(57)【要約】ＮＲＲＬ  ３０１４１により生産される因子の合成的改変により製造されるマクロライド化合物は、殺虫及び殺ダニ活性を有し、且つさらに別の殺虫性及び殺ダニ性化合物の製造のための有用な中間体である。
2004530665.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１Ａ）又は（２Ａ）
【化１】
2004530665.tif 000052
［式中、
Ｒ３は以下の式（３ａ）〜（３ｖ）の１つを有する基であり、
【化２】
2004530665.tif 000053
【化３】
2004530665.tif 000054
Ｒ４はＨ、ＯＨ、ＯＲ１５又は＝Ｏであり；
Ｒ５はＨ又はＣＨ３であり；
Ｒ６及びＲ７はＨであるか、又は一緒になって二重結合を形成するか、又は一緒になってエポキシド基を形成し；
式（１）中のＲ８はトランス−１−ブテニル、１，３−ブタジエニル、ｎ−ブチル、３−ヒドロキシ−１−ブテニル、ｎ−プロピル、１−プロペニル、１，２−エポキシ−１−ブチル、３−オキソ−１−ブテニル、ＣＨ３ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ（ＯＲ１５）ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ）−又はＣＨ３ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮ（Ｍｅ２））−であり、
Ｒ９はＨ又は以下の式（９ａ）〜（９ｐ）の１つを有する基であり：
【化４】
2004530665.tif 000055
Ｒ１５はＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６分枝鎖状アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル又はＣ３−Ｃ６分枝鎖状アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、ハロＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルカルボニルであり；
式（９ｍ）中のＲ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル又はＣ３−Ｃ６分枝鎖状アルキルカルボニルであり；
式（９ｎ）中のｎは１〜４の整数であり；
但し、以下の条件：
ａ）Ｒ３は式（３ｇ）〜（３ｖ）より成る群から選ばれる；
ｂ）Ｒ４は−ＯＣＨ３、−ＯＲ１５又は＝Ｏである；
ｃ）Ｒ６及びＲ７はＨであるか、又はＲ６及びＲ７は一緒になってエポキシド基を形成する；
ｄ）Ｒ８はプロピル、ｎ−ブチル、１，２−エポキシ−１−ブチル、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ（ＯＲ１５）ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ）−又はＣＨ３ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮ（Ｍｅ２））−である、
ｅ）Ｒ９は式（９ｊ）〜（９ｐ）より成る群から選ばれる；
の少なくとも１つが満たされ、
且つさらに、但し化合物２２，２３−ジヒドロ−ｒｈａｍ−Ｉは除外される］
の化合物。
【請求項２】
Ｒ８がトランス−１−ブテニル、１，３−ブタジエニル、ｎ−ブチル、３−ヒドロキシ−１−ブテニル、ｎ−プロピル、１−プロペニル、１，２−エポキシ−１−ブチル、３−オキソ−１−ブテニル又はＣＨ３ＣＯＲ１５ＣＨ＝ＣＨである
請求項１の式（１）の化合物。
【請求項３】
Ｒ９がＨ以外である請求項１の化合物。
【請求項４】
式および基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が以下の組み合わせの１つにおいて存在する請求項１の化合物：
【表１】
2004530665.tif 000056
【表２】
2004530665.tif 000057
【表３】
2004530665.tif 000058
【表４】
2004530665.tif 000059
【表５】
2004530665.tif 000060
【表６】
2004530665.tif 000061
【表７】
2004530665.tif 000062
【請求項５】
式および基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が以下の組み合わせの１つにおいて存在する請求項４の化合物：
【表８】
2004530665.tif 000063
【表９】
2004530665.tif 000064
【表１０】
2004530665.tif 000065
【表１１】
2004530665.tif 000066
【表１２】
2004530665.tif 000067
【請求項６】
Ｒ３が式（３ｈ）、（３ｊ）又は（３ｋ）の基である式１Ａを有する請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ１５がエチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピルである式１Ａを有する請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｒ６及びＲ７が両方ともＨである式１Ａを有する請求項６の化合物。
【請求項９】
Ｒ６及びＲ７が両方ともＨである式１Ａを有する請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８がｎ−ブチルである式１Ａを有する請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６及びＲ７が一緒になってエポキシド基を形成する式１Ａを有する請求項１の化合物。
【請求項１２】
昆虫、ダニ（ｍｉｔｅ）又はダニ（ｔｉｃｋ）を不活性化する量の請求項３の化合物を、植物学的又は生理学的に許容され得る担体と組み合わせて含んでなる殺虫又は殺ダニ組成物。
【請求項１３】
昆虫、ダニ（ｍｉｔｅ）又はダニ（ｔｉｃｋ）の場所に不活性化量の請求項３の化合物を適用することを含んでなる殺虫又は殺ダニ法。
【請求項１４】
昆虫、ダニ（ｍｉｔｅ）又はダニ（ｔｉｃｋ）を不活性化する量の請求項３の化合物をこの場所に適用することを含んでなる、昆虫類、ダニ類（ｍｉｔｅｓ）又はダニ類（ｔｉｃｋｓ）による蔓延からある場所を保護する方法。
【請求項１５】
宿主動物に殺寄生虫量の請求項３の化合物を投与することを含んでなる、宿主動物に蔓延する寄生虫の個体群（ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）の抑制の方法。
【請求項１６】
土壌に昆虫又はダニを不活性化する量の請求項３の化合物を適用することを含んでなる、昆虫類、ダニ類（ｍｉｔｅｓ）又はダニ類（ｔｉｃｋｓ）による蔓延から植物を保護する方法。
【請求項１７】
宿主動物に殺寄生虫量の請求項３の化合物を投与することを含んでなる、宿主動物に蔓延する寄生虫の個体群の抑制の方法。
【請求項１８】
作物種子に昆虫−不活性化量の請求項３の化合物を適用することを含んでなる、昆虫の個体群の抑制の方法。
【請求項１９】
請求項３の化合物を第２の有害生物防除材料と組み合わせて投与することを含んでなる、昆虫の個体群の抑制の方法。
【請求項２０】
活性成分として請求項３の化合物あるいは生理学的に許容され得るその誘導体又は塩及び生理学的に許容され得る担体を含んでなる、ヒトにおけるしらみ類の蔓延を抑制するための調製物。
【請求項２１】
請求項３の化合物をヒトに局所的に投与することを含んでなる、ヒトにおけるしらみ類の蔓延を抑制するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＮＲＲＬ  ３０１４１により生産される、又は不活性化Ｏ−メチルトランスフェラーゼ遺伝子を含有する突然変異株により生産されるスピノシン（ｓｐｉｎｏｓｙｎ）化合物の化学的改変により製造される化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発酵産物Ａ８３５４３は、スピノシンと言われる１系統の化合物である。それらはサッカロポリスポラ・スピノサ（Ｓａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ  ｓｐｉｎｏｓａ）のある種の株により生産される。これらの天然に存在する材料は、特許文献１及び対応する特許文献２に記載されている通り、くも形類、線虫類及び昆虫類、特に鱗翅類（ｌｅｐｉｄｏｐｔｅｒａ）及び双翅類（Ｄｉｐｔｅｒａ）の種の抑制に有用である。引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる特許文献３に開示されているように、これらのスピノシン化合物への多数の化学的改変が成された。
【０００３】
もっと最近、新しい１系統の関連マクロライド（下表１を参照されたい）がサッカロポリスポラ種ＬＷ１０７１２９（ＮＲＲＬ  ３０１４１）及びそれらの突然変異株から単離された。本発明の化合物の製造における出発材料として用いられるこれらの化合物は、特許文献４及び特許文献５に開示されており、両特許文献は、引用することによりそれらの記載事項が本明細書の内容となる。これらの化合物は反応性官能基の存在により特徴付けられ、それは、前に開示されたスピノシンにおいては改変が実行不可能であった位置におけるさらなる改変を可能にする。前から既知のスピノシンに関して特許文献３で開示された同じ種類の化学的改変を、下記で表１において同定される出発材料について行い、本発明の新規な殺虫性化合物を得ることができる。
【特許文献１】
米国特許第５，３６２，６３４号明細書
【特許文献２】
欧州特許出願公開第３７５３１６  Ａ１号明細書
【特許文献３】
米国特許第６，００１，９８１号明細書
【特許文献４】
米国特許出願公開第６０／１５３，５１３号明細書
【特許文献５】
米国特許出願公開第６０／２７７，６０１号明細書
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、式（１Ａ）及び（２Ａ）
【０００５】
【化１】
2004530665.tif 000003
【０００６】
［式中、
Ｒ３は以下の式（３ａ）〜（３ｖ）の１つを有する基であり、
【０００７】
【化２】
2004530665.tif 000004
【０００８】
Ｒ４はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＲ１５又は＝Ｏであり；
Ｒ５はＨ又はＣＨ３であり；
Ｒ６及びＲ７はＨであるか、又は一緒になって二重結合を形成するか、又は一緒になってエポキシド基を形成し；
式（１）中のＲ８はトランス−１−ブテニル、１，３−ブタジエニル、ｎ−ブチル、３−ヒドロキシ−１−ブテニル、ｎ−プロピル、１−プロペニル、１，２−エポキシ−１−ブチル、３−オキソ−１−ブテニル、ＣＨ３ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ（ＯＲ１５）ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ）−又はＣＨ３ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＮ（Ｍｅ２））−であり、
Ｒ９はＨ又は以下の式（９ａ）〜（９ｐ）の１つを有する基であり：
【０００９】
【化３】
2004530665.tif 000005
【００１０】
Ｒ１５はＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６分枝鎖状アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル又はＣ３−Ｃ６分枝鎖状アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、ハロＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルカルボニルであり；
式（９ｍ）中のＲ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル又はＣ３−Ｃ６分枝鎖状アルキルカルボニルであり；
式（９ｎ）中のｎは１〜４の整数であり；
但し、以下の条件：
ａ）Ｒ３は式（３ｇ）〜（３ｖ）より成る群から選ばれる；
ｂ）Ｒ４は−ＯＣＨ３、−ＯＲ１５又は＝Ｏである；
ｃ）Ｒ６及びＲ７はＨであるか、又はＲ６及びＲ７は一緒になってエポキシド基を形成する；
ｄ）Ｒ８はプロピル、ｎ−ブチル、１，２−エポキシ−１−ブチル、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ−又はＣＨ３ＣＨ（ＯＲ１５）ＣＨ＝ＣＨ−である、
ｅ）Ｒ９は式（９ｊ）〜（９ｐ）より成る群から選ばれる；
の少なくとも１つが満たされ、
且つさらに、但し化合物２２，２３−ジヒドロ−ｒｈａｍ−Ｉは除外される］
の化合物を提供する。
【００１１】
新規な化合物は昆虫類及びくも形類に対して活性を有し且つまた他の殺虫性化合物の製造のための中間体としても有用である。
