(57)【要約】本発明は、賦形剤に対して通常でない高いパーセントの活性成分を含む錠剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
高活性成分含量からなる錠剤であって、該活性成分が一般式（Ｉ）：
【化１】
2004530679.tif 000014
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキル−アリール、アリール、Ｃ1-6アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール、またはＣ1-6アルキル−ＡＲ9基（ＡはＯ、ＮＲ9またはＳ（Ｏ）m、ただしｍ＝０〜２であり、およびＲ9はＨ、Ｃ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキル−アリールまたはＣ1-4アルキル−ヘテロアリールであり；Ａ＝ＮＲ9の場合は、基Ｒ9は同一または異なり得る）であり；
Ｒ2は水素またはＣ1-6アルキル基であり；
Ｒ3はＲ6基（アルカは、Ｃ1-6アルキルまたはＣ2-6アルケニル基であり、ｎは０または１である）であり；
Ｘは、ヘテロアリールまたは基ＣＯＮＲ4Ｒ5［Ｒ4は水素またはＣ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-6アルキル−ヘテロアリール、シクロ（Ｃ3-6）アルキル、Ｃ1-6アルキル−シクロ（Ｃ3-6）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ4-6）アルキルまたはＣ1-6アルキル−ヘテロシクロ（Ｃ4-6）アルキル基であり、Ｒ5は水素またはＣ1-6アルキルである］であり；ＮＲ4Ｒ5は環を形成してもよく；
Ｒ7は水素または基Ｒ10ＣＯ［Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、（Ｃ1-4アルキル）アリール、（Ｃ1-6アルキル）ヘテロアリール、シクロ（Ｃ3-6）アルキル、シクロ（Ｃ3-6）アルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルケニルアリール、アリールまたはヘテロアリールである］であり；
Ｒ8およびＲ16は同一または異なって、各々Ｃ1-4アルキルＲ11であり、Ｒ16はＨでもよく；
Ｒ6は、ＡＲ9またはシクロ（Ｃ3-6）アルキル、シクロ（Ｃ3-6）アルケニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシアリール、ベンジルオキシアリール、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ1-3アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ1-3アルキル）アリール、Ｃ1-6アルキル−ＣＯＯＲ9、Ｃ1-6アルキル−ＮＨＲ10、ＣＯＮＨＲ10、ＮＨＣＯ2Ｒ10、ＮＨＳＯ2Ｒ10、ＮＨＣＯＲ10、アミジンまたはグアニジンを表し；
Ｒ11は、ＣＯＲ13、ＮＨＣＯＲ13または以下の群：
【化２】
2004530679.tif 000015
［式中、ｐおよびｑは各々０または１であり、同一または異なるが、ｐ＝ｑ＝１の場合、ＹはＨではあり得ず；
ＲおよびＳは各々、ＣＨまたはＮであり、同一または異なり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m（ｍ＝０、１または２）またはＮＲ12であり；
ＹおよびＺは各々、ＨまたはＣ0-4アルキルＲ14［Ｒ14は、ＮＨＲ2、Ｎ（Ｒ2）2（Ｒ2は各々同一または異なり得る）、ＣＯＯＲ2、ＣＯＮＨＲ2、ＮＨＣＯ2Ｒ2（Ｒ2はＨではない）、ＮＨＳＯ2Ｒ2（Ｒ2はＨでない）またはＮＨＣＯＲ2である］であり；Ｚは環のいずれかの位置に結合し得；
Ｒ12は、水素、Ｃ1-4アルキル、ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ9（Ｒ9はＨでない）、ＣＯＮＨＲ9、またはＳＯ2Ｒ9（Ｒ9はＨでない）である］のいずれかであり；
Ｒ13は（Ｃ1-4アルキル）Ｒ15であり；
Ｒ15はＮ（Ｒ2）2（Ｒ9は各々同一または異なり得る）、ＣＯ2Ｒ9、ＣＯＮＨＲ9、ＣＯＮ（Ｒ9）2（Ｒ9は各々同一または異なり得る）またはＳＯ2Ｒ9（Ｒ9はＨでない）、フタルイミドまたは以下の群：
【化３】
2004530679.tif 000016
（上述のとおり定義される）である］
およびその塩、溶媒和物および水和物である錠剤。
【請求項２】
該活性成分の含量が該組成物の３５％以上である、請求項１の錠剤。
【請求項３】
該活性成分の含量が約５０％〜９０％の範囲にある、請求項１の錠剤。
【請求項４】
該活性成分が式Ｉ［式中、ＸはＣＯＮＲ4Ｒ5であり；Ｒ4はＨ、アルキルまたはアリールであり；Ｒ6はアミジンまたはグアニジンでなく；Ｒ11はＮＨＣＯＲ13または示された群の最後ではなく； Ｒ15はＮ（Ｒ2）2または示された群の最後ではなく；およびＲ16はＨである］の化合物である請求項１の錠剤。
【請求項５】
該活性成分が、［（２Ｓ）−スルファニル−５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチル］アミノペンタノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン Ｎ−メチルアミド；
［（２Ｓ）−スルファニル−５−［（Ｎ−メチルアミノ）アセチル］アミノペンタノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン Ｎ−メチルアミド；
［（２Ｓ）−アセチルチオ−４−（１，５，５−トリメチルヒダントイニル）ブタノイル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン Ｎ−メチルアミド；
［（２Ｓ）−アセチルチオ−４−（１，５，５−トリメチルヒダントイニル）ブタノイル］−Ｌ−（Ｓ−メチル）システイニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン Ｎ−メチルアミド；
［（２Ｓ）−アセチルチオ−４−（１，５，５−トリメチルヒダントイニル）ブタノイル］−Ｌ−ノルバリニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン Ｎ−メチルアミド；
Ｎ−［２−スルファニル−４−（１，５，５−トリメチルヒダントイニル）ブタノイル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン Ｎ−メチルアミド；
Ｎ−［２−スルファニル−４−（１，５，５−トリメチルヒダントイニル）ブタノイル］−Ｌ−（Ｓ−メチル）システイニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン Ｎ−メチルアミド；および
Ｎ−［２−スルファニル−４−（１，５，５−トリメチルヒダントイニル）ブタノイル］−Ｌ−ノルバリニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン Ｎ−メチルアミドからなる群から選択される式Ｉの化合物である、請求項１の錠剤。
【請求項６】
該活性成分が医薬的に活性な式Ｉの化合物であり、該錠剤はさらに医薬的に許容される希釈剤または担体からなる、請求項１の錠剤。
【請求項７】
構造式：
【化４】
2004530679.tif 000017
を有する活性成分、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグおよび溶媒和物からなり、その含量が少なくとも３５％である医薬組成物。
【請求項８】
少なくとも１個の賦形剤をさらに含む請求項７の組成物。
【請求項９】
該活性成分が組成物の少なくとも５０％含まれる請求項７の組成物。
【請求項１０】
該活性成分が組成物の少なくとも６０％含まれる請求項７の組成物。
【請求項１１】
該活性成分が組成物の少なくとも７０％含まれる請求項７の組成物。
