(57)【要約】【課題】冠動脈の病気、特に、「軟質の」またはぜい弱性のプラーク、を治療するための、方法、装置およびキット、を提供する。【解決手段】本発明は、プラークを安定化させて、冠動脈の内腔の中への血栓形成性の物質の漏れを阻止するために、そのプラークを被覆しているコラーゲンと、その部位に存在する可能性のある他の蛋白質と、を架橋するための架橋手段の局所的な送達、に基づいている。特定の実施形態において、架橋剤または紫外光の局所的な送達を達成するために、カテーテルが用いられている。【選択図】図２
2007152096.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ぜい弱性プラークを治療するための方法において、
前記ぜい弱性プラークに、局所的に、少なくとも１種類の架橋剤を送達する処理、
を含む、方法。
【請求項２】
ぜい弱性プラークを治療するために有用なキットにおいて、
少なくとも１種類の架橋剤と、
前記架橋剤を、前記ぜい弱性プラークに、局所的に送達できるカテーテルと、
を含む、キット。
【請求項３】
請求項２に記載のキットにおいて、
前記カテーテルは、前記ぜい弱性プラークを含んでいる動脈の部分が、その部分を通る血流を遮ることなく、前記架橋剤の溶液の中に浸されること、を可能にする、キット。
【請求項４】
請求項３に記載のキットにおいて、
前記カテーテルは、
近位端、および遠位端、を有している細長い管状の本体部分と、
前記遠位端に配置されている膨張可能なバルーンであって、膨張させると、血液が中を流れる送達用のチャンバーを形成する、前記バルーンと、
前記管状の本体部分の中の送達用の内腔部であって、前記近位端から前記遠位端まで延在している、前記送達用の内腔部と、
前記管状の本体部分の前記遠位端に設けられた送達用のポートであって、前記送達用の内腔部を通して注入される前記架橋剤が前記送達用のチャンバーの中に入ることを可能にする、前記送達用のポートと、
を備えている、
キット。
【請求項５】
請求項２に記載のキットにおいて、
前記カテーテルは、
遠位端から近位端まで延在していて、送達用の内腔部を有している、軸部と、
前記遠位端に設けられたスポンジの先端部分であって、前記送達用の内腔部と流体連通している、前記スポンジの先端部分と、
を備えている、
キット。
【請求項６】
請求項５に記載のキットにおいて、
前記スポンジの先端部分は、ヒドロゲルにより構成されている、キット。
【請求項７】
請求項６に記載のキットにおいて、
前記ヒドロゲルは、ポリエチレン・グリコール(polyethylene glycol)（ＰＥＧ）、ポリアクリルアミド、アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸カルシウム(calcium alginate)、ヒアルロン酸、ガントレッツ（GANTREZ）（商標）、ゼラチン、ポリ−ヒドロキシエチルメタクリレート(poly-hydroxyethylmethacrylate)（ｐＨＥＭＡ）、ポリ−メチルメタクリレート(poly-methylmethacrylate)（ＰＭＭＡ）、シリコーン、および、多糖類，デンプン，またはペクチン、から誘導された熱可逆性ゲル(thermo-reversible gel)の系統、から成る群から選択される、キット。
【請求項８】
請求項２に記載のキットにおいて、
前記カテーテルは、二重式バルーン・カテーテルであり、
前記二重式バルーン・カテーテルは、
２個の部材であって、前記２個の部材の間にチャンバーを作るために拡張可能である、前記２個の部材と、
前記架橋剤を送達するための送達用の内腔部と、
前記２個の部材を膨張させるための膨張用の内腔部と、
を備えている、
キット。
【請求項９】
請求項２に記載のキットにおいて、
前記カテーテルは、塞栓の保護を行なうように設計されている、キット。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔発明の分野〕
本発明は、一般に、心臓脈管の障害の治療に関連している。特に、本発明は、軟質またはぜい弱性のプラーク、の治療に関連している。
【０００２】
〔発明の背景〕
一般に心臓発作として知られている、心筋梗塞は、米国およびその他の産業化社会における、死亡、障害、および健康管理の支出、の主な原因である。多年にわたり、医者は、心臓発作の主な原因が、心臓または脳につながる動脈の中の脂肪性プラークの蓄積であると、考えていた。時間と共に、その蓄積されたプラークは、動脈が閉じてしまうか、血餅により詰まるほど、その動脈を狭めるようになる。心臓に至る酸素の豊富な血液の欠乏は、さらに、心臓発作につながるようになる。しかしながら、この種の阻害は、全数の心臓発作の一部分しか、引き起こしていない。
【０００３】
研究者は、現在において、心臓発作を有している多数の人が、プラークにより深刻に狭められている動脈を有していないこと、を見出している。実際に、ぜい弱性プラークは動脈壁の内側に埋め込まれる可能性があり、常に、隆起して、動脈を通る血流を遮断するとは限らない。また、現在においては、「軟質」またはぜい弱性のプラークは動脈壁の中に形成される、と考えられている。さらに具体的に言えば、脂肪の小滴が動脈壁により吸収され、これらの脂肪の小滴が、炎症につながるサイトカインの放出、を引き起こす。これらのサイトカインは動脈壁を粘着性にし、この粘着性は単核細胞を引きつける。これにより、これらの単核細胞は動脈壁の中に割り込んでいく。いったん内側に入ると、これらの単核細胞はマクロファージに変わり、脂肪の小滴を吸収し始める。これらの脂肪により充たされた細胞は、コラーゲン、一般的にＩ型コラーゲン、により作られている薄い被覆を伴うプラーク、を形成する。炎症は、そのプラークを被覆しているコラーゲンの層を割れやすくさせて、そのプラークの内容物を血流に流し込む可能性がある。また、動脈壁の上の粘着性のサイトカインは、その部位のそばを通過する血液細胞（主に、血小板）を捕捉する。これらの細胞が凝集すると、これらは、その動脈を遮断するために十分に大きな凝固物を形成する可能性がある。
