(57)【要約】医療用具が、接続架橋で連結された第１および第２の層状部分を含む。本用具は、前記第１および第２の部分が篩状筋膜を挟んで反対側にあるように、初回の拡張蛇行静脈外科手術の間に移植される。本用具は、再発性の拡張蛇行静脈を回避するように、新生血管形成に対しての障壁として振る舞う。
2004522475.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
接続架橋によって連結された第１および第２の層状部分を含む医療用具であって、前記用具は、篩状筋膜の両側に前記第１および第２の層状部分が配置可能となるように、篩状筋膜を貫通する前記接続架橋と共に構築され、また前記第１および第２の層状部分が新生血管形成に対する障壁となる医療用具。
【請求項２】
前記第１および第２の層状部分が実質的に長方形または卵形である請求項１に記載の用具。
【請求項３】
前記長方形の第１の層状部分の短辺が、前記第２の層状部分の長辺に対して実質的に平行である請求項２に記載の用具。
【請求項４】
前記第１の層状部分が、大腿深静脈の末梢の少なくとも一部分の周りに位置することが可能なフラップを含む請求項１、２または３に記載の用具。
【請求項５】
接続架橋がおよそ円筒形である請求項１〜４のいずれか１つに記載の用具。
【請求項６】
柔らかくかつ可とう性である請求項１〜５のいずれか１つに記載の用具。
【請求項７】
ＰＴＦＥ、ＤａｃｒｏｎTM、ポリプロピレン、およびＭａｒｌｅｘTMの少なくとも１つ、または他の同様の移植可能な非生物分解性素材から作られる請求項１〜６のいずれか１つに記載の用具。
【請求項８】
前記接続架橋の前記第１および第２の層状部分がすべて同一素材で作られている請求項１〜７のいずれか１つに記載の用具。
【請求項９】
メッシュ状の素材で作られている請求項１〜８のいずれか１つに記載の用具。
【請求項１０】
メッシュ孔の大きさが、これを通しての血管成長を実質的に妨げるものである請求項９に記載の用具。
【請求項１１】
患者の体内に全体を移植可能な請求項１〜１０のいずれか１つに記載の用具。
【請求項１２】
所定の位置へ縫合されることが可能な請求項１１に記載の用具。
【請求項１３】
新生血管形成を調整する物質の少なくとも１つの調節物質で被覆された請求項１〜１２のいずれか１つに記載の用具。
【請求項１４】
新生血管形成を調整する物質の前記調節物質が、血管上皮成長因子の拮抗物質を含む請求項１３に記載の用具。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの物質が、生物分解性基質内で供給される請求項１３または１４に記載の用具。
【請求項１６】
前記生物分解性基質が、コラーゲンおよびゼラチンの少なくとも１つを含む請求項１５に記載の用具。
【請求項１７】
ヒト体内における請求項１〜１６のいずれか１つに記載の用具の使用。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか１つに記載の用具を患者に移植することを含む治療法。
【請求項１９】
用具の前記移植が、再発性の拡張蛇行静脈、または時折、拡張蛇行静脈の再々発を実質的に回避するためである請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
大腿深静脈への陰部深静脈支流または他の支流の実質的な流入部位を覆うために、第１の層状部分を配置する段階を含む請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
１つ以上の浅大伏在静脈支流からの新生血管形成を実質的に妨げるために、第２の層状部分を配置する段階を含む、請求項１８、１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記第１の層状部分が、大腿深静脈の末梢の少なくとも一部分の周りで屈曲されている請求項１８〜２１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２３】
初回の拡張蛇行静脈外科手術時に前記用具を移植することを含む請求項１８〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２４】
