(57)【要約】本発明は、口腔内で不快な味の薬学的活性剤の知覚を軽減するための方法および組成物を提供する。本発明は、1以上の薬学的活性剤と、香味剤と、セルロース物質を含有する粒子、並びに、その製造方法および薬学的投与形態への混和方法を提供する。ある実施態様では、粒子は、約1000μmまでの直径を有し、薬学的活性剤と、香味剤と、微結晶セルロース、ヒドロコロイドで共処理した微結晶セルロース、または、個々のまたはヒドロコロイドとの混合物としてのこれらの組み合わせである、少なくとも１つのセルロース物質とを含有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒部と非溶媒部を含むウエットグラニュレートから粒
子を形成する工程を含む方法であって、前記溶媒部が薬学的に許容される溶媒を含有し、前記非溶媒部が、
少なくとも１つの薬学的活性剤；
少なくとも１つの香味剤；および
微結晶セルロース、ヒドロコロイドで共処理した微結晶セルロース、または、個々のまたはヒドロコロイドとの混合物としてのこれらの組み合わせである、少なくとも１つのセルロース物質を含む、方法。
【請求項２】
前記薬学的活性剤が、前記非溶媒部の約40ないし約95重量％を構成し、前記香味剤が、前記非溶媒部の約0.01ないし約25重量％を構成し、前記セルロース物質が、前記非溶媒部の約1ないし約60重量％を構成する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記薬学的活性剤が、前記非溶媒部の約60ないし約95重量％を構成し、前記香味剤が、前記非溶媒部の約0.01ないし約15重量％を構成し、前記セルロース物質が、前記非溶媒部の約1ないし約40重量％を構成する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記薬学的活性剤が、前記非溶媒部の約70ないし約95重量％を構成し、前記香味剤が、前記非溶媒部の約0.01ないし約10重量％を構成し、前記セルロース物質が、前記非溶媒部の約1ないし約30重量％を構成する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記薬学的活性剤がイブプロフェンである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ヒドロコロイドがセルロースエーテルである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記粒子が、前記グラニュレートをスクリーンに通過させて押し出し、前記得られた押出物をスフェノナイザーを用いて処理することにより形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記粒子が、前記グラニュレートを、高せん断造粒機を用いてペレット化することにより形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記薬学的活性剤、前記香味剤、及び前記セルロース物質をドライブレンドして、乾燥配合物を形成することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
溶媒を、前記薬学的活性剤、前記香味剤、及び前記セルロース物質と、前記グラニュレートを調製するのに有効な時間と条件下で混合することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
複数の前記粒子を含む組成物を錠剤に圧縮することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の方法により調製した粒子。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法により調製した錠剤。
【請求項１４】
複数の粒子を含む組成物を錠剤に圧縮する工程を含む方法であって、前記粒子が個々に、
少なくとも１つの薬学的活性剤；
少なくとも１つの香味剤；および
微結晶セルロース、ヒドロコロイドで共処理した微結晶セルロース、または、個々のまたはヒドロコロイドとの混合物としてのこれらの組み合わせである、少なくとも１つのセルロース物質を含む、方法。
【請求項１５】