【０００４】
冠動脈の病気のための現在の治療は、ステント、血管形成術、回転式アテローム切除法、切断用バルーン、薬剤、およびレーザー、の使用、を含む。しかしながら、これらの方法および装置は、硬質のアテローム硬化症プラークの治療、に関連しており、軟質またはぜい弱性のプラークを治療することにおいて有効でないと思われる。つまり、現在においては、ぜい弱性プラークのための既知の治療が全く存在していない。それゆえ、ぜい弱性プラークを治療するための方法および装置に対する要望が存在している。
【０００５】
〔発明の概要〕
本発明は、ぜい弱性プラークを治療するための、方法、装置、および医療用キット、を提供している。さらに具体的に言えば、本発明の方法およびキットは、プラークを被覆しているコラーゲンの層に対する、架橋手段の送達に基づいている。このぜい弱性プラークを被覆している薄いコラーゲンの層の架橋は、その層を安定化して、冠動脈の内腔の中への血栓形成性物質の漏れの可能性を減少させる。
【０００６】
一例の態様において、本発明は、特殊化されたカテーテルによる、化学架橋剤の送達により、ぜい弱性プラークを治療するための方法、を提供している。これらの架橋剤は、コラーゲン等のような、蛋白質、を架橋する化合物を言う。適当な架橋剤の例は、アルデヒド（例えば、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド）、イソシアネート(isocyanates)、カルボジイミド、アルキルおよびアリールのハロゲン化物、ならびに、イミドエステル(imidoesters)、を含む。
【０００７】
具体的な実施形態において、架橋剤は、動脈の選択された部分が、血流を遮ることなく、その架橋用の溶液の中に浸されることを可能にするカテーテルを通して、送達される。この種のカテーテルの例が図２において示されている。
【０００８】
別の実施形態において、架橋剤は、カテーテルの遠位端に、スポンジの先端部分を有するように設計されているカテーテルを通して、送達される。このスポンジの先端部分は、カテーテルの軸部の中の内腔と流体連通しており、このスポンジの先端部分への架橋剤の送達は、この内腔を介してその薬剤でスポンジを灌流することにより、達成される。スポンジは、架橋されたヒドロゲル等のような、生体適合性で親水性である材料により作ることができる。このスポンジの先端部分は、コラーゲンの層と良好な接触を行なうと共に、他の組織の部位への架橋剤の拡散を制限する。この種のカテーテルの例が図３において示されている。
【０００９】
さらに別の実施形態において、架橋剤は二重式バルーン・カテーテルを通して送達される。
【００１０】
また、他の実施形態において、塞栓の保護のために設計されているカテーテル・システムが、本発明の方法を実施する際に利用される。
【００１１】
さらに、別の実施形態において、架橋剤の局所送達のために用いられるカテーテルは、ぜい弱性プラークの原位置(in situ)の画像を本質的に与える画像化用のガイド・ワイヤと組み合わせて用いられるように構成されている。
【００１２】
また、別の実施形態において、架橋剤は、カテーテルの遠位端に取り付けられている拡張可能なバルーンの外表面部に配置されているマイクロカプセルの中に、収容されている。これらのカプセルは、バルーンの拡張、および、その後のぜい弱性プラークのコラーゲンの層に対する圧迫の間に、破裂する。この圧迫は、その架橋剤の放出と局所的な送達、を結果として生じる。
【００１３】
また、別の治療剤を、バルーンに付着させた別のマイクロカプセルに、添加することも可能である。これらの薬剤は、アスピリン、クロピドグレル（clopidogrel）、チクロピジン（ticlopidine）、および、ジピリダモール等のような、抗血栓性ならびに抗血小板性の薬物、を含む。そのような送達の様式により、病気の領域に特別の恩恵を与えることのできる別の薬物は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ抑制因子、シロリムス（sirolimus）、パクリタキセル、ならびに、ワルファリン（クマジン（Coumadin）（登録商標）としても知られている）、ヘパリン、およびエノキサパリン（enoxaparin）（ロベノックス（Lovenox）としても知られている）等のような抗凝固薬、を含む。また、このような送達の形態により患者を助けることのできる別の薬物は、組み換え型組織プラスミノゲン活性薬（ｒｔ−ＰＡ）であり、これは、身体により自然に作られる血栓崩壊性の物質である、ｔ−ＰＡの遺伝工学処理された形態、である。
【００１４】
さらに別の実施形態において、本発明は、カテーテルと、ぜい弱性プラークを治療するために適している架橋剤と、を含んでいるキット、を提供している。
【００１５】
