(57)【要約】7-シリルカンプトセシン類及び7-シリルホモカンプトセシン類を合成する方法であって、シリルラジカルが発生する条件下で、C7位置に水素を有するカンプトセシン又はホモカンプトセシンをシリルラジカル発生剤及びシリルラジカル前駆体と混合する工程を含む前記方法である。SiR1R2R3の式中、R1、R2及びR3は独立であって、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、アリール基、-(CH2)mR11又はSiR12R13R14である。（式中、mは1から10までの範囲内の整数であり、R11はヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、F、Cl、シアノ基、-SRC又はニトロ基であり、R12、R13及びR14は独立であって、同じであるか又は異なっており、アルキル基又はアリール基である。）【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式を有する化合物をラセミ体形態、鏡像異性的に濃縮した形態又は鏡像異性的に純粋な形態で合成する方法であって、
【化１】
2004530673.tif 000009
シリルラジカル・SiR1R2R3が発生する条件下で、以下の式を有する化合物をシリルラジカル前駆体と反応させる工程を含む前記方法。
【化２】
2004530673.tif 000010
（式中、
R1、R2及びR3は独立であって、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、アリール基、-(CH2)mR11基又はSiR12R13R14であり、
mは1から10までの範囲内の整数であり、
R11はヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、F、Cl、シアノ基、-SRC又はニトロ基であり、
R12、R13及びR14は独立であって、同じであるか又は異なっており、アルキル基又はアリール基であり；
R4及びR5は独立であって、同じであるか又は異なっており、水素、-C(O)Rf（式中、Rfはアルキル基、アルコキシ基、アミノ基又はヒドロキシ基である）、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、-OC(O)ORd（式中、Rdはアルキル基である）、-OC(O)NRaRb（式中、Ra及びRbは独立であって、同じであるか又は異なっており、H、-C(O)Rf、アルキル基又はアリール基である）、F、Cl、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ホルミル基、ヒドラジノ基、アミノ基、-SRc（式中、Rcは水素、-C(O)Rf、アルキル基又はアリール基である）、又は
R4及びR5は一緒になって、CH、CH2、O、S、NH又はNR15（式中、R15はC1-C6アルキル基である）の基から選択される3つ又は4つの構成要素からなる鎖を形成し；
R6はH、F、Cl、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基又はシアノ基であり、又は
R5及びR6は一緒になって、CH、CH2、O、S、NH又はNR15の基から選択される3つ又は4つの構成要素からなる鎖を形成し；
R7はH、F、アミノ基、C1-3アルキル基、C2-3アルケニル基、C2-3アルキニル基、トリアルキルシリル基又はC1-3アルコキシ基であり；
R8はC1-10アルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はベンジル基であり；
R9はH、F又は-CH3であり；
nは0又は1であり；
R10は-C(O)Rf又はHであり；
Yは存在しないか、又はOである。）
【請求項２】
シリルラジカル前駆体が式XSiR1R2R3を有する、請求項１の方法。
（式中、
XはH、SiR17R18R19、GeR17R18R19、SnR17R18R19、-B(ORd)2又は-C(O)Riであり、
R17、R18及びR19は独立であって、アリール基又はアルキル基であり、
Riはアルキル基又はアリール基である。）
【請求項３】
R8がエチル基、アリル基、ベンジル基又はプロパギル基である、請求項１の方法。
【請求項４】
R8がエチル基である請求項１の方法。
【請求項５】
R9がHである請求項１の方法。
【請求項６】
R10がH又はC(O)CH3である請求項１の方法。
【請求項７】
XがHである請求項２の方法。
【請求項８】
R4、R5、R6及びR7がHである請求項１の方法。
【請求項９】
R1及びR2がメチル基であり、R3がtert-ブチル基又はメチル基であり、R4がHであり、R6がHであり、かつR7がHである、請求項２の方法。
【請求項１０】
R5がH、NH2又はOHである請求項９の方法。
【請求項１１】
XがHであり、シリルラジカル前駆体をラジカル発生剤と反応させることによってシリルラジカルが発生する、請求項２の方法。
【請求項１２】
XがH又はSiR17R18R19であり、ラジカル発生剤がペルオキシドである、請求項１０の方法。
【請求項１３】
XがHであり、シリルラジカルがチオールの存在下で発生する、請求項１２の方法。
【請求項１４】
R4、R5、R6、R7及びR10がHであり、R8がエチル基である、請求項１３の方法。
【請求項１５】
nが0である請求項１４の方法。
【請求項１６】
R5をOHに変換する工程をさらに含む、請求項１５の方法。
【請求項１７】
R5をOHに変換する工程が、N-オキシドを提供する酸化工程とそれに続く光分解工程を含む、請求項１６の方法。
【請求項１８】
酸化工程がカルボン酸への過酸化水素の添加を含む、請求項１７の方法。
【請求項１９】
光分解工程がジオキサン中で酸によって起る、請求項１８の方法。
【請求項２０】
反応温度が約60℃から約130℃の範囲内である、請求項１３の方法。
【請求項２１】
7-シリルカンプトセシン類及び7-シリルホモカンプトセシン類を合成する方法であって、シリルラジカル・SiR1R2R3が発生する条件下で、C7位置に水素を有するカンプトセシン又はホモカンプトセシンをシリルラジカル発生剤及びシリルラジカル前駆体と混合する工程を含む前記方法。
（式中、
R1、R2及びR3は独立であって、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、アリール基、-(CH2)mR11又はSiR12R13R14であり、
mは1から10までの範囲内の整数であり、
R11はヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、F、Cl、シアノ基、-SRC又はニトロ基であり、
R12、R13及びR14は独立であって、同じであるか又は異なっており、アルキル基又はアリール基である。）
【請求項２２】
シリルラジカル前駆体が式XSiR1R2R3を有する、請求項２１の方法。
（式中、
XはH、SiR17R18R19、GeR17R18R19、SnR17R18R19、-B(ORd)2又は-C(O)Riであり、
R17、R18及びR19は独立であって、アリール基又はアルキル基であり、
Riはアルキル基又はアリール基である。）
【請求項２３】
XがH又はSiR17R18R19であって、発生剤がペルオキシドであり、かつシリルラジカルがチオールの存在下で発生する、請求項２２の方法。
【請求項２４】
カンプトセシンが非置換カンプトセシンであって、R1及びR2がメチル基であり、かつR3がtert-ブチル基である、請求項２３の方法。
【請求項２５】
生じた7-tert-ブチルジメチルシリルカンプトセシンのC10位置の水素をOHで置き換える工程をさらに含む、請求項２４の方法。
【請求項２６】
C10位置の水素をOHに置き換える工程が、N-オキシドを提供する酸化工程とそれに続く光分解工程を含む、請求項２５の方法。
【請求項２７】
酸化工程がカルボン酸への過酸化水素の添加を含む、請求項２６の方法。
【請求項２８】
光分解工程がジオキサン中で酸によって起こる、請求項２７の方法。
【請求項２９】
反応温度が約60℃から約130℃の範囲内である、請求項２３の方法。
【請求項３０】
R1、R2及びR3が独立であって、C1-10アルキル基又はアリール基である、請求項２２の方法。
【請求項３１】
10-ヒドロキシ-7-シリルカンプトセシン類又は10-ヒドロキシ-7-シリルホモカンプトセシン類を合成する方法であって、N-オキシドを提供する7-シリルカンプトセシン又は7-シリルホモカンプトセシンの酸化とそれに続く光分解によって、7-シリルカンプトセシン又は7-シリルホモカンプトセシンのC10位置の水素を-OHに変換する工程を含む前記方法。
【請求項３２】
酸化工程がカルボン酸への過酸化水素の添加を含む、請求項３１の方法。
【請求項３３】
カルボン酸が酢酸である、請求項３２の方法。
【請求項３４】
光分解工程がジオキサン中で酸によって起こる、請求項３３の方法。
【請求項３５】
酸が硫酸である請求項３４の方法。
【請求項３６】
光分解の間の照射光の波長が約250-600 nmの範囲内である、請求項３１の方法。
【請求項３７】
光分解の間の照射光の波長が約275-450 nmの範囲内である、請求項３６の方法。
【請求項３８】
変換される化合物が7-シリルカンプトセシンである、請求項３１の方法。
【請求項３９】
シリル置換キノリンを合成する方法であって、シリルラジカル・SiR1R2R3が発生する条件下で、キノリン又はキノリンオキシドをシリルラジカル発生剤及びシリルラジカル前駆体と混合する工程を含む前記方法。
（式中、
R1、R2及びR3は独立であって、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、アリール基、-(CH2)nR11又はSiR12R13R14であり、
nは1から10までの範囲内の整数であり、
R11はヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、F、Cl、シアノ基、-SRC又はニトロ基であり、
R12、R13及びR14は独立であって、同じであるか又は異なっており、アルキル基又はアリール基である。）
【請求項４０】
シリルラジカル前駆体が式XSiR1R2R3を有する請求項３９の方法。
（式中、
XはH、SiR17R18R19、GeR17R18R19、SnR17R18R19、-B(ORd)2又は-C(O)Riであり、
R17、R18及びR19は独立であって、アリール基又はアルキル基であり、
Riはアルキル基又はアリール基である。）
【請求項４１】
以下の式を有する化合物。
【化３】
2004530673.tif 000011
（式中、