前記薬学的活性剤が、前記粒子の約40ないし約95重量％を構成し、前記香味剤が、前記粒子の約0.01ないし約25重量％を構成し、前記セルロース物質が、前記粒子の約1ないし約60重量％を構成する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記薬学的活性剤が、前記粒子の約60ないし約95重量％を構成し、前記香味剤が、前記粒子の約0.01ないし約15重量％を構成し、前記セルロース物質が、前記粒子の約1ないし約40重量％を構成する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記薬学的活性剤が、前記粒子の約70ないし約95重量％を構成し、前記香味剤が、前記粒子の約0.01ないし約10重量％を構成し、前記セルロース物質が、前記粒子の約1ないし約30重量％を構成する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記薬学的活性剤がイブプロフェンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１４に記載の方法により調製した錠剤。
【請求項２０】
少なくとも１つの薬学的活性剤；
少なくとも１つの香味剤；および
微結晶セルロース、ヒドロコロイドで共処理した微結晶セルロース、または、個々のまたはヒドロコロイドとの混合物としてのこれらの組み合わせである、少なくとも１つのセルロース物質を含む粒子。
【請求項２１】
前記薬学的活性剤がイブプロフェンである、請求項２０に記載の粒子。
【請求項２２】
前記ヒドロコロイドが、セルロースエーテルである、請求項２０に記載の粒子。
【請求項２３】
約1000マイクロメートルまでの直径を有する、請求項２０に記載の粒子。
【請求項２４】
少なくとも１つの薬学的活性剤；
少なくとも１つの香味剤；および
微結晶セルロース、ヒドロコロイドで共処理した微結晶セルロース、または、個々のまたはヒドロコロイドとの混合物としてのこれらの組み合わせである、少なくとも１つのセルロース物質を、個々に含む、複数の粒子を含有する錠剤。
【請求項２５】
前記薬学的活性剤がイブプロフェンである、請求項２４に記載の錠剤。
【請求項２６】
前記ヒドロコロイドが、セルロースエーテルである、請求項２４に記載の錠剤。
【請求項２７】
前記セルロースエーテルがメチルセルロースである、請求項２６に記載の錠剤。
【請求項２８】
少なくとも１つの薬学的に許容される付形剤またはアジュバントをさらに含有する、請求項２４に記載の錠剤。
【請求項２９】
前記セルロースエーテルがメチルセルロースである、請求項６に記載の方法。
【請求項３０】
前記セルロースエーテルがメチルセルロースである、請求項２８に記載の粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的活性剤に伴う不快な味が軽減される、薬学的組成物に関する。本発明はまた、香味剤が活性剤と組み合わされた薬学的投与形態を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
広範囲に使用されている多くの薬学的活性剤、例えばイブプロフェンは、該活性剤を含有するチュアブル投与形態を摂取する人の口中に不快な味を残す。バニラ、チョコレート、アニス、フルーツフレーバ等の香味剤が、イブプロフェン等の不快な味の薬学的活性剤と共に使用することが提案されており、使用されている。このような香味剤は、しかしながら、上記活性剤の味を軽減するための確実なものとしては証明されていない。不快な味の薬学的活性剤を改善するための、最も一般的に使用される方法は、典型的には、口中で溶解しないであろうが胃液には容易に溶解するであろうバリアコーティングで、薬剤含有粒子をコーティングすることを含むものである。しかしながら、該コーティングは、噛むと破壊可能であり、それによって、薬学的活性剤が放出されることになる。噛んだ時の破壊に対する耐性を有するコーティングは、活性剤のバイオアベイラビリティ及び／または放出を阻害する傾向にある。
【０００３】
Reuterらによる米国特許第4,835,187号は、40から70重量％のイブプロフェン、15から50重量％のエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびこれらの混合物から選択されたセルロース物質、および5から40重量％のコロイドシリカから本質的になる、スプレー乾燥したイブプロフェン粉末の、味が中和された治療形態を開示する。該粉末は、セルロース物質とイブプロフェンの低級アルカノール溶液中のコロイドシリカの懸濁液をスプレードライすることにより得られる。該特許は、成分の２つの独立したスラリーを混合し、濾過し、次いでそれら２つの濾液を混合して、該組み合わせたスラリーをスプレードライすることを開示する。
