(57)【要約】本発明は、ｐ３８キナーゼ活性に関連する疾患の１つ以上の処置方法であって、該処置の必要な患者に式（Ｉ）：【化９０】2004522713.tif 000111［式中、Ｒ３は、水素、メチル、ペルフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、シアノまたはＮＨ２であって、メチルであることが好ましい。Ｘ、Ｒ１〜Ｒ６およびＺは本明細書中に記載する通りである。ＺＲ４Ｒ５基は一緒になってＮＨ−置換アリールを含むことが有利である］を有する化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の少なくとも１つを投与することを含む方法に関する。
2004522713.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｐ３８キナーゼ活性に関連する疾患の１つ以上の処置方法であって、該処置の必要な患者に式（Ｉ）を有する化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の少なくとも１つを投与することを含む方法。
【化１】
2004522713.tif 000099
［式中、
Ｒ３は、水素、メチル、ペルフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、シアノまたはＮＨ２である。
Ｘは−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１０ＣＯ２−、−ＮＲ１０ＳＯ２−、−ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１１−、−ＳＯ２ＮＲ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、ハロゲン、ニトロおよびシアノから選ばれるか、あるいはＸは存在しない。
ＺはＯ、Ｓ、ＮおよびＣＲ２０から選ばれ、ＺがＣＲ２０である場合には、該炭素原子は場合によりＲ４およびＲ５で置換された二環のアリールまたはヘテロアリールである。
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＳＯ２Ｒ２２、−ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＨ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２１ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２４ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、ハロゲン、ニトロまたはシアノである。
Ｒ２は、以下の群から選ばれる：
ａ）Ｘが−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１０ＣＯ２−または−ＮＲ１０ＳＯ２−である場合にはＲ２が水素でないという条件で、水素である；
ｂ）場合により４個までのＲ２６で置換されたアルキル、アルケニルおよびアルキニルまたはペンタフロオロアルキルである；
ｃ）場合により３個までのＲ２７で置換されたアリールおよびヘテロアリールである；
ｄ）場合によりケト（＝Ｏ）、３個までのＲ２７で置換されており、および／または炭素数が３〜４個の炭素−炭素橋を有する、ヘテロシクロおよびシクロアルキルである；あるいは、
ｅ）Ｘがハロゲン、ニトロまたはシアノである場合には、Ｒ２は存在しない。
（ｉ）Ｒ４は、置換アリール、ＮＨＳＯ２アルキルで置換されたアリール、置換ヘテロアリール、または場合により置換された二環で７〜１１員の飽和もしくは不飽和の炭素環もしくはヘテロシクロ環であって；
ＺがＯまたはＳである場合にはＲ５が存在しないことを除いて、Ｒ５は水素、アルキルまたは置換アルキルであるか；あるいは、
（ｉｉ）Ｒ４およびＲ５はＺと一緒になって、場合により置換された二環で７〜１１員のアリールまたはヘテロアリールである。
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７またはハロゲンである。
Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロおよび置換ヘテロシクロから選ばれる。
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２１、Ｒ２４およびＲ２５は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロおよび置換ヘテロシクロから選ばれる。
Ｒ２０は水素、低級アルキルまたは置換アルキルであるか；あるいは、Ｒ２０はそれが結合している炭素原子がＲ４およびＲ５と一緒になって不飽和で二環のアリールまたはヘテロアリールの部分である場合には、存在しない。
Ｒ２２は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロである。
Ｒ２６は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ハロアルコキシ、ケト（＝Ｏ）、ニトロ、シアノ、−ＳＲ２８、−ＯＲ２８、−ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８ＳＯ２、−ＮＲ２８ＳＯ２Ｒ２９、−ＳＯ２Ｒ２８、−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９、−ＣＯ２Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２９、−ＮＲ２８ＣＯ２Ｒ２９、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル；場合により１〜３個のＲ２７で置換されたアリール；場合によりケト（＝Ｏ）、１〜３個のＲ２７で置換されているか、または炭素数が３〜４個の炭素−炭素橋を有するシクロアルキル；場合によりケト（＝Ｏ）、１〜３個のＲ２７で置換されているか、または炭素数が３〜４個の炭素−炭素橋を有するヘテロシクロから選ばれる。ここで、Ｒ２８およびＲ２９は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＣ３〜７ヘテロ環から選ばれるか、あるいは一緒になってＣ３〜７ヘテロ環を形成する。そして、Ｒ２８およびＲ２９は各々、場合によりアルキル、アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシおよびベンジルオキシの２個までで置換される。
Ｒ２７は、アルキル、Ｒ３２および１〜３個のＲ３２で置換されたＣ１〜４アルキルから選ばれ、ここでＲ３２基は独立してハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＳＲ３０、−ＯＲ３０、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０ＳＯ２、−ＮＲ３０ＳＯ２Ｒ３１、−ＳＯ２Ｒ３０、−ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０ＣＯ２Ｒ３１、および場合により置換された３〜７員の炭素環またはヘテロ環から選ばれ、該置換基はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノまたはシアノである。Ｒ３０およびＲ３１は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびヘテロ環から選ばれるか、あるいは一緒になってＣ３〜７ヘテロ環を形成し得る］
【請求項２】
式（Ｉ）を有する化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の少なくとも１つを患者に投与することを含む、請求項１に記載の方法。
［該方法において、
Ｒ３は、メチル、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３である。
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０ＣＯ２−、 −ＮＲ１０ＳＯ２−、 −ＳＯ２ＮＲ１０−および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−から選ばれるか、あるいはＸは存在しない。
Ｚは、Ｎである。
Ｒ２は、水素、Ｃ２〜６アルキル、４個までのＲ２６で置換されたＣ１〜４アルキル、ペンタフルオロアルキル、または場合により２個までのＲ２７で置換されたアリールもしくはヘテロアリールから選ばれる。
Ｒ４は、１個のＲ１２および０〜３個のＲ１３で置換されたフェニルである。
Ｒ５およびＲ１０は独立して水素および低級アルキルから選ばれる。
Ｒ１２は、カルバミル、スルホンアミド、アリールスルホニルアミンまたはウレイドであって、それらの各々は場合によりヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリールおよびアラルキルまたはアルキルスルホニルアミンの２個までで置換される。
各Ｒ１３は独立して、アルキル、置換アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−ＯＲ１４、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＲ１５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１５、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリール、 −ＮＨＳＯ２−アリール−Ｒ１７、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨＲ１７、−ＣＯＮＨＲ１７および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１７から選ばれる。
Ｒ１４は、水素、アルキルまたはアリールである。
Ｒ１５は、水素またはアルキルである。
Ｒ１６は、水素、アルキル、アラルキルまたはアルカノイルである。そして、
Ｒ１７は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリールまたはアラルキルである］
【請求項３】
ｐ３８キナーゼ活性に関連する疾患の１つ以上の処置方法であって、該処置の必要な患者に式（Ｉ）を有する化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の少なくとも１つを投与することを含む方法。
【化２】
2004522713.tif 000100
［式中、
Ｒ３は、水素、メチル、ペルフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、シアノまたはＮＨ２である。
Ｘは−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１０ＣＯ２−、−ＮＲ１０ＳＯ２−、−ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１１−、−ＳＯ２ＮＲ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、ハロゲン、ニトロおよびシアノから選ばれるか、あるいはＸは存在しない。
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＣＲ２０である。
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＳＯ２Ｒ２２、−ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＨ２、−ＮＲ２１ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２４ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、ハロゲン、ニトロまたはシアノである。
Ｘが−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１０ＣＯ２−または−ＮＲ１０ＳＯ２−である場合にＲ２が水素でないという条件で、Ｒ２は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルであるか；あるいは、Ｘがハロ、ニトロまたはシアノである場合にはＲ２は存在しない。
Ｒ４は、置換アリール、ＮＨＳＯ２アルキルで置換されたアリール、置換ヘテロアリール、または場合により置換された二環で７〜１１員の飽和もしくは不飽和の炭素環もしくはヘテロ環である。
ＺがＯまたはＳである場合にはＲ５が存在しないことを除いて、Ｒ５は水素、アルキルまたは置換アルキルである。
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７またはハロゲンである。
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ２４およびＲ２５は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロおよび置換ヘテロシクロから選ばれる。
Ｒ２０は、水素、低級アルキルまたは置換アルキルである。そして、
Ｒ２２は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロである］
【請求項４】
Ｒ４およびＲ５はＺと一緒になって
【化３】
2004522713.tif 000101
を形成する式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の少なくとも１つを患者に投与することを含む、請求項３に記載の方法。
［式中、
Ｒ１２は、フェニル環Ａのいずれかの利用可能な炭素原子と結合し、これはカルバミル、スルホンアミド、アリールスルホニルアミンおよびウレイド（それらの各々は、場合によりヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリールおよびアラルキルの１つまでで置換される）、またはＣ１〜４アルキルスルホニルアミンから選ばれる。
Ｒ１３は、フェニル環Ａのいずれかの利用可能な炭素原子と結合し、各Ｒ１３は独立してアルキル、置換アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−ＯＲ１４、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＲ１５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１５、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール−Ｒ１７、−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２ＮＨＲ１７、−ＣＯＮＨＲ１７および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１７から選ばれる。
Ｒ１４は、水素、アルキルまたはアリールである。
Ｒ１５は、水素またはアルキルである。
Ｒ１６は、水素、アルキル、アラルキルまたはアルカノイルである。
Ｒ１７は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリールまたはアラルキルである。そして、
ｎは、０、１、２または３である］
【請求項５】
患者に式（ＩＩ）を有する化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の少なくとも１つを投与することを含む、請求項３に記載の方法。
【化４】
2004522713.tif 000102
［式中、
Ｒ３は、メチルまたはＣＦ３である。
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＯ２−である。
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ハロゲン、ニトロまたはシアノである。
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＨ−である。
Ｒ１０は、水素または低級アルキルである。
Ｙが−ＮＨＳＯ２−である場合にはＲ１８がＣ１〜４アルキル、アリールまたは、Ｒ１９で置換されたアリールであることを除いて、Ｒ１８は水素、アルキル、アルコキシ、アリールおよび１〜３個のＲ１９で置換されたアリールから選ばれる。
Ｒ１３はフェニル環Ａのいずれか利用可能な炭素原子と結合し、各Ｒ１３は独立して、アルキル、置換アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−ＯＲｌ４、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＲ１５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１５、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール−Ｒ１７、−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２ＮＨＲ１７、−ＣＯＮＨＲ１７および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１７から選ばれる。
Ｒｌ４、Ｒｌ５、Ｒ１６およびＲ１７は、水素またはアルキルである。
各Ｒ１９は、アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホニルアミドおよびアリールオキシから選ばれて、各Ｒ１９基は更にヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリールまたはアラルキルで置換され得る。そして、
ｎは、０、１または２である］
【請求項６】
患者に式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）：
【化５】
2004522713.tif 000103
を有する化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の少なくとも１つを投与することを含む請求項３に記載の方法。
［式中、
Ｒ３は、メチルまたはＣＦ３である。
Ｒ２ａおよびＲ２ｃは独立して、水素、Ｃ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜４アルキル、アリール、置換アリール、ベンジルおよび置換ベンジルから選ばれる。
Ｒ２ｂは、ヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロである。そして、
Ｒ１０は、水素または低級アルキルである］
【請求項７】
式（ＩＩ）：
【化６】
2004522713.tif 000104
を有する化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
［式中、
Ｒ３は、メチル、ＣＦ３またはＣＨ３である。
Ｒ５は、水素またはアルキルである。
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３−、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３−、−ＳＯ２ＮＲ２３または−ＮＲ２３ＳＯ２−である。
Ｙが−ＮＲ２３ＳＯ２−である場合にはＲ１８がＣ１〜４アルキルまたは１〜３個のＲ１９で置換されたアリールであることを除いて、Ｒ１８およびＲ２３は水素、アルキル、アルコキシ、アリールおよび１〜３個のＲ１９で置換されたアリールから選ばれる。
Ｘは−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１０ＣＯ２−、−ＮＲ１０ＳＯ２−、−ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１１−、−ＳＯ２ＮＲ１０−および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−から選ばれるか、あるいはＸは存在しない。
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＳＯ２Ｒ２２、−ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＨ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、 −ＮＲ２１ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２４ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、ハロゲン、ニトロまたはシアノである。
Ｒ２は、以下の群から選ばれる：
ａ）Ｘが−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１０ＣＯ２−または−ＮＲ１０ＳＯ２−である場合にはＲ２が水素でないという条件で、水素である；
ｂ）場合により４個までのＲ２６で置換されたアルキル、アルケニルおよびアルキニル、またはペンタフルオロアルキルである；
ｃ）場合により３個までのＲ２７で置換されたアリールおよびヘテロアリールである；および
ｄ）場合によりケト（＝Ｏ）、３個までのＲ２７で置換されており、および／または炭素数が３〜４個の炭素−炭素橋を有する、ヘテロシクロおよびシクロアルキルである。
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７またはハロゲンである。
Ｒ１０は、水素またはアルキルである。
Ｒ１３およびＲ１９は各々独立して、アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミドおよびアリールオキシから選ばれ、各Ｒ１３および／またはＲ１９基は更にヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリールまたはアラルキルで置換され得る。
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２１、Ｒ２４およびＲ２５は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロおよび置換ヘテロシクロから選ばれる。
Ｒ２２は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロである。
Ｒ２６は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ハロアルコキシ、ケト（＝Ｏ）、ニトロ、シアノ、−ＳＲ２８、−ＯＲ２８、−ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８ＳＯ２、−ＮＲ２８ＳＯ２Ｒ２９、−ＳＯ２Ｒ２８、−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９、−ＣＯ２Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２９、−ＮＲ２８ＣＯ２Ｒ２９、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル；場合により１〜３個のＲ２７で置換されたアリール；場合によりケト（＝Ｏ）、１〜３個のＲ２７で置換されるか、あるいは炭素数が３〜４個の炭素−炭素橋を有するシクロアルキル；および、場合によりケト（＝Ｏ）、１〜３個のＲ２７で置換されるか、あるいは炭素数が３〜４個の炭素−炭素橋を有するヘテロシクロから選ばれる。ここで、Ｒ２８およびＲ２９は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＣ３〜７ヘテロ環から選ばれるか、あるいは一緒になってＣ３〜７ヘテロ環を形成し得る。そして、Ｒ２８およびＲ２９は各々場合により、アルキル、アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシおよびベンジルオキシの２個までで置換される。
