(57)【要約】本発明は、胃腸の運動障害の処置のための、以下の式で表される、新規なマクロライド化合物を提供する。一般に、本発明の化合物を使用する方法は、本発明の化合物の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む。本発明の化合物によって処置され得る障害の例示的な例としては、胃不全麻痺、胃食道逆流疾患、食欲不振、胆嚢うっ血、術後麻痺性イレウス、強皮症、腸偽閉塞、胃炎、嘔吐、および慢性便秘（結腸微弱）が挙げられるが、これらに限定されない。
2004522726.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する化合物であって、
【化１】
2004522726.tif 000061
ここで：
Ｒは、水素、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換アリール、非置換アリール、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、または非置換アルキニルアリールであり；
Ｒ０は、ヒドロキシルまたはメトキシであり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン化物、ＮＨ２、ＯＲ９、
【化２】
2004522726.tif 000062
からなる群より選択され、ここでＲ９は、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換アリール、非置換アリール、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、または非置換アルキニルアリールであり、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、水素、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換アリール、非置換アリール、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、または非置換アルキニルアリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、水素、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換アリール、非置換アリール、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、および非置換アルキニルアリールからなる群より、各々独立して選択されるか、あるいは、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、シクロアルキルまたはアリール部分を形成し；
Ｒ４は、水素またはメチルであり；
Ｒ５は、ヒドロキシルまたはオキソであり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシル、またはＯＲ１２であり、ここでＲ１２は、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、または非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルであり；
Ｒ７は、メチル、非置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、または非置換アルキニルアリールであり；
Ｒ８は、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、または非置換アルキニルアリールであり；そして、
ｘは、単結合または二重結合である、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニルまたはベンジルであり；Ｒ０は、ヒドロキシルまたはメトキシであり；
Ｒ１は、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチルまたはｔｅｒｔブチルであり；
Ｒ４は、メチルであり；
Ｒ５は、ヒドロキシルであり；
Ｒ６は、ヒドロキシルまたはメトキシであり；
Ｒ７は、メチル、ビニル、プロピル、イソブチル、ペンチル、プロプ−２−エニル、プロパルギル、ブト−３−エニル、２−アジドエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、シクロヘキシル、フェニル、またはベンジルであり；
Ｒ８は、メチル、エチルビニル、プロピル、イソブチル、ペンチル、プロプ−２−エニル、プロパルギル、ブト−３−エニル、２−アジドエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、シクロヘキシル、フェニル、またはベンジルであり；そして、
ｘは、単結合または二重結合である、化合物。
【請求項３】
以下の式を有する、請求項１に記載の化合物であって、
【化３】
2004522726.tif 000063
ここで、
Ｒは、水素、置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換アルキルアリールまたは非置換アルキルアリールであり；
Ｒ０は、ヒドロキシルまたはメトキシであり；
Ｒ１は、水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ４は、メチルであり；
Ｒ５は、ヒドロキシルまたはオキソであり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシル、またはＯＲ１２であり、ここでＲ１２は、置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ７は、メチル、非置換Ｃ３〜Ｃ５アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ５アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、非置換Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、置換アリール、非置換アリール、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリールまたは非置換アルケニルアリールアルケニルアリールであり；そして、
ｘは、単結合または二重結合である、化合物。
【請求項４】
ｘが単結合である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
以下の式を有する請求項１に記載の化合物であって、
【化４】
2004522726.tif 000064
ここで、
Ｒは、水素、置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換アルキルアリールまたは非置換アルキルアリールであり；
Ｒ０は、ヒドロキシルまたはメトキシであり；
Ｒ１は、水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ５は、ヒドロキシルまたはオキソであり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシル、またはＯＲ１２であり、ここでＲ１２は、置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ８は、置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、非置換Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、置換アリール、非置換アリール、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリールまたは非置換アルケニルアリールアルケニルアリールである、化合物。
【請求項６】
以下の構造を有する化合物であって、
【化５】
2004522726.tif 000065
ここで、
Ｒは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニルまたはベンジルであり；Ｒ０は、ヒドロキシルまたはメトキシであり；
Ｒ１は、水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチルまたはｔｅｒｔブチルであり；
Ｒ７は、メチル、ビニル、プロピル、イソブチル、ペンチル、プロプ−２−エニル、プロパルギル、ブト−３−エニル、２−アジドエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、シクロヘキシル、フェニル、またはベンジルであり；
Ｒ８は、メチル、エチルビニル、プロピル、イソブチル、ペンチル、プロプ−２−エニル、プロパルギル、ブト−３−エニル、２−アジドエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、シクロヘキシル、フェニル、またはベンジルである、化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ３は、メチル、エチル、またはイソプロピルであり；
Ｒ７は、プロピルまたはフルオロエチルであり；そして、
Ｒ８は、エチル、プロピル、またはフルオロエチルである、化合物。
【請求項８】
以下の構造を有する、請求項７に記載の化合物であって、
【化６】
2004522726.tif 000066
ここで、Ｒ１は水素であり、Ｒ３はエチルであり、そしてＲ７はプロピルである、化合物。
【請求項９】
以下の構造を有する、請求項７に記載の化合物であって、
【化７】
2004522726.tif 000067
ここで、Ｒ１はヒドロキシルであり、Ｒ３はエチルであり、そしてＲ７はプロピルである、化合物。
【請求項１０】
以下の構造を有する、請求項７に記載の化合物であって、
【化８】
2004522726.tif 000068
ここで、Ｒ１は水素であり、Ｒ３はイソプロピルであり、そしてＲ７はプロピルである、化合物。
【請求項１１】
以下の構造を有する、請求項７に記載の化合物であって、
【化９】
2004522726.tif 000069
ここで、Ｒ１はヒドロキシルであり、Ｒ３はイソプロピルであり、そしてＲ７はプロピルである、化合物。
【請求項１２】
以下の構造を有する、請求項７に記載の化合物であって、
【化１０】
2004522726.tif 000070
ここで、Ｒ１は水素であり、Ｒ３はエチルであり、そしてＲ７はフルオロエチルである、化合物。
【請求項１３】
以下の構造を有する、請求項７に記載の化合物であって、
【化１１】
2004522726.tif 000071
ここで、Ｒ１はヒドロキシルであり、Ｒ３はエチルであり、そしてＲ７はフルオロエチルである、化合物。
【請求項１４】
以下の構造を有する、請求項７に記載の化合物であって、
【化１２】
2004522726.tif 000072
ここで、Ｒ１は水素であり、Ｒ３はイソプロピルであり、そしてＲ７はフルオロエチルである、化合物。
【請求項１５】
以下の構造を有する、請求項７に記載の化合物であって、
【化１３】
2004522726.tif 000073
ここで、Ｒ１はヒドロキシルであり、Ｒ３はイソプロピルであり、そしてＲ７はフルオロエチルである、化合物。
【請求項１６】
以下の構造を有する化合物であって、
【化１４】
2004522726.tif 000074
ここで、
Ｙは、水素、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換アリール、非置換アリール、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、非置換アルキニルアリール、非置換クラジノース、または置換クラジノースであり；
Ｒ３は、水素、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換アリール、非置換アリール、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、または非置換アルキニルアリールであり；
Ｒ５は、ヒドロキシルまたはオキソであり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシル、またはＯＲ１２であり、ここでＲ１２は、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、または非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルであり；
Ｒ７は、メチル、非置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、または非置換アルキニルアリールであり；
Ｒ１３は、水素、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、または非置換アルキニルアリールであり；そして、
Ｒ１７は、水素またはメチルである、化合物。
【請求項１７】
以下の構造を有する、請求項１６に記載の化合物であって、
【化１５】
2004522726.tif 000075
ここで、
Ｒ３は、
【化１６】
2004522726.tif 000076
であり、
Ｒ７は、プロピルまたは２−フルオロエチルであり；
Ｒ１３は、
【化１７】
2004522726.tif 000077
であり；そして、
Ｒ１８は、
【化１８】
2004522726.tif 000078
である、化合物。
【請求項１８】
胃腸運動障害に罹病している被験体を処置する方法であって、以下の式の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含し、
【化１９】
2004522726.tif 000079
ここで：
Ｒは、水素、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換アリール、非置換アリール、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、または非置換アルキニルアリールであり；
Ｒ０は、ヒドロキシルまたはメトキシであり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン化物、ＮＨ２、ＯＲ９、
【化２０】
2004522726.tif 000080
からなる群より選択され、ここでＲ９は、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換アリール、非置換アリール、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、または非置換アルキニルアリールであり、そしてＲ１０およびＲ１１は、各々独立して、水素、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換アリール、非置換アリール、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、または非置換アルキニルアリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、水素、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換アリール、非置換アリール、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、または非置換アルキニルアリールからなる群より、各々独立して選択されるか、あるいは、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、シクロアルキルまたはアリール部分を形成し；
Ｒ４は、水素またはメチルであり；
Ｒ５は、ヒドロキシルまたはオキソであり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシル、またはＯＲ１２であり、ここでＲ１２は、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、または非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルであり；
Ｒ７は、メチル、非置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、または非置換アルキニルアリールであり；
Ｒ８は、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、または非置換アルキニルアリールであり；
Ｒ１３は、水素、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、または非置換アルキニルアリールであり；
Ｒ１７は、水素またはメチルであり；
ｘは、単結合または二重結合であり；そして、
Ｙは、水素、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換アリール、非置換アリール、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、非置換アルキニルアリール、非置換クラジノース、または置換クラジノースである、方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法であって、前記被験体が、胃不全麻痺、胃食道逆流疾患、食欲不振、胆嚢うっ血、術後麻痺性イレウス、強皮症、腸偽閉塞、胃炎、嘔吐、および慢性便秘（結腸微弱）に罹病しているヒトである、方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（背景）
本発明は、胃腸運動障害の処置に関して優れた薬理学的および薬物動態学的な特性を有する、新規の運動促進性（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ）薬剤を提供する。本発明は、化学分野、医化学分野、医療分野、分子生物学分野、および薬理学分野に関係する。
【０００２】
胃腸（「ＧＩ」）運動は、栄養分、電解質および流体の適切な吸収を保証するための、摂取した物質の、腸を通った規則的動きを調節する。食道、胃、小腸、および結腸を通った適切な移動は、ＧＩ内容物の順方向の動きを制御し、そしてＧＩ内容物の逆流を防ぐ、管内圧およびいくつかの括約筋の局所的な制御に依存する。正常なＧＩ運動パターンは、疾患および手術を含めた種々の状況によって損なわれ得る。