R1、R2及びR3は独立であって、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、アリール基、-(CH2)mR11基又はSiR12R13R14であり、
mは1から10までの範囲内の整数であり、
R11はヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、F、Cl、シアノ基、-SRC又はニトロ基であり、
R12、R13及びR14は独立であって、同じであるか又は異なっており、アルキル基又はアリール基であり；
R4及びR5は独立であって、同じであるか又は異なっており、水素、-C(O)Rf（式中、Rfはアルキル基、アルコキシ基、アミノ基又はヒドロキシ基である）、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、-OC(O)ORd（式中、Rdはアルキル基である）、-OC(O)NRaRb（式中、Ra及びRbは独立であって、同じであるか又は異なっており、H、-C(O)Rf、アルキル基又はアリール基である）、F、Cl、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ホルミル基、ヒドラジノ基、アミノ基、-SRc（式中、Rcは水素、-C(O)Rf、アルキル基又はアリール基である）、又は
R4及びR5は一緒になって、CH、CH2、O、S、NH又はNR15（式中、R15はC1-C6アルキル基である）の基から選択される3つ又は4つの構成要素からなる鎖を形成し；
R6はH、F、Cl、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基又はシアノ基であり、又は
R5及びR6は一緒になって、CH、CH2、O、S、NH又はNR15の基から選択される3つ又は4つの構成要素からなる鎖を形成し；
R7はH、F、アミノ基、C1-3アルキル基、C2-3アルケニル基、C2-3アルキニル基、トリアルキルシリル基又はC1-3アルコキシ基であり；
R8はC1-10アルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はベンジル基であり；
R9はH、F又は-CH3であり；
nは0又は1であり；
R10は-C(O)Rf又はHである。）
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（政府利益）
本発明は、国立衛生研究所により与えられた助成金RO1 GM33372の下、国庫補助により行われた。政府は本発明において一定の権利を有する。
（背景技術）
本発明は、シリルカンプトセシン類及びシリルホモカンプトセシン類の合成、特にカンプトセシン類及びホモカンプトセシン類から半合成経路を介してのシリルカンプトセシン類及びシリルホモカンプトセシン類の合成に関する。
本明細書中で示す参考文献は、本発明又は本発明の背景の理解を容易にし得る。しかしながら本明細書中の参考文献の包含は、本発明に関して参考文献が先行技術として利用可能であるという承認を意図しておらず、また前記承認を構成しない。
カンプトセシン(1a)及びホモカンプトセシン(10a)の構造は、図１で図示される。カンプトセシンの部類の分子の中核構造は、5つの縮合環、A-Eを有する。標準的な置換基にはC20におけるヒドロシル基及びエチル基が挙げられ、カンプトセシン環中核の他の位置も置換され得る。ホモカンプトセシンはカンプトセシンと同じA-D環を有するが、E環は更なるメチレン基(C20a)を含む。カンプトセシン及びホモカンプトセシンのA-B環系はキノリンであり、前記分子のキノリン部分における置換基がしばしば以下に詳述するような有用な特性を与えることから、前記環系部分は特に重要である。
一般的に、カンプトセシン類及びホモカンプトセシン類（本明細書中では、時に広くカンプトセシン類又はカンプトセシンファミリーと称する）はDNAトポイソメラーゼI阻害剤であって、例えば抗癌剤として有用である。天然物カンプトセシンの類似体は、固形腫瘍の治療のために利用可能な化合物のなかでも最も重要な部類である。トポテカン(topotecan)(tpt)及びCPT-11は、カンプトセシンファミリーにおいて米国食品医薬品局の完全認可資格を獲得した最初の2つのメンバーである（トポテカンは1996年に進行上皮卵巣癌のための第二選択療法として、トポテカンは再度1998年に小細胞肺癌治療のために、CPT-11は1998年に結腸癌のための第一選択療法として獲得した）。
LavergneらはカンプトセシンのE環を拡張して、抗癌活性を保持する傍らカンプトセシンの溶液安定性を高める“ホモカンプトセシン”を生成することを示した。（Lavergne, O., Lesueur-Ginot, L., Rodas, F. P., Kasprzyk, P. G., Pommier, J., Demarquay, D., Prevost, G., Ulibarri, G., Rolland, A., Schiano-Liberatore, A.-M., Harnett, J., Pons, D., Camara, J., Bigg, D., “Homocamptothecins：Synthesis and Antitumor Activity of Novel E-Ring Modified Camptothecin Analogs”J. Med. Chem., 41, 5410-5419 (1998)；Lavergne, O., Lesueur-Ginot, L., Rodas, F. P., and Bigg, D.,“An E-Ring Modified Camptothecin With Potent Antiproliferative and Topoisomerase I Inhibitory Activities”Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, 2235-2238 (1997)。）Lavergneらの研究におけるE環の改変は、カンプトセシンの天然に存在する6員環α-ヒドロキシラクトンの20-OH官能性を有する炭素とカルボニル基との間にメチレンスペーサーを挿入することを含んでいた。カンプトセシンへの新規7員環β-ヒドロキシラクトン環の組込みは、その物質の溶液安定性を改良することが見出された。カンプトセシン類との構造類似性にもかかわらず、ホモカンプトセシン類は生理学的条件下で非常に異なる挙動をする。一般的に、標準的なカンプトセシン類似体は、そのラクトン環が生理学的条件下で急速かつ可逆的に開環することから、動態的薬物である。典型的には、ホモカンプトセシン類のラクトン環は比較的緩慢かつ不可逆的に開環する。
【０００２】
図１で図示する7-シリルカンプトセシン類(2)及び7-シリルホモカンプトセシン類(11)（時に、シレートカン(silatecan)類及びホモシレートカン(homosilatecan)類と称する）は、重要な部類の親油性カンプトセシン類似体である。（例えば、a) Josien, H., Bom, D., Curran, D. P., Zheng, Y.-H., Chou, T.-C., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 3189 (1997)；b)Pollack, I. F., Erff, M., Bom, D., Burke, T. G., Strode, J. T., Curran, D. P., Cancer Research, 59, 4898 (1999)；Bom, D., Du, W., Garbarda, A., Curran, D.P., Chavan, A. J., Kruszewski, S., Zimmer, S. G., Fraley, K. A., Bingcang, A. L., Wallace, V. P., Tromberg, B. J., Burke, T. G., Clinical Cancer Research, 5, 560 (1999)；Bom, D., Curran, D. P., Chavan, A. J., Kruszewski, S., Zimmer, S. G., Fraley, K. A., Burke, T. G., J. Med. Chem., 42, 3018 (1999)を参照。）最も興味深いシレートカン類及びホモシレートカン類の多くはA環に一つ以上の付加的置換基（例えばヒドロキシ基又はアミノ基）を含み、それらの置換基の組合せは対応する一置換類似体のいずれもを越える著しい改良を提供し得る。例えば、7-tert-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシカンプトセシン(2a)（DB-67）は、現在、前臨床開発の最終段階にある。DB-67及び他のシレートカン類及びホモシレートカン類は、広範囲の固形腫瘍に対する高活性、血液タンパク質に対する低結合性、ラクトン開環に対する耐性、高親油性、及び潜在的な経口利用可能性を特に含む幾つかの魅力的な特徴を示す。
DB-67及び他のシレートカン類及びホモシレートカン類は、カスケードラジカル環形成経路を用いた全合成によって調製された。（例えば、米国特許出願第09/007,872号、第09/212,178号及び第09/209,019号、米国特許第6,150,343号及び第6,136,978号、Curran, D. P., Ko, S. B., Josien, H., Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 34, 2683 (1995)及びJosien, H., Ko, S. B., Bom, D., Curran, D. P., Chem. Eur. J., 4, 67 (1998)を参照。）これらの全合成経路は高度に柔軟であり、従来経路及び並列経路の両方によってシレートカン及びホモシレートカンの類似体の多様なアレイの調製を可能にする。しかしながら、カスケードラジカル環形成を介するシレートカン類及びホモシレートカン類の全合成は、13以上の工程を要し、全収率約2％で行われる。
シリルカンプトセシン類及びシリルホモカンプトセシン類を生成するための改良された合成経路を開発することが非常に望まれている。
【０００３】
（発明の要約）
本発明は、シリルラジカルの付加によるカンプトセシン類及びホモカンプトセシン類からのシリルカンプトセシン類及びシリルホモカンプトセシン類の合成に半合成経路を提供する。
一つの側面では、本発明は、以下の式を有する化合物をラセミ体形態、鏡像異性的に濃縮した形態又は鏡像異性的に純粋な形態で合成する方法を提供する。
【０００４】
【化１】
2004530673.tif 000002
【０００５】
前記方法は一般的に、シリルラジカル・SiR1R2R3が発生する条件下で以下の式を有する化合物をシリルラジカル前駆体と反応させる工程を含む。