本発明のさらに別の態様において、ぜい弱性プラークを被覆している薄いコラーゲンの層の架橋は、紫外光の使用により、達成されている。紫外光はコラーゲンを架橋することが知られている（フジモリ・イー（Fujimori E），「ウルトラバイオレット・ライト−インデュースド・チェンジ・イン・コラーゲン・マクロモレキュールズ（Ultraviolet light-induced change in collagen macromolecules）」，バイオポリマーズ（Biopolymers），１９６５年，３巻，ｐ．１１５−１１９、ミヤタ・ティー（Miyata T），ソーデ・ティー（Sohde T），ルビン・エイ・エル（Rubin AL），ステンゼル・ケイ・エイチ（Stenzel KH），「イフェクト・オブ・ウルトラバイオレット・イラディエーション・オン・ネイティブ・アンド・テロペプチド−プア・コラーゲン（Effects of ultraviolet irradiation on native and telopeptide-poor collagen）」，バイオキム・バイオフィズ・アクタ（Biochim Biophys Acta），１９７１年，２２９巻，ｐ．６７２−６８０）。ＵＶ光は、遠位端に微小の発光ダイオード（ＬＥＤ）のアレイを備えた発光カテーテルにより供給できるか、または、ＵＶ光を搬送する光ファイバーの使用により、手術中に、プラークの場所における血管の外部に、外科医により供給できる。
【００１６】
〔発明の詳細な説明〕
本発明はぜい弱性プラークの治療に関連している。
【００１７】
ぜい弱性プラークは動脈の壁部の中に形成され、この場合に、脂質に富む細胞の核が、コラーゲンの薄い層により被覆されている。これらのぜい弱性プラークは、破裂して、浸食を受けやすく、このことは、血流の中へのその動脈の内容物の流し込みと、これに続く、その動脈の中での血栓の形成、を結果として生じる。さらに、これらの血栓は急速に成長して、その動脈を遮断するか、分離して下流に移動し、塞栓の現象、不安定なアンギナ、心筋梗塞、または急死、を引き起こす。
【００１８】
本発明は、ぜい弱性プラークへの架橋手段の送達に基づく、ぜい弱性プラークを治療するための、方法、装置、およびキット、を提供している。本発明によれば、架橋手段は、一般的にＩ型の、コラーゲン、の架橋を引き起こし、このコラーゲンは、ぜい弱性プラークを被覆している薄い層の主要な蛋白質成分である。架橋手段はまた、フィブリン、トロンビン、フィブリノゲン、イムノグロブリン(immunoglobulins)、アルブミンおよびヘモグロビン等のような、プラークの中に存在する可能性のある他の蛋白質の架橋も引き起こすことができる。このような架橋はプラークを安定化して、そのプラークの層が、剪断力または基質金属結合蛋白分解酵素(matrix metallo-proteinases)（ＭＭＰ）による酵素分解により、破裂することを防ぐ。
【００１９】
本発明によれば、適当な架橋手段は、化学的な架橋剤等のような化学的手段と、紫外光（２００〜４００ｎｍ）、好ましくは２４０〜３００ｎｍ、さらに好ましくは２５４ｎｍの紫外光、等のような、物理的手段と、の両方、を含む。
【００２０】
本発明の具体的な態様において、架橋剤が、ぜい弱性プラークを治療するために、用いられている。
【００２１】
用語の「架橋剤」は、蛋白質、特に、コラーゲン、を架橋する化合物、を言う。蛋白質架橋剤は当業界において周知であり、その多くは市場において入手可能である。適当な架橋剤は、隣接している蛋白質の分子の２個のアミノ酸の側鎖の間に、ブリッジを形成する反応性の基を含んでいる二官能性の試薬、を含む。このような試薬の例は、アルデヒド（例えば、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド）、イソシアネート(isocyanates)、カルボジイミド、アルキルおよびアリールのハロゲン化物、ならびに、イミドエステル(imidoesters)、を含む。単一の架橋剤または幾つかの架橋剤の組み合わせ物を、ぜい弱性プラークの部位に、投与できる。
【００２２】
架橋剤は、種々の手段により、ぜい弱性プラークの部位に、送達できる。一例の実施形態において、架橋剤は、カテーテルの使用により、ぜい弱性プラークの領域に、局所的に送達される。
【００２３】
カテーテルと、血管の内部への薬剤の送達におけるそれらの使用は、当業界において十分に詳細に記録されている。例えば、米国特許第５，２９５，９６２号、米国特許第５，４６４，３９５号、米国特許第５，５３８，５０４号、米国特許第５，６１１，７７５号および米国特許第５，９５１，４５８号、を参照されたい。カテーテルに基く、局所的な、または、一定の領域に及ぶ、送達は、全身系的な送達および植え込み可能な医療装置による送達により優る、多数の利点、を提供する。例えば、動脈壁に所望の薬剤を直接沈着させることにより、比較的に高い組織濃度が達成できる。また、一時的に挿入されるカテーテルを通しての局所的な送達は、炎症反応および長期の組織の損傷等のような、永久的に植え込まれた装置に伴う、潜在的な副作用、を排除する。しかしながら、カテーテルに基く局所的な送達は、薬物溶出式ステントまたは他の被覆型の植え込み可能な医療装置との組み合わせにおいて、利用可能であることに注目するべきである。
【００２４】
好ましい実施形態において、送達は、血流を遮ることなく、ぜい弱性プラークを伴う動脈の領域への、架橋剤を含有している溶液の局所的な送達を可能にするカテーテルにより、達成される。図２は、このようなカテーテルの例を示しており、このカテーテルは、商品名を「ディスパッチ（Dispatch）（商標）カテーテル」として、市場において入手可能でもある。このカテーテル１は、近位の制御端部３と、遠位の機能端部４と、の間に延在するための細長い管状の本体部分２、を備えている。さらに、このカテーテル１の遠位端４は膨張可能なバルーン５を有しており、このバルーン５は、シース７の周囲に巻かれている螺旋状の膨張コイル６、により構成されている。カテーテルの管状の本体部分２は、ガイド・ワイヤ用内腔部８であって、このガイド・ワイヤ用内腔部８の中を通って延在するガイド・ワイヤ９をスライド可能に収容するように構成されている、ガイド・ワイヤ用内腔部８と、膨張内腔部１０であって、バルーン５の内部と流体連通している、膨張用内腔部１０と、水性の溶液を送達するための送達用内腔部１１と、を有するように設計されている。本発明において、送達用内腔部は、架橋剤の水溶液を送達するために、用いられている。ガイド・ワイヤ９は、一般的に、患者の体の中の遠隔の部位に到達するように、さまざまな体の通路の中に挿通できるように、丈夫で柔軟なワイヤにより、形成されている。