前記用具を所定の位置へ縫合する段階を更に含む請求項１８〜２３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２５】
請求項１８〜２４のいずれか１つに記載の方法であって、更に、
篩状筋膜の上の大伏在静脈支流を結紮し、その後分割する段階；
篩状筋膜の下方で、遠位（末梢側）および近位（心臓側）両方の大腿深静脈の腹側表面を解剖して形式に則って曝し、次いで、特に大腿深静脈の横側面および内側面の両方を曝していかなる陰部深静脈支流または他の深部に位置する支流の位置を示す段階；
大伏在静脈の大腿深静脈との関係が満足されたら、連結部に近い大伏在静脈を結紮して分割する段階；および、
次いで、その大伏在静脈を、好ましくは少なくとも膝の高さまで取り除く段階；
を含む方法。
【請求項２６】
添付図面に言及して明細書に実質的に記載される用具。
【請求項２７】
添付図面に言及して実質的に記載される方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、再発性拡張蛇行静脈の防止における用具およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
初回の拡張蛇行静脈の発生は非常に罹患率が高く、例えばヨーロッパと北米両方における国民調査からは、その状況は全人口の約２％に及ぶが、発症は年齢と共に増加し、６０代以上のおそらく３０％かこれよりも多い人々が、ある程度の静脈瘤様腫脹を持っていることになる。
【０００３】
次いで、初回の拡張蛇行静脈に対する外科手術は、取り行われる最も一般的な外科手術の手順の１つである。例えばイギリスでは、毎年１００，０００を超えて手術が行われている。
【０００４】
初回の拡張蛇行静脈の外科手術は典型的には、患者の症状（特に、しばしば長引いて感じられる痛みまたは疼痛）からの解放、許容可能な美容的結果、および低い合併症率（例えば、創傷感染または血腫形成）を伴った成功した成果を出している。しかし、拡張蛇行静脈の再発率は１０％前後であり、２０％より高い再発率も報告されている。それ故イギリスでは、より複雑な、すなわちより高いリスクの、繰り返しの外科手術を必要とする人の数は、１年につき１０，０００人を超えている可能性がある。手術前の複式超音波画像診断が必要となり、手術回数がたいてい多くなって、より長引いた入院がしばしば必要とされるので、再発性拡張蛇行静脈の外科手術は、初回の拡張蛇行静脈のそれよりも、医療資源に関してはるかに大きな負担をのしかける。「失敗した」初回の拡張蛇行静脈の外科手術が原因の訴訟も、１つの要因である。
【０００５】
再発の原因および防止が研究されてきたが、再発の満足な減少は、全く見出されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、少なくとも部分的には、上記問題を低減することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
従って本発明は、接続架橋によって連結された第１および第２の層状部分を含む医療用具であって、前記用具は、篩状筋膜の両側に前記第１および第２の層状部分が配置可能となるように、篩状筋膜を貫通する前記接続架橋と共に構築され、また前記第１および第２の層状部分が新生血管形成に対する障壁となる。
【０００８】
本発明はまた本発明による用具を患者に移植することを含む治療方法をも提供する。
【０００９】
好ましくは、本用具は、再発性拡張蛇行静脈を実質的に回避するために移植される。好ましくは、第１の層状部分は、篩状筋膜および特に陰部深静脈に対して深く位置されている大腿深静脈への支流の潜在的な流入部位を覆うように配置される。好ましくは、第２の層状部分は、篩状筋膜に対して浅く位置されている浅大伏在静脈支流からの新生血管形成を実質的に妨げるように配置される。
【００１０】
好ましくは本発明の方法は、初回の拡張蛇行静脈の外科手術時に本用具を移植することを含む。このことは外科手術の手順の数を減らし、再発性拡張蛇行静脈についてのより複雑で、リスクが高く、より資源を消費する外科手術を回避する。
【００１１】
