０であり、ここでＲ９およびＲ１０は各々独立して水素、炭素原子６個までの直鎖または分枝鎖のアルキルであるか、または、Ｒ９とＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒になって酸素または窒素原子１または２個を含んでいてよい５〜７員の脂肪族の環を形成することができるか、またはＲ２は
【化７】
2004522710.tif 000382
であり、ここでｐは０、１または２でありそして、Ａｒ２はフェニルまたはピリジルであり；
・  Ｘは以下の基：
【化８】
2004522710.tif 000383
の何れかから誘導される２価の基であり；
ここで環窒素原子はそれに連結している低級アルキル基を有していてよく、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アセチル、ニトロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３および−（ＣＨ２）ｔＮＲ１３Ｒ１４から選択され、そしてここでｔは０または１であることができ、Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素、炭素原子６個までの直鎖または分枝鎖のアルキル、または、酸素または窒素原子２個までを含んでいる炭素原子５〜７個のシクロアルキルから選択される］
の化合物または製薬上許容しうるその塩である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項２５】
ボンベシン受容体拮抗剤が、下記式（ＩＩａ）：
【化９】
2004522710.tif 000384
［式中、
・  ｎは０または１であり；
・  Ａｒはフェニルまたはピリジルであり、これは未置換であるか、または、ハロゲン、アルコキシ、ニトロおよびシアノから選択される置換基１〜３個で置換されていてよく；
・  Ａｒ１は独立してＡｒから選択されるか、またはピリジル−Ｎ−オキシドまたはインドリルであり；
・  Ｒ６はＲ１と共に１個の酸素原子または窒素原子を含んでいることができる３〜７個の原子の脂肪族の環を形成するか、またはＲ１と一緒になってカルボニル基となり；
・  Ｒ２は独立してＡｒから選択されるか、または、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ジメチルアミノ、テトラゾリルまたは−ＣＯＮＲ９Ｒ１０であり、ここでＲ９およびＲ１０は各々独立して水素またはメチルから選択されるか、または、Ｒ２は
【化１０】
2004522710.tif 000385
の何れかであり、ここでｐは０、１または２であり、そしてＡｒ２はフェニルまたはピリジルであり；
・  Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素およびメチルから選択され；そして、
・  Ｘは以下の基：
【化１１】
2004522710.tif 000386
から選択され、ここでＲ１１およびＲ１２は独立してＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アセチル、ニトロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３および（ＣＨ２）ｔＮＲ１３Ｒ１４から選択され、ここでｔは０または１であり、そしてＲ１３およびＲ１４は独立して水素およびメチルから選択される］
の化合物または製薬上許容しうるその塩である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項２６】
ボンベシン受容体拮抗剤が、下記式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）：
【化１２】
2004522710.tif 000387
［式中、ＡｒおよびＲ２は独立してフェニルまたはピリジルであり、これは未置換であるか、またはハロゲン、アルコキシ、ニトロおよびシアノから選択される置換基１〜３個で置換されている］の化合物または製薬上許容しうるその塩である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項２７】
ボンベシン受容体拮抗剤が、（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−プロピオンアミド（化合物２と称する）または製薬上許容しうるその塩である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項２８】
ボンベシン受容体拮抗剤が、下記化合物：
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（１−メトキシメチル−シクロヘキシルメチル）−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール２−イルアミノ］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［４−（４−シアノ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−（４−フェニル−オキサゾール−２−イルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（４−エチル−オキサゾール−２−イルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（イソキノール−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（ピリミジン−５−イルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（ビフェニル−２−イルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−ｍ−トリルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−フェニル−２−フェニルアミノ−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−フェニルエチルアミノ−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［（ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；および
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（４−ニトロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド
の１つまたは製薬上許容しうるその塩である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項２９】
ボンベシン受容体拮抗剤が、下記式（ＩＩＩ）：
【化１３】
2004522710.tif 000388
［式中、
・  ｋは０、１または２であり；
・  ｌは０、１、２または３であり；
・  ｍは０または１であり；
・  ｎは０、１または２であり；
・  Ｘは−ＣＯ−、−ＯＣＯ、−ＳＯ−および−ＳＯ２−であり；
・  Ａｒはベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピラジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダニル、インドリル、イソキノリル、イソオキサゾリル、ナフチル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、キノリニル、テトラリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニルまたはトリアゾリルであり、各々は未置換であるかまたはアミノ、アセチル、アルキル（直鎖または分枝鎖で炭素原子１〜６個のもの）、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル、ピリジル、ピロリル、イソオキサゾリル、フェノキシ、トリルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｐｈ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０およびＣＯ２Ｒ１１から選択される置換基１〜３個で置換されており、ここでｑは０、１または２であり、そしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は各々独立して水素、または炭素原子６個までの直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、または５〜７個の原子の環状アルキル、ただし酸素または窒素原子１または２個を含んでいてよいものから選択されるか、または、Ｒ７およびＲ８またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素または窒素原子１または２個を含んでいてよい５〜７員の脂肪族の環を形成することができ；
・  Ａｒ１は独立してＡｒから選択され、そしてまたピリジル−Ｎ−オキシドであることができ；
・  Ｒ１は水素または炭素原子６個までの直鎖または分枝鎖のアルキル、または５〜７個の原子の環状アルキルであり、これは酸素または窒素原子１または２個を含んでいてよく；
・  Ｒ２は独立してＡｒから選択されるか、または、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＭｅ２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、
【化１４】
2004522710.tif 000389
であり、ここでｐは０、１または２であり、そしてＡｒ２はフェニルまたはピリジルであり；そしてＲ１２およびＲ１３は各々独立して水素、炭素原子６個までの直鎖または分枝鎖のアルキル、または、炭素原子５〜７個の環状アルキルから選択され；
・  Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素および低級アルキルから選択され；そして、
・  Ｒ６は水素、メチルであるか、またはＲ１と共に１個の酸素または窒素原子を含んでいることができる炭素原子３〜７個の環を形成するか、またはＲ１とＲ６は一緒になってカルボニルとなる］
の化合物または製薬上許容しうるその塩である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項３０】
ボンベシン受容体拮抗剤が、式（ＩＩＩ）：
［式中、
・  ｋは０または１であり；
・  ｌは１であり；
・  ｍは０または１であり；
・  ｎは０または１であり；
・  Ｘは−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり；