Ｒ２７は、アルキル、Ｒ３２および１〜３個のＲ３２で置換されたＣ１〜４アルキルから選ばれる。ここで、各Ｒ３２基は独立して、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＳＲ３０、−ＯＲ３０、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０ＳＯ２、−ＮＲ３０ＳＯ２Ｒ３１、−ＳＯ２Ｒ３０、−ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０ＣＯ２Ｒ３１、および場合により置換された３〜７員の炭素環またはヘテロ環から選ばれ、該置換基はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノまたはシアノである。ここで、Ｒ３０およびＲ３１は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびヘテロ環から選ばれるか、あるいは一緒になってＣ３〜７ヘテロ環を形成し得る。そして、
ｎは、０、１または２である］
【請求項８】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）：
【化７】
2004522713.tif 000105
を有する請求項７に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
［式中、
Ｒ１およびＲ１０は、水素または−ＣＨ３である。
Ｒ１３は、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、ニトロまたはシアノである。
Ｒ１８は、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニルまたは１もしくは２個のＲ１９で置換されたフェニルである。
Ｒ２３は、水素または低級アルキルである。そして、
ｎは、０、１または２である］
【請求項９】
請求項７に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
［該化合物中、
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−である。
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＳＯ２−である。
Ｒ５およびＲ１０は、水素または−ＣＨ３である。
Ｒ１３およびＲ１９は各々独立して、低級アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、ニトロおよびシアノから選ばれる。
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２１、Ｒ２４およびＲ２５は独立して、水素および低級アルキルから選ばれる。
Ｒ２２は、低級アルキルである。そして、
ｎは、０または１である］
【請求項１０】
Ｘ−Ｒ２は、
【化８】
2004522713.tif 000106
である請求項７に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
［式中、
Ｒ２ａは、
ａ）水素；
ｂ）直鎖または分枝のＣ２〜６アルキル；
ｃ）場合によりケトおよび／または２個までのＲ２７で置換されたシクロアルキル；
ｄ）場合により２個までのＲ２７で置換されたフェニル；
ｅ）場合によりケトおよび／または２個までのＲ２７で置換されたヘテロ環；および
ｆ）ペンタフルオロアルキルまたは３個までの置換基によって置換されたＣ１〜４アルキル（該置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ＯＲ２８、ＮＲ２８Ｒ２９、ＣＯ２Ｒ２８、アリール、ヘテロ環および／またはシクロアルキルであって、該アリール、ヘテロ環および／またはシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノおよびアルキルの２個までで置換される）
から選ばれる。
Ｒ２ｂは、場合により２個までのＲ２７で置換された単環または二環のヘテロ環である。
各Ｒ２７は独立して、水素、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシおよびベンジルオキシから選ばれる。そして、
Ｒ２８およびＲ２９は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、フェニルおよびベンジルから選ばれる］
【請求項１１】
請求項７に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
［該化合物中、
Ｒ２ａは、
ａ）直鎖または分枝のＣ２〜６アルキル；
ｂ）場合によりハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシおよびトリフルオロメチルの２個までで置換されたフェニル；
ｃ）場合によりＣ１〜４アルキルおよび／またはヒドロキシの２個までで置換されたＣ３〜６シクロアルキル；
ｄ）群：
ｉ）ハロゲン，
ｉｉ）トリフルオロメチル、
ｉｉｉ）シアノ、
ｉｖ）Ｃ１〜４アルコキシ、
ｖ）フェニルオキシ、
ｖｉ）ベンジルオキシ、
ｖｉｉ）ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）および／またはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、
ｖｉｉｉ）場合によりハロゲンおよび／またはメトキシの２個までで置換されたフェニル、
ｉｘ）ヘテロ環（これは、ピリジニル、インドリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、トリアジニル、ピペラジニル、インデニルおよびピペラジニルから選ばれ、該ヘテロ環は場合により１〜２個のＣ１〜４アルキルで置換される）
ｘ）Ｃ３〜６シクロアルキル
の３個までで置換された、直鎖または分枝のＣ１〜４アルキルから選ばれる。
Ｒ２ｂは、ジアゼピニル、モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選ばれる５〜７員の単環式へテロ環であり、該ヘテロ環は場合によりＣ１〜４アルキル、フェニルおよび／またはベンジルで置換される］
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ１０は独立して水素もしくはＣＨ３である請求項７に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ６は水素である請求項７に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項１４】
Ｙは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＨＳＯ２−であり、Ｒ１８はアリールもしくは置換アリールであって、該置換基はアルキル、ＯＣＨ３、ＣＦ３、シアノもしくはハロゲンである請求項７に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項１５】
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３−であり、Ｒ２３は水素もしくは低級アルキルであり、Ｒ１８はＣ１〜４アルコキシもしくは場合により置換されたアリールであって、該置換基はアルキル、ＯＣＨ３、ＣＦ３、シアノもしくはハロゲンである請求項７に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項１６】
式：
【化９】
2004522713.tif 000107
（式中、Ｒ３３は低級アルキルである）
を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３およびＲ３３はメチルであり、Ｒ１およびＲ６は水素であり、そしてＲ２は直鎖もしくは分枝のＣ２〜６アルキルまたは場合により置換されたベンジルである請求項１６に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
【請求項１８】
（ｉ）Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−Ｎ，５−ジメチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
３−［［６−［（ヘキサヒドロ−４−メチル−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）カルボニル］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド；
４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−プロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−［［５−メチル−６−（４−モルホリニルカルボニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ］ベンズアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド
４−［［５−（（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−［［５−（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−フェニエチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−フルオロフェニル］メチル］−４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−［［５−（（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−［［５−メチル−６−［［４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］カルボニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ］ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−シクロペンチル−４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−１Ｈ−インドール−３−イルエチル）−４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−ブチル−４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−（２−メチルブチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フラニルメチル）−４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−（２−チエニルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−（２−フェノキシエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−Ｎ，５−ジメチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−［［５−（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロエチル）−４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５，７−ジメチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）メチル］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−フェニルエチル］−４−［［５−（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−［［５−メチル−６−（１−ピロリジニルカルボニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ］ベンズアミド；
４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−［［５−（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルプロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−［［５−［［（４−シアノフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−Ｎ−エチル−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−［［５−［［（４−シアノフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ−５−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−［［５−［［［（４−シアノフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−プロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド
から選ばれる請求項７に記載の化合物；または、
（ｉｉ）それらの医薬的に許容し得る塩、水和物もしくはプロドラッグ。
【請求項１９】
Ｎ−エチル−４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−−６−カルボキサミド；
４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−プロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−［１−フェニルエチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；および
４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−［１−メチルプロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
から選ばれる請求項７に記載の化合物、およびそれらの医薬的に許容し得る塩。
【請求項２０】
式（ＩＩ）：
【化１０】
2004522713.tif 000108
を有する化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
［式中、
Ｒ３は、メチルまたはＣＦ３である。
Ｒ５は、水素または低級アルキルである。
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３−、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３−、−ＮＲ２３ＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＨ２である。
Ｙが−ＮＲ２３ＳＯ２−である場合にはＲ１８がＣ１〜４アルキルまたは１〜３個のＲ１９で置換されたアリールであることを除いて、Ｒ１８およびＲ２３は水素、アルキル、アルコキシ、アリールおよび１〜３個のＲ１９で置換されたアリールから選ばれる。
Ｘは−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１０ＣＯ２−、−ＮＲ１０ＳＯ２−、−ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１１−、−ＳＯ２ＮＲ１０−および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−から選ばれるか、あるいはＸは存在しない。
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＳＯ２Ｒ２２、−ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＨ２、−ＮＲ２１ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２４ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、ハロゲン、ニトロまたはシアノである。
Ｒ２は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７またはハロゲンである。
Ｒ１３およびＲ１９は各々独立して、アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミドおよびアリールオキシから選ばれ、Ｒ１３およびＲ１９基は各々、更にヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリールまたはアラルキルで置換され得る。
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２１、Ｒ２４およびＲ２５は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロおよび置換ヘテロシクロから選ばれる。
Ｒ２２は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロである。そして、
ｎは、０、１または２である］
【請求項２１】
式：
【化１１】
2004522713.tif 000109
を有する請求項２０に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
［式中、
Ｒ１８は、アルコキシ、アリールまたはＲ１９で置換されたアリールである。
Ｒ１およびＲ１０は、水素または−ＣＨ３である。そして、
Ｒ１３は、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、ニトロまたはシアノである］
【請求項２２】
式：
【化１２】
2004522713.tif 000110
［式中、
Ｒ２は、直鎖もしくは分枝のＣ２〜６アルキル、または場合により置換されたベンジルである。そして、
Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、水素、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよびトリフルオロメチルから選ばれる］
を有する請求項２０に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくはプロドラッグ。
【請求項２３】
Ｎ−エチル−４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドである請求項２０に記載の化合物、またはそのメタンスルホン酸塩を含む医薬的に許容し得る塩。
【請求項２４】
４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドである請求項２０に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２５】
４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−プロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドである請求項２０に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２６】
４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−［１−フェニルエチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドである請求項２０に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２７】
４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−［１−メチルプロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドである請求項２０に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２８】
請求項７に記載の化合物の少なくとも１つおよび医薬的に許容し得る担体または希釈物を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
請求項２０に記載の化合物の少なくとも１つおよび医薬的に許容し得る担体または希釈物を含む、医薬組成物。
【請求項３０】
炎症性疾患の処置方法であって、該処置の必要のある患者に請求項２８に記載の医薬組成物を投与することを含む該方法。
【請求項３１】
炎症性疾患は、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症性疾患、糖尿病、炎症性腸疾患、骨粗しょう症、乾癬、移植片対宿主拒絶反応、アテローム硬化症、並びに慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、痛風性関節炎および骨関節炎を含む関節炎から選ばれる、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（背景技術）
本発明は、ｐ３８αおよびβキナーゼに関連する疾患の処置方法、並びにｐ３８キナーゼ関連疾患を処置するのに有用なピロロトリアジン化合物、より具体的にはピロロトリアジン、ピロロトリアジンカルボキサミドおよびベンズアミド化合物に関する。
【０００２】
（背景技術）
多数のサイトカインは炎症性応答に関与し、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦ−αを含む。サイトカイン（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ−α）の過剰産生は、広範囲な疾患（例えば、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、内毒素ショック、骨粗しょう症、アルツハイマー疾患およびうっ血性心不全など）に関係する［ヘンリー（Ｈｅｎｒｙ）らによるＤｒｕｇｓ Ｆｕｔ．， ２４： １３４５−１３５４ （１９９９）； サリチュロ（Ｓａｌｉｔｕｒｏ）らによるＣｕｒｒ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ６： ８０７−８２３ （１９９９）］。ヒト患者における証拠は、サイトカインのタンパク質拮抗薬が慢性炎症性疾患の処置に有用であることを示唆しており、例えばＴＮＦ−αに対するモノクローナル抗体（エンブレル（Ｅｎｂｒｅｌ））［ランキン（Ｒａｎｋｉｎ）らによるＢｒ． Ｊ． Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．， ３４： ３３４−３４２ （１９９５）］および可溶性ＴＮＦ−α受容体融合タンパク質（エタナーセプト（Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ））［モレランド（Ｍｏｒｅｌａｎｄ）らによるＡｎｎ． Ｉｎｔｅｒｎ． Ｍｅｄ．， １３０： ４７８−４８６ （１９９９）］を挙げられる。
【０００３】
ＴＮＦ−αの生合成は外部刺激（例えば、マイトジェン、感染性生物または外傷）に対する応答の際に多数の細胞種において生じる。ＴＮＦ−α産生の重要なメディエータはマイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼ（特に、ｐ３８キナーゼ）である。これらのキナーゼは、様々なストレス刺激（これは、炎症誘発性サイトカイン、内毒素、紫外線および浸透圧ショックを含むが、これらに限定されない）に対する応答において活性化される。ｐ３８の活性化は、ｐ３８イソ型に特有なＴｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒモチーフ中にあるトレオニンおよびチロシン上での上流ＭＡＰキナーゼキナーゼ（ＭＫＫ３およびＭＫＫ６）による二重ホスホリル化を必要とする。