好ましくは、本用具は、いかなる大腿深静脈または動脈または神経の圧迫をも最小化または取り除き、周囲の構造中への浸食のいかなるリスクをも最小化または取り除くように、柔らかく可とう性である。更に、皮膚を通じて感じられるべきではない。任意に、本用具は所定の場所中へと縫合されることが可能であり、任意に本用具は、血管上皮成長因子阻害剤のような、それら自体がおそらくコラーゲンまたはゼラチンのような生物分解性基質に包埋され、新生血管形成を妨げる１つまたはこれより多い物質で被覆されてもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
例示するだけであるが、添付図面への言及と共に、本発明の実施形態を今から述べる。
【００１３】
図１Ａおよび１Ｂを参照して、拡張蛇行静脈の外科手術前のヒトの解剖は、本発明の理解を助けるために記載されるが、繰り返しになるが、この領域での静脈解剖が非常に変化に富む可能性があるということは（知られており）強調される。
【００１４】
大腿深静脈２は、深筋膜４、つまり線維組織の明確なシートの直下にある。図１Ａにおいて、筋膜４の一部が、ハッチングで示されている。鼠径部では、大伏在静脈６が、伏在−大腿連結部８で大腿深静脈２に連結し、この連結部８の領域では、前記筋膜ははるかにゆるんでおり、篩状筋膜１０として知られる。篩状筋膜１０の上では、複数の大伏在静脈支流１２が、大伏在静脈６に連結している。篩状筋膜１０の下では、１つ（またはより多くの）（陰部）深支流１４が、共通して大腿深静脈２に連結している。
【００１５】
本発明を具体化する用具は、図２Ａに示される。それは、第１の層状部分を含む下部２０と、第２の層状部分を含む上部２２とで構成されている。下部２０および上部２２は、接続架橋２４によって連結されている。（丸まった角を持った）およそ長方形の形をしているが、他の形、例えば卵形も用いられることが可能である。下部は屈曲されて、大腿深静脈の端と形が一致するように、約９０度で曲がっているシートを形成している。上部２２は、その長辺が下部２２の屈曲軸におよそ平行でかつまた下部２０の短辺にも平行になるように向けられている。接続架橋はおよそ円筒形であり、上部２２に連結する下部２０から、または更に上部２２に接続する下部２０へと形作られたカップ形状の突起によって形成されている。
【００１６】
本用具は、薄くて可とう性であるＰＴＦＥまたはＤａｃｒｏｎTM、またはポリプロピレンまたはＭａｒｌｅｘTMのようなメッシュ型製品から製造される。メッシュ型の素材は、ヘルニア修復に用いられるものと同種でもよい。本用具は無菌的に生産されるか、または無菌化可能なので、移植可能である。本用具は、異なる体の大きさの患者における移植に適するように、ある範囲の大きさで生産される。例えば、３つの大きさの範囲、小、中および大が、典型的には生産されてもよい。各用具は、典型的には数ｃｍの長さであり、例えば２〜５ｃｍの範囲内、そして２〜３ｃｍのような数ｃｍの幅である。本用具の素材の厚さは、好ましくは０．０５〜０．１ｃｍの範囲内であるが、その範囲に限定されない。
【００１７】
初回の拡張蛇行静脈の外科手術における本用具の使用は、本発明の使用にとって好ましい外科手術の方法に言及しつつ、今から述べられる。伏在−大腿連結部が切開される。篩状筋膜１０の上の目に見えるすべての大伏在静脈支流１２がまず結紮され、それから分割される。これは次いで篩状筋膜１０の下で形式通りに切開し、遠位（末梢側）と近位（心臓側）両方で、大腿深静脈２の腹側表面を曝し、続いてそれの横側面および内側面両方を曝す。特に、いかなる陰部深支流も曝され、結紮し分割される。大伏在静脈と大腿深静脈との関係が満足されたら、その大伏在静脈は結紮、分割されてもよく、また、大腿深静脈との連結部では、大伏在静脈の小さい切り口を残しておいてもよい。
【００１８】
拡張蛇行静脈の外科手術の幾つかの形態では、大伏在静脈は結紮されるだけであるが、好ましい方法では、結紮の後、大伏在静脈６を取り除き、好ましくはそれは少なくとも膝の高さまで取り除かれる。
【００１９】
