(57)【要約】【課題】ドッキングシミュレーションによって発生させた複数の結合様式の中から、候補となる結合様式を効率よく選択する。【解決手段】スクリーニングシステム１００は、構造情報受付部１０１、結合様式生成処理部１０３、パラメータ算出部１１１、選択部１１３および出力部１１５を含む。結合様式生成処理部１０３は、ドッキングシミュレーションによって発生するタンパク質と化合物の結合様式に対して、短時間の構造最適化を行う。パラメータ算出部１１１は、最適化の前後の化合物のタンパク質に対する充填度合を測定し、より充填するように構造が最適化されている結合様式を選択する。【選択図】図１
2007272627.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
タンパク質と低分子化合物とのドッキングシュミレーションにより、前記タンパク質に対する前記低分子化合物の複数の結合様式を生成するステップと、
生成した前記複数の結合様式について、結合様式に関するパラメータを算出するステップと、
生成した前記複数の結合様式について、構造最適化処理を開始するステップと、
前記構造最適化処理が終了する前に、前記構造最適化処理を停止するステップと、
構造最適化処理の停止後における前記複数の結合様式について、前記パラメータを算出するステップと、
各結合様式について、前記構造最適化処理の開始前および停止後における前記パラメータを比較して、前記パラメータに所定の変化が生じた結合様式を前記複数の結合様式の中から選択するステップと、
を含むスクリーニング方法。
【請求項２】
請求項１に記載のスクリーニング方法において、
前記パラメータが、前記低分子化合物の前記タンパク質に対する充填度合に関するパラメータであるスクリーニング方法。
【請求項３】
請求項２に記載のスクリーニング方法において、
結合様式を選択する前記ステップにおいて、前記構造最適化処理の停止後において前記構造最適化処理の開始前よりも前記低分子化合物が前記タンパク質中に充填されるように前記充填度合に関するパラメータが変化した結合様式を選択するスクリーニング方法。
【請求項４】
請求項２または３に記載のスクリーニング方法において、
前記充填度合に関するパラメータが、前記タンパク質と前記低分子化合物との疎水性相互作用エネルギーであって、
結合様式を選択する前記ステップにおいて、前記構造最適化処理の停止後の前記疎水性相互作用エネルギーの値が、前記構造最適化処理の開始前の前記疎水性相互作用エネルギーの値よりも減少した結合様式を選択するスクリーニング方法。
【請求項５】
タンパク質および低分子化合物の構造情報を取得し、前記タンパク質と前記低分子化合物との結合様式の生成および処理を行う結合状態生成処理部と、
前記複数の結合様式について、結合様式に関するパラメータを算出するパラメータ算出部と、
前記パラメータ算出部で算出した前記パラメータに基づき、前記複数の結合様式の中から結合様式を選択する選択部と、
を含み、
前記結合状態生成処理部が、
タンパク質と低分子化合物とのドッキングシュミレーションにより、前記タンパク質に対する前記低分子化合物の複数の結合様式を生成する結合様式生成部と、
前記結合様式生成部で生成した前記結合様式の構造最適化処理を行う最適化処理部と、
前記最適化処理部における構造最適化処理を所定の段階で停止させる最適化処理部制御部と、
を含み、
前記選択部が、各結合様式について、前記構造最適化処理の開始前および停止後における前記パラメータを取得し、前記構造最適化処理の開始前および停止後における前記パラメータを比較して、前記パラメータに所定の変化が生じた結合様式を前記複数の結合様式の中から選択するスクリーニングシステム。
【請求項６】
請求項５に記載のスクリーングシステムにおいて、
前記パラメータ算出部が、前記結合様式における前記低分子化合物の前記タンパク質に対する充填度合に関するパラメータを算出するスクリーニングシステム。
【請求項７】
請求項６に記載のスクリーニングシステムにおいて、