【０００４】
ｐ３８の４つの公知のイソ型、すなわちｐ３８−α、ｐ３８β、ｐ３８γおよびｐ３８δが存在する。該αおよびβイソ型は炎症性細胞中で発現され、そしてそれらはＴＮＦ−α産生の重要なメディエータである。細胞中でのｐ３８αおよびβ酵素の抑制は、ＴＮＦ−α発現のレベルを低下させる。また、炎症性疾患の動物モデルにおけるｐ３８αおよびβインヒビターの投与により、それらのインヒビターがそれらの疾患を処置するのに有用であることが分かっている。従って、ｐ３８酵素はＩＬ−１およびＴＮＦ−αによって媒介される炎症性反応において重要な役割を果たしている。炎症性疾患を処置するのに使用するための、ｐ３８キナーゼおよびサイトカイン（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ−α）を阻害すると報告されている化合物は、米国特許第６，２７７，９８９号および第６，１３０，２３５号（シノス社（Ｓｃｉｏｓ， Ｉｎｃ））；米国特許第６，１４７，０８０号および第５，９４５，４１８（ベルテックス社（Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ））； 米国特許第６，２５１，９１４号、第５，９７７，１０３号および第５，６５８，９０３号（スミス−クライン社（Ｓｍｉｔｈ−Ｋｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｃｏｒｐ．））； 米国特許第５，９３２，５７６号および第６，０８７，４９６号（Ｇ． Ｄ．シアル社（Ｇ． Ｄ． Ｓｅａｒｌｅ ＆ Ｃｏ．））； ＷＯ ００／５６７３８およびＷＯ ０１／２７０８９（アストラゼネカ社（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ））； ＷＯ ０１／３４６０５（ジョンソンアンドジョンソン社（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ））； ＷＯ ００／１２４９７ （ｐ３８キナーゼインヒビターとしてのキナゾリン誘導体）； ＷＯ ００／５６７３８ （同じ目的のためのピリジン誘導体およびピリミジン誘導体）； ＷＯ ００／１２４９７ （ｐ３８キナーゼインヒビターとの関係を記載する）；およびＷＯ ００／１２０７４ （ｐ３８インヒビターとして有用なピペラジン化合物およびピペリジン化合物）に開示されている。
【０００５】
本発明は、ｐ３８キナーゼ活性に関連する疾患の処置方法を提供するものであって、該方法は該処置の必要な患者にあるピロロトリアジン化合物を投与することを含む。本発明は更に、キナーゼインヒビター、特にキナーゼｐ３８αおよびβとして有用な、選ばれたピロロトリアジン化合物（これは、例えば５−メチルおよび５−トリフルオロメチルピロロトリアジン−６−カルボキサミド化合物を含む）を提供する。チロシンキナーゼインヒビターとして有用なピロロトリアジン化合物は、米国特許出願番号０９／５７３，８２９（２０００年５月１８日出願）（本譲受人に譲渡された）に開示されている。ｓＰＬＡ２阻害性活性を有すると報告されている、酸性基で置換されたピロロトリアジン化合物は、ＷＯ ０１／１４３７８ Ａｌ（シオノギ社（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ ＆ Ｃｏ．， Ｌｔｄ））（日本で２００１年３月１日に公開）に開示されている。 本明細書中に記載の特許出願、特許および刊行物の各々は本明細書の一部を構成する。
【０００６】
（発明の概要）
本発明はｐ３８キナーゼ活性に関連する疾患の１つ以上の処置方法に関するものであって、該方法は該処置の必要な患者に式（Ｉ）：
【化１３】
2004522713.tif 000003
を有する医薬的に活性な化合物またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の１つ以上を投与することを含む。
［式中、
Ｒ３は、水素、メチル、ペルフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、シアノまたはＮＨ２である。
Ｘは−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１０ＣＯ２−、−ＮＲ１０ＳＯ２−、−ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１１−、−ＳＯ２ＮＲ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、ハロゲン、ニトロおよびシアノから選ばれるか、あるいはＸは存在しない。
ＺはＯ、Ｓ、ＮおよびＣＲ２０から選ばれ、ＺがＣＲ２０である場合には、該炭素原子は場合によりＲ４およびＲ５によって置換された二環のアリールまたはヘテロアリールである。
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＳＯ２Ｒ２２、−ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＨ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２１ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２４ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、ハロゲン、ニトロまたはシアノである。
Ｒ２は、以下の群から選ばれる：
ａ）Ｘが−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１０ＣＯ２−または−ＮＲ１０ＳＯ２−である場合にはＲ２が水素でないという条件で、水素である；
ｂ）場合により４個までのＲ２６で置換されたアルキル、アルケニルおよびアルキニルまたはペンタフロオロアルキルである；
ｃ）場合により３個までのＲ２７で置換されたアリールおよびヘテロアリールである；
ｄ）場合によりケト（＝Ｏ）、３個までのＲ２７で置換されており、および／または炭素数が３〜４個の炭素−炭素橋を有する、ヘテロシクロおよびシクロアルキルである；あるいは、
ｅ）Ｘがハロゲン、ニトロまたはシアノである場合には、Ｒ２は存在しない。
（ｉ）Ｒ４は、置換アリール、ＮＨＳＯ２アルキルで置換されたアリール、置換ヘテロアリール、または場合により置換された二環で７〜１１員の飽和もしくは不飽和の炭素環もしくはヘテロシクロ環であって；
ＺがＯもしくはＳである場合にはＲ５が存在しないことを除いて、Ｒ５は水素、アルキルまたは置換アルキルであるか；あるいは、
（ｉｉ）Ｒ４およびＲ５はＺと一緒になって、場合により置換された二環で７〜１１員のアリールまたはヘテロアリールである。
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７またはハロゲンである。
Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロおよび置換ヘテロシクロから選ばれる。
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２１、Ｒ２４およびＲ２５は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロおよび置換ヘテロシクロから選ばれる。
Ｒ２０は水素、低級アルキルまたは置換アルキルであるか；あるいは、Ｒ２０はそれが結合している炭素がＲ４およびＲ５と一緒になって不飽和で二環のアリールまたはヘテロアリールの部分である場合には、存在しない。
Ｒ２２は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロである。
Ｒ２６は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ハロアルコキシ、ケト（＝Ｏ）、ニトロ、シアノ、−ＳＲ２８、−ＯＲ２８、−ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８ＳＯ２、−ＮＲ２８ＳＯ２Ｒ２９、−ＳＯ２Ｒ２８、−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９、−ＣＯ２Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２９、−ＮＲ２８ＣＯ２Ｒ２９、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル；場合により１〜３個のＲ２７で置換されたアリール；場合によりケト（＝Ｏ）、１〜３個のＲ２７で置換されているか、または炭素数が３〜４個の炭素−炭素橋を有するシクロアルキル；場合によりケト（＝Ｏ）、１〜３個のＲ２７で置換されているか、または炭素数が３〜４個の炭素−炭素橋を有するヘテロシクロから選ばれる。ここで、Ｒ２８およびＲ２９は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＣ３〜７ヘテロ環から選ばれるか、あるいは一緒になってＣ３〜７ヘテロ環を形成する。そして、Ｒ２８およびＲ２９は各々、場合によりアルキル、アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシおよびベンジルオキシの２個までで置換される。
Ｒ２７は、アルキル、Ｒ３２および１〜３個のＲ３２で置換されたＣ１〜４アルキルから選ばれ、ここでＲ３２基は独立してハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＳＲ３０、−ＯＲ３０、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０ＳＯ２、−ＮＲ３０ＳＯ２Ｒ３１、−ＳＯ２Ｒ３０、−ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０ＣＯ２Ｒ３１、および場合により置換された３〜７員の炭素環またはヘテロ環から選ばれ、該置換基はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノまたはシアノである。ここで、Ｒ３０およびＲ３１は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびヘテロ環から選ばれるか、あるいは一緒になってＣ３〜７ヘテロ環を形成し得る］
【０００７】
本発明は更に、ｐ３８キナーゼαおよびβ、並びにＴＮＦ−αのインヒビターとして驚くべき有利な活性を有し、且つ式（ＩＩ）：
【化１４】
2004522713.tif 000004
の化合物、およびその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を有する化合物に関する。
［式中、
Ｒ３は、メチルまたはＣＦ３である。
Ｒ５は、水素またはアルキルである。
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３−、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３−、−ＮＲ２３ＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＲ２３−である。
Ｙが−ＮＲ２３ＳＯ２−である場合にはＲ１８がＣ１〜４アルキルまたは場合により１〜３個のＲ１９で置換されたアリールであることを除いて、Ｒ１８およびＲ２３は水素、アルキル、アルコキシ、アリールおよび１〜３個のＲ１９で置換されたアリールから選ばれる。
Ｒ１３およびＲ１９は各々独立して、アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、アルキルスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミドおよびアリールオキシから選ばれ、Ｒ１３および／またはＲ１９基は各々、更にヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリールまたはアラルキルで置換され得る。
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は、式（Ｉ）の化合物について上で定義する通りである］
【０００８】
（発明の記載）
本発明に記載するのに使用する様々な用語の定義を、以下に示す。これらの定義は、個別にまたはより大きな基の一部のいずれかとして、特定の例で特に限定しない限り、本明細書中で使用する該用語に適用する。
【０００９】
用語「アルキル」は、炭素数が１〜２０個、好ましくは炭素数が１〜７個の直鎖または分枝の無置換の炭化水素基を意味する。用語「低級アルキル」とは、炭素数が１〜４個の無置換のアルキル基を意味する。下付きをアルキルまたは他の基について使用する場合には、該下付きは該基が含み得る炭素原子の数を意味する。用語「Ｃ０〜４アルキル」は、結合および炭素数が１〜４個のアルキル基を含む。
【００１０】
用語「置換アルキル」とは、１〜４個の置換基によって置換されたアルキル基を意味する。該置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、二置換アミン（ここで、該２個のアミノ置換基はアルキル、アリールまたはアラルキルから選ばれる）、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド（例えば、ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ２）、置換カルバミル（例えば、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキル、または該窒素上にアルキル、アリールもしくはアラルキルから選ばれる２つの置換基が存在するそれら）、アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノおよび置換もしくは無置換のヘテロ（例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジニルなど）から選ばれる。該アルキル上の該置換基が更に置換される場合には、そのものはアルキル、アルコキシ、アリールまたはアラルキルを有するであろう。
【００１１】
用語「アルキル」を別の基と組み合わせて使用する場合には（例えば、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルにおいて）、これは該基がアルキル基（これは、分枝または直鎖であり得る）と直接に結合することを意味する。例えば、「置換シクロアルキルアルキル」などにおける置換基の場合には、該基のアルキル部分が分枝または直鎖であることに加えて、置換アルキル基として上記のとおり置換され得たり、および／または該連結基が該基について本明細書中に示す通り置換され得る。
【００１２】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００１３】
用語「アリール」とは、環部分の炭素数が６〜１２個である単環または二環の芳香族炭化水素基を意味し、例えばフェニル基、ナフチル基およびビフェニル基を挙げられる。該アリールが置換される場合には、該アリールの各環は置換され得る。
【００１４】
用語「置換アリール」とは、１〜４個の置換基によって置換されたアリール基を意味する。ここで、該置換基はアルキル、置換アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミドおよびアリールオキシを挙げられる。該置換基は、更にヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アルキルまたはアラルキルによって置換され得る。
【００１５】
用語「アラルキル」とは、アルキル基で直接に結合したアリール基を意味し、例えばベンジルを挙げられる。ここで、該アルキル基は分枝または直鎖であり得る。「置換アラルキル」の場合には、該基のアルキル部分が分枝または直鎖であることに加えて、置換アルキル基について上記の通り置換され得たり、および／または該アリール部分が置換アリールについて示す通り置換され得る。従って、用語「場合により置換されたベンジル」とは、基：
【化１５】
2004522713.tif 000005
［式中、
各Ｒ基は、水素であり得たり、あるいはアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシおよびベンジルオキシおよび上記の他の基から選ばれ得る］
を意味する。これらの「Ｒ」基の少なくとも２つは水素であるべきであり、「Ｒ」基の少なくとも５つが水素であることが好ましい。好ましいベンジル基は、式：
【化１６】
2004522713.tif 000006
で定義される分枝のアルキル部分を含む。
【００１６】
用語「ヘテロアリール」とは、例えば少なくとも１つのヘテロ原子および少なくとも１つの炭素を含有する環を有する４〜７員の単環、７〜１１員の二環または１０〜１５員の三環を意味する。ヘテロ原子を含有する該ヘテロアリール基の各環は、各環におけるヘテロ原子の総数が４以下であって各環が少なくとも１つの炭素原子を有するという条件で、１つもしくは２つの酸素原子もしくは硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含み得る。二環基および三環基を完成させる縮合環は炭素のみを含むことができ、飽和、一部飽和または不飽和であり得る。該窒素原子および硫黄原子は場合により酸化され得て、および該窒素原子は場合により４級化され得る。二環または三環であるヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全な芳香環を含まなければいけないが、他の縮合環は芳香族であっても非芳香族であってもよい。該ヘテロアリール基はいずれかの環におけるいずれかの利用可能な窒素または炭素上で結合し得る。
【００１７】
「置換ヘテロアリール」は、該ヘテロアリール基を含めた該環のいずれか１つ以上で１〜４個の置換基を有する。該置換基は、ヘテロ環基について以下に示す基から選ばれ得る。
【００１８】
典型的な単環ヘテロアリール基は、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル（すなわち、式：
【化１７】
2004522713.tif 000007
）、チアジアゾリル、 イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどを含む。
【００１９】
典型的な二環ヘテロアリール基は、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾキサオキソリル（ｂｅｎｚｏｘａｘｏｌｙｌ）、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどを含む。
【００２０】
典型的な三環ヘテロアリール基は、カルバゾリル、ベンジドリル（ｂｅｎｚｉｄｏｌｙｌ）、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。
【００２１】
用語「アルケニル」とは、炭素数が２〜２０個、好ましくは炭素数が２〜１５個、最も好ましくは炭素数が２〜８個であって、１〜４個の二重結合を有する直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。
【００２２】
用語「置換アルケニル」とは、０〜２個の置換基で置換されたアルケニル基を意味する。ここで、該置換基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノ、並びに置換および無置換のヘテロ環（これは、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジルなどを含む）から選ばれる。
【００２３】
用語「アルキニル」とは、炭素数が２〜２０個、好ましくは炭素数が２〜１５個、最も好ましくは炭素数が２〜８個であって、１〜４個の三重結合を有する直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。
【００２４】
用語「置換アルキニル」とは、置換基によって置換されたアルキニル基を意味する。ここで、該置換基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノ、並びに置換または無置換のヘテロシクロ（例えば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジルなど）から選ばれる。
【００２５】
用語「シクロアルキル」とは、飽和または一部不飽和の非芳香族環状炭化水素環を意味し、このものは１〜３個の環を含有して、環当たり３〜７個の炭素を含有することが好ましい。このものは更に不飽和のＣ３〜Ｃ７炭素環と縮合し得る。典型的な基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシルおよびアダマンチルを含む。「置換シクロアルキル」とは、アルキル基もしくは上記の置換アルキル基の１つ以上、またはアルキル置換基として上記の基の１つ以上で置換される。
【００２６】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環状」および「ヘテロシクロ」とは各々、完全に飽和または不飽和で芳香族または非芳香族の環状基を意味する。これは、例えば４〜７員の単環、７〜１１員の二環、または１０〜１５員の三環であって、少なくとも１つの炭素原子を含有する環中に少なくとも１つのヘテロ原子を有する。従って、用語「ヘテロ環」とは、上記のヘテロアリール基を含む。ヘテロ原子を含有する該ヘテロ環状基の各環は１、２または３個のヘテロ原子を有し得て、ここで該ヘテロ原子は窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれ、該窒素および硫黄のヘテロ原子は場合により酸化されることもあり、および該窒素ヘテロ原子は場合により４級化されることもある。該ヘテロ環状基はいずれかのヘテロ原子または炭素で結合し得る。
【００２７】
典型的な単環ヘテロ環状基は、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オオキセタニル、ピラゾリニル、イミダジリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモリホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、ジオキサニル、テトラヒドロ１，１−ジオキソチエニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル（ｔｈｉｉｒａｎｙｌ）、トリアジニルおよびトリアゾリルなどを含む。
【００２８】
典型的な二環ヘテロ環状基は、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、キノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、フルオロピリジル（例えば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，１−ｂ］ピリジニル）またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾチオピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニルなどを含む。．
【００２９】
より小さいヘテロ環（例えば、エポキシドおよびアジリジン）をも含む。
【００３０】
「置換ヘテロ環」は、上記のアルキル基またはアラルキル基の１つ以上および／またはアルキル置換基として上記の基の１つ以上で置換される。
【００３１】
特に断わらない限り、具体的に命名したヘテロシクロまたはヘテロアリールについて記載する場合には、該記載は最大数の非集積二重結合または該最大数よりも少ない二重結合を有するそれらの系（ｓｙｓｔｅｍ）を含むことを意図する。従って、例えば用語「イソキノリン」とは、イソキノリンおよびテトラヒドロイソキノリンを意味する。用語「ジアゼピン」とは、少なくとも１つの７原子環を有し且つ該７員環に２つの窒素原子を有するヘテロ環を意味し、このものは完全な飽和または不飽和のジアゼオピンを含む。