図２Ａに示される用具は、それから図２Ｂに示されるように、下部２０が篩状筋膜１０の直下に置かれ、上部２２が篩状筋膜１０の上に置かれるように移植されることが可能である。本用具は、上部２２が大腿深静脈の線に沿うように向けられる。下部２０のその部分は、屈曲されてフラップを形成し、大腿深静脈２の内側面の領域により深く移植される。下部２０は、屈曲軸が大腿深静脈２におよそ平行になるように移植され、この結果、下部２０は大腿深静脈の末梢を、図２Ｂに示されるように特にその内側面において取り囲む。やはり図２Ｂに見られるように、接続架橋２４は、結紮された伏在−大腿連結部２６の近隣に配置される。接続架橋は、縛って切り離された大伏在静脈の切り口がその中へ合うように、約０．５〜１ｃｍの長さであってもよい。
【００２０】
用具の形は、周囲の解剖により所定の位置にそれ自体を保持するような形である。しかし、本用具は任意で、取り込まれるまで、（吸収可能な）縫合の使用によって、所定の位置に保持することが可能である。本用具は無菌的に移植されるが、もし必要ならば追加して、手術前の抗生物質を使うことが可能である。
【００２１】
本用具の組成および厚さは、いかなる大腿深静脈もしくは動脈または神経の圧迫をも最小化または取り除き、周囲の構造中への浸食のいかなるリスクをも最小化または取り除けるように、充分柔らかく可とう性であることを示している。加えて、それは皮膚を通じて感じられない。
【００２２】
本用具は、新生血管形成を妨げ、それにより拡張蛇行静脈の再発を妨げる障壁として作用する。上部２２は、より浅い大伏在静脈支流１２のいずれからの新生血管形成をも妨げる。下部２０、特にそれの内側フラップ部分は、陰部深静脈支流または他の支流１４の通常の潜在的流入部位を覆う。メッシュで構成された本用具の実施形態は、毛細血管が、それを通って成長することを実質的に妨げられるような、非常に小さな孔の大きさを有している。典型的には、孔の大きさは、メッシュ素材の製造から得られる最小のものが好ましい。静脈瘤様腫脹の再発は、例えこのような血管が無理にメッシュ孔を通って成長したとしても、もしそれらが直径約１ｍｍよりも小さい血管から栄養補給を受けているのであれば、重要ではない。
【００２３】
本用具の好ましい実施形態は、コーティングを有していない。しかし、本発明の更なる実施形態によれば、本用具は、例えば新脈管形成のような新生血管形成を調整する物質の１つ以上の調節物質と組み合わせて使用されてもよくまたは該調節物質で被覆されてもよい。このような調節物質は、例えば新脈管形成の亢進剤の拮抗物質であってもよい。好ましい物質は、血管上皮成長因子（ＶＥＧＦ）の拮抗物質を含む。
【００２４】
１つまたはこれより多いこのような調節物質の使用は、障壁機能を補う任意の特徴であろう。単数または複数の調節物質は本用具に付着されてもよく、または本用具のメッシュまたは素材上に直接供されてもよい。あるいは、単数または複数の調節物質は、本用具に隣接して、例えば移植部位に、または移植部位の近くに置かれてもよい。単数または複数の調節物質は同時に、または用具の移植に続けて導入されてもよい。
【００２５】
このような調節物質（単数または複数）は、コラーゲンまたはゼラチンのような、生物分解性基質中で供されてもよい。基質は本用具の表面に付着されてもよく、または本用具のメッシュまたは素材上で直接供されてもよい。あるいは、新生血管形成を調整する物質の調節物質（単数または複数）を含む基質は、本用具に隣接して、例えば移植部位に、または移植部位の近くに位置されてもよい。
【００２６】
新生血管形成を調整する物質の調節物質、例えば新脈管形成を調整する物質の調節物質は、新生血管形成を調整する物質の正常な機能を調節する物質であり、新生血管形成を調整する物質の効果が抑えられるか（つまり、その調節物質は拮抗物質でもよい）、または増長される（つまり、その調節物質は作動物質でもよい）ようになる。その調節物質、例えば、その活性が変更されるように、新脈管形成それ自体を調整する物質と結合する調節物質は、直接の調節を通してその効果を発揮することがある。あるいは、その物質、例えばシグナルの伝達が変更されるように、新脈管形成を調整する物質に対する受容体と結合する調節物質は、非直接的な調節を通してその効果を発揮することがある。新生血管形成を調整する物質のいかなる医薬的に許容可能な調節物質も、本発明において使用されてもよい。
【００２７】
本発明における使用に好ましい調節物質は、新脈管形成の亢進剤の調節物質、例えばＶＥＧＦの調節物質である。他の好ましい調節物質は、新脈管形成を調整する物質の拮抗物質である。より好ましい調節物質は、新脈管形成の亢進剤の拮抗物質、例えばＶＥＧＦの拮抗物質である。