【００１２】
以下の組の化合物が好ましい：
１．Ｒ３が式（３ｈ）の基である式（１Ａ）の化合物；
２．Ｒ３が式（３ｊ）の基である式（１Ａ）の化合物；
３．Ｒ３が式（３ｋ）の基である式（１Ａ）の化合物；
４．Ｒ１５がエチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピルである１、２又は３組の化合物；
５．Ｒ６及びＲ７が両方ともＨである式（１Ａ）の化合物；
６．Ｒ８がｎ−ブチルである式（１Ａ）の化合物；
７．Ｒ６及びＲ７が両方ともＨであり、且つＲ８がｎ−ブチルである式（１Ａ）の化合物；
８．Ｒ６及びＲ７が両方ともＨである１、２、３又は４組の化合物；
９．Ｒ８がｎ−ブチルである１、２、３、４又は８組の化合物；
１０．Ｒ３が式（３ｇ）、（３ｈ）、（３ｉ）、（３ｊ）又は（３ｋ）の基であり、且つＲ１５がＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６分枝鎖状アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルである式（１Ａ）の化合物；
１１．Ｒ８がＣＨ３ＣＨ（ＯＣＨ３）＝ＣＨ−又はＣＨ３ＣＨ（ＯＲ１５）ＣＨ＝ＣＨ−であり、ここでＲ１５はＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６分枝鎖状アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルである式（１Ａ）の化合物；
１２．Ｒ６及びＲ７が一緒になってエポキシド基を形成する式（１Ａ）の化合物；
１３．Ｃ８、Ｃ２４、Ｃ２’、Ｃ３’、Ｃ４’又はＣ４”における遊離のヒドロキシル基の酸化から得られるケトン；
１４．Ｒ９が式（９ａ）の基である１〜１３組のいずれか１つの化合物；
１５．２’−又は３’−又は３’，４’−ジ−又は２’，３’，４’−トリ−Ｏ−Ｒ１５ラムノシル誘導体；
１６．Ｃ−９に結合している糖が２’，３’，又は４’−デオキシＬ−ラムノシル誘導体あるいはペル−Ｏ−アルキル化Ｌ−リキソース又はＬ−マンノースであるブテニルスピノシン；
１７．Ｃ−２４又はＣ−８におけるエーテル；
１８．天然に存在するアミノ−含有因子又はそれらから製造される１〜１３組及び１５〜１７組のいずれかの誘導体のＮ−アルキル誘導体。
【００１３】
本発明の新規な化合物は、ＮＲＲＬ  ３０１４１又はそれらの突然変異株の培養により得られる出発材料を用いて製造される。本発明の範囲内の合成的改変は、ラムノース糖、フォロサミン糖（ｆｏｒｏｓａｍｉｎｅ  ｓｕｇａｒ）への、ならびに水素化、エポキシ化、還元、ハロゲン化及び大環状ラクトン上における置換基の付加を解する分子への改変を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
表１でブテニルスピノシンを、構造的頭字語「ｆｏｒ−ｒｈａｍ−Ｉ」、「ｆｏｒ−ｒｈａｍ−ＩＩ」、「ｆｏｒ−ｒｈａｍ−ＩＩＩ」及びそれらの誘導体により命名し、下記でそのように呼ぶ。これらの場合、Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩは適切に置換されたマクロライド構造（Ｉ：Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；ＩＩ：Ｒ５＝ＣＨ３，Ｒ４＝Ｈ又はＯＨ；ＩＩＩ：Ｒ５＝Ｈ，Ｒ４＝ＯＨ）を指し、「ｆｏｒ」はＣ−１７における糖（ｆｏｒ＝フオロサミン）を示し、「ｒｈａｍ」はＣ−９における糖（ｒｈａｍ＝トリ−Ｏ−メチルラムノース）を示す。株ＮＲＲＬ  ３０１４１により生産される、１４−員マクロライド環を持つ一般式（２）を有する第２の型のマクロライド構造を下記で「ｆｏｒ−ｒｈａｍ−ＩＶ」と呼ぶ。
【００１５】
本発明の新規な化合物を類似の速記表示法で命名する。例えば（５，６−ジヒドロ）−ｆｏｒ−（３’−Ｏ−エチル）ｒｈａｍ−Ｉは、Ｃ３’−Ｏ−上のメチル基に取って代わったエチル基を有し、５，６二重結合が還元された２１−ブテニル核を含む。
【００１６】
下記で用いられる場合、「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有し、１個もしくはそれより多いハロゲン原子が炭素原子に結合しているアルキル基を意味する。「ハロゲン」はＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩを意味する。
【００１７】
下記に示す詳細な実施例において、他にことわらなければすべての試薬及び溶媒は商業的な供給者から購入したまま直接用いられ、すべての反応は周囲温度（２０〜２２℃）で一定の磁気攪拌を用いて行なわれた。有機金属性、感湿性又は金属水素化物試薬を含むすべての反応は、乾燥窒素雰囲気下において商業的に入手可能な乾燥溶媒中で行なわれた。ＮａＣｌ、ＮａＨＣＯ３、ＮＨ４Ｃｌ及び他の塩を用いる分配、抽出又は洗浄は、これらの塩の飽和水溶液を指す。典型的に上記の塩溶液の１つを用いて生成物の有機溶液を抽出することにより反応を「仕上げ」；有機層をＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させる。逆−相薄層クロマトグラフィー（ＲＰＴＬＣ）はＷｈａｔｍａｎからの０．２ｍｍの厚さのガラス−裏付き（ｇｌａｓｓ−ｂａｃｋｅｄ）オクタデシルシラン−結合プレート上で行なわれた。クロマトグラフィーはフラッシュクロマトグラフィーを指し、Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル  ６０（２３０〜４００メッシュ）上で行なわれた。逆−相高性能液体クロマトグラフィー（ＲＰＨＰＬＣ）はＣ１８結合シリカゲル（Ｒａｉｎｉｎ  Ｄｙｎａｍａｘ  ６０  Ａ，８μｍ又はＷａｔｅｒｓ  ＹＭＣ）上で行なわれた。すべての融点は開放毛細管（ｏｐｅｎ  ｃａｐｉｌｌａｒｉｅｓ）中で決定され、修正されない。１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ３中でそれぞれ３００又は６００ＭＨｚ及び７５又は１５０ＭＨｚにおいて決定された。質量スペクトルデータはエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を介して測定された。元素分析は、Ｄｏｗ  ＡｇｒｏＳｃｉｅｎｃｅ又はＭｉｄｗｅｓｔ  Ｍｉｃｒｏｌａｂｓの分析実験室により与えられた。
【００１８】
本発明の化合物は直接又は、ＬＷ１０７１２９もしくは不活性化Ｏ−メチルトランスフェラーゼ遺伝子を含有するその突然変異株により天然に生産される化合物を改変することにより間接的に製造される。ＮＲＲＬ  ３０１４１又は不活性化Ｏ−メチルトランスフェラーゼ遺伝子を含有するその突然変異株により生産される出発材料の特定の例を表１に示す。
【００１９】
これらの化合物は、米国特許出願公開第６０／１５３，５１３号明細書及び米国特許出願公開第６０／２７７，６０１号明細書に特定的に開示されている。
【００２０】
【表１】
2004530665.tif 000006
【００２１】
【表２】
2004530665.tif 000007
【００２２】
【表３】
2004530665.tif 000008
【００２３】
ブテニル−スピノシン出発材料は、プタペスト条約の約定に従って、示されている日付でＭｉｄｗｅｓｔ  Ａｒｅａ  Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ，Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ，８１５  Ｎｏｒｔｈ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｔｒｅｅｔ，Ｐｅｏｒｉａ，ＩＬ  ６１６０４において寄託された以下のサッカロポリスポラ種の株の１つを培養することにより生産され得る：
【００２４】
【表４】
2004530665.tif 000009
【００２５】
本発明の化合物は、米国特許第６，００１，９８１号明細書に記載されている種々の合成スキームのいずれかを用い、ブテニル−スピノシン出発材料から製造される。そのような転換の例を以下のスキームに挙げるが、例は徹底的なものではないことが合成の技術分野における熟練者に理解されなければならない。
【００２６】
【化４】
2004530665.tif 000010
【００２７】
Ｒ４、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’の１つもしくはそれより多くがＯＨであるか、又はＲ８が３−ヒドロキシ−１−ブテニルもしくは３−ヒドロキシ−１−ブチルである式（Ａ）の化合物を、多様なアルキル化及びアシル化試薬のいずれかを用いて対応する−Ｏ−アルキルエーテル又は−Ｏ−アシルエステルに転換することができる。例えば、追加の溶媒なしで、あるいはジクロロメタンもしくはクロロホルムもしくはＤＭＳＯの使用により、粉末水酸化カリウム及び第４級アンモニウムもしくはホスホニウム塩、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨーダイド及びＲ１５’がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６分枝鎖状アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ２−Ｃ６アルキニルであり；ハロがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである式Ｒ１５’−ハロのアルキル化剤を用いることは、いずれかの利用できる−ＯＨ基を対応する−ＯＲ１５’誘導体に転換するであろう。式Ｒ１５’−ハロのアルキル化剤の例はブロモエタンである。あるいはまた、ピリジンのような塩基の存在下における、Ｒ１５’が上記で定義した通りである式Ｒ１５’ＣＯＣｌ又は（Ｒ１５’ＣＯ）２Ｏのアルキルもしくはアリール酸クロリド又は無水物との反応は、いずれかの遊離の−ＯＨ基のアシル化を生ずるであろう。
【００２８】
スキームＡに従って製造することができる化合物の例を表Ａに示す。
【００２９】
【表５】
2004530665.tif 000011
【００３０】
【表６】
2004530665.tif 000012
【００３１】
【表７】
2004530665.tif 000013
【００３２】
【表８】
2004530665.tif 000014
【実施例１】
【００３３】
ｆｏｒ−（３’−Ｏ−エチルｒｈａｍ）−Ｉ（化合物Ａ２）の合成
【００３４】
【化５】
2004530665.tif 000015
【００３５】
１ｍｌの臭化エチル中のｆｏｒ−（３’−Ｏ−デスメチルｒｈａｍ）−Ｉ（化合物６）（６．８ｍｇ，０．００９１ミリモル）の溶液に１０ｍｇ（触媒量（ｃａｔ））の粉末水酸化カリウム及びテトラ−ｎ−Ｂｕアンモニウムヨーダイド（ＫＯＨ／ＴＢＡＩ）（１０：１）を加えた。２４時間後、ＴＬＣは不完全な反応を示し、それでさらに１０ｍｇアリコートのＫＯＨ／ＴＢＡＩを加えた。さらに２４時間後、溶液を４ｍｌのエーテルで希釈し、溶液を濾過し、濃縮して５．０ｍｇのｆｏｒ−（３’−Ｏ−エチルｒｈａｍ）−Ｉ（化合物Ａ２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ３．６５，３．７２（２つの多重項，−ＯＣＨ２ＣＨ３）  Ｍ．Ｓ．７７２．５（Ｍ＋１）
【実施例２】
【００３６】
ｆｏｒ−（３’−Ｏ−ｎ−プロピルｒｈａｍ）−Ｉ（化合物Ａ６）の合成
【００３７】
【化６】
2004530665.tif 000016
【００３８】
２ｍｌの臭化ｎ−プロピル中のｆｏｒ−（３’−Ｏ−デスメチルｒｈａｍ）−Ｉ（化合物６）（５４ｍｇ，０．０７３ミリモル）の溶液に１００ｍｇ（触媒量）の粉末水酸化カリウム及びテトラ−ｎ−Ｂｕアンモニウムヨーダイド（ＫＯＨ／ＴＢＡＩ）（１０：１）を加えた。２４時間後、溶液を４ｍｌのエーテルで希釈し、溶液を濾過し、濃縮して５．０ｍｇのｆｏｒ−（３’−Ｏ−ｎ−プロピルｒｈａｍ）−Ｉ（化合物Ａ６）を得た。Ｍ．Ｓ．７８６．５（Ｍ＋１）
【実施例３】
【００３９】
ｆｏｒ−（２’−Ｏ−エチルｒｈａｍ）−Ｉ（化合物Ａ１）の合成
【００４０】
【化７】
2004530665.tif 000017
【００４１】
１ｍｌの臭化エチル中のｆｏｒ−（２’−Ｏ−デスメチルｒｈａｍ）−Ｉ（化合物５）（６．２ｍｇ，０．００８ミリモル）の溶液に１０ｍｇ（触媒量）の粉末ＫＯＨ／ＴＢＡＩ（１０：１）を加えた。２４時間後、ｔｌｃは反応が完了したことを示した。溶液を４ｍｌのエーテルで希釈し、溶液を濾過し、濃縮して５．０ｍｇのｆｏｒ−（２’−Ｏ−エチルｒｈａｍ）−Ｉ（化合物Ａ１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ３．７０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，−ＯＣＨ２ＣＨ３）  Ｍ．Ｓ．７７２．５，７７３．５（Ｍ，Ｍ＋１）
【実施例４】
【００４２】
（２４−Ｏ−エチル）−ｆｏｒ−ｒｈａｍ−Ｉ（化合物Ａ４）の合成
【００４３】