【００２５】
実際に、ガイド・ワイヤ９は治療する部位の近くに配置される。その後、カテーテル１は、そのガイド・ワイヤ９の上を進行して、膨張可能なバルーン５をその治療の部位の近くに位置させることができる。次に、塩水またはガス等のような、膨張手段が、膨張用内腔部を介して供給されて、バルーン５を膨張させることにより、血液が流れることのできる管または送達用チャンバー１２を形成できる。加えて、この膨張は、螺旋状のコイルおよび動脈１３が送達用チャンバー１２の壁部を形成するように、そのコイルを動脈壁の内腔の表面に接触させ、この場合に、架橋剤の溶液は、送達用内腔部を通して注入されることができ、送達用ポート１４を介して送達用チャンバーの中に入る。ガイド・ワイヤ９は、バルーンの膨張の前か後に、上記カテーテルから近位側に抜き出すことができる。螺旋状のバルーン５は送達用チャンバー１２を中心に置くために役立ち、バルーンが血管の湾曲部または屈曲部の中で膨張される時に有用である。しかしながら、このバルーンは、カテーテルが、血流を遮ることなく、局所的な送達を可能にする限りにおいて、ヘビの形状または環状体のヘビの形状(toroidal-serpentine shape)等のような、別の形態をとってもよいことが理解されるべきである。例えば、このような別のバルーンの構成に対応している米国特許第５，９５１，４５８号を参照されたく、この米国特許の教示は参照により本明細書に組み込まれている。
【００２６】
送達される架橋剤の量は、ぜい弱性プラークの内容物を被覆しているコラーゲンの架橋を引き起こすために、有効であるべきである。一般に、０．１〜２．０ｍＬの溶液が送達され、この溶液は、全体の濃度で、０．１％〜４％（重量／容量）、好ましくは０．１％〜１％（重量／容量）、さらに好ましくは０．３％〜０．５％（重量／容量）の架橋剤または複数の架橋剤を含有している必要がある。この架橋剤の濃度は、使用される特定の架橋剤に応じて、調節可能である。送達は、２〜３分の過程において、例えば、２回または３回の注入等の、数回の注入として、行なうことができる。一般に、十分な架橋に必要とされる時間の量は、使用される架橋剤の濃度に対して、逆の関係にある。最後の注入の後に、この部位は、残留している架橋剤を希釈するために、塩水によりすすぎ洗いされることができる。さらに、アミン基と反応する残留している架橋剤、例えば、アルデヒド、を封鎖（sequester）するために、グリシンを塩水に添加できる。その後、上記の膨張用コイルを収縮させて、カテーテルが穏やかに取り出される。
【００２７】
ぜい弱性プラークに対する架橋剤の曝露の、好ましい濃度と継続時間は、生体外においてあらかじめ決定できる。所与のカテーテルの様式またはぜい弱性プラークの病巣に対して、さまざまな架橋の方法が利用できる。また、患者を治療する前に、的確な方法が医者により選択できる。この選択は、選択された架橋剤への血管の曝露を含む、既に行なわれている生体外の実験、に基いている。また、この選択は、架橋剤の濃度、ｐＨ、温度、および治療の継続時間、により変わる、実験から抽出されるデータ、に基くことになるであろう。このような、コラーゲンの皮膜における架橋剤の生体外の評価は、既に説明されており（ウィードック（Weadock）他，「エバリュエーション・オブ・コラーゲン・クロスリンキング・テクニクス（Evaluation of Collagen Crosslinking Techniques）」，バイオマテリアル・メド・デイブ・アート・オーガニゼーション（Biomat. Med. Dev. Art. Org.），１１（４）巻，ｐ．２９３−３１８，（１９８３年−１９８４年））、コラーゲンの架橋を評価している、他の当業者に知られている。
【００２８】
側鎖の分枝している冠動脈血管がカテーテルのバルーンの間に配置される場合において、ぜい弱性プラークを被覆しているコラーゲンを架橋するために、スポンジを先端に付けた実施形態、あるいは、ＵＶ光等のような、物理的な手段、を使用することが好ましい。これらの架橋の２種類のモードは、以下においてさらに説明されているように、標的外の（病気でない）組織に影響する架橋剤の可能性、を妨げるか、または減少させる。あるいは、残留の架橋剤を捕捉して、その架橋剤が全身系的な循環に入ることを防ぐために、本発明のカテーテルと共に、冠状静脈洞カテーテルを同時に用いることが可能である。
【００２９】
別の実施形態において、架橋剤は、スポンジの先端部分を有するように設計されているカテーテルを通して、送達される。図３は本発明のこの実施形態を示している。図３において示されているように、カテーテル１は、取付手段７によりこのカテーテルに取り付けられ、カテーテルの遠位端に設けられたスポンジの先端部分２、を有している。このスポンジの先端部分２は、カテーテルの軸部５の中の内腔４と流体連通している。このカテーテル１は、動脈の内腔の中に挿入され、ぜい弱性プラーク３の部位にこのカテーテルを案内する手段に沿って通される。脆弱性プラークはコラーゲンの薄いカプセル６により囲まれている。スポンジの先端部分２に対する適当な架橋剤の送達は、内腔４を介してその薬剤でスポンジを灌流することにより、達成される。この流体への曝露は、スポンジを膨張させて、ぜい弱性プラークの部位における血管の壁部の中のコラーゲンに係合させる。また、このスポンジは、チャンバーの中に保持されるか、または、カテーテルの遠位端もしくはその近くに存在しているキャビティの中において無膨張の状態で保持されることができる。遠位への移動を阻止するために、遮断用のスポンジまたはバルーンを使用することも可能である。スポンジの先端部分を備えたカテーテルは、好都合な拡散性を、ぜい弱性プラークの表面への、架橋剤の目標とする送達、に与え、過剰な架橋剤が、影響を受けていない組織に送達されることを回避する。