【請求項１２】
該活性成分が組成物の少なくとも８０％含まれる請求項７の組成物。
【請求項１３】
該賦形剤が、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される、請求項８の組成物。
【請求項１４】
該活性成分が組成物の約５０〜９０％である請求項１３の組成物。
【請求項１５】
微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムをさらに含む請求項７の組成物。
【請求項１６】
該活性成分が組成物の約７０〜９０％である請求項１５の組成物。
【請求項１７】
該活性成分が組成物の約８０％であり；該微結晶セルロースが組成物の約１３％であり；該デンプングリコール酸ナトリウムが組成物の約５％であり；該二酸化ケイ素が約１.２５％であり；および該ステアリン酸マグネシウムが約０.７５％である、請求項１５の組成物。
【請求項１８】
該医薬組成物が固形製剤形である請求項７の組成物。
【請求項１９】
該医薬組成物が錠剤である請求項７の組成物。
【請求項２０】
該医薬組成物が経口錠剤である請求項７の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、米国仮出願第60/286682号（2001年4月26日出願）および米国仮出願第60/286870号（2001年4月26日出願）の３５章１１９条（ｅ）の優先権の利益を主張するものである。ここに包含するものは、本明細書に引用する。
【０００２】
（技術分野）
本発明は広く、通常にない程の高い薬物積載量を有する医薬錠剤組成物に関する。
【０００３】
（背景技術）
医薬品製造において用いられる錠剤の形成には、活性医薬成分（「ＡＰＩ」）と賦形剤との混合が含まれる。賦形剤は錠剤の支配的な部分である傾向にあるため、その構成をコンパクトにするには一般的に賦形剤の選択、すなわち賦形剤の特性を高め、または混合若しくは錠剤の形成工程を改善することの選択を必要とする。しかしながら、高いＡＰＩ薬物積載量が求められる場合、賦形剤または工程の選択および／または操作では、錠剤を十分にコンパクトにするには十分でないかもしれない。さらに、高い薬物積載量のために、ＡＰＩの機械的特性（例えば、コンパクタビリティ）が支配的になる。十分なコンパクトが得られないと、より大きなサイズの錠剤になったり、患者がより多くの錠剤を取る必要が生じたりするため、目的の薬物積載量が得られるのには、十分コンパクトにすることが要求される。
【０００４】
最近、低いコンパクタビリティのＡＰＩを含んだ高い薬物積載量の経口錠剤をデザインした２つの一般的アプローチがある（Pharmaceutical Powder Connpaction Technology, 1996, Ed. G. Alderborn and C. Nystrom、およびこれらに引用される文献参照）。第一のアプローチは、コンパクト助剤として医薬的に許容される賦形剤を加えることである。第二のアプローチは、機械的粉砕でＡＰＩのコンパクタビリティを増加することである。これら２つのアプローチは、以下で順に記述されている。
【０００５】
第一のアプローチにおいて、コンパクタビリティを補助するために賦形剤を添加することは、ＡＰＩのコンパクタビリティの不足に対してというよりは、むしろこの欠点をコンパクト助剤として賦形剤を添加することで回避している。粉体の混合物への賦形剤の添加で、ＡＰＩと比較して粉体の混合物のパフォーマンスは改善されるが；しかし、かかるコンパクト助剤の添加で、錠剤当たりの最大ＡＰＩ薬物積載量が低下し、それにより単位用量あたり錠剤のサイズが増大する。これは商業的には望ましくない。さらに、これらのコンパクト助剤は、製剤工程、例えば顆粒化によるコンパクタビリティの減少をもたらす。よって、最適なパフォーマンスのためには、これらのコンパクト助剤は、機械特性に基づきＡＰＩと調和すべきである。
【０００６】
第二のアプローチにおいて、ＡＰＩのコンパクタビリティは、機械的粉砕（ａ．ｋ．ａ．，粉砕機）の使用により増加する、ただしこれは面倒な工程で、製剤の最終コストに大きく付加し得る。粒子径および粒子形状（形態）のいずれも、物質のコンパクタビリティに支配的な効果を有し得ることは一般的に認められている。しかしながら、コンパクト化における粒子径の効果は、特別の物質の研究［N.Kaneniwa, K.Imagawa, and J-C.Ichikawa,「The Effects of Particle Size and Crystal Hardness on the Compaction of Crystalline Drug Powders」, Powder Technology Bulletin Japan, 25 (6), 381 (1988)、およびこれらに引用される文献参照］によって、プラスにもマイナスにもなり得る。さらに、結晶形態は、粒子を互いに十分に接触させ、その結果内部結合力が十分に強い錠剤を製造するのに必要なエネルギー量に対して、非常に重大な意味を持ち得る。さらに、ＡＰＩ粉体の粉砕化は粉まみれで操作が困難であることから、大スケールの製造には適さない。機械的方法によりＡＰＩの粒子の減少を伴ったコンパクタビリティの増加のレベルは未知であり、高い薬物積載量の錠剤を提供するのには不十分であるかも知れない。最も重要なのは、機械的粉砕のきびしいマイナス効果が、重大な安定性の問題となり得る粒子中のアモルファス含量を増加する可能性があることである。
【０００７】
従って、高い薬物積載量を有する錠剤に含まれる強く、安定なＡＰＩを生成する必要性がしばしばある。
【０００８】
（発明の要約）
本発明は、少なくとも３５％の活性成分からなる医薬組成物を提供する。１つの態様において、活性成分の構造式は、
【化１】
2004530679.tif 000002
、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、通常にない程の高い薬物積載量を有する医薬錠剤組成物を提供する。薬物積載量は、ＡＰＩの結晶化パラメーターおよびＡＰＩのコンパクタビリティの間の関係を構築して、ＡＰＩのコンパクタビリティの改善を行うことで、増加させた。かかる関係を構築して、ＡＰＩのコンパクタビリティにおける改善が、上述の従前のアプローチの制限を受けることなく行われ得ることを発見した。
【００１０】
以下に列記したものは、ＡＰＩ、賦形剤および錠剤の様々な特性を公式化し、測定し、評価するのに用いられる様々な概念および技術の、定義および非限定的な記述である。
【００１１】
用語「ＡＩ」は活性成分を意味する。
【００１２】
用語「ＡＰＩ」は活性医薬成分を意味する。「ＡＰＩ」とはまた、ＡＩとしての「物質」、「活性剤」または「ＭＭＰＩ」（マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤）とも言及され得る。
【００１３】
用語「そのもの」（これは「ＡＩ」、「ＡＰＩ」、「活性剤」、「ＭＭＰＩ」または「物質」を言及する際用いる）とは、ＡＩ、ＡＰＩ、活性剤、ＭＭＰＩまたは物質が機械的粉砕または製粉のような工程を経ていないことを意味する。
【００１４】
用語「賦形剤」とは、ＡＩ以外のすべての成分を意味する。本発明の方法に用いられる賦形剤には、これらに限らないが、医薬賦形剤のハンドブック（the Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, Ed. A. Wade and P. Weller, 1994, American Pharmaceutical Association）およびこれらに引用される文献参照の記載が含まれる。活性成分が１個以上含まれる固形製剤を製造するために、該物質（これは製剤に圧縮される）はかかる方法で自身を処理するいくつかの物理的特性を有する必要がしばしばある。他にある中でとりわけ、圧縮される該物質は自由に流動しなければならず、滑らかにされなければならず、重要なのは、固形製剤形が圧縮後そのまま損われないことを保証する十分な凝集性を所有しなければならないことである。