【０００６】
【化２】
2004530673.tif 000003
【０００７】
（式中、
R1、R2及びR3は例えば独立であって、同じであるか又は異なっており、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、アリール基、-(CH2)mR11又はSiR12R13R14であり、
mは1から10までの範囲内の整数であり、
R11はヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、Cl、F、シアノ基、-SRC又はニトロ基であり、
R12、R13及びR14は独立であって、同じであるか又は異なっており、アルキル基又はアリール基である。）
好ましくはR1、R2及びR3は独立であって、同じであるか又は異なっており、アルキル基又はアリール基である。
R4及びR5は例えば独立であって、同じであるか又は異なっており、水素、-C(O)Rf（式中、Rfはアルキル基、アルコキシ基、アミノ基又はヒドロキシ基である）、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、-OC(O)ORd（式中、Rdはアルキル基である）、-OC(O)NRaRb（式中、Ra及びRbは独立であって、同じであるか又は異なっており、H、-C(O)Rf、アルキル基又はアリール基である）、Cl、F、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ホルミル基、ヒドラジノ基、アミノ基、-SRc（式中、Rcは水素、-C(O)Rf、アルキル基又はアリール基である）；又は
R4及びR5は一緒になって、CH、CH2、O、S、NH又はNR15（式中、R15はC1-C6アルキル基である）の基から選択される3つ又は4つの構成要素からなる鎖を形成する。
R4及びR5は一緒になって、例えば、jが整数1又は2を表す式-O(CH2)jO-の基を形成し得る。
R6は例えばH、Cl、F、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基又はシアノ基である；又は
R5及びR6は一緒になって、CH、CH2、O、S、NH又はNR15の基から選択される3つ又は4つの構成要素からなる鎖を形成する。
R5及びR6は一緒になって、例えば、jが整数1又は2を表す式-O(CH2)jO-の基を形成し得る。
R7は例えば、H、F、アミノ基、C1-3アルキル基、C2-3アルケニル基、C2-3アルキニル基、トリアルキルシリル基又はC1-3アルコキシ基である。R7は好ましくはHである。
R8は例えば、C1-10アルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はベンジル基である。R8は、好ましくはエチル基、アリル基、ベンジル基又はプロパギル基である。最も好ましくは、R8はエチル基である。
R9は例えば、H、F又は-CH3であり、
nは0又は1である。
R10は例えば、-C(O)Rf又はHである。好ましくは、R10はH又は-C(O)CH3である。
Yは存在しないか、又は酸素である。Yが酸素である場合は、反応の間にN-オキシドが、対応するシリルカンプトセシン又はシリルホモカンプトセシンに変換される。
【０００８】
本発明における使用にとって好ましいシリルラジカル前駆体は、シラン類、ジシラン類、シリルゲルマン類、シリルスタンナン類、シリルボラン類及びアシルシラン類を含む。種々の好ましいシラン類、ジシラン類、シリルゲルマン類及びシリルスタンナン類は、一般式XSiR1R2R3によって表すことができる。
（式中、XはそれぞれH、SiR17R18R19、GeR17R18R19又はSnR17R18R19であり、
R17、R18及びR19は例えば独立であって、同じであるか又は異なっており、アルキル基又はアリール基である。）
好ましいシリルボラン類及びアシルシラン類も、式XSiR1R2R3によって表すことができる。
（式中、Xはそれぞれ-B(ORd)2又は-C(O)Riであり、
Riはアルキル基又はアリール基である。）
ジシラン類、シリルゲルマン類、シリルスタンナン類、シリルボラン類及びアシルシラン類の場合は、Si-X結合を切断するのに適する波長のUV光を用いる反応混合物の照射によって、反応が直接的に又は増感により達成され得る。本技術分野で既知の添加剤、例えば増感剤又は(光-)電子移動剤が存在して、所望の反応を促進し得る。
ジシラン類の場合は、ケイ素-ケイ素結合を（ケイ素における均一置換により）均一開裂させてシリルラジカルを発生させる反応性ラジカル発生によっても、反応が化学的に達成され得る。この方法にとって好ましい反応性ラジカルはヒドロキシラジカル、アルコキシラジカル又はアシルオキシルラジカルであり、それらのラジカルを発生させる好ましい方法は過酸化水素、アルキルヒドロペルオキシド、ジアルキルペルオキシド、アルキルアシルペルオキシド又はジアシルペルオキシドの熱分解又は光分解である。アルキルヒポニトリット(hyponitrites)の熱分解又は光分解のような他のアルコキシラジカル発生方法も適している。
シラン類（XSiR1R2R3、X＝H）の反応は、ケイ素-水素結合を（水素の均一置換により）均一開裂させてシリルラジカルを発生させる反応性ラジカル発生によっても、化学的に達成され得る。この方法にとって好ましい反応性ラジカルはヒドロキシラジカル、アルコキシラジカル又はアシルオキシラジカルであり、それらのラジカルを発生させる好ましい方法は過酸化水素、アルキルヒドロペルオキシド、ジアルキルペルオキシド、アルキルアシルペルオキシド又はジアシルペルオキシドの熱分解又は光分解である。アルキルヒポニトリットの熱分解又は光分解のような他のアルコキシラジカル発生方法も適している。
他のシリルラジカル前駆体及びシリルラジカル発生方法は、当業者にとっては既知である（例えば、C. Chatgilialoglu, Chem. Rev. 1995, 95, 1229を参照。この開示は、参照により本明細書に含まれるものとする）。実質的にそれら前駆体又は方法のいずれもが、本発明に用いることができる。
別の側面では、本発明は一般的に、シリルラジカル・SiR1R2R3が発生する条件下でキノリンをシリルラジカル発生剤及びシリルラジカル前駆体と反応させることによって、（例えば、キノリン構造のC4位置における）シリル置換キノリン類を合成する方法を提供する。キノリン類は、以下の一般式を有する。
【０００９】
【化３】
2004530673.tif 000004
【００１０】
本発明のシリルキノリン類は、以下の一般式を有する。
【００１１】
【化４】
2004530673.tif 000005
【００１２】
置換キノリン類へのシリルラジカル付加の好ましい態様では、本発明は一般的に、7-シリルカンプトセシン類及び7-シリルホモカンプトセシン類を合成する方法を提供する。その方法は、シリルラジカル・SiR1R2R3が発生する条件下で、C7位置に水素を有するカンプトセシン又はホモカンプトセシンをシリルラジカル発生剤及びシリルラジカル前駆体と混合する工程を含む。
本発明の反応におけるカンプトセシン前駆体は、天然の供給源から得ることができ、種々の方法の一つによる全合成によって得ることができ、又は既存の合成若しくは天然のカンプトセシン類似体の改変によって得ることができる。本発明の反応のためのホモカンプトセシン前駆体は同様に、カンプトセシンからの半合成によって、例えばLavergneらによって記述されるように全合成によって、又は既存のホモカンプトセシン類似体の改変によって得ることができる。
本発明のカンプトセシン前駆体及びホモカンプトセシン前駆体の置換基（例えば、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10）は、実質的に本技術分野で既知の置換基のいずれであってもよい。しかしながら、カンプトセシン環及びホモカンプトセシン環上の置換基は、本発明のシリルラジカルと急速に反応しないことが好ましい。一般的には、本発明の置換基とシリルラジカルとの反応は、目的生成物から分離するのが困難であろう望ましくない副生成物を生じ得る。適切な置換基の例には上に示すR4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10が挙げられるが、これだけに限られない。シリルラジカルと急速に反応し、避けることが好ましい置換基の例には、臭素及びヨウ素が挙げられる。
【００１３】
アミノ基及びヒドロキシ基のような幾つかの基は、シリルラジカル付加前に本技術分野で既知の保護基を用いて保護され得る。ヒドロキシ基にとって好ましい保護基にはアセテート基及びトリメチルシリル基が挙げられるが、これだけに限られない。アミノ基にとって好ましい保護基にはtert-ブチルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンジル基、p-メトキシベンジルオキシカルボニル基、トリチル基が挙げられるが、これだけに限られない。当業者にとっては既知である他の適切な保護基はGreene, T., Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley (1991)で開示されており、この開示は参照により本明細書に含まれるものとする。前記のような保護基は、本技術分野で既知の条件を用いてシリルラジカル付加後に反応させられて、所望の置換基（例えばヒドロキシ基又はアミノ基）を提供し得る。一般的に、本発明の方法で用いられる保護基は、カンプトセシン環上の他の置換基に影響を与えることなく選択的に除去され得るものを選択するのが好ましい。一般的に、カンプトセシン類（ホモカンプトセシン類を含む）上の7-シリル置換基は種々の条件下で非常に安定であることが見出された。
反応のための溶媒は、慣習的な有機反応溶媒全てから選択され得る。芳香族溶媒（例えば、ベンゼン及びトルエン）は、溶媒へのシリルラジカル付加が競合副反応であり得ることから、あまり好ましくない。クロロホルム及びテトラクロロメタンのようなクロロカーボン類の溶媒も、シリルラジカルによる溶媒からの塩素引き抜きが競合副反応であり得ることから、あまり好ましくない。しかしながら、1,2-ジクロロエタンのような反応性の小さいクロロカーボン類は、より好ましい。他の好ましい溶媒は、エーテル類（例えばテトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル、ジオキサン等）、アルコール類（メタノール、エタノール等）及び双極性非プロトン溶媒（CH3CN、DMF、DMSO等）を含む。反応に由来する水は取り除く必要はなく、共溶媒として用いられることもあり得る。
【００１４】