・  Ａｒはベンゾフリル、フリル、インドリル、イソキノリル、ナフチル、フェニル、ピリジル、キノリルまたはチエニルであり、各々は未置換であるか、またはアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、フェニル、フェノキシ、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８から選択される置換基１または２個で置換されており、ここでＲ７およびＲ８は酸素または窒素原子１または２個を含んでいてよい５〜７個の原子の環を形成することができるか、または、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、炭素原子４個までの直鎖または分枝鎖のアルキルまたは炭素原子５個の環状アルキルから選択され；
・  Ａｒ１は独立してＡｒから選択され、好ましくはインドリルであり、そしてまたピリジル−Ｎ−オキシドであることができ；
・  Ｒ１およびＲ６は炭素原子５〜７個の環状アルキルを形成することができるか、または、Ｒ１とＲ６は一緒になってカルボニルであり；
・  Ｒ２は独立して未置換であるか、置換されたピリジルから選択されるか、または、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＭｅ２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３であり、ここでＲ１２およびＲ１３は各々独立してＨおよびＣＨ３から選択され；
・  Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素およびメチルから選択される］
の化合物である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項３１】
ボンベシン受容体拮抗剤が、式（ＩＩＩ）：
［式中、
・  ｌは１であり；
・  ｍは１であり；
・  ｎは０であり；
・  Ｒ２は２−ピリジルであり；
・  Ｒ６はＲ１とシクロヘキシルを形成する］
の化合物である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項３２】
ボンベシン受容体拮抗剤が、下記式（ＩＩＩａ）：
【化１５】
2004522710.tif 000390
［式中、Ａｒ、ｋおよびＸは最初に記載した意味を有し、そしてピリジン環は場合により、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、フェニル、フェノキシ、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８から独立して選択される置換基、ＲおよびＲ′、の１または２個で置換されており、ここでＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって酸素または窒素原子１または２個を含んでいてよい５〜７員の脂肪族の環を形成するか、または、Ｒ７およびＲ８は独立して水素または炭素原子５〜７個の環状アルキルから選択されることができる］の化合物または製薬上許容しうるその塩である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項３３】
ボンベシン受容体拮抗剤が、下記化合物：
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−４−ニトロ−ベンズアミド；
Ｃ−ジメチルアミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−２−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；および
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−｛［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバモイル｝−１−メチル−エチル）−アミド
の１つまたはその塩である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項３４】
ボンベシン受容体拮抗剤が、下記化合物：
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−４−メチル−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−４−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−４−メタンスルホニル−ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−３−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−３−メタンスルホニル−ベンズアミド；
ジメチルアミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−３−メチル−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−２−ニトロ−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−２−メチル−ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−ｐ−トリル−エタノイルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）２−（２−ｏ−トリル−エタノイルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エタノイルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エタノイルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−ｍ−トリル−エタノイルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エタノイルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−チオフェン−３−イル−エタノイルアミノ）−プロピオンアミド；
ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−イソニコチンアミド；
フラン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
５−メチル−イソオキサゾール３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
１Ｈ−インドール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
１Ｈ−インドール−７−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−６−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
イソキノリン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
５−フェニル−オキサゾール４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−エタノイルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［２−（２−ニトロ−フェニル）−エタノイルアミノ］−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；および
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−２−ピロール−１−イル−ベンズアミド
の１つまたはその塩である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項３５】
ボンベシン受容体拮抗剤が、下記化合物：
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ナフタレン−１−イルメチルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３，４−ジクロロ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３−ニトロ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸キノリン−６−イルメチルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸４−ニトロ−ベンジルエステル；および
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３−シアノ−ベンジルエステル
の１つまたはその塩である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項３６】
ボンベシン受容体拮抗剤が、下記化合物：
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３，４−ジメトキシ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ナフタレン−２−イルメチルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸インダン−２−イルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸４−メトキシ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸４−クロロ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸２−フルオロ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸２−クロロ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸２−メチル−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸２−メトキシ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３−エトキシ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸２，４−ジクロロ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３−メチル−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３−フェノキシ−ベンジルエステル；および