【００１５】
語句「高活性成分含量」とは、本明細書に記述される新規な工程を用いずに通常成し遂げられるよりも、錠剤中の活性成分の量がより高いことを意味する。
【００１６】
用語「錠剤」とは、ＡＩを含む固形製剤を意味する。好ましくは、ＡＰＩを含む医薬錠剤である。錠剤を形成する一般的工程は、当業者に明らかであるが；以下のことは、錠剤の典型的な形成および装置、特性および錠剤形成に用いられる物質の制限のない記載である。
【００１７】
錠剤は打錠機で打錠される物質に適した圧力で形成される。打錠機には、底からの臼に適合した下杵と、臼の穴に打錠用の物質を満たした後上部からの臼の穴に入り込める対応した形状および寸法を有する上杵を含む。錠剤は下杵および上杵に適した圧力で形成される。臼の中に自由に流動する物質の能力は、臼の均一な充填および物質の供給源からの物質の連続的な動き（例えば、フィーダーホッパー）があることを保証するために重要である。物質の滑沢性は、圧縮される物質が杵の表面からたやすくはずれなければならないので、固形製剤の製造に重要である。
【００１８】
ほとんどの薬物はこれらの特性を持たないかほんの一部しか持たないので、錠剤形成の方法は、固形製剤へ圧縮される物質に、これらの目的の特性を与える目的で開発されてきている。一般的には、固形製剤へ圧縮される物質には、自由な流動、滑沢性、および製剤中に形成されている薬物への凝集性の特性を与える１個以上の賦形剤を含む。
【００１９】
滑沢剤は一般的に、打錠される物質が杵に固着するのを避けるために加えられる。通常用いられる滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムが含まれる。かかる滑沢剤は一般的に、最終打錠された生成物の２％重量未満の量で含まれている。
【００２０】
滑沢剤に加えて、固形製剤にはしばしば希釈剤が含まれる。希釈剤は錠剤を圧縮用の実用的なサイズにするために打錠される物質のバルクの重さを増加させる目的で、しばしば加えられる。このことは薬物の用量が比較的小さい場合にしばしば必要である。高い薬物積載量の製剤に用いられる賦形剤の選択は、製剤化の機械的パフォーマンスに必須な事項である。例えば、ＡＰＩが５０％以上の濃度で用いられるなら、延性のある賦形剤の使用でバランスをとる必要があり得る。逆にいえば、ＡＰＩが延性であれば、速度に敏感な製剤化の危険を最小限にする賦形剤を使用することが望ましい。
【００２１】
別の通常用いられる固形製剤中の賦形剤の分類に結合剤がある。結合剤は凝集性の資質を粉末にした物質に与える薬剤である。通常用いる結合剤には、デンプン、ショ糖のような糖、ブドウ糖、デキストロース、乳糖、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。
【００２２】
崩壊剤は、最終的に製造された圧縮された固形製剤が、使用される環境下（例えば胃腸管）、受け入れられる崩壊速度を有することを保証するために、しばしば含まれる。一般的な崩壊剤には、デンプン誘導体、カルボキシメチルセルロースの塩、およびポビドンの架橋結合した重合体が含まれる。
【００２３】
圧縮の前に固形製剤に含まれる物質の製造には３つの一般方法：すなわち（１）乾式造粒；（２）直接圧縮；および（３）湿式造粒がある。
【００２４】
乾式造粒方法は、成分の１つ、すなわち薬物または希釈剤のいずれかが、打錠するのに十分な凝縮性の特性を有する場合に利用され得る。該方法には、成分の混合、成分の脈動(slugging)またはローラーコンパクト成形、乾式ふるい分け、滑沢化および成分の最終圧縮が含まれる。
【００２５】
直接圧縮においては、固形製剤に含まれる粉末化した物質は、物質自身の物理的性質を変えることなく、直接に圧縮される。
【００２６】
湿式造粒方法には、例えば、Ｖ型粉体(twin shell)ブレンダー、二重円錐型ブレンダー中製剤に導入される粉末を混合すること、およびその後混合粉末に結合剤の溶液を加えて造粒物を得ることが含まれる。その後、湿気を帯びた塊を例えば、６または８メッシュのふるいでふるい分けし、次いで例えば、トレイでの乾燥、流動層乾燥機、噴霧乾燥機、高周波乾燥機、マイクロ波、真空、または赤外線乾燥機の使用により乾燥する。乾燥した造粒物は乾燥ふるい分けし、滑沢化し、最終的に圧縮される。
【００２７】
直接圧縮の使用は、製剤成分または活性成分が必須の結晶構造および医薬的に許容される錠剤の製剤化に要求される物理的特徴を有するこれらの状態に、一般的に制限される。一方、必須の物理的特性を有しない製剤成分または活性成分に直接圧縮方法を適用させる１個以上の賦形剤が含まれることは、当該技術分野でよく知られている。薬物自身が比較的高い用量（例えば、薬剤自身が全錠剤重量の多くの部分からなる）で投与される固形製剤では、薬物自身は、その成分が直接圧縮される十分な物理的特徴（例えば凝縮性）を有することが必要である。
【００２８】
製造工程の合理的な選択は、活性成分の変形機構に基づいて行われなければならない。例えば、非常な脆性の物質との乾式造粒を避け、一方、弾力性の課題を克服するために湿式造粒を選択する。
【００２９】
しかしながら、一般的には、賦形剤は圧縮される物質に全体として良好な流動および圧縮の特徴を与える製剤化に加えられる。かかる特性は一般的に、予備的に処理された工程（例えば、湿式造粒、脈動(slugging)またはローラーコンパクト成形、噴霧乾燥、球形化、または結晶化）を経由して、これらの賦形剤に与えられる。有用な直接圧縮の賦形剤には、特にセルロース、糖、およびリン酸カルシウム二水和物（dicalcium phosphate dihydrate）の処理された形態を含む。
【００３０】
処理されたセルロース、微結晶セルロースは、固形製剤の直接圧縮ビークルとして医薬産業で広く利用されている。微結晶セルロースは、エドワード社（Edward Mendell Co., Inc.）から取引名ＥＭＣＯＣＥＬ（登録商標）およびＦＭＣ社（FMC Corp.）からアビセル（Avicel，登録商標）として市販品として入手可能である。他の直接圧縮の賦形剤と比べて、微結晶セルロースは一般的に優れた圧縮性および崩壊特性を示すと考えられる。
【００３１】
商業的に実施可能な錠剤の好ましいサイズは、患者が扱いやすい下限（約１００ ｍｇ）、および飲み込みやすい上限（約８００ ｍｇ）が強いられる。これらの重さから平均密度の式が想定される（０.３ｇ／ｍＬ〜０.６ｇ／ｍＬ）。目的の錠剤の重さの範囲は２００ ｍｇ〜４００ ｍｇである。好ましい製剤化は、良好な流動および良好なコンパクタビリティの目的の特性を有しているが、同時にＡＰＩの物理的特性におけるいくつかの欠点を克服するために最小量の賦形剤が要求される。従って、でき得る限り目的の資質であるＡＰＩを有することが有利である。
【００３２】
一般的に、ＡＩを含んだ錠剤を形成するには、与えられた重さの粉体層（ＡＩまたは賦形剤との混合物からなる）は、上杵および下杵の間の臼において体積を減らして固化するように、限られた空間において圧縮の圧力がかけられ、その結果錠剤が形成される。適用した圧力で生じた体積の変化は、生じた錠剤の寸法から測定できる。適用した圧力の範囲での体積の変化の大きさは、圧縮の大きさまたは物質が生じる体積の減少を表す。同様に、圧力に関する体積変化の傾きまたは応答は、粉体の圧縮性を表す。固化は、粒子間結合が活性になる距離で接近した接触となるような体積減少工程（塑性変形または脆性の割れのいずれか）で産生する新鮮で新たな表面のため起こる。これらの結合は、分子間力、または接触点の並置およびそれらのまわりに存在する化学的環境に依存する弱い分散力のいずれかであり得る。固化した粉体層で、錠剤となったものは、機械的圧力にかけられた場合に、失敗またはさらなる変形に耐えるそれ自身の強度を有する。錠剤の該能力は、引張試験により簡便に測定できる。「引張試験」において、錠剤は最も長い幅／直径を有するその面に垂直の角度で圧力がかけられる。この試験から決定された強度は、錠剤の「引張強度」として知られている。
【００３３】