【００３０】
上記のスポンジは、生体適合性であり、高度に順応性であって、内腔の表面に対して無外傷性であり、親水性である、材料から作ることができる。このような、スポンジを作るための、適当な材料は、架橋されたヒドロゲル、を含む。これらのヒドロゲルは、水性の溶液の存在下で膨潤して、弾性のゲル基質を形成する、親水性のポリマー、の種類である。例えば、ポリアクリルアミド(polyacrylamide)を基材とするヒドロゲルと、ポリウレタンを基材とするヒドロゲルと、の両方が、カテーテルのスポンジの先端部分を作るために使用可能であり、当業界において説明されている。例えば、適当なヒドロゲルは、ポリエチレン・グリコール(polyethylene glycol)（ＰＥＧ）、ポリアクリルアミド、アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸カルシウム(calcium alginate)、ヒアルロン酸、ポリマーのガントレッツ（GANTREZ）（商標）の群、ゼラチン、ポリ−ヒドロキシエチルメタクリレート(poly-hydroxyethylmethacrylate)（ｐＨＥＭＡ）、ポリ−メチルメタクリレート(poly-methylmethacrylate)（ＰＭＭＡ）、シリコーン、および、とりわけ、多糖類、デンプン、およびペクチン、から誘導された熱可逆性ゲル(thermo-reversible gel)の系統、により作ることができる。
【００３１】
スポンジのカテーテルへの取り付けは、例えば、シアノアクリレート等の接着剤または他の強力な接着剤等のような、取付手段を使用することにより、達成される。このスポンジはまた、生体適合性の金属またはポリマー、好ましくは放射線不透過性の材料により作られているバンドにより、カテーテルに対してそのスポンジを機械的にけん縮することにより、取り付けることも可能である。適当な金属およびポリマーは、カテーテル製造の当業者において、知られている。
【００３２】
スポンジの先端部分を伴うカテーテルが、送達のために、用いられる場合に、１種類以上の架橋剤を含有している１〜３ｍＬの溶液が送達され、この溶液は、１％〜１５％（重量／容量）、好ましくは３％〜５％（重量／容量）、の濃度で、架橋剤を含有している必要がある。送達は、１〜１０分の過程において、例えば、２回または３回の注入等の、数回の注入として、行なうことができる。
【００３３】
さらに別の実施形態において、架橋剤は、二重式バルーン・カテーテルを通して、送達される。このような二重式バルーン・カテーテルは、当業界において、例えば、米国特許第４，６１０，６６２号および米国特許第６，２８７，３２０号等において、説明されており、これらの特許の教示は参照により本明細書に組み込まれている。二重式バルーン・カテーテルは、一般的に、２個の部材であって、これら２個の部材の間にチャンバーを作るために拡張可能である、２個の部材、を有している。このカテーテルは、血管の中に導入されて、前記２個の膨張可能な部材がぜい弱性プラークの両側に配置されるように、位置決めされる。これら２個の膨張可能な部材の内部は、カテーテルの中の膨張用の内腔部と流体連通している。さらに、これら２個の部材を膨張してプラークを伴う領域を分離するために、膨張用の内腔部を介して、塩水またはガス等のような、膨張用の手段が供給できる。その後、架橋用の溶液が、カテーテルの中の送達用の内腔部を介して、前記２個の部材の間に形成されたチャンバーの中に、導入される。このカテーテルはまた、上記２個のバルーンの間の圧力を高めることにより、プラークの中に架橋用の溶液を送達することを補助するために、それら２個の膨張可能な部材の間に、中央のバルーンを含んでいてもよい。このような二重式バルーン・カテーテルによる送達は、そのバルーンの間に動脈の分枝部分が無い場合に、選択される。一方、側鎖の分枝している冠動脈の血管が、カテーテルのバルーンの間に、存在している場合には、ぜい弱性プラークを被覆しているコラーゲンを架橋するために、スポンジを先端に付けた実施形態、またはＵＶ光等のような物理的な手段、を使用することが好ましい。これらの、架橋の２種類の様式は、標的外の（病気でない）組織に影響する架橋剤の可能性、を妨げるか、または減少させる。加えて、病巣を通る薬剤の拡散が損なわれるか、制御することが困難になるので、病気の程度により、二重式バルーン・カテーテルの使用が除外される場合もあり得る。
【００３４】
二重式バルーン・カテーテルが送達のために用いられる場合に、架橋剤を含有している１〜３ｍＬの溶液が送達され、この溶液は、１％〜１５％（重量／容量）、好ましくは３％〜５％（重量／容量）、の濃度で、架橋剤を含有している必要がある。送達は、１〜１０分の過程において、例えば、２回または３回の注入等の、数回の注入として、行なうことができる。
【００３５】
さらに別の実施形態において、塞栓症の予防のために設計されているカテーテル・システムが、本発明の方法を実施するために、用いられている。例えば、アンギオガード（ANGIOGUARD）（商標）エンボリ・カプチュア・ガイドワイヤ（Emboli Capture Guidewire）（コーディス・コーポレイション（Cordis Corporation）、フロリダ）は塞栓保護フィルターであり、このフィルターは、開いて、処置の間に移動させられるプラーク粒子を捕捉するように設計されている小さな保護用のバスケットになる。さらに、処置（例えば、架橋剤の送達）の完了後に、バスケットはつぶれて、カテーテルを通して引き戻すことが可能になる。したがって、アンギオガード（ANGIOGUARD）（商標）エンボリ・カプチュア装置(Emboli Capture device)は、残留の架橋剤、または処置の間に発生する可能性のある塞栓、を捕捉できるように、架橋剤によるぜい弱性プラークの治療の間に、使用可能である。