【０００４】
Rocheらによる米国特許第5,215,755号は、チュアブル錠剤およびそれを製造するための味覚マスキンググラニュールを記載する。該グラニュールは、活性剤をポリビニルピロリドン、澱粉グリコール酸ナトリウム、およびラウリル硫酸ナトリウムと共に、回転造粒（rotogranulation）することにより調製し、ヒドロキシエチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物でコーティングされている。該コーティングは、バイオアベイラビリティ及び味覚マスキングの有益なバランスを達成すると言われている。微結晶セルロースは、圧縮チュアブル錠剤中のグラニュール用結合剤として開示されている。
【特許文献１】米国特許第4,835,187号
【特許文献２】米国特許第5,215,755号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
薬学的活性剤に伴う不快な香味を中和するためのより有効な方法が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ある特徴としては、本発明は、1以上の薬学的活性剤を含有する粒子を提供する。好ましい実施態様において、該粒子は、薬学的活性剤、香味剤、および微結晶セルロース、ヒドロコロイドで共処理した（coprocessed）微結晶セルロース、または、個々のまたはヒドロコロイドとの混合物としてのこれらの組み合わせである、少なくとも１つのセルロース物質を含む。
【０００７】
本発明はまた、このような粒子の調製方法を提供する。ある好ましい方法は、水及び／または他の好適な溶媒を含む溶媒部と、薬学的活性剤、香味剤、および微結晶セルロース、ヒドロコロイドで共処理した微結晶セルロース、または、個々のまたはヒドロコロイドとの混合物としてのこれらの組み合わせである、少なくとも１つのセルロース物質を含む非溶媒部とを含むウエットグラニュレーションから粒子を形成することを含む方法である。
【０００８】
さらなる特徴としては、本発明は、発明の粒子を、好ましくは1以上の薬学的に許容される付形剤および／またはアジュバントと共に圧縮することにより調製される錠剤を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明では、薬学的活性剤に伴う不快なまたは好ましくない味が、該活性剤、香味剤、およびセルロース物質を、経口投与形態中、互いに比較的密着した物理的接触状態で保持することにより、有効に軽減可能であることが見出された。特別な理論によって裏付けるつもりはないが、このような比較的密着した物理的接触により、比較的類似した速度で薬学的活性剤と香味剤の溶解が促進され、これによって、口腔内にある場合は、いかなる該当点においても、薬学的活性剤と香味剤とが共に存在する範囲を最大化するものである。
【００１０】
薬学的活性剤の味を軽減する多くの従来のアプローチは、口腔中に投与形態が存在する間に、投与形態内の薬学的活性剤と香味剤との適切な会合が達成しなかったために、その成功が限定されたと考えられる。最終的な投与形態中の香味剤は、典型的には、薬学的活性剤に対して非常に早い速度で溶解しており、口腔内に、薬学的活性剤と同期間留まっていなかった。これによって、味の軽減がより有効でなくなる結果となった。活性剤と香味剤のそれぞれの溶解プロフィールをより近づけて合わせることにより（例えば、これらを比較的密接な物理的接触下に置く、及び／又は、これら各々の、溶解度、粒子径、表面積、及び／又は形態学を変性することにより）、活性剤の味をより最適に軽減するために、香味剤を使用することができる。
【００１１】
本発明の方法は、薬学的活性剤を香味剤及びセルロース物質と混合して、比較的流動自在な組成物を形成することを含む。（認識されるであろうように、1以上の前記各成分が使用可能である。従って、上記成分は単数形のみならず、複数形を含むものである。）。このような組成物の代表的なものは、約40ないし約95重量％の薬学的活性剤、約0.01ないし約25重量％の香味剤、および約1ないし約60重量％のセルロース物質を混合することにより調製されるものである。好ましい組成物は、約60ないし約95重量％の薬学的活性剤、約0.01ないし約15重量％の香味剤、および約1ないし約40重量％のセルロース物質を混合することにより調製されるものである。特に好ましい組成物は、約70ないし約95重量％の薬学的活性剤、約0.01ないし約10重量％の香味剤、および約1ないし約30重量％のセルロース物質を混合することにより調製されるものである。