シラン類からシリルラジカルを発生させるために好ましい反応条件は、有機チオール（R16SH、式中、R16は例えばアルキル基又はトリアルキルシリル基である）の添加を含む。例えば、ある条件のセットは、カンプトセシン類似体又はホモカンプトセシン類似体、シラン（R1R2R3SiH）、ペルオキシド（例えば、ジ-tert-ブチルペルオキシド）及びチオール（例えば、tert-ブタンチオール又はトリイソプロピルシランチオール）の混合物を有機溶媒中で加熱することを含む。カンプトセシン類似体に関して、好ましいシランの量は約1-20当量で変動し、約2-10当量がより好ましい。好ましいチオールの量は約0.2-5当量であり、約1-3当量がより好ましい。好ましいペルオキシドの量は約1-20当量で変動し、約2-5当量がより好ましい。好ましい反応溶媒は上で考察したとおりであり、好ましい反応温度は約60-130℃で変動する。より低い反応温度は生成物への変換の減少を引き起こし得るが、より高い温度は（R7＝Hの場合）カンプトセシン前駆体のC12にシリル基が付加した別の生成物量の増加を引き起こし得る。それらの反応条件にとって好ましい溶媒はp-ジオキサンであり、p-ジオキサン溶媒中の反応にとって好ましい温度はp-ジオキサンの還流点又はその付近である。好ましい反応時間は0.5日間から5日間であり、より好ましい時間は1-2日間である。好ましいチオール類には、例えばドデカンチオール及びtert-ブタンチオールのようなアルカンチオール類、及びトリイソプロピルシランチオールのようなトリアルキルシランチオール類又はトリアリールシランチオール類が挙げられる。トリアルキルシランチオール類又はトリアリールシランチオール類が一般的により好ましい。
チオール類は時にシラン類のラジカル連鎖反応に用いられ、しばしば“極性反転触媒”と呼ばれる方法において連鎖反応の連鎖伝搬を助ける。本発明で発見されたシリル付加は連鎖反応であるように見えないが、それにもかかわらず、本発明者はチオール類が反応を促進し得ることを発見した。チオール類と共に用いられる通常の穏やかな反応条件は、カンプトセシン前駆体及びホモカンプトセシン前駆体が例えば酸感受性の置換基又は保護基を有する場合に有利である。
10-ヒドロキシ基を有するシレートカン類及びホモシレートカン類は、特に興味深い生物学的及び化学的特性を有する。本発明の方法は、前記10-ヒドロキシシレートカン類及び10-ヒドロキシホモシレートカン類を合成することによく適している。ヒドロキシ基は先行する合成工程又はそれに続く合成工程のシリルラジカルの発生又は付加を妨害し得ることから、上述のような保護基を用いること又は7-シリル基の付加後に10-ヒドロキシ基を生成することが望ましいことがある。
別の側面では、本発明は、R1-R10が上で定義されるとおりである以下の式の化合物を提供する。
【００１５】
【化５】
2004530673.tif 000006
【００１６】
別の側面では本発明は、R5にいかなる置換基も欠く（すなわち、R5がHである）シレートカン又はホモシレートカンを10-ヒドロキシシレートカン類似体又は10-ヒドロキシホモシレートカン類似体（すなわち、R5が-OHである）に変換する方法を提供する。R5の水素を-OHに変換することは一般的に、N-オキシドを提供する酸化工程とそれに続く光分解工程を含む。シレートカン類及びホモシレートカン類の7-シリル基は、用いられる酸化及び酸性の反応条件で残存することが見出された。本発明の好ましい態様では、R4、R6及びR7はHであり、生じる生成物は10-ヒドロキシシレートカン又はホモシレートカンである。
本方法では、シレートカン又はホモシレートカンは、この変換について当業者に既知の条件下で最初にN-オキシドに酸化されるのが好ましい。好ましい条件は、カルボン酸、好ましくは酢酸の存在下で過酸化水素を用いたシレートカン又はホモシレートカンの処理である。次に有機溶媒中の生じたN-オキシドの混合物は、有機酸又は無機酸の存在下で光を（例えば、スペクトルの紫外線及び可視領域の端で）照射される。この反応にとって好ましい溶媒はエーテル類（例えばp-ジオキサン）である。照射光の波長は、好ましくは約250-600nmの範囲であり、より好ましくは約275-450nmの範囲である。本方法での使用にとって好ましい酸は約0.1-5Mの範囲、好ましくは約1.0Mの硫酸水溶液であり、シレートカン又はホモシレートカンに関して好ましい酸の量は約1-20mol当量、より好ましくは約1-2mol当量である。
前述のとおり、シレートカン類のα-ヒドロキシラクトン基又はホモシレートカン類のβ-ヒドロキシラクトン基を含む本発明の全ての化合物は、ラセミ体形態、鏡像異性的に濃縮した形態又は鏡像異性的に純粋な形態で存在し得る。本明細書に示す前記化合物の式は、前記形態の各々を網羅する及び/又は含む。
“アルキル”、“アリール”という用語及び他の基は、指定しない場合もそうでない場合も、一般的に非置換基及び置換基の両方を指す。他に特に指定のない限り、アルキル基は炭化水素基であり、好ましくはC1-C15（すなわち、1から15の炭素原子を有する）アルキル基であり、より好ましくはC1-C10アルキル基であり、分枝であっても分枝でなくてもよく、非環式であっても環式であってもよい。上のアルキル基の定義及び他の定義は、前記基が別の基上の置換基である場合（例えば、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基の置換基としてのアルキル基）にも当てはまる。“アリール”という用語は、フェニル又はナフチルを指す。本明細書で用いられる“ハロゲン”又は“ハロ”という用語は、好ましくはフルオロ及びクロロを指す。
【００１７】
“アルコキシ”という用語は、Rdがアルキル基である-ORdを指す。“アリールオキシ”という用語は、Reがアリール基である-OReを指す。“アシル”という用語は-C(O)Rfを指す。“アルケニル”という用語は、少なくとも一つの二重結合を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指し、好ましくは2-15の炭素原子、より好ましくは2-10の炭素原子を有する前記炭化水素基を指す（例えば、-CH=CHRg又は-CH2CH=CHRg）。“アルキニル”という用語は少なくとも一つの三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指し、好ましくは2-15の炭素原子、より好ましくは2-10の炭素原子を有する前記炭化水素基を指す（例えば、-C≡CRh又は-CH2-C≡CRh）。“アルキレン”、“アルケニレン”及び“アルキニレン”という用語は、それぞれアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基の二価形態を指す。
上に示す基は多種多様な置換基で置換されて、活性を保持するホモカンプトセシン類似体を合成し得る。例えばアルキル基は、好ましくは次に挙げる一つ以上の基で置換され得るが、これだけに限られない：ベンジル基、フェニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基（例えば、遊離アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びアリールアミノ基を含む）、アルケニル基、アルキニル基及びアシルオキシ基。アミノ基（-NRaRb）の場合は、Ra及びRbは好ましくは独立であって、水素、アシル基、アルキル基又はアリール基である。アシル基は、（すなわち、Rfは）好ましくはアルキル基、ハロアルキル基（例えば、ペルフルオロアルキル基）、アリール基、アルコキシ基、アミノ基及びヒドロキシ基で置換され得る。アルキニル基及びアルケニル基は好ましくは次に挙げる一つ以上の基で置換され得るが（すなわち、Rg及びRhは好ましくは）、これだけに限られない：アルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基及びベンジル基。
本明細書で用いられる“アシルオキシ”という用語は、-OC(O)Rd基を指す。
本明細書で用いられる“アルコキシカルボニルオキシ”という用語は、-OC(O)ORd基を指す。
本明細書で用いられる“カルバモイルオキシ”という用語は、-OC(O)NRaRb基を指す。
精製、投与又は他の目的のために、E環（ラクトン環）は水酸化ナトリウム又は水酸化カルシウム（これだけに限られない）のようなアルカリ金属で開環され、式(2)の化合物に示すような式(1)の化合物のE環開環類似体を形成し得る。従って、得られた中間体はより水溶性であり、酸での処理後、精製されて本発明のカンプトセシン類似体の精製型を生成し得る。
【００１８】
（発明の詳細な説明）
置換基は典型的には、一つの既存の官能基を別の官能基へ変換することによってカンプトセシン環に付加される。既存の炭素-水素結合の置き換えによって新しい置換基を導入することは、より困難である。Sawada及び共同研究者らは、Minisci反応を用いて、水素をアルキル基及び置換アルキル基によって置き換えた（Sawada, S., Okajima, S, Aiyama, R., Nokata, K., Furuta, T., Yokokura, T., Sugino, E., Yamaguchi, K., Miyasaka, T. Chem. Pharm. Bull., 39, 1446 (1991)；Sawada, S., Matsuoka, S., Nokata, K., Nagata, H., Furuta, T., Yokokura, T., Yokokura, T., Miyasaka, T. Chem. Pharm. Bull., 39, 3183 (1991)；Sawada, S., Nokata, K., Furuta, T., Yokokura, T., Miyasaki, T., Chem. Pharm. Bull., 39, 2574 (1991)；及びMinisci, F., Vismara, E., Fontana, F. Heterocycles, 28, 489 (1989)を参照）。それに関して、アルキルアルデヒドは典型的には、強酸性条件のもとカンプトセシン誘導体の存在下でペルオキシド及び鉄塩で酸化されて、7-アルキル置換カンプトセシン誘導体を提供する。その反応は、アシルラジカルの仲介を含むレドックス連鎖メカニズムを介して起ると考えられ、前記アシルラジカルは脱カルボニル化してアルキルラジカルを生成する。それらのアルキルラジカルは、次々にカンプトセシンに付加する。
しかしながら、カンプトセシンのC7にアルキル基を付加するためのSawada/Minisci法は、シリルラジカル付加には適さない。必要なシリルラジカル前駆体、例えばMe3SiCHOは合成することが困難であり、多くの場合非常に不安定である。例えば前記前駆体の多くは、空気に曝露されて自発的に発火する。そのような化合物は、調製における有用性を僅かしか有さないか又は有しておらず、Sawada/Minisciアプローチの激しい反応条件では残存できないであろう。