【００３２】
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄および窒素を含むであろう。
【００３３】
用語「ハロアルキル」とは、１つ以上のハロ置換基を有するアルキルを意味する。
【００３４】
用語「ペルフルオロメチル」とは、１、２または３個のフルオロ原子で置換されたメチル基、すなわちＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＦ３を意味する。用語「ペルフルオロアルキル」とは、１〜５個のフッ素原子を有するアルキル基、例えばペンタフルオロエチルを意味する。
【００３５】
用語「ハロアルコキシ」とは、１つ以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、「ハロアルコキシ」は−ＯＣＦ３を含む。
【００３６】
用語「炭素環」とは、全ての環における全ての原子が炭素である飽和または不飽和の単環または二環を意味する。従って、該用語はシクロアルキルおよびアリール環を含む。該炭素環は置換され得て、その場合に該置換基はシクロアルキル基およびアリール基についての上記の基から選ばれる。
【００３７】
本明細書で使用する用語「不飽和」とは、環または基を意味するのに使用し、該環または基は完全な不飽和または部分的な不飽和であり得る。
【００３８】
置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アリール、置換ヘテロ環、置換シクロアルキルなどと組み合わせた上記の様々な基についての定義は、以下の通りである。アルコキシは−ＯＲａであり、アルカノイルは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａであり、アリールオキシは−ＯＡｒであり、アルカノイルオキシは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、アミノは−ＮＨ２であり、アルキルアミノは−ＮＨＲａであり、アリールアミノは−ＮＨＡｒであり、アラルキルアミノは−ＮＨ−Ｒｂ−Ａｒであり、二置換アミンまたはジアルキルアミノは−ＮＲｃＲｄであり、アルカノイルアミノは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａであり、アロイルアミノは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ａｒであり、アルアルカノイルアミノは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ−Ａｒであり、チオールは−ＳＨであり、アルキルチオは−ＳＲａであり、アリールチオは−ＳＡｒであり、アラルキルチオはＳ−Ｒｂ−Ａｒであり、アルキルチオノは−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａであり、アリールチオノは−Ｓ（＝Ｏ）Ａｒであり、アラルキルチオノは−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ−Ａｒであり、アルキルスルホニルは−ＳＯ（ｑ）Ｒａであり、アリールスルホニルは−ＳＯ（ｑ）Ａｒであり、アリールスルホニルアミンは−ＮＨＳＯ（ｑ）Ａｒであり、アルキルスルホニルアミンは−ＮＨＳＯ２Ｒａであり、アラルキルスルホニルは−ＳＯ（ｑ）ＲｂＡｒであり、スルホンアミドは−ＳＯ２ＮＨ２であり、ニトロは−ＮＯ２であり、カルボキシは−ＣＯ２Ｈであり、カルバミルは−ＣＯＮＨ２であり、置換カルバミルは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｃまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、アルコキシカルボニルは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり、カルボキシアルキルは−Ｒｂ−ＣＯ２Ｈであり、スルホン酸は−ＳＯ３Ｈであり、アリールスルホニルアミンは−ＮＨＳＯ（ｑ）Ａｒであり、グアニジノは
【化１８】
2004522713.tif 000008
であり、およびウレイドは
【化１９】
2004522713.tif 000009
である。ここで、Ｒａは上記のアルキルであり、Ｒｂは上記のアルキレンであり、ＲｃおよびＲｄはアルキル、アリールおよびアラルキルから選ばれ、Ａｒは上記のアリールであり、そしてｑはまたは３である。
【００３９】
本明細書において、それらの基および置換基は安定な分子および化合物を与えるために、当該分野の当業者によって選ぶことができる。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は塩を形成することができ、これもまた本発明の範囲内にある。例えば、本発明の化合物を単離したりまたは精製するのに他の塩もまた有用であるが、医薬的に許容し得る（すなわち、非毒性で生理学的に許容し得る）塩が好ましい。本明細書の式（Ｉ）の化合物についてのすべての記載は、式（Ｉａ）〜（Ｉｉ）の化合物、並びに式（ＩＩ）および（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）の化合物を含むが、これらに限定されないことを意図する。式（ＩＩ）の化合物についての全ての記載は、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）の化合物を含むことを意図する。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムおよびリチウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）および有機塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジンおよびアミノ酸（例えば、アルギニン、リシン））などと塩を形成することができる。それらの塩は当該分野の当業者にとって知られる通り、得ることができる。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、様々な有機酸または無機酸と塩を形成することができる。それらの塩としては、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、リンゴ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸と形成する塩、並びに様々な他の塩（例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩など）を含む。それらの塩は、当該分野の当業者にとって知られる通り得ることができる。
【００４３】
それらの化合物の塩形態は、化合物の溶解速度および経口バイオアベイラビリティーを改善するのに有利であり得る。式（Ｉ）の選ばれる化合物としては、メシレート塩および／または硫酸水素塩を十分に得ることができる（例えば、本明細書の実施例１２５を参照）。メシレート塩および硫酸水素塩は共に、非吸湿性で非常に水溶性であって、固体状態で安定であることが分かった。
【００４４】
加えて、両性イオン（「内部塩」）を得ることができる。
【００４５】
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物でまたは純粋もしくは実質的に純粋な形態のいずれかであると企図する。本発明に記載の化合物の定義は、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物を含む。ラセミ形態および特有の活性を有する単離された光学異性体を含む。該ラセミ形態は物理的な方法（例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶法、分離もしくは結晶化、またはキラルクロマトグラフィーによる分離）によって分割することができる。該個々の光学異性体は、該ラセミ体から通常の方法（例えば、光学活性な酸との塩形成および続く結晶化）によって得ることができる。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物はプロドラッグ形態をも有し得る。インビボで変換されて生理活性な薬物（すなわち、式Ｉの化合物）を与えるであろういずれかの化合物は、本発明の範囲内およびその精神の範囲内にあるプロドラッグである。
【００４７】
様々な形態のプロドラッグが、当該分野においてよく知られている。それらのプロドラッグ誘導体については例えば、以下を参照。
ａ） Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄらによる編（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５）、および Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ４２， ｐ． ３０９−３９６（Ｋ． Ｗｉｄｄｅｒらによる編（Ａｃａｍｅｄｉｃ Ｐｒｅｓｓ， １９８５）；
ｂ） Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる編， ５章，「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる編 ｐ． １１３−１９１ （１９９１））；並びに
ｃ） Ｈ． ＢｕｎｄｇａａｒｄによるＡｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ８， １−３８ （１９９２）
（これらは各々、本明細書の一部を構成する）。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）もまた本発明の範囲内であることを更に理解すべきである。溶媒和の方法は通常当該分野において知られる。
【００４９】
好ましい化合物
本発明の好ましい態様は、式（Ｉ）および（ＩＩ）の好ましい化合物、並びに（Ｉ）および（ＩＩ）の好ましい化合物を投与することを含むｐ３８キナーゼ活性に関連する疾患の処置方法を含む。好ましい化合物は、式（Ｉ）：
【化２０】
2004522713.tif 000010
を有する化合物、およびその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグまたは溶媒和物である。
［式中、
Ｒ３は、メチル、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３である。
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−から選ばれるか、あるいはＸは存在しない。
Ｚは、Ｎである。
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＳＯ２Ｒ２２、−ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＨ２、−ＮＲ２１ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２４ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、ハロゲン、ニトロまたはシアノである。
Ｒ２は、水素、Ｃ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜４アルキル、アリール、アラルキル、置換アリール、置換アラルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環もしくは置換ヘテロ環、または場合により置換されたシクロアルキルアルキルもしくはヘテロシクロアルキルである。
Ｒ４は、１つのＲ１２および０〜３個のＲ１３で置換されたアリールまたはヘテロアリールである。
Ｒ５およびＲ１０は独立して、水素および低級アルキルから選ばれる。
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７またはハロゲンである。
Ｒ１２は、カルバミル、スルホンアミド、アリールスルホニルアミンまたはウレイドであって、それらの各々は場合により２個までのヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリールおよびアラルキルで置換されているか；あるいは、
Ｒ１２はアルキルスルホニルアミンである。
各Ｒ１３は独立して、アルキル、置換アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−ＯＲ１４、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＲ１５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１５、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール−Ｒ１７、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨＲ１７、−ＣＯＮＨＲ１７および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１７から選ばれる。
Ｒ１４は、水素、アルキルまたはアリールである。
Ｒ１５は、水素またはアルキルである。
Ｒ１６は、水素、アルキル、アラルキルまたはアルカノイルである。
Ｒ１７は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリールまたはアラルキルである。
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ２４およびＲ２５は独立して、水素およびアルキルから選ばれる。そして、
Ｒ２２は、アルキルまたは置換アルキルである］
【００５０】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３基はメチル、トリフルオロメチルまたはメトキシであることが好ましく、メチルが最も好ましい。Ｘは、−ＣＯ２−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−であることが好ましく、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−が最も好ましい。Ｚは、Ｎが好ましい。Ｒ４は、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであることが好ましく；カルバミル、置換カルバミル、アリールスルホニルアミド、置換アリールスルホニルアミド、ウレイドまたは置換ウレイドの少なくとも１つで置換され、且つ場合により１つもしくは２つのＣ１〜４アルキルもしくはハロゲンで置換されたフェニルであることがより好ましい。Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（場合により置換されたフェニル）の少なくとも１つで置換され、且つ場合によりＣ１〜４アルキルで置換されたフェニルであることが最も好ましい。Ｒ５は水素または低級アルキルであることが好ましく、水素であることがより好ましい。
【００５１】
好ましい化合物において、Ｒ１およびＲ６は本明細書中で定義する置換基の群から選ばれ得る；しかしながら、それらは水素、ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ハロゲン、ニトロおよびシアノから選ばれることが有利であり、Ｒ１およびＲ６は水素であることが最も好ましい。Ｒ２は、アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであることが好ましく、直鎖もしくは分枝のＣ２〜６アルキルまたは場合により置換されたベンジルであることがより好ましい。そのメシレート塩は好ましい塩の形態である。
【００５２】
従って、好ましい化合物は更に、式（ＩＩ）：
【化２１】
2004522713.tif 000011
を有する化合物、およびその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグまたは溶媒和物を含む。
［式中、
Ｒ３は、メチル、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３である。
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＯ２−である。
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＳＯ２−である。
Ｒ１０は、水素または低級アルキルである。
Ｙが−ＮＨＳＯ２−である場合にはＲ１８が−Ｃ１〜４アルキル、アリールまたは、Ｒ１９で置換されたアリールであることを除いて、Ｒ１８は水素、アルキル、アルコキシ、アリールおよび１〜３個のＲ１９で置換されたアリールから選ばれる。
Ｒ１３はフェニル環Ａのいずれか利用可能な炭素原子と結合し、各Ｒ１３は独立して、アルキル、置換アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−ＯＲｌ４、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＲ１５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１５、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール−Ｒ１７、−ＳＯ２ＮＨＲ１７、−ＣＯＮＨＲ１７および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１７から選ばれる。
Ｒｌ４、Ｒｌ５、Ｒ１６およびＲ１７は、水素またはアルキルである。
各Ｒ１９は、アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホニルアミドおよびアリールオキシから選ばれて、各Ｒ１９基は更にヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリールまたはアラルキルで置換され得る。
ｎは、０、１または２である。そして、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は式（Ｉ）の化合物について上で定義する通りである］
【００５３】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）：
【化２２】
2004522713.tif 000012
を有する化合物、およびその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグまたは溶媒和物が、より好ましい。
［式中、
Ｒ３は、メチルである。
Ｒ１およびＲ１０は、水素または−ＣＨ３である。
Ｒ２は、水素；直鎖もしくは分枝のＣ２〜６アルキル；場合によりケトおよび／または２個までのＲ２７で置換されたシクロアルキル；場合により２個までのＲ２７で置換されたフェニル；場合によりケトおよび／または２個までのＲ２７で置換されたヘテロ環；並びに、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ＯＲ２８、ＮＲ２８Ｒ２９、ＣＯ２Ｒ２８、アリール、ヘテロ環および／またはシクロアルキルの３個までで置換されたＣ１〜４アルキルから選ばれ、ここで該アリール、ヘテロ環および／またはシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノおよびアルキルの２個までで置換される。
Ｒ１８は、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニルまたは１つもしくは２個のＲ１９で置換されたフェニルである。
Ｒ１３およびＲ１９は、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、ニトロおよびシアノから選ばれる。
各Ｒ２７は独立して、水素、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシおよびベンジルオキシから選ばれる。
Ｒ２８およびＲ２９は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、フェニルおよびベンジルから選ばれる。そして、
ｎは、０、１または２である］
【００５４】
Ｒ２がヘテロシクロである場合には、そのものはジアゼピニル、モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選ばれることが有利であり、該ヘテロ環は場合によりＣ１〜４アルキル、フェニルおよび／またはベンジルで置換される。
【００５５】
式：
【化２３】
2004522713.tif 000013
［式中、
Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、水素、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、シアノまたはハロゲンである。そして、
Ｒ２は、Ｃ２〜６アルキルまたは場合により置換されたベンジルである。
Ｒ３３は、低級アルキルである。そして、
ｎは、０または１である］
を有する化合物が、最も好ましい。
【００５６】
有用性
本発明の化合物はｐ３８キナーゼ活性、特にイソ型ｐ３８αおよびｐ３８βの選択的なインヒビターである。従って、式（Ｉ）の化合物はｐ３８キナーゼ活性に関連する疾患を処置するのに有用性を有する。該疾患としては、サイトカインレベルがｐ３８による細胞内シグナル伝達の結果として調節される疾患、特にサイトカインＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−８およびＴＮＦ−αの過剰産生に関連する疾患を含む。本明細書で使用する「処置する」または「処置」とは、応答処置および予防的処置のいずれかまたは両方を包含し、例えば、該疾患もしくは障害の開始を抑制したりもしくは遅延させたり、該症状もしくは該疾患状態の完全なもしくは部分的な低下を得たり、および／または該疾患もしくは障害および／またはその症状を緩和したり、寛解したり、軽減したりもしくは治癒することを意味する。本明細書において「ｐ−３８α／βキナーゼ」の抑制について記載する場合には、これはｐ３８αおよび／またはｐ３８βのいずれかを抑制することを意味する。従って、ｐ３８α／βキナーゼの抑制についてのＩＣ５０値についての記載は、該化合物がｐ３８αおよびｐ３８βキナーゼの少なくとも一方またはその両方を抑制するのに有用性を有することを意味する。
【００５７】
ｐ３８α／βキナーゼのインヒビターとしてのそれらの活性について、式（Ｉ）の化合物はｐ３８キナーゼ関連疾患を処置するのに有用であり、該疾患としては例えば、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｂｏｎｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、増殖性疾患、血管形成疾患、感染性疾患、神経変性疾患およびウイルス性疾患を含むが、これらに限定されない。
【００５８】