【化８】
2004530665.tif 000018
【００４４】
１ｍｌの臭化エチル中の２４−ヒドロキシ−ｆｏｒ−ｒｈａｍ−Ｉ（化合物２０）（１０．３ｍｇ，０．０１３ミリモル）の溶液に１０ｍｇ（触媒量）の粉末ＫＯＨ／ＴＢＡＩ（１０：１）を加えた。２８時間後、ｔｌｃは反応が完了したことを示した。溶液を４ｍｌのエーテルで希釈し、溶液を濾過し、濃縮して９．０ｍｇの（２４−Ｏ−エチル）−ｆｏｒ−ｒｈａｍ−Ｉ（化合物Ａ４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ３．７９（ｍ，１Ｈ，Ｃ２４−ＣＨ；５．５（狭いｍ，２Ｈ，２２−ＣＨ＝及び２３−ＣＨ＝）。
【実施例５】
【００４５】
（８−Ｏ−エチル）−ｆｏｒ−ｒｈａｍ−ＩＩＩ（化合物Ａ５）の合成
【００４６】
【化９】
2004530665.tif 000019
【００４７】
１ｍｌの臭化エチル中のｆｏｒ−ｒｈａｍ−ＩＩＩ（化合物８）（２０ｍｇ，０．０２６ミリモル）の溶液に２５ｍｇ（触媒量）の粉末ＫＯＨ／ＴＢＡＩ（１０：１）を加えた。２８時間後、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。溶液を４ｍｌのエーテルで希釈し、溶液を濾過し、濃縮して１７．０ｍｇの８−Ｏ−エチル−ｆｏｒ−ｒｈａｍ−ＩＩＩ（化合物Ａ５）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ３．６９（ｄ，１Ｈ，Ｃ８−ＣＨ；Ｍ．Ｓ．８０２．５（Ｍ＋１）。
【実施例６】
【００４８】
ｆｏｒ−（３’，４’−ビス−Ｏ−エチルｒｈａｍ）−Ｉ（化合物Ａ３）の合成
【００４９】
【化１０】
2004530665.tif 000020
【００５０】
１ｍｌの臭化エチル中のｆｏｒ−（３’，４’−ビス−Ｏ−デスメチルｒｈａｍ）−Ｉ（化合物３７）（２３ｍｇ，０．００９１ミリモル）の溶液に１０ｍｇ（触媒量）の粉末水酸化カリウム及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨーダイド（ＫＯＨ／ＴＢＡＩ）（１０：１）を加えた。２４時間後、溶液を４ｍｌのエーテルで希釈し、溶液を濾過し、濃縮して２３ｍｇのｆｏｒ−（３’，４’−ビス−Ｏ−エチルｒｈａｍ）−Ｉ（化合物Ａ３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ３．８及び３．９（２つのｍ，合計４Ｈ，Ｃ３’−及びＣ４’−ＯＣＨ２−）。
【実施例７】
【００５１】
（２４−Ｏ−ｎ−ブチル）−ｆｏｒ−（３’−Ｏ−ｎ−ブチルｒｈａｍ）−Ｉ（化合物Ａ２１）の合成
【００５２】
【化１１】
2004530665.tif 000021
【００５３】
０．５８ｍｌの臭化ブチル中の２４−ヒドロキシ−ｆｏｒ−（３’−Ｏ−デスメチルｒｈａｍ）−Ｉ（５８ｍｇ，０．０７６ミリモル）の溶液に５８ｍｇ（触媒量）の粉末ＫＯＨ／ＴＢＡＩ（１０：１）を加えた。４８時間後、ｔｌｃは反応が完了したことを示した。溶液を１０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、１０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して６５．０ｍｇの（２４−Ｏ−ｎ−ブチル）−ｆｏｒ−（３’−Ｏ−ｎ−ブチルｒｈａｍ）−Ｉを得た。Ｍ．Ｓ．８７３においてＭ＋１イオン。
【実施例８】
【００５４】
５，６，２２，２３−テトラヒドロｆｏｒ−（４’−Ｏ−デスメチルｒｈａｍ）−Ｉ（化合物Ａ１４）の合成
【００５５】
【化１２】
2004530665.tif 000022
【００５６】
６ｍＬのジクロロメタン中の５，６，２２，２３−テトラヒドロ−ｆｏｒ−（３’，４’−Ｏ−デスメチルｒａｍ）−Ｉ（０．１２ｇ，０．１６ミリモル）の攪拌され且つ冷却された（５℃）溶液に１５０ｍｇの粉末ＫＯＨ／ＴＢＡＩ（１０：１）及び２０ｍｇ（０．１６ミリモル）の硫酸ジメチルを加えた。溶液を周囲温度に温め、終夜攪拌し、次いでそれを１０ｍＬのジエチルエーテルで希釈し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（逆−相，８０−９５％ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ勾配）は、無色の泡として１５．５ｍｇの純粋な５，６，２２，２３−テトラヒドロ−ｆｏｒ−（４’−Ｏ−デスメチルｒｈａｍ）−Ｉ（Ｍ．Ｓ．７４８．４においてＭ＋１イオン）、１２ｍｇの５，６，２２，２３−テトラヒドロ−ｆｏｒ−（３’−Ｏ−デスメチルｒｈａｍ）−Ｉ及び３．５ｍｇの５，６，２２，２３−テトラヒドロ−ｆｏｒ−（３’，４’−メチレンジオキシｒｈａｍ）−Ｉ（Ｍ．Ｓ．７４７．４においてＭ＋１イオン）を与えた。
スキームＢ．二重結合の水素化
多様な水素化剤のいずれかを用いることにより、表１に挙げた化合物の５，６及び２２，２３位における二重結合を選択的もしくは全体的に単結合に還元することができる。特定的には、トルエン又はエタノールのような溶媒中における水素及び不均一系触媒、例えばパラジウムカーボンあるいは均一系触媒、例えばウィルキンソン触媒の使用は、条件の過酷さに依存して、分子中のいずれか又はすべての二重結合の還元を生ずる。不均一系触媒条件下における水素化は、２２，２３−二重結合の還元に関する優先性を示す。逆に、均一系触媒を用いる水素化は、５，６−二重結合の優先的な還元を生ずる。
【００５７】
【化１３】
2004530665.tif 000023
【００５８】
【表９】
2004530665.tif 000024
【００５９】
【表１０】
2004530665.tif 000025
【実施例９】
【００６０】
５，６−ジヒドロ−ｆｏｒ−（３’−Ｏ−デスメチルｒｈａｍ）−Ｉ（化合物Ｂ１１）及び５，６，２２，２３−テトラヒドロ−ｆｏｒ−（３’−Ｏ−デスメチルｒｈａｍ）−Ｉ（化合物Ｂ１２）の合成
【００６１】
【化１４】
2004530665.tif 000026
【００６２】
２０ｍＬのトルエン及び１５ｍＬのＥｔＯＨ中のｆｏｒ−（３’−Ｏ−デスメチル）−ｒｈａｍ−Ｉ）（化合物６）（５．５ｇ，７．４ミリモル）の溶液に２００ｍｇ（触媒量）のウィルキンソン触媒を加えた。窒素流を用いて溶液を脱酸素し、次いで大気圧及び５０℃において２０時間水素化し、次いで溶液を冷却し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけ（逆−相  ＹＭＣカラム）、ＭｅＯＨ：アセトニトリル：水（０．２％のＮＨ４ＯＡｃを含有）の４３．５：４３．５：１７溶液を用いて溶離させた。生成物−含有画分を合わせ、濃縮して３．５ｇの５，６，２２，２３−テトラヒドロ−ｆｏｒ−（３’−Ｏ−デスメチルｒｈａｍ）−Ｉ（化合物Ｂ１２）を淡褐色の固体の泡として（１Ｈ  ＮＭＲ  δ４．７０においてＣ２１−ＣＨプロトン）及び１．１グラムの５，６−ジヒドロ−ｆｏｒ−（３’−Ｏ−デスメチルｒｈａｍ）−Ｉ（化合物Ｂ１１）、融点１４０℃、１Ｈ  ＮＭＲ  それぞれＢ１１及びＢ１２に対応するδ５．０３及び４．７においてＣ２１−ＣＨプロトン）を得た。
【実施例１０】
【００６３】
５，６，２２，２３−テトラヒドロ−ｆｏｒ−（３’，４’−ビス−Ｏ−エチルｒｈａｍ）−Ｉ（化合物Ｂ２）の合成
【００６４】
【化１５】
2004530665.tif 000027
【００６５】
５ｍＬのトルエン中のｆｏｒ−（３’，４’−ビス−Ｏ−エチルｒｈａｍ）−Ｉ（化合物Ａ３）（２３ｍｇ，０．０７２ミリモル）の溶液に１０ｍｇ（触媒量）のウィルキンソン触媒を加えた。溶液を４５ｐｓｉにおけるＰａｒｒ装置上で４２時間水素化し、次いで溶液を濃縮し、クロマトグラフィーにかけ（シリカゲル）、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ勾配（０−３％）を用いて溶離させた。生成物−含有画分を合わせ、濃縮して９．７ｍｇの純粋な５，６，２２，２３−テトラヒドロ−ｆｏｒ−（３’，４’−ビス−Ｏ−エチルｒｈａｍ）−Ｉ（化合物Ｂ２）を淡褐色の固体の泡として得た。Ｍ．Ｓ．７９０．７（Ｍ＋１）。
【実施例１１】
【００６６】
５，６，２２，２３−テトラヒドロ−ｆｏｒ−ｒｈａｍ−Ｉ（化合物Ｂ３）の合成
【００６７】
【化１６】
2004530665.tif 000028
【００６８】
５ｍＬのトルエン中のｆｏｒ−ｒｈａｍ−Ｉ（５５ｍｇ，０．０７２ミリモル）の溶液に２５ｍｇ（触媒量）のウィルキンソン触媒を加えた。溶液を４５ｐｓｉにおけるＰａｒｒ装置上で４２時間水素化し、次いで溶液を濃縮し、クロマトグラフィーにかけ（シリカゲル）、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ勾配（０−３％）を用いて溶離させた。生成物−含有画分を合わせ、濃縮して３２ｍｇの純粋な５，６，２２，２３−テトラヒドロ−ｆｏｒ−ｒｈａｍ−Ｉ（化合物Ｂ４）を淡褐色の固体の泡として得た。Ｍ．Ｓ．７６３．０２においてＭ＋１イオン，ＮＭＲ  δ６．８８（ｓ，１Ｈ，１３−ＣＨ），４．８５（ｓ，１Ｈ，１’−ＣＨ），４．７１（ｍ，１Ｈ，２１−ＣＨ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，２５−ＣＨ３）。
【００６９】
より短い反応時間は部分的に選択的な還元を生ずる。２４時間後に反応を停止する以外は実施例９の場合と同じ条件下で、５，６二重結合は＞９０％還元され、２２，２３二重結合は＜５０％還元される。
【実施例１２】
【００７０】
２２，２３−ジヒドロ−ｆｏｒ−ｒｈａｍ−Ｉ（化合物Ｂ４）及び５，６，２２，２３−テトラヒドロ−ｆｏｒ−ｒｈａｍ−Ｉ（化合物Ｂ３）の合成
【００７１】
【化１７】
2004530665.tif 000029
【００７２】
ｆｏｒ−ｒｈａｍ−Ｉ（化合物１）（３０ｍｇ，０．０４ミリモル）の試料を１０ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解し、パールマン触媒（Ｐｅａｒｌｍａｎ’ｓ  ｃａｔａｌｙｓｔ）（湿潤Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ，１０ｍｇ）を加えた。溶液を４５ｐｓｉにおいて２０分間水素化し、次いで溶液を濾過し、濃縮した。ＮＭＲは２２，２３−ジヒドロ−ｆｏｒ−ｒｈａｍ−Ｉ（化合物Ｂ４）及び５，６，２２，２３−テトラヒドロ−ｆｏｒ−ｒｈａｍ−Ｉ（化合物Ｂ３）の２：１混合物を示した。Ｂ３の場合、Ｍ．Ｓ．７６３．０（Ｍ＋１）。ＮＭＲ  δ６．７５及び６．８５（ｓ，１Ｈ，１３−ＣＨ  それぞれ５，６，２２，２３−テトラヒドロ及び２２，２３−ジヒドロに関して１：２の比率）。
スキームＣ．二重結合のエポキシ化
多様な酸化剤のいずれか、例えばｍ−クロロペルオキシ安息香酸の使用により、５，６及び２２，２３位における二重結合を対応するエポキシ誘導体に酸化することもできる。これらの条件下で、第３級アミン基を含有する化合物は最初に対応するＮ−オキシドに酸化される。第２モル当量の酸化剤は優先的に５，６−位においてエポキシドを形成し、第３当量の酸化剤はビス−エポキシ化を生ずる。次いで、材料を無機還元剤、例えば重亜硫酸ナトリウムと反応させることにより、Ｎ−オキシドを最初のアミンに還元することができる（スキームＣ）。
【００７３】
【化１８】
2004530665.tif 000030
【００７４】
【表１１】
2004530665.tif 000031
【実施例１３】
【００７５】
５，６−エポキシ−ｆｏｒ−ｒｈａｍ−Ｉ（化合物Ｃ１）の合成
【００７６】
【化１９】
2004530665.tif 000032
【００７７】
５ｍｌのジクロロメタン中のｆｏｒ−ｒｈａｍ−Ｉ（化合物１）（２２０ｍｇ，０．２９ミリモル）の溶液にｍ−クロロペルオキシ安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，５０〜６０％；１６７ｍｇ，０．５８ミリモル）を、２時間かけて分けて加えた。溶液を周囲温度で合計３時間攪拌し、次いでそれをＮａ２ＳＯ３の水溶液（２ｍｌのＨ２Ｏ中の７５ｍｇ）で処理した。この溶液を３時間攪拌し、次いで層を分離し、有機相を乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（Ｃ−１８，７５％−８５％  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ勾配）は８５ｍｇの５，６−α−エポキシｆｏｒ−ｒｈａｍ−Ｉ（化合物Ｃ１）を白色の固体の泡として与えた。Ｍ．Ｓ．７７４．９４においてＭ＋１イオン，ＮＭＲ  δ６．６０（ｓ，１Ｈ，１３−ＣＨ）。
【実施例１４】
【００７８】
α−５，６−エポキシｒｈａｍ−Ｉ（化合物Ｃ２）及び５．６．２２．２３−ビス−エポキシｒｈａｍ−Ｉ（化合物Ｃ４）の合成
【００７９】
【化２０】
2004530665.tif 000033
【００８０】