ＡＰＩの粉体は一般的に圧縮の圧力を増加して、固化のより大きな程度を示す。しかしながら、その中に空気を一切含まない、換言すれば１００％固体であるコンパクト成形体を産生することは事実上不可能である。固化の増加を伴って、一般的に、産生したコンパクト成形体の引張強度が増加する。圧縮の圧力（傾き）の増加を伴った強度の増加の測定は、圧縮の圧力に応答した物質の能力または「コンパクタビリティ」の測定として用いられる。コンパクト化の程度は、また先に記載したようにかかるプロフィールの曲線での面積を測定してモニターもし得る。
【００３４】
本発明は、コンパクト化されたＡＰＩの物質へのコンパクタビリティを高めるそれらの特性を巧みに操作して作り出された。物質のコンパクタビリティにおける効果について系統的に試験され得るいくつかの結晶化パラメーターがある。かかる結晶化パラメーターの例には、これらに限らないが、超音波処理、種晶のサイズ、種晶の量、貧溶媒の量、結晶化温度、冷却プロフィール、攪拌の速度、並びに当業者に知られた他のパラメーターが含まれる。一般的に、結晶化工程には結晶核生成および成長の両方が含まれる。過飽和への経験的な従属性は図１に示すとおりで、過飽和に従属する結晶核生成（均一系、種晶なし；曲線Ａ）および成長速度（曲線Ｂ）を図で示す。結晶化工程を巧みに扱う方法の一つは、過飽和の大きさをコントロールすることである。例えば、もし大きな粒子径が必要なら、過飽和状態を下げて、それにより結晶核生成速度を減少させ、凝集体として作用する現存する結晶上に、溶液中の物質を結晶化／沈殿させることができる。一方、もし小さな粒子径が必要なら、より高い過飽和状態により通常、結晶核生成速度の増加が強いられ、続いて溶液中の物質が凝集体を惹起し、新たな結晶体を開始することを優先することになる。結晶形状（形態）、または該結晶の晶癖は、関心のある該物質に従属するこの修正によって、変化され得るまたはされ得ない。過飽和状態の巧みな操作によって、最終生成物ＡＩのコンパクタビリティをコントロールすることは可能である。
【００３５】
結晶化工程を修正する別の方法は、より多くの種晶の導入で結晶核生成を高めること、または全く種晶を用いずに結晶核生成を排除して、結晶核生成および過飽和の特定の大きさでの成長との間のバランスをシフトすることである。このアプローチは、極端に遅いまたは速い結晶核生成速度を有する物質で特に有用である。
【００３６】
例えば、結晶核生成が遅い結晶化システムにおいて、もし制限された量の種晶だけが存在するなら、過飽和状態は新たな結晶の惹起の代わりに、溶液中の物質を種晶上で成長することを強いる傾向にある。結果は、結晶化の完了により、より大きな結晶になる。粒子の形態に影響を与え、その結果そのパフォーマンスに悪影響を与える他のファクター（例えば、異なる溶媒の選択）があるけれども、過剰の種晶添加の適用は、明らかに、粒子径およびそれに応じた生成物のコンパクタビリティをコントロールする強力な手段を提供する。
【００３７】
図２は、ＡＰＩのコンパクタビリティを増加させる全工程を理解するのに助けとなる無制限な補助として提供される。図２でフィードバックループを示すように、ＡＩ粒子、またはＡＩと賦形剤の混合物は、機械的な試験（例えば、本明細書に記載された錠剤インデックス方法）を用いて、変形の機構として評価される。さらに本明細書に記載した圧縮性およびコンパクタビリティ実験のような他の技術は、ＡＩが圧縮の圧力下、優位に脆性または延性であるかどうかを明らかにする助けに用いられている。もしＡＩが脆性とわかったなら、結晶形態／サイズ／形状／表面積／表面エネルギーを変更して、最大圧縮性およびコンパクタビリティを達成するために、結晶化工程は本明細書に記載のアプローチを用いて修正される。もしＡＩが延性であると決定したなら、低い引張強度を示すが、その場合結晶化工程を変更するルートは、最大コンパクタビリティになるよう処置される。しかしながら、引張強度が課題のものでなく、粘弾性であるなら、その場合は結晶化のアプローチは結晶が如何により硬くなるかに注視され得る（例えば、高温処理など）。修正された結晶および生じた粉体は次いで、目的の特性が得られるまで、フィードバックループで機械的特性を再評価される。
【００３８】
本発明は、高活性成分含量からなる錠剤であって、該活性成分が一般式（Ｉ）：
【化２】
2004530679.tif 000003
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキル−アリール、アリール、Ｃ1-6アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール、またはＣ1-6アルキル−ＡＲ9基（ＡはＯ、ＮＲ9またはＳ（Ｏ）m、ただしｍ＝０〜２であり、およびＲ9はＨ、Ｃ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキル−アリールまたはＣ1-4アルキル−ヘテロアリールであり；Ａ＝ＮＲ9の場合は、基Ｒ9は同一または異なり得る）であり；
Ｒ2は水素またはＣ1-6アルキル基であり；
Ｒ3はＲ6基（アルカ(Alk)は、Ｃ1-6アルキルまたはＣ2-6アルケニル基であり、ｎは０または１である）であり；
Ｘは、ヘテロアリールまたは基ＣＯＮＲ4Ｒ5［Ｒ4は水素またはＣ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-6アルキル−ヘテロアリール、シクロ（Ｃ3-6）アルキル、Ｃ1-6アルキル−シクロ（Ｃ3-6）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ4-6）アルキルまたはＣ1-6アルキル−ヘテロシクロ（Ｃ4-6）アルキル基であり、Ｒ5は水素またはＣ1-6アルキルである］であり；ＮＲ4Ｒ5は環を形成してもよく；
Ｒ7は水素または基Ｒ10ＣＯ［Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、（Ｃ1-4アルキル）アリール、（Ｃ1-6アルキル）ヘテロアリール、シクロ（Ｃ3-6）アルキル、シクロ（Ｃ3-6）アルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルケニルアリール、アリールまたはヘテロアリールである］であり；
Ｒ8およびＲ16は同一または異なって、各々Ｃ1-4アルキルＲ11であり、Ｒ16はＨでもよく；
Ｒ6は、ＡＲ9またはシクロ（Ｃ3-6）アルキル、シクロ（Ｃ3-6）アルケニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシアリール、ベンジルオキシアリール、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ1-3アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ1-3アルキル）アリール、Ｃ1-6アルキル−ＣＯＯＲ9、Ｃ1-6アルキル−ＮＨＲ10、ＣＯＮＨＲ10、ＮＨＣＯ2Ｒ10、ＮＨＳＯ2Ｒ10、ＮＨＣＯＲ10、アミジンまたはグアニジンを表し；
Ｒ11は、ＣＯＲ13、ＮＨＣＯＲ13または以下の群：
【化３】
2004530679.tif 000004
［式中、ｐおよびｑは各々０または１であり、同一または異なるが、ｐ＝ｑ＝１の場合、ＹはＨではあり得ず；
ＲおよびＳは各々、ＣＨまたはＮであり、同一または異なり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m（ｍ＝０、１または２）またはＮＲ12であり；
ＹおよびＺは各々、ＨまたはＣ0-4アルキルＲ14［Ｒ14は、ＮＨＲ2、Ｎ（Ｒ2）2（Ｒ2は各々同一または異なり得る）、ＣＯＯＲ2、ＣＯＮＨＲ2、ＮＨＣＯ2Ｒ2（Ｒ2はＨではない）、ＮＨＳＯ2Ｒ2（Ｒ2はＨでない）またはＮＨＣＯＲ2である］であり；Ｚは環のいずれかの位置に結合し得；
Ｒ12は、水素、Ｃ1-4アルキル、ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ9（Ｒ9はＨでない）、ＣＯＮＨＲ9、またはＳＯ2Ｒ9（Ｒ9はＨでない）である］のいずれかであり；
Ｒ13は（Ｃ1-4アルキル）Ｒ15であり；