【００１２】
実質的には、いかなる薬学的活性剤も使用可能である。好ましい活性剤は、流動自在な粉末に加工可能なものである。代表的は薬学的活性剤には、鎮痛薬、例えばアセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン；抗生物質、例えばエリスロマイシン、セファロスポリン及びミノサイクリンHCl；咳止薬及び風邪薬、例えば臭化水素酸デキストロメトルファン、エフェドリンサルフェート、グアイフェネシン、塩酸プロメタジン、及び塩酸プソイドエフェドリン；胃腸薬、例えばシメチジン、塩酸ロペラミン及びラニチジン；及び呼吸系薬、例えばアルブテロールサルフェート、アミノフィリン、及びセオフィリンが含まれる。ある実施態様では、薬学的活性剤は、NSAID、例えばイブプロフェン、ケトプロフェン、カルプロフェン、フェノプロフェン、及びナプロキセンを含む。本発明の範囲内における“薬学的活性剤”はまた、栄養補助薬（nutraceuticals）、ビタミン、ミネラル、及び栄養補助食品も含む。本発明の方法および粒子を適用するさらなる領域は、食品調製及びパーソナルケアー製品（例えば化粧品）を含むと想定される。
【００１３】
本発明による香味剤は、ヒトのターゲット群の大多数に、好ましい香味または少なくとも不快ではない香味を有すると認められる物質である。香味剤は、固体、オイル、または水性液として存在可能である。香味剤の代表的な限定的ではない例としては、以下の香味、レモン、オレンジ、混合ベリー、チェリー、イチゴ、グレープ、クリーム、バニラ、チョコレート、モカ、及びミントの1以上を付与するものが挙げられる。
【００１４】
本発明による好ましいセルロース物質は、微結晶セルロース、ヒドロコロイドで共処理した微結晶セルロース、または、個々のまたはヒドロコロイドとの混合物としてのこれらの組み合わせである。このような物質は、当業者によく知られており、微結晶セルロース自体、例えば、FMCコーポレーション、フィラデルフィア、PAから“AVICEL（登録商標）PH-101”として販売されている製品を含む。微結晶セルロースはまた、微結晶セルロース：ヒドロコロイドの重量比が99:1から約70:30、より好ましくは97.5:2.5から約85:15である、ヒドロコロイドとの共処理した凝集体として存在可能である。微結晶セルロースとの共処理凝集体に好適なヒドロコロイドとしては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、グアガム、イナゴマメガム、コンニャク、キサンタン、アルギネート、カラギーナン、及びこれらの組み合わせが挙げられる。これらセルロース物質のうちのあるものは、Augelloらによる、1999年5月18日発行の米国特許第5,904,937号に、味覚マスキング剤として開示されている。
【００１５】
ヒドロコロイドがメチルセルロースである実施態様においては、微結晶セルロース：ヒドロコロイドの重量比は好ましくは、99:1から約70:30、より好ましくは97.5:2.5から約85:15である。微結晶セルロースおよびメチルセルロースの共処理凝集体は、高い薬剤搭載性（drug loading）を有するより均一な球体を製造するのに有用な球状化剤として、Erkoboniらによる、1998年3月10日発行の米国特許第5,725,886号に従って一般的には調製される。均一なサイズの薬剤搭載球体は、コーティングの基質として有用であり、制御放出及び／又は徐放性薬剤デリバリーシステム中に含まれるとして開示されている。微結晶セルロースおよびメチルセルロースの共処理凝集体は、上記特許により詳細に記載されているように、公知の方法で調製される。ヒドロコロイドの水溶液中の微結晶セルロースのスラリーが調製される。これは、例えばCowlesブランドミキサーまたは相当する装置のような高エネルギーディスペンサーによって提供されるような強い撹拌下、水性ヒドロコロイドに微結晶セルロースを添加することによって達成される。微結晶セルロースと水性ヒドロコロイドの混合は、ヒドロコロイドと微結晶セルロースクリスタライトが密に会合するまで継続する。混合完了後、スラリーを、好ましくはスプレードライによって、乾燥して、個々の成分のまたは２成分の単純な混合物のいずれとも非常に相違する特性を有する、微結晶セルロースとヒドロコロイドの乾燥した共処理凝集体を製造する。従来のスプレードライ装置および操作方法が使用される。
