(57)【要約】【課題】Ｃ２，８−二置換アデノシン誘導体およびそれらの種々の使用【解決手段】本発明は、アデノシン受容体、特にＡ2A受容体の強力なアゴニストであるＣ２，８−二置換アデノシン誘導体に関する。さらに、本発明は、そのようなアデノシン誘導体およびそれらの化合物を含む医薬品組成物を調製する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物またはその塩
【化１】
2004522795.tif 000018
[ここで、−Ｒ2およびＲ3は同一であるかまたは異なり、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ア（ラ）ルキル、低級アルコキシ、低級アルキリデンヒドラジノ、シアノ、アセトアミノ、ハロゲン、一般式−ＮＲ4Ｒ5の基（ここで、Ｒ4およびＲ5は、独立的に、水素原子、低級アルキルまたはア（ラ）ルキル基である）、または一般式−ＳＲ6の基（ここで、Ｒ6は、水素原子、低級アルキル、低級アルカノイルまたはア（ラ）ルキル基である）を表す：
但し、
（ｉ）Ｒ2が−ＮＨ2であるとき、Ｒ3はハロゲン、アルキル、またはアルコキシを表さない；
（ii）Ｒ2がアルキルチオであるとき、Ｒ3はアルキルを表さない；
（iii）Ｒ2がハロゲンまたはアルキルであるとき、Ｒ3はそれぞれ、ハロゲンまたはアルキルを表さない]。
【請求項２】
Ｒ2はハロゲン原子、アルケニル、アルキニル、または、ア（ラ）ルキルアミンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ハロゲン原子はヨウ素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記アルケニルまたはアルキニル基は、それぞれＣ6−アルケニルまたはＣ6−アルキニル基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｒ2は、１−ヘキセニルまたは１−ヘキシニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記１−ヘキセニルは、（Ｅ）１−ヘキセニル異性体である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3はアルキルアミン基、ア（ラ）ルキルアミン基、またはアルキニル基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記アルキルアミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミンから選択され、前記ア（ラ）ルキルアミンはベンジルアミンである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記Ｒ2は、１−ヘキシニルであり、前記Ｒ3はメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、およびブチルアミンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ｒ2は、（Ｅ）１−ヘキセニルであり、前記Ｒ3はメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、およびブチルアミンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
アデノシンＡ2A受容体のアゴニストである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
アデノシンＡ2A受容体の部分アゴニストである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
２−ヨード−８−メチルアミノアデノシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
２−ヨード−８−エチルアミノアデノシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
２−ヨード−８−プロピルアミノアデノシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
２−ヨード−８−ブチルアミノアデノシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
２−ヨード−８−ベンジルアミノアデノシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
２−（１−ヘキシニル）−８−メチルアミノアデノシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
２−（１−ヘキシニル）−８−エチルアミノアデノシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
２−（１−ヘキシニル）−８−プロピルアミノアデノシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
２−（１−ヘキシニル）−８−ブチルアミノアデノシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
２−（１−ヘキシニル）−８−ベンジルアミノアデノシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
２−（（Ｅ）−１−ヘキセニル）−８−メチルアミノアデノシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
２−（（Ｅ）−１−ヘキセニル）−８−エチルアミノアデノシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
２−（（Ｅ）−１−ヘキセニル）−８−プロピルアミノアデノシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
２−（（Ｅ）−１−ヘキセニル）−８−ブチルアミノアデノシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
２−（（Ｅ）−１−ヘキセニル）−８−ベンジルアミノアデノシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
２，８−ジ−（１−ヘキシニル）アデノシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
２，８−ジ−ベンジルアミノアデノシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
一般式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製方法であって、
【化２】
2004522795.tif 000019
[ここで、−Ｒ2およびＲ3は同一であるかまたは異なり、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ア（ラ）ルキル、低級アルコキシ、低級アルキリデンヒドラジノ基、シアノ、アセトアミノ、ハロゲン、一般式−ＮＲ4Ｒ5の基（ここで、Ｒ4およびＲ5は、独立的に、水素原子、低級アルキルまたはア（ラ）ルキル基である）、または一般式−ＳＲ6の基（ここで、Ｒ6は、水素原子、低級アルキル、低級アルカノイルまたはア（ラ）ルキル基である）を表す：
但し、
（ｉ）Ｒ2が−ＮＨ2であるとき、Ｒ3はハロゲン、アルキル、またはアルコキシを表さない；
（ii）Ｒ2がアルキルチオであるとき、Ｒ3はアルキルを表さない；
（iii）Ｒ2がハロゲンまたはアルキルであるとき、Ｒ3はそれぞれ、ハロゲンまたはアルキル基を表さない]
該方法は、式（ＩＩ）の化合物を、
【化３】
2004522795.tif 000020
[ここで、Ｒ1は、水素原子またはメチルカルボニルを表す]
下記の群から選択される少なくとも一つの試薬の1または２当量とともに反応させることを含む方法：
−ＰｄＣｌ2、トリアリルホスフェート、ＣｕＩ、および、ア（ラ）ルキン；および／または
−テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）、Ｋ2ＣＯ3、および（Ｅ）−１−ボロカテコール−１−ア（ラ）ルケン、および／または
−上記で定義されるＲ3基を含む求核試薬。
【請求項３１】
請求項３０に記載の方法であって、前記一般式（ＩＩ）の化合物を、下記の試薬の一つの１当量で処理し、
−ＰｄＣｌ2、トリアリルホスフェート、ＣｕＩ、および、ア（ラ）ルキン；または
−テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）、Ｋ2ＣＯ3、および（Ｅ）−１−ボロカテコール−１−ア（ラ）ルケン、または
−下記で定義されるＲ3基を含む求核試薬：
一般式（ＩＩＩ）の化合物を得ることを含む方法
【化４】
2004522795.tif 000021
[Ｒ3は定義されたもの]。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法であって、前記式（ＩＩＩ）の化合物を下記から選択される試薬の１当量と反応させ、
−ＰｄＣｌ2、トリアリルホスフェート、ＣｕＩ、および、ア（ラ）ルキン；または
−テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）、Ｋ2ＣＯ3、および（Ｅ）−１−ボロカテコール−１−ア（ラ）ルケン、または
−Ｒ3基（先に定義した通り）を含む求核試薬；
前記一般式（Ｉ）の化合物を得ることを含む方法。
【請求項３３】
請求項３０に記載の方法であって、式（ＩＩ）の化合物を、
【化５】
2004522795.tif 000022
[ここで、Ｒ1は定義されたもの]
下記から選択される試薬の２当量と反応させ、
−ＰｄＣｌ2、トリアリルホスフェート、ＣｕＩ、および、ア（ラ）ルキン；または
−テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）、Ｋ2ＣＯ3、および（Ｅ）−１−ボロカテコール−１−ア（ラ）ルケン、または
−Ｒ3基（先に定義した通り）を含む求核試薬；
Ｒ2およびＲ3が同一である前記式（Ｉ）の化合物を得ることを含む方法。
【請求項３４】
請求項３０に記載の方法であって、前記式（ＩＩ）の化合物を、塩基の存在下で、臭素と下記の一般式（ＩＶ）の化合物とを反応させて得る方法：
【化６】
2004522795.tif 000023
[ここで、Ｒ1は水素またはメチルカルボニルである]。
【請求項３５】
式（Ｉ）の化合物またはその塩を、特定の実施例に記載したようにして調製する方法：
【化７】
2004522795.tif 000024
[ここで−Ｒ2およびＲ3は同一であるかまたは異なり、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ア（ラ）ルキル、低級アルコキシ、低級アルキリデンヒドラジノ基、シアノ、アセトアミノ、ハロゲン、一般式−ＮＲ4Ｒ5の基（ここで、Ｒ4およびＲ5は、独立的に、水素原子、低級アルキルまたはア（ラ）ルキル基である）、または一般式−ＳＲ6の基（ここで、Ｒ6は、水素、低級アルキル、低級アルカノイル、またはア（ラ）ルキル基である）を表す]。
【請求項３６】
有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩を活性成分として含み、更に薬剤的に許容される添加剤を含む医薬組成物：
【化８】
2004522795.tif 000025
[ここで、−Ｒ2およびＲ3は同一であるかまたは異なり、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ア（ラ）ルキル、低級アルコキシ、低級アルキリデンヒドラジノ基、シアノ、アセトアミノ、ハロゲン、一般式−ＮＲ4Ｒ5の基（ここで、Ｒ4およびＲ5は、独立的に、水素原子、低級アルキルまたはア（ラ）ルキル基である）、または一般式−ＳＲ6の基（ここで、Ｒ6は、水素、低級アルキル、低級アルカノイルまたはア（ラ）ルキル基である）を表す：
但し、
（ｉ）Ｒ2が−ＮＨ2であるとき、Ｒ3はハロゲン、アルキル、またはアルコキシを表さない；
（ii）Ｒ2がアルキルチオであるとき、Ｒ3はアルキルを表さない；
（iii）Ｒ2がハロゲンまたはアルキルであるとき、Ｒ3はそれぞれ、ハロゲンまたはアルキルを表さない]。
【請求項３７】
Ｒ2はハロゲン原子、アルケニルまたはアルキニルまたはア（ラ）ルキルアミンである、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記ハロゲン原子はヨウ素である、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記アルケニルまたはアルキニル基は、Ｃ6−アルケニルまたはＣ6−アルキニル基である、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記Ｒ2は、１−ヘキセニルまたは１−ヘキシニルである、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記１−ヘキセニルは、（Ｅ）１−ヘキセニル異性体である、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
Ｒ3は、アルキルアミン、アラルキルアミンまたはアルキニル基を表す、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記アルキルアミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミンから洗濯され、前記ア（ラ）ルキルアミンはベンジルアミンである、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記Ｒ2は１−ヘキシニルであり、前記Ｒ3は、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、またはブチルアミンから選択される、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記Ｒ2は、（Ｅ）１−ヘキセニルであり、前記Ｒ3は、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、またはブチルアミンから選択される、請求項３６の医薬組成物。
【請求項４６】
アデノシンＡ2A受容体を活性化するための、請求項３６の組成物。
【請求項４７】
アデノシンＡ2A受容体を部分的に活性化するための、請求項４６の組成物。
【請求項４８】
経口投与に適したいずれかの形態に処方された、請求項５２に記載の化合物。
【請求項４９】
アデノシンＡ2A受容体アゴニストとしての使用するための、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
アデノシンＡ2A受容体の部分アゴニストとして使用するための、請求項４９の化合物。
【請求項５１】
医薬組成物の調製のための、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のＣ２，８−二置換アデノシン誘導体、それらの調製方法および種々の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アデノシンは、Ｐ1−プリン受容体と呼ばれる特異的な膜結合受容体を活性化させて幅広い種々の効果を媒介する。Ｐ1−プリン受容体の３つのサブクラスは、Ａ1，Ａ2およびＡ3であり、Ａ2はさらにＡ2AおよびＡ2Bに細分化される。全てのアデノシン受容体は、酵素  アデノシン酸シクラーゼと結合しており、Ａ1およびＡ3アデノシン受容体の活性化はアデノシン酸シクラーゼを阻害するが、活性化されたＡ2AおよびＡ2B受容体はそれを刺激する。アデノシンＡ2A受容体は全身のいたるところで見出すことができ、Ａ2A受容体アゴニストは、血栓症、冠状動脈の病気の診断、虚血、再灌流における血小板凝集を抑制するために使用でき得る1。さらにそのうえ、アデノシンＡ2A受容体の活性化は、他の受容体の結合特性を変化させることが示された。ラットの線状体膜におけるアデノシンＡ2A受容体を刺激すると、ドーパミンＤ2受容体に結合するアゴニストの親和性が減少する2,3。これは、精神病の治療において、新しい治療学的アプローチとしてのアデノシンＡ2A受容体アゴニストの使用可能性を生じさせる。しかしながら、受容体が広範に分布しているため、アデノシンＡ2A受容体アゴニストの所望の作用は、心血管に対する作用のような重大な副作用を伴う。アデノシン受容体の部分アゴニストを設計することは、様々な組織における受容体−エフェクターの差異を利用することによって、インビボで選択的作用を達成するための有用なツールであることが既に示されている4-7。それ故、アデノシンＡ2A受容体の部分アゴニストは、望ましくない心血管性作用のない抗精神病薬剤として開発され得る。
【０００３】
アデノシンＡ2A受容体に対する選択性は、アデノシンＡ2A受容体にＡ1と比べて高い親和性を誘起する１−ヘキシニルまたは１−ヘキシニル基のようなＣ２−置換基の導入により得ることができる8-10。一般に、アデノシン受容体の部分アゴニストは、５´位置にアルキルチオ−置換基を導入することによって達成される5,11。しかしながら、アデノシンＡ1受容体の部分アゴニストも、アデノシンのＣ８位置にアルキルアミノ置換基を導入することによってうまく達成されている12。８−アルキルアミノ置換ＣＰＡ誘導体は、心血管活性を試験したとき、親和性があまり大きくないにも関わらず、インビボでアデノシンＡ1受容体の部分アゴニストであることが証明された6,13,14。
【０００４】
（従来技術の一覧）