前記選択部が、前記構造最適化処理の停止後において、前記構造最適化処理の開始前よりも、前記低分子化合物が前記タンパク質中に充填されるように前記充填度合に関するパラメータが変化した結合様式を選択スクリーニングシステム。
【請求項８】
請求項６または７に記載のスクリーニングシステムにおいて、
前記充填度合に関するパラメータが、前記タンパク質と前記低分子化合物との疎水性相互作用エネルギーであって、
前記選択部が、前記構造最適化処理の停止後の前記疎水性相互作用エネルギーの値が、前記構造最適化処理の開始前の前記疎水性相互作用エネルギーの値よりも減少した結合様式を選択するスクリーニングシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スクリーニング方法およびスクリーニングシステムに関し、特に、低分子化合物のin silicoスクリーニングに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質の結合部位の構造が明らかな場合に、計算機を用いて、タンパク質と化合物の結合能を予測する手法をＳＢＤＤ（structure based drug design）と称している。ＳＢＤＤには様々な手法があり、それぞれが異なる精度、異なる処理速度を有している。
【０００３】
また、ＳＢＤＤを利用して、低分子化合物ライブラリーから薬剤候補化合物を探索することをin silicoスクリーニングと称している。
【０００４】
in silicoスクリーニングの初期段階において、タンパク質の結合部位と低分子化合物を結合させるドッキングシミュレーションと言われる方法が利用されている。
【０００５】
ドッキングシミュレーションは、ＳＢＤＤの様々な手法の中では、精度は比較的粗いが高速な処理が可能な手法として位置づけられる。また、ドッキングシミュレーションでタンパク質と低分子化合物の形状をもとにして様々な結合様式を予測することが可能である。
【０００６】
また、ドッキングシミュレーションにおけるスクリーニングの精度を向上させる方法として、従来特許文献１に記載のものがある。特許文献１においては、標的タンパク質の立体構造およびリガンド構造を取得した後、ドッキングシミュレーションによりスコアリングを行うことが記載されている。そして、ドッキングシミュレーションが標的タンパク質の複合体としての安定構造を出力しない場合には、スコアリングを求めた後に、溶液中での各複合体構造の最適化を分子動力学シミュレーションで行うとされている。
【特許文献１】特開２００５−１８１１０４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ドッキングシミュレーションを利用する場合、できるだけ多くの結合様式を予測・発生させ、スコア関数等を用いて、どの結合様式が適当かを判断することが考えられる。ところが、スコア関数の精度そのものが比較的粗いため、最終的には、多くの結合様式をより詳細な計算をする段階に移行させてしまう。その結果、現実的な時間内で１００万件以上の大量の低分子化合物について、ある程度の精度を確保してin silicoスクリーニングすることは困難であった。
【０００８】
また、上記特許文献１に記載の技術のように、ドッキングシミュレーションで生成した膨大な結合様式について、最適化計算を行うと、最適化計算に長時間を要してしまう。このため、限られた時間内で結合様式の絞り込みを効率よく行うための手法としては現実的でなかった。
【０００９】
本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、タンパク質に対する低分子化合物との複数の結合様式の中から適当な結合様式の候補を効率よく選択する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明によれば、
タンパク質と低分子化合物とのドッキングシュミレーションにより、前記タンパク質に対する前記低分子化合物の複数の結合様式を生成するステップと、