それにもかかわらず本発明は、キノリン環又はカンプトセシン類及びホモカンプトセシン類のB環のC7位置、及び/又は、カンプトセシン類及びホモカンプトセシン類のA環のC12位置にシリルラジカルを付加する新規な半合成経路を提供する。それに関して本発明者は、上述のような適切な条件下で既存のカンプトセシン化合物又はホモカンプトセシン化合物と式XSiR1R2R3を有する既知のシリルラジカル前駆体との反応を介して、重要な部類の7-シリルカンプトセシン類及び7-シリルホモカンプトセシン類が合成され得ることを発見した。7-シリルカンプトセシン類及び7-シリルホモカンプトセシン類の合成のための一般的な反応順序を、図２で図示している。反応混合物を標準的な方法によって徐々に反応させて、その反応粗生成物を例えばクロマトグラフィー、結晶化又は他の標準的な手段によって精製して、7-シリルカンプトセシン（シレートカン、n＝0）又は7-シリルホモカンプトセシン（ホモシレートカン、n＝1）を提供する。
シリルラジカル前駆体としてのシラン類（HSiR1R2R3）使用の種々の代表的研究を、本発明の方法の考察において本明細書中に記述してある。本発明の方法においてシラン類がシリルラジカル前駆体として用いられる場合は、特定のチオール類（R16SH）が添加剤として非常に有益な効果を有することを見出した。種々の実験結果を表１及び図３に要約してある。例えば、カンプトセシン(1a)、tert-ブチルジメチルシラン（10当量）、ジ-tert-ブチルペルオキシド（1.7当量）及びtert-ブタンチオール（2当量）をジオキサン中で還流しながら36時間加熱し（表１、エントリー１）、続いてクロマトグラフィー分離によって（溶出順に）7-tert-ブチルジメチルシリルカンプトセシン(2b)（20％）、12-tert-ブチルジメチルシリルカンプトセシン(3b)（10％）及び回収カンプトセシン(1a)（57％）が提供された。7-ブチルジメチルシリルカンプトセシン(2b)は、全合成によって調製された標品と同一のものであった。12-tert-ブチルジメチルシリルカンプトセシンは、1H NMR実験によって同定した。
【００１９】
2004530673.tif 000007
【００２０】
比較可能な条件下で他の2つのチオール類も研究し、その結果を表１のエントリー2-3に示している。tert-ドデカンチオールを用いた結果は、一般的にtert-ブタンチオールより劣っていた。トリイソプロピルシランチオールを用いた結果は、tert-ブタンチオールを用いた結果と同様であった。
溶媒選択は、一般的にカンプトセシンの溶解性によって制限された。DMSO中及びtert-ブタノール中の反応は、ジオキサンより劣っていた。反応物を160℃まで加熱することによって、非常に減少した回収量のカンプトセシンと共に、主に12-シリル異性体が提供された（例えば、表１のエントリー4を参照）。
チオール類は、シラン類からの水素引き抜きを促進することが知られている。カンプトセシン及びホモカンプトセシンへのシリルラジカル付加の完全なメカニズムは不明であるが、tert-ブチルペルオキシドのtert-ブチルペルオキシラジカルへの分解に続いて、シラン、チオール及び/又は溶媒からの水素引き抜きが起ることが推測される。溶媒が非常に過剰量で存在することから、溶媒はおそらく頻繁に反応している。生じたジオキサニルラジカルはおそらくチオールから水素原子を引き抜き、今度は前記チオールがリレー過程でシランから水素原子を引き抜く。次にシリルラジカルの付加がC7及びC12で競合的に起り、続いて酸化的再芳香族化が起る。本発明の反応条件の一般性は、ジオキサンの還流点でのトリイソプロピルシランチオールによって又は密閉したチューブにおける105℃又は160℃でのtert-ブチルチオールによって、一連のシラン類を加熱することにより示された。tert-ブチルジメチルシランを用いた最初の知見は、全く一般的であった。より低い温度では（表２、エントリー1-6）、7-シリル異性体(2)が収率20-30％で、より少ない量の12-シリル異性体(3)（7-19％）と共に分離された。原料収支の大部分は回収カンプトセシンであり、その回収カンプトセシンを次の実験に再利用した。より高い温度では（表２、エントリー7-10）7-シリル異性体(2)が僅かしか又は全く観察されず、たった10-20％の回収カンプトセシンと共に12-シリル異性体(3)が収率22-37％で分離された。
【００２１】
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【００２２】
一般的に確立されているカンプトセシンのラジカルシリル化のための条件を用いて、前記半合成をDB-67（2a）の合成に応用した。ある研究では、Pt触媒による水素化とそれに続くPhI(OAc)2酸化によって、カンプトセシンから最初に10-ヒドロキシカンプトセシンを調製した。次に、上に示すシリル化反応条件を10-ヒドロキシカンプトセシンに応用した。標品とのTLC比較に基づくと、前記の反応は所望のDB-67(2a)を含む生成物の混合物を収率14％で与えた。しかしながら、その生成物の混合物から所望の生成物を単離することは困難であった。
従って本発明は、図４に図示するような、7-シリルカンプトセシン又は7-シリルホモカンプトセシンの10-ヒドロキシ-7-シリルカンプトセシン又は10-ヒドロキシ-7-シリルホモカンプトセシンへの二工程変換も提供する。シレートカン又はホモシレートカンの誘導体(6)を、この変換について当業者に既知の条件下で、最初にN-オキシドへと酸化する。好ましい条件は、低濃度の沸騰カルボン酸、好ましくは酢酸の存在下での過酸化水素による6の処理である。次に、有機溶媒中の生じたN-オキシド(7)の混合物に、有機酸又は無機酸の存在下で光を（例えば、スペクトルの紫外線及び可視領域の端で）照射する。
その結果、非置換カンプトセシンへのシリルラジカルの付加工程の後に、DB-67の10-ヒドロキシ基も付加することができる。カンプトセシンは容易に大量入手可能である。上述の方法を用いて、現在は、非常に大量（57％）の未反応カンプトセシンの回収を伴って約20％の7-tert-ブチルジメチルシリルカンプトセシン(2b)に容易に変換することができる。図４及び５に図示する次の方法によって、7-tert-ブチルジメチルシリルカンプトセシンをDB-67に変換することができる。それに関して、氷酢酸中75℃での過酸化水素による2bの酸化は、対応するN-オキシド(4)を収率81％で提供した。ジオキサン中、室温において1N硫酸水溶液と共に高圧水銀ランプでの照射を介する4の光分解は、DB-67(2a)を収率58％で提供した。前記DB-67(2a)は、全合成によって調製したDB-67サンプルと同一であった。第一工程からの回収カンプトセシンを含めない場合、前記半合成は前記三工程について約10％の全収率を生じる。
一般的に本発明の研究は、本発明の方法におけるカンプトセシン類へのシリルラジカル付加が温度に依存してC7又はC12で優位に起り、例えばチオール類といった添加剤によって促進され得ることを示している。その反応は、シレートカン類（例えばDB-67）及びホモシレートカン類の短い半合成において主要な工程として役立つ。前記半合成は、例えばカスケードラジカル環形成アプローチによる全合成よりも実質的に短く、より高収率である。前記シレートカン類及びホモシレートカン類の入手可能性の増大は、それらの抗癌剤としての開発を容易にするはずである。
【００２３】
（実施例）
実施例1a. 7-シリルカンプトセシン類(2)のチオール促進型合成のための一般的方法：
カンプトセシン(1a)（50mg、0.14mmol）のp-ジオキサン（15mL）懸濁液に、対応するシラン（0.8mL）、トリイソプロピルシランチオール（50μL、0.23mmol）及びジ-tert-ブチルペルオキシド（50μL、0.27mmol）を加えた。この混合物をアルゴン下で36時間還流し、冷却して、減圧下で蒸発した。褐色残留物をCH2Cl2に懸濁し、シリカゲルカラムに装荷した。フラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2、続いて5％アセトンを含むCH2Cl2）により、溶出順に7-シリルカンプトセシン(2)、12-シリルカンプトセシン(3)及び未反応カンプトセシンを得た。
実施例1b. 7-t-ブチルジメチルシリルカンプトセシン(2b)：
1aの一般的方法を用いて、カンプトセシン（50mg、0.14mmol）から15mgの表題化合物を収率23％の黄色固体として調製した。その反応は、12-t-ブチルジメチルシリルカンプトセシン(3b)（7mg、収率11％）及び回収カンプトセシン（30mg、60％）も与えた。［α］20D＝＋47.2（c 2.87, CH2Cl2）；IR 3357(br), 2930, 2857, 1750, 1659, 1595, 1465, 1378, 1265, 1226, 1157, 1047, 832, 728；1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.714 (s, 6H), 1.00 (s, 9H), 1.05 (t, J＝7.5 Hz, 3H), 1.91 (m, 2H), 3.76 (s, 1H), 5.37 (d, J＝16.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.77 (d, J＝16.2, 1H), 7.63 (td, J＝9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.79 (td, J＝7.5, 1.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J＝9.0 Hz, 1H)；13C NMR (CDCl3, 125 MHz)δ−0.6, 7.8, 19.2, 27.1, 31.6, 52.4, 66.3, 72.8, 97.7, 127.0, 129.4, 129.6, 130.8, 132.7, 136.0, 143.0, 146.4, 148.0, 150.2, 157.4, 173.9；HRMS m/z C26H30N2O4Siに対する計算値462.1975、実測値462.1970。
【００２４】
実施例1c. 7-トリエチルシリルカンプトセシン(2c)：