Ｒ15はＮ（Ｒ2）2（Ｒ9は各々同一または異なり得る）、ＣＯ2Ｒ9、ＣＯＮＨＲ9、ＣＯＮ（Ｒ9）2（Ｒ9は各々同一または異なり得る）またはＳＯ2Ｒ9（Ｒ9はＨでない）、フタルイミドまたは以下の群：
【化４】
2004530679.tif 000005
（上述のとおり定義される）である］
およびその塩、溶媒和物および水和物である錠剤を提供する。
【００３９】
一般的には、高活性成分含量が組成物の３５％以上である。好ましくは、高活性成分含量が５０％以上である；より好ましくは６０％以上である；さらにより好ましくは７０％以上である；さらによりいっそう好ましくは８０％以上である；最も好ましくは９０％以上である。
【００４０】
好ましい態様としては、ＡＩは式Ｉ［式中、ＸはＣＯＮＲ4Ｒ5であり；Ｒ4はＨ、アルキルまたはアリールであり；Ｒ6はアミジンまたはグアニジンでなく；Ｒ11はＮＨＣＯＲ13または上記で示された群の最後ではなく； Ｒ15はＮ（Ｒ2）2または上記で示された群の最後ではなく；およびＲ16はＨである］の化合物である。
【００４１】
好ましい態様としては、ＡＩは、［（２Ｓ）−スルファニル−５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチル］アミノペンタノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン Ｎ−メチルアミド；および
［（２Ｓ）−スルファニル−５−［（Ｎ−メチルアミノ）アセチル］アミノペンタノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン Ｎ−メチルアミドからなる群から選択される式Ｉの化合物である。
【００４２】
好ましい態様としては、ＡＩは、［（２Ｓ）−アセチルチオ）−４−（１，５，５−トリメチルヒダントイニル）ブタノイル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン Ｎ−メチルアミド；
［（２Ｓ）−アセチルチオ）−４−（１，５，５−トリメチルヒダントイニル）ブタノイル］−Ｌ−（Ｓ−メチル）システイニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン Ｎ−メチルアミド；
［（２Ｓ）−アセチルチオ）−４−（１，５，５−トリメチルヒダントイニル）ブタノイル］−Ｌ−ノルバリニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン Ｎ−メチルアミド；
Ｎ−［２−スルファニル−４−（１，５，５−トリメチルヒダントイニル）ブタノイル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン Ｎ−メチルアミド；
Ｎ−［２−スルファニル−４−（１，５，５−トリメチルヒダントイニル）ブタノイル］−Ｌ−（Ｓ−メチル）システイニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン Ｎ−メチルアミド；および
Ｎ−［２−スルファニル−４−（１，５，５−トリメチルヒダントイニル）ブタノイル］−Ｌ−ノルバリニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン Ｎ−メチルアミドからなる群から選択される式Ｉの化合物である。
【００４３】
好ましい態様としては、ＡＩは、単一のエナンチオマー若しくはジアステレオマー、またはかかる異性体の混合物の形状にある式Ｉの化合物である。
【００４４】
好ましい態様としては、ＡＩは、ＮＲ4Ｒ5から形成される環がピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノである、式Ｉの化合物である。
【００４５】
好ましい態様としては、ＡＩは、式Ｉの化合物、および医薬的に許容される希釈剤若しくは担体からなる医薬組成物である。
【００４６】
好ましい態様としては、錠剤は上述のような医薬組成物であり、該医薬組成物は経口投与、局所投与、非経口投与、吸入投与および直腸投与からなる群から選択される経路で、ヒトまたは動物に投与されるように製剤化される。
【００４７】
好ましい態様としては、錠剤は、マトリックスメタロプロテイナーゼに関連する症状またはＴＮＦα若しくはＬ−セレクチン シェダーゼ(sheddase)で媒介される症状のヒトまたは動物の治療に用いられる医薬組成物である（錠剤は式Ｉの化合物の治療に有効な量を含む）。
【００４８】
好ましい態様としては、錠剤は、癌、炎症および炎症性疾患、組織変性、歯周病、眼病、皮膚障害、発熱、心血管の影響、出血、血液凝固および急性期応答、悪液質および摂食障害、急性感染症、ＨＩＶ感染症、ショック状態、移植片対宿主反応、自己免疫疾患、再灌流傷害、髄膜炎および片頭痛からなる群から選択される症状の治療のための医薬組成物である。
【００４９】
好ましい態様としては、錠剤は、腫瘍成長、血管形成、腫瘍侵襲および拡散、転移、悪性腹水および悪性胸水からなる群から選択される症状の治療のための医薬組成物である。
【００５０】
好ましい態様としては、錠剤は、関節リウマチ関節炎、骨多孔症、喘息、多発性硬化症、神経変性、アルツハイマー病 アテローム性動脈硬化症、脳卒中、血管炎、クローン病および潰瘍性大腸炎からなる群から選択される症状の治療のための医薬組成物である。
【００５１】
好ましい態様としては、錠剤は、角膜潰瘍形成、網膜症および外科の創傷治癒からなる群から選択される症状の治療のための医薬組成物である。
【００５２】
好ましい態様としては、錠剤は、乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性潰瘍および表皮水疱症からなる群から選択される症状の治療のための医薬組成物である。
【００５３】
好ましい態様としては、錠剤は、歯周病および歯肉炎からなる群から選択される症状の治療のための医薬組成物である。
【００５４】
好ましい態様としては、錠剤は、鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹およびアナフィラキシーからなる群から選択される症状の治療のための医薬組成物である。
【００５５】
好ましい態様としては、錠剤は、再狭窄、うっ血性心不全、子宮内膜症、アテローム性動脈硬化症および内硬化症(endosclerosis) からなる群から選択される症状の治療のための医薬組成物である。
【００５６】
好ましい態様としては、錠剤は骨関節炎の治療のための医薬組成物である。
【００５７】
好ましい態様としては、本発明は、構造式：
【化５】
2004530679.tif 000006
を有する活性成分、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグおよび溶媒和物の少なくとも３５％を含む医薬組成物を提供する。この化合物は、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）と同様に、効果的なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（ＭＭＰＩ）であることが報告されている。マトリックスメタロプロテイナーゼの例には、コラゲナーゼおよびストロメライシンが含まれる（ＰＣＴ国際公開WO 97/12902および米国特許第5,981,490号、いずれも本明細書に引用される）。本発明はさらに少なくとも１個の賦形剤を含み得る。
【００５８】
好ましい態様としては、活性成分が組成物の少なくとも５０％含まれる。別の好ましい態様としては、活性成分が組成物の少なくとも６０％含まれる。別の好ましい態様としては、活性成分が組成物の少なくとも７０％含まれる。さらに別の好ましい態様としては、活性成分が組成物の少なくとも８０％含まれる。別の好ましい態様としては、活性成分が組成物の少なくとも９０％含まれる。
【００５９】
好ましい態様としては、賦形剤は、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される。さらに好ましい態様としては、活性成分が組成物の約５０〜９０％である。