５ｍｌのジクロロメタン中の１７０ｍｇ（０．２７５ミリモル）のｒｈａｍ−Ｉ（化合物１７）の溶液を周囲温度で窒素下において攪拌し、その間にＭＣＰＢＡ（５５〜６０％の９０ｍｇ，０．２９ミリモル）を５分かけて分けて加えた。攪拌を１８時間続け、次いで溶液を１０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、１０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して泡を得、それをクロマトグラフィーにかけ（Ｃ−１８，８０：２０  ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ）、α−５，６−エポキシｒｈａｍ−Ｉ（化合物Ｃ２）（７０ｍｇ），Ｍ．Ｓ．６３２．９４においてＭ＋１イオン，ＮＭＲ  δ６．６０（ｓ，１Ｈ，１３−ＣＨ）、β−５，６−エポキシｒｈａｍ−Ｉ（１５ｍｇ），Ｍ．Ｓ．６３２．４６においてＭ＋１イオン，ＮＭＲ  δ６．７２（ｓ，１Ｈ，１３−ＣＨ）；及び５，６，２２，２３−ビス−エポキシｒｈａｍ−Ｉ（化合物Ｃ４），Ｍ．Ｓ．６４９．４０においてＭ＋１イオンを得た。スキームＤ．フォロサミン基のＮ−脱アルキル化及び再アルキル化  Ｃ−１７フォロサミニル基を含有する表１中のいずれの化合物も、ヨウ素及び酢酸ナトリウム又はＮ−ブロモスクシンイミド又はＦ−ＴＥＤＡのような脱メチル化試薬を用いる処理により、対応するＮ−デスメチル誘導体に選択的に転換することができる。これらのＮ−モノメチル誘導体を次いでアルキル化剤、例えばブロモプロパン及びヒンダードアミン塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｎｉｇ’ｓ塩基）の使用により再アルキル化することができる。さらにＮ−モノアルキル誘導体を、キシレンのような高沸点溶媒中でジハロアルキル化合物、例えば１，４−ジヨードブタン及びヒンダード塩基を用いる処理により、Ｎ−環状アルキル誘導体に変換することができる。これらの条件下で、中間第４級塩の加熱はヨードメタンを排除し、中性のＮ−環状アルキル生成物を生成させる。
【００８１】
【化２１】
2004530665.tif 000034
【００８２】
【表１２】
2004530665.tif 000035
【実施例１５】
【００８３】
Ｎ−デスメチル−ｆｏｒ−ｒｈａｍ−Ｉ（化合物３）の合成
【００８４】
【化２２】
2004530665.tif 000036
【００８５】
１．０６ｍｌのアセトニトリル中のｆｏｒ−ｒｈａｍ−Ｉ（１６０ｍｇ，０．２１１ミリモル）の溶液に０．０５５ｍｌのピリジンを加えた。反応混合物を０ｏに冷却し、その時点に１１２ｍｇのＦ−ＴＥＤＡを０．７５時間かけて４回の等しい分量で加えた。１．５時間後、ｔｌｃは反応が完了したことを示した。溶液を１５ｍｌの酢酸エチルで希釈し、１５ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけ（シリカゲル）、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ勾配（７−１０％）で溶離させた。生成物−含有画分を合わせ、濃縮して１５５ｍｇの（Ｎ−デスメチル）−ｆｏｒ−ｒｈａｍ−Ｉを得た。Ｍ．Ｓ．７４４．３においてＭ＋１イオン，ＮＭＲ  δ２．４（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）。
【実施例１６】
【００８６】
（Ｎ−プロピル）−ｆｏｒ−ｒｈａｍ−Ｉ（化合物Ｄ２）の合成
【００８７】
【化２３】
2004530665.tif 000037
【００８８】
１．０ｍｌのＤＭＦ中の（Ｎ−デスメチル）−ｆｏｒ−ｒｈａｍ−Ｉ（２９．５ｍｇ，０．０４０ミリモル）の溶液に０．００８ｍｌの１−ヨードプロパン及び０．０２１ｍｌのＤＩＥＡを加えた。２４時間後、ｔｌｃは反応が完了したことを示した。溶液に０．１ｍｌの１Ｍ重亜硫酸ナトリウムを加えた。反応混合物を１０ｍｌのエーテルで希釈し、１０ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけ（シリカゲル）、５％ＣＨＣＬ３−ＭｅＯＨで溶離させた。生成物−含有画分を合わせ、濃縮して９ｍｇの（Ｎ−プロピル）−ｆｏｒ−ｒｈａｍ−Ｉを得た。Ｍ．Ｓ．７８６．４においてＭ＋１イオン。
【実施例１７】
【００８９】
（Ｎ−ホルミル）−ｆｏｒ−ｒｈａｍ−Ｉ（化合物Ｄ４）の合成
【００９０】
【化２４】
2004530665.tif 000038
【００９１】
２ｍｌのギ酸エチル中の（Ｎ−デスメチル）−ｆｏｒ−ｒｈａｍ−Ｉ（２０ｍｇ，０．０２７ミリモル）の溶液を加熱還流した。１時間後、ｔｌｃは反応が完了したことを示した。溶液を濃縮し、次いで５ｍｌのジクロロメタンで希釈し、５ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して１８．０ｍｇの（Ｎ−ホルミル）−ｆｏｒ−ｒｈａｍ−Ｉを得た。Ｍ．Ｓ．７２２においてＭ＋１イオン，ＮＭＲ  δ８．１２（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）。
スキームＥ．ヒドロキシル−含有ブテニルスピノシンの酸化生成物
第２級−ＯＨ基を有するスピノシン誘導体を、Ｎ−クロロスクシンイミド／ジエチルスルフィド（Ｃｏｒｅｙ−Ｋｉｍ酸化条件）のような酸化剤との反応により、対応するケトンに転換することができる。ケトン誘導体は殺虫性である。
【００９２】
【化２５】
2004530665.tif 000039
【００９３】
【表１３】
2004530665.tif 000040
【実施例１８】
【００９４】
ｆｏｒ−（３’−ケトｒｈａｍ）−Ｉ（化合物Ｅ２）の合成
ジクロロメタン中のＮ−クロロスクシンイミド（０．１２ｇ，０．９０ミリモル）の冷却され（−７８℃）、十分に攪拌され、窒素で覆われた（ｂｌａｎｋｅｄ）懸濁液に、エチルスルフィド（０．１１ｍＬ，０．９９ミリモル）を２〜３分の間にシリンジにより滴下し、混合物を−７８℃で０．５時間攪拌した。得られる溶液に２ｍＬのジクロロメタン中のｆｏｒ−３’−（Ｏ−デスメチルｒｈａｍ）−Ｉ（０．２０ｇ，０．２６ミリモル）を５分間で、反応温度を−６０℃未満に保ちながら滴下し、次いでこの溶液を−７８℃で６時間攪拌した。次いでトリエチルアミン（０．１２５ｍＬ，０．９０ミリモル）を２〜３分間で滴下し、次いで溶液を周囲温度に温めた。次いで反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、０．１ＮのＨＣｌ水溶液（２ｘ１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で連続して洗浄し、最後に乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮は０．３２ｇのｆｏｒ−（３’−ケトｒｈａｍ）−Ｉを濃い淡黄色の油として残した：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）  ５．０２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１’），３．５８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’）。
スキームＦ．トリ−Ｏ−メチルラムノシル基の除去及び他の糖を用いる置き換え
ブテニルスピノシンのラムノシル糖を他の糖で置き換えることができる。これは３’−ＯＨ基の３’−ケトへの酸化（スキームＥ）及びＣ９−プソイドアグリコンを生成する塩基−触媒脱離（スキームＦ）を含む。Ｃ９−プソイドアグリコンを次いで活性化グリコシル単位で処理し、新しいＣ９−糖誘導体を生成させる。
【００９５】
【化２６】
2004530665.tif 000041
【００９６】
【表１４】
2004530665.tif 000042
【実施例１９】
【００９７】
ｆｏｒ−Ｉ（２１−ブテニル−スピノシン  Ａ  ９−Ｐｓａ）（中間体）の合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のすべてのｆｏｒ−（３’−ケトｒｈａｍ）−Ｉ（０．３２ｇ，１００％として０．２６ミリモル）の攪拌溶液に無水Ｋ２ＣＯ３（０．４１ｇ，３．００ミリモル）を一度に加え、この懸濁液を周囲温度で３時間攪拌した。次いで混合物を水（２．５ｍＬ）で希釈し、０〜５℃に冷却し、２〜３分間で３．０ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌを滴下することにより中和した。次いで混合物を減圧下で２５℃においてその体積の約１／３に濃縮した。次いで水（５ｍＬ）を加え、生成物をジクロロメタン（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を次いで飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮は０．２２ｇの粗９−プソイドアグリコンを残し、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨを用いて精製し、６５．０ｍｇのプソイドアグリコンを無色の泡として得た：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ４．４５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１”，Ｈ−９）；ＭＳ  ５７０．４（Ｍ＋１）。
【実施例２０】
【００９８】
ｆｏｒ−（６’−メトキシｒｈａｍ）−Ｉ及びｆｏｒ−（６’−メトキシ−β−ｒｈａｍ）−Ｉ（化合物Ｆ１）の合成
粉末４Ａモレキュラーシーブ（０．２０ｇ）を含有する乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｆｏｒ−Ｉ（６５．０ｍｇ，０．１１ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（４１．０ｍｇ，０．１６ミリモル）の十分に攪拌された冷（０℃）溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のＯ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−マンノピラノシル）−トリクロロアセトイミデート（米国特許第６，００１，８９１号明細書に開示されている通りに製造）（０．３ｇ，０．７９ミリモル）の溶液を１０分間で滴下した。１時間後に冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度で５日間攪拌した。次いでセライトを介して混合物を濾過し、セライトをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液及び洗浄液を飽和Ｎａ２ＣＯ３（２ｘ５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮は０．３５ｇの残留物を残し、それをシリカ（５０ｍＬ）上で溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけ、３８ｍｇのｆｏｒ−（６’−メトキシｒｈａｍ）−Ｉ及びｆｏｒ−（６”−メトキシ−β−ｒｈａｍ）−Ｉの２：１混合物を無色の泡として得た。この混合物を調製的（２５ｃｍ（長さ）ｘ３０ｍｍ（内径）逆相ＹＭＣ−ＯＤＳ−ＡＱ−３６３−１０Ｐカラム上で、溶離剤系として８５％ＭｅＯＨ及び１５％１０ｍＭ（水性）ＮＨ４ＯＡｃを用いて、ｈｐｌｃにより一度に分離した。β−アノマーが最初に溶離する。ｆｏｒ−（６’−メトキシｒｈａｍ）−Ｉ：無色の泡；（１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ４．９４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１’），４．５０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１”）。ｆｏｒ−（６’−メトキシ−β−ｒｈａｍ）−Ｉ：無色の泡；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ４．４２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１’）。
スキームＧ．２４−ヒドロキシ−ブテニルスピノシンのクライゼン型転位
２４−ヒドロキシ−ブテニルスピノシンの側鎖中のアリルアルコールは、適した条件下でＮ，Ｎ−ジアルキルアセトアミドジアルキルアセタール又はトリアルキルオルトアセテートを用いて処理されると容易にクライゼン型転位を経る。
【００９９】
【化２７】
2004530665.tif 000043
【０１００】
【表１５】
2004530665.tif 000044
【実施例２１】
【０１０１】
（化合物Ｇ１）の合成
【０１０２】
【化２８】
2004530665.tif 000045
【０１０３】
キシレン（０．２６ｍＬ）中の２４−ヒドロキシ−ｆｏｒ−（３’−Ｏ−デスメチル−ｒｈａｍ）−Ｉ（化合物４５）（５０ｍｇ，０．０７ミリモル）の溶液にオルト酢酸トリメチル（０．１２６ｍＬ，０．９８７ミリモル）を加えた。溶液を１９０℃（浴温）に１時間加熱した。冷却された溶液をクロマトグラフィーにかけ（シリカゲル）、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ勾配（１−３％）を用いて溶離させ、２４ｍｇの化合物Ｇ１を明るい淡褐色の泡として得た。Ｍ．Ｓ．８１７．３においてＭ＋１イオン，ＮＭＲ  δ５．５８−５．０２（ｍ，２Ｈ，２３−２４−ＣＨ），３．６２（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）。