【００３６】
別の塞栓保護装置である、トリアクティブ（TriActiv）（登録商標）システムは、ペンシルバニア州、エクストンの、ケンゼイ・ナッシュ・コーポレイション（Kensey Nash Corporation）から入手可能である。このトリアクティブ（TriActiv）（登録商標）システムは、静脈のグラフト介入の間における、遠位側の塞栓形成を防ぐように設計されていて、付随の有害な冠動脈の現象の可能性を減少させる。このことは、３種類の一体化されているシステムの特徴、すなわち、保護バルーンと、積極的な洗浄と、および治療されている血管から問題の破片を取り除くための、自動化されている抽出システムと、により、達成される。さらに、架橋剤は、このトリアクティブ（TriActiv）（登録商標）システムを使用することにより、送達できる。
【００３７】
別の実施形態において、１種類以上の架橋剤を含有している水性の溶液は、カテーテルの遠位端に取り付けた拡張可能なバルーンの外表面部に、接着させたマイクロカプセルの中に収容されている。この接着は、シアノアクリレートまたはアクリル酸の接着剤等のような、接着剤を用いることにより、達成できる。これらのカプセルは、これらのマイクロカプセルがぜい弱性プラークに対して圧迫されるので、バルーンの拡張中に破裂し、これにより、架橋剤は脆弱性プラークを被覆している薄いコラーゲンの層に対して放出されて局所的に送達される。なお、水性の溶液を入れているマイクロカプセルは、当業者において知られている方法を用いて、作ることができる。例えば、米国特許第５，９９３，３７４号を参照されたい。
【００３８】
また、別の実施形態において、上記のカテーテルのいずれか等のような、架橋剤の局所的な送達のために用いるカテーテルは、ぜい弱性プラークの画像を原位置において本質的に与える画像化用のガイド・ワイヤと組み合わせて、用いられるように構成されている。画像化用のガイド・ワイヤの例は、ライトラブ・イメージング（Lightlab Imaging）（ウェストフォード、マサチューセッツ(Westford, Massachusetts)）により開発されているものであり、このガイド・ワイヤは、光干渉断層撮影(optical coherence tomography)（ＯＣＴ）に基いて、ぜい弱性プラークの構造的な特徴を確認できる。このＯＣＴは、生物学的な組織の中の内部の微小構造を映し分ける赤外光波、を用いている。すなわち、この赤外光の周波数および帯域は医療用の超音波信号よりも高い大きさの順位にあり、大幅に増大された画像解像度を結果として生じる。この赤外光は、０．１５ｍｍ（０．００６インチ）の直径の単一の光ファイバーを通して、画像化の部位に、送達される。この画像化用のガイド・ワイヤは、さまざまな画像化の機能を実行するための完全なレンズ組立体、を含んでいる。
【００３９】
本発明のカテーテルは、前記ガイド・ワイヤが配置される内腔を有することにより、そのガイド・ワイヤと共に使用されるように構成されることができる。あるいは、本発明のカテーテルは、「速やかな交換」という特徴を含むように、改良できる。このような速−交換型のカテーテルは、ガイド・ワイヤがカテーテルの遠位部分のみを通過するように、構成されている。また、このような速交換型のカテーテル(rapid exchange-catheter)は、医者により単独で行なえる処置、を可能にして、看護士または選任のアシスタントの必要性を排除する。
【００４０】
本発明はまた、カテーテルと、上述のような架橋剤と、を含んでいるキット、も提供しており、この場合に、カテーテルは、ぜい弱性プラークを治療するために、架橋剤を局所的に送達するように、設計されている。また、これらのキットは、注射器、栓、およびカテーテルの中への架橋剤の輸送を容易にするためのチューブ等のような、他の部品、も含んでいてよい。
【００４１】
本発明の別の態様において、プラークの上の薄いコラーゲンの層の架橋は、例えば、紫外光等の、物理的な手段の使用により、達成できる。
【００４２】
一例の実施形態において、遠位端に設けられた微小の発光ダイオード（ＬＥＤ）のアレイを備えたカテーテルであって、そのアレイが、２００〜４００ｎｍ、好ましくは２５４ｎｍ、の波長を有しているＵＶ光を発光する、カテーテル、がコラーゲンの架橋を生じるために用いられている。このようなバルーンにより被覆されている遠位端に微小のＬＥＤアレイを伴う発光式カテーテルは、当業界において知られている技法を用いて、作ることができる。好ましくは、その光源は、２００〜４００ｎｍの波長に対して実質的に透明である材料により作られているバルーンの中に、収容されている。このバルーンが、ぜい弱性プラークを被覆している部位において、拡張されると、光が発せられる。このようなバルーンの使用は治療の部位からの血液の排除を可能にし、あらゆる吸収の減少は存在する可能性のある血液に効果をもたらす。好ましい実施形態において、プラークは、１〜１０分間にわたり、およそ０．１〜１０ワットのＵＶ光により、照らされる。
【００４３】
別の実施形態において、ＵＶ光源は、約５分間の冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）中に、プラークの場所に直接に、外科医により、供給できる。本発明の方法は、外科医または治療心臓病専門医が、ステント、血管形成術、またはＣＡＢＧ術、の使用を伴わずに、ぜい弱性プラークを治療すること、を可能にする。しかしながら、本発明の方法は、冠動脈の病気の既存の治療、すなわち、例えば、ステントおよび血管形成術、等と共に、用いることも可能である。