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸４−メチル−ベンジルエステル
の１つまたはその塩である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項３７】
ボンベシン受容体拮抗剤が、下記化合物：
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（ビフェニル−２−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（５−メチル−２−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；および
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−ｐ−トリルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド
の１つまたはその塩である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項３８】
ボンベシン受容体拮抗剤が、下記化合物：
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メタンスルホニルアミノ−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（３−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（トルエン−３−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（４−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
３−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチルスルファモイル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（５−イソオキサゾール３−イル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（２−ニトロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（３−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（８−ニトロ−ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２，４，６−トリクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（４−クロロ−２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（５−ベンゼンスルホニル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
２−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−メトキシ−４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２，４−ジニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２，４−ジクロロ−５−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；および
（Ｓ）−２−（４−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド
の１つまたはその塩である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項３９】
ボンベシン受容体拮抗剤およびＰＤＥ５阻害剤の（同時、個別または逐次投与のための）組み合わせた医薬の、雄性動物における薬剤誘発性機能障害、雄性動物の勃起障害、雌性動物の薬剤誘発性機能障害、雌性動物の低活動性欲障害、雌性動物の性覚醒障害、雌性動物の性感異常症または雌性動物の性的疼痛障害の治療または予防用医薬の調製における使用。
【請求項４０】
ボンベシン受容体拮抗剤およびＮＥＰ阻害剤の（同時、個別または逐次投与のための）組み合わせた医薬の、雄性動物における薬剤誘発性機能障害、雄性動物の勃起障害、雌性動物の薬剤誘発性機能障害、雌性動物の低活動性欲障害、雌性動物の性覚醒障害、雌性動物の性感異常症または雌性動物の性的疼痛障害の治療または予防用医薬の調製における使用。
【請求項４１】
ボンベシン受容体拮抗剤と１種以上のエストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）および／またはエストロゲンアゴニストおよび／またはエストロゲン拮抗剤との（同時、個別または逐次投与のための）組み合わせた医薬の、雄性動物における薬剤誘発性機能障害、雄性動物の勃起障害、雌性動物の薬剤誘発性機能障害、雌性動物の低活動性欲障害、雌性動物の性覚醒障害、雌性動物の性感異常症または雌性動物の性的疼痛障害の治療または予防用医薬の調製における使用。
【請求項４２】
ボンベシン受容体拮抗剤およびラソフォキシフェンの（同時、個別または逐次投与のための）組み合わせた医薬の、雄性動物における薬剤誘発性機能障害、雄性動物の勃起障害、雌性動物の薬剤誘発性機能障害、雌性動物の低活動性欲障害、雌性動物の性覚醒障害、雌性動物の性感異常症または雌性動物の性的疼痛障害の治療または予防用医薬の調製における使用。
【手続補正書】
【提出日】平成15年2月13日(2003.2.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
即ち、本発明の更に別の特徴は、本発明のボンベシン受容体拮抗剤および下記（１）〜（３３）：
（１）天然または合成のプロスタグランジンまたはそのエステル；
（２）α−アドレナリン受容体拮抗剤またはα−受容体拮抗剤またはα−ブロッカーとしても知られるα−アドレナリン作用性受容体拮抗剤化合物；
（３）ＮＯ−ドナー（ＮＯ−アゴニスト）化合物；
（４）カリウムチャンネルオープナーまたはモジュレーター；
（５）ドーパミン作用性薬剤；
（６）血管拡張剤；
（７）トロンボキサンＡ２アゴニスト；
（８）麦角アルカロイド；
（９）心房ナトリウム排泄増加因子（または心房ナトリウム排泄増加ペプチド（ＡＮＰ））、脳ナトリウム排泄増加ペプチド（またはＢ型ナトリウム排泄増加ペプチド）およびＣ型ナトリウム排泄増加ペプチドの作用をモジュレートする化合物；
（１０）ロサルタンのようなアンジオテンシン受容体拮抗剤；
（１１）ＮＯ−シンターゼの基質；
（１２）カルシウムチャンネルブロッカー；
（１３）コレステロール低下剤；
（１４）抗血小板および抗血栓剤；
（１５）インスリン感作剤および血糖降下剤；
（１６）Ｌ−ＤＯＰＡおよびカルビドーパ；
（１７）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；
（１８）ステロイド系または非ステロイド系の抗炎症剤；


【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
（１９）エストロゲン受容体モジュレーターおよび／またはエストロゲンアゴニストおよび／またはエストロゲン拮抗剤および製薬上許容しうるその塩；
（２０）ＰＤＥ阻害剤；
（２１）ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）阻害剤；
（２２）ＮＥＰ阻害剤；
（２３）血管作用性腸蛋白（ＶＩＰ）、ＶＩＰ摸倣物、ＶＩＰ類縁体、ＶＩＰ受容体アゴニストまたはＶＩＰ類縁体またはＶＩＰフラグメントまたはα−アドレナリン受容体拮抗剤とＶＩＰを組み合わせた医薬；
（２４）メラノコルチン受容体アゴニストまたはモジュレーターまたはメラノコルチンエンハンサー；
（２５）セロトニン受容体アゴニスト、拮抗剤またはモジュレーター；
（２６）テストステロン代替剤、テストステルノン、ジヒドロテストステロンまたはテストステロンインプラント；
（２７）エストロゲン、エストロゲンおよびメドロキシプロゲステロンまたは酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＡＰ）（即ち組み合わせた医薬として）またはエストロゲンおよびメチルテストステロンホルモン代替治療剤；
（２８）カテコールアミン代謝または再取り込みを抑制するモノアミン代謝または取り込みの調節剤；
（２９）プリン作用性受容体アゴニストおよび／またはモジュレーター；
（３０）ニューロキニン（ＮＫ）受容体拮抗剤；
（３１）オピオイド受容体アゴニスト、拮抗剤またはモジュレーター；
（３２）オキシトシン／バソプレシン受容体のアゴニストまたはモジュレーター；および
（３３）カンナビノイド受容体のモジュレーター
から選択される１種以上の物質の（同時、個別または逐次投与のための）組み合わせた医薬を提供する。


【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
特に本発明はボンベシン受容体拮抗剤の有効量および上記した（１）〜（３３）から選択される物質の何れかの有効量を含有する医薬組成物または単位剤形を包含する。


【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１３】
より一般的には、本発明はボンベシン受容体拮抗剤および以下に記載する（１）〜（３３）から選択される１種以上の物質の（同時、個別または逐次投与のための）組み合わせた医薬を提供する。
（１）１種以上の天然または合成のプロスタグランジンまたはそのエステル。本発明において使用するための適当なプロスタグランジンは、例えば、アルプロスタジル、プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ０、１３，１４−ジヒドロプロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、エプロスチノール、天然、合成または半合成のプロスタグランジン類およびその誘導体、例えばＷＯ ０００３３８２５および／または米国特許６，０３７，３４６（２０００年３月１４日発行、参照により組み込む）に記載のもの、ＰＧＥ０、ＰＧＥ１、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α、１９−ヒドロキシＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＥ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３α、カルボプロスト、トロメタミン、ジノプロスト、ジノプロストン、イロプロスト、ジェメプロスト、メタノプロスト、スルプロスタン、チアプロストおよびモキシシレートを包含する。