【実施例２２】
【０１０４】
（化合物Ｇ２）の合成
【０１０５】
【化２９】
2004530665.tif 000046
【０１０６】
キシレン（０．１３１ｍＬ）中の２４−ヒドロキシ−ｆｏｒ−（３’−Ｏ−デスメチル−ｒｈａｍ）−Ｉ（化合物４５）（２５ｍｇ，０．０３３ミリモル）の溶液にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（０．０２０ｍＬ，０．１３ミリモル）を加えた。溶液を１４５℃（浴温）に１０分間加熱した。冷却された溶液をクロマトグラフィーにかけ（シリカゲル）、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ勾配（１−５％）を用いて溶離させ、１９ｍｇの化合物Ｇ２を白色の粉末として得た。Ｍ．Ｓ．８３０．４においてＭ＋１イオン，ＮＭＲ  δ５．５５−５．２５（ｍ，２Ｈ，２３−２４−ＣＨ），２．９６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），２．９０（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）。
【０１０７】
本明細書で特許請求される化合物には、すべての異性体ならびに化合物及びそれらの異性体のいずれの酸付加塩も含まれる。
【０１０８】
本明細書で特許請求される化合物はいくつかのジアステレオマー異性体において存在する。複数のステレオジェン中心があるので、ジアステレオマー異性体は殺虫剤として有用性を有するであろうことが予測される。いくつかのジアステレオマー異性体が他のものより有効であり得るが、すべてのジアステレオマー異性体が特許請求されている発明にとって同等である。
【０１０９】
本明細書で開示されている化合物の酸付加塩が可能な場合、それも農業製品（ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ）の製造において有用である。これらの塩は、例えば式（１Ａ）の化合物の分離及び精製において有用である。さらに、これらの塩のいくつかは向上した水溶性を有しているかも知れない。酸付加塩は、Ｒ９が塩基性窒素−含有糖分子、例えばフォロサミンである式（１Ａ）において開示されている化合物から製造することができる。化合物の塩は、当該技術分野における熟練者に周知の、塩の製造のための標準的方法を用いて製造される。特に有用な酸付加塩には、有機及び無機酸の両方、例えば硫酸、塩酸、リン酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コール酸、パモ酸、粘液酸、グルタミン酸、ショウノウ酸、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸、ギ酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、ケイ皮酸などの酸との標準的反応により生成する塩が含まれるが、これらに限られない。
殺虫及び殺ダニ活性
式（１Ｂ）及び（２Ｂ）の化合物（すなわちＲ９が糖部分である式（１Ａ）及び（２Ａ）の化合物）は、昆虫類及びダニ類の抑制に有用である。従って本発明のさらなる側面は、昆虫又はダニの場所に昆虫−もしくはダニ−抑制量の式（１Ｂ）又は（２Ｂ）化合物を適用することを含む、昆虫又はダニを抑制するための方法を目的とする。
【０１１０】
昆虫又はダニの「場所」は、昆虫又はダニが生きているか、又はその卵が存在する環境を指し、その周りの空気、それが食べる食物又はそれが接触する物体を含む。例えば植物−摂取性昆虫類又はダニ類を、昆虫類又はダニ類が食べるか、又は住む植物の部分、特に葉に活性化合物を適用することによって抑制することができる。
【０１１１】
「昆虫又はダニを抑制する」という用語により、生存昆虫類又はダニ類の数における減少あるいは卵の数における減少があることを意味する。化合物により達成される減少の程度はもちろん化合物の適用率、用いられる特定の化合物及び標的昆虫又はダニの種に依存する。少なくとも昆虫−不活性化又はダニ−不活性化量を用いるべきである。「不活性化量」により、処理された昆虫又はダニ集団における測定可能な減少を引き起こす量の化合物が用いられることを意味する。典型的には約１〜約１，０００ｐｐｍ（又は０．０１〜１Ｋｇ／エーカー）の化合物が用いられる。
【０１１２】
化合物は複数の昆虫類及びダニ類に対して活性を示す。さらに特定的に、化合物は昆虫の目、鱗翅類のメンバー、例えばビートアーミーワーム（ｂｅｅｔ  ａｒｍｙｗｏｒｍ）、タバコバドワーム（ｔａｂａｃｃｐ  ｂｕｄｗｏｒｍ）、シンクイガ及びキャベツシャクトリムシに対して活性を示す。この目の他の典型的なメンバーにはサザンアーミーワーム（ｓｏｕｔｈｅｒｎ  ａｒｍｙｗｏｒｍ）、よとう虫、いが、インディアンミールモス（Ｉｎｄｉａｎ  ｍｅａｌ  ｍｏｔｈ）、はまきが、わたのみむし（ｃｏｒｎ  ｅａｒｗｏｒｍ）、わたのみむし（ｃｏｔｔｏｎ  ｂｏｌｌｗｏｒｍ）、あわのずいむし、インポーテッドキャベツワーム（ｉｍｐｏｒｔｅｄ  ｃａｂｂａｇｅ  ｗｏｒｍ）、ピンクわたのみむし（ｐｉｎｋ  ｂｏｌｌｗｏｒｍ）、みのむし、イースタンてんまくけむし（Ｅａｓｔｅｒｎ  ｔｅｎｔ  ｃａｔｅｒｐｉｌｌａｒ）、ソドウェブワーム（ｓｏｄ  ｗｅｂｗｏｒｍ）及びフォールアーミーワーム（ｆａｌｌ  ａｒｍｙｗｏｒｍ）が含まれる。
【０１１３】
化合物は甲虫類（Ｃｏｌｅｏｐｔｅｒａ）（甲虫類（ｂｅｅｔｌｅｓ）及びぞうむし類、例えばコロラドじゃがいも甲虫、スポット及びストライプきゅうり甲虫（ｓｐｏｔｔｅｄ  ａｎｄ  ｓｔｒｉｐｅｄ  ｃｕｃｕｍｂｅｒ  ｂｅｅｔｌｅｓ）、まめこがね及びメキシコ綿実ぞうむし）ならびに双翅類（本物のはえ類、例えば家ばえ、蛾、みばえ、馬や及びつのさしばえ（ｓｔａｂｌｅ  ａｎｄ  ｈｏｒｎ  ｆｌｉｅｓ）及びリーフマイナー（ｌｅａｆ  ｍｉｎｅｒ）の目のメンバーに対しても活性を示す。
【０１１４】
化合物は半翅類（Ｈｅｍｐｉｔｅｒａ）（本物のバグス（ｔｒｕｅ  ｂｕｇｓ）、例えばプラントバグス（Ｐｌａｎｔ  ｂｕｇｓ）、かめむし及びながかめむし）、同翅類（Ｈｏｍｏｐｔｅｒａ）（例えばあぶらむし、よこばい、プラントホッパー（ｐｌａｎｔｈｏｐｐｅｒ）、しろばえ（ｗｈｉｔｅｆｌｉｅｓ）、かいがらむし及びこなかいがらむし）、アザミウマ類（Ｔｈｙｓａｎｏｐｔｅｒａ）（あざみうま）、直翅類（Ｏｒｔｈｏｐｔｅｒａ）（例えばごきぶり、ばった及びこおろぎ）、ノミ類（Ｓｉｐｈｏｎａｐｔｅｒａ）（のみ）、等翅類（Ｉｓｏｐｔｅｒａ）（白あり）の目のメンバーならびに膜翅類（Ｈｙｍｅｎｏｐｔｅｒａ）の目フォルミシダエ（Ｆｏｒｍｉｃｉｄａｅ）（あり）のメンバーに対しても活性を示す。
【０１１５】
化合物は、くも形類（Ａｒａｃｈｎｉｄ）の目ダニ類（Ａｃａｒｉｎａ）のメンバーであるなみはだにに対しても活性を示す。この目の他の典型的なメンバーには植物寄生虫、例えばみかんはだに、ヨーロッパアカダニ（Ｅｕｒｏｐｉａｎ  ｒｅｄ  ｍｉｔｅ）及びシトラスフラットマイト（ｃｉｔｒｕｓ  ｆｌａｔ  ｍｉｔｅ）ならびに動物寄生虫、例えばマンゲマイト（ｍｅｎｇｅ  ｍｉｔｅ）、カイセンダニ（ｓｃａｂ  ｍｉｔｅ）、羊カイセンダニ（ｓｈｅｅｐ  ｓｃａｂ  ｍｉｔｅ）、チキンマイト（ｃｈｉｃｋｅｎ  ｍｉｔｅ）、ウロコアシダニ（ｓｃａｌｙｌｅｇ  ｍｉｔｅ）、デプルーミングマイト（ｄｅｐｌｕｍｉｎｇ  ｍｉｔｅ）及び犬フォリクルマイト（ｄｏｇ  ｆｏｌｌｉｃｌｅ  ｍｉｔｅ）が含まれる。
【０１１６】
本化合物により抑制され得る特定の代表的な有害節足動物には以下が含まれる：アンブリオマ・アメリカヌム（Ａｍｂｌｙｏｍｍａ  ａｍｅｒｉｃａｎｕｍ）（テキサスダニ（Ｌｏｎｅ−ｓｔａｒ  ｔｉｃｋ））、アンブリオマ・マクラツム（Ａｍｂｌｙｏｍｍａ  ｍａｃｕｌａｔｕｍ）（ガルフコーストダニ（Ｇｕｌｆ  Ｃｏａｓｔ  ｔｉｃｋ））、アルガス・ペルシクス（Ａｒｇａｓ  ｐｅｒｓｉｃｕｓ）（ファウルダニ（ｆｏｗｌ  ｔｉｃｋ））、ボオフィルス・ミクロプルス（Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ  ｍｉｃｒｏｐｌｕｓ）（牛ダニ（ｃａｔｔｌｅ  ｔｉｃｋ））、コリオプテス種（Ｃｈｏｒｉｏｐｔｅｓ  ｓｐｐ．）（マンゲマイト）、デモデクス・ボビス（Ｄｅｍｏｄｅｘ  ｂｏｖｉｓ）（牛フォリクルマイト（ｃａｔｔｌｅ  ｆｏｌｌｉｃｌｅ  ｍｉｔｅ））、デモデクス・カニス（Ｄｅｍｏｄｅｘ  ｃａｎｉｓ）（犬フォリクルマイト）、デルマセントル・アンデルソニ（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ  ａｎｄｅｒｓｏｎｉ）（ロッキー山紅斑熱ダニ）、デルマセントル・バリアビリス（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ  ｖａｒｉａｂｉｌｉｓ）（アメリカ犬ダニ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｄｏｇ  ｔｉｃｋ）、デルマニスス・ガリナエ（Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ  ｇａｌｌｉｎａｅ）（チキンマイト）、イクソデス・リシヌス（Ｉｘｏｄｅｓ  ｒｉｃｉｎｕｓ）（普通の羊ダニ（ｃｏｍｍｏｎ  ｓｈｅｅｐ  ｍｉｔｅ））、クネミドコプテス・ガリナエ（Ｋｎｅｍｉｄｏｋｏｐｔｅｓ  ｇａｌｌｉｎａｅ）（デプルーミングマイト）、クネミドコプテス・ムタンス（Ｋｎｅｍｉｄｏｋｏｐｔｅｓ  ｍｕｔａｎｓ）（うろこ足ダニ（ｓｃａｌｙ−ｌｅｇ  ｍｉｔｅ））、オトビウス・メグニニ（Ｏｔｏｂｉｕｓ  ｍｅｇｎｉｎｉ）（耳ダニ（ｅａｒ  ｔｉｃｋ））、プソロプテス・エクイ（Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ  ｅｑｕｉ）（カイセンダニ）、プソロプテス・オビス（Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ  ｏｖｉｓ）（カイセンダニ）、リピセファルス・サングイネウス（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ）（褐色犬ダニ（ｂｒｏｗｎ  ｄｏｇ  ｔｉｃｋ））、サルコプテス・スカビエイ（Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ  ｓｃａｂｉｅｉ）（マンゲマイト）、やぶか（Ａｅｄｅｓ）（蛾）、はまだらか（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ）（蛾）、あかいえか（ｃｕｌｅｘ）（蛾）、クリセタ（Ｃｕｌｉｓｅｔａ）、ボビコラ・ボビス（Ｂｏｖｉｃｏｌａ  ｂｏｖｉｓ）（牛を刺すしらみ（ｃａｔｔｌｅ  ｂｉｔｉｎｇ  ｌｏｕｓｅ））、カリトロガ・ホムニボラクス（Ｃａｌｌｉｔｒｏｇａ  ｈｏｍｎｉｖｏｒａｘ）（あおばえ）、クリソプス種（Ｃｈｒｙｓｏｐｓ  ｓｐｐ．）（鹿あぶ（ｄｅｅｒ  ｆｌｙ））、シメクス・レクツラリウス（Ｃｉｍｅｘ  ｌｅｃｔｕｌａｒｉｕｓ）（なんきん虫）、コクリオミイア種（Ｃｏｃｈｌｉｏｍｙｉａ  ｓｐｐ．）（スクリューワーム（Ｓｃｒｅｗｗｏｒｍ））、クテノセファリデス・カニス（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｃａｎｉｓ）（犬のみ（ｄｏｇ  ｆｌｅａ））、クテノセファリデス・フェリス（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）（猫のみ（ｃａｔ  ｆｌｅａ））、クリコイデス種（Ｃｕｌｉｃｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）（ゆすりか（ｍｉｄｇｅｓ）、すなばえ、ゆすりか（ｐｕｎｋｉｅｓ）又はゆすりか（ｎ���−ｓｅｅ−ｕｍｓ））、ダマリニア・オビス（Ｄａｍａｌｉｎｉａ  ｏｖｉｓ）（羊を刺すしらみ（ｓｈｅｅｐ  ｂｉｔｉｎｇ  ｌｏｕｓｅ））、デルマトビア種（Ｄｅｒｍａｔｏｂｉａ  ｓｐｐ．）（うしばえ）、ガステロフィルス・ハエモロイダリス（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ  ｈａｅｍｏｒｒｈｏｉｄａｌｉｓ）（鼻馬ばえ（ｎｏｓｅ  ｂｏｔ  ｆｌｙ））、ガステロフィルス・インテスチナリス（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）（普通の馬ばえ（ｃｏｍｍｏｎ  ｈｏｒｓｅ  ｂｏｔ  ｆｌｙ））、ガステロフィルス・ナサリス（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ  ｎａｓａｌｉｓ）（あごばえ（ｃｈｉｎ  ｆｌｙ））、グロシナ種（Ｇｌｏｓｓｉｎａ  ｓｐｐ．）