(57)【要約】【課題】ビフェニルアラニン化合物を製造するための中間体として有用な化合物の提供。【解決手段】式（１）（式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子、ハロゲン原子等を示す。）で表されるビフェニルメチルヒダントイン化合物。ビフェニルメチレンヒダントイン化合物（２）を還元することを特徴とする、ビフェニルメチルヒダントイン化合物（１）の製造方法。ビフェニルメチルヒダントイン化合物（１）を加水分解することを特徴とする、ビフェニルアラニン化合物（３）の製造方法。2007191446.tif 000016【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2007191446.tif 000008
（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基を示す。）
で表される化合物。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が水素原子である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（２）
【化２】
2007191446.tif 000009
（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基を示し、
破線は式（２）で表される化合物がＺ若しくはＥ配置のいずれかの異性体又はそれらの混合物であることを示す。）
で表される化合物を還元することを特徴とする、式（１）
【化３】
2007191446.tif 000010
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項４】
式（１）
【化４】
2007191446.tif 000011
（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基を示す。）
で表される化合物を加水分解することを特徴とする、式（３）
【化５】
2007191446.tif 000012
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項５】
（ａ）式（２）
【化６】
2007191446.tif 000013
（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基を示し、
破線は式（２）で表される化合物がＺ若しくはＥ配置のいずれかの異性体又はそれらの混合物であることを示す。）
で表される化合物を還元して、式（１）
【化７】
2007191446.tif 000014
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表される化合物を得て、
（ｂ）式（１）で表される化合物を加水分解することを特徴とする、式（３）
【化８】
2007191446.tif 000015
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビフェニルアラニン化合物を製造するための中間体として有用なビフェニルメチルヒダントイン化合物、その製造方法、及びそれを用いるビフェニルアラニン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビフェニルアラニン構造を有する化合物は、中性エンドペプチダーゼ阻害剤等の医薬の中間体として有用な化合物である（特許文献１、２参照）。
【０００３】
ビフェニルアラニンの製造方法としては、次の方法が知られている。４−ビフェニルメチルハライドとマロン酸ジエチルを反応させて、４−フェニルベンジルマロン酸ジエチルとし、これを加水分解して４−フェニルベンジルマロン酸とし、これを脱炭酸、臭素化して４−フェニル−α−ブロモヒドロケイ皮酸とし、これをアンモニアと反応させてビフェニルアラニンを得る方法（非特許文献１参照）。しかしながら、この方法は、工程が煩雑であり、取り扱いにくい臭素を使用するため、工業的製造に好適な方法ではない。
【０００４】
【化１】
2007191446.tif 000002
【０００５】
また、光学活性なビフェニルアラニンの製造方法として、次の方法が知られている。
（１）４−ビフェニルメチルブロミドとＮ−カルボベンジルオキシ−（２Ｒ，３Ｓ）−（−）−６−オキソ−２，３−ジフェニルモルホリンを、ナトリウムビストリメチルシリルアミドの存在下で反応させて、Ｎ−カルボベンジルオキシ−２（Ｒ），３（Ｓ），５（Ｓ）−６−オキソ−２，３−ジフェニル−５−（４−ビフェニリルメチル）モルホリンを得て、これを接触水素添加により還元して、光学活性な（Ｓ）−（＋）−４−ビフェニルアラニンを得る方法（特許文献３参照）
（２）D-Boc-チロシンメチルエステルのトリフレート化、スズキカップリング、エステルの加水分解による方法（特許文献３参照）
【０００６】
しかしながら、（１）の方法は、−７８℃という超低温を必要とする反応であること、塩基として使用するナトリウムビストリメチルシリルアミドや原料であるＮ−カルボベンジルオキシ−（２Ｒ，３Ｓ）−（−）−６−オキソ−２，３−ジフェニルモルホリンが高価であることから、工業的に有利な方法ではない。（２）の方法は、トリフレート化の試剤が高価である、スズキカップリングでパラジウム触媒を使用するため、生成物にパラジウムが残留し、除去が困難である点で、工業的に有利な方法とはいえない。したがって、ビフェニルアラニンを高収率で製造することができ、工業的製造にも利用可能な方法が求められている。
【０００７】
また、アミノ酸誘導体の製造方法として、アルキルヒダントイン誘導体を加水分解する方法がある。アルキルヒダントイン誘導体又はアミノ酸誘導体の製造方法としては、次の方法が知られている。