【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１７】
（６）１種以上の血管拡張剤。本発明において使用するために適する血管拡張剤はニモデピン、ピナシジル、シクランデレート、イソクスプリン、クロロプロマジン、ハロペリドール、Ｒｅｃ１５／２７３９、トラゾドンを包含する。
（７）１種以上のトロンボキサンＡ２アゴニスト。
（８）１種以上の麦角アルカロイド。適当な麦角アルカロイドは２０００年３月１４日に発行された米国特許６，０３７，３４６号に記載れており、そしてアセテルガミン（ａｃｅｔｅｒｇａｍｉｎｅ）、ブラゼルゴリン、ブロメルグリド、シアネルゴリン、デロルゴトリル、ジスレルギン、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルギン、レルゴトリル、リセルジド、メスレルギン、メテルゴリン、メテルゴタミン、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルジド、プロテルグリド、テルグリドを包含する。


【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１８】
（９）ナトリウム排泄増加因子、特に心房ナトリウム排泄増加因子（心房ナトリウム排泄増加ペプチドとしても知られている）、Ｂ型およびＣ型のナトリウム排泄増加因子の作用をモジュレートする１種以上の化合物。
（１０）１種以上のアンジオテンシ受容体拮抗剤、例えばロサルタン。
（１１）１種以上のＮＯ−シンターゼの基質、例えばＬ−アルギニン。
（１２）１種以上のカルシウムチャンネルブロッカー、例えばアムロジピン。
（１３）１種以上のコレステロール低下剤、例えばスタチン類（例えばアトロバスタチン／Ｌｉｐｉｔｏｒ商標）およびフィブレート類。


【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１９】
（１４）１種以上の抗血小板および抗血栓剤、例えばｔＰＡ、ｕＰＡ、ワーファリン、ヒルジンおよび他のトロンビン阻害剤、ヘパリン、トロンボプラスチン活性化因子阻害剤。
（１５）１種以上のインスリン感作剤、例えばトリグリタゾン（レズリン）および血糖降下剤、例えばグリピジド。
（１６）Ｌ−ＤＯＰＡおよびカルビドーパ。
（１７）１種以上のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル（アリセプト）。
（１８）１種以上のステロイド系または非ステロイド系の抗炎症剤。


【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２０】
（１９）１種以上のエストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）および／またはエストロゲンアゴニストおよび／またはエストロゲン拮抗剤、好ましくはラロキシフェンまたはラソフォキシフェン、（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールおよび製薬上許容しうるその塩（以下の化合物Ａ）であり、その調製方法はＷＯ ９６／２１６５６に詳述されている。
【化４４】
2004522710.tif 000391
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２１】
（２０）１種以上のＰＤＥ阻害剤、特にＰＤＥ２、５、７または８の阻害剤（経口または局所投与用）、好ましくはＰＤＥ２またはＰＤＥ５阻害剤、最も好ましくはＰＤＥ５阻害剤（後述参照）、該阻害剤は好ましくは１００ｎＭ未満のそれぞれの酵素に対するＩＣ５０値を有するもの；および局所投与（例えば海綿体内注射）用のＰＤＥ３、４阻害剤。
（２１）女性の性機能障害の治療または予防のために組み合わせた医薬を用いる場合は、１種以上のＮＰＹ（神経ペプチドＹ）の阻害剤、特にＮＰＹ１またはＮＰＹ５の阻害剤、特にＮＰＹ１の阻害剤である。好ましくは、該ＮＰＹ阻害剤（ＮＰＹＹ１およびＮＰＹＹ５を包含する）は１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。


【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２２】
（２２）１種以上の中性エンドペプチダ−ゼ（ＮＥＰ）阻害剤で１００ｎＭ未満のＮＥＰに対するＩＣ５０を有するもの。好ましくは、ＮＥＰ阻害剤はＮＥＰに対して選択的であり、エンドセリンコンベルチン酵素（ＥＣＥ）およびアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）よりも１００より大きい選択性を有する。しかしながら混合／２つの部分からなるＮＥＰ／ＥＣＥおよびＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤（例えばオムパトリラット）もまた本発明の範囲に包含される。
（２３）１種以上の血管作用性腸蛋白（ＶＩＰ）、ＶＩＰ摸倣物、ＶＩＰ類縁体、特にＶＩＰ受容体サブタイプＶＰＡＣ１、ＶＰＡＣまたはＰＡＣＡＰ（下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ペプチド）の１種以上を介して作用するもの、１種以上のＶＩＰ受容体アゴニストまたはＶＩＰ類縁体（例えばＲｏ−１２５−１５５３）またはＶＩＰフラグメントまたは１種以上のα−アドレナリン受容体拮抗剤とＶＩＰを組み合わせた医薬（例えばインビコルプ、アビプタジル）。


【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２３】
（２４）１種以上のメラノコルチン受容体アゴニストまたはモジュレーターまたはメラノコルチンエンハンサー、例えばメラノタンＩＩ、ＰＴ−１４、ＰＴ−１４１または下記文献：ＷＯ−０９９６４００２、ＷＯ−０００７４６７９、ＷＯ−０９９５５６７９、ＷＯ−００１０５４０１、ＷＯ−０００５８３６１、ＷＯ−００１１４８７９、ＷＯ−００１１３１１２、ＷＯ−０９９５４３５８で特許請求されている化合物。
（２５）１種以上のセロトニン受容体アゴニスト、拮抗剤またはモジュレーター、特に５ＨＴ１Ａ（ＶＭＬ６７０を含む）、５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｃ、５ＨＴ３および／または５ＨＴ６受容体のアゴニスト、拮抗剤またはモジュレーター、例えばＷＯ−０９９０２１５９、ＷＯ−００００２５５０および／またはＷＯ−０００２８９９３に記載のもの。


【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２４】
（２６）１種以上のテストステロン代替剤（デヒドロアンドロステンジオンを包含する）、テストステロン（トストレル）、ジヒドロテストステロンまたはテストステロンインプラント。
（２７）１種以上のエストロゲン、エストロゲンおよびメドロキシプロゲステロンまたは酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＡＰ）（即ち組み合わせた医薬として）またはエストロゲンおよびメチルテストステロンホルモン代替治療剤（例えば、ＨＲＴ、特にプレマリン、セネスチン、エストロフェミナール、エクイン、エストレース、エストロフェム、エレステソロ、エストリング、エストラダーム、ＴＴＳ、エストラダームマトリックス、ダーメストリル、プレムフェーズ、プレエンプロ、プレムパック、プレミーク、エストラテスト、エストラテストＨＳ、チボロン）。


【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２５】
（２８）１種以上のノルアドレナリン、ドーパミンおよび／またはセロトニンのトランスポーターのモジュレーター、例えば、ブプロピオン、ＧＷ−３２０６５９。
（２９）１種以上のプリン作用性受容体アゴニストおよび／またはモジュレーター。
（３０）１種以上のニューロキニン（ＮＫ）の受容体拮抗剤、例えばＷＯ−０９９６４００８に記載のもの。
（３１）１種以上のオピオイド受容体アゴニスト、拮抗剤またはモジュレーター、好ましくはＯＲＬ−１受容体のアゴニスト。
（３２）１種以上のオキシトシン／バソプレシン受容体のアゴニストまたはモジュレーター、好ましくは選択的オキシトシンアゴニストまたはモジュレーター。
（３３）１種以上のカンナビノイド受容体のモジュレーター。




【手続補正書】
【提出日】平成15年2月21日(2003.2.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ボンベシン受容体拮抗剤および下記（１）〜（３３）：
（１）天然または合成のプロスタグランジンまたはそのエステル；
（２）α−アドレナリン受容体拮抗剤またはα−受容体拮抗剤またはα−ブロッカーとしても知られるα−アドレナリン作用性受容体拮抗剤化合物；
（３）ＮＯ−ドナー（ＮＯ−アゴニスト）化合物；
（４）カリウムチャンネルオープナーまたはモジュレーター；
（５）ドーパミン作用性薬剤；
（６）血管拡張剤；
（７）トロンボキサンＡ２アゴニスト；
（８）麦角アルカロイド；
（９）心房ナトリウム排泄増加因子（または心房ナトリウム排泄増加ペプチド（ＡＮＰ））、脳ナトリウム排泄増加ペプチド（またはＢ型ナトリウム排泄増加ペプチド）およびＣ型ナトリウム排泄増加ペプチドの作用をモジュレートする化合物；
（１０）ロサルタンのようなアンジオテンシン受容体拮抗剤；
（１１）ＮＯ−シンターゼの基質；
（１２）カルシウムチャンネルブロッカー；
（１３）コレステロール低下剤；
（１４）抗血小板および抗血栓剤；
（１５）インスリン感作剤および血糖降下剤；
（１６）Ｌ−ＤＯＰＡおよびカルビドーパ；
（１７）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；
（１８）ステロイド系または非ステロイド系の抗炎症剤；
（１９）エストロゲン受容体モジュレーターおよび／またはエストロゲンアゴニストおよび／またはエストロゲン拮抗剤および製薬上許容しうるその塩；
（２０）ＰＤＥ阻害剤；
（２１）ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）阻害剤；
（２２）ＮＥＰ阻害剤；
（２３）血管作用性腸蛋白（ＶＩＰ、ＶＩＰ摸倣物、ＶＩＰ類縁体、ＶＩＰ受容体アゴニストまたはＶＩＰ類縁体またはＶＩＰフラグメントまたはＶＩＰ複合物としてのα−アドレナリン受容体拮抗剤；
（２４）メラノコルチン受容体アゴニストまたはモジュレーターまたはメラノコルチンエンハンサー；
（２５）セロトニン受容体アゴニスト、拮抗剤またはモジュレーター；
（２６）テストステロン代替剤、テストステルノン、ジヒドロテストステロンまたはテストステロンインプラント；
（２７）エストロゲン、エストロゲンおよびメドロキシプロゲステロンまたは酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＡＰ）（即ち複合物として）またはエストロゲンおよびメチルテストステロンホルモン代替治療剤；