生成した前記複数の結合様式について、結合様式に関するパラメータを算出するステップと、
生成した前記複数の結合様式について、構造最適化処理を開始するステップと、
前記構造最適化処理が終了する前に、前記構造最適化処理を停止するステップと、
構造最適化処理の停止後における前記複数の結合様式について、前記パラメータを算出するステップと、
各結合様式について、前記構造最適化処理の開始前および停止後における前記パラメータを比較して、前記パラメータに所定の変化が生じた結合様式を前記複数の結合様式の中から選択するステップと、
を含むスクリーニング方法が提供される。
【００１１】
また、本発明によれば、
タンパク質および低分子化合物の構造情報を取得し、前記タンパク質と前記低分子化合物との結合様式の生成および処理を行う結合状態生成処理部と、
前記複数の結合様式について、結合様式に関するパラメータを算出するパラメータ算出部と、
前記パラメータ算出部で算出した前記パラメータに基づき、前記複数の結合様式の中から結合様式を選択する選択部と、
を含み、
前記結合状態生成処理部が、
タンパク質と低分子化合物とのドッキングシュミレーションにより、前記タンパク質に対する前記低分子化合物の複数の結合様式を生成する結合様式生成部と、
前記結合様式生成部で生成した前記結合様式の構造最適化処理を行う最適化処理部と、
前記最適化処理部における最適化処理を所定の段階で停止させる最適化処理部制御部と、
を含み、
前記選択部が、各結合様式について、前記構造最適化処理の開始前および停止後における前記パラメータを取得し、前記構造最適化処理の開始前および停止後における前記パラメータを比較して、前記パラメータに所定の変化が生じた結合様式を前記複数の結合様式の中から選択するスクリーニングシステムが提供される。
【００１２】
本発明においては、ドッキングシミュレーションにより、タンパク質に対する低分子化合物の複数の結合様式を生成する。このため、多数の結合様式の候補をもれなく生成させることができる。
【００１３】
さらに、本発明では、結合様式を生成した後、最適化処理部を開始し、これを所定の段階で停止する。完了まで長時間を要する最適化処理を途中で停止することにより、結合様式の選択に要する時間を短縮できる。そして、最適化処理前および停止後について、結合様式に関するパラメータを算出し、各結合様式について、最適化処理前および停止後のパラメータを比較し、パラメータに所定の変化が生じた結合様式を選択する。短時間の最適化処理で生じた結合様式の変化に対応するパラメータの変化を、結合様式の選択に用いるため、最適化処理を完全に行わずとも、結合様式の候補を効率よく絞り込むことができる。
【００１４】
このように、本発明によれば、結合様式の絞り込みの精度を確保しつつ、効率よく絞り込みを行うことができる。
【発明の効果】
【００１５】
以上説明したように、本発明によれば、ドッキングシミュレーションによって発生させた複数の結合様式の中から、候補となる結合様式を効率よく選択することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下、本発明の実施形態について図面を参照して説明する。なお、すべての図面において、共通の構成要素には同じ符号を付し、適宜説明を省略する。
【００１７】
図１は、本実施形態におけるスクリーニングシステムの構成を示す機能ブロック図である。
図１に示したスクリーニングシステム１００は、構造情報受付部１０１、結合様式生成処理部１０３、パラメータ算出部１１１、選択部１１３および出力部１１５を含む。
構造情報受付部１０１は、タンパク質の立体構造に関する情報と、低分子化合物の構造に関する情報を取得する。
構造情報受付部１０１は、これらの構造に関する情報について、外部入力を受け付けてもよいし、図２を参照して後述するように、記憶部に格納されたデータを取得してもよい。
【００１８】