より具体的には、本発明の化合物を用いて処置することができる具体的な病気または疾患は、例えば膵炎（急性または慢性）、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、内毒素によって誘発される炎症性反応、結核、アテローム硬化症、筋肉変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎（ｒｕｂｅｌｌａ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、急性滑膜炎、膵臓β−細胞疾患；大量の好中球の浸潤を特徴とする疾患；リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎疾患、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、ケイ肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植拒絶反応、感染症が原因の発熱および筋肉痛、感染症に二次的なカヘキシー、骨髄様（ｍｅｌｏｉｄ）形成、傷跡組織形成（ｓｃａｒ ｔｉｓｓｕｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）、潰瘍性大腸炎、胸やけ（ｐｙｒｅｓｉｓ）、インフルエンザ、骨粗しょう症、骨関節炎および多発性骨髄腫関連性の骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症ショックおよび細菌性赤痢；アルツハイマー疾患、パーキンソン病、外傷性障害が原因の脳虚血または神経変性疾患；固形腫瘍、眼球血管新形成および小児性血管腫を含めた血管形成疾患；急性肝炎感染症（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）を含むウイルス性疾患、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ＜ＡＲＣまたは悪性およびヘルペス；脳卒中、心筋虚血、脳卒中心発作（ｓｔｒｏｋｅ ｈｅａｒｔ ａｔｔａｃｋｓ）における虚血、器官嗅覚減退（ｏｒｇａｎ ｈｙｐｏｓｉａ）、血管過形成、心臓および腎臓の再かん流損傷、血栓症、心肥大、トロンビン誘発性の血小板凝集、内毒血症および／または毒素ショック症候群、およびプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ（ｓｙｎｄａｓｅ）−２関連疾患を含むが、これらに限定されない。
【００５９】
加えて、本発明のｐ３８インヒビターは、誘発性の炎症誘発性タンパク質（例えば、プロスタグラジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２））（これは、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）とも呼ばれる）の発現を抑制する。従って、別のｐ−３８関連疾患としては例えば、浮腫、鎮痛、発熱および痛み（例えば、神経筋の痛み、頭痛、癌が原因の痛み、歯痛および関節の痛み）を含む。本発明の化合物はまた、獣医学的なウイルス感染症（例えば、レンチウイルス感染症（これは、ウマ感染性貧血症ウイルスを含むがこれらに限定されない））；または、レトロウイルス感染症（これは、ネコの免疫不全症ウイルス、ウシの免疫不全症ウイルスおよびイヌの免疫不全症ウイルスを含む）を処置するのにも使用することができる。
【００６０】
用語「ｐ３８関連病気」または「ｐ３８関連の疾患または障害」を本明細書において使用する場合には、それぞれが、長期間繰り返される上記の病気の全て、並びにｐ３８キナーゼ活性によって影響を受けるいずれかの他の疾患を包含することを意図する。
【００６１】
従って、本発明はそれらの疾患を処置する方法を提供するものであって、該方法は該処置が必要な被験者に少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその塩の有効な量を投与することを含む。ｐ３８キナーゼ関連疾患の処置方法は、式（Ｉ）の化合物を単独で、あるいは互いにおよび／またはそれらの疾患を処置するのに有用な他の適当な治療学的な薬物と組み合わせて投与することを含むことができる。典型的なそれらの他の治療学的な薬物としては、例えばコルチコステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、ＣＳＡＩＤｓ、４−置換イミダゾ［１，２−Ａ］キノキサリン（これは、米国特許第 ４，２００，７５０号およびＳ． Ｃｅｃｃａｒｅｌｌｉらによる「Ｉｍｉｄａｚｏ［１，２−ａ］ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎ−４−ａｍｉｎｅｓ ： Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｃｌａｓｓ ｏｆ Ｎｏｎｘａｎｔｈｉｎｅ Ａ１−Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」 ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３巻， （１９９８）， ｐｐ． ９４３−９５５に開示されている）；インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチル酸、一酸化窒素および他の免疫抑制剤；核転位（ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ）インヒビター（例えば、デオキシスペルグアリン（ｄｅｏｘｙｓｐｅｒｇｕａｌｉｎ）（ＤＳＧ）；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）（例えば、イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブ）；ステロイド（例えば、プレドニゾンまたはデキサメタゾン）；抗ウイルス薬（例えば、アバカビル）；抗増殖性薬（例えば、メトトレキセート、レフルオノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ（Ｐｒｏｇｒａｆ））；細胞毒性薬（例えば、アザチプリン（ａｚａｔｈｉｐｒｉｎｅ）およびシクロホスファミド）；ＴＮＦ−αインヒビター（例えば、テニダップ（ｔｅｎｉｄａｐ））、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体、およびラパマイシン（シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）またはラパムネ（Ｒａｐａｍｕｎｅ））またはそれらの誘導体を含む。
【００６２】
上記の他の治療学的な薬物を本発明の化合物と組み合わせて使用する場合には、例えば医師用便覧（ＰＤＲ）に示されているかまたはさもなければ当該分野の当業者によって決められた量で使用することができる。本発明の方法において、それら他の治療学的な薬物を、本発明の化合物の投与の前、同時またはその後に投与することができる。
【００６３】
本発明はまた、ｐ３８キナーゼ関連疾患（これは、上記のＴＮＦ−α、ＩＬ−１および／またはＩＬ−８媒介疾患を含む）を処置することができる医薬組成物をも提供する。本発明の組成物は、上記の他の治療学的な薬物を含むことができ、そしてこのものは医薬製剤の分野においてよく知られる方法に従って、例えば通常の固体もしくは液体のビヒクルもしくは希釈剤、並びに所望の投与様式に適当な種類の医薬的な添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、芳香剤など）を用いることによって製剤化することができる。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物は、処置する疾患に適当ないずれかの方法によって投与することができ、該方法は部位特異的な処置または運搬される薬物の量についての要求に依存し得る。他の運搬方法が企図されるが、局所投与は通常皮膚関連疾患にとって好ましく、そして全身処置は癌性疾患または前癌性疾患にとって好ましい。例えば、該化合物は例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤もしくは液体製剤（これは、シロップを含む）の形態で経口的に；液剤、懸濁剤、ゲル剤もしくは軟膏の形態で局所的に；舌下で；頬側的に；非経口的に（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨非連結内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌ）注射もしくは注入法（例えば、減菌注入可能な水性または非水性液剤または懸濁剤））；鼻腔的に（例えば、吸入スプレーによる）；局所的に（例えば、クリーム剤または軟膏の形態で）；直腸的に（例えば、坐剤の形態で）；またはリポソーム的に運搬することができる。非毒性で医薬的に許容し得るビヒクルまたは希釈剤を含有する用量単位製剤を投与することができる。該化合物は、速効性放出または徐放性放出に適当な形態で投与することができる。速効性放出または徐放性放出は、適当な医薬組成物を用いて達成することができ、または特に徐放性放出の場合には、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどの装置を用いて達成することができる。
【００６５】
局所投与のための典型的な組成物としては、例えば局所用担体（例えば、ＰＬＡＳＴＩＢＡＳＥ（登録商標）（これは、ポリエチレンを用いてゲル化した鉱油）を挙げられる。
【００６６】
経口投与のための典型的な組成物としては、例えば懸濁液剤（このものは、例えばバルクを分解するための微結晶性セルロース、懸濁剤としてアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘性増強剤としてメチルセルロース、および例えば当該分野で知られる甘味剤または芳香剤；速効放出性の錠剤を含むことができる）；速効放出性の錠剤（このものは、例えば微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または当該分野で知られる他の賦形剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含むことができる）を含む。本発明の化合物は、例えば成型したり、圧縮したりまたは凍結乾燥した錠剤を、舌下および／または頬側的な投与によって経口的に運搬することもできる。典型的な組成物としては、例えば速く溶解する希釈剤（例えば、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリン）を含み得る。それらの製剤には、高分子量の賦形剤（例えば、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ））；粘膜ヘの接着を助ける賦形剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルデルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）および無水マレイン酸共重合体（例えば、ＧＡＮＴＲＥＺ（登録商標））；および運放出を制御する薬物（例えば、ＣＡＲＢＯＰＯＬ９３４（登録商標）などのポリアクリル酸共重合体）をも含むこともできる。滑沢剤（Ｌｕｂｒｉｃａｎｔｓ）、潤滑剤（ｇｌｉｄａｎｔｓ）、芳香剤、着色剤および安定化剤をも、製造および使用の容易さのために加えることができる。
【００６７】
鼻エアロゾールまたは吸入投与のための典型的な組成物としては液剤を含み、このものは、例えばベンジルアルコールまたは適当な保存剤、吸収および／またはバイオアベイラビリティを増大させるための吸収促進剤および／または例えば当該分野で知られる他の可溶化剤または分散剤を含むことができる。
【００６８】
非経口投与のための典型的な組成物としては、例えば注射可能な液剤または懸濁剤を含み、このものは例えば適当な非毒性で非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒（例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、等張性塩化ナトリウム溶液）または他の適当な希釈剤または湿潤剤および懸濁化剤（これは、合成モノ−またはジ−グリセリドおよび脂肪酸（例えば、オレイン酸）を含む）を含むことができる。
【００６９】
直腸投与のための典型的な組成物としては、坐剤を含み、このものは例えば適当な非刺激性賦形剤（例えば、ココアバター）、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコール（これは、通常の温度で固体であるが、直腸腔中で液化したりおよび／または溶解して該薬物を放出する）を含むことができる。
【００７０】
本発明の化合物の有効な量は、当該分野の当業者によって決定することができ、そしてこのものは哺乳動物にとって典型的な用量、１日当たり活性化合物を約０．０５〜１００ｍｇ／体重ｋｇを含み、これは１回投与または別個に分けた投与形態（例えば、１日当たり１〜４回）で投与することができる。いずれかの特定の被験者にとっての具体的な用量レベルおよび投与回数は様々な因子によって変えることができ、そしてそれに依存するであろう。該因子としては、例えば使用する具体的な化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用期間；被験者の種、年齢、体重、通常の健康、性別および食餌；投与の方法および時間；分泌速度；薬物の組み合わせおよび特定の疾患の激しさに依存するであろうと理解されるであろう。処置に好ましい被験者としては、動物、最も好ましくは哺乳動物種（例えば、ヒトおよび家畜動物（例えば、イヌ、ネコ、ウマなど）を含む。従って、用語「患者」を本明細書において使用する場合には、この用語は全ての被験者を含むことを意図し、ｐ３８酵素レベルの媒介によって影響を受ける哺乳動物種であることが最も好ましい。
【００７１】
本明細書の実施例に記載の化合物を含めた式（Ｉ）の化合物は、以下に記載のアッセイの１つ以上において調べられ、そしてｐ３８α／β酵素およびＴＮＦ−αのインヒビターとして活性を示した。
【００７２】
生物学的なアッセイ
ｐ３８キナーゼの生成
ヒトｐ３８α、βおよびγイソ型のｃＤＮＡをＰＣＲによってクローニングした。これらのｃＤＮＡをｐＧＥＸ発現ベクター（ファルマシア）中でサブクローニングした。ＧＳＴ−ｐ３８融合タンパク質をＥ．Ｃｏｌｉ中で発現させ、グルタチオンアガロースを用いたアフィニティークロマトグラフィーによって細菌ペレットから精製した。ｐ３８融合タンパク質を、常時活性型ＭＫＫ６と一緒にインキュベートすることによって活性化した。活性なｐ３８をアフィニティークロマトグラフィーによってＭＫＫ６から分離した。活性ｐ３８を、アフィニティークロマトグラフィーによってＭＫＫ６から分離した。常時活性型ＭＫＫ６を、Ｒａｉｎｇｅａｕｄらによる［Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ．， １２４７−１２５５ （１９９６）］に従って得た。
【００７３】
ＬＰＳで刺激したＰＢＭＣｓによるＴＮＦ−α産生
ヘパリン処置したヒト全血細胞は、健康なボランティアから得た。末梢血液単核細胞（ＰＢＭＣｓ）を、フィコル−ハイパーク（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ）勾配遠心分離によってヒト全血から精製し、アッセイ培地（１０％ウシ胎児血清を含有するＲＰＭＩ培地）中に濃度が５×１０６／ｍＬで再懸濁した。５０μＬの細胞懸濁液を、９６ウェル組織培養プレート中で被験化合物（０．２％ＤＭＳＯ含有アッセイ培地中で４×濃度）（５０μＬ）と一緒にＲＴで５分間インキュベートした。次いで、ＬＰＳ（１００μＬ、２００ｎｇ／ｍＬのストック溶液）を該細胞懸濁液に加え、該プレートを３７℃で６時間インキュベートした。インキュベート後に、該培養培地を集め、−２０℃で保存した。該培地中のＴＮＦ−α濃度を標準的なＥＬＩＳＡキット（ファルミンゲン−サンディエゴ（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ−Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）、ＣＡ）を用いて定量化した。ＴＮＦ−α濃度および被験化合物についてのＩＣ５０値（ＬＰＳで刺激したＴＮＦ−α産生を５０％抑制する該化合物の濃度）を、直線回帰分析によって算出した。
【００７４】
ｐ３８アッセイ
該アッセイをＶ底９６ウェルプレート中で行なった。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのトリスｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＮａＣｌおよび１ｍＭのＤＴＴ）中、３つの２０μＬの更なる酵素、基質（ＭＢＰおよびＡＴＰ）および被験化合物から調製した。細菌によって発現した活性化ｐ３８を、基質との反応を開始する前に、被験化合物と一緒に１０分間予めインキュベートした。該反応液を２５℃で４５分間インキュベートし、各試料に０．５Ｍ  ＥＤＴＡ（５μＬ）を加えることによって終止した。該反応混合物を、スカトロンマイクロ９６細胞ハーベスター（スカトロン（Ｓｋａｔｒｏｎ）社製）を用いて予め湿らせたフィルターマット上に吸引し、次いでＰＢＳを用いて洗浄した。次いで、該フィルターマットをマイクロ波オーブン中で１分間乾燥し、メルチレックス（ＭｅｌｔｉｌＬｅｘ）Ａシンチレーションワックス（ワラック（Ｗａｌｌａｃ）製）を用いて処理し、マイクロベータシンチレーションカウンターモデル１４５０（ワラック製）を用いてカウントした。抑制データを、プリズム（Ｐｒｉｓｍ）（グラフパッドソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄＳｏｆｔｗａｒｅ製）を用いた非線形最小自乗回帰によって分析した。該アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（１μＭ）、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（３ｍＭ）、ＭＢＰ（シグマ製番号１８９１）（２μｇ／ウェル）、ｐ３８（１０ｎＭ）、およびＤＭＳＯ（０．３％）とした。
【００７５】
ＬＰＳで刺激したマウスによるＴＮＦ−αの産生
マウス（バルブシー雌性、６〜８齢、ハーランラボ社（Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｓ）製、ｎ＝８処置群）に、減菌サリンに懸濁した５０μｇ／ｋｇのリポ多糖類（ＬＰＳ；Ｅ．Ｃｏｌｉ菌株０１１１：Ｂ４、シグマ製）を腹腔内注射した。９０分後に、マウスをＣＯ２：Ｏ２吸入によって鎮静させ、血液試料を得た。血清を分離し、商業主の指示（Ｒ ＆ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ミネアポリス、ＭＮ）により商業的なＥＬＩＳＡによってＴＮＦ−α濃度について分析した。
【００７６】
被験化合物は、ＬＰＳ注射前の様々な時間で経口投与した。該化合物は、様々なビヒクルまたは可溶化剤の懸濁液または溶液のいずれかとして投与した。
【００７７】
略語
引用の平易のために、以下の略語を製造方法および実施例を含めた本明細書において使用する。
Ｐｈは、フェニルである。
Ｂｚは、ベンジルである。
ｔ−Ｂｕは、ｔｅｒｔ−ブチルである。
Ｍｅは、メチルである。
Ｅｔは、エチルである。
Ｐｒは、プロピルである。
Ｉｓｏ−ｐは、イソプロピルである。
ＭｅＯＨは、メタノールである。
ＥｔＯＨは、エタノールである。
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルである。
Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。
ＣＢＺは、カルボベンジルオキシ、カルボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニルである。
ＤＣＭ は、ジクロロメタンである。
ＤＣＥは、１，２−ジクロロエタンである。
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドである。
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである。
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である。
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。
ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである。
ＫＯＨは、水酸化カリウムである。
Ｋ２ＣＯ３は、炭酸カリウムである。
ＰＯＣｌ３は、オキシ塩化リンである。
ＫＯｔＢｕは、ｔ−ブトキシカリウムである。
ＥＤＣまたはＥＤＣＩは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩である。
ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンである。
ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物である。
ｍ−ＣＰＢＡは、ｍ−クロロ過安息香酸である。
ＮａＨは、水素化ナトリウムである。
ＮａＯＨは、水酸化ナトリウムである。
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３は、チオ硫酸ナトリウムである。
Ｐｄは、パラジウムである。
Ｐｄ／Ｃは、パラジウム／炭素である。
ｍｉｎは、分である。
Ｌは、リットルである。
ｍＬは、ミリリットルである。
μＬは、マイクロリットルである。
ｇは、グラムである。
ｍｇは、ミリグラムである。
ｍｏｌは、モルである。
ｍｍｏｌは、ミリモルである。
ｍｅｑは、ミリ当量である。
ＲＴまたはｒｔは、室温である。
ｒｅｔ．ｔ．は、ＨＰＬＣ保持時間（分）である。
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄは、飽和である。
ａｑ．は、水性である。
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーである。
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーである。
ＲＰ ＨＰＬＣは、逆相ＨＰＬＣである。
ＬＣ／ＭＳは、高速液体クロマトグラフィー／質量スペクトルである。
ＭＳは、質量スペクトルである。
ＮＭＲは、核磁気共鳴である。
ｍｐは、融点である。
【００７８】
実施例において、「ＨＰＬＣ条件Ａ」とは、ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６×５０ｍｍ弾道的な（Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ）カラム（流速は４ｍＬ／分、４分、直線勾配溶出（出発溶媒％Ｂ＝０；最終的な溶媒％Ｂ＝１００）、溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０．２％Ｈ３ＰＯ４。
【００７９】
製造方法
式Ｉの化合物は通常、以下の反応式および当該分野の通常の知識に従って製造することができる。該反応式において、基：Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１８、Ｒ２３、ＸおよびＺは式（Ｉ）の化合物について本明細書で記載する通りである。
【００８０】
【化２４】
2004522713.tif 000014
場合により置換された２−ホルミルピロール（１）を、水性溶媒中、室温でアミノ化試薬（例えば、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸）と反応させ、続いて冷却下で塩基（例えば、ＫＯＨ）を用いて処理することによって化合物（２）を得る。
【００８１】
化合物（２）を、ｒｔで塩基（例えば、ＫＯＨ）の水溶液と反応させて、化合物（３）を得る。化合物（３）を水性溶媒中でアシル化剤（例えば、ギ酸）と反応させて化合物（４）を得る。化合物（４）を加熱しながら塩基（例えば、メトキシナトリウム／ＭｅＯＨ）を用いて環化させて化合物（５）を得る。化合物（５）を高温で例えば、オキシ臭化リンを用いてハロゲン化して、化合物（６）を得る。化合物（６）を有機溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、アミン（例えば、アニリン）と反応させて、反応式１の生成物（７）を得る。
【００８２】
反応式１の化合物（７）（式中、Ｒ１はハロゲンである）を、適当な溶媒（例えば、酢酸）中でハロゲン化剤（例えば、臭素）と反応させることによって反応式１の化合物（７）（式中、Ｒ１は水素である）から製造することができる。
【００８３】
化合物（１）は、ホルミル化することによって（例えば、オキシ塩化リンおよびＤＭＦと反応させることによって）、置換ピロールから得ることができる。メチルピロールを、ホルミルピロールの還元によって（例えば、水素化アルミニウムリチウムと反応させることによって）得ることができる。