特許文献４には、５−アルキリデンヒダントイン誘導体をパラジウム触媒存在下に、ギ酸又はその塩を用いて還元し、５−アルキルヒダントイン誘導体を製造する方法が記載されている。
特許文献５には、アルキリデンヒダントインをアルカリと金属触媒の存在下で加圧水素と反応させて、還元と加水分解を同時に行い、反応系にアセチル化剤を添加して、アセチル化アミノ酸誘導体を製造する方法が記載されている。
特許文献６には、５−ピリジルメチレンヒダントインの還元による５−ピリジルメチルヒダントインの製造方法が記載されている。
特許文献７には、５−（３−シクロヘキセン−１−イル）メチレンヒダントイン誘導体の還元による５−シクロヘキシルメチルヒダントイン誘導体の製造方法が記載されている。
特許文献８には、５−（４−メチル−４−ニトロペンチリデン）ヒダントインを還元して、５−（４−メチル−４−ニトロペンチル）ヒダントインを得て、これを加水分解して、２−アミノ−６−メチル−６−ニトロヘプタン酸を製造する方法が記載されている。
特許文献９には、置換アルキリデンヒダントイン誘導体を還元して、置換アルキルヒダントイン誘導体を得て、これを加水分解して、アミノ酸誘導体を製造する方法が記載されている。
【０００８】
しかしながら、これらの文献には、ビフェニルアラニン誘導体の合成にアルキルヒダントイン誘導体の加水分解を適用した例は記載されていない。
【０００９】
また、非特許文献２及び特許文献１０には、４−フェニルベンズアルデヒドとヒダントインを縮合して得られる５−（４−ビフェニリルメチレン）ヒダントインが記載されている。しかしながら、これらの文献には、ビフェニルメチルヒダントイン誘導体の製造は記載されていない。
【００１０】
【特許文献１】特開平６−２２８１８７号公報
【特許文献２】特開２００３−２６１５２２号公報
【特許文献３】特開平５−１７０７９２号公報
【特許文献４】特開平５−２５５２７３号公報
【特許文献５】特開平８−２７７２５２号公報
【特許文献６】特開２００３−８１９７０号公報
【特許文献７】特開平６−１９９８０８号公報
【特許文献８】特開２００３−２８７２号公報
【特許文献９】特開２０００−３２７６６５号公報
【特許文献１０】特開昭６２−４５５５３号公報
【非特許文献１】Ber. 1933, 66, 1464-1470
【非特許文献２】J. Med. Chem., 2004, 47(6), 1527-1535
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、ビフェニルアラニン化合物を製造するための中間体として有用な新規化合物を提供することである。また、本発明の他の目的は、当該新規化合物の製造方法、及びそれを用いるビフェニルアラニン化合物の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記の課題を解決するために、鋭意検討した結果、下記式（１）で表されるビフェニルメチルヒダントイン化合物を使用することにより、ビフェニルアラニン化合物を高収率で製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下の通りである。
【００１３】
［１］  式（１）
【００１４】
【化２】
2007191446.tif 000003
【００１５】
（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基を示す。）
で表される化合物（以下、ビフェニルメチルヒダントイン化合物（１）ともいう。）。
［２］  Ｒ１及びＲ２が水素原子である［１］記載の化合物。
［３］  式（２）
【００１６】
【化３】
2007191446.tif 000004
【００１７】
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同義であり、
破線は式（２）で表される化合物がＺ若しくはＥ配置のいずれかの異性体又はそれらの混合物であることを示す。）
で表される化合物（以下、ビフェニルメチレンヒダントイン化合物（２）ともいう。）を還元することを特徴とする、ビフェニルメチルヒダントイン化合物（１）の製造方法。
［４］  ビフェニルメチルヒダントイン化合物（１）を加水分解することを特徴とする、式（３）
【００１８】
【化４】
2007191446.tif 000005
【００１９】
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表される化合物（以下、ビフェニルアラニン化合物（３）ともいう。）の製造方法。
［５］  （ａ）ビフェニルメチレンヒダントイン化合物（２）を還元して、ビフェニルメチルヒダントイン化合物（１）を得て、
（ｂ）ビフェニルメチルヒダントイン化合物（１）を加水分解することを特徴とする、ビフェニルアラニン化合物（３）の製造方法。
【発明の効果】
【００２０】
本発明のビフェニルメチルヒダントイン化合物（１）は、ビフェニルアラニン化合物（３）を製造するための中間体として有用である。本発明の製造方法によれば、ビフェニルメチルヒダントイン化合物（１）からビフェニルアラニン化合物（３）を高収率で製造することができる。また、本発明の製造方法によれば、ビフェニルメチレンヒダントイン化合物（２）からビフェニルメチルヒダントイン化合物（１）を高収率で製造することができる。
本発明の製造方法は、安価な原料から製造することのできるビフェニルメチルヒダントイン化合物（１）を使用するため、工業的に有利な製造方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本明細書において使用する置換基の定義を以下に説明する。