次は、本発明の分野の技術の適切な開示であると考えられる従来技術の一覧であり、その全ては、下記において提供される刊行物の一覧に含まれる。下記の括弧中に、参考文献リストの一覧におけるこれらの文献の番号を示す。
【参考文献１】
【０００５】
2004522795.tif 000002
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
第一の側面に従って、本発明は次の一般式（Ｉ）を有するＣ２，８−二置換アデノシン誘導体またはその塩を提供する（下記において「本発明の化合物」と言及する）：
【化９】
2004522795.tif 000003
【０００７】
[ここで、−Ｒ2およびＲ3は同一であるかまたは異なり、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ア（ラ）ルキル、低級アルコキシ、低級アルキリデンヒドラジノ基、シアノ、アセトアミノ、ハロゲン、一般式−ＮＲ4Ｒ5の基（ここで、Ｒ4およびＲ5は、独立的に、水素原子、低級アルキルまたはア（ラ）ルキル基である）、または一般式−ＳＲ6の基（ここで、Ｒ6は、水素原子、低級アルキル、低級アルカノイルまたはア（ラ）ルキル基である）を表す：
但し、
（ｉ）Ｒ2が−ＮＨ2であるとき、Ｒ3はハロゲン、アルキル、またはアルコキシを表さない；
（ii）Ｒ2がアルキルチオであるとき、Ｒ3はアルキルを表さない；
（iii）Ｒ2がハロゲンまたはアルキルであるとき、Ｒ3はそれぞれ、ハロゲンまたはアルキルを表さない]。
【０００８】
ここで使用される「低級アルキル」という用語は、１〜１０の炭素原子を主鎖に含む直鎖または分枝鎖の何れかの飽和炭化水素を示す。
【０００９】
従って、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」という用語は、２〜１０の炭素原子を主鎖に含む直鎖または分枝鎖の炭化水素を示し、このうち少なくとも二つの炭素原子はそれぞれ二重結合または三重結合を介して結合している。
【００１０】
それ故、「低級」という用語は炭化水素を定義するために用いられる場合、１０より多くない炭素原子を有する何れかの炭化水素鎖を示すと理解されるべきである。
【００１１】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物の塩、特に、生理学的に許容される塩を含む。「生理学的に許容される塩」という用語は、無毒のアルカリ金属、アルカリ土類金属、および、製薬工業において通常使用される、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、バリウム、アンモニウム、およびプロタミン亜鉛塩を含むアンモニウム塩の何れかであり、当該分野で周知の方法によって調製される。この用語はまた、無毒の酸付加塩を含み、それは通常、本発明の化合物と適切な有機酸または無機酸を反応させて調製する。酸付加塩は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持しているもので、生物学的に、またはその他の点で望ましくないものである。酸を含む例は、鉱酸、および、とりわけ、塩化水素、塩化臭素、硫酸、窒素酸、リン酸、メタリン酸などに由来するものである。有機酸は、とりわけ、酒石酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、フマル酸、ベンゼン酸、桂皮酸、マンデル酸、グリコール酸、グルコン酸、ピルビン酸、コハク酸、サリチル酸、およびアリールスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸を含む。
【００１２】
本発明はまた、本発明の化合物（即ち、上記で定義した式（Ｉ）の化合物）またはそれらの塩の調製方法を提供する。その方法は、一般に、式（ＩＩ）の化合物を、
【化１０】
2004522795.tif 000004
【００１３】
[ここで、Ｒ1は、水素原子またはメチルカルボニル基を表す]
下記から選択される少なくとも一つの試薬の1以上の当量とともに反応させ：
−ＰｄＣｌ2、トリアリルホスフェート、ＣｕＩ、および、ア（ラ）ルキン；
−テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）、Ｋ2ＣＯ3、および（Ｅ）−１−ボロカテコール−１−ア（ラ）ルケン；または
−下記で定義されるＲ3基を含む求核試薬；
前記式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。
【００１４】
下文に詳述されるように、本発明の方法は、使用する試薬の量および数によってＲ2およびＲ3が同一かまたは異なる化合物を提供する。例えば、一般式（Ｉ）の化合物の２−および８−位置に異なる置換基を得るために、好ましくは二つの工程が実行され、各工程は、異なる置換基をもたらす前記試薬の一つの１当量を用いた処理を含む。
【００１５】
本発明はまた、活性成分として、上記で定義した本発明の一以上の化合物の有効量を含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
ここで開示される新規の化合物および組成物の他の使用の何れも、本発明の範囲内であることは明らかである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明は、Ｃ８置換およびＣ２，８−二置換アデノシン誘導体が、Ａ1およびＡ3受容体と比べて、Ａ2A受容体に対して高い親和性および／またはＡ2A選択性を示すという驚くべき発見に基づいている。
【００１８】
第一の側面に従って、本発明は下記の一般式（Ｉ）を有するＣ２，８−二置換アデノシン誘導体を提供する：
【化１１】
2004522795.tif 000005
【００１９】
[ここで、−Ｒ2およびＲ3は同一であるかまたは異なり、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アラルキル、低級アルコキシ、低級アルキリデンヒドラジノ、シアノ、アセトアミノ、ハロゲン、一般式−ＮＲ4Ｒ5の基（ここで、Ｒ4およびＲ5は、独立的に、水素原子、低級アルキルまたはア（ラ）ルキル基である）、または一般式−ＳＲ6の基（ここで、Ｒ6は、水素原子、低級アルキル、低級アルカノイルまたはア（ラ）ルキル基である）を表す；
但し、
（ｉ）Ｒ2が−ＮＨ2であるとき、Ｒ3はハロゲン、アルキル、またはアルコキシを表さない；
（ii）Ｒ2がアルキルチオであるとき、Ｒ3はアルキルを表さない；
（iii）Ｒ2がハロゲンまたはアルキルであるとき、Ｒ3はそれぞれ、ハロゲンまたはアルキルを表さない]。
【００２０】
一つの実施例に従って、置換基Ｒ2は、ハロゲン原子、Ｃ2−10アルケニル、またはＣ2-10アルキニルまたはア（ラ）ルキルアミンを表す。さらに好ましくは、アルケニルまたはアルキニル基はそれぞれ、Ｃ6−アルケニルまたはＣ6−アルキニルであり、ハロゲン原子はヨウ素であり、ア（ラ）ルキルアミン基はベンジルアミンである。
【００２１】
さらなる特定の実施例に従って、Ｒ2はハロゲン原子、好ましくはヨウ素原子である。
【００２２】
もう一つの特定の実施例に従って、Ｒ2は１−ヘキセニルまたは１−ヘキシニルであり、前者は好ましくは（Ｅ）１−ヘキセニル異性体を表す。
【００２３】
Ｒ3置換基は好ましくはアルキルアミン、アラルキルアミン、アルキニルまたはアルキニル基を表す。アルキルアミンは好ましくは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミンから選択され、アルキニルは好ましくは１−ヘキシニルであり、ア（ラ）ルキルアミンは好ましくはベンジルアミンであるが、しかしながら後者は、アニリンおよび置換アリールアミンをも含むことができる。
【００２４】
下記の特定の実施例で述べるように、本発明の化合物は生物学的に活性であることが見出された。
【００２５】
「生物学的に活性」という用語は、本発明の化合物が、例えば目的とする受容体における測定可能な効果のような生物学的な活性を有することを示す。下文に詳述するように、本発明の化合物は、好ましくはアデノシン受容体アゴニストとして、更に好ましくはアデノシンＡ2A受容体アゴニストとして働くアデノシン受容体活性を誘起することができる。
【００２６】
「アゴニスト」という用語は、相補的な生物学的（活性）受容体に結合して活性化させ、その受容体における生物学的応答を引き起こすか、またはその受容体の既存の活性を増強させる、生物学的に活性なリガンドを言う。実際は、アゴニストは天然のリガンド、本件の場合はアデノシンの効果を擬態し、時には、天然のリガンドによって誘起された効果と比べて、得られる生物学的効果を上昇させる、或いはその期間を延長させることすらある。
【００２７】
本発明の化合物は、アデノシンＡ2A受容体に対する高い選択性および親和性を有し、アデノシン受容体を活性化することが特異的に発見された。従って、本発明の化合物はアデノシンＡ2A受容体アゴニストと認識されることができる。さらに好ましくは、下記の特定の実施例で示されるように、本発明の化合物はアデノシンＡ2A受容体の部分アゴニストである。
【００２８】
受容体が、可能な最大の応答を生じるのは（または誘起（例えば、濃度を上昇したとき））、この受容体を活性化させることによって達成可能である。
【００２９】
本発明の化合物は、たとえその濃度が高くても、それが結合する受容体の最大活性を生成することができない場合は「部分アゴニスト」であるとみなした。
【００３０】
本発明の化合物は、好ましくは、下記を含む：
−  ２−ヨード−８−メチルアミノアデノシン（後述の化合物７）；
−  ２−ヨード−８−エチルアミノアデノシン（後述の化合物８）；
−  ２−ヨード−８−プロピルアミノアデノシン（後述の化合物９）；
−  ２−ヨード−８−ブチルアミノアデノシン（後述の化合物１０）；
−  ２−ヨード−８−ベンジルアミノアデノシン（後述の化合物１１）；
−  ２−（１−ヘキシニル）−８−メチルアミノアデノシン（後述の化合物１２）；
−  ２−（１−ヘキシニル）−８−エチルアミノアデノシン（後述の化合物１３）；
−  ２−（１−ヘキシニル）−８−プロピルアミノアデノシン（後述の化合物１４）；
−  ２−（１−ヘキシニル）−８−ブチルアミノアデノシン（後述の化合物１５）；
−  ２−（１−ヘキシニル）−８−ベンジルアミノアデノシン（後述の化合物１６）；
−  ２−（（Ｅ）−１−ヘキセニル）−８−メチルアミノアデノシン（後述の化合物１７）；
−  ２−（（Ｅ）−１−ヘキセニル）−８−エチルアミノアデノシン（後述の化合物１８）；
−  ２−（（Ｅ）−１−ヘキセニル）−８−プロピルアミノアデノシン（後述の化合物１９）；
−  ２−（（Ｅ）−１−ヘキセニル）−８−ブチルアミノアデノシン（後述の化合物２０）；
−  ２−（（Ｅ）−１−ヘキセニル）−８−ベンジルアミノアデノシン（後述の化合物２１）；
−  ２，８−ジ−（１−ヘキシニル）アデノシン（後述の化合物２２）；
−  ２，８−ジ−ベンジルアミノアデノシン（後述の化合物２３）。
【００３１】
第２の側面に従って、本発明は一般式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製方法を提供する：
【化１２】
2004522795.tif 000006
【００３２】
[ここで、−Ｒ2およびＲ3は同一であるかまたは異なり、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ア（ラ）ルキル、低級アルコキシ、低級アルキリデンヒドラジノ、シアノ、アセトアミノ、ハロゲン、一般式−ＮＲ4Ｒ5の基（ここで、Ｒ4およびＲ5は、独立的に、水素原子、低級アルキルまたはア（ラ）ルキル基である）、または一般式−ＳＲ6の基（ここで、Ｒ6は、水素原子、低級アルキル、低級アルカノイルまたはア（ラ）ルキル基である）を表す：
但し、
（ｉ）Ｒ2が−ＮＨ2であるとき、Ｒ3はハロゲン、アルキル、またはアルコキシを表さない；
（ii）Ｒ2がアルキルチオであるとき、Ｒ3はアルキルを表さない；
（iii）Ｒ2がハロゲンまたはアルキルであるとき、Ｒ3はそれぞれ、ハロゲンまたはアルキル基を表さない]、
該方法は、式（ＩＩ）の化合物を、
【化１３】
2004522795.tif 000007
【００３３】
[ここで、Ｒ1は、水素原子またはメチルカルボニル基を表す]
下記から選択される少なくとも一つの試薬の1以上の当量とともに反応させることを含む方法である：
−ＰｄＣｌ2、トリアリルホスフェート、ＣｕＩ、および、ア（ラ）ルキン；および／または
−テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）、Ｋ2ＣＯ3、および（Ｅ）−１−ボロカテコール−１−ア（ラ）ルケン、および／または
−上記で定義されるＲ3基を含む求核試薬。
【００３４】
本発明の方法は、該選択された試薬の二以上の当量を開始化合物とすれば、一の工程の反応で実行することができ、あるいは二の工程で実行することができる。
【００３５】
反応を一工程で行うとき、得られる化合物は、使用された試薬の量に従って同一かまたは異なる置換基をＲ2およびＲ3に含む。例えば、一当量のみの試薬を使用した場合、次の一般式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｃ８のみが置換され、二以上の当量の試薬を使用した場合は、同じ基でＣ２およびＣ８が置換された化合物が得られる。
【００３６】
二工程の方法を行う場合、Ｒ2およびＲ3が異なる生成物を得ることが可能である。このためには、二つの連続的な反応工程において、下記から選択される異なる試薬をそれぞれ約一当量使用する：
−  ＰｄＣｌ2、トリアリルホスフェート、ＣｕＩおよびア（ラ）ルキン；または
−  テトラキス（トリフェニルフォスフィン）−パラジウム（０）、Ｋ2ＣＯ3および（Ｅ）−１−ボロカテコール−１−ア（ラ）ルケン、または
−  定義されたＲ3基を含む求核試薬。
【００３７】
中間生成物として、すなわち、一当量の試薬を用いた後に、次の一般式（ＩＩＩ）の化合物が得られる：
【化１４】
2004522795.tif 000008
【００３８】
[Ｒ3は定義されたもの]
これはさらに、下記から選択される試薬の１当量と反応させられる：
−  ＰｄＣｌ2、トリアリルホスフェート、ＣｕＩおよびア（ラ）ルキン；または
−  テトラキス（トリフェニルフォスフィン）−パラジウム（０）、Ｋ2ＣＯ3および（Ｅ）−１−ボロカテコール−１−ア（ラ）ルケン、または
−  定義されたＲ3基を含む求核試薬；
第２の反応工程の試薬は、第一の反応工程において用いられたものと異なる。
【００３９】
各工程で使用する置換基および試薬によって、２−および８−位置に二つの異なる置換基を有する化合物が得られる二工程の反応とは反対に、一工程の反応において試薬を二（またはそれ以上）当量使用することによって、２−および８−位置の置換基が同一になる。
【００４０】
本発明の方法で使用される式（ＩＩ）の開始化合物は、例えば、臭素を塩基の存在下で次の式（Ｖ）の化合物と反応させることによって得られる：
【化１５】
2004522795.tif 000009
【００４１】
[ここでＲ1は同一かまたは異なり、水素原子またはメチルカルボニル基を表す]。しかしながら、開始化合物を得る他の何れの方法も、本発明の方法に適用可能であることは明白である。
【００４２】
本発明の方法によって得られた化合物は、好ましくはＲ2が水素原子、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、Ｒ3がアルキルアミン、ア（ラ）ルキルアミンまたはアルキニルを表す。
【００４３】
一つの実施例に従って、Ｒ2はヨウ素またはＣ6−アルケニル、またはＣ6−アルキニル基であり、後者は好ましくは、それぞれ、１−ヘキセニルまたは１−ヘキシニルであり、１−ヘキセニル基は好ましくは（Ｅ）１−ヘキセニル異性体である。
【００４４】
Ｒ3がアルキルアミン基である場合、低級アルキルアミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミンからなる群から選択されることが好ましいが、Ｒ3がア（ラ）ルキルアミンである場合、ベンジルアミンが好ましい。
【００４５】
一つの実施形態に従って、Ｒ2は１−ヘキシニルである。しかし、他の実施形態に従って、Ｒ2は（Ｅ）１−ヘキセニルである。両方の実施形態において、Ｒ3は好ましくは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、およびブチルアミンから選択される。
【００４６】
Ｃ２，８−二置換アデノシン誘導体３−５、７−２３の一般的な調製方法は、次のスキームＩに示されるが、これに限定されない：
【化１６】
2004522795.tif 000010
【００４７】
後述するように、化合物２−（１−ヘキシニル）アデノシン（３）は、２−ヨードアデノシン（１）と１−ヘキシンを反応させることによって（良い収率で（８５％））調製された8、15。化合物４は、１を（Ｅ）−１−（ボロカテコール）−１−ヘキセンと反応させることによって調製された10。Ｃ２，８−二置換誘導体を得るために、非保護２−ヨードアデノシン（１）または２´,３´,５´−トリ−Ｏ−アセチル−２−ヨードアデノシン（２）を、Ｃ８−位置で臭素化した16。
【００４８】
続いて、適切なアミンと共に５または６のいずれかを一晩攪拌することによって、この位置に別のアミンを導入することができる。これらの反応条件下で、アセチル保護基が存在する場合は速やかに除去され、化合物７−１１が得られた（良い収率（７０−９１％）で）。
【００４９】
最後に、１−ヘキシニルおよび（Ｅ）−１−ヘキセニル置換基が、化合物３および４のところで上述したように２−位置に導入された。化合物２２および２３は、８−ブロモ−２−ヨードアデノシン（５）を過剰の１−ヘキシンかまたはベンジルアミンで処理することによって得られた。
【００５０】