【００１６】
微結晶セルロースまたは共処理微結晶セルロースはまた、互いに組み合わせて使用可能である。これらセルロース物質はまた、ヒドロコロイド、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グアガム、ポリビニルピロリドン、イナゴマメガム、コンニャク、キサンタン、カラギーナン、アルギネート、及びこれらの組み合わせとの混合物としても使用可能である。セルロースエーテル、特にメチルセルロースは、ヒドロコロイドの好ましい種類である。微結晶セルロース：ヒドロコロイドの重量比は、これらが混合物として使用される場合、典型的には、約70:30から約99:1、好ましくは85:15から95:5である。
【００１７】
本発明によれば、薬学的活性剤、香味剤、セルロース物質、及び有効量の薬学的に許容される溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、プロパノール、またはメチレンクロリドを含有するウエットグラニュレートが調製される。このようなグラニュレートは典型的には、特別な順序で添加する必要はないが、これらの成分を混合することにより調製される。これは好ましくは、活性剤、香味料、及びセルロース物質の混合物に、撹拌しながら、溶媒部を添加して、溶媒が全体に均一に分散したウエットグラニュレートを形成することにより達成される。十分な溶媒が、該混合物に添加され、必要に応じて、更なる処理、例えば、当業者に公知の高せん断造粒機における造粒ペレット化または押出／球状化による等の、さらなる処理を行い、必要なコンシステンシーのウエットグラニュレートが提供される。
【００１８】
本発明のグラニュレートは好ましくは、比較的スムーズで均一な表面を有する、球形、楕円形、円柱形、およびグラニュール等の粒子を調製するのに使用される。本発明による粒子は、好ましくは、約1000μｍ（ふるい分析により測定）までの平均粒子径、好ましくは約100から約1000μｍの平均粒子径、より好ましくは約200から約900μｍの平均粒子径であるが、同サイズである必要はない。本発明の粒子は、表面が凸凹したものを含有可能である。好ましい粒子は、比較的スムーズで均一な表面を有する。
【００１９】
本発明の粒子は、当該技術において知られている好適な種々の技術によって調製可能である。ウエットグラニュレートは、例えば“Nica E-140”装置等の押出し機を用いて、約0.5から約2.5ｍｍ（好ましくは約0.6から2.0、さらに好ましくは約0.8から約1.5ｍｍ）の開口部を有するスクリーンを通過させて押出し可能であり、圧縮されたスパゲッティ様またはリボン様ストランドまたは押出し物が製造される。この押出し物は、例えば“Nica S-450”装置等のスフェロナイザーを用いて丸くすることができる。スフェロナイザーの回転ディスクをタンブリング／ローピング様動作させると、円柱状ストランドが、より小さい断片に壊され、これらがスムーズ化及びラウンド化されて、丸い粒子が形成され、次いで乾燥される。球状化のより詳細な開示としては、文献：Reynolds, “A New Technique for the Production of Spherical Particles,”  Manufacturing Chemist, Aerosol News 1970, 41, 40を参照されたい。本発明の粒子は、形成されると直ぐに、粒子の均一性を保持し、かつ、如何なる成分の移動も排除するのに適した高温で好ましくは乾燥される。粒子は、従来の乾燥手段により、約5%よりも低い、好ましくは3−5%の水分含有量まで乾燥すべきである。
【００２０】
または、好適に形付けられる粒子は、“Glatt Air Techniques” から入手可能な”Power EX model VG-25”装置等の高せん断造粒機中、グラニュレートの持続造粒による造粒ペレット化によって調製可能である。本発明のこの実施態様においては、約40ないし約95重量部の薬学的活性剤、約0.01ないし約25重量部の香味剤、及び約1ないし約60重量部のセルロース物質が、高せん断造粒機中で、混合が完了するまでブレンドされる。ついで、100重量部の乾燥配合物あたり、約10から約70重量部の水を、ブレード速度を上げて、造粒化を継続しながら、得られる丸い粒子が比較的スムーズで均一な表面を有し、好ましくは、約200から約900μｍの範囲の平均粒子径を有するまで、スプレーノズル経由で重力送りすることにより、造粒機に供給する。得られた丸い粒子は、次いで、高温で、または他の好適な手段によって乾燥してもよい。