1aの一般的方法を用いて、カンプトセシン（22mg、0.06mmol）から8.8mgの表題化合物を収率30％の黄色固体として調製した。その反応は、12-トリエチルシリルカンプトセシン(3c)（3.1mg、11％）及び回収カンプトセシン（12.5mg、57％）も与えた。［α］20D＝＋38.1（c 0.26, CH2Cl2）；1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ0.99 (t, J＝7.9 Hz, 9H), 1.05 (t, J＝7.3 Hz, 3H), 1.13 (q, J＝7.9 Hz, 6H), 1.93 (m, 2H), 3.76 (s, 1H), 5.32 (d, J＝16.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.77 (d, J＝16.2, 1H), 7.65 (td, J＝7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.80 (td, J＝7.4, 0.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J＝6.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J＝7.2 Hz, 1H)；HRMS m/z C26H30N2O4Siに対する計算値462.1975、実測値462.1985。
実施例1d. 7-イソプロピルジメチルシリルカンプトセシン(2d)：
1aの一般的方法を用いて、カンプトセシン（50mg、0.14mmol）から22mgの表題化合物を収率31％の黄色固体として調製した。その反応は、12-イソプロピルジメチルシリルカンプトセシン(3d)（6mg、8％）及び回収カンプトセシン（33.2mg、57％）も与えた。［α］20D＝＋42.1（c 1.01, CH2Cl2）；1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ0.65 (s, 6H), 1.00 (d, J＝7.4 Hz, 3H), 1.02 (d, J＝7.4 Hz, 3H), 1.05 (t, J＝7.3 Hz, 3H), 1.49 (hep, 7.4 Hz, 1H), 1.91 (m, 2H), 5.32 (d, J＝16.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.76 (d, J＝16.2 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J＝8.4, 6.7, 1.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.81 (ddd, J＝8.4, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J＝8.4 Hz, 1H)；HRMS m/z C25H28N2O4Siに対する計算値448.1818、実測値448.1815。
【００２５】
実施例1e. 7-トリプロピルシリルカンプトセシン(2e)：
1aの一般的方法を用いて、カンプトセシン（50mg、0.14mmol）から16.6mgの表題化合物を収率22％の黄色固体として調製した。その反応は、12-トリプロピルシリルカンプトセシン(3e)（11.2mg, 15％）及び回収カンプトセシン（63％）も与えた。［α］20D＝＋39.4（c 0.49, CH2Cl2）；IR 3325(br), 2956, 2927, 2869, 1750, 1659, 1596, 1556, 1224, 1157, 1056, 762, 728；1H NMR (CDCl3, 500 MHz)δ0.98 (t, J＝7.2 Hz, 9H), 1.03 (t, J＝7.4 Hz, 3H), 1.15 (m, 6H), 1.35 (m, 6H), 1.91 (m, 2H), 3.75 (s, 1H), 5.32 (d, J＝16.3 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.77 (d, J＝16.3, 1H), 7.65 (td, J＝8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.80 (td, J＝8.0, 0.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J＝6.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J＝7.4 Hz, 1H)；13C NMR (CDCl3, 125 MHz)δ7.9, 16.7, 17.8, 18.4, 31.7, 52.0, 66.5, 72.9, 97.8, 18.2, 27.4, 128.0, 129.8, 131.2, 132.6, 135.7, 143.4, 146.6, 147.9, 150.2, 150.9, 157.6, 174.1；HRMS m/z C29H36N2O4Siに対する計算値504.2444、実測値504.2467。
実施例1f. 7-フェニルジメチルシリルカンプトセシン(2f)：
1aの一般的方法を用いて、カンプトセシン（50mg、0.14mmol）から16mgの表題化合物を収率23％の黄色固体として調製した。その反応は、12-フェニルジメチルシリルカンプトセシン(3f)（4.6mg, 7％）及び回収カンプトセシン（65％）も与えた。［α］20D＝＋44.9（c 0.74, CH2Cl2）；1H NMR (300MHz, CDCl3)δ0.90 (s, 6H), 1.03 (t, J＝7.5 Hz, 3H), 1.88 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 5.27 (d, J＝16.4 Hz, 1H), 5.71 (d, J＝16.4, 1H), 7.37-7.59 (m, 6H), 7.74 (s, 1H), 7.77 (t, J＝7.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J＝8.4 Hz, 1H)；HRMS m/z C28H26N2O4Siに対する計算値482.1662、実測値482.1663。
【００２６】
実施例1g. 7-シクロヘキシルジメチルシリルカンプトセシン(2g)：
1aの一般的方法を用いて、カンプトセシン（50mg、0.14mmol）から16.3mgの表題化合物を収率22％の黄色固体として調製した。その反応は、12-シクロヘキシルジメチルシリルカンプトセシン(3g)（19.4mg, 19％）及び回収カンプトセシン（50％）も与えた。［α］20D＝＋27.9（c 0.48, CH2Cl2）；IR 3313(br), 2919, 2845, 1749, 1658, 1596, 1556, 1446, 1256, 1225, 1157, 1047, 910, 728；1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ0.64 (s, 6H), 1.05 (t, J＝7.4 Hz, 3H), 1.21 (m, 6H), 1.66 (m, 5H), 1.88 (m,2H), 3.79 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.31 (d, J＝16.3 Hz, 1H), 5.76 (d, J＝16.3 Hz, 1H), 7.64 (td, J＝7.3, 0.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.79 (t, J＝7.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J＝7.4 Hz, 1H)；13C NMR (CDCl3, 125 MHz)δ−1.4, 7.9, 26.6, 26.7, 27.5, 27.8, 31.7, 52.2, 66.5, 72.9, 97.8, 118.3, 127.3, 128.5, 129.8, 131.1, 132.4, 135.6, 143.6, 146.6, 148.0, 150.2, 150.8, 157.6, 174.1；HRMS m/z C28H32N2O4Siに対する計算値488.2131、実測値488.2155。
実施例1h. 7-ジエチルメチルシリルカンプトセシン(2h)：
1aの一般的方法を用いて、カンプトセシン（50mg、0.14mmol）から13.1mgの表題化合物を収率20％の黄色固体として調製した。その反応は、12-ジエチルメチルシリルカンプトセシン(3h)（5.2mg, 8％）及び回収カンプトセシン（67％）も与えた。［α］20D＝＋50.0（c 0.23, CH2Cl2）；IR 3319(br), 2959, 2876, 1748, 1658, 1595, 1557, 1225, 1157, 1047, 727；1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ0.67 (s, 3H), 0.95-1.19 (m, 13H), 1.90 (m, 2H), 3.77 (s, 1H), 5.31 (d, J＝16.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.76 (d, J＝16.2 Hz, 1H), 7.64 (td, J＝8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.79 (td, J＝8.2, 0.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J＝8.7 Hz, 2H)；13C NMR (CDCl3, 125 MHz)δ−2.7, 7.5, 7.7, 7.9, 31.7, 52.1, 66.5, 72.9, 97.8, 118.3, 127.4, 128.1, 129.8, 131.1, 132.4, 135.7, 143.0, 146.6, 148.0, 150.2, 150.9, 157.6, 174.1；HRMS m/z C25H28N2O4Siに対する計算値448.1818、実測値448.1815。
【００２７】
実施例1i. (±) 7-t-ブチルジメチルシリルホモカンプトセシン：
1aの一般的方法を用いて、62％の回収(±)hCPTの他に、表題化合物を収率10％で調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.73 (s, 6H), 0.99 (t, 7.5 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H), 2.05 (m, 2H), 3.21 (d, 13.6 Hz, 1H), 3.48 (d, 13.6 Hz, 1H), 5.23 (d, 19 Hz, 1H), 5.36 (d, 15.3 Hz, 1H), 5.39 (d, 19 Hz, 1H), 5.71 (d, 15.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.55(m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.99(d, 8.6 Hz, 1H), 8.18 (d, 8.0 Hz, 1H)。