他の側面に従って、本発明は、予防に有効な量を含めた治療に有効な量の、一以上の式（Ｉ）の化合物または該化合物の塩、および医薬的に許容される添加剤を活性成分として含む医薬組成物を提供する。本発明の組成物において使用される好ましい化合物は上記で定義されたものである。
【００５１】
ここで記載された目的のための有効な量とは、当該技術に精通した者に周知の検討によって決定されるものである。その量は、望ましい治療効果、例えば病気または障害の治療を達成するに十分でなければならない。有効量は典型的に、適正に設計された臨床試験（例えば、投与範囲研究）において決定され、当該技術に精通した者は、有効量を決定するためにそのような試験をいかにして正しく行うかを知っている。一般的に知られているように、有効量は、リガンドと受容体の親和性、体内分布プロファイル、体内半減期のような薬理学的パラメーターを含む種々の要因、望ましくない副作用（あった場合に）、年齢および性別のような要因、その他に依存する。
【００５２】
本発明の医薬組成物は、好ましくは、アデノシンＡ2A受容体の機能に関する病気の治療のためのものである。
【００５３】
ここで使用されている「治療」という用語は、病気に関連した望ましくない症状を回復させるため、そのような症状が起こる前の徴候を防ぐため、病気の進行を遅らせるため、症状の悪化を遅らせるため、慢性期の病気によって起こされる不可逆的な障害を遅らせるため、重症度を減少させるまたは病気を治癒するため、生存率を上げるためまたはより速やかに回復させるため、病気の発生を防ぐため、または上記の二以上の組み合わせに効果的な本発明の化合物または組成物の治療的な量を投与することを言う。本発明に従った治療は、好ましくは、本発明の一以上の化合物によって、アデノシン受容体を活性化させること（またはすでに活性な受容体を上昇させること）を含み、好ましくはアデノシンＡ2A受容体を活性化させることを含む。
【００５４】
「医薬的に許容される添加剤」という用語は、ここでは、前記化合物を組み合わせた物質および、これに限定されないが、希釈剤、賦形剤、担体、固体、または液体充填剤、または典型的に製剤に加えられ、それらが特定の形態、例えば丸薬形態を与えられたときに、それらに形態または粘度（consistency）を与える封入物質を、単純なシロップ、芳香性粉末、および他の様々なエリキシル剤として含む物質を言う。添加剤は、製剤に安定性、無菌性、および等張性（例えば、抗微生物防腐剤、抗酸化剤、キレート剤およびバッファー）を提供するための物質であり、微生物活性を防ぐための物質であり（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などのような抗微生物剤および抗真菌剤）、または食用香料などを有する製剤を提供するための物質である。
【００５５】
好ましくは、添加剤は不活性で、無毒の物質であり、本発明の活性成分と反応しないものである。しかし、添加剤は、活性薬剤とその受容体の結合を増強するように設計されることができる。さらに、添加剤という用語は、予測可能な方法で活性成分の作用に影響する物質である補助薬を含むこともできる。
【００５６】
添加剤は、従来使用されている何れのものでもよく、本発明の化合物の溶解度および反応性の欠乏のような化学−物理的考慮によって、および投与経路によってのみ制限される。
【００５７】
本発明の活性薬剤は好ましくは患者に経口投与される。錠剤、懸濁液、溶液、乳濁液、カプセル、粉末、シロップ等のような、従来の化合物の投与方法が使用可能である。
【００５８】
経口投与のために、本発明の組成物は、本発明の化合物の経口送達を促進するための添加剤を含むことができる。経口投与に適した製剤は、（ａ）水、生理食塩水、またはオレンジジュースのような希釈剤に溶解した、有効量の化合物のような液体溶液、（ｂ）それぞれ固体または顆粒として所定量の活性成分を含む、カプセル、包、錠剤、ロゼンジ、およびトローチ、（ｃ）粉末、（ｄ）適切な液体による懸濁液、および（ｅ）適切な乳濁液、から構成されることができる。液体製剤は、水および、例えばエタノール、ベンジルアルコール、およびポリエチレンアルコールなどのアルコールのような希釈剤、医薬的に許容される界面活性剤を用いた、或いは用いない懸濁剤または乳化剤、を含むことができる。カプセル形態は、例えば、界面活性剤、潤滑剤、および、乳糖、ショ糖、リン酸カルシウム、およびコーンスターチのような不活性充填剤を含む通常の硬いまたは柔らかい殻のゼラチンタイプであることができる。錠剤形態は、一以上の乳糖、ショ糖、マンニトール、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸、微細結晶セルロース、アカシア、ゼラチン、ガーゴム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースソディウムタルク（croscarmellose sodiumk talc）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、および他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、加湿剤、防腐剤、香料、および薬理学的に適合する担体を含むことができる。ロゼンジ形態は、ゼラチンおよびグリセリンのような不活性基剤、またはショ糖およびアカシア、乳濁液、ゲルなどの中に活性成分を含む錠剤と同様に、香料中の活性薬剤、通常はショ糖およびアカシアまたはトラガカントを含むことができる。
【００５９】
あるいは、その化合物は患者に非経口的に投与されることもできる。この場合、組成物は一般的に、注射可能な投与形態単位（溶液、懸濁液、乳濁液）に配合される。注射に適した医薬製剤は、滅菌水溶液または分散液、および、滅菌注射液または分散液に再構成される滅菌粉末である。担体は、溶媒、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、脂質ポリエチレングリコールなど）、それらの適切な混合物、および、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、ダイズ油、トウモロコシ油、ヒマワリ油、またはラッカセイ油のような植物油；オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルのような脂肪酸エステル、およびそれ自体周知の他の様々な溶媒系、を含む分散剤であることができる。担体は、活性薬剤の物理的および化学的特性に基づいて選択される。
【００６０】
活性成分の水に対する溶解度が低く、それ故、油性の担体が使用される場合、適した流動度は例えば、レシチンのようなコーティングを使用することによって、分散剤の場合は必要な粒子サイズを維持することによって、また、界面活性剤を使用することによって維持されることができる。
【００６１】
非経口製剤に使用するのに適した脂肪酸は、オレイン酸、ステアリン酸、およびイソステアリン酸を含む。オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルは適した脂肪酸エステルの例である。
【００６２】
活性成分の水に対する溶解度が低い場合に、非経口製剤に使用するのに適した石けん（soap）は、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム、およびトリエタノールアミン塩、および、（ａ）例えば、ハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、およびハロゲン化アルキルピリジニウムのような陽イオン洗浄剤、（ｂ）例えば、アルキル、アリール、およびオレフィンスルホン酸塩、アルキル、オレフィン、エーテル、およびモノグリセリド硫酸塩、およびスルホサクシネートのような陰イオン洗浄剤、（ｃ）例えば、脂肪族アミン酸化物、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリオキシ−エチレンポリプロピレンコポリマーのような非イオン性洗浄剤、（ｄ）例えば、アルキル−β−アミノプリオピオネート(aminopriopionates)、および２−アルキル−イミダゾリン四級アンモニウム塩のような両イオン性洗浄剤、および（３）それらの混合物である。
【００６３】
さらに、注射位置の刺激を最小にするかまたは除去するために、組成物は、約１２〜１７の親水‐親油平衡（ＨＬＢ）を持つ一以上の非イオン性界面活性剤を含むことができる。適した界面活性剤は、モノオレイン酸ソルビタンおよび、プロピレングリコールとプロピレンオキシドの縮合によって形成される疎水性基を有する、エチレンオキシド高分子量付加体のようなポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む。
【００６４】
添加剤の選択は、組成物を投与するのに使用する特定の方法によるのと同じように、本発明の特定の化合物によって特に決定される。
【００６５】
上記にも関わらず、本発明の組成物は、本発明の化合物を一以上含み、他の生物学的活性物質を構成し、複合治療効果を提供することができる。
【００６６】
上記で指摘したように、本発明の化合物は、アデノシン受容体、特にアデノシンＡ2A受容体に結合し、それを活性化し、またはその活性を誘起する能力があることが発見された。従って、本発明の組成物は、好ましくは、標的細胞に存在するアデノシンＡ2A受容体の活性化または活性の誘起を必要とする病気または障害を治療するためのものである。例えば、本発明の化合物または組成物は、高血圧、虚血性心疾患または脳疾患のような循環系疾患の治療または予防剤として有用である。また、本発明の化合物または組成物は、例えば精神病の治療、または創傷治療のための神経弛緩薬として有用である。
【００６７】
上記または下記の本発明の化合物および組成物は、個々の患者の臨床的条件、投与の方法および部位、投与スケジュール、個々の年齢、性別、体重、および他の医学開業医に周知の要因を考慮に入れて、好ましい医学的な習慣に従って、投与および投薬される。
【００６８】
投薬は、一日一度、または数日間に複数回であることができる。治療は一般的に、病気の進行の長さ、および薬の有効性および処置される個々の種と釣り合う長さを有する。適切な投与および投薬療法は、当該分野の通常の技術者に周知の従来の範囲決定技術（range-finding techniques）によって決定されることができる。一般に、治療はより少ない投薬量、即ち、化合物の最適投薬量よりも少ない投薬量から開始される。その後、投薬量は、その状況下での最適効果に達するまで、少しずつ増加される。例えば投薬量範囲は、体重あたり、約０.００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇが一日当りに処置される。
【００６９】
本発明は例証した方法で開示されたが、ここで使用された用語は、限定されず、記述の言葉の本来の意味を意図するものと理解されるべきである。上述の示唆を考慮に入れた本発明の多くの改変および変更が可能であることは明らかである。それ故、本発明は、後述の特定の開示による他に、従属請求項の範囲内で行われることが理解されるべきである。
【００７０】
開示を通して、様々な刊行物が参照番号と対応して述べられる。刊行物の全引用は後の一覧に記載する。
【００７１】
（特定の実施例）
材料および方法
−化学物質および溶媒
全試薬は、標準的な市販元から分析用等級で入手した。[3Ｈ]ＤＰＣＰＸ（１，３−ジプロピル−８−シクロペンチルキサンチン）、[3Ｈ]ＣＧＳ  ２１６８０、および[125Ｉ]ＡＢ−ＭＥＣＡは、ＮＥＮ（Hoofddorp,The Netherlands）から購入した。
【００７２】
−クロマトグラフィー
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、ＭｅｒｃｋのシリカゲルＦ２５４を用いたアルミニウムシート（２０×２０）を使用して行った。スポットはＵＶ（２５４ｎｍ）で視覚化した。分取カラムクロマトグラフィーはシリカゲル（２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）を用いて行った。
【００７３】
−機器および分析
元素分析はＣ，Ｈ，Ｎについて行った（分析化学研究部門、レイデン大学、オランダ）。13Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、５０.１  ＭＨｚで、フーリエ変換モードで動作するＰＧ２００コンピュータを備えたJEOL JNM-FX 200分光器を使用して測定した。1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、上記の分光器を用いて２００ＭＨｚで、またはフーリエ変換モードで動作するＡＳＰＥＣＴ−２０００コンピュータを備えたBruker WM-300分光器を用いて３００ＭＨｚで測定した。1Ｈおよび13Ｃ  ＮＭＲの化学シフトは、内部標準であるテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対し、ｐｐｍ（δ）で与えられる。
【００７４】
全ての高分解能質量スペクトルは、ＥＩ実験（７０ｅＶ、分解能  １０００）の直接挿入プローブを備えたFinnigan MAT900質量分光器で、またはＥＳＩ実験のためのエレクトロスプレーインターフェースを備えたFinnigan MAT TSQ-70分光器で測定した。スペクトルは、８０／２０のメタノール／Ｈ2Ｏに溶解した検体を一定に注入して収集した。ＥＳＩは、ソフトなイオン化技術であり、化学種を陽イオン化モードにおいてプロトン化、ナトリウム化し、陰イオン化モードで脱プロトン化する。
【００７５】
化合物の分析は、移動相に  溶出剤Ａ：２０％  ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−１００％ＣＨ3ＣＮ、３５分、または、溶出剤Ｂ：３０％  ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ−１００％ＭｅＯＨ、４０分、のいずれかを用い；  Ａｌｌｔｉｍａ  Ｃ１８  ５μ（２５０ｍｍ×４.６ｍｍ）カラム（Alltech Nederland BV,Breda,the Netherlands）を使用し、流速１ｍＬ／分で、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステム、７１２システムコントローラーソフト。Gilson Netherlands,Meyvis en Co BV,Bergen op Zoom,the Netherlands）によって行った。ピークは、ＵＶ吸光度（２５４ｎｍ）を測定して確定した。保持時間は与えられている。
【００７６】
融点は、Ｂｏｃｈｉキャピラリー融点装置で測定した。
【００７７】
＜合成手順＞（次に記載する化合物は、初出時に括弧中で定義したそれらの番号によって示されることもある）
２−ヨードアデノシン（化合物１）は、文献に従って調製した17。収率  ８０％；ｍｐ  １８５−１８７℃；Ｒｆ  ０．２１（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）。
【００７８】
２’，３’，５’−トリ-Ｏ-アセチル-2-ヨードアデノシン（化合物２）。
【００７９】
アセトニトリル（１３ｍｌ）およびＥｔ3Ｎ（０.５６ｍｌ、４．０４ｍｍｏｌ）の混合物に懸濁した２−ヨードアデノシン（１、４００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、９．３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に、無水酸（０．３４ｍｌ、３．６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間攪拌した後、溶液は透明になった。メタノール（５ｍｌ）を添加し、続けて５分間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ2Ｏ（１５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、さらにカラムクロマトグラフィーで精製した（溶出媒ＥｔＯＡｃ）。
【００８０】
収量  ４３４ｍｇ（０．８４  ｍｍｏｌ，８２％），Ｒｆ  ０．７０（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８），７．７９（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ2），６．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１５  Ｈｚ，Ｈ−１’），５．８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８４  Ｈｚ，Ｈ−２’），５．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１４  Ｈｚ，Ｈ−３’），４．４０−４．２５（ｍ，３Ｈ，Ｈ−４’，５’），２．１１（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3），２．０４（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3），１．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3）ｐｐｍ。
【００８１】
２−ヨード−８−ブロモアデノシン（化合物５）。
【００８２】