【００２１】
当業者には、圧縮錠剤のように、飲み込むよりもむしろ噛むような薬学的投与形態を調製する際の、本発明の粒子の有用性が理解されるであろう。当業者にはまた、ある薬学的活性剤に対しては、本発明による粒子のｐH等の特性が、所望な程度の味覚軽減を得るために、調節される必要がある可能性があることは理解されるであろう。本発明はまた、粒子に他のアジュバントを添加することを意図し、含むものである。錠剤と粒子を含む本発明の組成物は、当該技術において確立された使用レベルで、薬学的組成物中に従来添加されている他の添加成分をさらに含有してもよい。したがって、例えば、組成物は、本発明の粒子の種々の他の投与形態に物理的に製剤化するのに有用である添加物質、たとえば着色剤、更なる香味剤、防腐剤、酸化防止剤、乳白剤、増粘剤、及び安定化剤を含有してもよい。しかしながら、このような物質は、添加される場合には、本発明の組成物の薬学的活性剤の生物学的活性を極度に妨害するべきではない。
【００２２】
本発明の粒子を含有する薬学的投与形態、例えば錠剤は、薬学産業においてよく知られた従来の技術にしたがって、調製可能である。このような技術は、混合及び圧縮のような工程を含む。本発明の粒子は、最終的な混合物に必要な圧縮特性を付与し、チュアブル投与形態に所望の官能特性を付与するために必要な付形剤と混合可能である。一般的には、該投与形態は、本発明の粒子を、結合剤（例えば微結晶セルロース、ラクトース、スクロース、スターチ、マルトデキストリン等）、崩壊剤（例えば、澱粉、アルギン酸、クロスカルメロース、ポリビニルピロリドン、及び澱粉グリコール酸ナトリウム）、甘味料（例えばスクロース、グルコース、フラクトース、及びデキストロース）、人工甘味料（例えばアスパルテーム、サッカリン、及びアセトスルファム（acetosulfam））、潤滑剤（例えばステアリン酸、水素化植物油、タルク及び金属ステアレートグリセロールモノステアレート、ポリエチレングリコール）、流動促進剤（例えばシリカ）、着色剤、及び更なる香味剤と、均一に混合し、最終混合材料を錠剤に圧縮することにより調製される。混合工程の添加順序、混合時間、圧縮パラメータ、および圧縮錠剤のターゲット特性は、当業者により典型的に使用されているものである。
【００２３】
イブプロフェンの造粒化及び球状化のある１つの典型的な手順を以下に示す。本発明の更なる目的、優位点、及び新規特徴部は、該実施例を試験する際、当業者には明白になるであろう。ただし、該実施例に限定されるわけではない。グラニュレートは、米国特許第5,725,866号の実施例１に開示されているような、95／5重量比の微結晶セルロースおよびメチルセルロース（METHOCEL A-15LV）を有する、共処理した微結晶セルロース／メチルセルロースを使用して製造された。
【００２４】
［実施例１］
“Hobart”ミキサーのボウル中に、850gのイブプロフェン、133.2gの共処理した95／5微結晶セルロース／メチルセルロース、7.5gのメチルセルロース（METHOCEL A4M  Premium; Dow Chemical, Midland MI）、2.33gの”Prosweet”パウダー （Virginia Dare）、4.22gのレモンフレーバー粉末（Firmenich）、及び2.8gのアスパルテーム（Nutrasweet AG）を入れた。該乾燥混合物を5分間混合した。脱イオン水（410g）を、ミキサーを低速度で操作しながら、ゆっくりと添加した。水を完全に添加した時、ボウルをこすった。5分後、再度、ボウルをこすった。湿式混合造粒化の全時間が15分となるように混合を継続した。造粒化混合物を、0.8mmドリル開口部を有するスクリーンを用いて“Nika  E−140”押出し機を通して押出し、次いで、“Nika S-450”スフェロナイザーを用いて球状化した。得られた球体を次いで、14時間、50ECで、”Blue M”オーブン中で乾燥した。該工程により得られた粒子は、840μ（20メッシュ）よりも小さいものから、250μ（60メッシュ）よりも大きいものまでの範囲のサイズを有する幾分丸いものであった。30メッシュ、40メッシュ、および45メッシュスクリーンでの篩分級物は、オーバーサイズ（＞20メッシュ）およびアンダーサイズ（＜45メッシュ）粒子と共に、保持し、取り除けておく。味見をすると、粒子のレモンフレーバーは現れず、イブプロフェンに伴う味およびヒリヒリ感は減少していた。