（２８）カテコールアミン代謝または再取り込みを抑制するモノアミン代謝または取り込みの調節剤；
（２９）プリン作用性受容体アゴニストおよび／またはモジュレーター；
（３０）ニューロキニン（ＮＫ）受容体拮抗剤；
（３１）オピオイド受容体アゴニスト、拮抗剤またはモジュレーター；
（３２）オキシトシン／バソプレシン受容体のアゴニストまたはモジュレーター；および、
（３３）カンナビノイド受容体のモジュレーター
から選択される１種以上の物質の（同時、個別または逐次投与のための）組み合わせた医薬の、雄性動物における薬剤誘発性機能障害、雄性動物の勃起障害、雌性動物の薬剤誘発性機能障害、雌性動物の低活動性欲障害、雌性動物の性覚醒障害、雌性動物の性感異常症または雌性動物の性的疼痛障害の治療または予防用医薬の調製における使用。
【請求項２】
医薬が雄性動物における抗欝剤誘発性機能障害を治療するためのものである請求項１記載の使用。
【請求項３】
医薬が雌性動物における抗欝剤誘発性機能障害を治療するためのものである請求項１記載の使用。
【請求項４】
ボンベシン受容体拮抗剤が選択的ボンベシンＢＢ１拮抗剤である請求項１、２または３記載の使用。
【請求項５】
ボンベシンＢＢ１拮抗剤が他のボンベシン受容体サブタイプよりもＢＢ１に対して１０より大きい選択性を有する請求項４記載の使用。
【請求項６】
ボンベシンＢＢ１拮抗剤が他のボンベシン受容体サブタイプよりもＢＢ１に対して３０より大きい選択性を有する請求項４記載の使用。
【請求項７】
ボンベシンＢＢ１拮抗剤が他のボンベシン受容体サブタイプよりもＢＢ１に対して１００より大きい選択性を有する請求項４記載の使用。
【請求項８】
ボンベシン受容体拮抗剤が１０００ｎＭ未満のＢＢ１に対するＫｉ値を有する請求項４〜７の何れか一項に記載の使用。
【請求項９】
ボンベシン受容体拮抗剤が５００ｎＭ未満のＢＢ１に対するＫｉ値を有する請求項４〜７の何れか一項に記載の使用。
【請求項１０】
ボンベシン受容体拮抗剤が１００ｎＭ未満のＢＢ１に対するＫｉ値を有する請求項４〜７の何れか一項に記載の使用。
【請求項１１】
ボンベシン受容体拮抗剤が５０ｎＭ未満のＢＢ１に対するＫｉ値を有する請求項４〜７の何れか一項に記載の使用。
【請求項１２】
ボンベシン受容体拮抗剤が１０ｎＭ未満のＢＢ１に対するＫｉ値を有する請求項４〜７の何れか一項に記載の使用。
【請求項１３】
ボンベシン受容体拮抗剤が混合ＢＢ１／ＢＢ２拮抗剤である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項１４】
医薬が経口投与用のものである請求項１〜１３の何れか一項に記載の使用。
【請求項１５】
医薬が非ペプチドボンベシン受容体拮抗剤の有効量を含有する請求項１〜１４の何れか一項に記載の使用。
【請求項１６】
非ペプチドボンベシン受容体拮抗剤が経口投与された場合に吸収可能な化合物である請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
医薬がペプチドであるボンベシン受容体拮抗剤の有効量を含有する請求項１〜１４の何れか一項に記載の使用。
【請求項１８】
ボンベシン受容体拮抗剤が下記式（Ｉ）：
【化１】
2004522710.tif 000392
［式中、
・  ｊは０または１であり；
・  ｋは０または１であり；
・  ｌは０、１、２または３であり；
・  ｍは０または１であり；
・  ｎは０、１または２であり；
・  Ａｒはフェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、各々は未置換であるかアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アセチル、ニトロ、アミノ、−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、−ＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨ２および−ＣＯ２Ｒ１２から選択される置換基１〜３個で置換されており；
・  Ｒ１は水素または炭素原子１〜７個の直鎖、分枝鎖または環状のアルキルであり；
・  Ｒ８は水素であるか、Ｒ１と共に炭素原子３〜７個の環を形成し；
・  Ｒ２は水素または酸素または窒素原子１〜２個を含むこともできる炭素原子１〜８個の直鎖、分枝鎖または環状のアルキルであり；
・  Ｒ９は水素であるか、または、Ｒ２と共に１個の酸素または窒素原子を含むことができる炭素原子３〜７個の環を形成するか；またはＲ２とＲ９は一緒になってカルボニルとなることができ；
・  Ａｒ１は独立してＡｒから選択されることができ、そしてまたピリジル−Ｎ−オキシド、インドリル、イミダゾリルおよびピリジルであることもでき；
・  Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々独立して水素および低級アルキルから選択され；Ｒ４はまたＲ５と共に酸素または窒素原子を含んでいてよい２〜３個の原子の共有結合を形成することができ；
・  Ｒ３は独立してＡｒから選択されることができるか、または、水素、ヒドロキシ、−ＮＭｅ２、Ｎ−メチル−ピロリル、イミダゾリル、Ｎ−メチル−イミダゾリル、テトラゾリル、Ｎ−メチル−テトラゾリル、チアゾリル、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、アルコキシ、
【化２】
2004522710.tif 000393
であり、ただしここでｐが０、１または２であり、Ａｒ２はフェニルまたはピリジルであり；
・  Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素、または炭素原子１〜７個の直鎖、分枝鎖または環状のアルキルから選択される］
の化合物または製薬上許容しうるその塩である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項１９】
ボンベシン受容体拮抗剤が下記式（Ｉａ）：
【化３】
2004522710.tif 000394
［式中、
・  Ａｒはフェニルであり、これは未置換であるか、またはイソプロピル、ハロ、ニトロおよびシアノから選択される置換基１または２個で置換されており；
・  Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素であり；
・  Ｒ７はメチルまたは水素であり；
・  Ｒ３は２−ピリジルまたはヒドロキシであり；そして、
・  Ａｒ１はインドリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシドまたはイミダゾリルである］の化合物である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項２０】
ボンベシン受容体拮抗剤が、式Ｉ：
［式中、
・  Ａｒは未置換のフェニルであり；
・  Ｒ１はシクロペンチルまたはｔ−ブチルであり；
・  Ｒ４およびＲ５は水素であり；
・  Ｒ７はメチルであり；
・  Ｒ６は水素であり；
・  Ｒ３はイソプロピル置換基２個を有するフェニル、未置換のフェニルまたは
【化４】
2004522710.tif 000395
であり；そして、
・  Ａｒ１はインドリルである］
の化合物である請求項１８記載の使用。
【請求項２１】
ボンベシン受容体拮抗剤が、式Ｉ：
［式中、
・  Ａｒは２，６−ジイソプロピル−フェニル、４−ニトロ−フェニルおよび４−シアノ−フェニルであり；
・  Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素であり；
・  Ｒ７はメチルであり；
・  Ｒ２は水素またはシクロヘキシルであり；そして、
・  Ｒ３はヒドロキシ、ピリジル、
【化５】
2004522710.tif 000396
である］
の化合物である請求項１８記載の使用。
【請求項２２】
ボンベシン受容体拮抗剤が、
（Ｓ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［３−（４−ニトロ−フェニル）−ウレイド］−プロピオンアミド（化合物１と称する）または製薬上許容しうるその塩の１つ、または、
（２Ｓ）−Ｎ−｛［１−（４−アミノフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−｛［（４−ニトロアニリノ）カルボニル］アミノ｝プロパンアミド（化合物３と称する）または製薬上許容しうるその塩の１つ
である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項２３】
ボンベシン受容体拮抗剤が、下記化合物：
（Ｓ）Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−メチル−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−２−メチル−３−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−２−メチル−３−ピリジン−２−イル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ウレイド］−Ｎ−シクロヘキシルメチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，６−ジメトキシ−フェニル）ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，６−ジメチルアミノ−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
（Ｓ）Ｎ−シクロヘキシルメチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［３−（４−ニトロ−フェニル）−ウレイド］−プロピオンアミド；
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，２−ジメチル−１−フェニル）プロピル］−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−｛３−［１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ウレイド｝−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（２，２−ジメチル−４−フェニル−［１，３］ジオキサン−５−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［３−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）ウレイド］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−２−［３−（２，２−ジメチル−１−フェニル−プロピル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−２−［３−（２，２−ジメチル−１−フェニル−プロピル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−フェニル−［１，３］ジオキサン−５−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−エチル）−２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（２−フェニル−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−Ｎ−インダン−１−イル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−フェニル−プロピオンアミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［３−（４−ニトロ−フェニル）−ウレイド］−プロピオンアミド；