【０００３】
胃腸運動障害としては、例えば、胃不全麻痺および胃食道逆流疾患（「ＧＥＲＤ」）が挙げられる。胃不全麻痺は、胃内容物を空にすることの遅延である。胃不全麻痺の症状としては、胃の不調、胸やけ、悪心、および嘔吐が挙げられる。急性胃不全麻痺は、例えば、薬物（例えば、アヘン剤）、ウイルス性腸炎、および高血糖により生じ得、そして通常は運動障害よりもむしろ原因の疾患を処置することにより取り扱われる。慢性胃不全麻痺の最も普通の原因は、長期にわたる糖尿病、または特発性の偽閉塞に関連し、しばしば、いわゆる「非潰瘍性」または「機能性」消化不良を伴う。
【０００４】
ＧＥＲＤとは、胃内容物および十二指腸内容物の食道への逆流の多様な臨床徴候状を称する。最も普通の症状は、胸やけおよび失語症である；失血もまた食道の侵食より生じ得る。ＧＥＲＤは下部食道括約筋の低緊張および不適切な弛緩に関連し得、そして症例の約４０％で胃不全麻痺と共に起こる。大部分の症例において、ＧＥＲＤは、胃による酸性刺激物の放出を低下させる薬剤（例えば、Ｐｒｉｌｏｓｅｃ）あるいは、下部食道括約筋の緊張を増大させる薬剤（例えば、シサプリド（ｃｉｓａｐｒｉｄｅ））を用いて処置可能であるようである。症状が、損なわれた胃腸運動を含む障害の他の例は、食欲不振、胆嚢うっ帯、手術後の麻痺性イレウス、強皮症、腸管偽閉塞、胃炎、嘔吐、および慢性便秘（結腸活動力欠如）である。
【０００５】
これらＧＩ障害は、一般的に、前進運動を増強させる運動促進性薬剤を用いて処置される。モチライド（ｍｏｔｉｌｉｄｅ）は、モチリンレセプターのアゴニストであるエリスロマイシンおよびその誘導体のようなマクロライド化合物である。モチライドの潜在的な臨床的有用性の証拠としては、移動モーター複合体（「ＭＭＣ」）のＩＩＩ相を誘導する能力が挙げられる。ＭＭＣとは、断食状態にある胃および小腸によって呈示される電気的な活動の４つの相（Ｉ〜ＩＶ）をいう。断食中の腸内内容物を先へと推進させる蠕動波と同時に発生する筋肉の収縮が、ＩＩＩ相およびＩＶ相において起こる。臨床的に関連する他の影響としては、以下が挙げられる：正常ボランティアおよびＧＥＲＤ患者における、食道の蠕動およびＬＥＳ圧力の増大；ならびに、胃不全麻痺を有する患者において胃を空にすることの促進；ならびに、正常ボランティア、胆石除去後の患者、および自律神経障害を有する糖尿病患者における、胆嚢収縮の刺激。
【０００６】
最初のモチリド化合物の発見は予期せぬものであった。１９５０年代より、エリスロマイシンＡ１は、ＧＩ副作用（例えば、悪心、嘔吐、および腹部の不快感）を生じることが公知であった。これらの影響は、エリスロマイシンＡおよび酸触媒性分解産物である、８，９−アンヒドロ−６，９−ヘミアセタール  ２（エノールエーテル形態としてもまた公知である）のモチリンアゴニスト活性によって現在では大部分が説明されてる。
【０００７】
【化２１】
2004522726.tif 000003
スキームＡにより図示されるように、エリスロマイシンＡ１は、胃において酸触媒性の転位を受けてエノールエーテル２を形成し、次いでエノールエーテル２はさらに分解されてスピロケタール３となる。エリスロマイシンＡおよびこのエノールエーテルの両者は、モチリンアゴニストであるが、スピロケタールはモチリンアゴニストではない。このエノールエーテルは、モチリンアゴニストとしてエリスロマイシンＡよりもおよそ１０倍強力であり、そしてまた、抗微生物活性を保持しないので、運動促進性薬剤としてのエノールエーテル誘導体の潜在的な臨床用途が調査されている。
【０００８】
臨床試験の下のエノールエーテルエリスロマイシン誘導体としては、構造が以下に示される、ＥＭ−５２３（４）；ＥＭ−５７４（５）；ＬＹ２６７，１０８（６）；ＧＭ−６１１（７）；およびＡＢＴ−２２９（８）が挙げられる。米国特許第５，５７８，５７９号；同第５，６５８，８８８号；同第５，９２２，８４９号；同第６，０７７，９４３号；および同第６，０８４，０７９号を参照のこと（これらは全て本明細書において参考文献として援用される）。
【０００９】
【化２２】
2004522726.tif 000004
他の潜在的な目的のモチライドとしては、ラクタムエノールエーテル誘導体、およびラクタムエポキシド誘導体が挙げられる。これらラクタム化合物の例示的な例としては、構造が以下に示される、Ａ−８１６４８（９）およびＡ−１７３５０８（１０）が挙げられる。米国特許第５，７１２，２５３号；同第５，５２３，４０１号；同第５，５２３，４１８号；同第５，５３８，９６１号；同第５，５５４，６０５号もまた参照のこと（これらは本明細書において参考として援用される）。
【００１０】
【化２３】
2004522726.tif 000005
一般的に、これらマクロライドおよびこれまでに開示された他のマクロライドは、エリスロマイシンＡまたはＢに由来する、合成して利用可能な化合物である。天然では、その運動促進性活性に対してエリスロマイシンの構造は最適化されていないので、おそらくモチライドアゴニストの効力は大いに増強され得る。そのような尽力より生じる化合物は、広く種々の疾患および状態の処置に有意に有益であり得る。本発明は、そのような化合物を提供する。
【００１１】
（好ましい実施形態の記載）
本発明は、増強されたＧＩ運動性が必要とされるかまたは所望される胃腸障害の処置に対して、優れた薬理学的および薬物動態学的な性質を有する、新規マクロライド化合物（またはその中間体）を提供する。本発明の化合物は、代表的に「非天然の」エリスロマイシンに由来し、そして一般的に、天然に存在するエリスロマイシンＡ、Ｂ、ＣおよびＤとは、非エチル基（−ＣＨ２ＣＨ３ではない基）、またはＣ−１３に置換されたエチルを有することにおいて、および／またはＣ−６でメチル基の代わりに水素を有すること（Ｃ−６デスメチル化合物）において、異なる。
【００１２】
（定義）
本発明の化合物のうちの多くのものは、１つ以上のキラル中心を含む。他に示されていない限り、示された構造の全て立体異性体が、純粋な化合物および立体異性体の混合物として、本発明の範囲内に含まれる。同様に、全ての幾何異性体もまた、本発明の範囲内に含まれる。さらに、化合物の結晶構造のいくつかは多型として存在し得、従って本発明に含まれることが意図される。さらに、化合物のいくつかは水を含む溶媒和物（例えば、水和物）または通常の有機溶媒を形成し得、そしてそのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００１３】
医薬における使用のために、本発明の化合物の塩は、無毒性の「薬学的に受容可能な塩」を称する。しかし、他の塩が、本発明に従った化合物の調製、またはそれらの薬学的に受容可能な塩の調製において有用であり得る。その化合物の適切な薬学的に受容可能な塩としては、例えばその化合物の溶液を薬学的に受容可能な酸（例えば、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、またはリン酸）の溶液と共に混合することにより形成される、酸付加塩を含む。さらに本発明の化合物が酸性部位を有する場合、その適切な薬学的に受容可能な塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、またはカリウム塩）；アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）；および適切な有機配位子と共に形成される塩（例えば、第四アンモニウム塩）を含み得る。従って、代表的な薬学的に受容可能な塩として、次のものが挙げられる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、ショウノウスルホン酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロ塩化物、エデト酸塩、エジシル酸塩（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン塩、ヒドラブアミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヒドロキシナフトエート（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｈｔｈｏａｔｅ）、ヨウ化物、イソチオネート（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオネート（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エムボネート）（ｐａｍｏａｔｅ（ｅｍｂｏｎａｔｅ））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシレート、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、および吉草酸塩）。
【００１４】
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般的に、そのようなプロドラッグは、必要とされる化合物へとインビボで容易に転換可能である化合物の機能的誘導体である。従って、本発明の処置の方法において、語句「投与（する）」は、特別に開示された化合物について、または特別に開示され得るわけではないが患者への投与後に特定の化合物へとインビボで転換する化合物について記載された、多様な障害の処置を含む。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣習的な方法は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）中に記載される。
【００１５】
以下列挙されたものは、本発明を記載するために使用された種々の語句の定義である。これらの定義は、他に特定の例に限定されない限り、個々にまたはより大きな群の一部としてかのいずれかとして、この明細書を通して使用されるように、その語句に対して適用される。
【００１６】
語句「アルキル」または「非置換アルキル」とは、直線状、分枝状、または環状の炭化水素を称する。「アルケニル」または「非置換アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、直線状鎖、分枝状鎖、または環状鎖の炭化水素を称する。「アルキニル」または「非置換アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、直線状、分枝状、または環状の炭化水素を称する。置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルは、それぞれ、１つ以上の置換基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基を称する。置換基の例示的な例として、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ヒドロキシ；アルコキシ；シクロアルコキシ；ヘテロシクロオキシ；オキソ（＝Ｏ）；アルカノイル（−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル）；アリールオキシ；アルカノイルオキシ；アミノ；アルキルアミノ；アリールアミノ；アラルキルアミノ；シクロアルキルアミノ；ヘテロシクロアミノ；２つのアミノ置換基が、アルキル、アリール、またはアラルキルより選択される、２置換アミン；アルカノイルアミノ；アロイルアミノ；アラルカノイルアミノ；置換アルカノイルアミノ；置換アリールアミノ；置換アラルカノイルアミノ；チオール；アルキルチオ；アリールチオ；アラルキルチオ；シクロアルキルチオ；ヘテロシクロチオ；アルキルチオノ；アリールチオノ；アラルキルチオノ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル：アラルキルスルホニル；スルホンアミド（例えば、ＳＯ２ＮＨ２）；置換スルホンアミド；ニトロ；シアノ；カルボキシル；カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ２）；置換カルバミル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ここでＲ’およびＲ’’は各々独立して水素、アルキル、アリール、アラルキル、などである）；アルコキシカルボニル、アリール、グアニジノ、およびヘテロシクロ（例えば、インドイル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、など）が挙げられるが、これらに限定されない。適用し得る場合、置換基は、さらに、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、またはアラルキルなどで置換され得る。
【００１７】
語句「アリール」または「非置換アリール」とは、６〜１２個の炭素原子を有する芳香環を称し、そしてヘテロアリール（１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＳおよびＯ）を有するアリール）を含む。アリールの例示的な例として、ビフェニル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、ナフチル、オキサゾリル、フェニル、ピリジル、ピロイル（ｐｙｒｒｙｌ）、キノリル、キノキサリル、テトラゾイル、チアゾイル、チエニル、などが挙げられるが、これらに限定されない。置換されたアリールとは、例えば１〜４つの置換基（例えば、置換および非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール；ハロ；トリフルオロメトキシ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ；アルコキシ；シクロアルキルオキシ；ヘテロシクロオキシ；アルカノイル；アルカノイルオキシ；アミノ；アルキルアミノ；アラルキルアミノ；シクロアルキルアミノ；ヘテロシクロアミノ；ジアルキルアミノ；アルカノイルアミノ；チオ；アルキルチオ；シクロアルキルチオ；ヘテロシクロチオ；ウレイド；ニトロ；シアノ；カルボキシ；カルボキシアルキル；カルバミル；アルコキシカルボニル；アルキルチオノ；アリールチオノ；アルキルスルホニル；スルホンアミド；アリールオキシ；など）により置換された、アリール基を称する。置換基はさらに、例えば、ハロ、ヒドロキシ；アルキル、アルコキシ；アリール、置換アリール、置換アルキル、置換アラルキル、などにより置換され得る。
【００１８】
語句「アルキルアリール」または「アリールアルキル」（もしくは、「非置換アルキルアリール」または「非置換アリールアルキル」）とは、アルキル基（例えば、ベンジル）を介して直接結合したアリール基を称する。同様に、語句「アルケニルアリール」および「アリールアルケニル」（もしくは、「非置換アルケニルアリール」または「非置換アリールアルケニル」）とは、アルケニル基を介して直接結合したアリール基を称し、そして、「アルキニルアリール」および「アリールアルキニル」（もしくは、「非置換アルキニルアリール」または「非置換アリールアルキニル」）とは、アルキニル基を介して直接結合したアリール基を称する。これら部分の置換されたカウンターパートは、１つ以上の置換基により置換されるそれぞれの部分である。
【００１９】
語句アミドアルキルアリールとは、式−ＺＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’Ｒ’’の基を称し、ここで、Ｚは存在するかまたは存在しない。そしてＺおよびＲ’は、各々独立して置換された、または非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、そしてＲ’’は置換アリール、または非置換アリールである。
【００２０】
語句「ハロゲン」「ハロ」または「ハライド（ｈａｌｉｄｅ）」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を称する。
【００２１】
語句「エリスロマイシン」とは、式
【００２２】
【化２４】
2004522726.tif 000006
の化合物、誘導体および類似体のことを称し、ここで、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８は本明細書に記載されるとおりである。
【００２３】
本発明の化合物における遊離のヒドロキシル基は、必要に応じて、ヒドロキシル保護基で保護され得る。用語「ヒドロキシ保護基」とは、そのような目的のために、当該分野において公知の基をいう。一般的に用いられるヒドロキシル保護基は、例えば、Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）（これは、本明細書中に参考として援用される）に開示される。例示的なヒドロキシル保護基としては、テトラヒドロピラニル；ベンジル；メチルチオメチル；エチルチオメチル；ピバロイル；フェニルスルホニル；トリフェニルメチル、３置換シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−ｔ−ブチルシリル、メチルジフェニルシリル、エチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルなど）；アシルおよびアロイル（例えば、アセチル、ピバロイルベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、４−ニトロベンゾイルおよび脂肪族アシルアリールなど）が挙げられ得るが、これらに限定されない。本発明の化合物の、ヒドロキシルが保護されたバージョンはまた、本発明の範囲内に包含される。
【００２４】