【００２５】
［実施例２］
乾燥成分：850gのイブプロフェン、133.17gの共処理した95／5微結晶セルロース／メチルセルロース、7.5gの“METHOCEL A4M  Premium”、2.33gの“Prosweet”パウダー、4.22gのレモンフレーバー粉末、及び2.8gのアスパルテームを、8qtの“Patterson Kelly”ブレンダーに入れた。該乾燥混合物を5分間混合した。該乾燥混合物を次いで、”Hobart”ミキサーに入れ、390ｇの脱イオン水を、ミキサーを低速度で操作しながら、ゆっくりと添加した。水を完全に添加した時、混合の7分後、ボウルをこすった。5分後、再度、ボウルをこすった。湿式混合造粒の全時間が15分となるように混合を継続した。造粒化混合物を、0.7mm付近の0.6mm開口部（0.6  millimeter by 0.7 millimeter openings）を有するスクリーンを用いて“Niro”押出し機／スフェロナイザー用いて球状化した。得られた球体を次いで、14時間、50℃で、”Blue M”オーブン中で乾燥した。
【００２６】
該粒子を、細かいメッシュスクリーンの篩に通して篩にかけることにより分級した。大きい直径のサンプル（355μから600μ）を、未分級粒子を、一連の25メッシュ、30メッシュ、40メッシュ、及び45メッシュスクリーンにそれぞれ通して篩にかけることにより調製した。オーバーサイズ部（25メッシュ上に残っているもの）及びアンダーサイズ部（45メッシュを通過したもの）は使用しなかった。イブプロフェン用の大きい直径のサンプル（即ち、30メッシュ、40メッシュ、及び45メッシュ分級物の混合物）のアッセイは、85％イブプロフェンの理論バッチ含有量に基づくと、99.5％であった。小さい直径のサンプル（150μから425μの直径）は、第2バッチの未分級粒子を一連の35メッシュ、40メッシュ、60メッシュ、80メッシュ、及び100メッシュスクリーンに通して篩にかけることにより調製した。オーバーサイズ部（35メッシュ上に残っているもの）及びアンダーサイズ部（100メッシュを通過したもの）は使用しなかった。イブプロフェン含有量をアッセイした小さい直径のサンプル（即ち、40、60、80、及び100メッシュ分級物の混合物）は、大きい直径のサンプルで定めたのと同様で、理論上のイブプロフェンの99.5％であった。
【００２７】
チュアブル100mgイブプロフェン錠剤を、大きい直径サンプルおよび小さい直径サンプルを用いてそれぞれ調製した。各バッチを以下のように調製した：58.82gの粒子（理論上85％イブプロフェン）、58.86gのモノステアリン酸グリセロール（Eastman Chemical）、50gの澱粉1500（Colorcon）、3gの“Durarome”レモンフレーバー（Firmenich）、及び6gのアスパルテーム（Nutrasweet）を、2クオートの実験粉末ブレンダーに入れ、10分間混合した。以下の成分を、該混合物に添加した：134.2gのソルビトール（Ruger）、34.55gのマンニトール（Ruger）、5.0gのAc-Di-Sol（登録商標）クロスカルメロースナトリウム（FMC）、及び5.0gのクエン酸。該混合物をさらに10分間混合した。次いで、3.88gのステアリン酸を添加し、該混合物をさらに5分間撹拌した。最後に、3.87gのステアリン酸マグネシウムを添加し、該混合物をさらに3分間撹拌した。（添加前に、ソルビトールおよびマンニトールは、20メッシュスクリーンを通して篩にかけ、アスパルテームは40メッシュスクリーンを通して篩にかけた。）最終粉末混合物を、746mgの基準重量及び5から6kpの硬度を有する錠剤を提供するための、12.5mm丸形フラットフェースツールを装備した”Stokes 512”錠剤プレスを用いて錠剤化した。小さい直径のサンプル中の粒子を用いて調製した錠剤は、1錠剤あたり理論上100mgのイブプロフェンと比較して、96.5％のイブプロフェンアッセイを有しており、これは、740mgの低錠剤重量によるものである。大きい直径のサンプル中の粒子を用いて調製した錠剤は、1錠剤あたり理論上100mgのイブプロフェンと比較して、91.1％の低いアッセイを与えるものであり、これは、錠剤化工程における、より大きい粒子の偏析によるものである。大きい粒子サンプルを含有する粉末混合物は、理論上のバッチ充填量と比較すると、100.7％イブプロフェンとアッセイされた。大きいおよび小さい分級粒子を含有するチュアブル錠剤は効果的に味覚マスキングされていた。イブプロフェンの咽焼け感は、同じ強さのチュアブル小児用“Motrin”イブプロフェン錠剤と比較すると、粒子を含有した錠剤では、かな