【００８４】
【化２５】
2004522713.tif 000015
トシルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ）（１）のアニオンをマイケルアクセプター（例えば、クロトン酸エチル）と反応させることにより、二置換ピロール（２）を得る。ピロール（２）をルイス酸（例えば、塩化アルミニウム）の存在下、ｒｔ〜５０℃でアシル化剤（例えば、トリクロロアセチルクロリド）を用いて処理し、続いてメトキシナトリウムを用いて処理することにより、三置換ピロール（３）を得る。化合物（３）は、アルデヒド（例えば、アセトアルデヒド）を有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、塩基（例えば、ＤＢＵ）の存在下で２当得量のイソシアノ酢酸エチルと一緒に加温することによって得ることができる。別法として、化合物（３）はＭ． Ｓｕｚｕｋｉ， Ｍ． ＭｉｙｏｓｈｉおよびＫ． ＭａｔｓｕｍｏｔｏによるＪ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９７４，３９ （１９８０）の方法に従って得ることができる。
【００８５】
ピロール（３）を有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下、ｒｔでアミノ化剤（例えば、ジフェニルホスホリルヒドロキシアミン）によってアミノ化して、Ｎ−アミノ化ピロール（４）を得ることができる。化合物（４）をホルムアミドと一緒に１２０〜１９５℃で加熱することによって環化して、１，２，４−トリアジン（５）を得る。化合物（５）を共溶媒（例えば、ＤＣＥ）のあるなしで６０〜１１５℃でハロゲン化試薬（例えば、オキシ臭素化リン）を用いて処理することにより、化合物（６）を得る。
【００８６】
化合物（６）を、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、アミン（例えば、アニリン）と反応させて、化合物（７）を得る。別法として、化合物（７）は有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、ヘテロ環化合物（例えば、オキシインドール）のアニオンを用いて（６）を処理することによって得ることができる。
【００８７】
ＴｏｓＭＩＣ（１）のアニオンは、そのＤＭＳＯ溶液をｒｔで塩基（例えば、ＮａＨ）を用いて処理するか、またはそのＴＨＦ溶液を−７８℃でリチウムヘキサメチルジシラザンを用いて処理することによって調製することができる。
【００８８】
【化２６】
2004522713.tif 000016
グリシンの適当にＮ−保護した（例えば、ベンジル基）エステルを、ｒｔ〜８０℃でメチレンマロン酸ジアルキルに加えることによって、化合物（１）を得ることができる。化合物（１）を有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、−７８℃〜ｒｔで強塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシラザン）を用いて処理することによって環化して、ピロール（２）を得る。ピロール（２）を、有機溶媒（例えば、アセトンまたはＤＭＦ）中、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下でアルキル化剤（例えば、ヨードメタンまたは硫酸ジメチル）を用いて処理することによってアルキル化して、化合物（３）を得る。
【００８９】
化合物（３）の脱保護は、場合により基（例えば、ベンジル）によって保護されている場合には、ギ酸アンモニウムの存在下で触媒（例えばＰｄ）を用いた水素添加によって達成することができる。化合物（４）を、反応式２の化合物（５）について記載する環化反応によって化合物（５）に変換する。
【００９０】
化合物（５）のエステル基の加水分解反応は、塩基（例えば、ＫＯＨ水溶液）を用いて処理することによって達成することができる。得られた酸をカップリング剤（例えば、ＤＣＣまたはＰｙＢｒｏｐ）の存在下でアミンとカップリング反応させることができる。
【００９１】
【化２７】
2004522713.tif 000017
反応式３由来の化合物（５）を、塩基（例えば、ＫＯＨ水溶液）を用いて処理することによって、カルボン酸（１）（ここで、Ｒ３はメトキシであるか、またはさもなければ本明細書で定義する通りである）に変換することができる。この酸を有機溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中、アルコール（例えば、ベンジルアルコール）の存在下でジフェニルホスホリルアジドを用いて処理することによってクルチウス転位反応を行なって、化合物（２）を得る。
【００９２】
化合物（２）のカルバメート基は、場合により基（例えば、ＣＢＺ）によって保護されている場合には、触媒（例えば、Ｐｄ）を用いた水素添加によって脱保護して、化合物（３）を得ることができる。化合物（３）のアミノ基を、例えばカップリング剤（例えば、ＤＣＣ）の存在下でカルボン酸を用いて処理することによってアシル化して化合物（４）を得ることができたり、あるいは例えばスルホニルクロリドを用いて処理することによってスルホニル化することができる。別法として、化合物（３）のアミノ基をアルキルハライドを用いてアルキル化することができたり、あるいは還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下でアルデヒドを用いて還元的アミノ化を行なうことができる。
【００９３】
【化２８】
2004522713.tif 000018
適当に保護した化合物（１）（イミノジカルボキシレート）を、有機溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中、塩基（例えば、メトキシナトリウム）の存在下でシュウ酸ジアルキルを用いて処理することによって環化することができる。選択的な脱保護において（例えば、場合によりｔｅｒｔ−ブチルエステルによって保護されている場合には、ＴＦＡを使用する）、化合物（２）は脱カルボキシル化反応を受けて、化合物（３）（ここで、Ｒ１はＨである）を得る。この工程を略して、化合物（３）（ここで、Ｒ１はＣＯＯＲ２１である）を得る。
【００９４】
化合物（３）のヒドロキシ基を、アシル化剤（例えば、硫酸ジメチル）を用いて反応させることによってエステル化することができる。化合物（４）を、場合によりベンジル基で保護された場合には、水素添加反応によって脱保護して、化合物（５）を得ることができる。次いで、化合物（５）を反応式３の化合物（４）および反応式２の化合物（４）〜（７）について記載する方法に似た方法で化合物（６）に変換する。
【００９５】
【化２９】
2004522713.tif 000019
反応式２の化合物（６）を、例えばフェノキシドアニオンを用いて処理することによって４位でエステル化して化合物（１）を得ることができる。化合物（１）を有機溶媒（例えば、トルエン）中、還元剤（例えば、ＤＩＢＡＬ）を用いて還元することにより、アルコール（２）を得る。該アルコール（２）の酸化反応は、高温で有機溶媒（例えば、トルエン）中、ＭｎＯ２を用いて処理することによって達成されて、（３）を得ることができる。化合物（３）を有機溶媒（例えば、ＤＣＭ）中、酸化剤（例えば、ｍ−ＣＰＢＡ）を用いて処理し、続いて塩基（例えば、炭酸水素カリウム）を用いた水溶液による加水分解反応により、ヒドロキシ化合物（４）を得る。
【００９６】
化合物（４）のフェノール基を塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下、ｒｔ〜１００℃で剤（例えば、ヨードメタン）を用いてアルキル化することにより、化合物（５）を得る。化合物（５）の加水分解反応は、高温で酸（例えば、塩酸）を用いて処理することによって達成することができ、（６）を得る。化合物（６）を、反応式２に記載する方法に似た方法を用いて化合物（７）に変換することができる。
【００９７】
【化３０】
2004522713.tif 000020
反応式６由来の化合物（３）を、有機溶媒（例えば、ＤＣＥ）中、塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下でホスホン酸エステル（例えば、ジエチルホスホノ酢酸メチル）を用いたウィッティヒ反応を行なって、化合物（１）を得ることができる。化合物（１）の二重結合を、触媒（例えば、Ｐｄ）の存在下で水素を用いて処理することによって水素添加することができる。化合物（２）を、反応式２に記載する方法によって（３）に変換することができる。
【００９８】
上記に記載の通り、該エステルの加水分解反応を行ない、続いて得られた酸をカップリング剤（例えば、ＤＣＣ）の存在下でアミンとカップリング反応させることにより、化合物（４）を得る。
【００９９】
【化３１】
2004522713.tif 000021
商業的に入手可能な化合物（１）を、加熱しながら塩化オキサリルと反応させ、次いで真空下で濃縮し、有機溶媒（例えば、ＤＣＭ）中、塩基（例えば、ジイソプロピルアミン）の存在下でアミンＲ１８ＮＨ２と反応させて、化合物（２）を得ることができる。化合物（２）を、アルコール性溶媒（例えば、ＥｔＯＨ）中、ｒｔで触媒（例えば、Ｐｄ）の存在下で水素と反応させて、化合物（３）を得ることができる。次いで、化合物（３）を反応式９の通りに使用して、反応式９の化合物（６）を得ることができる。
【０１００】
【化３２】
2004522713.tif 000022
３−メチル−１−ピロール−２，４−ジエチルエスエルを、エーテル中でクロルアミン（Ｃｈｌｏｒａｍｉｎｅ）と反応させて化合物（１）を得ることができる。化合物（１）をホルムアミド中で酢酸と反応させることにより、化合物（２）を得る。化合物（２）をトルエン中でＤＩＰＥＡおよびＰＯＣｌ３と反応させて、化合物（３）を得ることができる。化合物（３）をＤＭＦ中で、ＤＩＰＥＡおよび化合物（４）と反応させて、化合物（５）を得ることができる。化合物（５）をＴＨＦ中でＮａＯＨと反応させて酸中間体を得て、このものをＤＭＦ中でＨＯＢｔ、ＥＤＩおよび適当なアミン（ＮＲ２Ｒ１０）を用いて処理して化合物（６）を得ることができる。
【０１０１】
化合物（４）は、１）ＴＨＦ中で商業的に入手可能な４−アミノ−３−メチル安息香酸とＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）無水物とを反応させて、ＢＯＣ−保護のアニリン中間体を得て；２）該アニリン中間体を−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＨＯＢｔおよびＤＭＦと反応させて、続いてメトキシアミン塩酸塩およびＤＩＰＥＡを加えることによって、ＢＯＣ−保護のＮ−メトキシアミド中間体を得て；そして３）該メトキシアミド中間体をＨＣｌのジオキサン溶液中で反応させて、塩酸塩の化合物（４）を得ることによって製造することができる。別法として、化合物（４）を反応式８に示す通りに製造することができる。
【０１０２】
【化３３】
2004522713.tif 000023
置換されたヒドロキサメート（ｈｙｄｒｏｘａｍａｔｅ）（１）を、無水ＭｅＯＨ中、酸（例えば、ＨＣｌ）と反応させて、化合物（２）を得ることができる。化合物（２）を、加熱しながら、塩基（例えば、ＫＯＨ）水溶液と反応させて、化合物（３）を得る。化合物（３）を、有機溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノン）中、カップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ）および塩基（例えば、ジイソプロピルアミン）の存在下でアミンＲ１８ＮＨ２と反応させて、化合物（４）を得る、別法として、化合物（４）を通常、反応式８および９に示す通りに製造することができる。
【０１０３】
【化３４】
2004522713.tif 000024
商業的に入手可能な化合物（１ａ）を、有機溶媒（例えば、ＤＣＭ）中、塩基（例えば、ＴＥＡ）の存在下でスルホニルクロリドと反応させて、化合物（２）を得ることができる。化合物（２）を溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中、触媒（例えば、Ｐｄ）の存在下で水素と反応させることにより、化合物（３）を得る。化合物（３）を有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、ｒｔでクロリド（５）（反応式９の化合物３）と反応させることにより、化合物（６）を得る。
【０１０４】
化合物（６）を加熱しながら、ＫＯＨ水溶液と反応させることにより、化合物（７）を得る。化合物（７）を、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、カップリング剤（例えば、ＥＤＣＩ）および塩基（例えば、ジイソプロピルアミン）の存在下でアミンＲ２ＮＨ２と反応させて、化合物（８）を得ることができる。
【０１０５】
【化３５】
2004522713.tif 000025
クロロピロロトリアジン（１）（反応式９の化合物３）を、無水ＤＭＦ中、ｒｔでアニリン（１ａ）（例えば、反応式１１の化合物１）と反応させて、化合物（２）を得ることができる。化合物（２）を加熱しながら、塩基（例えば、ＮａＯＨ）と反応させることにより、化合物（３）を得ることができる。化合物（３）を有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、カップリング剤（例えば、ＨＯＢｔ）の存在下、塩基（例えば、ジイソプロピルアミン）のあるなしでアミンＲ２ＮＨ２と反応させることにより、化合物（４）を得ることができる。化合物（４）を、有機溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中、触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）の存在下で水素と反応させて、化合物（５）を得ることができる。化合物（５）を有機溶媒（例えば、ＤＣＥ）中でイソシアネートと反応させることにより、化合物（６）を得る。
【０１０６】
【化３６】
2004522713.tif 000026
商業的に入手可能な化合物（１ａ）（反応式１１および１２の化合物１ａ）を、有機溶媒（例えば、ＤＣＥ）中で、カルボニルジイミダゾールおよびアミンＲ１８ＮＨ２と反応させて、化合物（８）を得ることができる。化合物（８）をアルコール性溶媒（例えば、ＥｔＯＨ）中、触媒（例えば、Ｐｄ）の存在下で水素と反応させることにより、化合物（９）を得る。（９）を有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）中でクロリド（１）と反応させることにより、化合物（１０）を得る。（１０）を加熱しながら、ＮａＯＨ水溶液と反応させることにより、生成物（１１）を得る。生成物（１１）を、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、カップリング剤（例えば、ＥＤＣＩ）および塩基（例えば、ジイソプロピルアミン）の存在下でアミンＲ２ＮＨ２と反応させて、化合物（７）を得ることができる。
【０１０７】
【化３７】
2004522713.tif 000027
グリシンエチルエステルをアルコキシメチレンシアノ酢酸アルキルに、ｒｔ〜８０℃で加えることによって、化合物（１）を得ることができる。化合物（１）を、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、−７８℃〜ｒｔで強塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシラザン）を用いて処理することによって環化して、ピロール（２）を得る。ピロール（２）を、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で亜硝酸ナトリウムおよびハライド供給源（例えば、ＣｕＢｒ）を用いてハライドに変換して、化合物（３）を得る。化合物（３）を、高温で有機溶媒（例えば、ＮＭＰ）中でＣｕＣＮを用いて化合物（４）に変換することができる。別法として、化合物（２）を、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、亜硝酸ナトリウムおよびシアニド供給源（例えば、ＣｕＣＮ）を用いて直接に化合物（４）に変換することができる。次いで、化合物（３）および（４）は上記の反応式（例えば、反応式２の化合物３の通り）に記載する通り使用して、式（Ｉ）（ここで、Ｒ３はハロゲンまたはシアノである）の化合物を得ることができる。
【０１０８】
加えて、式Ｉの他の化合物は、当該分野の当業者にとって通常知られる方法を用いて製造することができる。特に、以下の実施例は本発明の化合物の製造について更なる方法を提供する。
【０１０９】
本発明は、ここで以下の実施例によって更に記載し、これは本発明の好ましい態様である。ＨＰＬＣ精製は、Ｃ１８逆相（ＲＰ）カラム（これは、水とＭｅＯＨの混合物を使用し、緩衝液としてＴＦＡを使用する）を用いて行なった。これらの実施例は、限定するよりもむしろ例示するものである。特許請求の範囲によって定義される通り本発明の精神および範囲内にある他の態様が存在し得る。
【０１１０】
実施例１
１−［２，３−ジヒドロ−６−（ピロロ−［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン
【化３８】
2004522713.tif 000028
Ａ．４−ブロモ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）（これは、Ｓ． Ａ． パティル（Ｐａｔｉｌ）、Ｂ． Ａ． オッテル（Ｏｔｔｅｒ）およびＲ． Ｓ． クライン（Ｋｌｅｉｎ）によるＪ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ．， ３１， ７８１−７８６ （１９９４）に記載の通り製造）およびオキシ臭化リン（０．５ｇ）の混合物を加熱し、アルゴン下、６０℃で２０分保った。固化すると透明な橙色融解物が最初に得られ、このものは加熱し続けると黄色固体となった。激しく撹拌しながら、氷を加えた。該混合物をＥｔＯＡｃを用いて２回抽出した。該抽出物を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去して橙色油状物の粗化合物Ａ（６３ｍｇ）を得た。このものは放置すると、結晶化した。（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ １９８＋、２００＋。
【０１１１】
Ｂ．実施例１
化合物Ａ（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および１−アセチル−６−アミノインドリンのアセトニトリル（１．５ｍＬ）溶液を、アルゴン下、ｒｔで終夜撹拌した。白色沈降物を得て、このものをろ過することによってろ取（ｒｅｍｏｂｅｄ）した。抽出のために、該ろ過ケーキを１０％イソプロパノール／ジクロロメタンに懸濁した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、該混合物を撹拌して溶液を得た。該有機相を分離し、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃを使用）を行なうことにより、白色固体の実施例１（４％）を得た。（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２９４。
【０１１２】
実施例２
４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化３９】
2004522713.tif 000029
Ａ．メチルピロール−３−カルボン酸メチルエステル
リチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、４１ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）に、−７８℃でトシルメチルイソシアニド（８．１ｇ、４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を４５分間かけて滴下した。該反応液を更に４５分間撹拌し、クロトン酸メチルのＴＨＦ溶液を４０分間かけて加えた。該反応液を２５℃まで加温し、５時間撹拌した。該反応液をＥｔＯＡｃを用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて洗浄した。該水相をＥｔＯＡｃを用いて３回抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２０〜３０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出）によって精製して、化合物Ａを得た。
【０１１３】
Ｂ．３−メチルピロール−２，４−ジカルボン酸ジメチルエステル
塩化アルミニウム（１０６．４ｇ、７９８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（７００ｍＬ）懸濁液に、窒素下、−４０℃でトリクロロアセチルクロリド（８９ｍＬ、７９８ｍｍｏｌ）を滴下した。化合物Ａ（３７ｇ、２６６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２００ｍＬ）溶液を加えた。該反応混合物を徐々にｒｔまで昇温させ、週末にかけて（６５時間）撹拌した。冷却し且つ予め調製した塩化アルミニウム（５３．２ｇ）およびトリクロロアセチルクロリド（４４．６ｇ）のＤＣＥ（４５０ｍＬ）混合物を、該反応混合物に加えた。更に２４時間後に、該混合物を氷−水浴（２Ｌ）に注意深く注ぎ、該反応液のｐＨを２．０にまで調節した。該有機相を分離し、該水相をＤＣＭを用いて抽出した。該有機抽出液を合わせて３Ｎ  ＨＣｌ、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して暗色油状物を得た。この油状物をＭｅＯＨ（４００ｍＬ）に溶解し、該得られた溶液を窒素下で０℃まで冷却した。この溶液に、メトキシナトリウム（２５％のＭｅＯＨ）を加えて、該溶液のｐＨを１０とした。１時間後に、該混合物を濃縮し、次いで氷水（１Ｌ）を用いて希釈し、該混合物のｐＨを６にまで調節した。該混合物をＤＣＭ（３×１Ｌ）を用いて抽出した。該抽出液を合わせて、ＮａＨＣＯ３およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた褐色固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を用いて溶出）によって精製して、化合物Ｂ（４４．３ｇ、８４％）を得た。ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］− ＝ １９６。
【０１１４】
Ｃ．１−アミノ−３−メチルピロール−２，４−ジカルボン酸ジメチルエステル  ＮａＨ（油中６０％、３３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に、０℃で化合物Ｂ（４６ｇ、２１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）を加えた。１０分後に、０℃でジフェニルホスホリルヒドロキシルアミン（０．１９ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＦ（３ｍＬ）を加えた。該反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いでリン酸緩衝液（１５ｍＬ、ｐＨ  ７）を用いてクエンチした。該混合物をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）を用いて抽出した。該抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲルクロマトグラフィー（２５〜３０％勾配のＥｔＯＡｃのヘキサンを用いて溶出）によって精製して白色固体の化合物Ｃ（３８ｇ、８４％）を得た。ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］− ＝ ２１３．１。