【００２８】
ここで使用されるように、文言「新脈管形成の亢進剤の拮抗物質」とは、新脈管形成ポリペプチドの亢進剤の活性を阻害し、その調整物質の発現（つまり、例えばＶＥＧＦの転写および翻訳過程）を阻害し、またはその調整物質に対しての受容体を介した調整物質のシグナル伝達を阻害するいかなる物質をも意味する。典型的には、新脈管形成の特別な亢進剤に対して特異的な拮抗物質が使われる。
【００２９】
新脈管形成を調整する物質のいかなる医薬的に許容可能な調節物質、例えば、拮抗物質のような新脈管形成の亢進剤の調節物質も、本発明で使用されることが可能である。特に、血管上皮成長因子拮抗物質、例えば血管上皮成長因子−Ａ（ＶＥＧＦ−Ａ）（Neufeld et al., 1994, Prog. Growth Factor Res. 5, 89-97）またはＶＥＧ−Ｃ（Ferrara, 1993, Trends Cardiovasc. Med. 3, 244-250）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）（Folkman and Shing, 1992, J. Biol. Chem. 267, 10931-10934）、肝（実質）細胞成長因子（ＨＧＦ）（Leung et al., 1989, Science 246, 1306-1309）、アンジオポエチン−１、インシュリン様成長因子−１および２（Tischer et al., 1989, Biochem. Biophys. Res. Commun. 165, 1198-1206; Conn et al., 1990, Proc. Natl. Acad. Sc. USA 87, 2628-2633）、表皮成長因子（Maglione et al., 1991, Proc. Natl. Acad. Sc. USA 88, 9267-9271; DiSalvo et al., 1995, J. Biol. Chem. 270, 7717-7723）、血小板由来成長因子（Tischer et al., 1991, J. Biol. Chem. 266, 11947-11954; Park et al., 1993, Mol. Biol. Cell 4, 1317-1326）またはスフィンゴシン１−ホスフェート（Maglione et al., 1993, Oncogene 8, 925-931）が、本発明において有用である。加えて、血管弛緩物質プロスタサイクリンの拮抗物質も、本発明において有用かも知れない。典型的にはＶＥＧＦの拮抗物質、好ましくはＶＥＧＦ−Ａの拮抗物質が、本発明では使用される。
【００３０】
適切なＶＥＧＦ拮抗物質には、抗ＶＥＧＦ抗体、およびこれらの抗原結合断片が含まれる。すなわち、ＶＥＧＦに特異的に結合する受容体分子、ＶＥＧＦ機能を阻害する物質、例えばスラミンおよびタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）阻害剤、例えばラベンダスチンＡ（例えば、Waltenberger et al., 1996, J. Mol. Cell. Cardiol. 28, 1523-1529; Hu et al., 1995, Brit. J. Pharmacol. 114, 262-268 参照）である。ＶＥＧＦ拮抗物質は、ＶＥＧＦのＶＥＧＦ受容体への結合を阻害する物質、またはこれらの細胞外ドメインも含む。例えば、血小板因子４（ＰＦ−４）（例えば、Gengrinovitch et al., 1995, J. Biol. Chem. 270, 15059-15065 参照）である。ＶＥＧＦ拮抗物質は、ＶＥＧＦ受容体のシグナル伝達を阻害する物質、およびＶＥＧＦの活性化を阻害する物質、例えばミトラマイシン（例えば、Ryuto et al., 1996, J. Biol. Chem. 271, 28220-28228 参照）も含む。本発明で有用なＶＥＧＦ拮抗物質は、ＴＧＦβを阻害する物質（例えば、抗体を含む薬剤および他の物質）またはそれのリガンド（例えば、Frank et al., 1995, J. Biol. Chem. 270, 12607-12613; Pertovaara et al., 1994, J. Biol. Chem. 269, 6271-6274）のような、ＶＥＧＦ生成を促すシグナルの拮抗物質である物質も含む。ＶＥＧＦ拮抗物質は更に、ＶＥＧＦ生成および／または合成を促すシグナルの拮抗物質である物質を含む。