上記の基における明示された置換に加えて、本発明の化合物は、適用可能な場合に他の置換を含み得る。例えば、エリスロマイシン骨格または骨格置換基は、さらに、１つ以上の置換基（例えば、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、フェニル、または官能基）で、（例えば、水素のうちの１つを置換することによってか、または非水素基を誘導体化することによって）置換され得る。適切な官能基の例示的な例としては、アルコール、スルホン酸、ホスフィン、ホスホネート、ホスホン酸、チオール、ケトン、アルデヒド、エステル、エーテル、アミン、四級アンモニウム、イミン、アミド、イミド、ニトロ、カルボン酸、ジスルフィド、カルボネート、イソシアネート、カルボジイミド、カルボアルコキシ、カルバメート、アセタール、ケタール、ボロネート、シアノヒドリン、ヒドラゾン、オキシム、ヒドラジド、エナミン、スルホン、スルフィド、スルフェニル、およびハロゲンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、用語「被験体」とは、処置、観察または実験の対象となった動物（好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒト）をいう。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、用語「治療的有効量」とは、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって調べられている組織系、動物またはヒトにおいて、処置される疾患または障害の症状の緩和を含む、生物学的応答または医学的応答を誘発する活性化合物または薬学的薬剤の量を意味する。
【００２７】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物、および特定の量の特定の成分の組み合わせから、直接的にかまたは間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
【００２８】
（本発明の化合物）
本発明の１つの局面において、以下の構造を有する化合物が、提供される：
【００２９】
【化２５】
2004522726.tif 000007
ここで：
Ｒは、水素、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換アリール、非置換アリール、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、または非置換アルキニルアリールであり；
Ｒ０は、ヒドロキシルまたはメトキシであり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、ハライド、ＮＨ２、ＯＲ９、
【００３０】
【化２６】
2004522726.tif 000008
からなる群より選択され、ここで、Ｒ９は、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換アリール、非置換アリール、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、または非置換アルキニルアリールであり、そしてＲ１０およびＲ１１は、各々独立して、水素、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換アリール、非置換アリール、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、または非置換アルキニルアリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換アリール、非置換アリール、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、および非置換アルキニルアリールからなる群より選択されるか、またはＲ２およびＲ３は、一緒になって、シクロアルキルまたはアリール部分を形成し；
Ｒ４は、水素またはメチルであり；
Ｒ５は、ヒドロキシルまたはオキソであり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはＯＲ１２であり、ここで、Ｒ１２は、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、または非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルであり；
Ｒ７は、メチル、非置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、または非置換アルキニルアリールであり；
Ｒ８は、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、または非置換アルキニルアリールであり；そして
ｘは、単結合または二重結合である。
【００３１】
本発明の別の局面において、構造Ｉの化合物が提供され、ここでＣ−８炭素は、Ｒ配置である。本発明の別の局面において、構造Ｉの化合物が提供され、ここでＣ−９炭素は、Ｒ配置である。本発明の別の局面において、構造Ｉの化合物が提供され、ここでＣ−８炭素およびＣ−９炭素は、両方Ｒ配置である。
【００３２】
本発明の別の局面において、構造Ｉおよび構造ＩＩの化合物が提供され、ここで：Ｒは、水素置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換アルキルアリール、または非置換アルキルアリールであり；Ｒ０は、ヒドロキシル、メトキシであり；Ｒ１は、水素またはヒドロキシルであり；Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、置換フェニル、非置換フェニル、置換ベンジルまたは非置換ベンジルであり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、ヒドロキシルまたはオキソであり；Ｒ６は、水素、ヒドロキシル、またはＯＲ１２であり、ここでＲ１２は、置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；Ｒ７は、置換メチル、非置換メチル、置換Ｃ３〜Ｃ５アルキル、非置換Ｃ３〜Ｃ５アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、非置換Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、置換アリール、非置換アリール、置換アルキルアリールまたはアルケニルアリールであり；Ｒ８は、置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、非置換Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、置換アリール、非置換アリール、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリールであり；そしてｘは、単結合または二重結合である。
【００３３】
本発明の別の局面において、構造Ｉおよび構造ＩＩの化合物が提供され、ここで：Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、アリール、またはアルキルアリールであり；Ｒ０は、ヒドロキシルまたはメトキシであり；Ｒ１は、水素またはヒドロキシであり；Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フェニルまたはベンジルであり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、ヒドロキシルまたはオキソであり；Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはメトキシであり；Ｒ７およびＲ８は、アミドアルキルアリールである。
【００３４】
本発明の別の局面において、構造Ｉおよび構造ＩＩの化合物が提供され、ここで：Ｒは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニルまたはベンジルであり；Ｒ０は、ヒドロキシルまたはメトキシであり；Ｒ１は、水素またはヒドロキシルであり；Ｒ２は、メチルであり；Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチル、ｔｅｒｔブチルであり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、ヒドロキシルであり；Ｒ６は、ヒドロキシルまたはメトキシであり；Ｒ７は、メチル、ビニル、プロピル、イソブチル、ペンチル、プロプ−２−エニル、プロパルギル、ブタ−３−エニル、２−アジドエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、シクロヘキシル、フェニル、またはベンジルであり；Ｒ８は、メチル、エチル、ビニル、プロピル、イソブチル、ペンチル、プロプ−２−エニル、プロパルギル、ブタ−３−エニル、２−アジドエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、シクロヘキシル、フェニル、またはベンジルであり；ｘは、単結合または二重結合である。
【００３５】
本発明の別の局面において、構造Ｉおよび構造ＩＩの化合物が提供され、ここで：Ｒは、水素であり；Ｒ０は、メトキシであり；Ｒ１は、水素またはヒドロキシルであり；Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、メチル、エチル、またはイソプロピルであり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、ヒドロキシルであり；Ｒ６は、ヒドロキシルであり；Ｒ７は、プロピル、ブタ−３−エニル、２−アジドエチル、フェニル、またはベンジルであり；Ｒ８は、エチル、プロピル、ブタ−３−エニル、２−アジドエチル、フェニル、またはベンジルであり；そしてｘは、単結合または二重結合である。
【００３６】
本発明の別の局面において、以下の構造の化合物が提供される：
【００３７】
【化２７】
2004522726.tif 000009
ここでＲ１は、水素またはヒドロキシルであり；Ｒ３は、メチル、エチル、またはイソプロピルであり；Ｒ７は、プロピルまたはフルオロエチルであり；そしてＲ８は、エチル、フルオロエチル、またはプロピルである。
【００３８】
本発明の別の局面において、以下の構造を有する化合物が提供される：
【００３９】
【化２８】
2004522726.tif 000010
Ｙは、水素、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換アリール、非置換アリール、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、非置換アルキニルアリール、非置換クラジノース（ｃｌａｄｉｎｏｓｅ）、または置換クラジノースであり；
Ｒ３は、水素、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換アリール、非置換アリール、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、または非置換アルキニルアリールであり；
Ｒ５は、ヒドロキシルまたはオキソであり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはＯＲ１２であり、ここで、Ｒ１２は、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、または非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルであり；
Ｒ７は、メチル、非置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、または非置換アルキニルアリールであり；
Ｒ１３は、水素、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、または非置換アルキニルアリールであり；そして、
Ｒ１７は、水素またはメチルである。
【００４０】
本発明の別の局面において、構造ＶＩＩの化合物が提供され、
ここで
Ｒ３は、置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、非置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ４〜Ｃ１０アルケニル、非置換Ｃ４〜Ｃ１０アルケニル、置換アリール、非置換アリール、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、または非置換アルケニルアリールであり；
Ｒ５およびＲ６は、両方ヒドロキシルであり；
Ｒ７は、プロピルまたはフルオロエチルであり；
Ｒ１７は、水素またはメチルであり；そして
Ｙは、クラジノース、４−アシル−クラジノース、４−スルホニル−クラジノース、または４−カルバモイル−クラジノースである。
【００４１】
本発明の別の局面において、以下の構造を有する化合物が提供される：
【００４２】
【化２９】
2004522726.tif 000011
Ｒ３は、水素、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換アリール、非置換アリール、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、または非置換アルキニルアリールであり；
Ｒ７は、メチル、非置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、または非置換アルキニルアリールであり；
Ｒ１３は、水素、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、または非置換アルキニルアリールであり；そして
Ｒ１８は、水素、アシル、スルホニルまたはカルバモイルである。
【００４３】
本発明の別の局面において、構造ＶＩＩＩの化合物が提供され、ここで、Ｒ３は、
【００４４】
【化３０】
2004522726.tif 000012
であり、
Ｒ７は、プロピルまたは２−フルオロエチルであり；
Ｒｌ３は、
【００４５】
【化３１】
2004522726.tif 000013
であり；そして、
Ｒ１８は、
【００４６】
【化３２】
2004522726.tif 000014
である。
【００４７】
（出発物質）
本発明の化合物は、組換えＤＮＡ技術および有機化学の組み合わせによる本発明の方法に従って調製され得る。
【００４８】
組換え技術を使用して、多くの場合、天然に存在するエリスロマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、またはＤと、１つ以上の位置で異なる「非天然の」のエリスロマイシンまたはエリスロマイシン誘導体を提供する。任意の適切な組換え手段が使用され得るが、有用な開始点は、ベクター中にクローン化されており、従って、Ｅ．ｃｏｌｉ中での遺伝的操作、およびＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ中でのポリケチドの発現の影響を受け入れる、完全な６−ｄＥＢシンターゼ遺伝子クラスターである（本明細書中で参考として全てが援用されている、米国特許第５，６７２，４９１号；同第５，８３０，７５０号；同第５，８４３，７１８号；同第５，７１２，１４６号；および同第５，９６２，２９０号を参照のこと）。一旦アグリコン（ａｇｌｙｃｏｎｅ）が生成されると、次いで、所望の官能性を有する変換系統（ｃｏｎｖｅｒｔｅｒ  ｓｔｒａｉｎ）により適切な位置でヒドロキシル化および／または糖修飾および／またはメチル化される。
【００４９】
特に有用な変換系統は、Ｓａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ  ｅｒｙｔｈｒａｅａ  ｅｒｙＡ変異株であり、この変異株は６−ｄＥＢを産生し得ないが、なおも所望の変換を実施し得る（Ｗｅｂｅｒら、Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．１６４（１）：４２５−４３３（１９８５））。この変異株は、外因的に供給された６−ｄＥＢを取り込み得、そしてこの６−ｄＥＢをエリスロノリド（ｅｒｙｔｈｒｏｎｏｌｉｄｅ）Ｂ、３−α−マイカロシルエリスロノリド（ｍｙｃａｒｏｓｙｌｅｒｙｔｈｒｏｎｏｌｉｄｅ）Ｂ、エリスロマイシンＤ、エリスロマイシンＣ、そして最終的にエリスロマイシンＡに変換させることによりエリスロマイシンＡに処理する。エリスロマイシンＡへの代替的な経路は、エリスロマイシンＢを経る経路で、ここで、外因的に供給された６−ｄＥＢが、エリスロノリドＢ、３−α−マイカロシルエリスロノリドＢ、エリスロマイシンＤ、エリスロマイシンＢ、そして最終的にエリスロマイシンＡに変換される。他の変異株（例えばｅｒｙＢ、ｅｒｙＣ、ｅｒｙＧ、および／またはｅｒｙＫ変異体）、あるいは複数の遺伝子中で変異を有する変異株が、Ｃ−６およびＣ−１２でのヒドロキシル化、Ｃ−３およびＣ−５でのグリコシル化、ならびにＣ−３”−ＯＨでのメチル化の任意の組み合わせを有する化合物を製造するために、使用され得る。これらの生成物のいずれかが、本発明の実施のための出発物質として使用され得る。
【００５０】
Ｃ−１３での置換基が、メチル、またはエチルであるエリスロマイシンに関して、Ｓ．ｅｒｙｔｈｒａｅａ由来の６−デオキシエリスロノリドＢシンターゼ（「ＤＥＢＳ」）を、米国特許第５，６７２，４９１号に記載されている組換え発現系で使用して、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｃｏｅｌｉｃｏｌｏｒ中でアグリコンを産生し得る。必要に応じて、オレアンドリド（ｏｌｅａｎｄｏｌｉｄｅ）またはメガロマイシン（ｍｅｇａｌｏｍｉｃｉｎ）ポリケチドシンターゼ（「ＰＫＳ」）遺伝子が、この発現系において使用され得る（全てが本明細書中で参考として援用されている、１９９９年１０月８日に出願された米国仮特許出願番号６０／１５８，３０５、および２０００年１０月４日に出願された出願番号０９／６７９，２７９（発明の名称は「Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｍｅｇａｌｏｍｉｃｉｎ  Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｇｅｎｅｓ」、発明者はＲｏｂｅｒｔ  ＭｃＤａｎｉｅｌおよびＹａｎａ  Ｖｏｌｃｈｅｇｕｒｓｋｙであり、代理人整理（Ｄｏｃｋｅｔ）番号．３００６２−２００４７．２０）；ならびにＰＣＴ公開番号ＷＯ  ００／０２６３４９を参照のこと）。
【００５１】