【００６０】
上述された組成物のすべては、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムをさらに含み得る。
【００６１】
さらに好ましい態様として、活性成分は組成物の約７０〜９０％である。
【００６２】
さらに別の好ましい態様として、該活性成分は組成物の約８０％であり；該微結晶セルロースは組成物の約１３％であり；該デンプングリコール酸ナトリウムは組成物の約５％であり；該二酸化ケイ素は約１.２５％であり；および該ステアリン酸マグネシウムは約０.７５％である。
【００６３】
好ましい態様として、医薬組成物は固形製剤形である。別の好ましい態様として、該医薬組成物は錠剤である。さらに別の好ましい態様として、該医薬組成物は経口錠剤である。
【００６４】
好ましい態様として、組成物はさらに、目的の機械的特性を有する少なくとも１個の賦形剤を含む。そのように選択される賦形剤は、高い圧縮性、高いコンパクタビリティ、高い結合指数、および低い脆性破壊指数を有する。これらの特性を決定する方法は、本明細書に記載されている。好ましい賦形剤には、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムが含まれる。他の好ましい賦形剤には、希釈剤（乳糖、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、ショ糖、リン酸カルシウム）、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、あらかじめゼラチン化したデンプン）、滑沢剤（ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム）、および流動促進剤、タルクが含まれる。
【００６５】
実施例１
ＡＩのコンパクタビリティの改善
本発明に用いたＡＰＩは構造式：
【化６】
2004530679.tif 000007
を有する。
【００６６】
本ＡＰＩおよび本ＡＰＩを製造する方法は、米国特許第5,981,490号、WO97/12902および米国特許同時継続出願09/961,932（2001年9月24日出願）（これらは本明細書に引用される）に十分に記載されている。本ＡＰＩはまた、そのケミカルアブストラクツ系統名：Ｎ−［（２Ｓ）−２−メルカプト−１−オキソ−４−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）ブチル］−Ｌ−ロイシル−Ｎ，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド（ケミカルアブストラクツ系統番号：259188-38-0）によっても本明細書中に引用される。
【００６７】
該ＡＰＩ物質の特異な構造に起因して、少なくとも４つの異なる群の結晶構造（４、５、６および７形態）が観察され、そして単結晶Ｘ線によって解析された。斜方晶形５および単斜晶形７（共に溶媒和物）は、ＣＨＣｌ3、ＩＰＡ、アセトンおよびＭＥＫなどを収容し得る溶媒空洞を含有する同様な分子配座を有することが分かった。斜方晶形６は、溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、アセトンおよびＭＥＫ）を収容するアイソ構造（１：１）の溶媒和物の群から成った。４つの結晶構造のうち、形態４（三斜晶の脱溶媒和形態）は、固体状態の他の結晶性構造に変換したり／分解しない唯一の形態であったので、従って開発のために選択した。様々な溶媒の可能性、多形の制御およびプロセスの頑強さに関するＡＰＩ結晶化の徹底的な研究は、該選択した形態を終始一貫して製造し、またｉＰｒＯＡｃ（または、ＢｕＯＡｃ）／ヘプタン（または、シクロヘキサン）中に安定に保つことができ、続いて、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン溶媒系中での再現性のある結晶化方法を開発しそして実行したと結論付けた。最後から２番目の化合物（ケミカルアブストラクツ系統名、（αＳ）−α−（ベンゾイルチオ）−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタノイル−Ｌ−ロイシル−Ｎ，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド）のアミノリシスに関連する本方法は、所望しない副生成物／不純物（例えば、α，α’−ジチオビス［Ｎ−［１−［［［２，２−ジメチル−１−［（メチルアミノ）カルボニル］プロピル］アミノ］カルボニル］−３−メチルブチル］−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタンアミド］（これは、ＡＰＩのＳ，Ｓ’−二量体である）を一掃するのに成功する。該結晶化方法を更に、表１に記載する。
【表１】
2004530679.tif 000008
【００６８】
以下に、結晶化パラメーターをコントロールすることによって、ＡＰＩ：(Ｎ−[(２Ｓ)−２−メルカプト−１−オキソ−４−(３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル)ブチル]−Ｌ−ロイシル−Ｎ,３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド）のコンパクタビリティが如何に改善したかを例示する。
【００６９】
表１に概説した方法に記載した結晶化パラメーターおよび種晶添加条件（ＡＰＩ「そのもの」を０．１〜０．２％で使用する）を、修正のための出発点として採用した。工程３（表１）における溶媒／アンチ溶媒（酢酸イソプロピル／ヘプタン）の比率を１.６７〜１.０に変え、そしてポットの温度を８０℃から５０℃に変えることによって、過飽和の大きさは、因子が５（約３.５〜約１７.５まで）だけ増大した。これらの条件から製造される物質は通常、一次結晶とこれらの結晶にくっつく(glue)結合性物質とのクラスターによって形成される凝塊である。
【００７０】
低い過飽和では、大きな一次結晶（これも大きい）との大きな凝塊（５００〜１０００μｍ）を得た。高い過飽和では、該方法により、小さな凝塊（２００〜３００μｍ）をより小さな一次結晶と一緒に生成する。このことは核生成が律速である他の結晶化系と一致し、つまり高い過飽和は凝塊の形成を優先し、そして低い過飽和は素結晶を生じる。通常、これらの凝塊物質は錠剤成形(compact)が全く乏しく、そして多量スケールで高スピードでの錠剤の製造の場合に困難さを有する。さらに、凝塊プロセスは通常、凝塊中にある量の母液が混入してしまい、よって結晶化によって一掃されると考えられる不純物が残ってしまい（K. Funakoshi, H. TakiyamaおよびM. Matsuokaによる「Agglomeration Kinetics and Product Purity of Sodium Chloride Crystals in Batch Crystallization」, Journal of Chemical Engineering of Japan, 33巻, No.2, pp267-272, 2000（これは、本明細書に引用される）を参照）、従って上記のバッチからは生成する低純度の物質が観察された。それゆえに、過飽和の操作は更に探求しなかった。しかしながら、本ＡＰＩの場合には結晶核生成が結晶化の律速段階であるという価値のない情報が、該結晶化方法から得られた。このことは、２つの事実によって示される：
（１）凝塊の形成−これは、結晶核生成がボトルネックである場合には典型的である；
（２）結晶化プロセスの観察−種晶を工程４（表１）において加えた後に、該反応混合物が微細で(nice)白色のスラリーとなるまでに１時間以上を費やし、このことは結晶化が種晶添加後の２０分以内に起こる通常の化合物よりもずっと遅かった。その上、過飽和の操作は、結晶核生成が速い他の化合物の結晶化においても、なお全く同様に使用することができる。
【００７１】