【０１１５】
Ｄ．５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン−６−カルボン酸メチルエステル
化合物Ｃ（３８ｇ、１７９ｍｍｏｌ）をホルムアミド（４００ｍＬ）と混合し、１６５℃まで６時間加熱した。該反応液を水（５ｍＬ）を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）を用いて抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮した。該粗物質をエーテル／ヘキサン（７／３）を用いて洗浄することによって精製して白色固体の化合物Ｄ（３３．４ｇ、９０％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ： ［Ｍ−Ｈ］− ＝ ２０６．０。
【０１１６】
Ｅ．４−クロロ−５−メチル−６−カルボメトキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
【化４０】
2004522713.tif 000030
オキシ塩化リン（２．５ｍＬ）を化合物Ｄ（１００ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）と混合し、１００℃で終夜加熱した。該融解物をｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃに溶解した。該混合物をＮａＨＣＯ３水溶液を用いて中和し、ＥｔＯＡｃを用いて２回抽出した。該有機洗浄液を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して化合物Ｅ（１０１ｍｇ、９３％）を得た。ＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２２６．６。
【０１１７】
Ｆ．実施例２
化合物Ｅ（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびインドリン（２１ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）混合物を４時間振り混ぜた。次いで、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を加え、粗混合物をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、白色固体の実施例２（１２．２ｍｇ、４５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３０９．２。； ｌＨ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３−６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１１８】
実施例３〜６
【化４１】
2004522713.tif 000031
Ｒ４基が表１に示す基である式（Ｉｄ）を有する化合物を、実施例２の方法に従って、工程Ｆのインドリンに代わりに適当に選んだアミン化合物を用いて製造した。
【表１】
2004522713.tif 000032
【０１１９】
実施例７
４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化４２】
2004522713.tif 000033
実施例２由来の化合物Ｅ（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および６−アミノインダゾール（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）混合物を、４時間振り混ぜた。該混合物をろ過し、ＣＨ３ＣＮを用いて洗浄し、該粗物質をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して白色固体の実施例７（１３ｍｇ、４５％）を得た。 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３２３．１ ；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） ： δ ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ＝ ７．４， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１２０】
実施例８
５−メチル−４−［［３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化４３】
2004522713.tif 000034
実施例２の化合物ＥをＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、次いで３−（メチルスルホニルアミノ）アニリン（５４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をアルゴン下、２５℃で４時間撹拌した。該粗反応混合物をプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。得られた粗物質は、目的の化合物の塩であった。該物質をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３を用いて洗浄した。溶媒を蒸発させることにより、実施例８（２４ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３７６．２ ； １Ｈ ＮＭＲ （ｄ−ＤＭＳＯ） ： δ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４−７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１２１】
実施例９
４−［［３−（アミノスルホニル）フェニル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化４４】
2004522713.tif 000035
実施例２由来の化合物Ｅ（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中で３−アミノベンゼンスルホンアミド（２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と混合し、４時間振り混ぜた。抽出のための溶媒を蒸発させ、プレパティブＨＰＬＣによって精製することにより、固体の実施例９（８．６ｍｇ、５８％）を得た。ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３６２ ； １Ｈ ＮＭＲ （ｄ−ＤＭＳＯ） ： δ ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１−７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２−７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１２２】
実施例１０〜１４
【化４５】
2004522713.tif 000036
基：Ｚ、Ｒ４およびＲ５が一緒になって表２に示す基である式（Ｉｅ）を有する化合物を、３−アミノベンゼンスルホンアミドの代わりに適当に選んだアミノ化合物を用いることを除いて実施例９の方法に従って製造した。
【表２】
2004522713.tif 000037
【０１２３】
実施例１６
４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化４６】
2004522713.tif 000038
オキシインドール（５．３２ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液を、アルゴンを用いてパージすることによって脱酸素化した。この混合物を氷浴中に置き、ＮａＨ（油中６０％、１．７ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に、４−クロロ−５−メチル−６−カルボメトキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（実施例２の化合物Ｅ）（３．３８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで１時間後に、得られた混合物を酢酸を用いて中和した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭに溶解し、ブラインを用いて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。該溶液を濃縮して固体の残渣を得て、このものをＤＣＭおよびジエチルエーテルを用いてトリチュレートして、橙色固体の標題化合物（３．５ｇ、７２％）を得た。ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３２３．１ ；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１２４】
実施例１７
４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化４７】
2004522713.tif 000039
上記の実施例１７は、オキシインドールの代わりに３−インダゾリノンを使用することを除いて実施例１６の方法に従って製造した。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３２４ ；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２−７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３−７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１２５】
実施例１８
４−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化４８】
2004522713.tif 000040
ＮａＨ（６０％、５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）の０℃混合物に、Ｎ−メチルオキシインドール（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。実施例２の化合物Ｅ（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。該反応混合物を２５℃で４５分間撹拌し、次いでｐＨが７のリン酸緩衝液を用いてクエンチした。該混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、プレパラティブＨＰＬＣによって精製して、黄色固体の実施例１８を得た。ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３３７．２ ；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１２６】
実施例１９〜２４
【化４９】
2004522713.tif 000041
基：Ｚ、Ｒ４およびＲ５が一緒になって表３に示す基である式（Ｉｅ）を有する化合物を、オキシインドールの代わりに適当に置換されたオキシインドールを用いることを除いて実施例１８に記載の方法に従って、且つ実施例１９および２０の場合にはそれぞれオキシインドールの代わりに２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４０．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および（メチルスルホニル）アミノ］−２−オキソ−１Ｈ−インドール（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を用いて製造した。プレパラティブＨＰＬＣによって精製後に、目的の物質を集めて、濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて中和するかまたはテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて脱シリル化することができる。
【表３】
2004522713.tif 000042
【０１２７】
実施例２５
５−メチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−３−オキソ−１−キノキサリニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化５０】
2004522713.tif 000043
実施例２の化合物Ｅ（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−オン（４４．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と一緒に５０℃で１時間撹拌した。水を加え、得られた固体物質を集めて、水洗し、乾燥した。該物質をＭｅＯＨを用いてトリチュレートし、ろ過し、再び乾燥して白色固体の実施例２５（２０ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ−ＤＭＳＯ） ： δ ８．３０−８．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２−７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， １．７２ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１２８】
実施例２６
４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸
【化５１】
2004522713.tif 000044
実施例１６（３．３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（１Ｎ水溶液、２００ｍＬ）を加え、該混合物をアルゴンをパージすることによって脱酸素した。該反応混合物を６０℃まで２０時間加熱し、次いで冷却し、濃縮して約５０ｍＬとした。該残渣を濃ＨＣｌを用いてｐＨ  ４にまで酸性とした。該黄色固体を集めて、水洗し、真空下で乾燥して標題化合物（２．９ｇ、９２％）を得た。ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３０７． １ ；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３０Ｄ） ： δ ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８−７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４−６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１２９】
実施例２７
４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メトキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル
【化５２】
2004522713.tif 000045
Ａ．［［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（フェニルメチル）アミノ］メチレン］プロパン二酸ジエチルエステル
Ｎ−ベンジルグリシンエチルエスエル（５．７９ｇ、３０ｍｍｏｌ）をエトキシメチレンマロン酸ジエチル（６．４８ｇ、３０ｍｍｏｌ）と混合し、１２０℃で１時間撹拌した。該粗物質を次の反応に直接に使用した。
【０１３０】
Ｂ．１−フェニルメチル−３−ヒドロキシピロール−２，４−ジカルボン酸ジエチルエステル
ＮａＨ（油中６０％、ヘキサンを用いて洗浄したもの、５００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）懸濁液に、化合物Ａ（３．６３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）を５０℃で滴下した。２時間後に、該混合物を氷水に注ぎ、１Ｎ塩酸を用いて酸性とした。該混合物をＥｔＯＡｃを用いて３回抽出した。該有機抽出液を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃのヘキサンを用いて溶出）によって精製して、ピンク色油状物の化合物Ｂ（２．７０ｇ、８５％）を得た。
【０１３１】
Ｃ．１−フェニルメチル−３−メトキシピロール−２，４−ジカルボン酸ジエチルエステル
化合物Ｂ（６３４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をアセトン中で、ヨウ化メチル（３００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５００ｍｇ）と一緒にｒｔで１０時間撹拌した。該混合物をろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出）によって精製して、ゲルの化合物Ｃ（４７０ｍｇ、７１％）を得た。
【０１３２】
Ｄ．３−メトキシピロール−２，４−ジカルボン酸ジエチル
化合物Ｃ（２７ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１Ｌ）を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４ｇ）およびギ酸アンモニウム（２８ｇ）と一緒に混合し、９０℃で１８時間水素添加（４０ｐｓｉ）した。該反応混合物をｒｔまで冷却し、ろ過し、濃縮した。該粗物質（褐色油状物）をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出）によって精製して、黄褐色固体（１３ｇ、６６％）を得た。
【０１３３】
Ｅ．１−アミノ−３−メトキシピロール−２，４−ジカルボン酸ジエチルエスエル
ＮａＨ（油中６０％、１．７６ｇ、７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５０ｍＬ）の撹拌懸濁液に、窒素下、０℃で、化合物Ｄ（１３ｇ、５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を滴下した。３０分後に、該混合物をＤＭＦ（７５０ｍＬ）を用いて希釈し、次いでジエチルホスホリルヒドロキシルアミン（１５．７ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物をｒｔまで昇温させた。６時間後に、該混合物を濃縮し、残渣を水（１Ｌ）を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出）によって精製して、固体（１３ｇ、９３％）を得た。
【０１３４】
Ｆ．４−ヒドロキシ−５−メトキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエスエル
化合物Ｅ（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をホルムアミド（１ｍＬ）と混合し、１８０℃で６時間加熱した。該反応混合物をｒｔまで冷却し、水（５ｍＬ）を用いて希釈した。得られた固体を集めて、水洗し、乾燥して化合物Ｆ（７０ｍｇ、７６％）を得た。
【０１３５】
Ｇ．４−クロロ−５−メトキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル
【化５３】
2004522713.tif 000046
オキシ塩化リン（１ｍｌ）を化合物Ｆ（２３．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と混合し、２時間加熱還流した。該融解物をｒｔまで冷却し、オキシ塩化リンを回転蒸発機を用いて除去した。
【０１３６】
Ｈ．実施例２７
ＮａＨ（６０％、４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）懸濁液に、オキシインドール（１３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をｒｔで２０分間撹拌し、化合物Ｇ（０．１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を２５℃で２時間撹拌した。該粗物質をプレパラティブＨＰＬＣ、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃを用いて溶出）によって精製して黄色固体の実施例２７（５．５ｍｇ、１６％）を得た。ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３５３； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ８．４２ （ｓ， ０．４Ｈ）， ８．１０ （ｓ， ０．６Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５−６．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｍ， ３Ｈ）。
【０１３７】
実施例２８
５−メチル−４−［［４−メチル−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化５４】
2004522713.tif 000047
実施例６（１６ｍｇ、５１μｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に０℃で、４−メチル−３−［（メチルスルホニル）アニリン（４．４μＬ、８７μｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで２５℃まで昇温して、４時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、該混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／クロロホルムを用いて溶出）によって精製して、固体（６．９ｍｇ、３０％）を得た。ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３９０．２ ； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） ： δ ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１３８】
実施例２９
［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルバミン酸フェニルメチルエステル
【化５５】
2004522713.tif 000048