（ツェツェバエ（ｔｓｅｔｓｅ  ｆｌｙ））、ハエマトビア・イリタンス（Ｈａｅｍａｔｏｂｉａ  ｉｒｒｉｔａｎｓ）（つのさしばえ、水牛ばえ（ｂｕｆｆａｌｏ  ｆｌｙ））、ハエマトピヌス・アシニ（Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ  ａｓｉｎｉ）（馬を吸うしらみ（Ｈｏｒｓｅ  ｓｕｃｋｉｎｇ  ｌｏｕｓｅ））、ハエマトピヌス・エウリステルヌス（Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ  ｅｕｒｙｓｔｅｒｎｕｓ）（短鼻牛しらみ（ｓｈｏｒｔ  ｎｏｓｅｄ  ｃａｔｔｌｅ  ｌｏｕｓｅ））、ハエマトピヌス・オビルス（Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ  ｏｖｉｌｌｕｓ）（体しらみ（ｂｏｄｙ  ｌｏｕｓｅ））、ハエマトピヌス・スイス（Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ  ｓｕｉｓ）（豚しらみ（ｈｏｇ  ｌｏｕｓｅ））、ヒドロタエア・イリタンス（Ｈｙｄｒｏｔａｅａ  ｉｒｒｉｔａｎｓ）（頭ばえ（ｈｅａｄ  ｆｌｙ））、ヒポデルマ・ボビス（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ  ｂｏｖｉｓ）（鉄砲ばえ（ｂｏｍｂ  ｆｌｙ））、ヒポデルマ・リネアツム（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ  ｌｉｎｅａｔｕｍ）（ヒールばえ（Ｈｅｅｌ  ｆｌｙ））、リノグナツス・オビルス（Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ  ｏｖｉｌｌｕｓ）（体しらみ）、リノグナツス・ペダリス（Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ  ｐｅｄａｌｉｓ）（足しらみ（ｆｏｏｔ  ｌｏｕｓｅ））、リノグナツス・ビツリ（Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ  ｖｉｔｕｌｉ）（長鼻牛しらみ（ｌｏｎｇ  ｎｏｓｅｄ  ｃａｔｔｌｅ  ｌｏｕｓｅ））、ルシリア種（Ｌｕｃｉｌｉａ  ｓｐｐ．）（うじばえ（ｍａｇｇｏｔ  ｆｌｙ））、メロファグス・オビヌス（Ｍｅｌｏｐｈａｇｕｓ  ｏｖｉｎｕｓ）（羊しらみばえ）、ムスカ種（Ｍｕｓｃａ  ｓｐｐ．）（家ばえ、顔ばえ（ｆａｃｅ  ｆｌｙ））、オエスツルス・オビス（Ｏｅｓｔｒｕｓ  ｏｖｉｓ）（鼻馬ばえ）、ペジクルス種（Ｐｅｄｉｃｕｌｕｓ  ｓｐｐ．）（しらみ）、フレボトムス種（Ｐｈｌｅｂｏｔｏｍｕｓ  ｓｐｐ．）（すなばえ）、フォルミア・レジナ（Ｐｈｏｒｍｉａ  ｒｅｇｉｎａ）（あおばえ）、プソロフォラ種（Ｐｓｏｒｏｐｈｏｒａ  ｓｐｐ．）（蛾）、プチルス種（Ｐｔｈｉｒｕｓ  ｓｐｐ．）（しらみ）、レズビウス種（Ｒｅｄｕｖｉｕｓ  ｓｐｐ．）（せあかくろさしがめ）、シムリウム種（Ｓｉｍｕｌｉｕｍ  ｓｐｐ．）（黒ばえ）、ソレノポテス・カピラツス（Ｓｏｌｅｎｏｐｏｔｅｓ  ｃａｐｉｌｌａｔｕｓ）（小さい青い牛ばえ）、ストモキシス・カルシトランス（Ｓｔｏｍｏｘｙｓ  ｃａｌｃｉｔｒａｎｓ）（馬やばえ）、タバヌス種（Ｔａｂａｎｕｓ  ｓ���ｐ．）（馬ばえ）、テネブリオ種（Ｔｅｎｅｂｒｉｏ  ｓｐｐ．）（ちゃいろこめごみむしだまし）、トリアトマ種（Ｔｒｉａｔｏｍａ  ｓｐｐ．）（せあかさしがめ）。
【０１１７】
１つの好ましい態様において、本発明は鱗翅類の目の感受性の昆虫の抑制のための方法を目的としており、それは本発明に従う式（１Ｂ）又は（２Ｂ）化合物の有効昆虫−不活性化量を植物に適用することを含む。本発明の他の好ましい態様は、動物における双翅類の目の刺すはえの抑制の方法を目的としており、それは式（１Ｂ）又は（２Ｂ）化合物の有効有害生物−抑制量を経口的、非経口的又は局所的に動物に投与することを含む。本発明の他の好ましい態様は、ダニ類（Ａｃａｒｉｎａ）の目のダニ類（ｍｉｔｅｓ）を抑制する方法を目的としており、それはダニの場所に式（１Ｂ）又は（２Ｂ）化合物のダニ−不活性化量を適用することを含む。
昆虫スクリーニング
Ａ．タバコバドワーム（ヘリオチス・ビレセンス
（Ｈｅｌｉｏｔｈｉｓ  ｖｉｒｅｓｃｅｎｓ））摂食アッセイ
第２令幼虫のヘリオチス・ビレセンスに対する本発明の化合物の殺虫活性を比較するために、葉−浸漬バイオアッセイを用いた。アセトン：Ｍｉｌｌｏｐｏｒｅ水（２：１）中に４００ｐｐｍ〜１．５６ｐｐｍの率で溶解された化合物から作られる試験溶液中に、綿の子葉を浸漬した。１オンスのプラスチックカップの底における湿らされた（蒸留水）綿のボールの上に、各子葉を個別に置き、乾燥させた（１時間）。乾燥後、処理された葉の上に１匹の実験室で育てられた第２令ヘリオチス・ビレセンス幼虫（平均体重１５ｍｇ）を置き、カップを蓋で閉め、２７℃に４日間保持した。保持期間の最後にパーセント死亡率を決定した。結果を表２に示す。
Ｂ．タバコバドワーム（ヘリオチス・ビレセンス）局所的アッセイ
アセトンの１ｕＬ当たり１ｕｇの各化合物の溶液を用い、実験室で育てられたヘリオチス・ビレセンスを幼虫（２２ｍｇの平均体重）の１幼虫当たり１ｕｇで適用することにより、本発明の化合物の相対殺虫活性の追加の測定を行なった（ｇｅｎｅｒａｔｅｄ）。各化合物は６匹の幼虫のそれぞれの背部に沿って適用された。処理された幼虫を次いで６−ウェルプラスチック培養プレート中で２１℃、６０％ＲＨにおいて２日間保持した。２日の露出−後間隔の間に、１ｃｍ３の寒天に基づく鱗翅類用食物を生命維持のために幼虫にそれぞれ供給した。２日の期間の最後にパーセント死亡率を決定した。結果を表２に示す。
Ｃ．わたあぶらむし（アフィス・ゴシピイ（Ａｐｈｉｓ  ｇｏｓｓｙｐｉｉ）アッセイ
わたあぶらむし（アフィス・ゴシピイ）に対しても以下の通りに本発明の化合物の殺虫活性を評価した。広がった子葉の段階の西洋曲がり首かぼちゃの苗を１枚の子葉に切り取り、試験材料の適用の１６〜２４時間前に、蔓延した葉の切片をストックコロニー（ｓｔｏｃｋ  ｃｏｌｏｎｙ）から移すことによりわたあぶらむしをたからせた。。試験材料のスプレー適用の直前に、転移葉（ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｆｏｌｉａｇｅ）をかぼちゃの木から取り除いた。試験材料は９０：１０のアセトン：アルコール中に１ｍｌ当たり１ｍｇにおいて溶解され、次いで０．０５％のＴｗｅｅｎ  ２０（ポリエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）を含有する水中で希釈され、５０ｐｐｍの濃度における試験溶液を与えた。１７ｐｓｉでアトマイジングスプレーヤー（ａｔｏｍｉｚｉｎｇ  ｓｐｒａｙｅｒ）を用い、植物に試験溶液をスプレー噴霧した。流れ落ちるまで子葉の両面を覆い、次いで乾燥させた。処理から３日後に化合物の活性を決定した。溶媒のみがスプレー噴霧された植物に存在するあぶらむしの数に基づくパーセントとして活性を評価した。
【０１１８】
【表１６】
2004530665.tif 000047
【０１１９】
【表１７】
2004530665.tif 000048
【０１２０】
殺虫性組成物
式（１Ｂ）又は（２Ｂ）化合物は組成物の形態で適用され、それも本発明の一部である。これらの組成物は昆虫−もしくはダニ−不活性化量の式（１Ｂ）又は（２Ｂ）化合物を植物学的に許容され得る不活性担体中に含む。活性成分、式（１Ｂ）又は（２Ｂ）化合物は、単独の式（１Ｂ）又は（２Ｂ）化合物として、２種もしくはそれより多い式（１Ｂ）又は（２Ｂ）化合物の混合物として、あるいは式（１Ｂ）又は（２Ｂ）化合物が生産された発酵培地の乾燥部分と一緒の式（１Ｂ）又は（２Ｂ）化合物の混合物として存在することができる。
【０１２１】
組成物は、農業又は有害生物抑制の技術分野において通例の方法及び配合に従って調製されるが、それは本発明の化合物の１種もしくはそれより多くの存在の故に新規であり且つ重要である。組成物は水中に分散される濃厚調製物であることができるか、あるいはさらなる処理なしで用いられる微粉末、餌又は顆粒状調製物の形態にあることができる。
【０１２２】
化合物又は乾燥された粗材料がその中で適用される分散液は、典型的には化合物又は粗材料の濃厚調製物から調製される水性懸濁液又はエマルションである。水溶性又は水−懸濁もしくは乳化可能な調製物は固体、水和性粉末あるいは乳化可能濃厚液又は水性懸濁液として知られる液体である。水和性粉末を凝集させるか又は圧縮して水分散可能な顆粒を形成することができる。これらの顆粒は化合物又は乾燥された粗材料、不活性担体及び界面活性剤の混合物を含む。化合物又は乾燥された粗材料の濃度は、典型的には約０．１重量％〜約９０重量％である。不活性担体は典型的にはアタパルジャイトクレー、モントモリロナイトクレー及び珪藻土又は精製されたケイ酸塩である。
【０１２３】
界面活性剤は典型的には水和性粉末の約０．５％〜約１０％を構成し、ここで界面活性剤は典型的にはスルホン化リグニン類、縮合ナフタレン−スルホネート、ナフタレン−スルホネート、アルキル−ベンゼンスルホネート、アルキルスルホネート又は非イオン性界面活性剤、例えばアルキルフェノール類のエチレンオキシド付加物あるいはそれらの混合物である。
【０１２４】
特許請求されている化合物の乳化可能な濃厚液は、典型的には液体のリットル当たり約５０〜約５００グラムの化合物の範囲であり、約１０％〜約５０％に等しく、水に非混和性の溶媒と乳化剤の混合物である不活性担体中に溶解される。有機溶媒には有機物、例えばキシレン及び石油留分、例えば重質ナフサ及び芳香族ナフサを含む石油の高沸点ナフタレン性及びオレフィン性部分が含まれる。他の有機物、例えばテルペン性溶媒−ロジン誘導体、脂肪族ケトン類、例えばシクロヘキサノン及び複合アルコール類（ｃｏｍｐｌｅｘ  ａｌｃｏｈｏｌｓ）を用いることもできる。乳化可能な濃厚液のための乳化剤は、典型的には混合イオン性及び／又は非イオン性界面活性剤、例えば本明細書に挙げられているものあるいはそれらの同等物である。
【０１２５】
水に不溶性の本発明の化合物を含有する水性懸濁液を調製することができ、その場合化合物は水性ビヒクル中に、典型的には約５重量％〜約５０重量％の範囲内の濃度で分散される。懸濁液は本明細書で議論される通り、化合物を微粉砕し、それを水、界面活性剤及び分散剤のビヒクル中に激しく混合することにより調製される。望ましい時には水性ビヒクルの密度及び／又は粘度を向上させるために、無機塩及び合成もしくは天然ゴムのような不活性成分を用いることもできる。
【０１２６】
活性分子を水−混和性溶媒及び界面活性剤又は界面−活性ポリマー中に溶解することにより、沈降フロアブル（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅｄ  ｆｌｏｗａｂｌｅ）を調製することができる。これらの調製物を水と混合すると、得られる微−結晶性沈殿の寸法を制御する界面活性剤と一緒に活性化合物が沈降する。特定のポリマー及び界面活性剤混合物の選択を介して結晶の寸法を制御することができる。
【０１２７】
土壌に適用される顆粒状組成物として化合物を適用することもできる。顆粒状組成物は、典型的には約０．５重量％〜約１０重量％の式（１Ｂ）又は（２Ｂ）化合物を含有する。化合物は、典型的にはクレー又は同等物質である不活性担体中に分散される。一般に顆粒状組成物は、適した溶媒中に化合物を溶解し、それを望ましい粒度に予備成形された顆粒状担体に適用することにより調製される。粒度は典型的には約０．５ｍｍ〜３ｍｍである。担体と化合物のドウ又はペーストを形成し、合わされた混合物を乾燥し、ドウ又はペーストを望ましい粒度に粉砕することによって顆粒状組成物を調製することもできる。
【０１２８】
化合物を適した有機溶媒と合わせることもできる。有機溶媒は、典型的には農産業（ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ  ｉｎｄｕｓｔｒｙ）において広く用いられる無刺激石油である。これらの組み合わせは、典型的にはスプレーとして用いられる。さらに典型的には、化合物は液体担体中の分散液として適用され、ここで液体担体は水である。エアゾール組成物の形態で化合物を適用することもできる。化合物は、圧力−発生プロペラント混合物である不活性担体中に溶解される。エアゾール組成物は容器中に充填され（ｐａｃｋａｇｅｄ）、この場合混合物は噴霧バルブを介して分散される。プロペラント混合物は、有機溶媒と混合されていることができる低−沸点ハロカーボン類あるいは不活性ガスで加圧された水性懸濁液又は気体状炭化水素を含有する。
【０１２９】
昆虫類及びダニ類の場所に適用される化合物の量は決定的ではなく、当該技術分野における熟練者が容易に決定できる。一般に約１０ｐｐｍ〜約５，０００ｐｐｍの濃度の式（１Ｂ）又は（２Ｂ）化合物が所望の抑制を与える。大豆及び綿のような作物の場合、適用率は約０．０１〜約１ｋｇ／ｈａであり、この場合化合物は５〜５０ガロン／Ａのスプレー調製物において適用される。昆虫又はダニが住むいずれの場所に化合物を適用することもできる。そのような場所は、典型的には綿、大豆及び野菜作物、果実及びナッツの木、ぶどうの木、家及び観賞植物である。