【００３１】
本発明における使用に適切な抗ＶＥＧＦ抗体は、典型的には in vivo においてＶＥＧＦの活性を阻害することができる。好ましくは、その抗体は、ＶＥＧＦに特異的に結合するであろう。抗体、または他の化合物は、ＶＥＧＦに特異的に結合、つまり、実質的に他のタンパク質には結合しない。抗体の特異的結合能力を決定するための競合結合アッセイまたは免疫放射能アッセイについての様々なプロトコールが、当業界で周知である。このような免疫アッセイは典型的には、特異的なタンパク質とその抗体との間での複合体の形成、および複合体形成の測定を含む。
【００３２】
抗体は、ポリクローナルまたはモノクローナルであってもよい。文言「ポリクローナル」および「モノクローナル」は、抗体調製の均一性の度合いに関し、生成の特別な方法に限定されることは意図されない。
【００３３】
本発明における使用のための抗ＶＥＧＦ抗体は、全長ヒトＶＥＧＦポリペプチドまたはこれらの断片に対しての抗体でもよい。本発明の目的にとっては、文言「抗体」は、もし反対に特定されなければ、本発明のポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、本発明のポリペプチドまたはこれらの断片に対してのそれらの結合活性を維持する抗体全体の断片を含む。このような断片は、単鎖抗体同様、Ｆｖ、Ｆ(ａｂ')およびＦ(ａｂ')2断片を含む。更に、抗体およびこれらの断片は、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体またはヒト化抗体であってもよい。
【００３４】
抗ＶＥＧＦ抗体は、いかなる適切な方法によっても生成されることが可能である。抗体を調製する手段および特徴付けする手段は、当業界で周知であり、例えば Harlow and Lane (1988)「抗体：実験室マニュアル」Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY を参照のこと。例えば抗体は、ポリペプチド全体またはこれの断片、例えばこれの抗原決定基（エピトープ）（今後「免疫原」と呼ぶ）に対して、宿主動物において抗体を発生させることによって生成されてもよい。
【００３５】
ポリクローナル抗体の生成の方法は、その免疫原を用いて、適切な宿主の動物、例えば実験動物を免疫すること、およびその血清から免疫グロブリンを単離することを含む。それ故その動物は、免疫原を接種され、続いてその動物から血液を取り出し、ＩｇＧ分画を精製してもよい。
【００３６】
モノクローナル抗体の生成の方法は、所望の抗体を生成する細胞を不死化することを含む。ハイブリドーマ細胞は、接種された実験動物からの脾臓細胞と腫瘍細胞とを融合することによって生成されてもよい（Kohler and Milstein (1975) Nature 256, 495-497）。
【００３７】
所望の抗体を生成する不死化細胞は、慣用の手順によって選別されてもよい。そのハイブリドーマは培養にて増殖されるか、または腹水形成のために腹腔注入されるか、または同種異系の宿主もしくは免疫無防備状態の宿主の血流中へ注入されてもよい。ヒト抗体は、ヒトリンパ球を in vitro で免疫し、次いでエプスタイン・バールウィルスを用いたリンパ球の形質転換によって調製されてもよい。
【００３８】
モノクローナルとポリクローナルの両方の抗体の生成に関しては、実験動物は、適切には山羊、ウサギ、ラットまたはマウスである。もし希望であれば、その免疫原は、例えば１つのアミノ酸残基の内の側鎖を介して、免疫原が適切なキャリアーと共有結合されている接合体として投与されてもよい。そのキャリアー分子は、典型的には生理学的に許容可能なキャリアーである。得られた抗体は単離され、もし希望であれば精製されてもよい。
【００３９】
ヒト化抗体は、抗原に結合するその抗体の能力によって実質的に干渉することなしに、ヒト成分で非ヒト抗体の成分を置き換えることにより得られることがある。
【００４０】