ＡＰＩの結晶化において結晶核生成を増大しそして成長を防止するために、結晶核生成の位置は過剰な量の種晶添加によって手動で導入した。現行の方法は種晶添加を含むが、該種晶の添加(loading)量（薬物「そのもの」を０.１〜０.２％重量）では、過飽和を有効に軽減し、並びに核生成および成長速度の間のアンバランスを保つのに十分ではなかった。従って、コンパクタビリティが乏しい凝塊または大きなサイズの基本的な結晶が生成することとなる。該種晶の添加量を増大することによって、結晶核生成の程度は有意に改善された。
【００７２】
より多くの結晶核生成中心の導入は、多数の方法によって達成された。
１．種晶添加量の増大
１００ｋｇスケールの場合に、物質「そのもの」を１.５％種晶添加量で用いることにより、８０％バルク薬物および２０％賦形剤を含む該粉末混合物のコンパクタビリティは、代表的な１.４〜１.７ｋＰａ／ＭＰａ（０.１％の種晶添加量の場合）から２.８〜３.４ｋＰａ／ＭＰａに倍増した。５％の大きい凝塊を用いて種晶を加えた別例（５０ｇスケール）の結晶化の場合には、該粉末混合物のコンパクタビリティは３.６５ｋＰａ／ＭＰａにまで上昇した。
【００７３】
２．種晶の粒子サイズの低下
種晶の添加量（重量比）の同一量の場合には、より小さな種晶が明らかにより多くの結晶核生成中心となる。いくつかのサイズ低下方法を評価した。様々な粉砕法によって得られる種晶の平均的な粒子径は、以下の順序で低下した：気流ジェットミル化した種晶＞磨り潰した種晶を加えたバッチから結晶化した種晶＞ボールミル化した種晶＞磨り潰した種晶(ground seed)。
【００７４】
再結晶後に、１％の粉砕した種晶を用いる試料（５０ｇ）について。該生成物のコンパクタビリティは、以下の逆の順序で増大した（すなわち、より小さな種晶はコンパクト化が改善されたＡＰＩを与える）。気流ジェットミル化種晶（４.２ｋＰａ／ＭＰａ）＜磨り潰した種晶を加えたバッチから結晶化した種晶（５.３ｋＰａ／ＭＰａ）＜ボールミル化種晶（５.９ｋＰａ／ＭＰａ）＜磨り潰した種晶（１０.５ｋＰａ／ＭＰａ）。
【００７５】
３．種晶の添加量およびサイズの組み合わせ
例えば、５０ｇの試料の場合には、以下の通りである：
ｉ）１.５％ボールミル化種晶は、７.０ｋＰａ／ＭＰａである。
ｉｉ）４％磨り潰した種晶は、１４.４ｋＰａ／ＭＰａである。現行の方法によって得られる物質よりもほとんど１０倍改善されている。
ｉｉｉ）５％磨り潰した種晶は、１２.６ｋＰａ／ＭＰａである。
【００７６】
上記の結晶核生成増大方法に加えて、一連の研究において、音波処理が二次的な結晶核生成の誘発を助け、これにより生成物のコンパクタビリティを一層更に改善することが更に実証された。１％磨り潰した種晶を用いて結晶化したＡＰＩは、音波処理のあるなしで、それぞれ１０.５ｋＰａ／ＭＰａおよび１２.３ｋＰａ／ＭＰａのコンパクタビリティを示す。
【００７７】
該結晶化プロセスを修正することによって得られる全てのＡＰＩロットの圧縮率およびコンパクタビリティを評価するために、８０％ＡＰＩ、１９.５％微結晶セルロースおよび０.５％ステアリン酸マグネシウムの混合物を、回転式(tumble)ミキサー中で５分間混合することによって製造した。次いで、各混合物を、３つの錠剤について繰り返す毎に、直径０.５インチの工具類(toolig)（上杵、下杵および臼）をスピードが１００ｍｍ／分、圧縮力が５、１０、１５、２０および２５ｋＮで用いて、インストロン(Instron)（Universal Stress-Strain Analyzer）で圧縮した。該錠剤の寸法は、デジタル式ノギスを用いて測定し、そして該錠剤の強度はエルヴェカ(Erweka)製硬度計を用いて測定した。該錠剤の容量は、圧縮された混合物の真の密度で正規化した錠剤の寸法から算出することができる。該圧縮率の曲線は、各圧縮圧で得られる錠剤の固体分率対各々の圧縮圧をプロットすることによって得る。該曲線下の面積は、容量減少の大きさを示す。該錠剤を破壊するのに必要な力は、該錠剤の面積で正規化して引張強度値を得る。引張強度対圧縮圧のプロフィールの傾きは該物質のコンパクタビリティを示し、一方で該引張強度対該錠剤の固体分率の曲線下の面積は、該物質のコンパクト化または頑健性(toughness)の大きさを示す。
【００７８】
ＡＰＩの変形メカニズムを確認するために、ヘスタンド(Hiestand's)錠剤指標（E.N. HiestandおよびD.P. SmithによるPowder Technology, 38, pp 145-159 (1984)（これは、本明細書に引用される）を参照）を評価した。E. N. ヘスタンド(Hiestand)（the Pharmacia and Upjohn company）によって開発された同定方法を、ＡＰＩの変形特性を評価するのに適用した。要するに、四角形のコンパクト成形体（１.９７ｃｍ2）を、三軸方向減圧(decompression)ルーミス(Loomis)工学用プレス（Engineering press）を用いて製造した。この三軸方向プレスは、単軸方向プレスの２方向に相対して３次元で圧縮圧の軽減を促進する。従って、該コンパクト成形体の引張強度についての偽情報となり得る、該コンパクト成形体のエッジで発生する剪断応力(shear stress)は最小となる。三軸方向減圧によって、実質的に傷のない(flawless)コンパクト成形体を得ることができる。該ＡＰＩは上記の方法を用いて圧縮して、相対密度または固体分率が０.８５であるコンパクト成形体を得た。次いで、該コンパクト成形体は、インストロン応力−歪力分析機（クロスヘッドスピードが約０.８ｍｍ／分）で引張強度試験を行った。このスピードにより、ピーク応力および１／ｅ時間(times)ピーク応力の間の時間定数を１０秒の定数とすることが可能となった。該インストロンのプラテンの面に直角な面での該コンパクト成形体における破壊を惹起するのに必要なピーク応力を用いて、式：
【数１】
2004530679.tif 000009
（式中、σは算出する引張強度であり、Ｆは該コンパクト成形体においてクラックの進行を惹起するのに必要な力であり、そしてｌおよびｂはそれぞれ、該コンパクト成形体の長さおよび幅である）に示す通り、引張強度を算出する。該結晶化プロセスの間に０.２重量％の種晶を用いて製造したＭＭＰＩロット番号１（ロット番号Ｎ００５Ｂとしても知られている）は、固体分率が０.８５で製造した四角形コンパクト成形体の場合に、引張強度値が９０.４６Ｎ／ｃｍ2±５.３３Ｎ／ｃｍ2を示した。結晶化条件を最適化した場合（１.５重量％の小サイズの種晶の場合）、得られたロット番号２（ロット番号Ｒ００８２としても知られている）は、固体分率が０.８５で製造した四角形コンパクト成形体の場合に、引張強度値が１８１.９０Ｎ／ｃｍ2±９.１６Ｎ／ｃｍ2を示した。明らかに、最適化した結晶化条件を用いて製造したＡＰＩロットの場合に、引張強度が２倍増大する。
【００７９】
同様に、三軸方向減圧プレスおよび表面上に直径１ｍｍのピンばねを積載した上杵を用いて傷を拡大しながら、製造する四角形コンパクト成形体についての引張強度を測定する。本ピンは、該コンパクト成形体の中心に直径１ｍｍの穴を導入するのを助ける。該穴のあるなしの該コンパクト成形体の引張強度値を用いて、式：
【数２】
2004530679.tif 000010
（式中、σTは中心に穴を有しない四角形コンパクト成形体の引張強度であり、そしてσT0は中心に応力コンセントレータ(concentrator)として作用する１ｍｍの穴を有する四角形コンパクト成形体の引張強度である）に示すとおり、該物質の脆性破壊指標(brittle fracture index)（ＢＦＩ）を評価する。該ＡＰＩロット番号１のＢＦＩ値は、０.１４±０.０３であることが分かった。同様に、ＡＰＩロット番号２のＢＦＩ値は、０.２０±０.０２であることが分かった。該ＡＰＩは、０〜１の範囲に及ぶ全(entire)（ＢＦＩ）スケールのうちのより下方側にある脆性破壊指標を示す。０の値は、該物質が、傷が原因で誘発される表面応力を収容する主に塑性変形が原因の応力下で脆性破壊を示す傾向がほとんどないことを示す。一方で、ＢＦＩの１の値は、該物質が中心での応力の集中を収容することができず、そして該コンパクト成形体の傷が該コンパクト成形体の残りにわたってクラックの進展を広げることを示す。従って、ＡＰＩはその変形メカニズムとして脆性破壊の傾向がほとんど全くないことを示すと結論付けることができる。