【０１３０】
他の、例えば殺虫的、殺ダニ的及び／又は殺線虫的に活性な成分を加えることにより、本発明に従う組成物の作用を有意に広げることができる。例えば以下の化合物の１種もしくはそれより多くを本発明の化合物と適切に組み合わせることができる：
有機リン化合物、例えばアセフェート（ａｃｅｐｈａｔｅ）、アジンフォスメチル（ａｚｉｎｐｈｏｓｍｅｔｈｙｌ）、カズサフォス（ｃａｄｕｓａｆｏｓ）、クロレトキシフォス（ｃｈｌｏｒｅｔｈｏｘｙｆｏｓ）、クロルピリフォス（ｃｈｌｏｒｐｙｒｉｆｏｓ）、コウマフォス（ｃｏｕｍａｐｈｏｓ）、デマトン（ｄｅｍａｔｏｎ）、デメトン−Ｓ−メチル、ジアジノン（ｄｉａｚｉｎｏｎ）、ジクロルボス（ｄｉｃｈｌｏｒｖｏｓ）、ジメトエート（ｄｉｍｅｔｈｏａｔｅ）、ＥＰＮ、エルトエート（ｅｒｔｈｏａｔｅ）、エトプロフォス（ｅｔｈｏｐｒｏｐｈｏｓ）、エツリムフォス（ｅｔｒｉｍｆｏｓ）、フェナミフォス（ｆｅｎａｍｉｐｈｏｓ）、フェニトロチオン（ｆｅｎｉｔｒｏｔｈｉｏｎ）、フェンスルホチオン（ｆｅｎｓｕｌｆｏｔｈｉｏｎ）、フェンチオン（ｆｅｎｔｈｉｏｎ）、フォノフォス（ｆｏｎｏｆｏｓ）、フォルモチオン（ｆｏｒｍｏｔｈｉｏｎ）、フォスチアゼート（ｆｏｓｔｈｉａｚａｔｅ）、ヘプテノフォス（ｈｅｐｔｅｎｏｐｈｏｓ）、マラチオン（ｍａｌａｔｈｉｏｎ）、メタミドフォス（ｍｅｔｈａｍｉｄｏｐｈｏｓ）、メチルパラチオン（ｍｅｔｈｙｌ  ｐａｒａｔｈｉｏｎ）、メビンフォス（ｍｅｖｉｎｐｈｏｓ）、モノクロトフォス（ｍｏｎｏｃｒｏｔｏｐｈｏｓ）、パラチオン（ｐａｒａｔｈｉｏｎ）、フォレート（ｐｈｏｒａｔｅ）、フォサロン（ｐｈｏｓａｌｏｎｅ）、フォスメト（ｐｈｏｓｍｅｔ）、フォスファミドン（ｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｏｎ）、フォスフォカルブ（ｐｈｏｓｐｈｏｃａｒｂ）、フォキシム（ｐｈｏｘｉｍ）、プロフェノフォス（ｐｒｏｆｅｎｏｆｏｓ）、プロパフォス（ｐｒｏｐａｐｈｏｓ）、プロペタムフォス（ｐｒｏｐｅｔａｍｐｈｏｓ）、プロチオフォス（ｐｒｏｔｈｉｏｆｏｓ）、ピリミフォス−メチル（ｐｙｒｉｍｉｐｈｏｓ−ｍｅｔｈｙｌ）、ピリミフォス−エチル、クイナルフォス（ｑｕｉｎａｌｐｈｏｓ）、スルプロフォス（ｓｕｌｐｒｏｆｏｓ）；テブピリムフォス（ｔｅｂｕｐｉｒｉｍｐｈｏｓ）、テメフォス（ｔｅｍｅｐｈｏｓ）、テブフォス（ｔｅｂｕｆｏｓ）、テトラクロルビンフォス（ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｖｉｎｐｈｏｓ）、チアフェノクス（ｔｈｉａｆｅｎｏｘ）、チオメトン（ｔｈｉｏｍｅｔｏｎ）、トリアゾフォス（ｔｒｉａｚｏｐｈｏｓ）及びトリクロルフォン（ｔｒｉｃｈｌｏｒｐｈｏｎ）、カルバメート類、例えばアルジカルブ（ａｌｄｉｃａｒｂ）、ベンジオカルブ（ｂｅｎｄｉｏｃａｒｂ）、ベンフラカルブ（ｂｅｎｆｕｒａｃａｒｂ）、ベンスルタプ（ｂｅｎｓｕｌｔａｐ）、ＢＰＭＣ、ブトキシカルボシム（ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｃｉｍ）、カルバリル（ｃａｒｂａｒｙｌ）、カルボフラン（ｃａｒｂｏｆｕｒａｎ）、カルボスルファン（ｃａｒｂｏｓｕｌｆａｎ）、クロエトカルブ（ｃｌｏｅｔｈｏｃａｒｂ）、エチンフェンカルブ（ｅｔｈｉｏｆｅｎｃａｒｂ）、フェノブカルブ（ｆｅｎｏｂｕｃａｒｂ）、フラチオカルブ（ｆｕｒａｔｈｉｏｃａｒｂ）、メチオカルブ（ｍｅｔｈｉｏｃａｒｂ）、イソプロカルブ（ｉｓｏｐｒｏｃａｒｂ）、メトミル（ｍｅｔｈｏｍｙｌ）、オキミル（ｏｘａｍｙｌ）、ピリミカルブ（ｐｉｒｉｍｉｃａｒｂ）、プロメカルブ（ｐｒｏｍｅｃａｒ���）、プロポクスル（ｐｒｏｐｏｘｕｒ）、チオジカルブ（ｔｈｉｏｄｉｃａｒｂ）及びチオフロクス（ｔｈｉｏｆｕｒｏｘ）、ピレスロイド類、例えばアクリナスリン（ａｃｒｉｎａｔｈｒｉｎ）、アレスリン（ａｌｌｅｔｈｒｉｎ）、ベータ−シフルスリン（ｂｅｔａ−ｃｙｆｌｕｔｈｒｉｎ）、ビフェンスリン（ｂｉｆｅｎｔｈｒｉｎ）、ビオレスメスリン（ｂｉｏｒｅｓｍｅｔｈｒｉｎ）、シフルスリン（ｃｙｆｌｕｔｈｒｉｎ）；シハロスリン（ｃｙｈａｌｏｔｈｒｉｎ）；ラムダ−シハロスリン（ｌａｍｂｄａ−ｃｙｈａｌｏｔｈｒｉｎ）；ガンマ−シハロスリン（ｇａｍｍａ−ｃｙｈａｌｏｔｈｒｉｎ）、シペルメスリン（ｃｙｐｅｒｍｅｔｈｒｉｎ）；アルファ−シペルメスリン（ａｌｐｈａ−ｃｙｐｅｒｍｅｔｈｒｉｎ）；ゼータ−シペルメスリン（ｚｅｔａ−ｃｙｐｅｒｍｅｔｈｒｉｎ）；デルタメスリン（ｄｅｌｔａｍｅｔｈｒｉｎ）、エスフェンバレレート（ｅｓｆｅｎｖａｌｅｒａｔｅ）、フェンバレレート（ｆｅｎｖａｌｅｒａｔｅ）、フェンフルスリン（ｆｅｎｆｌｕｔｈｒｉｎ）、フェンプロパスリン（ｆｅｎｐｒｏｐａｔｈｒｉｎ）、フルシスリネート（ｆｌｕｃｙｔｈｒｉｎａｔｅ）、フルメスリン（ｆｌｕｍｅｔｈｒｉｎ）、フルバリネート（ｆｌｕｖａｌｉｎａｔｅ）、タウ−フルバリネート（ｔａｕ−ｆｌｕｖａｌｉｎａｔｅ）、ハルフェンプロクス（ｈａｌｆｅｎｐｒｏｘ）、ペルメスリン（ｐｅｒｍｅｔｈｒｉｎ）、プロトリフェンブテ（ｐｒｏｔｒｉｆｅｎｂｕｔｅ）、レスメスリン（ｒｅｓｍｅｔｈｒｉｎ）、シラフルオフェン（ｓｉｌａｆｌｕｏｆｅｎ）、テフルスリン（ｔｅｆｌｕｔｈｒｉｎ）、テトラメスリン（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｒｉｎ）、トラロメスリン（ｔｒａｌｏｍｅｔｈｒｉｎ）、魚類安全性ピレスロイド類、例えばエトフェンプロクス（ｅｔｈｏｆｅｎｐｒｏｘ）、天然のピレスリン、テトラメスリン（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｒｉｎ）、ｓ−ビオアレスリン（ｓ−ｂｉｏａｌｌｅｔｈｒｉｎ）、フェンフルスリン（ｆｅｎｆｌｕｔｈｒｉｎ）及びプラレスリン（ｐｒａｌｌｅｔｈｒｉｎ）、アクリルウレア類、他の型の昆虫成長調節剤及び昆虫ホルモン類似体、例えばブプロフェジン（ｂｕｐｒｏｆｅｚｉｎ）、クロムフェノジド（ｃｈｒｏｍｆｅｎｏｚｉｄｅ）、クロルフルアズロン（ｃｈｌｏｒｆｌｕａｚｕｒｏｎ）、ジフルベンズロン（ｄｉｆｌｕｂｅｎｚｕｒｏｎ）、フェノキシカルブ（ｆｅｎｏｘｙｃａｒｂ）、フルフェノクスロン（ｆｌｕｆｅｎｏｘｕｒｏｎ）、ハロフェノジド（ｈａｌｏｆｅｎｏｚｉｄｅ）、ヘキサフルムロン（ｈｅｘａｆｌｕｍｕｒｏｎ）、ヒドロプレン（ｈｙｄｒｏｐｒｅｎｅ）、レウフェヌロン（ｌｅｕｆｅｎｕｒｏｎ）、メトプレン（ｍｅｔｈｏｐｒｅｎｅ）、メトキシフェノジド（ｍｅｔｈｏｘｙｆｅｎｏｚｉｄｅ）、ノバルロン（ｎｏｖａｌｕｒｏｎ）、ピリプロキシフェン（ｐｙｒｉｐｒｏｘｙｆｅｎ）、テフルベンズロン（ｔｅｆｌｕｂｅｎｚｕｒｏｎ）及びテブフェノジド（ｔｅｂｕｆｅｎｏｚｉｄｅ）、Ｎ−［３，５−ジクロロ−２−フルオロ−４−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロポキシ）フェニル］−Ｎ’−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ウレア、ネオニコチノイド類及び他のニコ���ン系化合物（ｎｉｃｏｔｉｎｉｃｓ）、例えばアセタミプリド（ａｃｅｔａｍｉｐｒｉｄ）、ＡＫＤ−１０２２、カルタプ（ｃａｒｔａｐ）、ＴＩ−４３５、クロチアミジン（ｃｌｏｔｈｉａｍｉｄｉｎ）、ＭＴＩ−４４６、ジノテフラン（ｄｉｎｏｔｅｆｕｒａｎ）、イミダクロプリド（ｉｍｉｄａｃｌｏｐｒｉｄ）、ニコチン、ニテンピラム（ｎｉｔｅｎｐｙｒａｍ）、チアメトキサム（ｔｈｉａｍｅｔｈｏｘａｍ）、チアクロプリド（ｔｈｉａｃｌｏｐｒｉｄ）、マクロライド類、例えばアベルメクチン類（ａｖｅｒｍｅｃｔｉｎｓ）、ミルベマイシン類（ｍｉｌｂｅｍｙｃｉｎｓ）又はスピノシン類、例えばアバメクチン（ａｂａｍｅｃｔｉｎ）、イベルメクチン（ｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）、ミルベマイシン（ｍｉｌｂｅｍｙｃｉｎ）、エマメクチンベンゾエート（ｅｍａｍｅｃｔｉｎ  ｂｅｎｚｏａｔｅ）及びスピノサド（ｓｐｉｎｏｓａｄ）ならびに他の殺虫性、殺ダニ性、殺軟体動物性（ｍｏｌｌｓｃｉｃｉａｌ）及び殺線虫性化合物又は活性物質（ａｃｔｉｖｅｓ）、例えばアルドリン（ａｌｄｒｉｎ）、アミトラツ（ａｍｉｔｒａｚ）、アザジラクチン（ａｚａｄｉｒａｃｈｔｉｎ）、アゾシクロチン（ａｚｏｃｙｃｌｏｔｉｎ）、ビフェナゼート（ｂｉｆｅｎａｚａｔｅ）、ブロモプロピレート（ｂｒｏｍｏｐｒｏｐｙｌａｔｅ）、クロルジメフォルム（ｃｈｌｏｒｄｉｍｅｆｏｒｍ）、クロルフェナピル（ｃｈｌｏｒｆｅｎａｐｙｒ）、クロフェンテジン（ｃｈｌｏｆｅｎｔｅｚｉｎｅ）、クロロベンジレート（ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｉｌａｔｅ）、クロルダン（ｃｈｌｏｒｄａｎｅ）、シヘキサチン（ｃｙｈｅｘａｔｉｎ）、シロマジン（ｃｙｒｏｍａｚｉｎ）、ＤＤＴ、ジコフォル（ｄｉｃｏｆｏｌ）、ジエルズリン（ｄｉｅｌｄｒｉｎ）、ＤＮＯＣ、エンドスルファン（ｅｎｄｏｓｕｌｆａｎ）、エトキサゾール（ｅｔｈｏｘａｚｏｌｅ）、フェナザクイン（ｆｅｎａｚａｑｕｉｎ）、フェンブタチンオキシド（ｆｅｎｂｕｔａｔｉｎ  ｏｘｉｄｅ）、フェンプロキシメート（ｆｅｎｐｒｏｘｉｍａｔｅ）、ベータ−フェンピロキシメート（ｂｅｔａ−ｆｅｎｐｙｒｏｘｉｍａｔｅ）、フィプロニル（ｆｉｐｒｏｎｉｌ）、フルベンジミン（ｆｌｕｂｅｎｚｉｍｉｎｅ）、ヘキシチアゾクス（ｈｅｘｙｔｈｉａｚｏｘ）、ＩＫＩ−２２０、インドキサカルブ（ｉｎｄｏｘａｃａｒｂ）、リンダン（ｌｉｎｄａｎｅ）、メチオカルブ（ｍｅｔｈｉｏｃａｒｂ）、メタルデヒド（ｍｅｔａｌｄｅｈｙｄｅ）、メトキシクロル（ｍｅｔｈｏｘｙｃｈｌｏｒ）、ネーム（ｎｅｅｍ）、石油及び植物油、ピリダベン（ｐｙｒｉｄａｂｅｎ）、ピメトロジン（ｐｙｍｅｔｒｏｚｉｎｅ）、ピリミジフェン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｆｅｎ）、ロテノン（ｒｏｔｅｎｏｎｅ）、Ｓ−１８１２、Ｓ−９５３９、スピロジクロフェン（ｓｐｉｒｏｄｉｃｌｏｆｅｎ）、硫黄、テブフェンピラド（ｔｅｂｕｆｅｎｐｙｒａｄ）、テトラジフォン（ｔｅｔｒａｄｉｆｏｎ）、トリアザメート（ｔｒｉａｚａｍａｔｅ）、植物からの昆虫−活性抽出物；昆虫−活性線虫類を含有する調製物、遺伝子改変された、又は本来のバシルス・スブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、バシルス・ツリンギエンシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ）、核多角体病ウィルスなどの生物から得ることができる調製物ならびに相乗剤、例えばピペロニルブトキシド、セサマクス（ｓｅｓａｍａｘ）、サフロキサン（ｓａｆｒｏｘａｎ）及びドデシルイミダゾール及び食刺激剤（ｐｈａｇｏｓｔｉｍｕｌａｎｔｓ）、例えばククルビタシン（ｃｕｃｕｒｂｉｔａｃｉｎ）、糖類及びコアクス（Ｃｏａｘ）。
【０１３１】
「相乗性殺虫剤混合物」についての国際公開第００／５６１５６号パンフレットは、ニコチン性アセチルコリンレセプターのアゴニスト又はアンタゴニストと組み合わされた、前から既知のある種のスピノシン化合物の有害動物の抑制における使用を開示している。そのような化合物の特に好ましい例は、イミダクロプリド（ｉｍｉｄａｃｌｏｐｒｉｄ）、アセタミプリド（ａｃｅｔａｍｉｐｒｉｄ）、チアメトキサム（ｔｈｉａｍｅｔｈｏｘａｍ）、ニテンピラム（ｎｉｔｅｎｐｙｒａｍ）、クロチアミジン（ｃｌｏｔｈｉａｍｉｄｉｎ）、ジノテフラン（ｄｉｎｏｔｅｆｕｒａｎ）、チアクロピリド（ｔｈｉａｃｌｏｐｙｒｉｄ）及び化合物
【０１３２】
【化３０】
2004530665.tif 000049
【０１３３】
である。
【０１３４】
前記のニコチン性アセチルコリンレセプターのアゴニスト及びアンタゴニストの、式（１Ｂ）及び（２Ｂ）の合成ブテニル−スピノシン化合物との混合物は、同様に有害動物の抑制に有用である。
【０１３５】
「活性成分の組み合わせ」についての国際公開第００／３５２８２号パンフレットは、Ａ）ベノミル（ｂｅｎｏｍｙｌ）、チオファネート−メチル（ｔｈｉｏｐｈａｎａｔｅ−ｍｅｔｈｙｌ）、アシベンゾラル（ａｃｉｂｅｎｚｏｌａｒ）、フルトラニル（ｆｌｕｔｏｌａｎｉｌ）、フラメトピル（ｆｕｒａｍｅｔｐｙｒ）、フモキサドン（ｆｕｍｏｘａｄｏｎｅ）、メアラキシル（ｍｅａｌａｘｙｌ）、メフルオキサム（ｍｅｆｌｕｏｘａｍ）、アゾオキシストロビン（ａｚｏｏｘｙｓｔｒｏｂｉｎ）、メトミノストロビン（ｍｅｔｏｍｉｎｏｓｔｒｏｂｉｎ）、カプロパミド（ｃａｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、ジシクロシメト（ｄｉｃｙｃｌｏｃｙｍｅｔ）、トリシクラゾール（ｔｒｉｃｙｃｌａｚｏｌｅ）及びオリゼメート（ｏｒｙｚｅｍａｔｅ）より成る系列からの殺菌・殺カビ的に活性な化合物ならびにＢ）
【０１３６】
【化３１】