結合様式生成処理部１０３は、構造情報受付部１０１で受け付けたタンパク質および低分子化合物の構造情報を取得し、タンパク質と低分子化合物との結合様式の生成および処理を行う。結合様式生成処理部１０３は、結合様式生成部１０５、最適化処理部１０７および最適化処理部制御部１０９を含む。
【００１９】
結合様式生成部１０５は、構造情報受付部１０１で受け付けたタンパク質および低分子化合物の構造情報を取得し、タンパク質と低分子化合物とのドッキングシュミレーションにより、タンパク質に対する低分子化合物の複数の結合様式を生成する。
【００２０】
最適化処理部１０７は、結合様式生成部１０５で生成した結合様式の構造最適化処理を行う。
【００２１】
また、最適化処理部制御部１０９は、最適化処理部１０７における最適化処理を所定の段階で停止させる。
【００２２】
結合様式生成処理部１０３において、たとえば、結合様式生成部１０５は、タンパク質と低分子化合物のドッキングシミュレーションを行う一般的なソフトウェアによって複数の結合様式を生成し、最適化処理部１０７は、一般的な分子動力学法ソフトウェアで実現可能な短時間の構造最適化を行う。
【００２３】
パラメータ算出部１１１は、複数の結合様式について、結合様式に関するパラメータを算出する。
まず、パラメータ算出部１１１は、結合様式生成部１０５で生成した結合様式に関するデータを取得して、上記パラメータを算出する。これは、最適化処理部１０７において最適化処理を行う前の状態について得られた最適化前パラメータである。
【００２４】
また、パラメータ算出部１１１は、結合様式生成部１０５で生成された各結合様式について、上記パラメータを算出する。また、パラメータ算出部１１１は、各結合様式について、最適化処理部１０７において構造最適化処理を行った後の状態におけるパラメータを算出し、最適化後パラメータとする。
【００２５】
パラメータ算出部１１１は、たとえば、結合様式における低分子化合物のタンパク質に対する充填度合に関するパラメータを算出する。
ここで、充填度合とは、リガンド周囲におけるタンパク質原子の存在度合であり、充填度合に関するパラメータとは、リガンドからある一定距離の空間に存在するタンパク質原子の個数を反映するパラメータである。
【００２６】
充填度合に関するパラメータは、充填度合自体を示すパラメータであってもよいし、充填度合と相関を有するパラメータであってもよい。充填度合と相関関係を有するパラメータとしては、たとえば、特願２００６−０３８９２２号における疎水性相互作用エネルギーＥｈｐが挙げられる。疎水性相互作用エネルギーＥｈｐは、以下に示すように、充填度の関数として表されるが、充填率とも強い相関がある。以下、充填度合に関するパラメータがＥｈｐである場合を例に説明する。
【００２７】
疎水性相互作用エネルギーＥｈｐは、下記式（１）で示される。
Ｅｈｐ＝−εｈｐΣｉＨｉＳ（μｉ）  （１）
上記式（１）において、Σｉは、ｉ番目のリガンド原子に関する和を表す。また、εｈｐ、はエネルギーパラメータ、Ｈはアトムタイプ固有の疎水性パラメータ、Ｓは埋もれ度、μは充填度である。Ｅｈｐを距離の滑らかな関数にすることによって、グラディエントの計算も容易にできる。
【００２８】
埋もれ度Ｓは、注目した原子の周囲の原子の存在割合を示し、Ｓの値が大きいほど、タンパク質のポケット領域が充填されていることになる。
埋もれ度Ｓは、充填度μの関数として、以下の式（２）〜式（４）で表される。
Ｓ（μ）＝０  （０≦μ≦μ１）  （２）
Ｓ（μ）＝（１／２）｛１＋ｃｏｓπ（（μ２−μ）／（μ２−μ１））｝  （μ１≦μ≦μ２）  （３）
Ｓ（μ）＝１  （μ≧μ２）  （４）
【００２９】
上記式（２）〜（４）より、Ｓはμ１とμ２の間で滑らかに繋がる関数である。Ｓは相互作用エネルギーパラメータの重みとみなすことができる。
【００３０】
また、充填度μは下記式（５）で示される。
μｉ＝Σｊρ（ｒｉｊ）  （５）
【００３１】