２−ヨードアデノシン（１、２．９３ｇ、７．４５  ｍｍｏｌ）をＮａＯＡｃバッファー（１．０  Ｍ、ｐＨ４、５０  ｍｌ）に５０℃で溶解した。この溶液を室温まで冷却し、臭素（０．４６  ｍＬ、８．９４  ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、ＮａＨＳＯ3を加えて過剰の臭素を駆逐し、溶液のｐＨをＮａＯＨ溶液（５Ｍ）で７に調節した。反応混合物を４℃で５時間維持し、沈殿物を濾過した。白色固体を水で洗浄し乾燥した。収量  ２．４３ｍｇ（５．１４  ｍｍｏｌ、６９％）、Ｒｆ  ０．６９（ｌ０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ７．９１（ｓ，２Ｈ，ＮＨ2），５．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５２  Ｈｚ，Ｈ−１’），５．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８４  Ｈｚ，ＯＨ−２’），５．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０  Ｈｚ，ＯＨ−５’），５．０３−４．８４（ｍ，２Ｈ，ＯＨ−３’，Ｈ−２’），４．２０−４．０９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’），３．９７−３．８８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），３．７１−３．４２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’）ｐｐｍ。
【００８３】
２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−２−ヨード−８−ブロモアデノシン（化合物６）。
【００８４】
Ｎａ2ＨＰＯ4水溶液（１０％  ｗ／ｖ、１０  ｍＬ）に、臭素（８３．５μＬ）を添加した。この混合物を、ほとんどの臭素が溶解するまで１５分間強力に攪拌した。その後、デカントした臭素溶液２．６ｍＬを、氷／水槽で冷却したジオキサン（２．６ｍｌ）中の２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−２−ヨードアデノシン（２、１３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に添加した。２０分後、氷槽を取り除き、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を再び冷却し（氷槽で）、無色になるまでＮａＨＳＯ3（１．８Ｍ）を滴下した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（１×２５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。混合性の有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出媒  ＥｔＯＡｃ）で精製した。収量  ９４．２  ｍｇ（０．１６  ｍｍｏｌ，６３％），  Ｒｆ  ０．６１（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−  ｄ6）δ  ７．９５（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ2），６．０１−５．９９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１’，２’），５．７５−５．７３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’），４．３７−４．１７（ｍ，３Ｈ，Ｈ−４’，５’），２．１０，２．０８，１．９７（３×ｓ，９Ｈ，３×ＣＯＣＨ3）ｐｐｍ。
【００８５】
８−アルキルアミノ−２−ヨードアデノシン７−１０を得るための化合物５または６のアミノ化は、一般に次のとおりである。８−ブロモ−２−ヨードアデノシン（５）または２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−２−ヨード−ブロモアデノシン（６）（０．１７  ｍｍｏｌ）に、適切なアルキルアミンを添加し（過剰）、室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、生成物を水から結晶化させた。
【００８６】
２−ヨード−８−メチルアミノアデノシン（化合物７）
反応は、２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−２−ヨード−８−ブロモアデノシン（６、１００  ｍｇ、０．１７  ｍｍｏｌ）および、メチルアミン（１６  ｍｌ、水中４０％  ｗ／ｖ）を用いて行った。収量  ５４．６ｍｇ（０．１３  ｍｍｏｌ，７７％），ｍｐ  １６２−１６４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−  ｄ6）δ  ７．０２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１５  Ｈｚ，ＮＨ），６．９３（ｓ，２Ｈ，ＮＨ2），５７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５６  Ｈｚ，  Ｈ−１’），５．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８１  Ｈｚ，ＯＨ−２’），５．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５２  Ｈｚ，ＯＨ−５’），５．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４６  Ｈｚ，ＯＨ−３’），４．５６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．１５  Ｈｚ，  Ｈ−２’），４．０９−４．０４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’），３．９８−３．９１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），３．６８−３．５７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’），２．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．４６  Ｈｚ，ＣＨ3）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３（Ｍ＋Ｈ）+；Ａｎａｌ．（Ｃ11Ｈ1５ＩＮ6Ｏ4）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【００８７】
２−ヨード−８−エチルアミノアデノシン（化合物８）
反応は、２−ヨード−８−ブロモアデノシン（５、９０  ｍｇ、０．１９  ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（２．５ｍｌ、水中７０％  ｗ／ｖ）を用いて行った。収量  ５８．３ｍｇ（０．１３  ｍｍｏｌ，７０％），ｍｐ  ２０５−２０７℃，Ｒｆ  ０．１５（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ６．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１５  Ｈｚ，ＮＨ），６．８９（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），５．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５６  Ｈｚ，Ｈ−１’），５．６５−５．６１（ｍ，１Ｈ，ＯＨ−２’），５．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１８  Ｈｚ，ＯＨ−５’），５．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７７  Ｈｚ，ＯＨ−３’），４．５５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．１７  Ｈｚ，Ｈ−２’），４．０８−４．０４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’），３．９４（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４’），３.６５−３．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’），２．４９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１．１６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２１  Ｈｚ，ＣＨ3）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７（Ｍ＋Ｈ）+；Ａｎａｌ．（Ｃ12Ｈ17ＩＮ6Ｏ4）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【００８８】
２−ヨード−８−プロピルアミノアデノシン（化合物９）
反応は、２−ヨード−８−ブロモアデノシン（５、９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびプロピルアミン（２．５ｍｌ、水中７０％  ｗ／ｖ）を用いて行った。収量  ６８．８  ｍｇ（０．１５  ｍｍｏｌ，８０％），ｍｐ  １６０−１６２℃，  Ｒｆ  ０．２０（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ６．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０  Ｈｚ，ＮＨ），６．８７（ｓ，２Ｈ，ＮＨ2），５．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２４  Ｈｚ，Ｈ−１’），５．６７−５．６３（ｍ，  １Ｈ，ＯＨ−２’），５．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１８  Ｈｚ，ＯＨ−５’），５．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７７  Ｈｚ，ＯＨ−３’），４．５６−４．５１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’），４．０９−４．０３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’），３．９６−３．９４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），３．６２−３．５９（ｍ，４Ｈ，Ｈ−５’，ＮＨＣＨ2），１．５７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２０  Ｈｚ，ＣＨ2ＣＨ3），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５０  Ｈｚ，ＣＨ3）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５１（Ｍ＋Ｈ）+；Ａｎａｌ．（Ｃ13Ｈ19ＩＮ6Ｏ4）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【００８９】
２−ヨード−８−ブチルアミノアデノシン（化合物１０）
反応は、２−ヨード−８−ブロモアデノシン（５、１．１５  ｇ、２．４４  ｍｍｏｌ）および、ｎ−ブチルアミン（２５ｍｌ）で行った。全て溶解するために、数滴の水を添加した。収量  ０．９２  ｇ（１．９８  ｍｍｏｌ，８１％），ｍｐ  １４２−１４４℃，Ｒｆ  ０．２３（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ６．９４−６．８６（ｍ，３Ｈ，ＮＨ，ＮＨ2），５．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５６  Ｈｚ，Ｈ−１’），５．６７−５．６２（ｍ，１Ｈ，ＯＨ−２’），５．３０−５．１６（ｍ，２Ｈ，ＯＨ−３’，５’），４．５４−４，４９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’），４．０７−４．０４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’），３．９５−３．９２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），３．６４−３．５７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’），２．４９−２．４２（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ2），１．５５−１．２６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２ｌ  Ｈｚ，ＣＨ3）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６４（Ｍ＋Ｈ）+；Ａｎａｌ．（Ｃ14Ｈ21ＩＮ6Ｏ4）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【００９０】
２−ヨード−８−ベンジルアミノアデノシン（化合物１１）
８−ブロモ−２−ヨードアデノシン（５、１．２８  ｇ、２．１４  ｍｍｏｌ）をベンジルアミン（２１．４  ｍｍｏｌ、２．３４  ｍｌ）に溶解し、全て溶解するために数滴の水を添加した。混合物を６０℃で一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。白色固体をＣＨ2Ｃｌ2中で攪拌し、濾過して乾燥させた。収量  ０．９７  ｇ（１．９５  ｍｍｏｌ，９１％），ｍｐ  １２８−１３０℃，Ｒｆ  ０．１９（５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ７．６５（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），７．３７−７．２１（ｍ，５Ｈ，フェニル），６．９１（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ2），５．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９０  Ｈｚ，Ｈ−１’），５．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．４３  Ｈｚ，ＯＨ−２’），５．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５２  Ｈｚ，ＯＨ−５’），５．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７７  Ｈｚ，ＯＨ−３’），４．６５−４．５５（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２’，ＮＨＣＨ2），４．１２−４．０７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’），４．０７−３．９７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），３．６４−３．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）+；Ａｎａｌ．（Ｃ17Ｈ19ＩＮ6Ｏ4）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【００９１】
１−ヘキシン基を誘導体１および７−１１に導入して、化合物３および１２−１６を得るための一般的な手順は、次の通りである。乾燥アセトニトリル（５ｍｌ）およびＥｔ3Ｎ（５ｍｌ）中の２−ヨードアデノシン（１）または適切な２−ヨード−８−ア（ラ）ルキルアミノアデノシン（７〜１１）（０．６５ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下で、ＣｕＩ（９．３  ｍｇ、４８．８  μｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（６．０ｍｇ、３３．８μｍｏｌ）、Ｐｈ3Ｐ（１９．５  ｍｇ、７４．３  μｍｏｌ）および１−ヘキシン（３．１５ｍｍｏｌ、３６２μｌ）を添加した。この混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製した。
【００９２】
２−（１−ヘキシニル）アデノシン（化合物３）8