2004530665.tif 000050
【０１３７】
より成る系列からの殺虫的に活性な化合物との組み合わせにおける、スピノサドの昆虫類及び菌・カビの抑制のための使用を開示している。スピノサドを式（１Ｂ）又は（２Ｂ）の合成ブテニル−スピノシン化合物に置き換えた類似の混合物は、同様に昆虫類及び菌・カビの抑制に有用である。
【０１３８】
「活性成分の組み合わせ」についての国際公開第００／３５２８６号パンフレットは、Ａ）
【０１３９】
【化３２】
2004530665.tif 000051
【０１４０】
より成る群から選ばれる化合物ならびにＢ）１−［（６−クロロ−３−ピリジニル）−メチル］−Ｎ−ニトロ−２−イミダゾリジンイミンとのスピノサドの組み合わせの、有害動物及び菌・カビの抑制のための使用を開示している。スピノサドを式（１Ｂ）又は（２Ｂ）の合成ブテニル−スピノシン化合物に置き換えた類似の混合物は、同様に有害動物及び菌・カビの抑制に有用である。
【０１４１】
「土壌殺虫剤としてのスピノシンの使用」についての国際公開第９９／６０８５６号パンフレットは、昆虫類の抑制のための種子の処理及び土壌を介するか又は灌漑による植物への適用のための、前から既知のある種のスピノシンの使用を開示している。式（１Ｂ）及び（２Ｂ）の合成ブテニル−スピノシン化合物を同様に、昆虫類の抑制のための種子の処理及び土壌を介するか又は灌漑による植物への適用のために用いることができる。
【０１４２】
「有害生物抑制におけるマクロライドの使用」についての国際公開第９９／３３３４３号パンフレットは、形質転換作物における有害生物の抑制のためのスピノシンの使用、有害生物による攻撃から後の時点に形成される植物増殖材料及び植物器官の保護のためのスピノシンの使用ならびに木材有害生物及び軟体動物の抑制のためのスピノシンの使用を開示している。本発明の合成ブテニル−スピノシン化合物もこれらの目的のために用いることができる。
動物の健康における有用性
本発明の化合物は、動物への有害生物である節足動物、すなわち昆虫類及びくも形類の抑制のための動物の処置にも有用である。これらの有害節足動物は、典型的にはそれらの宿主を外（「外部」）表面上で攻撃する；そのような有害生物を抑制する薬剤は「殺外部寄生虫剤」と呼ばれる。すべての動物がそのような有害生物による攻撃に合うが、脊椎動物宿主の中で問題は最も過酷である。人間は多くの寄生虫の場合の宿主の可能性があり、熱帯地域及び衛生設備が最小である地域で、寄生虫感染は医療の実施における通例の問題である。多数の家畜動物、例えば牛、羊、豚、山羊、水牛（ｂｕｆｆａｌｏ）、水牛（ｗａｔｅｒ  ｂｕｆｆａｌｏ）、鹿、うさぎ、鶏、七面鳥、あひる、がちょう、だちょうなども寄生虫による攻撃を非常に受け易い。馬及び他の娯楽動物（ｐｌｅａｓｕｒｅ  ａｎｉｍａｌｓ）は寄生虫攻撃を受け、ミンク及びそれらの毛皮のために育てられる他の動物ならびに実験室及び研究の場面で用いられるラット、マウス及び他の動物も同様である。犬及び猫のようなコンパニオン動物（ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ａｎｉｍａｌｓ）は寄生虫による攻撃に非常に合い易く、人間とのそれらの密接な関係の故に、そのような寄生状態はそれらが共生している人間にとっての問題を呈する。魚、甲殻類及び他の水生種も寄生虫攻撃に合う。要するに、寄生状態は本質的にすべての範囲の動物を宿主として含む。
【０１４３】
外部寄生虫蔓延からの経済的犠牲は大きい。家畜の範囲において、動物は飼料効率及び成長速度の低下をこうむる。ミルク及びウールの生産は損害を受け、羊毛、皮革及び生皮に損害がある。動物は二次的な微生物感染及びさらなる寄生虫攻撃を受け易くされる。外部寄生虫は、それらが健康及び生産に深刻に有害でない場合でも、有意な不快も引き起こす。
【０１４４】
複数の殺寄生虫剤が使用されているが、それらは限られた活性の範囲、環境的な毒性、処理の繰り返しの必要ならびに多くの場合に外部寄生虫による耐性を含む多様な問題に苦しんでいる。従って新規な殺外部寄生虫剤に対する絶えない要求がある。
【０１４５】
式（１Ｂ）及び（２Ｂ）の化合物は、外部寄生虫の抑制のための武装における新しい道具を与える。この態様において、本発明は宿主動物上の有害節足動物を抑制又は殺害するための方法を目的とし、それは有害生物を本発明の化合物の有効量と接触させることを含む。
【０１４６】
種々のはえ類及びはえ幼虫、のみ類、しらみ類、ダニ類（ｍｉｔｅｓ）及びダニ類（ｔｉｃｋｓ）を含む多様な有害節足動物の抑制のために式（１Ｂ）及び（２Ｂ）の化合物を用いることができる。化合物の殺外部寄生虫活性は、化合物が有害生物に接触する時に達成される。接触は卵、幼虫、成虫又は他の生命段階（ｌｉｆｅ  ｓｔａｇｅ）のものであることができる。「接触」は、有害生物による化合物の摂取を含む。
【０１４７】
殺外部寄生虫剤の送達のための方法は、当該技術分野における熟練者に周知である。一般に本化合物を動物の外表面に適用し、それにより宿主上にすでに存在する有害生物ならびに化合物の有効期間内に宿主の体上に達する有害生物にそれが接触する。典型的には、化合物を液体調製物中に調製し、それを動物の表面上にスプレー噴霧するか、又は動物の表面上に注ぐ。他の通常の処理は「浸漬」であり、それによると牛は殺外部寄生虫剤の希薄溶液中に実質的に浸されることにより処理される。いくつかの宿主及び有害生物の場合、調製物は宿主上にふりかけられる微粉末あるいは動物の入浴に用いられるシャンプー又はクリームであることができる。猫及び犬上のカラーも動物の表面に殺外部寄生虫剤を直接送達する方法として用いられる。
【０１４８】
他の態様において、米国特許第４，２６５，８７６号明細書に開示されている送達法であるイアタグを用いて本発明の化合物を動物に送達することができる。
【０１４９】
別の方法において、殺外部寄生虫剤を動物が常に集まる位置に適用し、それにより宿主への直接の適用の場合と同様に有害生物が化合物に接触するようにする。敷物への適用と同様に、ペットの敷きわらへの適用は周知である。牛の場合、微粉末散布用袋（ｄｕｓｔｉｎｇ  ｂａｇｓ）が周知である。これらは出入り口に置かれ、そこで牛は必然的に袋をこすり、有害生物が本化合物に接触する。
【０１５０】
さらに別の態様において、ウシ及び他の動物の排泄物中の有害生物である昆虫類及びくも形類の抑制に本化合物を用いることができる。この態様では、化合物は経口的に投与され、化合物は腸管を介して移動し、排泄物中に出てくる。排泄物中の有害生物の抑制は、動物を間接的に有害生物から保護する。
【０１５１】
化合物は、当該技術分野における熟練者に既知の方法で、殺外部寄生虫剤としての使用のために調製される。一般に調製物は本発明の化合物及び１種もしくはそれより多い生理学的に許容され得る添加剤を含む。調製物は濃厚型（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ  ｖｅｒｓｉｏｎｓ）を含み、その型では本活性薬剤が０．００１〜９８．０パーセントの濃度で存在し、残りの含有物は生理学的に許容され得る担体である。そのような調製物、特に５０パーセント未満の本化合物を有するものを時には直接用いることができるが、これらの調製物を他の生理学的に許容され得る担体で希釈し、もっと希薄な処理調製物を形成することもできる。これらの後者の調製物は活性薬剤を０．００１〜０．１パーセントの比較的低い濃度で含むことができる。
人間の製薬学的な有用性
本発明の化合物は寄生虫、例えばしらみ類の抑制のための人間の医薬としても有用である。化合物を、例えば国際公開第００／０１３４７号パンフレットに開示されているしらみ類の抑制のための調製物において用いることができる。
【０１５２】
シラミ類（Ａｎｏｐｌｕｒａ）又は吸い型しらみ（ｓｕｃｋｉｎｇ  ｌｉｃｅ）はほとんどすべての群の動物上で見られる寄生虫である。シラミ類の１５種の認識されている科の中で、２つの科、ペジクリダエ（Ｐｅｄｉｃｕｌｉｄａｅ）及びプチリダエ（Ｐｔｈｉｒｉｄａｅ）は人間上で見られる種を有する。ペジクルス・フマヌス（Ｐｅｄｉｃｕｌｕｓ  ｈｕｍａｎｕｓ）は人間に蔓延するペジクリダエ科中の唯一の種である。それは頭しらみ、ペジクルス・フマヌス・カピチス（Ｐｅｄｉｃｕｌｕｓ  ｈｕｍａｎｕｓ  ｃａｐｉｔｉｓ）；及び体もしくは衣類シラミ（ｂｏｄｙ  ｏｒ  ｃｌｏｔｈｉｎｇ  ｌｏｕｓｅ）、ペジクルス・コルポリス（Ｐｅｄｉｃｕｌｕｓ  ｃｏｒｐｏｒｉｓ）と呼ばれることもあるペジクルス・フマヌス・フマヌス（Ｐｅｄｉｃｕｌｕｓ  ｈｕｍａｎｕｓ  ｈｕｍａｎｕｓ）を含む。ケジラミ（ｃｒａｂ  ｌｏｕｓｅ）、プチルス・プビス（Ｐｔｈｉｒｕｓ  ｐｕｂｉｓ）は独特の種であり、プチリダエ科の人間に蔓延する唯一のメンバーである。本明細書で用いられる場合、「人間のしらみ類又はしらみ」という用語はペジクルス・フマヌス又はプチルス・プビスのメンバーを含む。
【０１５３】
従ってその側面の１つにおいて、本発明は活性成分としてスピノシン又はその生理学的に許容され得る誘導体又は塩ならびに生理学的に許容され得る担体を含む、人間におけるしらみ類の蔓延を抑制するための殺ペジクルス性／殺卵性（抗−しらみ類）調製物を提供する。本発明の特に有用な調製物はヘア−ケア調製物である。特に有用なヘア−ケア調製物はシャンプーである。本発明は人間のしらみ類の種の抑制のためのこれらの調製物の使用法も提供する。これらの調製物及び方法は、以前から既知の抗−しらみ類調製物及び方法より安全でより有効な方法でしらみ類を抑制する。
【０１５４】
本発明の抗−しらみ類調製物を複数の方法で調製することができる。特に有用な調製物は、国際公開第００／０１３４７号パンフレットに開示されている型のシャンプー、コンディショナー及びローションである。
【０１５５】
シャンプー調製物、ヘアコンディショナー調製物又はローション中で用いられる場合、スピノシン化合物は約０．１％〜約３０％、好ましくは約１％〜約１０％の量で存在する。
【０１５６】
意図されている特定の態様には：
Ａ．活性成分としてＲ９がＨ以外である式（１Ａ）又は（２Ａ）の化合物あるいはそれらの生理学的に許容され得る誘導体もしくは塩ならびに生理学的に許容され得る担体を含む、人間におけるしらみ類の蔓延を抑制するための調製物；
Ｂ．ヘアケア調製物である態様Ａの調製物；
Ｃ．（ａ）約０．１％〜約３０％の、Ｒ９がＨ以外である式（１Ａ）又は（２Ａ）の化合物あるいはそれらの生理学的に許容され得る誘導体もしくは塩；
（ｂ）約５％〜約３０％の合成界面活性剤；
（ｃ）約１％〜約７％のアミド；ならびに
（ｄ）水
を含む殺ペジクルスシャンプー；
Ｄ．合成界面活性剤がアニオン性、両性、カチオン性、双性イオン性又は非−イオン性あるいはそれらの混合物である態様Ｃのシャンプー；
Ｅ．アミドがココナツモノエタノールアミド、ココナツジエタノールアミド又はそれらの混合物である態様Ｄのシャンプー；
Ｆ．さらに約１％〜約１０％の非−揮発性シリコーン材料を含む態様Ｄのシャンプー；
Ｇ．非−揮発性シリコーンがポリアルキルシロキサン、ポリアルキルアリールシロキサン、ポリエーテルシロキサンコ−ポリマー又はそれらの混合物であり、それらの粘度が２５ｏにおいて約１００センチポアズ〜約１５０，０００，０００センチポアズである態様Ｆのシャンプー；
Ｈ．針−様もしくは血小板状（ｐｌａｔｅｌｅｔ）構造を有する結晶性両親媒性材料、ポリマー性材料、クレー類、ヒュームド金属酸化物及びそれらの混合物より成る群から選ばれる懸濁剤の約０．５％〜約５％をさらに含む態様Ｇのシャンプー；
Ｉ．懸濁剤が長鎖Ｃ１６−Ｃ２２アシル誘導体、脂肪酸の長鎖Ｃ１６−Ｃ２２アルカノールアミド及びそれらの混合物より成る群から選ばれる結晶性両親媒性材料である態様Ｈのシャンプー；
Ｊ．懸濁剤がエチレングリコールジエステルである態様Ｉのシャンプー；
Ｋ．スピノシン又はその誘導体もしくは塩の量が約０．２５％〜約１．５％のレベルにおける量である態様Ｄのシャンプー；
Ｌ．人間に態様Ａの調製物を局所的に投与することを含む、人間におけるしらみ類の蔓延を抑制するための方法；
Ｍ．しらみ類の蔓延がペジクルス・フマヌス・カピチスである態様Ｌの方法；
Ｎ．しらみ類の蔓延がペジクルス・フマヌス・フマヌスである態様Ｌの方法；
Ｏ．しらみ類の蔓延がプチルス・プビスである態様Ｌの方法；
Ｐ．（ａ）Ｒ９がＨ以外である式（１Ａ）又は（２Ａ）の化合物あるいはそれらの生理学的に許容され得る誘導体もしくは塩及び生理学的に許容され得る担体を含む調製物の約１０ｇ〜約３０ｇを濡れた毛髪に適用し；
（ｂ）毛髪及び頭皮を介して調製物を作用させ（ｗｏｒｋｉｎｇ）；
（ｃ）調製物を毛髪及び頭皮上に約６〜１０分間放置し；
（ｄ）水で濯ぐことにより毛髪から調製物を除去する
段階を含む、しらみ類及びそれらの卵を殺害し、除去を助長するために人間の毛髪を処置するための方法；
Ｑ．Ｒ９がＨ以外である式（１Ａ）又は（２Ａ）の化合物あるいはそれらの生理学的に許容され得る誘導体もしくは塩あるいはいずれかのもの（ｅｉｔｈｅｒ  ｅｎｔｉｔｙ）を含有する調製物の、人間におけるしらみ類の抑制用の薬剤の製造のための使用
が含まれる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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