好ましくは、本発明における使用のための抗ＶＥＧＦ抗体（およびこれらの抗原結合断片）は、ＶＥＧＦへ結合する高い親和性、例えばＶＥＧＦ121、ＶＥＧＦ165、ＶＥＧＦ189またはＶＥＧＦ206へ結合する高い親和性、および低毒性（ＨＡＭＡおよび／またはＨＡＣＡ応答を含む）によって特徴付けられる。可変領域、定常領域およびフレームワークのような、個々の成分が、個別的におよび／または全体として低い免疫原性を保有している抗体は、特に有用である。
【００４１】
抗ＶＥＧＦ抗体の例は、当業界で周知であり、例えば Asano et al., 1995, Hybridoma 14, 475-480 および Kim et al., 1992, Growth Factors 7, 53-64 を参照。
【００４２】
本発明における使用のためのＶＥＧＦ受容体分子は、ＶＥＧＦに特異的に結合し、低い免疫原性を保有する。好ましくは、そのＶＥＧＦ受容体分子は、ＶＥＧＦへ結合する高い親和性によって特徴付けられる。ＶＥＧＦ受容体分子は、チロシンキナーゼ受容体、ＫＤＲ、Ｆｌｋ（例えばＦｌｋ−１）、およびＦｌｔ（例えばＦｌｔ−１およびＦｌｔ−４）のようなＶＥＧＦ受容体を含む。例えば、Lee et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sc. USA 93, 1988-1992; deVries et al., 1992, Science 255, 989-991; Quinn et al., Proc. Natl. Acad. Sc. USA 90, 7533-7537; Shibuya et al., 1990, Oncogene 5, 519-524; および Terman et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Commun. 187, 1579-1586 を参照。
【００４３】
ＶＥＧＦ受容体分子は、ＶＥＧＦ受容体多量体分子およびＶＥＧＦ免疫受容体融合分子およびこれらの誘導体およびそれらの断片をも含む。ＶＥＧＦ受容体多量体分子は、１つ以上のリンカーを介してリンクされた２つ以上のＶＥＧＦ受容体の全部または機能的断片を含むことができる。ＶＥＧＦ受容体多量体分子は更に、この多量体分子の発現を目的とする分泌タンパク質のシグナルペプチドを含むことができる。
【００４４】
ＶＥＧＦ免疫受容体融合分子は、１つ以上の免疫グロブリン分子の少なくとも１つの断片、および１つ以上のＶＥＧＦ受容体の全部または機能的断片を含むことができる。ＶＥＧＦ免疫受容体融合分子は、単量体として、または異種もしくは同種の多量体（マルチマー）として組み立てられることができる。ＶＥＧＦ免疫受容体融合分子もまた、１価または多価であり得る。ＶＥＧＦ免疫受容体融合分子の例は、Aiello et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 10457-10461 により記載されている。Aiello et al., 1994, N. Engl. J. Med. 331, 1480-1487; Park et al., J. Biol. Chem. 269, 25646-25654 も参照。
【００４５】
ＶＥＧＦ受容体分子の機能的断片または誘導体は、ＶＥＧＦ受容体ポリペプチドの断片または、ＶＥＧＦポリペプチドをコードするＶＥＧＦ受容体ポリヌクレオチド配列の断片のことをいい、これは本発明で使用されることが可能なＶＥＧＦ受容体分子に機能的に似るために、充分な大きさおよび配列を持つもの（例えばＶＥＧＦに特異的に結合し、低い免疫原性を保有するもの）である。ＶＥＧＦ受容体分子の機能的等価体は、修飾されたＶＥＧＦ受容体分子も含む。例えば、ＶＥＧＦ受容体分子の機能的等価体は、「沈黙」コドンまたは１つ以上のアミノ酸の置換、欠損または付加を含むことができる。例えばＶＥＧＦ受容体分子の機能的等価体は、同一のまたは異なる疎水性アミノ酸をコードする１つ以上のコドンの、疎水性のアミノ酸をコードする他のコドンへの置換を含むことができる。Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Assoc. and Wiley-Interscience, New York (1989) を参照。
【００４６】