反応は、２−ヨードアデノシン（１、２５５  ｍｇ、０．６５  ｍｍｏｌ）および１−ヘキシン（３．１５  ｍｍｏｌ）で行った。この混合物をカラムクロマトグラフィーで精製した（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）。収量  １９２  ｍｇ（０．５５  ｍｍｏｌ，８５％），ｍｐ  １０６−１０９℃；Ｒｆ  ０．１０（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８），７．４１（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ2），５．８４（ｄ，Ｊ＝６．１８  Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１’），５．４５（ｄ，Ｊ＝６．１８  Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ−２’），５．２２−５．１６（ｍ，１Ｈ，ＯＨ−５’），５．２２−５．１６（ｍ，１Ｈ，ＯＨ−３’），４．５２（ｑ，Ｊ＝５．１５  Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），４．１１（ｑ，Ｊ＝３．４３  Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３’），３．９３（ｐｄ，Ｊ＝３．４３  Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），３．６５−３．４８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’），２．３９（ｔ，Ｊ＝６．８６  Ｈｚ，２Ｈ，≡ＣＣＨ2），１．５１−１．３９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．８７  Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８（Ｍ＋Ｈ）+；Ａｎａｌ．（Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ4  ０．２２  ＣＨ2Ｃｌ2）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【００９３】
２−（１−ヘキシニル）−８−メチルアミノアデノシン（化合物１２）
反応は、２−ヨード−８−メチルアミノアデノシン（７、５０  ｍｇ、０．１２  ｍｍｏｌ）および１−ヘキシン（０．５８  ｍｍｏｌ）で行った。この混合物をカラムクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製した。収量  ３６  ｍｇ（０．０９  ｍｍｏｌ，７９％），ｍｐ  １６１−１６３℃；  Ｒｆ  ０．２３（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８１  Ｈｚ，ＮＨ），６．６１（ｓ，２Ｈ，ＮＨ2），５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５５  Ｈｚ，  Ｈ−１’），５．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４７  Ｈｚ，ＯＨ−２’），５．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８７  Ｈｚ，ＯＨ−５’），５．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１２  Ｈｚ，ＯＨ−３’），４．５８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．８３  Ｈｚ，Ｈ−２’），４．１０−４．０３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’），３．９５（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４’），３．６２（ｂｓ，２Ｈ，Ｈ−５’），２．８７（ｓ，３Ｈ，Ｊ＝４．４６  Ｈｚ，ＮＨＣＨ3），２．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８７  Ｈｚ，≡ＣＣＨ2），１．５３−１．３９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８７  Ｈｚ，ＣＨ3）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋Ｈ）+；Ａｎａｌ．（Ｃ17Ｈ24Ｎ6Ｏ4）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【００９４】
２−（１−ヘキシニル）−８−エチルアミノアデノシン（化合物１３）
反応は、２−ヨード−８−エチルアミノアデノシン（８、６７  ｍｇ、０．１５  ｍｍｏｌ）および１−ヘキシン（０．７３  ｍｍｏｌ）で行った。収量  ４９ｍｇ（０．１２  ｍｍｏｌ，８３％），ｍｐ  ２３０−２３２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ６．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０  Ｈｚ，ＮＨ），６．５７（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），５．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５５  Ｈｚ，Ｈ−１’），５．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０  Ｈｚ，ＯＨ−２’），５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５２  Ｈｚ，ＯＨ−５’），５．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１２  Ｈｚ，ＯＨ−３’），４．５７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．１８Ｈｚ，Ｈ−２’），４．０８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’），３．９５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），３．６４−３．６０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’），３．０５（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ2），２．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２１  Ｈｚ，≡ＣＨＣＨ2），１．５１−１．４０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3），１．１６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２０  Ｈｚ，ＮＨＣＨ2ＣＨ3），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．１５  Ｈｚ，  ＣＨ3）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ａｎａｌ．（Ｃ18Ｈ26Ｎ6Ｏ4）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【００９５】
２−（１−ヘキシニル）−８−プロピルアミノアデノシン（化合物１４）
反応は、２−ヨード−８−プロピルアミノアデノシン（９、６８  ｍｇ、０．１５  ｍｍｏｌ）および１−ヘキシン（０．７３ｍｍｏｌ）で行った。混合物はカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−１０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で行った。収量  ４９  ｍｇ（０．１２  ｍｍｏｌ，８０％），ｍｐ  １８４−１８６℃；Ｒｆ  ０．６０（１０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ６．９８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１５  Ｈｚ，ＮＨ），６．５４（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ2），５．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５５  Ｈｚ，Ｈ−１’），５．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４６  Ｈｚ，ＯＨ−２’），５．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８６  Ｈｚ，ＯＨ−５’），５．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１２  Ｈｚ，ＯＨ−３’），４．５５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８６  Ｈｚ，Ｈ−２’），４．０６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’），３.９６（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４’），３．６１（ｂｓ，２Ｈ，Ｈ−５’），２．４９（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ2），２．３６（ｍ，２Ｈ，≡ＣＣＨ2），１．６０−１．４２（ｍ，６Ｈ，ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ2），０．８９（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．５５  Ｈｚ，２×ＣＨ3）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）+；Ａｎａｌ．（Ｃ19Ｈ28Ｎ6Ｏ4）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【００９６】
２−（１−ヘキシニル）−８−ブチルアミノアデノシン（化合物１５）
反応は、２−ヨード−８−ブチルアミノアデノシン（１０、２００  ｍｇ、０．４３  ｍｍｏｌ）および１−ヘキシン（２．０８  ｍｍｏｌ）で行った。混合物はカラムクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製した。収量  １１１  ｍｇ（０．２６  ｍｍｏｌ，６２％），ｍｐ  １８２−１８４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ６．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４９  Ｈｚ，ＮＨ），６．５５（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），５．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９０  Ｈｚ，Ｈ−１’），５．７７−５．７２（ｍ，１Ｈ，ＯＨ−２’），５．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５２  Ｈｚ，ＯＨ−５’），５．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１２  Ｈｚ，ＯＨ−３’），４．５４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．８４  Ｈｚ，Ｈ−２’），４．０９−４．０４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’），３．９５−３．９３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），３．６４−３．５９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’），３．０９（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ2），２．３６（ｍ，２Ｈ，≡ＣＣＨ2），１．５１−１．３０（ｍ，８Ｈ，２×ＣＨ2ＣＨ2），０．８９（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．５５  Ｈｚ，２×ＣＨ3）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）+；Ａｎａｌ．（Ｃ20Ｈ30Ｎ6Ｏ4）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【００９７】
２−（１−ヘキシニル）−８−ベンジルアミノアデノシン（化合物１６）
反応は、２−ヨード−８−ベンジルアミノアデノシン（１１、２３０  ｍｇ、０．４６  ｍｍｏｌ）および１−ヘキシン（２．２３  ｍｍｏｌ）で行った。混合物はカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製した。収量  １４６  ｍｇ（０．３２  ｍｍｏ１，７０％），ｍｐ  １４１−１４３℃；Ｒｆ  ０．２６（５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）；  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ７．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１０  Ｈｚ，ＮＨ），７．３６−７．１８（ｍ，５Ｈ，フェニル），６．５９（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ2），５．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７１  Ｈｚ，Ｈ−１’），５．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８５  Ｈｚ，ＯＨ−２’），５．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，ＯＨ−５’），５．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１８  Ｈｚ，ＯＨ−３’），４．６４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．６４  Ｈｚ，Ｈ−２’），４．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．６５  Ｈｚ、ＮＨＣＨ2），４．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０９  Ｈｚ，Ｈ−３’），３．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６０  Ｈｚ，Ｈ−４’），３．６２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝２．５８  Ｈｚ，Ｈ−５’），２．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９２  Ｈｚ，≡ＣＣＨ2），１．５５−１３４（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１１  Ｈｚ，ＣＨ3）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ＋Ｈ）+；Ａｎａｌ．（Ｃ23Ｈ28Ｎ6Ｏ4）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【００９８】
（Ｅ）−１−（ボロカテコール）−１−ヘキセン10。
【００９９】
収率  ７５％；  Ｒｆ  ０．２８（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ４０／６０  ４０／６０＝１：１）。
【０１００】
（Ｅ）−１−ヘキセン基を誘導体１および７−１１に導入して、化合物３および１７−２１を得る一般的な手順は、次のとおりである。ＣＨ3ＣＮ：ＤＭＦ（１：１）  ２０ｍｌ中の、２−ヨードアデノシン（１）または適切な２−ヨード−８−ア（ラ）ルキルアミノアデノシン（７−１１）（０．８２  ｍｍｏｌ）溶液に、５０ｍｇのテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）を添加し、その混合物を室温で１５分間攪拌した。その後、Ｋ2ＣＯ3および（Ｅ）−１−（ボロカテコール）−１−ヘキセン（２．４６  ｍｍｏｌ）を各５００ｍｇ添加し、懸濁液を５時間還流した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製した。
【０１０１】
２−（（Ｅ）−１−ヘキセニル）アデノシン（化合物４）10。
【０１０２】