上記式（５）において、μは、ρの関数である。ρはｉ番目のリガンド原子が、レセプター原子とｉ番目以外のリガンド原子を表すｊ番目の原子と相互作用距離にあるかを判定する距離の関数で
あり、下記式（６）〜式（８）で示される。
ρ（ｒｉｊ）＝１  （０≦ｒｉｊ≦σ１）  （６）
ρ（ｒｉｊ）＝（１／２）｛１＋ｃｏｓπ（（ｒｉｊ−σ１）／（σ２−σ１））｝  （σ１≦ｒｉｊ≦σ２）  （７）
ρ（ｒｉｊ）＝０  （ｒｉｊ≧σ２）  （８）
【００３２】
上記式（６）〜式（８）より、ρはσ１とσ２との間で滑らかに繋がる関数である。σ１とσ２は、原子ペアに固有のパラメータである。
【００３３】
パラメータ算出部１１１は、たとえばタンパク質と化合物との相互作用エネルギーを算出するソフトウェアや、タンパク質に対する化合物の充填率を計測する一般的なソフトウェアにより、構造最適化前後の充填度合の変化を測定する。
【００３４】
スクリーニングシステム１００の説明に戻り、選択部１１３は、パラメータ算出部１１１で算出したパラメータに基づき、複数の結合様式の中から、結合様式を選択する。選択部１１３は、たとえば多数の結合様式の中から、結合様式を選択し、選択されたものに結合様式の候補を絞り込む。
【００３５】
選択部１１３は、各結合様式について、構造最適化処理の開始前および停止後におけるパラメータを取得する。つまり、各結合様式に対応する最適化前パラメータ値および最適化後パラメータ値のペアを取得する。そして、構造最適化処理の開始前および停止後におけるパラメータを比較して、パラメータに所定の変化が生じた結合様式を複数の結合様式の中から選択する。
【００３６】
出力部１１５は、選択部１１３で選択された結合様式に関する情報をユーザに出力する。
【００３７】
また、スクリーニングシステム１００は、選択部１１３で選択された結合様式に関する情報を表示する表示部を有してもよい。
【００３８】
スクリーニングシステム１００は、さらに記憶部を備えてもよい。図２は、記憶部を備えるスクリーニングシステムの構成の一例を示す図である。図２の基本構成は図１と同様であるが、構造情報記憶部１１９、結合様式記憶部１２１およびパラメータ記憶部１２３を含む記憶部１１７をさらに備える点が異なる。
【００３９】
構造情報記憶部１１９には、タンパク質の立体構造に関する情報および低分子化合物の構造に関する情報が格納される。
【００４０】
結合様式記憶部１２１には、結合様式生成処理部１０３で生成したタンパク質と低分子化合物との結合様式に関する情報が格納される。また、結合様式記憶部１２１には、最適化処理部１０７で最適化された後の結合様式に関する情報も格納される。また、結合様式記憶部１２１に、結合様式の算出方法や、最適化処理方法に関するデータが格納されていてもよい。
【００４１】
パラメータ記憶部１２３には、パラメータ算出部１１１で算出された充填度合に関するパラメータの値が格納される。パラメータ記憶部１２３には、最適化処理前後のパラメータの算出結果が格納される。また、パラメータ記憶部１２３に、パラメータの算出式のデータが格納されていてもよい。
【００４２】
次に、図３および図４を参照して、本実施形態のスクリーニングシステムを用いたin silicoスクリーニング手法を説明する。以下、図２のスクリーニングシステムの場合を例に説明する。図３は、本実施形態におけるスクリーニング方法の手順を示すフローチャートである。また、図４は、図３のステップ１０４をさらに詳細に説明するフローチャートである。
【００４３】
本実施形態のスクリーニング方法は、以下の手順を含む：
Ｓ１０１：タンパク質および低分子化合物の構造情報の取得、
Ｓ１０２：タンパク質と低分子化合物の結合様式の生成、
Ｓ１０３：生成した結合様式について、結合様式に関するパラメータの算出、
Ｓ１０４：結合様式の最適化処理、
Ｓ１０５：最適化処理後の結合様式について、結合様式に関するパラメータの算出、および
Ｓ１０６：複数の結合様式からの結合様式の選択。
【００４４】
ステップ１０４の最適化処理は、
Ｓ１１１：最適化処理の開始、および