Ｃ−１３での置換基が、メチルまたはエチル以外のものであるエリスロマイシンに関して、Ｓ．ｃｏｅｌｉｃｏｌｏｒ  ＣＨ９９９／ｐＪＲＪ２、または、モジュール１のケトシンターゼドメインが突然変異（ＫＳ１°変異）によって不活化されたＰＫＳを含む、機能的に同様の菌株の発酵により、ＳＮＡＣ−ジケチドと呼ばれる活性化チオエステルが１３−置換した６−ｄＥＢ誘導体（１３−Ｒ−１３デスエチル−６−ｄＥＢ化合物）に変換される、化学的生合成として公知の技術を使用し得る。この方法は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９７／０２３５８およびＷＯ  ９９／０３９８６、ならびに米国特許第６，０６６，７２１号に記載されており、全てが本明細書中に参考として援用されている。さらなるＳＮＡＣ−ジケチド化合物および対応するアグリコンは、本明細書中に参考として援用されている、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ００／４４７１７に記載されている。
【００５２】
６−ｄＥＢおよび６−ｄＥＢ誘導体（例えば、１３位を置換された６−ｄＥＢ）は、適切な変換系統によって所望のエリスロマイシン出発物質に変換される。例えば、ＰＫＳ後生成物のいずれか１つが、出発物質（例えば、１３位を置換された、以下の物質への対応物（本来Ｃ−１３に存在するエチル基が別の置換基に置換されている）として使用され得る：エリスロノリドＢ、３−α−ミカロシルエリスロノリドＢ、エリスロマイシンＤ、エリスロマイシンＢ、エリスロマイシンＣ、およびエリスロマイシンＡ。特に、１３位を置換されたエリスロマイシンＡは、６−ｄＥＢの産生は不可能であるが、なおも所望の変換を実施し得るｅｒｙＡ変異体による発酵によって製造され得る。１３位を置換されたエリスロマイシンＢは、６−ｄＥＢを産生不可能なｅｒｙＡ変異体による発酵によって製造され得、そしてｅｒｙＡ変異体内では、ｅｒｙＫ（１２−ヒドロキシラーゼ）遺伝子が欠失しているか、または別な方法で不活化されている。あるいは、エリスロマイシンＢ誘導体は、Ｓ．ｅｒｙｔｈａｅａのＫＳ１°／ｅｒｙＫ変異株中で製造され得る。修飾された６−ｄＥＢを製造するための化学生合成を使用するための、この一般的な方法は、１３−プロピル−６−ｄＥＢ（１３−プロピル−１３−デスエチル−６−ｄＥＢ）を特に参照して実施例１により説明される。ｅｒｙＡ変換系統の使用による、修飾された６−ｄＥＢ化合物の所望のヒドロキシル化およびグリコシル化された形態への変換に関する一般的な方法は、１３−プロピル６−ｄＥＢの１３−プロピルエリスロマイシンＡ（１３−プロピル−１３−デスエチル−エリスロマイシンＡ）への変換を特に参照して実施例２により説明される。
【００５３】
本発明のフラニルエリスロマイシン（化学式ＩＩまたはＩＶの化合物）を製造するための出発物質である６−デスメチルエリスロマイシンは、エリスロマイシンアグリコンの６−デスメチルアナログを提供するために、６−ｄＥＢまたは８，８ａ−デオキシオレアンドリド（ｄｅｏｘｙｏｌｅａｎｄｏｌｉｄｅ）シンターゼのモジュール４（６−メチル基をコードしている）のアシルトランスフェラーゼ（「ＡＴ」）ドメインを、マロニル特異的ＡＴドメイン（６−水素をコードする）で置換することにより製造される。マロニル特異的なＡＴドメインの説明に役立つ実例は、ラパマイシンのＡＴ２およびＡＴ１２；エポシロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）のＡＴ３およびＡＴ４；ならびにＦＫ−５２０のＡＴ１０を含む。
【００５４】
あるいは、６−ｄＥＢまたは８，８ａ−デオキシオレアンドリドポリケチドシンターゼのＡＴ４領域は、マロニル特異性を有するＡＴドメインにより特有のＡＴドメインに一致するために変異される。より詳しくは、３つの変異が形成される。第１に、ＡＴ４（ＣＧＣ  ＧＴＣ  ＧＡＣ  ＧＴＧ  ＣＴＣ）をコードするオープンリーディングフレームのヌクレオチド６２１４〜６２２７を、配列、
【００５５】
【数１】
2004522726.tif 000015
（ここで、太字は変更されたヌクレオチドを示す）に改変して、コードされるアミノ酸をＲＶＤＶＬＱからＤＤＬＹＡに変化させる。第２に、ヌクレオチド６３１６〜６３１８（ＣＡＧ）を配列
【００５６】
【数２】
2004522726.tif 000016
に改変して、コードされるアミノ酸をＱからＬに変化させる。第３に、ヌクレオチド６６１３〜６６２１（ＴＡＣ  ＧＣＣ  ＴＣＣ）を配列
【００５７】
【数３】
2004522726.tif 000017
に改変して、コードされるアミノ酸をＹＡＳからＨＡＦに変化させる。
【００５８】
いずれの場合にしても、生じたアグリコンは、Ｃ−６ヒドロキシル化のために何らかの修飾が必要とされ得るが、上記に記載されているように６−デスメチルエリスロマイシンに生物学的に変換される。
【００５９】
他の出発物質としては、６−ヒドロキシ−エリスロマイシン（Ｃ−６のメチルがヒドロキシル基で置換されている）、６−オキソエリスロマイシン（Ｃ−６のメチルがオキソ基で置換されている）、６−メトキシエリスロマイシン（Ｃ−６のメチルがメトキシ基で置換されている）、および６−デスメチル，７−ヒドロキシ−エリスロマイシンが挙げられる。１つの実施形態において、６−ＯＨ、６−ＯＭｅエリスロマイシンは、６−ｄＥＢまたは８，８ａ−デオキシオレアンドリドシンターゼのＡＴ４を、ヒドロキシマロネートまたはメトキシマロネートをコードするＡＴドメインで置換することにより製造される（本明細書中で参考として援用されている、ＰＣＴ公開ＷＯ  ００／２０６０１を参照のこと）。この６−ＯＨアグリコンおよび６−ＯＭｅアグリコンは、適切なｅｒｙＡ変異体による発酵によって６−デスメチル−６−ヒドロキシエリスロマイシンおよび６−デスメチル６−メトキシエリスロマイシンにそれぞれ生変換される。ここで、ｅｒｙＡ変異体は６−ｄＥＢを産生することは不可能であり、そしてｅｒｙＦ（Ｃ−６ヒドロキシラーゼ）機能が欠失されるかあるいは他の様式で不活化されている。ｅｒｙＦ（または同等物）機能を有するｅｒｙＡ変異体による６−ＯＨアグリコンまたは６−ＯＭｅアグリコンの発酵は、６−デスメチル−６−オキソエリスロマイシンを生じる。
【００６０】
１つの実施形態において、６−デスメチル，７−ヒドロキシエリスロマイシンは、６−ｄＥＢまたは８，８ａ−デオキシオレアンドリドポリケチドシンターゼのＡＴ４を上記のようなマロニル特異的ＡＴで置換することによって、ならびに、モジュール３（「ＤＨ３」）のデヒドラターゼ活性を欠失させるかまたは他の様式で不活化することによって、製造される。生じた６−デスメチル，７−ヒドロキシアグリコンは、上記のように６−ｄＥＢを産生することが不可能である、適切なｅｒｙＡ変異体による発酵によって、対応するエリスロマイシン誘導体に変換される。
【００６１】
（合成方法）
本明細書中に記載の方法は、明確に制限されていない限り、一般に、エリスロマイシンおよびそれらの誘導体に適用可能である。従って、特定の実施形態の言及は説明の目的のためだけであり、決して本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。
【００６２】
本発明の１つの局面において、対応するラクタムに後で変換される主要な型の中間の化合物を形成するための方法が提供される。これらの中間の化合物は、６，９−エノール−エーテル、６，９−エポキシド、およびフラニルエリスロマイシンを含む。この６，９−エノール−エーテルエリスロマイシンはまた、８，９−アンヒドロエリスロマイシン６，９−エノールエーテル、エノールエーテルまたはジヒドロ葉酸とも呼ばれる。この６，９−エポキシドはまた、エポキシドまたはテトラヒドロフランとも呼ばれる。
【００６３】
スキーム１Ａは、エリスロマイシンＡ誘導体から、エノールエーテルおよびエポキシド化合物を製造するための１つの実施形態を示す（ここで、Ｒ７は前述の通りである）。
【００６４】
【化３３】
2004522726.tif 000018
エノールエーテル化合物１２は、所望のエリスロマイシン出発物質（例えば、１１）をマイルドな酸で処理することにより形成される。対応するエポキシド１３は、エノールエーテル１２のＣ−８とＣ−９との間の炭素−炭素の二重結合を還元することにより形成される。スキーム１Ｂは、エポキシド１３を製造するための別の実施形態を図示する。
【００６５】
【化３４】
2004522726.tif 000019
エリスロマイシン１１の遊離型のヒドロキシル基は保護されており、そしてそのＣ−９オキソは、水素化ホウ素ナトリウムにより９−ジヒドロエリスロマイシン中間体１４（ここで、Ｃ−９は−ＣＨＯＨ−である）へと還元される。適切な保護基の説明に役立つ実例としては、Ｃ−２’についてはアセチル、Ｃ−４”ヒドロキシル基についてはカルボネートエステル（例えば、Ｔｒｏｃ、Ｃｂｚ、またはＢｏｃ）、ならびにＣ−１１およびＣ−１２のヒドロキシル基については環状カルボネートが挙げられる。化合物１４のＣ−９のヒドロキシル基は、後に活性化され、そしてエポキシド１３を形成するために外される。１つの実施形態において、このエポキシドはトリフリック（ｔｒｉｆｌｉｃ）無水物およびピリジンによる処理によって形成される。
【００６６】
フラニルエリスロマイシンは、いくつかの異なるストラテジーを用いて調製され得る。１つの実施形態において、フラニルエリスロマイシンは、天然に存在するＣ−６のメチル基を脱メチルすることにより合成的に調製される。例えば、適切に保護されたエリスロマイシンは、二硫化炭素およびヨウ化メチルとの反応を経由して６−Ｏ−キサントゲン酸塩に変換され、そしてこのキサントゲン酸塩は、６，６ａ−アンヒドロエリスロマイシンを生じるために熱分解される。オゾン分解は、６−オキソエリスロマイシンを生じ、この６−オキソ−エリスロマイシンは、マイルドな酸または無水酢酸による処置由来の脱水により６，９−エポキシドに変換され得る。あるいは、この６−オキソ−エリスロマイシンは、前述のように、組換え的に調製され得る。スキーム２は、６−ジスメチルエリスロマイシンを用いた別の実施形態を図示する。
【００６７】
【化３５】
2004522726.tif 000020
６−ジスメチルエリスロマイシン１５（ここで、Ｒ’およびＲ６は水素またはヒドロキシル基であり、そしてＲ８は前述の通りである）は、マイルドな酸（例えば、ジクロロ酢酸）によって処理され、エノールエーテル１６を生成する。次いで、化合物１６は、マイルドな酸化剤（例えば、塩基中の臭素）によって処理され、フラニルエリスロマイシン１７を生ずる。さらに別の実施形態において、６−デスメチル−７−ヒドロキシ−８，９無水エリスロマイシン６，９−ヘミアセタール（Ｒ’がヒドロキシル基である化合物１６の特定の実施形態である）は、メシレート化され、そして塩基に触媒された脱離を受けて、フラニルエリスロマイシン１７を生ずる。
【００６８】
本発明の別の局面において、エノールエーテル、エポキシドおよびフラニル中間体を対応するラクタムに変換するための方法が提供される。１つの実施形態において、エリスロマイシンラクタムは、スキーム３Ａに示されるように、６，９−エノールエーテル（ｘが二重結合である１７）および６，９−エポキシド（ｘが単結合である１７）から生成される。
【００６９】
【化３６】
2004522726.tif 000021
化合物１７は、メタノール中の炭酸カリウムによって処理されて、１２員の誘導体１８を形成する。この誘導体１８は、マーティンスルフラン（Ｍａｒｔｉｎ  ｓｕｌｆｕｒａｎｅ）での処理によって１２，１３エポキシド１９に変換される。化合物１９はＮＨ２Ｒと反応されて、エリスロマイシンラクタム２０（ここでＲは前述の通りである）を形成する。６，９エノールエーテルラクタム化合物は、ｘが二重結合である２０であり、そして６，９−エーテルラクタムは、ｘが単結合である２０である。
【００７０】
スキーム３Ｂに図示されるように、フラニル（ｆｕｒａｎｙｌ）エリスロマイシンラクタムを、同様に作製する。
【００７１】
【化３７】
2004522726.tif 000022
フラニルエリスロマイシン２１（ここで、Ｒ８は、以前に記載された通りである）は、炭酸カリウムで処理され、１２員環誘導体２２（Ｍａｒｔｉｎ  スルフランによる処理によって１２，１３エポキシド２３へ変換される）を形成する。化合物２３は、ＮＨ２Ｒと反応し、フラニルエリスロマイシンラクタム２０を形成する（ここで、Ｒは、以前に記載された通りである）。
【００７２】
ラクタム２０および２４の誘導体は、ラクタム形成の前または後のいずれかにおいて所望の改変を施すことによって作製され得る。多くの場合、改変のタイミングは、合成の都合に基づく。
【００７３】
本発明の別の局面において、３’−Ｎ−デスメチル−３’Ｎ−アルキルラクタム化合物を作製する方法を、提供する。３’−Ｎ−メチル基の１つまたは両方が、脱メチル化され、そして脱メチル化された３’窒素は、引き続き、置換または非置換、アルキル基またはアリール基と反応する。３’−Ｎ脱メチル化および続くアルキル化（アリール化）は、エリスロマイシン、エノールエーテル、エポキシドおよびフラニルエリスロマイシン、ならびにそれに対応するラクタムを使用して、実行され得る。スキーム４は、１実施形態を図示し、ここでは、脱メチル化およびアルキル化反応が、６，９−エノールエーテル１２に関して図示される。
【００７４】
【化３８】
2004522726.tif 000023
エノールエーテル１２（これは、以前に、スキーム１Ａによって記載されるようにエリスロマイシン１１から形成される）は、光、ヨウ素および酢酸ナトリウムでの処理によって３’−Ｎが脱メチル化される。所望であれば、さらに試薬を用いることおよび長期の反応時間とすることにより、メチル基の両方が取り除かれる。脱メチル化エノールエーテル２５は、次いで、適切なハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールによってアルキル化またはアリール化され、化合物２６を得る。エノールエーテル２６は、必要であれば、スキーム１Ａによって記載される手順を使用して還元され得、その対応する６，９エポキシドを形成する。化合物２６またはその対応するエポキシドは、スキーム３に記載されるプロトコールのための出発物質として使用され、対応する３’−Ｎ−デスメチル−３’−Ｎ−アルキルラクタムを作製する。
【００７５】
本発明の別の局面において、４’’−デスオキシラクタムを作製する方法を、提供する。１実施形態において、４’’−デスオキシエリスロマイシンが、スキーム５によって記載されるように作製される。
【００７６】
【化３９】
2004522726.tif 000024
エリスロマイシン１１は、２’ヒドロキシルがアセチル化され、化合物２６を得る。２’−Ｏ−アセチルエリスロマイシン２６は、次いで、ジクロロメタン中でチオカルボニルジイミダゾールおよび４−ジメチルアミノピリジンで処理される。生じた生成物は、単離され、そして水素化トリブチルスズで処理されて、化合物２７を得る。対応するラクタムは、スキーム１および３によって記載されるプロトコールにおける出発物質として化合物２７を使用して作製され得る。
【００７７】
本発明の別の局面において、エリスロマイシンラクタムを作製するためのもう一方の経路を、提供する。
【００７８】
【化４０】
2004522726.tif 000025
スキーム６に示されるように、エリスロマイシン１１を、２’−Ｏ−アセチル−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ１１，１２，環状カルバメート２８へ変換し、これを、対応する６，９−エポキシドへ転換する。次いで、６，９−エポキシドを、スキーム３に以前に記載されるように、ラクタム２９に変換する。化合物２９を、当該技術分野において公知である標準的な手順を使用して続けて改変し得る。例えば、本明細書中に参考として援用される、Ｊｅｒｒｙ  ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  第三版（１９８５）を参照のこと。例えば、３’−Ｎ−メチル基を、脱メチル化し得、そして還元的アミノ化によって続けて改変し、化合物３０を得る。あるいは、ケト基を、２’，４’’および１２ヒドロキシルを保護し、そしてＣ−１１のヒドロキシルをケトンに酸化することによってＣ−１１に形成し得る。
【００７９】
本発明の別の局面において、３’−デスメチルエリスロマイシンオキシイミノエステルを作製する方法を、提供する。１実施形態が、スキーム７に示される。
【００８０】
【化４１】
2004522726.tif 000026
スキーム７に示されるように、エリスロマイシン１１を、Ｏ−アルキルまたはＯ−アリールヒドロキシルアミンを使用し、９−オキシイミノエーテル３２へ変換する。あるいは、オキシイミノエーテル３２を、エリスロマイシン  ９−オキシムのアルキル化によって調製し得る。次いで、デソサミン糖の３’ジメチル基の１つを、ヨウ素によって脱メチル化し、化合物３３を得る。
本発明の別の局面において、３’−デスメチルエリスロマイシンオキシイミノエステルを、３’−デスメチル−Ｒ  エリスロマイシンオキシイミノエステルに変換する方法を提供する。２つの実施様態を、スキーム８に図示する。
【００８１】
【化４２】
2004522726.tif 000027
スキーム８に示されるように、第一の経路において、ＮａＢＨ３ＣＮの存在下においてアルデヒドまたはケトンを使用する３３の還元的アルキル化は、置換または非置換、アルキル基、アルケニル基、またはアリール基としてＲ３を導入する。第二の経路において、３３の３’−アミノ基を、適当なハロゲン化アシルＲｌ４ＣＯＣｌによる反応を介して、アミド、カルバメートまたは尿素に変換する。
【００８２】
本発明の別の局面において、クラジノースの４’’ヒドロキシル基を改変する方法を、提供する。１実施形態を、スキーム９に図示する。
【００８３】
【化４３】
2004522726.tif 000028
スキーム９に示されるように、デソサミンの２’ヒドロキシルを、保護基（例えば、アセチル）によって保護し、そしてクラジノースの４’’ヒドロキシルを、例えば、塩基（例えば、ＤＭＡＰ）の存在下において、酸塩化物を使用して官能基化する。例えば、化合物３６を、この例示において使用し、対応する４’’改変化合物を作製する。メタノールによる脱保護は、所望の産物（本ケースにおいては、化合物３７である）を生じる。
【００８４】
本発明の別の局面において、クラジノースを除去する方法を、提供する。１実施形態を、スキーム１０によって図示する。
【００８５】
【化４４】
2004522726.tif 000029
スキーム１０に示されるように、化合物の１０，１１−ジオール（例えば、本実施例における化合物３６）を、エチレンカルボネートによるカルボネート交換を通じて保護し、そしてクラジノース部分を中程度の酸加水分解（０．５Ｎ  ＨＣｌ）によって除去する。生じるＣ−３ヒドロキシルにおいてさらなる化学反応が望まれる場合、２’ヒドロキシルを、保護基（例えば、アセチル基）によって、一過的に保護し、化合物３８を得る。
【００８６】
本発明の別の局面において、Ｃ−３ヒドロキシルを改変する方法を、提供する。本法の２つの実施形態を、スキーム１１に図示する。