反応は、２−ヨードアデノシン（１、１５０  ｍｇ、０．３８  ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−１−ボロカテコール）−１−ヘキセン（１．１４  ｍｍｏｌ）で行った。混合物はカラムクロマトグラフィーで精製（５−３０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2））した。収量  ２７  ｍｇ（０．０８  ｍｍｏｌ，２０％），ｍｐ  １２４−１２７℃；Ｒｆ  ０．１０（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ−ｄ4）δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８），７．０５−６．９７（ｍ，１Ｈ，＝ＣＨＣＨ2），６．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４４  Ｈｚ，＝ＣＨ），５．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５２  Ｈｚ，Ｈ−１’），４．８１−４．７８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’），４．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８１  Ｈｚ，Ｈ−３’），４．１７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），３．８１（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝１８．８８  Ｈｚ，Ｊ＝２．４１  Ｈｚ，Ｈ−５’），２．２５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．８４  Ｈｚ，＝ＣＨＣＨ2），１．４８−１．３６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８７  Ｈｚ，ＣＨ3）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＰＬＣ，システム  Ａ：２０−１００％  ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、３５分、保持時間＝８．９２分、；システム  Ｂ：３０−１００％  ＣＨ3ＯＨ／Ｈ2Ｏ、４０分、保持時間＝２０．３７分。
【０１０３】
２−（（Ｅ）−１−ヘキセニル）−８−メチルアミノアデノシン（化合物１７）。
【０１０４】
反応は、２−ヨード−８−メチルアミノアデノシン（７、５２０  ｍｇ、１．２３  ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−１−（ボロカテコール）−１−ヘキセン（３．７０  ｍｍｏｌ）で行った。混合物はカラムクロマトグラフィー（２０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製した。収量  ４２  ｍｇ（１．１１  ｍｍｏｌ，９％），ｍｐ  １６１−１６６℃；  Ｒｆ  ０．６０（２０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ4）  δ  ６．９１−６．８３（ｍ，１Ｈ，＝ＣＨＣＨ2），６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４４  Ｈｚ，＝ＣＨ），５．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５５  Ｈｚ，Ｈ−１），４．８１−４．７４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’），４．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４９  Ｈｚ，Ｈ−３’），４．１３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），３．８２−３．７９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’），２．９７（ｍ，３Ｈ，ＮＨＣＨ3），２．２９−２．２２（ｍ，２Ｈ，＝ＣＨＣＨ2），１．５２−１．３６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2），０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．５２  Ｈｚ，ＣＨ3）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＰＬＣ，システムＡ：２０−１００％  ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、３５分、保持時間＝６．１５分、；システム  Ｂ：３０−１００％  ＣＨ3ＯＨ／Ｈ2Ｏ、４０分、保持時間  １８．６７分。
【０１０５】
２−（（Ｅ）−１−ヘキセニル）−８−エチルアミノアデノシン（化合物１８）。
【０１０６】
反応は、２−ヨード−８−エチルアミノアデノシン（８、７４０  ｍｇ、１．７０  ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−１−（ボロカテコール）−１−ヘキセン（５．０９  ｍｍｏｌ）で行った。混合物はカラムクロマトグラフィー（１０−２０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製した。収量  ２３  ｍｇ（０．０６  ｍｍｏｌ，５％），ｍｐ  １２８−１３０℃；  Ｒｆ  ０．６１  （２０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ4）δ  ６．９２−６．８２（ｍ，１Ｈ，＝ＣＨＣＨ2），６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０４  Ｈｚ，＝ＣＨ），６．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６４  Ｈｚ,Ｈ−１’），４．８０−４．７６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’），４．２９−４．２７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’），４．１３−４．１１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），３．８１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８９  Ｈｚ，Ｈ−５’），３．４２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．０２  Ｈｚ，ＮＨＣＨ2），２．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．００  Ｈｚ，＝ＣＨＣＨ2），１．５３−１．３３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2），１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．７２  Ｈｚ，ＮＨＣＨ2ＣＨ3），０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１１  Ｈｚ，ＣＨ3）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＰＬＣ，システム  Ａ：２０−１００％  ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、３５分、保持時間  ７．４２分、；システム  Ｂ：３０−１００％  ＣＨ3ＯＨ／Ｈ2Ｏ、４０分、保持時間＝２０．１６分。
【０１０７】
２−（（Ｅ）−１−ヘキセニル）−８−プロピルアミノアデノシン（化合物１９）
反応は、２−ヨード−８−プロピルアミノアデノシン（９、４００  ｍｇ、０．８９  ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−１−（ボロカテコール）−１−ヘキセン（２．６７  ｍｍｏｌ）で行った。混合物はカラムクロマトグラフィー（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製した。収量  ４３  ｍｇ（０．１１  ｍｍｏｌ，１２％），ｍｐ  １７０−１７２℃；  Ｒｆ  ０．４１（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ4）δ  ６．９３−６．８２（ｍ，１Ｈ，＝ＣＨＣＨ2），６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４８  Ｈｚ，＝ＣＨ），６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６５  Ｈｚ，Ｈ−１’），４．７９−４．７４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’），４．２９−４．２６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’），４．１３−４．１２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），３．８１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４  Ｈｚ，Ｈ−５’），３．３７−３．３２（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ2），２．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１６  Ｈｚ，＝ＣＨＣＨ2），１．８９−１．６６（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ2ＣＨ2），１．５１−１．３５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2），１．０２−０．９１（ｍ，６Ｈ，２×ＣＨ3）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＰＬＣ，システム  Ａ：２０−１００％  ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、３５分、保持時間  ８．１０分、；システム  Ｂ：３０−１００％  ＣＨ3ＯＨ／Ｈ2Ｏ、４０分、保持時間＝２０．２５分。
【０１０８】
２−（（Ｅ）−１−ヘキセニル）−８−ブチルアミノアデノシン（化合物２０）
反応は、２−ヨード−８−ブチルアミノアデノシン（１０、３８０  ｍｇ、０．８２  ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−１−（ボロカテコール）−１−ヘキセン（２．４６  ｍｍｏｌ）で行った。混合物は、カラムクロマトグラフィー（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製した。収量  ４２  ｍｇ（０．１０  ｍｍｏｌ，１２％）；  Ｒｆ  ０．４４（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ4）δ  ６．９４−６．８０（ｍ，１Ｈ，＝ＣＨＣＨ2），６．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４２  Ｈｚ，＝ＣＨ），６．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６２  Ｈｚ，  Ｈ−１’），４．８１−４．６９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’），４．３１〜４．２０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’），４．２０−４．０５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），３．８７−３．７０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’），３．３５−３．２３（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ2），２．２９−２．０５（ｍ，２Ｈ，＝ＣＨＣＨ2），１．７２−１．２０（ｍ，８Ｈ，２×ＣＨ2ＣＨ2），１．００−０．８３（ｍ，６Ｈ，２×ＣＨ3）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＰＬＣ，システム  Ａ：２０−１００％  ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、３５分、保持時間＝８．５３分、；  システム  Ｂ：３０−１００％  ＣＨ3ＯＨ／Ｈ2Ｏ、４０分保持時間＝２０．４７分。
【０１０９】
２−（（Ｅ）−１−ヘキセニル）−８−ベンジルアミノアデノシン（化合物２１）
反応は、２−ヨード−８−ベンジルアミノアデノシン（１１、４１０  ｍｇ、０．８２  ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−１−（ボロカテコール）−１−ヘキセン（２．４７  ｍｍｏｌ）で行った。収量  ４１  ｍｇ（０．１０  ｍｍｏｌ，１１％），ｍｐ  １５３−１５５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ4）δ  ７．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１０  Ｈｚ，ＮＨ），７．３６−７．１８（ｍ，５Ｈ，フェニル），６．５９（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ2），６．９４−６．８０（ｍ，１Ｈ，＝ＣＨＣＨ2），６．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４２Ｈｚ，＝ＣＨ），５．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７１  Ｈｚ，Ｈ−１’），５．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８５  Ｈｚ，ＯＨ−２’），５．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７４  Ｈｚ，ＯＨ−５’），５．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１８  Ｈｚ，ＯＨ−３’），４．６４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．６４  Ｈｚ，Ｈ−２’），４．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．６５  Ｈｚ，ＮＨＣＨ2），４．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０９  Ｈｚ，Ｈ−３’），３.９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６０  Ｈｚ，Ｈ−４’），３．６２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝２．５８  Ｈｚ，Ｈ−５’），２．２９−２．０５（ｍ，２Ｈ，＝ＣＨＣＨ2），１．７２−１．２０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2），１．００−０．８３（ｍ，３Ｈ，ＣＨ3）ｐｐｍ；  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＰＬＣ，  システム  Ａ：２０−１００％  ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、３５分、保持時間  ９．６１分、；  システム  Ｂ：３０−１００％  ＣＨ3ＯＨ／Ｈ2Ｏ、４０分、保持時間＝２６．１０分。
【０１１０】
２，８−ジ−（１−ヘキシニル）アデノシン（化合物２２）
２−ヨード−８−ブロモアデノシン（５、１５０  ｍｇ、０．３２  ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＣＨ3ＣＮおよび３ｍｌのＥｔ3Ｎ（乾燥）に溶解した。その後、４．５  ｍｇのＣｕＩ（２３．６μｍｏｌ）、２．９ｍｇのＰｄＣｌ2（１６．４μｍｏｌ）および９．６ｍｇのＰｈ3Ｐ（３６．４μｍｏｌ）に加えた。続いて、１．５５  ｍｍｏｌ（１７８μｌ）の１−ヘキシンを添加し、混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製した。収量は、９６  ｍｇ（０．２２  ｍｍｏｌ，７０％），ｍｐ  １４６−１４８℃；  Ｒｆ  ０．４８（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ4）δ  ７．６１（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ2），５．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８６  Ｈｚ，Ｈ−１’），５．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１８  Ｈｚ，ＯＨ−２’），５．２９−５．２２（ｍ，１Ｈ，ＯＨ−５’），５．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝  ４．１２  Ｈｚ，ＯＨ−３’），４．９４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．８３  Ｈｚ，Ｈ−２’），４．１５−４．１３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’），３．９４−３．９２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），３．７２−３．４４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’），２．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５２  Ｈｚ，≡ＣＣＨ2），２．４４−２．３４（ｍ，２Ｈ，≡ＣＣＨ2），１．５７−１．３７（ｍ，８Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2），０．９３−０．８６（ｍ，６Ｈ，ＣＨ3）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９（Ｍ＋Ｈ）+；Ａｎａｌ．（Ｃ22Ｈ29Ｎ5Ｏ4）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１１１】