り減少していた。
【００２８】
［実施例３］
実施例２の方法に従って、以下の成分：800gのイブプロフェン、142.5gの共処理した95／5微結晶セルロース／メチルセルロース、7.5gのヒドロキシプロピルセルロース（METHOCEL E4M，Dow Chemical）、及び50gのフレーバー粉末を用いて、粒子の2つの更なるバッチを調製した。
【００２９】
バニラクリームフレーバー粉末（Firmenich）を含有し、造粒工程で245gの水を使用した、粒子の１つのバッチを調製した。乾燥後の水分損失は0.16%であった。実施例２に記載したような150から425μの呼称寸法を用いて分級するために、篩分級した後、粒子は、80％の理論上イブプロフェン含有量の99％としてアッセイされた。
【００３０】
レモンフレーバー粉末（Firmenich）を含有し、造粒工程で250gの水を使用した、粒子のもう１つのバッチを調製した。14時間乾燥後の水分損失は0.08%であった。150から425μの呼称寸法とするために、篩分級した後、粒子は、80％の理論上イブプロフェン含有量の100％としてアッセイされた。
【００３１】
呼称100mgのイブプロフェンを含有するチュアブル錠剤を、レモンおよびバニラクリーム粒子を用いてそれぞれ調製した。錠剤の各バッチは、実施例２のように、以下の成分：62.54gの粒子（80％）、55.18gのモノステアリン酸グリセロール（Eastman Chemical）、50gの澱粉1500（Colorcon）、3gの“Durarome”レモンフレーバー（Firmenich）、及び6gのアスパルテーム（Nutrasweet）、134.2gのソルビトール（Ruger）、34.55gのマンニトール（Ruger）、5.0gのAc-Di-Sol（登録商標）クロスカルメロースナトリウム（FMC）、5.0gのクエン酸、3.88gのステアリン酸、及び3.87gのステアリン酸マグネシウムの粉末混合物を用いて調製した。バニラクリームフレーバーを含有する粒子を用いた粉末混合物は、99.25％のアッセイを有しており、該錠剤は理論値と比較して、101.5％のアッセイを有していた。レモン含有粒子を用いた粉末混合物は、103.7％のアッセイを有しており、該混合物から調製した錠剤は、理論値の102.7％のアッセイを有していた。味見をすると、レモン粒子およびバニラクリーム粒子を含有するチュアブル錠剤は、同等の味覚マスキング性能を示し、咽焼け感は感じられなかった。数人に味見させたところ、幾人かは、バニラ粒子を含有するチュアブル錠剤の場合に感じられたよりスムーズなレモン味よりも、レモン粒子を含有するチュアブル錠剤により提供されたより強いレモンフレーバーを個人的に好んだ。
【００３２】
当業者は、本発明の好ましい実施態様に対して多くの変更、修正がなされてもよく、このような変更および修正は本発明の精神を逸脱しない限り行っても良いことは理解されるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真髄及び範囲内にあるものと同等の全ての変更にまで及ぶことを意図している。
【国際公開パンフレット】
2004522752.tif 000002
2004522752.tif 000003
2004522752.tif 000004
2004522752.tif 000005
2004522752.tif 000006
2004522752.tif 000007
2004522752.tif 000008
2004522752.tif 000009
2004522752.tif 000010
2004522752.tif 000011
2004522752.tif 000012
2004522752.tif 000013
2004522752.tif 000014
2004522752.tif 000015
【国際調査報告】
2004522752.tif 000016