「アルキル基」としては、炭素数１〜６の直鎖又は分枝のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられ、好ましくはメチル又はエチルである。
【００２２】
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子又は臭素原子である。
【００２３】
「ハロアルキル基」とは、上記定義の「ハロゲン原子」で置換された上記定義の「アルキル基」である。当該ハロゲン原子の置換数は特に限定されないが、１〜３個が好ましい。「ハロアルキル基」としては、例えば、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチルである。
【００２４】
「アルコキシ基」としては、炭素数１〜６の直鎖又は分枝のアルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられ、好ましくはメトキシ又はエトキシである。
【００２５】
Ｒ１及びＲ２は、好ましくは水素原子である。
【００２６】
ビフェニルメチルヒダントイン化合物（１）及びビフェニルアラニン化合物（３）の製造方法について、以下に説明する。
【００２７】
【化５】
2007191446.tif 000006
【００２８】
（式中、各記号は前記と同義である。）
【００２９】
工程１
化合物（４）とヒダントイン（５）を、塩基の存在下で反応させることにより、ビフェニルメチレンヒダントイン化合物（２）を得ることができる。
ヒダントイン（５）の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常１〜３モル、好ましくは１．０５〜２モルである。
塩基としては、酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、ピペリジン、トリエチルアミン等が挙げられ、好ましくは酢酸アンモニウムである。
塩基の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常０．１〜１０モル、好ましくは
０．５〜２モルである。
反応溶媒としては、酢酸、無水酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくは酢酸である。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、化合物（４）１ｇに対して、通常１〜５０ｍＬ、好ましくは２〜６ｍＬである。
反応温度は、通常３０〜２００℃であり、好ましくは１００〜２００℃である。反応時間は、通常１〜２４時間であり、好ましくは３〜１０時間である。
【００３０】
工程２
ビフェニルメチレンヒダントイン化合物（２）を還元することにより、ビフェニルメチルヒダントイン化合物（１）を得ることができる。
還元は、好ましくは、接触水素添加により行うことができる。
接触水素添加で使用する触媒としては、例えば、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、白金−炭素、ロジウム−炭素、ルテニウム−炭素、ラネーニッケル等が挙げられ、好ましくはパラジウム−炭素である。
触媒の使用量は、金属量として、ビフェニルメチレンヒダントイン化合物（２）１ｇに対して、通常０．２〜１５ｍｇ、好ましくは０．５〜１０ｍｇである。
水素源としては、水素、ギ酸又はその塩等を使用することができる。ギ酸塩としては、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、ギ酸アンモニウム、ギ酸モノメチルアンモニウム等が挙げられる。
ギ酸又はその塩を水素源として使用する場合、その使用量は、ビフェニルメチレンヒダントイン化合物（２）１モルに対して、通常２〜１５モル、好ましくは４〜１０モルである。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル類；酢酸、プロピオン酸等の有機酸；水；これらの混合溶媒等が挙げられる。特に、原料及び生成物が溶解し反応が速やかに進行することから、水とテトラヒドロフランの混合溶媒を使用することが好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、ビフェニルメチレンヒダントイン化合物（２）１ｇに対して、通常３〜３０ｍＬ、好ましくは５〜２０ｍＬである。水とテトラヒドロフランの混合溶媒を使用する場合、テトラヒドロフランの使用量は、水１ｍＬに対して、５〜２０ｍＬが好ましく、６〜１５ｍＬがより好ましい。
接触水素添加は、常圧又は加圧条件下で行うことができる。反応圧力は、通常、常圧から５ＭＰａ、好ましくは常圧から２ＭＰａである。
反応温度は、２０〜１００℃であり、好ましくは４０〜７０℃である。反応時間は、通常１〜２４時間であり、好ましくは３〜１０時間である。
得られたビフェニルメチルヒダントイン化合物（１）の精製方法は特に限定されず、再結晶、結晶化、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法を用いることができる。例えば、反応液から触媒を除去した後、濃縮することにより、ビフェニルメチルヒダントイン化合物（１）を得ることができる。
【００３１】
工程３
ビフェニルメチルヒダントイン化合物（１）を加水分解することにより、ビフェニルアラニン化合物（３）を得ることができる。
加水分解は、通常、溶媒中、塩基で処理することにより行われる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。