２−［３−（４−シアノ−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［３−（４−ニトロ−フェニル）−ウレイド］−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−プロピオンアミド；
（Ｓ）４−（３−｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ウレイド）−安息香酸エチルエステル；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド；
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−２−メチル−３−（２−ニトロ−フェニル）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［３−（４−ニトロ−フェニル）−ウレイド］−プロピオンアミド；および
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−２−メチル−３−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
または製薬上許容しうるその塩である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項２４】
ボンベシン受容体拮抗剤が、下記式（ＩＩ）：
【化６】
2004522710.tif 000397
［式中、
・  ｊは０、１または２であり；
・  ｋは０または１であり；
・  ｌは０、１、２または３であり；
・  ｍは０または１であり；
・  ｎは０、１または２であり；
・  ｑは０または１であり；
・  ｒは０または１であり；ｒが０である場合は、Ａｒは水素により置き換えられ；
・  Ａｒはフェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリルまたはチアゾリルであり、各々は未置換であるか、アセチル、アルコキシ、アルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、スルホンアミド、スルホニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−（ＣＨ２）ｓＮＲ７Ｒ８から選択される置換基１〜３個で置換されており、ここでｓは０、１、２または３であり、そして、Ｒ７およびＲ８は各々独立してＨ、炭素原子６個までの直鎖または分枝鎖のアルキルから選択されるか、または、Ｒ７とＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって酸素原子１または２個を含んでいてよい５〜７員の脂肪族の環を形成することができ；
・  Ｒ１は水素、炭素原子６個までの直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、または炭素原子５〜７個のシクロアルキルであり、これは窒素または酸素原子１または２個を含んでいてよく；
・  Ｒ６は水素、メチルであるか、Ｒ１と共に１個の酸素または窒素原子を含むことができる３〜７原子の脂肪族の環を形成するか、またはＲ１と共にカルボニル基となり；
・  Ａｒ１は独立してＡｒから選択されることができるか、または、インドリルまたはピリジル−Ｎ−オキシドであり；
・  Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素および低級アルキルから選択され；
・  Ｒ２は独立してＡｒから選択されることができるか、または、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＭｅ２、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０であり、ここでＲ９およびＲ１０は各々独立して水素、炭素原子６個までの直鎖または分枝鎖のアルキルであるか、または、Ｒ９とＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒になって酸素または窒素原子１または２個を含んでいてよい５〜７員の脂肪族の環を形成することができるか、またはＲ２は
【化７】
2004522710.tif 000398
であり、ここでｐは０、１または２でありそして、Ａｒ２はフェニルまたはピリジルであり；
・  Ｘは以下の基：
【化８】
2004522710.tif 000399
の何れかから誘導される２価の基であり；
ここで環窒素原子はそれに連結している低級アルキル基を有していてよく、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アセチル、ニトロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３および−（ＣＨ２）ｔＮＲ１３Ｒ１４から選択され、そしてここでｔは０または１であることができ、Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素、炭素原子６個までの直鎖または分枝鎖のアルキル、または、酸素または窒素原子２個までを含んでいる炭素原子５〜７個のシクロアルキルから選択される］
の化合物または製薬上許容しうるその塩である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項２５】
ボンベシン受容体拮抗剤が、下記式（ＩＩａ）：
【化９】
2004522710.tif 000400
［式中、
・  ｎは０または１であり；
・  Ａｒはフェニルまたはピリジルであり、これは未置換であるか、または、ハロゲン、アルコキシ、ニトロおよびシアノから選択される置換基１〜３個で置換されていてよく；
・  Ａｒ１は独立してＡｒから選択されるか、またはピリジル−Ｎ−オキシドまたはインドリルであり；
・  Ｒ６はＲ１と共に１個の酸素原子または窒素原子を含んでいることができる３〜７個の原子の脂肪族の環を形成するか、またはＲ１と一緒になってカルボニル基となり；
・  Ｒ２は独立してＡｒから選択されるか、または、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ジメチルアミノ、テトラゾリルまたは−ＣＯＮＲ９Ｒ１０であり、ここでＲ９およびＲ１０は各々独立して水素またはメチルから選択されるか、または、Ｒ２は
【化１０】
2004522710.tif 000401
の何れかであり、ここでｐは０、１または２であり、そしてＡｒ２はフェニルまたはピリジルであり；
・  Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素およびメチルから選択され；そして、
・  Ｘは以下の基：
【化１１】
2004522710.tif 000402
から選択され、ここでＲ１１およびＲ１２は独立してＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アセチル、ニトロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３および（ＣＨ２）ｔＮＲ１３Ｒ１４から選択され、ここでｔは０または１であり、そしてＲ１３およびＲ１４は独立して水素およびメチルから選択される］
の化合物または製薬上許容しうるその塩である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項２６】
ボンベシン受容体拮抗剤が、下記式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）：
【化１２】
2004522710.tif 000403
［式中、ＡｒおよびＲ２は独立してフェニルまたはピリジルであり、これは未置換であるか、またはハロゲン、アルコキシ、ニトロおよびシアノから選択される置換基１〜３個で置換されている］の化合物または製薬上許容しうるその塩である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項２７】
ボンベシン受容体拮抗剤が、（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−プロピオンアミド（化合物２と称する）または製薬上許容しうるその塩である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項２８】
ボンベシン受容体拮抗剤が、下記化合物：
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（１−メトキシメチル−シクロヘキシルメチル）−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール２−イルアミノ］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［４−（４−シアノ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−（４−フェニル−オキサゾール−２−イルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（４−エチル−オキサゾール−２−イルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（イソキノール−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（ピリミジン−５−イルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（ビフェニル−２−イルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−ｍ−トリルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−フェニル−２−フェニルアミノ−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−フェニルエチルアミノ−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［（ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；および