【００８０】
次いで、四角形コンパクト成形体（穴がない場合）について、錠剤指標11に記載されている振子(pendulum)インパクト装置を用いて、動的押込硬度評価を行う。振子球面が該コンパクト成形体を押し込む際の速度、並びに該振子球面が該コンパクト成形体から跳ね返る際のスピードを記録する。上記の方法によってコンパクト成形体表面に付けられた押込は、該押込の弦状(chordal)半径の計算を容易とする表面分析機を用いて測定する。次いで、これらの測定値を用いて、式：
【数３】
2004530679.tif 000011
（式中、ｍおよびｒはそれぞれ、押込球面の重量および半径であり、ｈiおよびｈrはそれぞれ、入ってくる(inbound)高さおよび跳ね返りの高さであり、ａは該コンパクト成形体表面上に作られる押込の弦状半径であり、そしてｇは重力加速度である）を用いて、該物質の動的押込硬度を算出する。ＡＰＩロット番号１の動的押込硬度は、３５.８ＭＮ／ｍ2±６.２ＭＮ／ｍ2であることが分かった。この値は、標準的な圧縮可能なフィラー、アビセル(Avicel)ＰＨ１０２の値（硬度が３５２ＭＮ／ｍ2）よりも非常に低い。このことは、ＭＭＰＩが非常に延性の物質であることを示す。ロット番号２の硬度は、５２.９ＭＮ／ｍ2±８.２ＭＮ／ｍ2であった。最適化した結晶化プロセスからの物質の硬度の増大は、その延性についての先の結論を変えるほどの有意なものではない。
【００８１】
該物質の結合指標は、下式：
【数４】
2004530679.tif 000012
を用いて、上記の引張強度測定値、並びに動的押込硬度測定値から算出することができる。該ＡＰＩの結合指標は、０.０２５±０.００１であることが分かった。今日観察されている最も高い結合指標値は、微結晶セルロースアビセルＰＨ１０１の値（０.０４）である。ロット番号２の結合指標は、０.０３４±０.００１であった。このことは、該ＡＰＩが優れた延性物質であることを示す。
【００８２】
本実施例は、本発明の方法を用いて、非常に高いＡＰＩ積載量（８０重量％）を有する錠剤の形成することとなった。該錠剤ＩＳの最終的な組成物を、表２に示した。
【表２】
2004530679.tif 000013
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】図１は、過飽和への結晶核生成および成長速度の依存を示す図面である。なお、図１〜１６のＡＰＩは、実施例１の化合物である。
【図２】図２は、ＡＰＩのコンパクタビリティを増大させるのに使用するプロセスを示す図面である。
【図３】図３は、ＡＰＩを粉砕した場合に、ＡＰＩを粉砕後にコンパクタビリティの増大が存在することを示す図面である。
【図４】図４は、ＡＰＩを粉砕することにより、ＡＰＩの結晶性が低下することを示すＸ線回折パターンの図面である。粉砕化プロセスによるこのアモルファス化は、ＡＰＩの化学的な不安定性を生じ得る。
【図５】図５は、粒子径の差違は容量減少の大きさの差違を生じないことを示す図面である。容量減少の大きさは粒子径とは独立しているので、コンパクタビリティの差違は該容量減少の大きさには関連しない。このことは、ＡＰＩのより高いコンクタビリティを得るための結晶化プロセスパラメーターの修正が好ましい選択であることを明白に示す。
【図６】図６は、ＡＰＩの粒子径分布を示す図面である。図６〜１５はまた、ＡＰＩの特性を示すために提示する。
【図７】図７は、ＡＰＩのコンパクタビリティに関するデータを示す図面である。
【図８】図８は、ＡＰＩと乾燥結合剤とのコンパクタビリティを示す図面である。
【図９】図９は、粒子径がＡＰＩの圧縮率に及ぼす影響を示す図面である。
【図１０】図１０は、粒子径がＡＰＩのコンパクト化の大きさに及ぼす影響を示す図面である。
【図１１】図１１は、結晶化の間での種晶の量およびサイズの影響を示す図面である。
【図１２】図１２は、種晶のサイズ／量が、結晶構造に及ぼす影響を示す図面である。
【図１３】図１３は、最適化した結晶化条件を用いて製造したＡＰＩのパフォーマンスを示す図面である。
【図１４】図１４は、速度がＡＰＩ錠剤の厚さに及ぼす影響を示す図面である。
【図１５】図１５は、速度がＡＰＩ錠剤の破壊力に及ぼす影響を示す図面である。
【図１６】図１６は、ＡＰＩの圧縮率を示す図面である。
【図１】
2004530679.tif 000018
【図２】
2004530679.tif 000019
【図３】
2004530679.tif 000020
【図４】
2004530679.tif 000021
【図５】
2004530679.tif 000022
【図６】
2004530679.tif 000023
【図７】
2004530679.tif 000024
【図８】
2004530679.tif 000025
【図９】
2004530679.tif 000026
【図１０】
2004530679.tif 000027
【図１１】
2004530679.tif 000028
【図１２】
2004530679.tif 000029
【図１３】
2004530679.tif 000030
【図１４】
2004530679.tif 000031
【図１５】
2004530679.tif 000032
【図１６】
2004530679.tif 000033
【国際公開パンフレット】
2004530679.tif 000034
2004530679.tif 000035
2004530679.tif 000036
2004530679.tif 000037
2004530679.tif 000038
2004530679.tif 000039
2004530679.tif 000040
2004530679.tif 000041
2004530679.tif 000042
2004530679.tif 000043
2004530679.tif 000044
2004530679.tif 000045
2004530679.tif 000046
2004530679.tif 000047
2004530679.tif 000048
2004530679.tif 000049
2004530679.tif 000050
2004530679.tif 000051
2004530679.tif 000052
2004530679.tif 000053
2004530679.tif 000054
2004530679.tif 000055
2004530679.tif 000056
2004530679.tif 000057
2004530679.tif 000058
2004530679.tif 000059
2004530679.tif 000060
2004530679.tif 000061
2004530679.tif 000062
2004530679.tif 000063
2004530679.tif 000064
2004530679.tif 000065
2004530679.tif 000066
2004530679.tif 000067
2004530679.tif 000068
2004530679.tif 000069
2004530679.tif 000070
2004530679.tif 000071
2004530679.tif 000072
2004530679.tif 000073
2004530679.tif 000074
2004530679.tif 000075
2004530679.tif 000076
2004530679.tif 000077
2004530679.tif 000078
2004530679.tif 000079
2004530679.tif 000080
2004530679.tif 000081
2004530679.tif 000082
2004530679.tif 000083
【国際調査報告】
2004530679.tif 000084