【００８７】
【化４５】
2004522726.tif 000030
スキーム１１に示されるように、適切に保護された化合物（例えば、３８）を、カルバモイル化を通じて官能基化し得ることによって化合物３９を得、あるいは混合したアセタールの形成を介することによって化合物４０を得る。
【００８８】
（使用方法）
一般に、本発明の化合物を使用する方法は、本発明の化合物の治療的に効果的な量を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む。この創見に富む化合物によって処置され得る障害の例示的な例としては、胃不全麻痺、食道逆流疾患、食欲不振、胆嚢うっ血、術後麻痺性イレウス、強皮症、腸偽閉塞、胃炎、嘔吐、および慢性便秘（結腸慣性）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
治療的効果量は、本発明の１つまたは複数の化合物の日々の全用量として表され得、そして単一用量または分割した用量で被験体へ投与され得る。日々の全用量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重の量であり、またはより通常には、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。単一用量組成物は、このような量またはその約数を含み得、日々の用量を形成する。一般に、本発明に従う処置レジメンは、単一用量または複数用量で１日に約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの本発明の化合物を、このような処置を必要とする被験体に投与する工程を含む。
【００９０】
代表的に、創見に富む化合物は、薬学的組成物または薬学的調製物の一部であり、この組成物または調整物は、任意の適切な形態（例えば、固体、準固体、または液体形態）であり得る。一般に、薬学的調製物は、活性成分として、本発明の１つ以上の化合物、および薬学的受容可能な担体を含む。代表的に、活性成分は、外部適用、経腸適用、非経口適用に適切な、有機物または無機物の担体または賦形剤と混合される。活性成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、ペッサリー、溶液、乳液、懸濁液、および用途に適切ないかなる他の形態のための、通常は毒性のない、薬学的に受容可能な担体と配合され得る。経口投薬形態は、本質的には、Ｈｏｎｄｏら，１９８７，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ＸＩＸ，補遺６：１７−２２（本明細書中に参考として援用される）に記載されているように、調製し得る。
【００９１】
使用され得る担体としては、水、グルコース、ラクトース、アカシアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイド状のシリカ、かたくり粉、尿素、および調製物の製造における使用に適切な、固体、準固体、または液状形態の、他の担体が挙げられる。さらに、補助安定剤、増粘剤、および着色剤および香水が、使用され得る。例えば、本発明の化合物は、本質的には、米国特許第４，９１６，１３８号（本明細書中に参考として援用される）に記載されるように、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと共に、あるいは、本質的には、ＥＰＯ特許公開番号第４２８，１６９号（本明細書中に参考として援用される）に記載されるように、界面活性剤と共に利用され得る。
【００９２】
要約すると、本発明は、新規マクロライド化合物、それを作製する方法、およびそれを使用する方法を提供し、これらは以下の実施例によってさらに例示される。
【００９３】
（実施例１）
（１３−プロピル−６−デオキシエリトロノリド（ｄｅｏｘｙｅｒｙｔｈｒｏｎｏｌｉｄｅ）Ｂ（１３−プロピル−６−ｄＥＢ）を製造する方法）
ＣＨ９９９／ｐＪＲＪ２（モジュール１のケトン合成酵素（ｋｅｔｏｓｙｎｔｈａｓｅ）ドメインが、変異により不活性化されたＰＫＳを含むＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｃｏｅｌｉｃｏｌｏｒ）ワーキング細胞バンク（ｗｏｒｋｉｎｇ  ｃｅｌｌ  ｂａｎｋ）の１ｍｌのバイアルを、解凍し、バイアルの内容物を、２５０ｍＬバフルフラスコ（ｂａｆｆｌｅｄ  ｆｌａｓｋ）中の５０ｍＬの培地１に加える。
【００９４】
培地１は、４５ｇ／Ｌのコーンスターチ；１０ｇ／Ｌのコーンスチープ（ｃｏｒｎ  ｓｔｅｅｐ）溶液；１０ｇ／Ｌの乾燥し、不活性化されたビール酵母；および１ｇ／ＬのＣａＣＯ３を含む。この溶液を、９０分間１２１℃のオートクレーブによって滅菌する。滅菌の後、１００％ＤＭＳＯ中に滅菌濾過された５０ｍｇ／ｍｌのチオストレプトン（ｔｈｉｏｓｔｒｅｐｔｏｎ）１ｍＬ／Ｌおよびオートクレーブされた１００％消泡剤Ｂシリコン乳濁液（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）１ｍＬ／Ｌを使用の前に加える。
【００９５】
このフラスコを、４８±１０時間の間、３０±１℃および１７５±２５ＲＰＭに維持したインキュベーター／振盪機中に置く。次いで５０ｍＬの培養物を、５００ｍＬの培地１を含む２．８Ｌのバフルフラスコに加える。このフラスコを、４８±１０時間の間、３０±１℃および１７５±２５ＲＰＭにおいてインキュベーター／振盪機中でインキュベートする。次いで５Ｌの培地１を含む１０Ｌの発酵槽を植えつけるために、５００ｍＬの培養物を加える。発酵槽を、３０℃、２．５Ｎ  Ｈ２ＳＯ４および２．５Ｎ  ＮａＯＨの添加によってｐＨ６．５、攪拌速度６００ＲＰＭ、ならびに空気の流速１〜２ＬＰＭに制御する。気泡を、必要に応じて消泡剤Ｂの５０％溶液の添加により制御する。発酵槽培養液を、２４±５時間の間これらの条件下で増殖させる。
【００９６】
１５０Ｌの発酵槽を、１２１℃で４５分間、１００Ｌの培地１を滅菌することにより調製する。増殖期の後で、１０Ｌ発酵槽の内容物を、無菌的に１５０Ｌ発酵槽に加える。この発酵槽を、３０℃、２．５Ｎ  Ｈ２ＳＯ４および２．５Ｎ  ＮａＯＨの添加によってｐＨ６．５、攪拌速度（５００〜７００ＲＰＭ）により空気飽和度８０％の以上の溶存酸素を、空気の流速（１０〜５０ＬＰＭ）、および／または背圧制御（０．１〜０．４バール）に制御する。必要に応じて気泡を、消泡剤Ｂの５０％溶液の添加により制御する。
【００９７】
３５±５時間目、すなわち溶存酸素量が最小値に達しそしてＣＯ２含有量が最大値に達した後で、（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシペンタノイル（ｈｙｄｒｏｘｙｐｅｎｔａｎｏｙｌ）−Ｎ−アセチルシステアミン（プロピルジケチド（ｐｒｏｐｙｌ  ｄｉｋｅｔｉｄｅ））を、最終濃度２ｇ／Ｌとなるように加える。プロピルジケチドを、ジメチルスルホキシド中に２：３（ジケチド対ＤＭＳＯ）の割合で溶解することによって調製し、次いで滅菌濾過する（０．２μｍ、ナイロンフィルタ）。１３−プロピル−６−デオキシエリトロノリドＢ（１３−プロピル−６ｄＥＢ）の製造を、８日目に止め、そして発酵培養物（ｆｅｒｍｅｎｔｅｒ）を、回収する。発酵培養物を、Ａｌｐｈａ  Ｌａｖａｌ  ＡＳ−２６遠心分離機内で２０，５００ｇで遠心分離する。この生成物は、主に分離液（ｃｅｎｔｒａｔｅ）中に存在する；遠心分離した細胞集団を、廃棄する。
【００９８】
遠心分離の後、固相抽出を、ＨＰ２０樹脂（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）を用いて行う。ＨＰ２０樹脂１リットルあたり１５ｇ  １３−プロピル−６ｄＥＢである充填能力を超えないように、カラムサイズを、分離液の容積および力価に基づいて選択する。遠心分離された培養液を、３００±２０ｃｍ／ｈの線形流速（ｌｉｎｅａｒ  ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ）でこの樹脂床（ｒｅｓｉｎ  ｂｅｄ）に通す。カラムの圧力は１５ｐｓｉを超えるべきではない。次いで樹脂を、カラム容量（ＣＶ）の２倍量の水で洗浄し、次いで２ＣＶの３０％メタノールで洗浄し、ここで流速は各々３００±２０ｃｍ／ｈである。１３−プロピル−６ｄＥＢを、流速３００±２０ｃｍ／ｈの７〜１０ＣＶの１００％メタノールを用いて溶出する。溶出の間、１／２ＣＶの分画を、回収する。次いで、この分画を、分析し、そして含有する生成物を、遠心分離された培養液中の本来の１３−プロピル−６ｄＥＢを９５％以上含有する生成物プールを得るために合わせる。生成物プールを、回転エバポレーションを使用して固体物に縮小する。この段階における、生成物の純度は５〜３５％である。本来の培養液量１００Ｌあたり３Ｌの１００％メタノール中で、この固形物を懸濁し、２０分間混合し、そして濾過することにより、メタノール不溶性物質を、生成物プールから取り除く。
【００９９】
最後の精製工程は、ＨＰ２０ＳＳ樹脂（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）を使用するクロマトグラフィーである。ＨＰ２０ＳＳ樹脂１リットルあたり１５ｇ  １３−プロピル−６ｄＥＢである充填能力を超えないように、カラムのサイズを、生成物の量に基づいて選択する。濾過したメタノール溶液を、等容量の水を加えることにより希釈した。５０％メタノール溶液を、３００±２０ｃｍ／ｈの線形流速で樹脂床に通す。次いで、カラムを、流速３００±２０ｃｍ／ｈの２ＣＶの５０％メタノールで洗浄する。生成物を、流速３００±２０ｃｍ／ｈの１２ＣＶの７０％メタノールを用いて溶出する。溶出の間、１／２ＣＶの分画を、回収する。次いで、この分画を、分析し、５０ｍｇ／Ｌ以上の１３−プロピル−６ｄＥＢを含みかつ２０％以上のクロマトグラフィー純度を有する分画を、合わせる。生成物プールを、回転エバポレーションを使用して固体物に縮小する。この段階における、生成物の純度は、６５％以上であり、そして適切なエリスロマイシンへの生物変換に適している。
【０１００】
（実施例２）
（１３−プロピルエリスロマイシンＡを製造する方法）
ワーキング細胞バンクＫ３９−１４Ｖ（６−ｄＥＢを産生できないＳ．ｅｒｙｔｈｒａｅａのｅｒｙＡ変異体）の１ｍｌのバイアルを、解凍し、バイアルの内容物を、２５０ｍＬバフルフラスコ中の５０ｍＬの培地２に加える。
【０１０１】
培地２は、１６ｇ／Ｌのコーンスターチ；１０ｇ／Ｌのコーンデキストリン；１５ｇ／Ｌのダイズミール（ｓｏｙ  ｍｅａｌ）粉末；４ｇ／ＬのＣａＣｏ３；５ｇ／Ｌのコーンスチープ溶液；６ｇ／Ｌのダイズ油；２．５ｇ／ＬのＮａＣｌ；および１ｇ／Ｌ（ＮＨ４）２ＳＯ４を含む。この溶液を、６０分間１２１℃のオートクレーブによって滅菌し、１ｍＬ／Ｌのオートクレーブし１００％消泡剤Ｂシリコン乳濁液（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）を使用の前に加える。
【０１０２】
このフラスコを、４８±１０時間の間、３４±１℃および１７５±２５ＲＰＭを保持したインキュベーター／振盪機中に置く。次いで５０ｍＬの培養物を、５００ｍＬの培地２を含む２．８Ｌのバフルフラスコに加える。このフラスコを、４８±１０時間の間、３４±１℃および１７５±２５ＲＰＭにおいてインキュベーター／振盪機中にでインキュベートする。次いで５００ｍＬの培養物を、５Ｌの培地２を含む１０Ｌの発酵槽に植えつけるために使用した。発酵槽を、３４℃、２．５Ｎ  Ｈ２ＳＯ４および２．５Ｎ  ＮａＯＨの添加によってｐＨ７．０、攪拌速度６００ＲＰＭ、ならびに空気の流速１〜２ＬＰＭに制御する。気泡を、必要に応じて消泡剤Ｂの５０％溶液の添加により制御する。発酵槽培養液を、２４±５時間の間これらの条件下で増殖させる。
【０１０３】
１５０Ｌの発酵槽を、１００Ｌの培地３を１２１℃、４５分間の滅菌により調製した。培地３は、１７．５ｇ／Ｌのコーンスターチ；１６ｇ／Ｌのコーンデキストリン；１６．５ｇ／Ｌのダイズミール粉末；４ｇ／ＬのＣａＣｏ３；６ｇ／Ｌのコーンスチープ溶液；３ｇ／Ｌのダイズ油；３．５ｇ／ＬのＮａＣｌ；および１ｇ／Ｌ（ＮＨ４）２ＳＯ４を含む。増殖期の後で、１０Ｌ発酵槽の内容物を、無菌的に１５０Ｌ発酵槽に移す。この発酵槽を、３４℃、２．５Ｎ  Ｈ２ＳＯ４および２．５Ｎ  ＮａＯＨの添加によってｐＨ７．０、攪拌速度（５００〜７００ＲＰＭ）により空気飽和度８０％の以上の溶存酸素、空気の流速（１５〜５０ＬＰＭ）、および／または背圧制御（０．１〜０．４バール）に制御する。気泡を、消泡剤Ｂの５０％溶液の添加により制御する。
【０１０４】
２４±５時間目に５８〜６０ｍＬ／時間で１５％デキストリン（ｗ／ｖ）の供給を始める。デキストリン溶液を、供給期間の間継続的に混合する。２４±５時間目に２５グラムの１３−プロピル−６ｄＥＢを、発酵槽に加える。１３−プロピル−６ｄＥＢを、２５グラムの１３−プロピル−６ｄＥＢを４００〜６００ｍＬの１００％エタノールに可溶化し、濾過（０．２μｍ、ナイロンフィルタ）することにより調製する。１３−プロピル−６ｄＥＢから１３−プロピル−エリスロマイシンＡへの変換は、６０±１０時間後に止め、そして発酵槽を、回収した。発酵培養物を、Ａｌｐｈａ  Ｌａｖａｌ  ＡＳ−２６遠心分離機内で２０，５００ｇで遠心分離する。この生成物は、主に分離液中に存在する；遠心分離した細胞集団を、廃棄する。
【０１０５】
遠心分離の後、固相抽出を、ＨＰ２０樹脂（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）を用いて行う。ＨＰ２０樹脂１リットルあたり１５ｇ  １３−プロピル−エリスロマイシンＡである充填能力を超えないように、カラムサイズを、分離液の容積および力価に基づいて選択する。遠心分離された培養液を、ｐＨ９に調整し、次いで、２７５±２５ｃｍ／ｈの線形流速で樹脂床に通す。カラムの圧力は１５ｐｓｉを超えるべきではない。次いで樹脂を、流速２７５±２５ｃｍ／ｈのカラム容量の１倍量（ＣＶ）の水で洗浄する。１３−プロピル−６ｄＥＢを、流速２７５±２５ｃｍ／ｈの５ＣＶの１００％メタノールを用いて溶出する。溶出の間、１ＣＶの分画を、回収する。次いで、この分画を、分析し、そして含有する生成物を、生成物プール得るために合わせる。生成物プールを、回転エバポレーションを使用して固体物に縮小する。
【０１０６】
本来の培養液量１００Ｌあたり１Ｌの１００％メタノール中で、固形物を懸濁し、ｐＨ９に調整し、そして濾過することにより、メタノール不溶性物質を、生成物プールから取り除く。生成物プール（濾液）を、回転エバポレーションを使用して固体物に縮小する。
【０１０７】
１３−プロピル−エリスロマイシンＡを、本来の培養液量１００Ｌあたり２Ｌの４：１  ヘキサン：アセトンの添加、２０分間の混合、および濾過により生成物プール（固形物）から抽出する。残存する固形物を、さらに２回の同一の方法抽出し、この濾液と合わせる。生成物プールを、回転エバポレーションを使用して固体物に縮小する。
【０１０８】
最後の精製工程は、ＨＰ２０ＳＳ樹脂（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）を使用するクロマトグラフィーである。ＨＰ２０ＳＳ樹脂１リットルあたり１５ｇ  １３−プロピル−エリスロマイシンＡである充填能力を超えないように、カラムのサイズを、生成物の量に基づいて選択する。以前の工程に由来する固形物を、本来の培養液量１００Ｌあたり１Ｌの１００％メタノール中で溶解し、等容量の水を加える。５０％メタノール溶液を、２７５±２５ｃｍ／ｈの線形流速でこの樹脂床に通す。次いでカラムを、１ＣＶの５０％メタノールで、次いで３ＣＶの６０％メタノールで洗浄し、ここで流速は各々２７５±２５ｃｍ／ｈである。生成物を、３ＣＶの７０％メタノールで、次いで１０ＣＶの７５％メタノールを用いて溶出し、ここで流速は各々２７５±２５ｃｍ／ｈである。溶出の間、１／２ＣＶの分画を、回収する。次いで、この分画を、分析し、１３−プロピル−エリスロマイシンＡを含む分画を、合わせる。生成物プールを、回転エバポレーションを使用して固体物に縮小する。
【０１０９】
（実施例３）
（８，９−無水−６，９−ヘミアセタール（エノールエーテル）形成）
無水アセトニトリル（２ｍＬ）中のエリスロマイシン（１００ｍｇ）溶液を、薄層クロマトグラフィーが出発物質の消失を明らかにするまで、不活性雰囲気下においてジクロロ酢酸（０．０１５ｍＬ）で処理する（２日）。反応混合物を、濃縮し、５０ｍＬのジクロロメタン中に再溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３を用いて洗浄した。粗生成物を得るために有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾かし、濾過し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（２％Ｅｔ３Ｎを含むアセトン、ヘキサン）は、純粋な生成物を与える。本発明の他の化合物を、上記の手順におけるエリスロマイシンに対応するエリスロマイシン誘導体の置換により生成する。
【０１１０】
本発明の一つの化合物に対する例示的なＮＭＲデータとしての、８，９−無水エリスロマイシンＡ６，９−ヘミアセタールの例示的なＮＭＲデータは以下の通り。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １７８．２，１５１．７，１０２．９，１０１．４，９４．６，８５．５，８０．１，７８．２，７８．１，７６．３，７５．３，７３．０，７０．８，７０．１，６８．８，６５．８，６５．６，４９．５，４４．７，４３．２，４２．６，４０．３，３４．６，３０．５，２８．７，２６．２，２１．５，２１．３，２１．０，１８．２，１６．１，１５．０，１３．４，１１．９，１１．４，１０．８，８．６。
【０１１１】
（実施例４）
（８，９−無水エリスロマイシン６，９−ヘミアセタールから（８Ｓ，９Ｒ）−９−デオキシ−６，９−エポキシエリスロマイシンへの水素付加）
２４ｍＬの氷酢酸中の８，９−無水エリスロマイシン６，９−ヘミアセタール（０．５５ｍｍｏｌ；実施例３）溶液を、ジフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）および酸化白金（０．４ｇ）で処理する。この混合物を、４気圧の水素の下で周囲温度で３時間、または出発物質の消費が薄層クロマトグラフィにより示されるまで振盪する。酢酸アンモニウム（０．３ｇ）を、加え、混合物を、１５分間攪拌し、次いで濾過、濃縮する。残留物を、ジクロロメタンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートする。シリカゲルクロマトグラフィー（２％Ｅｔ３Ｎを含むアセトン、ヘキサン）は、純粋な生成物を与える。