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（４−ニトロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド
の１つまたは製薬上許容しうるその塩である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項２９】
ボンベシン受容体拮抗剤が、下記式（ＩＩＩ）：
【化１３】
2004522710.tif 000404
［式中、
・  ｋは０、１または２であり；
・  ｌは０、１、２または３であり；
・  ｍは０または１であり；
・  ｎは０、１または２であり；
・  Ｘは−ＣＯ−、−ＯＣＯ、−ＳＯ−および−ＳＯ２−であり；
・  Ａｒはベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピラジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダニル、インドリル、イソキノリル、イソオキサゾリル、ナフチル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、キノリニル、テトラリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニルまたはトリアゾリルであり、各々は未置換であるかまたはアミノ、アセチル、アルキル（直鎖または分枝鎖で炭素原子１〜６個のもの）、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル、ピリジル、ピロリル、イソオキサゾリル、フェノキシ、トリルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｐｈ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０およびＣＯ２Ｒ１１から選択される置換基１〜３個で置換されており、ここでｑは０、１または２であり、そしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は各々独立して水素、または炭素原子６個までの直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、または５〜７個の原子の環状アルキル、ただし酸素または窒素原子１または２個を含んでいてよいものから選択されるか、または、Ｒ７およびＲ８またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素または窒素原子１または２個を含んでいてよい５〜７員の脂肪族の環を形成することができ；
・  Ａｒ１は独立してＡｒから選択され、そしてまたピリジル−Ｎ−オキシドであることができ；
・  Ｒ１は水素または炭素原子６個までの直鎖または分枝鎖のアルキル、または５〜７個の原子の環状アルキルであり、これは酸素または窒素原子１または２個を含んでいてよく；
・  Ｒ２は独立してＡｒから選択されるか、または、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＭｅ２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、
【化１４】
2004522710.tif 000405
であり、ここでｐは０、１または２であり、そしてＡｒ２はフェニルまたはピリジルであり；そしてＲ１２およびＲ１３は各々独立して水素、炭素原子６個までの直鎖または分枝鎖のアルキル、または、炭素原子５〜７個の環状アルキルから選択され；
・  Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素および低級アルキルから選択され；そして、
・  Ｒ６は水素、メチルであるか、またはＲ１と共に１個の酸素または窒素原子を含んでいることができる炭素原子３〜７個の環を形成するか、またはＲ１とＲ６は一緒になってカルボニルとなる］
の化合物または製薬上許容しうるその塩である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項３０】
ボンベシン受容体拮抗剤が、式（ＩＩＩ）：
［式中、
・  ｋは０または１であり；
・  ｌは１であり；
・  ｍは０または１であり；
・  ｎは０または１であり；
・  Ｘは−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり；
・  Ａｒはベンゾフリル、フリル、インドリル、イソキノリル、ナフチル、フェニル、ピリジル、キノリルまたはチエニルであり、各々は未置換であるか、またはアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、フェニル、フェノキシ、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８から選択される置換基１または２個で置換されており、ここでＲ７およびＲ８は酸素または窒素原子１または２個を含んでいてよい５〜７個の原子の環を形成することができるか、または、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、炭素原子４個までの直鎖または分枝鎖のアルキルまたは炭素原子５個の環状アルキルから選択され；
・  Ａｒ１は独立してＡｒから選択され、好ましくはインドリルであり、そしてまたピリジル−Ｎ−オキシドであることができ；
・  Ｒ１およびＲ６は炭素原子５〜７個の環状アルキルを形成することができるか、または、Ｒ１とＲ６は一緒になってカルボニルであり；
・  Ｒ２は独立して未置換であるか、置換されたピリジルから選択されるか、または、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＭｅ２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３であり、ここでＲ１２およびＲ１３は各々独立してＨおよびＣＨ３から選択され；
・  Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素およびメチルから選択される］
の化合物である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項３１】
ボンベシン受容体拮抗剤が、式（ＩＩＩ）：
［式中、
・  ｌは１であり；
・  ｍは１であり；
・  ｎは０であり；
・  Ｒ２は２−ピリジルであり；
・  Ｒ６はＲ１とシクロヘキシルを形成する］
の化合物である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項３２】
ボンベシン受容体拮抗剤が、下記式（ＩＩＩａ）：
【化１５】
2004522710.tif 000406
［式中、Ａｒ、ｋおよびＸは最初に記載した意味を有し、そしてピリジン環は場合により、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、フェニル、フェノキシ、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８から独立して選択される置換基、ＲおよびＲ′、の１または２個で置換されており、ここでＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって酸素または窒素原子１または２個を含んでいてよい５〜７員の脂肪族の環を形成するか、または、Ｒ７およびＲ８は独立して水素または炭素原子５〜７個の環状アルキルから選択されることができる］の化合物または製薬上許容しうるその塩である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項３３】
ボンベシン受容体拮抗剤が、下記化合物：
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−４−ニトロ−ベンズアミド；
Ｃ−ジメチルアミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−２−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；および
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−｛［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバモイル｝−１−メチル−エチル）−アミド
の１つまたはその塩である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項３４】
ボンベシン受容体拮抗剤が、下記化合物：
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−４−メチル−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−４−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−４−メタンスルホニル−ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−３−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−３−メタンスルホニル−ベンズアミド；
ジメチルアミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−３−メチル−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−２−ニトロ−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−２−メチル−ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−ｐ−トリル−エタノイルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）２−（２−ｏ−トリル−エタノイルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エタノイルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エタノイルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−ｍ−トリル−エタノイルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エタノイルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−チオフェン−３−イル−エタノイルアミノ）−プロピオンアミド；
ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−イソニコチンアミド；
フラン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
５−メチル−イソオキサゾール３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
１Ｈ−インドール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
１Ｈ−インドール−７−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−６−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
イソキノリン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
５−フェニル−オキサゾール４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−エタノイルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［２−（２−ニトロ−フェニル）−エタノイルアミノ］−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；および
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−２−ピロール−１−イル−ベンズアミド
の１つまたはその塩である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項３５】
ボンベシン受容体拮抗剤が、下記化合物：
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ナフタレン−１−イルメチルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３，４−ジクロロ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３−ニトロ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸キノリン−６−イルメチルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸４−ニトロ−ベンジルエステル；および
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３−シアノ−ベンジルエステル
の１つまたはその塩である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項３６】
ボンベシン受容体拮抗剤が、下記化合物：
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３，４−ジメトキシ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ナフタレン−２−イルメチルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸インダン−２−イルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸４−メトキシ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸４−クロロ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸２−フルオロ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸２−クロロ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸２−メチル−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸２−メトキシ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３−エトキシ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸２，４−ジクロロ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３−メチル−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３−フェノキシ−ベンジルエステル；および
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸４−メチル−ベンジルエステル
の１つまたはその塩である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項３７】
ボンベシン受容体拮抗剤が、下記化合物：
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（ビフェニル−２−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（５−メチル−２−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；および
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−ｐ−トリルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド
の１つまたはその塩である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項３８】
ボンベシン受容体拮抗剤が、下記化合物：
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メタンスルホニルアミノ−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（３−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（トルエン−３−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（４−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
３−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチルスルファモイル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（５−イソオキサゾール３−イル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（２−ニトロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（３−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（８−ニトロ−ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２，４，６−トリクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（４−クロロ−２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（５−ベンゼンスルホニル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
２−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−メトキシ−４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２，４−ジニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２，４−ジクロロ−５−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；および
（Ｓ）−２−（４−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド
の１つまたはその塩である請求項１〜３の何れか一項に記載の使用。
【請求項３９】
ボンベシン受容体拮抗剤およびＰＤＥ５阻害剤の（同時、個別または逐次投与のための）組み合わせた医薬の、雄性動物における薬剤誘発性機能障害、雄性動物の勃起障害、雌性動物の薬剤誘発性機能障害、雌性動物の低活動性欲障害、雌性動物の性覚醒障害、雌性動物の性感異常症または雌性動物の性的疼痛障害の治療または予防用医薬の調製における使用。
【請求項４０】
ボンベシン受容体拮抗剤およびＮＥＰ阻害剤の（同時、個別または逐次投与のための）組み合わせた医薬の、雄性動物における薬剤誘発性機能障害、雄性動物の勃起障害、雌性動物の薬剤誘発性機能障害、雌性動物の低活動性欲障害、雌性動物の性覚醒障害、雌性動物の性感異常症または雌性動物の性的疼痛障害の治療または予防用医薬の調製における使用。
【請求項４１】
ボンベシン受容体拮抗剤と１種以上のエストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）および／またはエストロゲンアゴニストおよび／またはエストロゲン拮抗剤との（同時、個別または逐次投与のための）組み合わせた医薬の、雄性動物における薬剤誘発性機能障害、雄性動物の勃起障害、雌性動物の薬剤誘発性機能障害、雌性動物の低活動性欲障害、雌性動物の性覚醒障害、雌性動物の性感異常症または雌性動物の性的疼痛障害の治療または予防用医薬の調製における使用。
【請求項４２】
ボンベシン受容体拮抗剤およびラソフォキシフェンの（同時、個別または逐次投与のための）組み合わせた医薬の、雄性動物における薬剤誘発性機能障害、雄性動物の勃起障害、雌性動物の薬剤誘発性機能障害、雌性動物の低活動性欲障害、雌性動物の性覚醒障害、雌性動物の性感異常症または雌性動物の性的疼痛障害の治療または予防用医薬の調製における使用。
【国際調査報告】
2004522710.tif 000407
2004522710.tif 000408
2004522710.tif 000409
2004522710.tif 000410
2004522710.tif 000411
2004522710.tif 000412
2004522710.tif 000413