塩基の使用量は、ビフェニルメチルヒダントイン化合物（１）１モルに対して、通常２〜１０モル、好ましくは３〜８モルである。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；水；これらの混合溶媒等が挙げられる。中でも、水とアルコール類の混合溶媒が好ましく、水とエチレングリコールの混合溶媒がより好ましい。高沸点のエチレングリコールを使用することにより、反応を高温で行うことができ、反応が速やかに進行するので好適である。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、ビフェニルメチルヒダントイン化合物（１）１ｇに対して、通常２〜２０ｍＬ、好ましくは３〜１０ｍＬである。水とエチレングリコールの混合溶媒を使用する場合、エチレングリコールの使用量は、水１ｍＬに対して、１０〜１００ｍＬが好ましく、２０〜５０ｍＬがより好ましい。
反応温度は、８０〜２００℃であり、好ましくは１００〜１７０℃である。反応時間は、通常１〜２４時間であり、好ましくは３〜１０時間である。
得られたビフェニルアラニン化合物（３）の精製方法は特に限定されず、再結晶、結晶化、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法を用いることができる。例えば、反応液のｐＨを、塩酸等の適当なｐＨ調整剤で４〜９、好ましくは５〜８に調整することにより、ビフェニルアラニン化合物（３）が析出する。これを濾取することにより、ビフェニルアラニン化合物（３）を得ることができる。
【００３２】
本発明のビフェニルメチルヒダントイン化合物（１）は、ビフェニルアラニン化合物（３）を製造するための中間体として有用である。ビフェニルアラニン化合物（３）は、中性エンドペプチダーゼ阻害剤等の医薬を製造するための中間体として有用である。例えば、特開平６−２２８１８７号公報に記載の方法を用いて、ビフェニルアラニン化合物（３）から、当該公報に記載されたＮ−ホスホノメチル−ビアリール置換ジペプチド誘導体を製造することができる。
【実施例】
【００３３】
以下に製造例、実施例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００３４】
【化６】
2007191446.tif 000007
【００３５】
製造例
5-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチレン)-2,4-イミダゾリジンジオンの製造
4-フェニルベンズアルデヒド（100.0 g、0.55 mole)、ヒダントイン（82.4 g、0.82 mole)及び酢酸アンモニウム（63.5 g、0.82 mole)を酢酸（360 mL)に加え、内温108〜124℃で5時間撹拌した。反応液を50℃まで冷却した後、水（360 mL)を加え、さらに室温まで冷却した後、生じた結晶を濾取した。結晶をイソプロパノールと水の混合液（１：１、400 mL)で洗浄後、乾燥し、表題化合物(143.1 g, 4-フェニルベンズアルデヒドからの収率 98.7%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ; 6.47（1H, s), 7.39 (1H, t, J=7 Hz), 7.48 (2H, t, J=7 Hz), 7.67-7.73 (6H, m).
【００３６】
実施例１
5-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-2,4-イミダゾリジンジオンの製造
5-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチレン)-2,4-イミダゾリジンジオン(62.9 g)をオートクレーブ内でテトラヒドロフラン(THF)(540 mL)及び水(60 mL)からなる溶媒に懸濁させ、5%パラジウム−炭素(3.1 g、50%含水)を加えた。オートクレーブ内を窒素で置換した後、水素をゲージ圧0.4〜0.5MPaまで導入した。内温を59.5〜60.1℃とし、0.4〜0.5MPaの水素圧を5時間維持した後、触媒を濾過して除き、さらに触媒をTHF(200 mL)で洗浄した。濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物(62.64 g, 収率 98.8%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ; 2.94 (1H, dd, J=5.6, 15.6 Hz), 2.99 (1H, dd, J=5.6, 15.6 Hz), 4.36 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.27 (2H, d, J=8 Hz), 7.34 (1H, t, J=8 Hz), 7.44 (2H, t, J=8 Hz), 7.58 (2H, d, J=8 Hz), 7.64 (2H, d, J=8 Hz), 7.94 (1H, s), 10.45 (1H, s).
【００３７】
実施例２
DL-ビフェニルアラニンの製造
5-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-2,4-イミダゾリジンジオン(59.7 g、0.224 mole)をエチレングリコール(300 mL)に溶かし、水(10 mL)を加えた後、水酸化ナトリウム(36.65 g、0.916 mole)を加えた。得られた混合物を内温133.8〜140.3℃で5時間撹拌後、室温に冷却し、水(130 mL)を加えた。さらに35%塩酸(85 g)及び水(99 g)からなる塩酸を滴下し、溶液のpHを6.9とした。生じた結晶を濾取し、さらに水(300 mL)、メタノール（300 mL)で順次洗浄し、表題化合物(53.25 g, 収率 98.4%）を得た。
融点；  212℃  (分解)