【０１１２】
（実施例５）
（１４員マクロライドから１２員マクロライドへの環縮小）
８，９−無水エリスロマイシン６，９−ヘミアセタール誘導体の溶液（１ｍｍｏｌ；実施例３）およびメタノール（５０ｍＬ）中の炭酸カリウム（２００ｍｇ）溶液を、薄層クロマトグラフィ分析が反応が平衡に達したことを示すまで、加熱環流する。この混合物を、乾燥させるためエバポレートし、次いでＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲル上でクロマトグラフした。１４員のエノールエーテルおよび９−デオキシ−６，９−エポキシドの両方を、この手順を使用して１２員のマクロライド対応物に変換する。これらの２’−Ｏ−アセテート、４’’−Ｏ−ギ酸塩、４’’−Ｏ−（２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニル）、または１１，１２−環状カルボネートを含有する誘導体を、この過程の間に脱保護した。
【０１１３】
（実施例６）
（３’−Ｎ−デスメチルエリスロマイシン誘導体）
酢酸ナトリウム３水和物（３００ｍｇ）およびヨウ素（１１６ｍｇ）を３ｍＬのメタノール中のエリスロマイシン（３００ｍｇ）の溶液に同時に加えた。その反応混合物を１２０Ｗのフラッドランプにさらし、そして、完全な反応が薄層クロマトグラフィー分析によって測定されるまで撹拌した。過剰の試薬を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加えることによってクエンチし、そしてその揮発物を減圧下で除去し、そしてその混合物をジクロロメタンで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（アセトン＋２％Ｅｔ３Ｎ、ヘキサン）によって純粋な生成物を得た。
【０１１４】
上記の手順で、エリスロマイシンの代わりに８，９−アンヒドロエリスロマイシン６，９−ヘミアセタルを用いることによって３’−Ｎ−デスメチル−８，９−アンヒドロエリスロマイシン６，９−ヘミアセタルを調製した。
【０１１５】
（実施例７）
（３’−Ｎ−デスメチル−３’−Ｎ−アルキル−エリスロマイシン誘導体）
アセトニトリル（６ｍＬ）中の３’−Ｎ−デスメチル−エリスロマイシン誘導体（０．５ｍｍｏｌ；実施例６）の溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ）および所望のアルキル化試薬（０．６ｍｍｏｌ）で処理し、薄層クロマトグラフィー分析によって決定されるようにエリスロマイシン開始剤が消費されるまで不活性雰囲気下で４０〜８０℃で撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン中に再び溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（アセトン＋２％Ｅｔ３Ｎ、ヘキサン）によって純粋な生成物を得た。
【０１１６】
本手順で有用なアルキル化試薬としては、ヨウ化エチル、臭化ベンジル、２−ヨードプロパン、４−ブロモ−１−ブテン、臭化アリル、臭化プロパルギル、またはｓｅｃ−ヨウ化ブチル、または３’−Ｎ−エチル、イソプロピル、ブテニル、アリル、プロパルギル、もしくはｓｅｃ−ブチル誘導体をそれぞれ生じる、対応するトリフルオロメタネスルホネートが挙げられる。
【０１１７】
上記の手順で、３’−Ｎ−デスメチル−エリスロマイシンの代わりに３’−Ｎ−デスメチル−８，９−アンヒドロエリスロマイシン６，９−ヘミアセタール（実施例７）を用いることによって、３’−Ｎ−デスメチル−３’−Ｎ−アルキル−８，９−アンヒドロエリスロマイシン６，９−ヘミアセタールを調製した。
【０１１８】
（実施例８）
（２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシン）
酢酸エチル（５０ｍＬ）中のエリスロマイシン（１３．４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を無水酢酸（１．４ｍＬ）で３０分間処理し、次いで周囲温度で４時間保存した。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、減圧下で乾燥し、粗生成物を得た。その生成物は、結晶化されるかまたはシリカゲルクロマトグラフィーで精製されるかのいずれかである。本発明の化合物の１つである２’−Ｏ−アセチル−１３−プロピルエリスロマイシンＡのＮＭＲデータを以下に示す：１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２２２．３、１７５．４、１７０．０、１００．９、９６．１、８３．４、７９．７、７５．１、７５．０、７４．５、７２．７、７１．７、６８．９、６８．４、６５．７、６３．６、４９．４、４５．２、４４．８、４０．７、３９．２、３８．１、３７．８、３５．０、３１．６、３０．３、３０．２、２７．０、２２．６、２１．５、２１．５、２１．２、１９．５、１８．６、１８．１、１６．３、１５．８、１４．１、１４．０、１２．０、９．０。
【０１１９】
（実施例９）
（２’−Ｏ−アセチル−４’’−デオキシ−エリスロマイシン）
（工程１）１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシン（３．５ｍｍｏｌ；実施例８）、チオカルボニルジイミダゾール（１ｇ）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．６７ｇ）の混合物を周囲温度で一晩撹拌した。その混合物を１５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、次いで有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。その生成物４’’−Ｏ−チオカルボニルイミダゾリドを結晶化した。
【０１２０】
（工程２）工程１由来の生成物を６０ｍＬのトルエンに溶解し、９８℃まで加熱した。水素化トリブチルスズ（１．９ｍＬ）に続いて２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（６０ｍｇ）を加え、３５分間加熱を続けた。その混合物を減圧下で濃縮した。その油状の残渣を３４０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、５つに分けたヘキサンで洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、純粋な生成物を得た。本発明の化合物の１つである２’−Ｏ−アセチル−４’’−デオキシエリスロマイシンＡのＮＭＲデータを以下に示す：１３Ｃ−ＮＭＲ：δ２２２．０、１７５．６、１７０．０、１００．４、９６．８、８３．２、７９．０、７４．８、７４．６、７１．７、７０．５、６８．９、６７．９、６３．２、６１．４、４９．２、４５．３、４５．１、４４．７、４０．７、３８．９、３７．９、３４．１、３０．７、２６．８、２５．５、２５．２、２２．２、２１．９、２１．５、２１．２、１８．２、１６．３、１５．９、１２．０、１０．６、９．１。
【０１２１】
（実施例１０）
（２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−エリスロマイシン）
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシン（１００ｍｍｏｌ；実施例８）および４−ジメチルアミノピリジン（４９．０ｇ）の溶液を−７８℃まで冷却し、不活性の雰囲気下で撹拌した。クロロギ酸トリクロロエチル（５０ｍＬ）を滴下し、そしてその混合物を４８時間撹拌した。周囲温度まで加熱後、その混合物を冷リン酸緩衝液（５％ＫＨ２ＰＯ４と１％Ｋ２ＨＰＯ４の１：１ｖ／ｖ混合物）、続いて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その生成物を結晶化またはシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【０１２２】
（実施例１１）
（エリスロマイシンＡ１１，１２−環状カルボネート）
１３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２’−Ｏ−アセチル−４’’−デオキシ−エリスロマイシンＡ（１．６ｍｍｏｌ；実施例９）、１，１−カルボニルジイミダゾール（１．６４ｇ）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．４１ｇ）の混合物をその固体が溶解するまで穏やかに加熱し、次いで周囲温度で一晩撹拌を維持した。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加え、１５分間撹拌し、次いでその混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして２’−Ｏ−アセチル−４’’デオキシ−エリスロマイシンＡ１１，１２−環状カルボネートを得た。
【０１２３】
（実施例１２）
（（９Ｓ）−９−ジヒドロ−エリスロマイシン）
１０ｍＬのエタノール中の２’−Ｏ−アセチル−４’’−デオキシ−エリスロマイシンＡ１１，１２−環状カルボネート（０．５ｍｍｏｌ；実施例１１）の溶液を水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ）で処理し、そしてその反応を薄層クロマトグラフィーでモニターした。その反応が約８０％完了した時、０．５Ｍのリン酸緩衝液（５０ｍＬ）を加え、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その抽出物をリン酸緩衝液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。その生成物、（９Ｓ）−２’−Ｏ−アセチル−４’’デオキシ−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ１１，１２−環状カルボネートをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。本発明の化合物の１つである（９Ｓ）−２’−Ｏ−アセチル−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ１１，１２−環状カルボネートのＮＭＲデータを以下に示す：１３Ｃ−ＮＭＲ：δ１７５．８、１６９．９、１５３．８、１００．１、９６．７、８５．３、８２．３、８１．１、８０．０、７７．７、７６．５、７４．６、７１．７、７０．６、６８．６、６２．９、６１．８、４９．１、４５．３、４４．７、４２．３、４０．７、３４．５、３４．２、３３．６、３０．９、２５．５、２５．１、２２．９、２１．５、２１．４、２１．０、２０．１、１４．５、１４．４、１４．３、１０．７、９．２。
【０１２４】
（実施例１３）
（９−デオキソ−６，９−エポキシ−エリスロマイシン）
２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（９Ｓ）−２’−Ｏ−アセチル−４’’−デオキシ−９−ジヒドロ−エリスロマイシンＡ１１，１２−環状カルボネート（１ｍｍｏｌ；実施例１２）の溶液をピリジン（０．２６ｍＬ；実施例２１）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３５ｍＬ）とともに０℃で処理した。３０分後、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。その生成物である（８Ｒ，９Ｒ）−２’−Ｏ−アセチル−４’’−デオキシ−９−デオキソ−６，９−エポキシ−１３−デスエチル−１３−Ｒ−エリスロマイシンＡをシリカゲルクロマトグラフィーで単離した。
【０１２５】
（実施例１４）
（２’−Ｏ−アセテートおよび１１，１２−環状カルボネート保護基の除去）
２５ｍＬのメタノール中の２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシン１１，１２−環状カルボネート（１ｍｍｏｌ；実施例１１）の溶液を炭酸カリウム（３ｍｍｏｌ）で処理した。その反応の完了後、その混合物をエバポレートし、その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。その抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。その生成物をゲルクロマトグラフィーで単離した。
【０１２６】
（実施例１５）
（４’’−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）保護物の除去）
ヨウ化サマリウムを、２．５時間、４０ｍＬのテトラヒドロフラン中のサマリウム（３．４３ｍｍｏｌ）およびヨウ素（３．０９ｍｍｏｌ）の溶液を還流状態で攪拌することで調製した。周囲温度まで冷却した後、１０ｍｇのＮｉＩ２を加え、その混合物を−７８℃まで冷却した。１０ｍＬのテトラヒドロフラン中の４’’−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）で保護されたエリスロマイシン誘導体（０．３８６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そしてその混合物を−７８℃で１時間攪拌した。その反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３を加えることによってクエンチし、周囲温度まで加熱し、そしてエーテルで抽出した。その抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【０１２７】
（実施例１６）
（１２員マクロライド１２，１３−エポキシド）
ＣＨ２Ｃｌ２中の１２員マクロライド（１ｍｍｏｌ；実施例５）溶液をＣＨ２Ｃｌ２中のビス［α，α−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンメタノラト］−ジフェニルイオウ（１．５ｇ）の溶液に加えた。４５分後、２回に分けたスルフラン（０．７５ｇ）を加え、その反応をさらに３０分続けた。その混合物を酢酸エチルに注ぎ、５％のＮａＨＣＯ３水溶液を水相のｐＨが７に達するまで加えた。その有機相を分離し、そして水相を酢酸エチルで３度抽出した。その有機溶液を合わせ、ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで単離した。
【０１２８】
（実施例１７）
（エリスロマイシンＡラクタム）
７Ｎメタノール酸アンモニア（１００ｍＬ）中のエポキシド（１ｍｍｏｌ；実施例１６）および塩化アンモニウム（２ｇ）の溶液を、封をされた容器（ｂｏｍｂ）内に入れ、４日間、１００℃で加熱した。その容器を冷却して開き、そしてその混合物を乾固するまでエバポレートした。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで単離した。
【０１２９】
（実施例１８）
（Ｎ−アルキル−エリスロマイシンＡラクタム）
エポキシド（１ｍｍｏｌ；実施例１６）、アルキルアミンＲ−ＮＨ２（０．５ｍｏｌ）、および濃ＨＣｌ（５ｍｍｏｌ）の溶液を封をされた容器内に入れ、４日間、１００℃で加熱した。その容器を冷却して開き、そしてその混合物を乾固するまでエバポレートした。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで単離した。
【０１３０】
（実施例１９）
（３’−Ｎ−デスメチル−エリスロマイシンラクタム）
１０ｍＬのメタノール／水（８０：２０）中の９−デオキソ−６，９−エポキシ−エリスロマイシンＡラクタム（１ｍｍｏｌ；実施例１７）および酢酸ナトリウム３水和物（６９０ｍｇ）を４７℃まで加熱し、そしてヨウ素（２５７ｍｇ）で処理した。必要な場合、１ＮのＮａＯＨを加えることによってそのｐＨを８〜９の範囲に維持した。２時間後、その無色の混合物を水に注ぎ、ｐＨ１０に調整し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その抽出物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで単離した。
【０１３１】
（実施例２０）
（３’−Ｎ−デスメチル−エリスロマイシンラクタムの代替的な調製）
４０ｍＬの無水ＣＨ３ＣＮ中の９−デオキソ−６，９−エポキシ−１３−エリスロマイシンＡラクタム（１ｍｍｏｌ；実施例１７）の溶液を０℃で、小さく分けられたＮ−ヨードスクシンイミド（２７０ｍｇ）によって処理した。添加後、その混合物を１２時間周囲温度で保管した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＳＯ３水溶液、５％のＮａ２ＣＯ３およびブラインで連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで単離した。
【０１３２】
（実施例２１）
（３’−Ｎ−デスメチル−３’−Ｎ−アルキル−エリスロマイシンラクタム）
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の３’−Ｎ−デスメチル−９−デオキソ−６，９−エポキシ−エリスロマイシンＡラクタム（１ｍｍｏｌ；実施例１９および２０）の溶液を固体のＮａＨＣＯ３（４２０ｍｇ）およびアルキル化剤（例えば、アルキルハライドまたはアルキルスルホン酸）（１．１ｍｍｏｌ）で周囲温度において２日間攪拌することで処理した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで単離した。
【０１３３】
（実施例２２）
（３’−Ｎ−デスメチル−３’−Ｎ−アルキル−エリスロマイシンラクタムの代替的な調製）
２０ｍＬのメタノール中の３’−Ｎ−デスメチル−９−デオキソ−６，９−エポキシ−エリスロマイシンＡラクタム（２ｍｍｏｌ；実施例１９および２０）およびアルデヒドまたケトン（８ｍｍｏｌ）の溶液を酢酸（０．４６ｍＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｇ）で１２時間、室温で処理した。さらにアルデヒド、またはケトン（４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２３ｍＬ）、およびＮａＢＨ３ＣＮ（０．１３ｇ）を加え、反応をさらに２４時間続けることを維持した。その混合物を乾固するまで濃縮し、次いでＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、５％のＮａ２ＣＯ３水溶液およびブラインで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで単離した。