２，８−ジ−ベンジルアミノアデノシン（化合物２３）
８−ブロモ−２−ヨードアデノシン（５、１．４ｇ、２．２３  ｍｍｏｌ）をベンジルアミン（２３．４  ｍｍｏｌ、２．５６  ｍｌ）に溶解した。混合物を１４０℃で２時間熱し、ＣＨＣｌ3に注いだ。白色沈殿が形成され、これを濾過して取り除いた。この濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０−１００％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。収量  ８３８  ｍｇ（１．７６  ｍｍｏｌ，７５％），ｍｐ  １３３−１３５℃；  Ｒｆ  ０．２４（５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）；  １Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ4）δ  ７．３２−６．９１（ｍ，１１Ｈ，２×フェニル，ＮＨ），６．３５−６．２９（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），６．０５（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ2），５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８６  Ｈｚ，Ｈ−１’），５．６６−５．５４（ｍ，１Ｈ，ＯＨ−２’），５．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１８  Ｈｚ，ＯＨ−５’），５．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０  Ｈｚ，ＯＨ３’），４．７５−４．６２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’），４．５６−４．３８（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2），４．１３−４．０４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’），３．９２−３．８４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），３．６５−３．５２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’）ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９（Ｍ＋Ｈ）+；Ａｎａｌ．（Ｃ24Ｈ27Ｎ7Ｏ4）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１１２】
化合物１，３，７−１７，２２および２３の元素分析は、次の表１に示した。
【表１−１】
2004522795.tif 000011
【表１−２】
2004522795.tif 000012
放射性リガンドの結合の調査
ＧＴＰ存在下において、[3Ｈ]ＤＰＣＰＸを用いた測定を先に公開された方法に従って行った30。アデノシンＡ2A受容体親和性をＧａｏ他31に従って測定した。アデノシンＡ3受容体親和性は基本的に、開示されているように測定した28,32。手短に述べると、分析は、ガラスチューブに入れた５０／１０／１バッファー（５０  ｍＭ  トリス／１０  ｍＭ  ＭｇＣｌ2／１  ｍＭ  エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、および０．０１％  ３−（[３−コラミドプロピル]−ジメチルアンモニオ）−１−プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ））に、５０μｌのＨＥＫ  ２９３細胞膜懸濁液（１０−３０μｇ）、２５μＬの[125Ｉ]ＡＢ  ＭＥＣＡ（最終濃度  ０．１５ｎＭ）、および２５μｌのリガンドを含めて行った。３７℃で１時間インキュベーションし、Whatman GF/B フィルター、Brandellセルハーベスター（Brandell,Gaithersburg,MD）を用いて急速濾過して終結させた。チューブを３ｍｌのバッファーで３回洗浄した。放射活性はBeckman 5500B γ−カウンターで測定した。非特異的結合を、１０-5Ｍ  Ｒ−ＰＩＡの存在下で測定した。
【０１１３】
ｃＡＭＰ分析。Ａ2A
ヒトのアデノシンＡ2A受容体を発現するＣＨＯ細胞を、２４ウェル組織培養プレート（４００μｌ／ウェル；２×１０5細胞／ウェル）上で一晩、単層培養した。ｃＡＭＰの発生は、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ‘ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅｓ  Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）／Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）バッファー（０．６０  ｇ  ＨＥＰＥＳ／５０  ｍｌ  ＤＭＥＭ  ｐＨ７．４）で行った。各ウェルをＤＭＥＭ／ＨＥＰＥＳバッファー（２５０μｌ）で３回洗浄し、１００μｌのＤＭＥＭ／ＨＥＰＥＳバッファー、１００μｌのアデノシンデアミナーゼ（最終濃度  ５  ＩＵ／ｍｌ）および１００μｌのロリプラムおよびシロスタミド（cilostamide）（最終濃度各５０μＭ）を添加した。３７℃で４０分インキュベーションした後、１００μＬのアゴニストを加えた。３７℃で１５分インキュベーションした後、媒質を取り除いて２００μｌの０．１Ｍ  ＨＣｌを加えて反応を終結させた。ウェルは分析に使用するまで−２０℃で保存した。
【０１１４】
ｃＡＭＰの量は、ｃＡＭＰ結合タンパク質を用いた手順12を多少変更して測定した。バッファーとして１５０  ｍＭのＫ2ＨＰＯ4／１０  ｍＭのＥＤＴＡ／０．２％のBovine Serum Albumine（ＢＳＡ）をｐＨ７．５で使用した。サンプル（２０μｌ＋３０μｌ  ０．１Ｍ  ＨＣｌ）は、０℃で少なくとも２．５時間インキュベーションした後、Whatman GF/Bフィルターで濾過した。さらに２×２ｍｌ  トリスＨＣｌバッファー（ｐＨ  ７．４、４℃）でフィルターをすすいだ。フィルターは、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ  Ｓａｆｅ  ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｆｌｕｉｄ（３．５ｍｌ）中で、抽出から２４時間後にカウントした。
【０１１５】
生物学的評価
調製された全ての化合物について放射性リガンドの結合を分析し、ラットの脳皮質におけるアデノシンＡ1受容体への親和性、ラットの線条体におけるＡ2A受容体への親和性、およびＨＥＫ  ２９３細胞において発現するようなヒトＡ3受容体への親和性を測定した（下記の表２）。Ｋi値は、ソフトウェアパッケージであるＰｒｉｓｍ（Graph Pad, San Diego,CA）を使って、競合作用曲線（competition curves）の非線形回帰によって得られた置換曲線から算出した。
【０１１６】
アデノシンＡ1受容体用に、トリチウム化された拮抗剤[3Ｈ]−１，３−ジプロピル−８−シクロペンチルキサンチン（[3Ｈ]ＤＰＣＰＸ）を使用し、アデノシンＡ2A受容体用に、トリチウム化された拮抗剤[3Ｈ]ＺＭ  ２４１３８５を使用した。アデノシンＡ3受容体用に利用可能な放射標識された拮抗剤が市販されていないので、[125Ｉ]ＡＢ−ＭＥＣＡ、Ａ3受容体拮抗剤を使用した。置換実験はＧＴＰの不在下で行った。
【０１１７】
調製された全ての化合物の機能解析も試験した。ＣＨＯ細胞で発現するヒトアデノシンＡ2A受容体を活性化してｃＡＭＰを生成する化合物（３−５、７−２３）の能力を試験し、基準となる完全アゴニスト  ＣＧＳ２１６８０（１００％）と比較した。
【０１１８】
結果と考察
化合物３および４は、重要な中間体２−ヨードアデノシン（１）から開始して合成される17。２−（１−ヘキシニル）置換基は、従来のパラジウム触媒によるクロスカップリング反応をわずかに改変して上手く導入された8。１と、この古典的なクロスカップリングにおける末端アルケンとの反応による、２−アルケニル誘導体の合成は、残念ながらＥ誘導体が非常に低い収率でしか得られないことが示されている10。代替経路は、（Ｅ）−１−（ボロカテコール）−１−アルケン複合体の調製であり、カテコールボランを適切な末端アルキンと反応させることによるものである。これらの（Ｅ）−１−（ボロカテコール）−１−アルケン複合体は、２−ヨードアデノシン誘導体と上手く結合する10。同様の条件下において、１と（Ｅ）−１−（ボロカテコール）−１−ヘキセンとを処理することで、化合物４が妥当な収率で得られる。
【０１１９】
Ｃ２，８−二置換誘導体１２−２３を合成するため、２−置換基の導入に先立って、２−ヨードアデノシン（１）の８位置を臭素化した。標準的な臭素化方法によって、例えばジオキサン中の２−ヨードアデノシン（１）または２´,３´，５´−トリ−Ｏ−アセチル−２−ヨードアデノシン（２）に臭素水（リン酸バッファー中、１０％ w/v、ｐＨ〜７）18を加えて攪拌する方法によって、対応する８−ブロモ誘導体を産する。別のバッファー（ＮａＯＡｃバッファー、１．０Ｍ、ｐＨ＝４）を用いて、２−ヨードアデノシン（１）を容易に溶解し（５０℃）、Ｂｒ2を加えた後、一晩攪拌し、続いてｐＨを７に調節することで、容易に濾過できる白色固体の８−臭素化化合物（５）が得られる16。続く８−位置のアミノ化は、化合物５と適切なアミン（求核性が少ないアミンは加熱が必要である）を攪拌することで直接行われ、化合物７−１１が良い収率（７０−９１％）で得られる19。
【０１２０】
２−位置への、１−ヘキシニルまたは（Ｅ）−１−ヘキセニル置換基の導入は、化合物１のところで記載したとおりに達成でき、所望の化合物１２−２１を生成する。８−位置の置換に先立って２−置換基を導入することによって、化合物１２−２１を合成しようとした試みは失敗した。この場合、化合物３は実際に８−位置で臭素化されたが、三重結合におけるさらなる臭素化が起こった。最後に、化合物５と過剰の１−ヘキシンまたはベンジルアミンとの反応により、化合物２２および２３が生成した。
【０１２１】
表２は、合成されたＣ２，８−アデノシン誘導体のすべての放射性リガンド結合データを示す（最終産物１、３−５、７−２３）。アデノシン誘導体の、アデノシンＡ1、Ａ2AおよびＡ3受容体への親和性は、Ｋi値（ｎＭの±ＳＥＭ、ｎ＝３）または１０μＭでの置換のパーセント（ｎ＝２、平均値）で表した。
【表２】
2004522795.tif 000013
【０１２２】
表２から、合成された化合物のほとんどで、アデノシンＡ1およびＡ3受容体への親和性が低いことが明らかである。アデノシンＡ2受容体への化合物の親和性は、２−置換基が存在することにより高かった。８−アルキルアミノ基を有する化合物のアデノシンＡ2A受容体に対する親和性は、Ｃ８−非置換誘導体３および４に比べて低かった。８−アルキルアミノアデノシン誘導体の２−位置に（Ｅ）−１−ヘキセニルまたは１−ヘキシニル置換基を導入することにより、アデノシンＡ2A受容体への親和性はそれぞれ約７倍または６０倍にまで増加した（表２）。その化合物は、アデノシンＡ2A受容体の親和性をナノモーラーの範囲で有し、化合物１４は高いＡ2A受容体親和性を有した（Ｋi値８２ｎＭ）。アデノシンへの８−置換基の導入は、得られた化合物のアデノシン受容体に対する親和性をアデノシンそのものに比べて減少させる。８−アルキルアミノアデノシン誘導体は、アデノシンＡ1およびＡ2受容体への親和性を実質的に優劣なくμＭ範囲で有し、一方、Ｎ6−位置へのシクロペンチル基の導入は、アデノシンＡ1受容体への親和性を２３倍にまで増加させた14。この２−（１−ヘキシニル）アデノシン誘導体１２−１６は一般に、化合物３および４の受容体への親和性と一致して、２−（（Ｅ）−１−ヘキセニル）−置換化合物１７−２１より高いアデノシンＡ2A受容体への親和性を有する。両方の２−置換系（１２−１６および１７−２１、表２）のうち、８−プロピルアミノ置換基が、アデノシンＡ2A受容体上で最も許容されるように見られた。これは、８−メチルアミノ基が最適なアデノシンＡ2A受容体親和性を表す２−非置換誘導体と反対であった12。一般に、全ての化合物は、Ａ1受容体またはＡ3受容体と比べて、よりアデノシンＡ2A受容体選択的であった。例外は、化合物１６および２１で、これらは８−位置に大きなベンジルアミノ基を有している。これらの化合物はＡ2AおよびＡ3Aに比べてより高いアデノシンＡ1受容体親和性を示し、アデノシンＡ1A受容体がこの基に最も適応しているらしいことを示した。８−位置の１−ヘキシル基は、Ａ2A受容体親和性を同様に強く減少させた（化合物３および２２）。アデノシンＡ3受容体は、８−位置のベンジルアミノ基（１６，２１）に比べて、１−ヘキシニル基（２２）により適応可能なように見られた。最終的に、２−位置に１−ヘキシニル基を有する化合物１６のアデノシンＡ2A受容体親和性は、２−ベンジルアミノ置換誘導体（２３）より高く、２−（１−ヘキシニル）−８または２−ベンジルアミノ−置換誘導体20のいずれかにおける受容体の（機能的）データと一致した。８−位置が置換された他のアデノシン誘導体は、高い受容体親和性をほとんど示さない14。しかしながら、ここで示したように、８−アルキルアミノ置換アデノシン誘導体は、アデノシンＡ2A受容体に対する親和性を低いマイクロモーラー（１７−２０）またはナノモーラー範囲（１２−１５）で得た。そのアデノシンＡ2A受容体親和性は、８−アルキルアミノ基の導入によって幾分減少したものの、（Ａ1および）Ａ3と比べたＡ2A受容体選択性は上昇した。アデノシンＡ3受容体への結合データがしばしば欠いている8,10,21-23にも関わらず、多くの２−置換アデノシン誘導体がＡ2A受容体の強力なリガンドであると開示されている。２−アルキニルアデノシン誘導体の中には、アデノシンＡ3受容体で試験されたものもある24-26。これらの化合物は、ＨＥＮＥＣＡ（２−（１−ヘキシニル）−５´−デオキシ−５´−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン）のように、Ａ3受容体に高い親和性を有し、しばしばＡ2A受容体とくらべてアデノシンＡ3により選択的であった。本発明の２−（１−ヘキシニル）アデノシン（３）の８−メチルアミノ（１２）および８−プロピルアミノ（１４）誘導体は、Ａ2A受容体への高い親和性を示し、それぞれＫi値が１１５および８２ｎＭであった。さらにその上、アデノシンＡ2A受容体への選択性はＡ3と比較して、それぞれ約４９倍および２６倍であった。２−（１−ヘキセニル）アデノシンの親和性はいくらか低いが、Ａ2A受容体に対する選択性は増加した。
【０１２３】
化合物１２−１５のアデノシンＡ2A受容体に対するナノモーラーの親和性、および化合物１７−２０のＡ2A受容体に対する許容可能な親和性は、（かなり大きな）置換基のサイズがこれらの化合物の親和性の主要な決定要因ではないことを示す。８−置換基は、リガンドそのものの形成に影響することができる（リボース環をｓｙｎ形態にさせることにより）。結晶構造中の８−ブロモアデノシンの形態はｓｙｎであり、この化合物のアデノシン受容体に対する親和性を低くさせることが示唆される27-29。８−アルキルアミノ基のバルキネスは、同様に、最初にリボース環をｓｙｎ形態にさせると考えられた。しかしながら、８−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ６−エチルアデノシンのＸ線構造から、アンチ形態が８−置換と両立することが明らかになった14。ｓｙｎとアンチ形態との間のエネルギーの違いは、しばしばそれほど大きくはなく、受容体結合サイトにおける直接的な立体障害によるというのが、よりありそうな説明であると思われる。さらにそのうえ、８−置換基の電子的特性（水素結合形成）および親油性特性も、受容体親和性に影響する12。
【０１２４】
合成された化合物のｃＡＭＰ分析における効果も測定した。表３に、ＣＨＯ細胞において発現するヒトアデノシンＡ2A受容体によって生成されたｃＡＭＰのパーセンテージを、基準アゴニストＣＧＳ２１６８０（１０μＭ）（ｎ＝２、平均値、両方ともパーセンテージ）と比較して示した。その結果は次の表３に示してある。
【表３】
2004522795.tif 000014
【０１２５】