実施例1j. CPT-N-オキシドのシリル化：
1aの一般的方法を用いて、カンプトセシン-N-オキシド（30mg、0.08mmol）から7-t-ブチルジメチルシリルカンプトセシン（8mg、収率20％）及びカンプトセシン（17mg、60％）を得た。12-t-ブチルジメチルシリルカンプトセシンをTLCで観察し、これを他の副生成物と共に混合物として単離した。
【００２８】
実施例2a. 12-シリルカンプトセシン類のチオール促進型合成のための一般的方法：
圧力管の中のカンプトセシン(1a)（20mg, 0.057mmol）のジオキサン（2mL）懸濁液に、対応するシラン（0.5mL）を加え、続いて20μLのジ-tert-ブチルペルオキシド（20μL、0.09mmol）及び20μLのトリイソプロピルシランチオール（20μL、0.11mmol）を加えた。その圧力管を密閉して、16時間160℃まで加熱した。揮発性化合物の蒸発の後、残留物をシリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィー（5％アセトンを含むジクロロメタン）によって精製し、12-シリルカンプトセシン(3)及び回収カンプトセシンを得た。
実施例2b. 12-t-ブチルジメチルシリルカンプトセシン(3b)：
2aの一般的方法を用いて、カンプトセシン（20mg、0.057mmol）から、回収カンプトセシン（20％）の他に5.8 mgの表題化合物を収率22％の淡黄色固体として調製した。［α］20D＝＋75.0（c 0.04, CH2Cl2）；IR 3380(br), 2927, 2854, 1747, 1658, 1602, 1557, 1487, 1401, 1247, 1223, 1157, 1046, 840, 769, 732；1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ0.56 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 1.06 (t, J＝7.4 Hz, 3H), 1.94 (m, 2H), 3.76 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.32 (d, J＝16.1 Hz, 1H), 5.77 (d, J＝16.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.64 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H)；13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ−3.3, 7.8, 17.7, 27.7, 31.5, 50.3, 66.5, 72.8, 97.7, 118.3, 127.4, 127.9, 129.3, 131.3, 138.6, 141.1, 147.1, 150.3, 151.1, 153.3, 157.8, 174.1；HRMS m/z C26H30N2O4Siに対する計算値462.1975、実測値462.1972。
【００２９】
実施例2c. 12-トリエチルシリルカンプトセシン(3c)：
2aの一般的方法を用いて、カンプトセシン（20mg、0.057mmol）から、回収カンプトセシン（19％）の他に9.8mgの表題化合物を収率37％の淡黄色固体として調製した。［α］20D＝＋16.1（c 0.33, CH2Cl2）；IR 2926, 2874, 1744, 1659, 1603, 1557, 1463, 1224, 1157, 908, 733；1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ0.97 (t, J＝7.5 Hz, 9H), 1.08 (m, 6H), 1.06 (t, J＝7.4 Hz, 3H), 1.93 (m, 2H), 3.79 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.33 (d, J＝16.2 Hz, 1H), 5.78 (d, J＝16.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.63 (dd, J＝7.9, 6.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J＝6.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H)；13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ4.4, 7.8, 29.8, 31.6, 50.2, 66.5, 72.8, 97.5, 118.3, 127.5, 127.8, 128.0, 129.1, 131.4, 138.3, 140.2, 147.2, 150.3, 151.2, 153.3, 157.8, 174.0；HRMS m/z C26H30N2O4Siに対する計算値462.1975、実測値462.1973。
実施例2d. 12-イソプロピルジメチルシリルカンプトセシン(3d)：
2aの一般的方法を用いて、カンプトセシン（20mg、0.057mmol）から、回収カンプトセシン（19％）の他に7.7mgの表題化合物を収率30％の淡黄色固体として調製した。［α］20D＝＋62.5（c 0.04, CH2Cl2）；IR 3346(br), 2945, 2863, 1747, 1657, 1602, 1558, 1486, 1401, 1245, 1223, 1157, 1046, 1002, 909, 841, 767, 732；1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ0.48 (s, 6H), 0.98 (d, J＝7.4 Hz, 3H), 1.0 (d, J＝7.4 Hz, 3H), 1.06 (t, J＝7.4 Hz, 3H), 1.49 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 3.78 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.32 (d, J＝16.2 Hz, 1H), 5.77 (d, J＝16.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.62 (dd, J＝7.9, 6.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J＝6.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H)；13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ−3.8, −3.6, 7.9, 14.0, 18.1, 31.5, 50.2, 66.5, 72.8, 96.2, 118.3, 127.5, 127.8, 128.0, 129.2, 131.4, 137.8, 141.5, 147.1, 150.4、151.1, 153.1, 157.8, 174.0；HRMS m/z C25H28N2O4Siに対する計算値448.1818、実測値448.1815。
【００３０】
実施例2e. 12-トリプロピルシリルカンプトセシン(3e)：
この化合物は、実施例1eに記述する反応から単離した。［α］20D＝＋13.2（c 0.79, CH2Cl2）；IR 3348, 2961, 2926, 2873, 1755, 1661, 1603, 1491, 1462, 1403, 1374, 1333, 1228, 1163, 1064, 1005, 841；1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.95 (t, J＝7.1 Hz, 3H), 1.05-1.12 (m, 9H), 1.38 (m, 6H), 1.93 (m, 2H), 3.75 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.33 (d, J＝16.3 Hz, 1H), 5.78 (d, J＝16.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.62 (dd, J＝8.1, 6.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J＝8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J＝6.7, 1.3 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H)；13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ7.8, 16.5, 17.9, 18.8, 31.6, 50.3, 66.5, 72.8, 97.6, 118.3, 127.5, 127.8, 128.0, 129.1, 131.3, 137.9, 141.1, 147.1, 150.3, 151.2, 153.3, 157.85, 174.2；HRMS m/z C29H36N2O4Siに対する計算値504.2444、実測値504.2450。
実施例2f. 12-ジメチルフェニルシリルカンプトセシン(3f)：