【０１３４】
（実施例２３）
（２’−Ｏ−アセチル−１５−メチルエリスロマイシンＡ）
【０１３５】
【化４６】
2004522726.tif 000031
２ｍＬの酢酸エチル中の無水酢酸（１．３９ｍＬ）の溶液を、５０ｍＬの酢酸エチル中の１５−メチルエリスロマイシンＡ（１０．０ｇ、約９０％純度）を０℃にて加え、その混合物を３０分間攪拌し、次いで周囲温度まで加熱して、４時間攪拌した。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で３０分間処理し、次いで酢酸エチルで３度抽出した。その抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。その生成物をＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサンから結晶化し、７．５ｇの生成物を得た。
【０１３６】
（実施例２４）
（２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（イミダゾリルチオカルボニル）−１５−メチルエリスロマイシンＡ）
【０１３７】
【化４７】
2004522726.tif 000032
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の、２’−Ｏ−アセチル−１５−メチルエリスロマイシンＡ（４．５ｇ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．５２ｇ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．０４ｇ）の混合物を、周囲温度で１２時間撹拌した。１，１’チオカルボニルジイミダゾール（１．０ｇ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．６８ｇ）のさらなる部分を、添加し、そして反応をさらに２４時間続けた。この反応を、薄層クロマトグラフィー（１：１アセトン／ヘキサン、ＮＨ３蒸気でプレートを前処理する）によって示されるように、出発材料が完全に消失するまで温めた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３飽和溶液および水で連続的に洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ３Ｎ、２：１〜１：１のグラジエント）によって部分精製し、４．５ｇの淡黄色の固体を提供した。
【０１３８】
（実施例２５）
（２’−Ｏ−アセチル−４’’−デオキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡ）
【０１３９】
【化４８】
2004522726.tif 000033
２５ｍＬのトルエン中の、不活性雰囲気下の、２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（イミダゾリルチオカルボニル）−１５−メチルエリスロマイシンＡ（１．０ｇ）の溶液を、１００℃の油浴で加温し、そして１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（５０ｍｇ）で処理し、次いで水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（０．９ｍＬ）を滴下して添加した。加熱を１時間続け、その時間で、薄層クロマトグラフィー分析は、反応の完了を示した。この反応を、その３．５倍のスケールで繰り返し、そして最終的な溶液を、合わせ、そして蒸発させた。残渣を、６００ｍＬのアセトニトリル中に溶解し、そしてヘキサン（５×２００ｍＬ）で洗浄した。これらのヘキサン洗浄物を合わせ、アセトニトリルで１回抽出した。そのアセトニトリル溶液を合わせ、そして蒸発させて、粗生成物を得、そしてその粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ３Ｎ）によって精製し、３．１ｇの生成物を得た。
【０１４０】
（実施例２６）
（２’−Ｏ−アセチル−４’’−デオキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡ  １１，１２−環状カルボネート）
【０１４１】
【化４９】
2004522726.tif 000034
２０ｍＬのトルエン中の、２’−Ｏ−アセチル−４’’−デオキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡ（３．１ｇ）、１，１−カルボニルジイミダゾール（２．６ｇ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．９８ｇ）の溶液を、１．５時間、８０℃で加熱した。この反応を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして冷緩衝液（５％ＫＨ２ＰＯ４＋１％Ｋ２ＨＰＯ４）およびＮａＨＣＯ３飽和溶液で連続的に洗浄した。この溶液を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ３Ｎ）によって精製し、２．３ｇの白色固体を得た。
【０１４２】
（実施例２７）
（９Ｓ）−２’−Ｏ−アセチル−４’’−デオキシ−９−ジヒドロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ  １１，１２−環状カルボネート）
【０１４３】
【化５０】
2004522726.tif 000035
２−プロパノール（１５ｍＬ）およびエーテル（４５ｍＬ）中の、２’−Ｏ−アセチル−４’’−デオキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡ  １１，１２−環状カルボネート（１．４７ｇ）の溶液を、周囲温度にて、ボロ水素化ナトリウム（８５ｍｇ）で処理した。４時間後、さらに８５ｍｇのボロ水素化ナトリウムを添加し、そしてその混合物を１２時間撹拌した。この混合物を、冷緩衝液（５％ＫＨ２ＰＯ４＋１％Ｋ２ＨＰＯ４）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この抽出物を緩衝液で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ３Ｎ）によって精製し、０．８ｇの白色固体を提供した。ＮＭＲ分析は、この物質は約８５％の純度であり、そして約１５％の１１，１２−環状カルボネート欠損物質を含むことを示した。
【０１４４】
（実施例２８）
（（８Ｒ，９Ｒ）−２’−Ｏ−アセチル−４’’−デオキシ−９−デオキソ−６，９−エポキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡ  １１，１２−環状カルボネート）
【０１４５】
【化５１】
2004522726.tif 000036
３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の、（９Ｓ）−２’−Ｏ−アセチル−４’’−デオキシ−９−ジヒドロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ  １１，１２−環状カルボネート（７９８ｍｇ）の溶液を、氷で冷却し、そしてピリジン（２５３μＬ）、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３３６μＬ）で処理した。３０分後、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加し、そしてこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この抽出物を水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ３Ｎ）によって精製し、６００ｍｇの固体を提供した。
【０１４６】
（実施例２９）
（環縮小した（８Ｒ，９Ｒ）−４’’−デオキシ−９−デオキソ−６，９−エポキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡ）
【０１４７】
【化５２】
2004522726.tif 000037
１５ｍＬの無水メタノール中の、（８Ｒ，９Ｒ）−２’−Ｏ−アセチル−４’’−デオキシ−９−デオキソ−６，９−エポキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡ  １１，１２−環状カルボネート（６００ｍｇ）および炭酸カリウム（３１７ｍｇ）の溶液を、３時間、周囲温度にて撹拌し、次いで７０℃の油浴でさらに８時間加熱した。この溶媒を蒸発させ、そして残渣をエチルアセテートとＮａＨＣＯ３飽和溶液との間で分離した。このエチルアセテート抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ３Ｎ）によって精製し、３６７ｍｇを提供した。
【０１４８】
（実施例３０）
（環縮小した（８Ｒ，９Ｒ）−４’’，１３−ジデオキシ−９−デオキソ−６，９；１２，１３−ビスエポキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡ）
【０１４９】
【化５３】
2004522726.tif 000038
３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の、環縮小した（８Ｒ，９Ｒ）−４’’−デオキシ−９−デオキソ−６，９−エポキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡ（３６７ｍｇ）およびＭａｒｔｉｎスルフラン（７４０ｍｇ）の溶液を、４５分間、周囲温度にて撹拌した。その混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で処理し、そしてエチルアセテートで抽出した。このエチルアセテート抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ３Ｎ）によって精製し、ジフェニル硫化物の不純物をいくらか含む３２６ｍｇの物質を提供した。
【０１５０】
（実施例３１）
（（８Ｒ，９Ｒ）−４’’−デオキシ−９−デオキソ−６，９−エポキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡラクタム）
【０１５１】
【化５４】
2004522726.tif 000039
１０ｍＬのメタノール中の７Ｍ  ＮＨ３中の、環縮小した（８Ｒ，９Ｒ）−４’’，１３−ジデオキシ−９−デオキソ−６，９；１２，１３−ビスエポキシ−１５−メチルエリスロマイシン（２５０ｍｇ）および塩化アンモニウム（１７８ｍｇ）の溶液をボンベに密閉し、そして４．５日間１２０℃の油浴で加熱した。このボンベを、冷却しそして開け、そしてこの混合物を、水および酢酸エチルで希釈した。これらの相を分離し、そして水相を酢酸エチルで３回抽出した。この有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ３Ｎ）によって精製し、８６６ｍｇの白色固体を提供した。
【０１５２】
（実施例３２）
（（８Ｒ，９Ｒ）−Ｎ−デスメチル−４’’−デオキシ−９−デオキソ−６，９−エポキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡラクタム）
【０１５３】
【化５５】
2004522726.tif 000040
１０ｍＬのメタノール／水（８０：２０）中の、（８Ｒ，９Ｒ）−４’’−デオキシ−９−デオキソ−６，９−エポキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡラクタム（８０ｍｇ）、酢酸ナトリウム（４６ｍｇ）およびヨウ素（２８．５ｍｇ）の溶液を、５０℃で加熱し、そして０．６ｍＬの０．２Ｍ  ＬｉＯＨを８と９との間のｐＨに保つように数回にわたって添加した。２時間後、この無色の溶液を、水に注ぎ、ｐＨ１０に調整し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この抽出物を、５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびブラインで連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。この生成物（８２ｍｇ）をさらに精製することなく使用した。
【０１５４】
（実施例３３）
（（８Ｒ，９Ｒ）−Ｎ−デスメチル−Ｎ−イソプロピル−４’’−デオキシ−９−デオキソ−６，９−エポキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡラクタム）
【０１５５】
【化５６】
2004522726.tif 000041
４ｍＬのアセトニトリル中の、（８Ｒ，９Ｒ）−Ｎ−デスメチル−４’’−デオキシ−９−デオキソ−６，９−エポキシ−１５−メチル−エリスロマイシンＡラクタム（８２ｍｇ）、２−ヨードプロパン（４０２μＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ）の溶液を、２４時間、７０℃の浴槽で加熱した。この混合物を、水およびＮａＨＣＯ３飽和溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。この抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。この粗生成物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ３Ｎ）によって精製し、３７ｍｇの白色固体を提供した。１３Ｃ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：□１７８．８；１０４．６；９６．７；８９．５；８５．０；８４．５；７９．６；７６．６；７２．１；７１．９；６９．７；６４．０；６２．４；５６．６；５４．２；５０．５；４８．４；４７．７；４４．１；４４．０；３５．０；３４．６；３４．５；３２．２；３２．０；２９．３；２６．８；２３．２；２２．６；２２．３；２１．６；２１．５；１８．７；１６．３；１５．８；１５．２；１０．４；１０．２。
【０１５６】
（実施例３４）
（２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−１５−メチルエリスロマイシンＡ）
【０１５７】
【化５７】
2004522726.tif 000042
トリクロロエチルクロロホルメート（２．５ｇ）を、−７８℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の、２’−Ｏ−アセチル−１５−メチルエリスロマイシンＡ（７．９ｇ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．５ｇ）の混合物に滴下して添加し、そしてこの混合物を２４時間撹拌する。周囲温度にまで温めた後、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてリン酸緩衝液（５％ＫＨ２ＰＯ４＋１％Ｋ２ＨＰＯ４）およびブラインで連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカでフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１５８】
（実施例３５）
（２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−１５−メチルエリスロマイシンＡ  １１，１２−環状カルボネート）
【０１５９】
【化５８】
2004522726.tif 000043
２０ｍＬのトルエン中の、２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−１５−メチルエリスロマイシンＡ（３．２ｇ）、１，１−カルボニルジイミダゾール（２．６ｇ）および４−（ジエチルアミノ）ピリジン（０．９８ｇ）の溶液を、１．５時間８０℃で加熱する。この反応を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして冷緩衝液（５％ＫＨ２ＰＯ４＋１％Ｋ２ＨＰＯ４）およびＮａＨＣＯ３で連続的に洗浄する。この溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させる。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ３Ｎ）によって精製する。
【０１６０】
（実施例３６）
（（９Ｓ）−２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−９−ジヒドロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ  １１，１２−環状カルボネート）
【０１６１】
【化５９】
2004522726.tif 000044
２−プロパノール（１５ｍＬ）およびエーテル（４５ｍＬ）中の、２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−１５−メチルエリスロマイシンＡ  １１，１２−環状カルボネート（１．８ｇ）の溶液を、周囲温度にて、ボロ水素化ナトリウム（８５ｍｇ）で処理する。４時間後、さらに８５ｍｇのボロ水素化ナトリウムを添加し、そしてこの混合物を１２時間撹拌する。この混合物を冷緩衝液（５％ＫＨ２ＰＯ４＋１％Ｋ２ＨＰＯ４）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。この抽出物を、緩衝液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ３Ｎ）によって精製する。
【０１６２】
（実施例３７）
（（８Ｒ，９Ｒ）−２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−９−デオキソ−６，９−エポキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡ  １１，１２−環状カルボネート）