アデノシンＡ2A受容体によるｃＡＭＰの生成量の測定のために、最初に全ての化合物を単一濃度で試験した（約１００×Ｋi値）。化合物３および４は、８−位置にアルキルアミノ基を持たないが、基準アゴニストＣＧＳ２１６８０と比較して、部分的なアゴニストを示した。化合物３の固有の活性は、化合物４より低い。化合物１は、その２−位置にヨウ素を有するが、完全アゴニストとして挙動した。化合物１に８−アルキルアミノ基を導入することによって、ほとんどの場合（化合物１１を除いて）で固有の活性が減少した。化合物９は、ＣＧＳ  ２１６８０と比較して４％のｃＡＭＰ生成を示したのみであった。２−（ヘキシニル）系（１２−１６）のうち、化合物１４−１６は８−非置換化合物３と同様の固有活性を有するが、１２はいくらか高い固有活性を有する。それらはすべて、ＣＧＳ  ２１６８０と比較して部分的アゴニストであったが、化合物１３は完全アゴニストであった。２−（Ｅ）−アルケニル置換系（１７−２１）のなかで、メチル、エチル、およびブチルアミノ基を導入したものはすべて、化合物４と比べて固有活性が減少した。化合物１９および２１の固有活性は４と類似しており、それらは皆、同様に部分アゴニストであった。非常にかさ高いＣ８置換基を有するほとんどの化合物（１１，１６，２２および２３）は、この分析においてアデノシンＡ2A受容体の完全アゴニストであった。事実、この場合にＧＣＳ２１６８０は、その固有活性が化合物１，１１および１３より低いことから、Ａ2A受容体における部分的アゴニストと見なされた。
【０１２６】
ここで開示したＣ２，８二置換アデノシン誘導体は、２−ヨードアデノシンから開始して良好な全収率で合成された。ほとんどの化合物は、マイクロモーラーまたはナノモーラーの低い範囲でアデノシンＡ2A受容体親和性を有することが明らかになった。８−アルキルアミノ置換基の導入によりアデノシンＡ2A受容体に対する親和性がいくぶん減少したにも関わらず、この受容体への選択性はＡ3受容体と比べて著しく改良された。２−（１−ヘキシニル）アデノシン（３）の８−メチルアミノ（１２）および８−プロピルアミノ（１４）誘導体は、Ａ2A受容体に対してＫi値がそれぞれ１１５および８２ｎＭという高い親和性を示し、アデノシンＡ2A受容体への選択性は、Ａ3受容体と比較して４９倍および２６倍であった。アデノシンＡ2A受容体は、８−プロピルまたは８−ブチルアミノ置換基に最も適応するとみられたが、より大きい８−置換基（８−ベンジルアミノまたは８−（１−ヘキシニル））はあまり許容されなかった。固有活性に関する限り、８−非置換化合物３および４は、基準アゴニストＣＧＳ  ２１６８０と比較して固有活性が減少した。８−アルキルアミノ置換基を導入した化合物の固有活性は、あまり影響されないか、またはほとんどの場合でさらに減少し、大部分の化合物は部分アゴニストとして作用した。１の８−置換誘導体のほとんども、同様に部分アゴニストとして作用した。
【０１２７】
（参照文献）
2004522795.tif 000015
【０１２８】
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【０１２９】
2004522795.tif 000017
【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年10月2日(2003.10.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物またはその塩
【化１】
2004522795.tif 000078
[ここで、−Ｒ2およびＲ3は同一であるかまたは異なり、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ア（ラ）ルキル、低級アルコキシ、低級アルキリデンヒドラジノ、シアノ、アセトアミノ、ハロゲン、一般式−ＮＲ4Ｒ5の基（ここで、Ｒ4およびＲ5は、独立的に、水素原子、低級アルキルまたはア（ラ）ルキル基である）、または一般式−ＳＲ6の基（ここで、Ｒ6は、水素原子、低級アルキル、低級アルカノイルまたはア（ラ）ルキル基である）を表す：
但し、
（ａ）Ｒ2が−ＮＨ2であるとき、Ｒ3はハロゲン、アルキル、ＮＨ2、またはアルコキシを表さない；
（ｂ）Ｒ2がアルキルチオであるとき、Ｒ3はアルキルを表さない；
（ｃ）Ｒ2がハロゲンまたはアルキルであるとき、Ｒ3はそれぞれ、ハロゲンまたはアルキルを表さない]。
【請求項２】
Ｒ2はハロゲン原子、アルケニル、アルキニル、または、ア（ラ）ルキルアミンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ハロゲン原子はヨウ素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記アルケニルまたはアルキニル基は、それぞれＣ6−アルケニルまたはＣ6−アルキニル基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｒ2は、１−ヘキセニルまたは１−ヘキシニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記１−ヘキセニルは、（Ｅ）１−ヘキセニル異性体である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3はアルキルアミン基、ア（ラ）ルキルアミン基、またはアルキニル基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記アルキルアミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミンから選択され、前記ア（ラ）ルキルアミンはベンジルアミンである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記Ｒ2は、１−ヘキシニルであり、前記Ｒ3はメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、およびブチルアミンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ｒ2は、（Ｅ）１−ヘキセニルであり、前記Ｒ3はメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、およびブチルアミンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
アデノシンＡ2A受容体のアゴニストである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
アデノシンＡ2A受容体の部分アゴニストである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
２−ヨード−８−メチルアミノアデノシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
２−ヨード−８−エチルアミノアデノシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
２−ヨード−８−プロピルアミノアデノシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
２−ヨード−８−ブチルアミノアデノシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
２−ヨード−８−ベンジルアミノアデノシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
２−（１−ヘキシニル）−８−メチルアミノアデノシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
２−（１−ヘキシニル）−８−エチルアミノアデノシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
２−（１−ヘキシニル）−８−プロピルアミノアデノシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
２−（１−ヘキシニル）−８−ブチルアミノアデノシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
２−（１−ヘキシニル）−８−ベンジルアミノアデノシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
２−（（Ｅ）−１−ヘキセニル）−８−メチルアミノアデノシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
２−（（Ｅ）−１−ヘキセニル）−８−エチルアミノアデノシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
２−（（Ｅ）−１−ヘキセニル）−８−プロピルアミノアデノシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
２−（（Ｅ）−１−ヘキセニル）−８−ブチルアミノアデノシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
２−（（Ｅ）−１−ヘキセニル）−８−ベンジルアミノアデノシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
２，８−ジ−（１−ヘキシニル）アデノシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
２，８−ジ−ベンジルアミノアデノシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
一般式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製方法であって、
【化２】
2004522795.tif 000079
[ここで、−Ｒ2およびＲ3は同一であるかまたは異なり、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ア（ラ）ルキル、低級アルコキシ、低級アルキリデンヒドラジノ基、シアノ、アセトアミノ、ハロゲン、一般式−ＮＲ4Ｒ5の基（ここで、Ｒ4およびＲ5は、独立的に、水素原子、低級アルキルまたはア（ラ）ルキル基である）、または一般式−ＳＲ6の基（ここで、Ｒ6は、水素原子、低級アルキル、低級アルカノイルまたはア（ラ）ルキル基である）を表す：
但し、
（ｉ）Ｒ2が−ＮＨ2であるとき、Ｒ3はハロゲン、アルキル、またはアルコキシを表さない；
（ii）Ｒ2がアルキルチオであるとき、Ｒ3はアルキルを表さない；
（iii）Ｒ2がハロゲンまたはアルキルであるとき、Ｒ3はそれぞれ、ハロゲンまたはアルキル基を表さない]
該方法は、式（ＩＩ）の化合物を、
【化３】
2004522795.tif 000080
[ここで、Ｒ1は、水素原子またはメチルカルボニルを表す]
下記の群から選択される少なくとも一つの試薬の1または２当量とともに反応させることを含む方法：
−ＰｄＣｌ2、トリアリルホスフェート、ＣｕＩ、および、ア（ラ）ルキン；および／または
−テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）、Ｋ2ＣＯ3、および（Ｅ）−１−ボロカテコール−１−ア（ラ）ルケン、および／または
−上記で定義されるＲ3基を含む求核試薬。
【請求項３１】
請求項３０に記載の方法であって、前記一般式（ＩＩ）の化合物を、下記の試薬の一つの１当量で処理し、
−ＰｄＣｌ2、トリアリルホスフェート、ＣｕＩ、および、ア（ラ）ルキン；または
−テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）、Ｋ2ＣＯ3、および（Ｅ）−１−ボロカテコール−１−ア（ラ）ルケン、または
−下記で定義されるＲ3基を含む求核試薬：
一般式（ＩＩＩ）の化合物を得ることを含む方法
【化４】
2004522795.tif 000081
[Ｒ3は定義されたもの]。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法であって、前記式（ＩＩＩ）の化合物を下記から選択される試薬の１当量と反応させ、
−ＰｄＣｌ2、トリアリルホスフェート、ＣｕＩ、および、ア（ラ）ルキン；または
−テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）、Ｋ2ＣＯ3、および（Ｅ）−１−ボロカテコール−１−ア（ラ）ルケン、または
−Ｒ3基（先に定義した通り）を含む求核試薬；
前記一般式（Ｉ）の化合物を得ることを含む方法。
【請求項３３】
請求項３０に記載の方法であって、式（ＩＩ）の化合物を、
【化５】
2004522795.tif 000082
[ここで、Ｒ1は定義されたもの]
下記から選択される試薬の２当量と反応させ、
−ＰｄＣｌ2、トリアリルホスフェート、ＣｕＩ、および、ア（ラ）ルキン；または
−テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）、Ｋ2ＣＯ3、および（Ｅ）−１−ボロカテコール−１−ア（ラ）ルケン、または
−Ｒ3基（先に定義した通り）を含む求核試薬；
Ｒ2およびＲ3が同一である前記式（Ｉ）の化合物を得ることを含む方法。
【請求項３４】
請求項３０に記載の方法であって、前記式（ＩＩ）の化合物を、塩基の存在下で、臭素と下記の一般式（ＩＶ）の化合物とを反応させて得る方法：
【化６】
2004522795.tif 000083
[ここで、Ｒ1は水素またはメチルカルボニルである]。
【請求項３５】
式（Ｉ）の化合物またはその塩を、特定の実施例に記載したようにして調製する方法：
【化７】
2004522795.tif 000084
[ここで−Ｒ2およびＲ3は同一であるかまたは異なり、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ア（ラ）ルキル、低級アルコキシ、低級アルキリデンヒドラジノ基、シアノ、アセトアミノ、ハロゲン、一般式−ＮＲ4Ｒ5の基（ここで、Ｒ4およびＲ5は、独立的に、水素原子、低級アルキルまたはア（ラ）ルキル基である）、または一般式−ＳＲ6の基（ここで、Ｒ6は、水素、低級アルキル、低級アルカノイル、またはア（ラ）ルキル基である）を表す]。
【請求項３６】
有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩を活性成分として含み、更に薬剤的に許容される添加剤を含む医薬組成物：
【化８】
2004522795.tif 000085
[ここで、−Ｒ2およびＲ3は同一であるかまたは異なり、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ア（ラ）ルキル、低級アルコキシ、低級アルキリデンヒドラジノ基、シアノ、アセトアミノ、ハロゲン、一般式−ＮＲ4Ｒ5の基（ここで、Ｒ4およびＲ5は、独立的に、水素原子、低級アルキルまたはア（ラ）ルキル基である）、または一般式−ＳＲ6の基（ここで、Ｒ6は、水素、低級アルキル、低級アルカノイルまたはア（ラ）ルキル基である）を表す：
但し、
（ｉ）Ｒ2が−ＮＨ2であるとき、Ｒ3はハロゲン、アルキル、またはアルコキシを表さない；
（ii）Ｒ2がアルキルチオであるとき、Ｒ3はアルキルを表さない；
（iii）Ｒ2がハロゲンまたはアルキルであるとき、Ｒ3はそれぞれ、ハロゲンまたはアルキルを表さない]。
【請求項３７】
Ｒ2はハロゲン原子、アルケニルまたはアルキニルまたはア（ラ）ルキルアミンである、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記ハロゲン原子はヨウ素である、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記アルケニルまたはアルキニル基は、Ｃ6−アルケニルまたはＣ6−アルキニル基である、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記Ｒ2は、１−ヘキセニルまたは１−ヘキシニルである、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記１−ヘキセニルは、（Ｅ）１−ヘキセニル異性体である、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
Ｒ3は、アルキルアミン、アラルキルアミンまたはアルキニル基を表す、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記アルキルアミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミンから洗濯され、前記ア（ラ）ルキルアミンはベンジルアミンである、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記Ｒ2は１−ヘキシニルであり、前記Ｒ3は、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、またはブチルアミンから選択される、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記Ｒ2は、（Ｅ）１−ヘキセニルであり、前記Ｒ3は、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、またはブチルアミンから選択される、請求項３６の医薬組成物。
【請求項４６】
アデノシンＡ2A受容体を活性化するための、請求項３６の組成物。
【請求項４７】
アデノシンＡ2A受容体を部分的に活性化するための、請求項４６の組成物。
【請求項４８】
経口投与に適したいずれかの形態に処方された、請求項５２に記載の化合物。
【請求項４９】
アデノシンＡ2A受容体アゴニストとしての使用するための、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
アデノシンＡ2A受容体の部分アゴニストとして使用するための、請求項４９の化合物。
【請求項５１】
医薬組成物の調製のための、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2004522795.tif 000086
2004522795.tif 000087
2004522795.tif 000088