Ｓ１１２：最適化処理の停止
の各ステップを含む。
【００４５】
ステップ１０１において、構造情報受付部１０１は、タンパク質の立体構造に関する情報および低分子化合物の構造に関する情報を受け付ける。このとき、構造情報受付部１０１は、外部入力を受け付けてもよいし、構造情報記憶部１１９を参照してもよい。また、最適化処理部制御部１０９は、外部から入力された構造に関するデータを構造情報記憶部１１９に格納してもよい。
【００４６】
ステップ１０２において、結合様式生成処理部１０３は、構造情報受付部１０１で受け付けた構造情報を取得し、タンパク質と低分子化合物とのドッキングシュミレーションにより、タンパク質に対する低分子化合物の複数の結合様式を生成する。結合様式生成処理部１０３は、構造情報受付部１０１から直接構造情報を取得してもよいし、構造情報記憶部１１９を参照してもよい。また、結合様式生成処理部１０３は、生成した結合様式に関するデータを結合様式記憶部１２１に格納してもよい。
【００４７】
ステップ１０３においては、パラメータ算出部１１１は、結合様式生成処理部１０３で生成した複数の結合様式に関する情報を取得して、取得した結合様式について、結合様式に関するパラメータを算出する。
【００４８】
パラメータ算出部１１１は、たとえば各結合様式における低分子化合物のタンパク質に対する充填度合に関するパラメータを算出する。充填度合に関するパラメータは、さらに具体的には、上述したタンパク質と前記低分子化合物との疎水性相互作用エネルギーとする。
【００４９】
ステップ１０４の最適化処理のうち、ステップ１１１においては、最適化処理部１０７が、結合様式生成処理部１０３で生成した複数の結合様式に関する情報を取得して、取得した複数の結合様式それぞれについて、構造最適化処理を開始する。最適化処理部１０７は、構造最適化処理後の結合様式のデータを結合様式記憶部１２１に格納してもよい。
【００５０】
また、ステップ１１２においては、最適化処理部制御部１０９が、構造最適化処理が終了する前に、最適化処理部１０７における構造最適化処理を停止させる。最適化処理部制御部１０９は、たとえば最適化処理開始から所定の時間経過後に構造最適化処理を停止させる。また、最適化処理部制御部１０９が、構造最適化処理が所定の段階まで進んだ時点で処理を停止させてもよい。
【００５１】
ステップ１０５においては、最適化処理部制御部１０９が構造最適化処理の停止させた後における複数の結合様式のデータを取得し、それぞれの結合様式について、最適化後におけるパラメータを算出する。パラメータ算出部１１１は、算出したパラメータをパラメータ記憶部１２３に格納してもよい。
【００５２】
ステップ１０６においては、選択部１１３が、パラメータ記憶部１２３を参照して、各結合様式について、構造最適化処理の開始前および停止後におけるパラメータの値を取得し、これらを比較して、前記パラメータに所定の変化が生じた結合様式を複数の結合様式の中から選択する。また、選択部１１３は選択した結合様式のデータを出力部１１５に送出してもよい。
【００５３】
また、ステップ１０６において、選択部１１３は、構造最適化処理の停止後において構造最適化の開始前よりも低分子化合物がタンパク質中に充填されるように充填度合に関するパラメータが変化した結合様式を選択する。さらに具体的には、選択部１１３は、構造最適化処理の停止後の疎水性相互作用エネルギーの値が、構造最適化処理の開始前の疎水性相互作用エネルギーの値よりも減少した結合様式を選択する。以上の手順により、スクリーニングシステムドッキングシミュレーションによって発生した複数の結合様式の中から、適当な結合様式を選抜することができる。
【００５４】
以上の手順をまとめたフローチャートを図５に示す。
図５に示したように、本実施形態では、ドッキングシミュレーションにより複数の結合様式を生成し（Ｓ１２１）、すべての結合様式に対して、構造最適化計算を実施し（Ｓ１２２）、すべての結合様式に対して、構造最適化前後の充填率を計算する（Ｓ１２３）。構造最適化により充填率が向上した結合様式については（Ｓ１２４のＹｅｓ）、適当な結合様式として採用し（Ｓ１２５）、充填率が向上していない結合様式については（Ｓ１２４のＮｏ）、結合様式を不採用とする（Ｓ１２６）。