【００４４】
〔実施の態様〕
（１）ぜい弱性プラークを治療するための方法において、
前記ぜい弱性プラークに、局所的に、少なくとも１種類の架橋剤を送達する処理、
を含む、方法。
（２）実施態様１に記載の方法において、
前記架橋剤は、前記ぜい弱性プラークのコラーゲン成分を架橋する、方法。
（３）実施態様１に記載の方法において、
前記架橋剤は、アルデヒド、イソシアネート(isocyanates)、カルボジイミド、アルキルおよびアリールのハロゲン化物、ならびに、イミドエステル(imidoesters)、から成る群から選択される、方法。
（４）実施態様３に記載の方法において、
前記アルデヒドは、グルタルアルデヒドまたはホルムアルデヒド、から選択される、方法。
（５）実施態様１に記載の方法において、
前記架橋剤の局所的な送達は、カテーテルを通して、達成される、方法。
【００４５】
（６）実施態様５に記載の方法において、
前記カテーテルは、前記ぜい弱性プラークを含んでいる動脈の部分が、血流を遮ることなく、前記架橋剤の溶液の中に浸されること、を可能にする、方法。
（７）実施態様６に記載の方法において、
前記カテーテルは、
近位端、および遠位端、を有している細長い管状の本体部分と、
前記遠位端に配置されている膨張可能なバルーンであって、膨張させると、血液が中を流れる送達用のチャンバーを形成する、前記バルーンと、
前記管状の本体部分の中に設けられた、架橋剤の送達用の内腔部であって、前記近位端から前記遠位端まで延在している、前記送達用の内腔部と、
前記管状の本体部分の前記遠位端に設けられた送達用のポートであって、前記送達用の内腔部を通して注入される前記架橋剤が前記送達用のチャンバーの中に入ることを可能にする、前記送達用のポートと、
を備えている、
方法。
（８）実施態様７に記載の方法において、
前記架橋剤の局所的な送達は、
前記カテーテルをぜい弱性プラークの部位に位置させる処理と、
前記バルーンを膨張させ、血液が中を流れる送達用のチャンバーを形成する、処理と、
前記送達用の内腔部を通して前記架橋剤を含有している前記溶液を注入する処理であって、前記送達用のポートを通して、前記溶液が前記送達用のチャンバーの中に入り、ぜい弱性プラークが前記架橋剤の前記溶液の中に浸されるようにする、処理と、
を含む、
方法。
（９）実施態様５に記載の方法において、
前記カテーテルは、
近位端から遠位端まで延在している軸部であって、架橋剤の送達用の内腔部を有している、前記軸部と、
前記遠位端に設けられたスポンジの先端部分であって、前記軸部の中の前記送達用の内腔部と流体連通している、前記スポンジの先端部分と、
を備えている、
方法。
（１０）実施態様９に記載の方法において、
前記スポンジの先端部分は、接着剤、けん縮、またはステープリング、を用いることにより、前記カテーテルに固定されている、方法。
【００４６】
（１１）実施態様９に記載の方法において、
前記スポンジの先端部分は、ヒドロゲルにより構成されている、方法。
（１２）実施態様１１に記載の方法において、
前記ヒドロゲルは、ポリエチレン・グリコール(polyethylene glycol)（ＰＥＧ）、ポリアクリルアミド、アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸カルシウム(calcium alginate)、ヒアルロン酸、ガントレッツ（GANTREZ）（商標）、ゼラチン、ポリ−ヒドロキシエチルメタクリレート(poly-hydroxyethylmethacrylate)（ｐＨＥＭＡ）、ポリ−メチルメタクリレート(poly-methylmethacrylate)（ＰＭＭＡ）、シリコーン、および、多糖類，デンプン，またはペクチン、から誘導された熱可逆性ゲル(thermo-reversible gel)の系統、から成る群から選択される、方法。
（１３）実施態様９に記載の方法において、
前記架橋剤の局所的な送達は、前記送達用の内腔部を通して、前記架橋剤を含有している溶液を注入することにより、前記スポンジの先端部分を、前記溶液で灌流する処理、を含む、方法。
（１４）実施態様５に記載の方法において、
前記カテーテルは、二重式バルーン・カテーテルであり、
前記二重式バルーン・カテーテルは、
２個の部材であって、前記２個の部材の間にチャンバーを作るために拡張可能である、前記２個の部材と、
前記架橋剤を送達するための送達用の内腔部と、
前記２個の部材を膨張させるための膨張用の内腔部と、
を備えている、
方法。
（１５）実施態様１４に記載の方法において、
前記架橋剤の局所的な送達は、
前記２個の拡張可能な部材がぜい弱性プラークの両側に配置されるように、前記カテーテルを位置させる処理と、
前記膨張用の内腔部を介して前記２個の拡張可能な部材を拡張させ、前記２個の部材の間にチャンバーを作り、前記プラークを伴う領域を分離する、処理と、
前記２個の部材の間に形成されたチャンバーの中に、前記カテーテルの前記送達用の内腔部を介して、前記架橋剤を含有している溶液を導入する処理と、
を含む、
方法。
【００４７】
（１６）実施態様５に記載の方法において、
前記カテーテルは、塞栓の保護を行なうように設計されている、方法。
（１７）実施態様５に記載の方法において、
前記カテーテルは、
遠位端と、
前記遠位端に配置されている膨張可能なバルーンと、
を備えており、
前記架橋剤を収容しているマイクロカプセルが、前記バルーンの外表面部に付着しており、