本発明における使用に適切なＶＥＧＦ拮抗物質もまた、オリゴヌクレオチドおよび修飾オリゴヌクレオチドまたはペプチド、例えば EP-A-978561 で開示されているようなオリゴヌクレオチド、または WO-A-9929861 で開示されているようなペプチドであってよい。
【００４７】
本発明における使用に適切なＶＥＧＦ拮抗物質もまた、小分子であってよい。小分子の例は、WO-A-99/61444 で開示されているような二環性のヘテロ環化合物、JP-A-10324625 で開示されているようなメルカプト−アシル化アミノ酸誘導体、WO-A-0043366 で開示されているようなキノリンおよびキナゾリン誘導体、および WO-A-0027820 で開示されているようなＮ−アリール（チオ）アントラニル酸アミド誘導体を含む。
【００４８】
いかなる適切なアッセイも、ＶＥＧＦの拮抗物質、または、実際に新脈管形成を調整するいかなる物質の拮抗物質を同定するために実施されることが可能である。例えば、試験物質がＶＥＧＦの発現および／または翻訳を拮抗阻害する能力があるかどうか決定するために、アッセイが実施されてもよい。このようなアッセイは、細胞を基礎とした系または細胞を含まない組み換え系を用いて実施されてもよい。あるいは細胞は、試験物質の存在下に、ＶＥＧＦを使って刺激されることが可能であり、例えば Griess 試薬を用いて一酸化窒素放出量が測定されることが可能である。一酸化窒素の非存在下に実施される同様のアッセイに比較して低減された一酸化窒素生成は、前記試験物質がＶＥＧＦの拮抗物質であることを示している。
【００４９】
ＶＥＧＦの拮抗物質を同定するためのアッセイにおける使用に適切な試験物質は、組み合わせライブラリー、定義された化学的な実体、ペプチドおよびペプチドの模倣物、オリゴヌクレオチドおよび天然物ライブラリーを含む。それら試料は、例えば１反応につき１０物質の初期スクリーニングで使われ、阻害を示すバッチの物質を個々に試験してもよい。更に、抗体産物（例えばモノクローナルおよびポリクローナル抗体、単鎖抗体、キメラ抗体およびＣＤＲ移植抗体）が使われてもよい。
【００５０】
好ましい拮抗物質は、新脈管形成を調整する物質例えばＶＥＧＦを拮抗阻害するものであって、上記のようなアッセイで決定されるような、１μｇ／ｍｌ、１０μｇ／ｍｌ、１００μｇ／ｍｌ、５００μｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌの阻害剤濃度において、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％で阻害するものである。好ましくは、その拮抗物質は実質的に全部の拮抗を達成し、つまり好ましくは、それがそのアッセイにおいて、実質的に完全に活性を阻害するであろう。
【００５１】
百分率の拮抗阻害は、「活性」における百分率の低下を表すが、しかしそれは、その試験物質の存在下および非存在下に実施されるアッセイの比較において測定される。上記の程度の百分率の阻害と阻害剤の濃度とのいずれの組み合わせも、より低濃度でのより大きな拮抗阻害が好ましく、本発明における使用のための拮抗物質を定義するのに用いられてもよい。
【００５２】
本発明の好ましい実施形態によれば、本用具は外科手術の手順の数を抑え、および再発性の拡張蛇行静脈に対してのより難しい外科手術を回避するために、初回の拡張蛇行静脈の外科手術時に移植される。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１Ａ】図１Ａは、伏在−大腿連結部領域の静脈解剖の１例を示す（この領域では極めて変化に富むことで知られている）。
【図１Ｂ】図１Ｂは、図１Ａの連結部の縦断面図である。
【図２Ａ】図２Ａは、本発明を具体化する用具の鳥瞰斜視図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、移植後の図２Ａの用具の横断面図である。
【符号の説明】
【００５４】
２０  下部
２２  上部
２４  接続架橋
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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