この化合物は、実施例1fに記述する反応から単離した。［α］20D＝＋11.3（c 0.53, CH2Cl2）；IR 3365, 2973, 2961, 1750, 1666, 1604, 1559, 1492, 1251, 1234, 1155, 1110, 1049, 830；1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.83 (s, 6H), 1.09 (t, J＝7.4 Hz, 3H), 1.94 (m, 2H), 3.80 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.32 (d, J＝16.3 Hz, 1H), 5.76 (d, J＝16.3 Hz, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.59 (dd, J＝7.5, 7.4 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.89 (m,2H), 8.30 (s, 1H)；13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ−1.3, 7.9, 31.6, 33.9, 50.2, 66.5, 72.8, 97.7, 118.4, 127.6, 127.8, 128.1, 129.0, 129.6, 131.3, 134.5, 138.0, 139.1, 141.0, 146.9, 150.3, 151.2, 152.9, 157.8, 174.1；HRMS m/z C28H26N2O4Siに対する計算値482.1662、実測値482.1684。
【００３１】
実施例2g. 12-シクロヘキシルジメチルシリルカンプトセシン(3g)：
2aの一般的方法を用いて、カンプトセシン（20mg、0.057mmol）から、回収カンプトセシン（10％）の他に7.3 mgの表題化合物を収率26％の淡黄色固体として調製した。［α］20D＝＋33.3（c 0.09, CH2Cl2）；IR 3363(br), 2918, 2845, 1745, 1657, 1602, 1558, 1486, 1401, 1245, 1223, 1157, 1046, 909, 837, 768, 732；1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ0.46 (s, 6H), 1.07 (t, J＝7.3 Hz, 3H), 1.18 (br, 6H), 1.67 (br, 5H), 1.94 (m,2H), 3.76 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.32 (d, J＝16.2 Hz, 1H), 5.77 (d, J＝16.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.62 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H)；13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ−3.4, 7.8, 26.4, 27.1, 28.1, 28.4, 31.5, 50.3, 66.5, 72.8, 97.6, 118.3, 127.5, 127.8, 128.0, 129.1, 131.3, 137.7, 141.6, 147.1, 150.3, 151.1, 153.1, 157.8, 174.2；HRMS m/z C28H32N2O4Siに対する計算値488.2131、実測値488.2133。
実施例2h. 12-ジエチルメチルシリルカンプトセシン(3h)：
2aの一般的方法を用いて、カンプトセシン（20mg、0.057mmol）から、回収カンプトセシン（10％）の他に7 mgの表題化合物を収率26％の淡黄色固体として調製した。［α］20D＝＋50.0（c 0.05, CH2Cl2）；IR 3389(br), 2953, 2874, 1746, 1659, 1602, 1555, 1486, 1402, 1223, 1157, 1046, 1004, 908, 838, 787, 732；1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ0.48 (s, 3H), 0.9-1.1 (m, 13H), 1.96 (m,2H), 3.79 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.33 (d, J＝16.2 Hz, 1H), 5.78 (d, J＝16.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.63 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H)；13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ−4.5, 6.5, 7.9, 31.6, 50.2, 66.5, 72.8, 97.4, 118.3, 127.5, 127.8, 128.0, 129.2, 131.4, 137.8, 141.0, 147.2, 150.4, 151.1, 153.2, 157.8, 174.0；HRMS m/z C25H28N2O4Siに対する計算値448.1818、実測値448.1824。
【００３２】
実施例3. 7-tert-ブチルジメチルシリルカンプトセシン N-オキシド(4)：
7-t-ブチルジメチルシリルカンプトセシン（50mg、0.11mmol）の氷酢酸（10mL）懸濁液に、30％H2O2（0.8mL、7mmol）を加えた。この溶液を75℃で3時間穏やかに加熱してから、減圧下で蒸発乾固した。オレンジ色の残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（15％アセトンを含むCH2Cl2）により精製して、40.3 mgの7-tert-ブチルジメチルシリル-カンプトセシン-N-オキシドを淡いオレンジ色の粉末として収率81％で得た。［α］20D＝＋10.0（c 0.46, CH2Cl2）；IR 3342(br), 2933, 2884, 2857, 1750, 1654, 1596, 1557, 1499, 1464, 1258, 1224, 1160, 1090, 821；1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ0.71 (s, 6H), 1.00 (s, 9H), 1.06 (t, J＝7.2 Hz, 3H), 1.88 (m, 2H), 5.28 (d, J＝16.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.72 (d, J＝16.8, 1H), 7.69 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.79 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.84(d, J＝8.4 Hz, 1H)；13C NMR (CDCl3, 125 MHz)δ−0.2, 0.0, 8.2, 19.8, 27.5, 32.1, 53.4, 66.4, 73.0, 103.1, 119.7, 129.0, 130.2, 130.4, 131.3, 134.9, 136.2, 138.3, 141.0, 141.4, 150.8, 157.2, 173.8, 207.5；HRMS m/z C26H30N2O5Siに対する計算値478.1924、実測値478.1902。
実施例4. 光分解による10-ヒドロキシ-7-tert-ブチルジメチルシリルカンプトセシン(2a)：
100mLパイレックス（登録商標）丸底フラスコに、7-tert-ブチルジメチルシリル-カンプトセシン-N-オキシド（36mg、0.075mmol）及び脱気したジオキサン（30mL）を入れた。この溶液に1N H2SO4水溶液（80μL、0.08mmol）を加えた。生じた溶液を高圧Hgランプによって80分間、光分解した。反応混合物を蒸発乾固し、その残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（20％アセトンを含むCH2Cl2）により精製して、7-tert-ブチルジメチルシリル-カンプトセシンと未反応7-tert-ブチルジメチルシリル-カンプトセシン-N-オキシドとを合せた混合物9.8mg、及び収率58％の黄色粉末として20.7mgの表題化合物を得た。［α］20D＝＋22.8（c 1.89, CH2Cl2/MeOH 4：1）；1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ0.68 (s, 6H), 0.96 (s, 9H), 1.03 (t, J＝7.2 Hz, 3H), 1.88 (m, 2H), 3.77 (br, 1H), 5.31 (d, J＝16.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.75 (d, J＝16.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J＝9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J＝1.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.22 (d, J＝9.0 Hz, 1H)；HRMS(-CO2) m/z C25H30N2O3Siに対する計算値434.2026、実測値434.2009。
上の実施例に関連して本発明を詳細に説明したが、それらの詳細は単に説明目的のためのものであること、及び、請求項によって制限され得ることを除き本発明の意図から離れることなく当業者により変化を行い得ることが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】カンプトセシン、ホモカンプトセシン、並びに種々の7-シリルカンプトセシン類及び7-シリルホモカンプトセシン類の化学構造を図示している。
【図２】7-シリルカンプトセシン類及び7-シリルホモカンプトセシン類の合成についての一般的な反応順序を図示している。
【図３】7-tert-ブチルジメチルシリルカンプトセシン及び12-tert-ブチルジメチルシリルカンプトセシンを合成する、ジオキサン中でのカンプトセシンとtert-ブチルジメチルシラン、ジ-tert-ブチルペルオキシド及びtert-ブタンチオールとの反応を図示している。
【図４】7-シリルカンプトセシン類及び7-シリルホモカンプトセシン類を10-ヒドロキシ-7-シリルカンプトセシン類及び10-ヒドロキシ-7-シリルホモカンプトセシン類に変換するための一般的な方法を図示している。
【図５】7-tert-ブチルジメチルシリルカンプトセシンの7-tert-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシカンプトセシン(DB-67)への変換を図示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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