【００５５】
このように、本実施形態では、タンパク質と化合物の結合様式の候補を絞り込む際の判定方法として、ドッキングシミュレーションが発生させた結合様式に対して短時間の構造最適化を行う。また、判別の際に、充填度合を示すパラメータを指標としており、短時間の構造最適化によって変化した結合様式それぞれの化合物のタンパク質に対する充填度合を比較する。ドッキングシミュレーションによって発生させた結合様式について短時間の構造最適化を行い、その前後の充填度合を測定することで、適当な結合様式を選抜することが可能となる。
【００５６】
以上、図面を参照して本発明の実施形態について述べたが、これらは本発明の例示であり、上記以外の様々な構成を採用することもできる。
【００５７】
たとえば、以上においては、リガンドの充填度合を示すパラメータとして、上記式（１）に示した疎水性相互作用エネルギーを用いる場合を例に説明したが、リガンドの充填度合を示すパラメータはこれには限られず、充填度合と相関する他のパラメータを用いてもよい。他のパラメータとして、たとえば、リガンドの充填率を用いることもできる。なお、リガンドの充填率は、タンパク質が形成しているポケット領域の容積に対するリガンドが埋設された領域の容積である。
【００５８】
また、スクリーニングシステム１００において、結合様式生成処理部１０３が、結合様式生成部１０５で生成した複数の結合様式を、クラスタリングして分類するクラスタリング部をさらに備えてもよい。クラスタリング部は、結合様式の類似するもの同士がグループとなるようにクラスタリングしてもよい。また、最適化処理部１０７が、クラスタリング部で分類された各クラスターの代表について、最適化処理を行ってもよい。また、パラメータ算出部１１１が、クラスタリング部で分類された各クラスターの代表について、パラメータを算出してもよい。このようにすれば、ドッキングシミュレーションにより発生した多数の結合様式をさらに短時間で効率よく絞り込むことができる。
【実施例】
【００５９】
ＰＤＢ（Protein Data Bank）に登録されているタンパク質とそのタンパク質の結合部位に結合することが既知のリガンドに対してドッキングシミュレーションを実施し、５０通りの結合様式を発生させた。
【００６０】
その結合様式間でクラスタリングを行い、各クラスターを代表する結合様式の化合物をもとに短時間の構造最適化、および完全な構造最適化を実施した。
【００６１】
以下の例では、ドッキングシミュレーションにおいては、ＴＲＩＰＯＳ社製ＦｌｅｘＳＩＳを用いた。
また、構造最適化の際に、ＴＲＩＰＯＳ社製ＳＹＢＹＬ（登録商標）ソフトウェアの構造最適化モジュールを用いるとともに、構造最適化が３０ステップ進行した段階で、処理を停止し、最適化後のパラメータを算出した。
【００６２】
また、充填度合を評価する方法として、上記式（１）に示した疎水性相互作用エネルギーＥｈｐを結合様式に関するパラメータとして用いた。
【００６３】
（実施例１）
本実施例は、ＰＤＢのＩＤが１ａｄｂであるタンパク質に関する。
【００６４】
本実施例では、Ｅｈｐの算出の際に、上記式（１）〜（８）において、σ１＝４．０、σ２＝６．０とした。また、εｈｐ＝０．８とした。
【００６５】
ＰＤＢのＩＤが１ａｄｂであるタンパク質に対して本手法を実施し、本実施例では、５０個の結合様式を生成した後、表１に示した１０個のクラスターに結合様式を分類した。表１は、ＰＤＢのＩＤが１ａｄｂのタンパク質について本手法を実施した際、得られるデータを示す表である。
【００６６】
表１に示したように、クラスタリングにより、Ｘ線構造の結合様式に対応する結合様式と、他の９個のクラスターの結合様式とを含む１０個の結合様式が得られた。表１の左欄には、各クラスターを代表する結合様式のＩＤを示している。