【０１６３】
【化６０】
2004522726.tif 000045
３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の、（９Ｓ）−２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−９−ジヒドロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ  １１，１２−環状カルボネート（９９０ｍｇ）の溶液を、氷で冷却し、そしてピリジン（２５３μＬ）、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３３６μＬ）によって処理する。３０分後、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を、添加し、そしてこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。この抽出物を水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ３Ｎ）によって精製する。
【０１６４】
（実施例３８）
（環縮小した（８Ｒ，９Ｒ）−９−デオキソ−６，９−エポキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡ）
【０１６５】
【化６１】
2004522726.tif 000046
１５ｍＬの無水アルコール中の、（８Ｒ，９Ｒ）−２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−９−デオキソ−６，９−エポキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡ  １１，１２−環状カルボネート（７５０ｍｇ）および炭酸カリウム（３１７ｍｇ）の溶液を、３時間、周囲温度にて撹拌し、次いでさらに８時間、７０℃の油浴で加熱する。この溶液を、蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルとＮａＨＣＯ３飽和溶液との間で分離する。この酢酸エチル抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させる。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ３Ｎ）によって精製する。
【０１６６】
（実施例３９）
（環縮小した（８Ｒ，９Ｒ）−１３−デオキシ−９−デオキソ−６，９；１２，１３−ビスエポキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡ）
【０１６７】
【化６２】
2004522726.tif 000047
３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の、環縮小した（８Ｒ，９Ｒ）−９−デオキソ−６，９−エポキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡ（４５０ｍｇ）およびＭａｒｔｉｎスルフラン（７４０ｍｇ）の溶液を、４５分間、周囲温度にて撹拌する。この混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出する。この酢酸エチル抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させる。粗生成物を、シリカでフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ３Ｎ）によって精製する。
【０１６８】
（実施例４０）
（（８Ｒ，９Ｒ）−９−デオキソ−６，９−エポキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡラクタム）
【０１６９】
【化６３】
2004522726.tif 000048
メタノール中の７Ｍ  ＮＨ３  １０ｍＬ中の環縮小した（８Ｒ，９Ｒ）−１３−デオキシ−９−デオキソ−６，９；１２−１３ビスエポキシ−１５−メチルエリスロマイシン（３１０ｍｇ）およびアンモニウムクロライド（１７８ｍｇ）の溶液を、ボンベ内に密閉し、油浴で１２０℃、４．５日加熱する。このボンベを冷却して開封し、そして混合物を水および酢酸エチルで希釈する。これらの層は分離し、そして水層を酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートする。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ３Ｎ）によりシリカゲル上で精製する。
【０１７０】
（実施例４１）
（（８Ｒ，９Ｒ）−Ｎ−デスメチル−９−デオキソ−６，９−エポキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡラクタム）
【０１７１】
【化６４】
2004522726.tif 000049
８０：２０メタノール／水  １０ｍＬ中の（８Ｒ，９Ｒ）−９−デオキソ−６，９−エポキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡラクタム（１００ｍｇ）、酢酸ナトリウム（４６ｍｇ）およびヨウ素（２８．５ｍｇ）の溶液を５０℃に加熱し、０．２Ｍ  ＬｉＯＨ  ０．６ｍＬを一部添加して、ｐＨ８〜９に保つ。２時間後、この無色の溶液を水に注ぎ、ｐＨ１０に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。抽出物を５％  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびブラインで連続して洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートする。この生成物をさらなる精製を行わずに用いる。
【０１７２】
（実施例４２）
（（８Ｒ，９Ｒ）−Ｎ−デスメチル−Ｎ−イソプロピル−９−デオキソ−６，９−エポキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡラクタム）
【０１７３】
【化６５】
2004522726.tif 000050
アセトニトリル４ｍＬ中の（８Ｒ，９Ｒ）−Ｎ−デスメチル−９−デオキソ−６，９−エポキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡラクタム（１００ｍｇ）、２−ヨードプロパン（４０２μＬ）、およびジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ）の溶液を、水浴で７０℃、２４時間加熱する。この混合物を水および飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、そして酢酸エチルで抽出する。この抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートする。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ３Ｎ）によりシリカゲル上で精製する。
【０１７４】
（実施例４３）
（エリスロマイシンＡ  ９−オキシミノエーテル）
【０１７５】
【化６６】
2004522726.tif 000051
２−プロパノール（２００ｍＬ）中のエリスロマイシンＡ（１００ｇ、１３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液（８０ｍＬ、１．３６ｍｏｌ）を添加し、続いて酢酸（３２．５ｍＬ、５７０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、５０℃で一晩加熱した。室温への冷却の際、沈殿物が形成され、これを、濾過により回収し、水で洗浄した。減圧乾燥により、白い固体状のエリスロマイシンＡ  ９−オキシムの酢酸塩（５５．１ｇ）を得た。
【０１７６】
この合わせた水溶性濾過物を４Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で処理し、ｐＨを１１より高くに調整し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒エバポレートにより白い固体を得、これを２−プロパノール／水から再結晶させ、別のエリスロマイシンＡ  ９−オキシム３０．４ｇを得た。
【０１７７】
【数４】
2004522726.tif 000052
氷浴で冷却したＤＭＦ（４ｍＬ）中のエリスロマイシンＡ  ９−オキシム（１．０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジル２−ブロモ酢酸（０．２３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて８５％ＫＯＨ粉末（０．１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃、２時間で攪拌した（ＴＬＣは反応の完了を示した）。この溶液を攪拌しながら水（１００ｍＬ）に添加した。形成された沈殿物を濾過により回収し、水で徹底的に洗浄し、そして真空中で乾燥させた。この粗生成物を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶化させ、白粉末状の生成物０．７９ｇを得た。
【０１７８】
【数５】
2004522726.tif 000053
他の化合物を、類似の方法を用いて調製した。ここで、ベンジル２−ブロモ酢酸を、適切なアルキルまたはアリールハロゲン化物を置換して化合物を産生した。この化合物において、Ｃ−９オキシミンが＝ＮＯＲ１３であり、ここでＲ１３は
【０１７９】
【化６７】
2004522726.tif 000054
である。
【０１８０】
（実施例４４）
（３’−Ｎ−アルキル−３’−Ｎ−デスメチルエリスロマイシンＡ  ９−オキシミノエーテル（３）の合成）
【０１８１】
【化６８】
2004522726.tif 000055
メタノール（９０ｍＬ）中のエリスロマイシンＡ  ９−メトキシム（３．８１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液または懸濁液に、水（１０ｍＬ）中の酢酸ナトリウム三水和物（３．４ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を５０℃に加熱し、ヨウ素結晶（１．４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。３部のＮａＯＨ水溶液（４Ｍ、各０．５ｍＬ）を、５分後、１５分後、および１時間後に添加した。この溶液を５０℃、２時間で攪拌し（ＴＬＣは反応の完了を示した）そして室温に冷却した。０．５Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１．０ｍＬ）を添加し、過剰のヨウ素をクエンチした。４Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）１．５ｍＬを添加後、溶液を攪拌しながら水（５００ｍＬ）に添加した。濾過により沈殿物を回収し、水で徹底的に洗浄した。この粗生成物を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶化させ、白色固体状の３’−Ｎ−デスメチルエリスロマイシンＡ  ９−メトキシミン２．８ｇを得た。
【０１８２】
【数６】
2004522726.tif 000056
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３’−Ｎ−デスメチルエリスロマイシンＡ  ９−メトキシム（１．５ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．７６ｍＬ、８ｍｍｏｌ）、酢酸（１．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ３ＣＮ（０．５ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃、２時間で攪拌した（ＴＬＣは反応の完了を示した）。この混合物を１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液２０ｍＬで処理し、ロータリーエバポレーターでエバポレートし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。このＥｔＯＡｃをＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。この粗生成物をＥｔＯＡｃ−ヘキサンで再結晶化させ、白色固体１．３ｇを得た（収率７７％）。
【０１８３】
【数７】
2004522726.tif 000057
実施例４３のオキシムを、同様の方法を用いて、（ただし、３−ピリジンカルボキシアルデヒドを適切なアルデヒドで置き換えたことを除く）デゾサミン窒素でさらに修飾し、化合物を得た。この化合物において、Ｒ２はメチルであり、そしてＲ３は
【０１８４】
【化６９】
2004522726.tif 000058
である。
【０１８５】
（実施例４５）
（４’’−Ｏ−アシル−３’−Ｎ−アルキル−３’−Ｎ−デスメチルエリスロマイシンＡ  ９−オキシミノエーテル）
【０１８６】
【化７０】
2004522726.tif 000059
酢酸エチル（１５ｍＬ）中のエリスロマイシンＡ  ９−（２−クロロベンジル）オキシム（１．７４ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸物（０．３８ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した（ＴＬＣは反応の完了を示した）。炭酸水素ナトリウム水溶液と共に３０分攪拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒エバポレートにより、白い固体状の２’−Ｏ−アセチルエリスロマイシンＡ  ９−（２−クロロベンジル）オキシム１．８ｇを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ９１６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８７】
ピリジン（３ｍＬ）中の２’−Ｏ−アセチルエリスロマイシンＡ  ９−（２−クロロベンジル）オキシム（９２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、キノキサロイルクロライド（３９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃、２時間で加熱した後、さらにキノキサロイルクロライド（３９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で一晩加熱した。ピリジンをエバポレートし、この残渣をジクロロメタン中に再溶解させた。ポリスチレン結合エチレンジアミン樹脂を用いて過剰の塩化アシルを除去した。この粗生成物（４’’−Ｏ−キノキサロイル−２’−Ｏ−アシルエリスロマイシンＡ  ９−（２−クロロベンジル）オキシム）をメタノールと共に一晩攪拌して２’−アセチル基を除去した。４’’−Ｏ−キノキサロイルエリスロマイシンＡ  ９−（２−クロロベンジル）オキシム生成物をＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ１０３１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８８】
実施例４３および４４の他のオキシムを、類似方法（キノキサロイルクロライドを適切なハロゲン化物で置き換えたことを除く）を用いて、クラジノースの４’’水酸基でさらに修飾し、化合物を得た。この化合物において、４’’水酸基は、−ＯＲ１４で修飾され、ここでＲ１４は
【０１８９】
【化７１】
2004522726.tif 000060
である。
（実施例４６）
（モチリンレセプター競合結合アッセイ）
本発明の化合物を、モチリンレセプター競合結合測定アッセイを用いて試験する。このようなアッセイのための例証となるプロトコルは、Ｂｏｒｍａｎｓら、Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１５：１４３（１９８６）に記載され、これは本明細書中で参考として援用される。一般に、ウサギの洞および十二指腸から調製された膜を、２５〜５０ｐＭの１２５Ｉ標識したモチリンおよび種々の濃度の試験リガンドと共にインキュベートする。タンパク質結合放射能を１００ｎｍの未標識モチリンを添加した並行反応から推測する。試験化合物の効力をＩＣ５０で表し、これは、特異的結合の能力を５０％に減少するための試験化合物の濃度である。
【０１９０】
（実施例４７）
（収縮活性アッセイ）
本発明の化合物を、Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１１：５１５〜５１９（１９９０）（これは本明細書中で参考として援用される）に記載された、収縮活性アッセイを用いて試験する。簡単には、ウサギの小腸の完全セグメント（１．５〜２ｃｍ）を、組織バス（１０ｍｌ）に垂直につるし、酸素９５％、二酸化炭素５％のガスを継続して供給し、そして３７℃に保つ。この組織バスは、Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）（１３７ｍＭ  ＮａＣｌ；５．９ｍＭ  ＫＣｌ；１．２ｍＭ  ＣａＣｌ２；１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２；１１．６ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ；および１１．５ｍＭ  グルコースを含む）を含む。収縮を等張的に記録する。累積濃度応答曲線を、１００μｌ量で試験化合物の対数的に増加する用量をバスに加えることにより、確立する。各々の曲線から、最大濃度の５０％を誘導するのに必要な濃度の負の対数（ｐＥＤ５０）を、データにＳ字曲線を当てはめることにより決定する。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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