前記マイクロカプセルが、前記バルーンの膨張中に破裂することにより、前記架橋剤を放出する、
方法。
（１８）実施態様５，６，９，１４，１６または１７のいずれか１項に記載の方法において、
前記カテーテルは、前記ぜい弱性プラークの画像を提供する画像化用のガイド・ワイヤと共に用いられるように構成されている、方法。
（１９）実施態様１８に記載の方法において、
前記画像化は、光干渉断層撮影(optical coherence tomography)に基いている、方法。
（２０）実施態様１９に記載の方法において、
光干渉断層撮影(optical coherence tomography)に基いて、前記画像化用ワイヤを介して、前記ぜい弱性プラークの画像を得る処理と、
前記ぜい弱性プラークに、前記カテーテルを介して、前記架橋剤を局所的に送達する処理と、
を含む、方法。
【００４８】
（２１）ぜい弱性プラークを治療するために有用なキットにおいて、
少なくとも１種類の架橋剤と、
前記架橋剤を、前記ぜい弱性プラークに、局所的に送達できるカテーテルと、
を含む、キット。
（２２）実施態様２１に記載のキットにおいて、
前記カテーテルは、前記ぜい弱性プラークを含んでいる動脈の部分が、その部分を通る血流を遮ることなく、前記架橋剤の溶液の中に浸されること、を可能にする、キット。
（２３）実施態様２２に記載のキットにおいて、
前記カテーテルは、
近位端、および遠位端、を有している細長い管状の本体部分と、
前記遠位端に配置されている膨張可能なバルーンであって、
膨張させると、血液が中を流れる送達用のチャンバーを形成する、前記バルーンと、
前記管状の本体部分の中の、送達用の内腔部であって、前記近位端から前記遠位端まで延在している、前記送達用の内腔部と、
前記管状の本体部分の遠位端に設けられた送達用のポートであって、
前記送達用の内腔部を通して注入される前記架橋剤が前記送達用のチャンバーの中に入ることを可能にする、前記送達用のポートと、
を備えている、
キット。
（２４）実施態様２１に記載のキットにおいて、
前記カテーテルは、
遠位端から近位端まで延在していて、送達用の内腔部を有している、軸部と、
前記遠位端に設けられたスポンジの先端部分であって、前記送達用の内腔部と流体連通している、前記スポンジの先端部分と、
を備えている、
キット。
（２５）実施態様２４に記載のキットにおいて、
前記スポンジの先端部分は、ヒドロゲルにより構成されている、キット。
【００４９】
（２６）実施態様２５に記載のキットにおいて、
前記ヒドロゲルは、ポリエチレン・グリコール(polyethylene glycol)（ＰＥＧ）、ポリアクリルアミド、アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸カルシウム(calcium alginate)、ヒアルロン酸、ガントレッツ（GANTREZ）（商標）、ゼラチン、ポリ−ヒドロキシエチルメタクリレート(poly-hydroxyethylmethacrylate)（ｐＨＥＭＡ）、ポリ−メチルメタクリレート(poly-methylmethacrylate)（ＰＭＭＡ）、シリコーン、および、多糖類，デンプン，またはペクチン、から誘導された熱可逆性ゲル(thermo-reversible gel)の系統、から成る群から選択される、キット。
（２７）実施態様２１に記載のキットにおいて、
前記カテーテルは、二重式バルーン・カテーテルであり、
前記二重式バルーン・カテーテルは、
２個の部材であって、前記２個の部材の間にチャンバーを作るために拡張可能である、前記２個の部材と、
前記架橋剤を送達するための送達用の内腔部と、
前記２個の部材を膨張させるための膨張用の内腔部と、
を備えている、
キット。
（２８）実施態様２１に記載のキットにおいて、
前記カテーテルは、塞栓の保護を行なうように設計されている、キット。
（２９）ぜい弱性プラークを治療するための方法において、
ぜい弱性プラークに局所的に紫外光を供給する処理、
を含む、方法。
（３０）実施態様２９に記載の方法において、
前記紫外光は、遠位端に微小ＬＥＤアレイを備えるカテーテル、を通して供給され、
前記微小ＬＥＤアレイは、紫外光を発光する、
方法。
【００５０】
（３１）実施態様２９に記載の方法において、
前記紫外光は、光ファイバーを通して、供給される、方法。
（３２）実施態様２９に記載の方法において、
前記紫外光は、２００〜４００ｎｍの波長を有している、方法。
（３３）実施態様２９に記載の方法において、
前記紫外光は、２５４ｎｍの波長を有している、方法。
（３４）実施態様２９に記載の方法において、
前記紫外光は、バルーンの中に収容されている供給源から、発光される、方法。
（３５）実施態様２９に記載の方法において、
前記紫外光は、プラークの場所における血管に、直接に、外科医により供給される、方法。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】ぜい弱性プラークの形成の過程を示している。炎症は、プラークの上の薄いコラーゲンの被覆を割れさせて、その動脈の内容物を血流の中に流し込む。さらに、その動脈壁の上の粘着性のサイトカインは、その傷害の部位に勢い良く流れている血液細胞（主に、血小板）を捕捉する。これらの細胞が凝集すると、これらは動脈を遮断するために十分に大きな凝固物を形成する可能性がある。
【図２】ディスパッチ（Dispatch）（商標）カテーテルの概略図である。
【図３】スポンジの先端部分を備えたカテーテルの概略図である。
【図１】
2007152096.tif 000003
【図２】
2007152096.tif 000004
【図３】
2007152096.tif 000005
【外国語明細書】
2007152096000001.pdf