【００６７】
これらの結合様式に対して、短時間の構造最適化を行ったところ、結合様式のＩＤが、１ａｄｂ＿Ｘｒａｙ、１ａｄｂ＿０５０、１ａｄｂ＿０３０、１ａｄｂ＿０４６、１ａｄｂ＿０１０および１ａｄｂ＿０４４の６つの結合様式については、最適化前後の充填度合の絶対値が増加している。
また、構造最適化に用いたソフトウェアの内部モジュールにより、既知の結合様式とのＲＭＳＤ（root mean-square distance：構造間の平均二乗距離の平方根）を算出した。その結果、ＲＭＳＤがゼロである、つまりＸ線構造の結合様式に対応する結合様式が、充填度合の絶対値が増加した結合様式中に含まれることが確認された。
【００６８】
（実施例２）
本実施例は、ＰＤＢのＩＤが１ａｄｄであるタンパク質に関する。
【００６９】
本実施例では、Ｅｈｐの算出の際に、上記式（１）〜（８）において、σ１＝４．０、σ２＝６．０とした。また、εｈｐ＝０．８とした。
【００７０】
ＰＤＢのＩＤが１ａｄｄのタンパク質について本手法を実施し、本実施例では、５０個の結合様式を生成した後、表２に示した１５個のクラスターに結合様式を分類した。表２は、ＰＤＢのＩＤが１ａｄｄのタンパク質について本手法を実施した際、得られるデータを示す表である。
【００７１】
表２に示したように、クラスタリングにより、Ｘ線構造の結合様式に対応する結合様式と、他の１４個のクラスターの結合様式とを含む１５個の結合様式が得られた。表２の左欄には、各クラスターを代表する結合様式のＩＤを示している。
【００７２】
これらの結合様式に対して、短時間の構造最適化を行ったところ、結合様式のＩＤが、１ａｄｄ＿Ｘｒａｙを含む６つの結合様式については、最適化前後の充填度合の絶対値が増加している。
また、既知の結合様式とのＲＭＳＤを算出した。その結果、ＲＭＳＤがゼロである、つまりＸ線構造の結合様式に対応する結合様式が、充填度合の絶対値が増加した結合様式中に含まれることが確認された。
【００７３】
表１および表２に示されている通り、構造最適化後に充填度合が良くなっているものの中にＸ線構造の結合様式、すなわち実在する結合様式が得られる。すなわち、予測された結合様式の中で短時間の構造最適化後に充填度合が良くなっているものを選べば、その中に適当な結合様式が含まれることが示唆される。
【００７４】
【表１】
2007272627.tif 000003
【００７５】
【表２】
2007272627.tif 000004
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】実施形態におけるスクリーニングシステムの構成を示す機能ブロック図である。
【図２】実施形態におけるスクリーニングシステムの構成を示す機能ブロック図である。
【図３】実施形態におけるスクリーニング方法を説明するフローチャートである。
【図４】実施形態におけるスクリーニング方法を説明するフローチャートである。
【図５】実施形態におけるスクリーニング方法を説明するフローチャートである。
【符号の説明】
【００７７】
１００  スクリーニングシステム
１０１  構造情報受付部
１０３  結合様式生成処理部
１０５  結合様式生成部
１０７  最適化処理部
１０９  最適化処理部制御部
１１１  パラメータ算出部
１１３  選択部
１１５  出力部
１１７  記憶部
１１９  構造情報記憶部
１２１  結合様式記憶部
１２３  パラメータ記憶部
【図１】
2007272627.tif 000005
【図２】
2007272627.tif 000006
【図３】
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【図４】
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【図５】
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