粉末状のモレキュラーシーブ４Åを一緒に、実施例２６（２９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）溶液にＡｒ下で、ＴＥＡ（１０μＬ、０．６ｍＬ）、ジフェニルホスホリルアジド（１５μＬ、７１μｍｏｌ）およびベンジルアルコール（１２μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を５０℃で１５時間加温した。該混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２〜５％勾配のＭｅＯＨのクロロホルムを用いて溶出）によって直接に精製して白色固体の中間体生成物（８ｍｇ、５０％）を得た。オキシ臭化リン（５当量）を該中間体（１６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）と混合し、６０℃まで２０分間加熱した。該融解物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×５ｍＬ）を用いて抽出した。該抽出物をＮａＨＣＯ３水溶液を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。該残渣をＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）混合物に溶解し、次いで５−アミノ−ｏ−クレゾール（１０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をアルゴン下、２５℃で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、該粗物質を回転（ｒｏｔａｒｙ）クロマトグラフィー（１ｍｍのシリカゲルプレートを使用、２％ＭｅＯＨのクロロホルムを用いて溶出）によって精製して、黄色油状物の標題化合物（５ｍｇ、１３％）を得た。ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４１４ ； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） ： δ ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１−７．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１７−７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４−７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３−６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１３９】
実施例３０
４−（２，３−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化５６】
2004522713.tif 000049
Ａ．６−メチル−５，７−ジアザオキシインドール
（４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−イル）酢酸エチル（ＷＯ ９９／１０３４９．９７５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、ｔ−ブトキシカリウム（１ＭのＴＨＦ溶液、５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。１時間後に、該混合物を酢酸を用いて中和し、ｐＨを５とした。揮発物を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜８％ＭｅＯＨのＤＣＭを使用）によって精製して、黄色固体（６８０ｍｇ、９１％）を得た。
【０１４０】
Ｂ．メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
６−メチル−５，７−ジアザオキシインドール（６７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（油中６０％、２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間撹拌後に、実施例２の化合物Ｅ（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をｒｔで終夜撹拌し、次いで酢酸を用いて中和した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、得られた沈降物を集めて、少量のＤＣＭおよび水を用いて洗浄し、次いで真空下で乾燥して橙色固体の標題化合物（３２ｍｇ、６３％）を得た。ＭＳ： （Ｍ＋Ｈ） ＝ ３５９。
【０１４１】
実施例３１
４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［２，３−ｄ］ピリジン−３−イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化５７】
2004522713.tif 000050
７−アザオキシインドール（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ． Ｌｅｔｔ．， Ｖｏｌ． ２８ （１９８７）， ｐ． ４０２７を参照）（６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（油中６０％、２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間撹拌後に、実施例２の化合物Ｅ（３４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、該混合物をｒｔで終夜撹拌した。該溶液を酢酸を用いて中和し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）を該混合物に加えた。得られた固体を集め、少量のＤＣＭおよび水を用いて洗浄し、真空下で乾燥して、黄色固体（３５ｍｇ、７２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３２４。
【０１４２】
実施例３２
４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化５８】
2004522713.tif 000051
出発物質として２−メトキシカルボニルピロールを用いて、実施例２に従って、４−クロロ−６−カルボメトキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸を得て、次いでこのものを実施例３１と同じかまたは似た方法を用いて実施例３２に変換した。
【０１４３】
実施例３３〜３６
【化５９】
2004522713.tif 000052
Ｒ１５は表４に示す基である式（Ｉｆ）を有する化合物を、文献（ＷＯ ９７／４２１８７を参照）に知られる適当な試薬を用いて、実施例３２の方法に従って製造した。
【表４】
2004522713.tif 000053
【０１４４】
実施例３７〜４９
【化６０】
2004522713.tif 000054
実施例２６（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）に、ＰｙＢｒｏｐ（１１３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．５ｍＬ）を加えた。１０分後に、適当なアミンを加えた。１５時間後に、該反応混合物をプレパラティブＲＰ  ＨＰＬＣによって精製して、上記の式（Ｉｇ）（式中、Ｒ２およびＲ１０は表５に示す基を有する）の化合物を得る。
【表５】
2004522713.tif 000055
【表６】
2004522713.tif 000056
【０１４５】
実施例５０〜５２
【化６１】
2004522713.tif 000057
Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは以下の表６に示す基である式（Ｉｈ）を有する化合物を、工程Ｃにおいて適当に置換されたオキシインドールを用いて、以下の方法によって製造した。
【０１４６】
Ａ．５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン−６−カルボン酸
５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン−６−カルボン酸メチルエステル（実施例２由来の化合物Ｄ、１．０３５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（５０ｍＬ、３：１：１）混合物の溶液に、水酸化リチウム（２．０６２ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を５５℃で１２時間撹拌し、次いで０℃まで冷却し、３Ｎ  ＨＣｌによって中和した。該有機溶媒を除去し、該水溶液を１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨを４とした。該得られた沈降物をろ過し、冷水を用いてすすぎ、風乾してオフホワイト色固体の化合物Ａ（０．９６５ｇ、１００％）を得た。
【０１４７】
Ｂ．４−クロロ−５−メチル−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド
化合物Ａ（２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（８ｍＬ）懸濁液を、１００℃で４時間かけて撹拌した。除去を助けるためにトルエンを用いて、溶媒を真空下で除去した。得られた緑色固体をアセトニトリル（２０ｍＬ）に０℃で懸濁し、十分なＴＥＡ（５ｍＬ）を用いて処理して該溶液をｐＨ  １０とした。４−（３−アミノプロピル）モルホリン（１．５ｍｌ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、該溶液をｒｔで１時間かけて撹拌した。該反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、該揮発物を真空下で除去して黄色固体の化合物Ｂ（１．７５ｇ、５０％）を得た。
【０１４８】
Ｃ．実施例５０〜５２
適当に置換されたオキシインドール（すなわち、実施例５０の場合は５−フルオロオキシインドール（３６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（５．９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで３０分後に、化合物Ｂ（２４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物をｒｔで１時間かけて撹拌した。溶媒を真空下で除去し、該混合物をＲＰ  ＨＰＬＣによって精製した。目的のＨＰＬＣ画分中のＭｅＯＨを真空下で除去し、得られた水溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて中和してＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、揮発物を真空下で除去した。得られた固体をアセトニトリル／ＭｅＯＨに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌのジエチルエーテルを用いて処理した。該混合物をｒｔで１時間かけて撹拌し、該溶媒を真空下で除去した。橙色固体の該標題化合物のＨＣｌ塩（１８ｍｇ、５１％）を得た。
【表７】
2004522713.tif 000058
【０１４９】
実施例５３
４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−プロパン酸メチルエステル
【化６２】
2004522713.tif 000059
Ａ．４−フェノキシ−５−メチル−６−カルボメトキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
フェノール（７０５ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）混合溶液に、ＮａＨ（油中６０％、３００ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に、４−クロロ−５−メチル−６−カルボメトキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（６７５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、実施例２由来の化合物Ｅ）を加えた。１時間後に、溶媒を除去し、残渣を５％Ｋ２ＣＯ３水溶液中に注いだ。該沈降物を集めて、水洗し、真空下で乾燥して白色固体の化合物Ａ（８００ｍｇ、９４％）を得た。ＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２８４。
【０１５０】
Ｂ．４−フェノキシ−５−メチル−６−ヒドロキシメチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
化合物Ａ（７００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、−６０℃でＤＩＢＡＬ（１．５Ｍのトルエン溶液、６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌後に、１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）を加え、該混合物を３０分間撹拌した。次いで、該混合物をＤＣＭを用いて希釈した。該有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用）によって精製して、固体の化合物Ｂ（６１０ｍｇ、９６％）を得た。ＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２５６。
【０１５１】
Ｃ．４−フェノキシ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシアルデヒド
化合物Ｂ（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（３．０ｇ）のトルエン（３０ｍＬ）混合物を、６０℃で１時間加熱した。ｒｔまで冷却した後に、該混合物をシリカゲルパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃを用いて洗浄した。真空下で濃縮後に、白色固体の化合物Ｃ（４２０ｍｇ、８５％）を得た。ＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２５４。
【０１５２】
Ｄ．４−フェノキシ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−プロペン酸メチルエステル
ＤＢＵ（１．４２ｍＬ、９．４９ｍｍｏｌ）を化合物Ｃ（６００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）およびジエチルホスホノ酢酸メチル（１．７４ｍＬ、９．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に加えた。ｒｔで終夜撹拌後に、該反応混合物をＤＣＭを用いて希釈し、２％クエン酸水溶液、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。該有機抽出物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを用いて溶出）によって精製して、白色固体（７１０ｍｇ、９７％）を得た。ＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３１０。
【０１５３】
Ｅ．４−ヒドロキシ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−プロパン酸メチルエステル
Ｐｄ／Ｃ（１０％、７０ｍｇ）を、化合物Ｄ（７１０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／ＡｃＯＨ（１００ｍＬ／１００ｍＬ／２０ｍＬ／２ｍＬ）溶媒混合物の溶液に加えた。該懸濁液を水素下で２時間撹拌した。該反応混合物をセライトを通し、該セライトをＭｅＯＨを用いて洗浄し、該ろ液を真空下で濃縮して粗生成物を得た。ヘキサンを用いてトリチュレートすることにより、白色固体の化合物Ｅ（４３０ｍｇ、８８％）を得た。ＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２３６。
【０１５４】
Ｆ．４−クロロ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−プロパン酸メチルエステル
ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、化合物Ｅ（２２０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（３ｍＬ）混合物を、封管中、８０℃で加熱した。２時間後に、該混合物をｒｔまで冷却し、真空下で濃縮して残渣を得た。該残渣をＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配した。該ＤＣＭ層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して暗緑色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを用いて溶出）によって精製することにより、黄色固体の化合物Ｆ（２２０ｍｇ、９２％）を得た。ＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ２５４。
【０１５５】
Ｇ．４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−プロパン酸メチルエステル
ＮａＨ（油中６０％、２８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、オキシインドール（９４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にアルゴン下で加えた。該混合物を１０分間撹拌し、化合物Ｆ（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで１時間後に、該反応液を酢酸を加えることによってクエンチし、ＤＣＭを用いて希釈した。該有機溶液を水洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを用いて溶出）によって精製することにより、純粋な黄色固体の標題化合物（７８ｍｇ、９４％）を得た。ＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３５１。
【０１５６】
実施例５４
１，３−ジヒドロ−３−［５−メトキシ−６−（フェニルメトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−２Ｈ−インドール−２−オン
【化６３】
2004522713.tif 000060
Ａ．４−ヒドロキシ−５−メトキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−メタノール
４−ヒドロキシ−５−メトキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル（実施例２７の化合物Ｆ、３．５６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノリチウム（１ＭのＴＨＦ溶液、６０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）と混合し、終夜加熱還流した。該反応混合物をｒｔまで冷却し、１Ｎ塩酸を用いてクエンチした。該混合物を濃縮して揮発物を除去し、残りの物質をシリカゲル（１００ｇ）と混合して、フラッシュシリカゲルカラムに適用し、このものをＥｔＯＡｃを用いて溶出して化合物Ａ（２．６５ｇ、９０％）を得た。ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １９６。
【０１５７】
Ｂ．２，２−ジメチルプロパン酸［６−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシ−４−オキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル］メチルエステル
化合物Ａ（１９５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ（油中６０％、４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物をｒｔで０．５時間撹拌した。ピバル酸クロロメチル（１８１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１時間撹拌した。水を加え、該混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）を用いて抽出した。該抽出物を合わせて乾燥し（ＮａＳＯ４）、真空下で濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出）によって精製して、固体の化合物Ｂ（２６０ｍｇ、８４％）を得た。ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３１０。
【０１５８】
Ｃ．２，２−ジメチルプロパン酸［６−ホルミル−５−メトキシ−４−オキソピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル］メチルエステル
化合物Ｂ（７４０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に二酸化マンガン（８３５ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）と一緒に懸濁し、１００℃で３時間加熱した。該反応混合物をｒｔまで冷却し、ろ過し、該沈降物をＥｔＯＡｃを用いて洗浄した。該ろ液を真空下で濃縮して固体の化合物Ｃ（６６０ｍｇ、９０％）を得た。ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３０８。
【０１５９】
Ｄ．２，２−ジメチルプロパン酸［６−ホルミルオキシ−５−メトキシ−４−オキソピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル］メチルエステル
【化６４】
2004522713.tif 000061
化合物Ｃ（６６０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。ｍ−クロロ過オキシ安息香酸（５７％、７４５ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）をＭｇＳＯ４（２．０ｇ）と一緒に加え、該反応混合物をｒｔで５時間撹拌した。該混合物をろ過し、該ろ液をＮａＨＣＯ３水溶液を用いて２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して固体の化合物Ｄ（６８０ｍｇ、９８％）を得た。ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３２４。
【０１６０】
Ｅ．２，２−ジメチルプロパン酸［５−メトキシ−４−オキソ−６−（フェニルメトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル］メチルエステル
化合物Ｄ（６８０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、続いて臭化ベンジル（４３０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を６０℃で１０時間撹拌し、ｒｔまで冷却し、ろ過した。該ろ液を濃縮してフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出）によって精製して、ゲルの化合物Ｅ（４８５ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３８６。
【０１６１】
Ｆ．５−メトキシ−６−（フェニルメトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
化合物Ｅ（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水酸化アンモニウム（０．２ｍＬ）混合物中、ｒｔで６時間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出）によって精製して、固体の化合物Ｆ（４５ｍｇ、９７％）を得た。ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２７２。
【０１６２】
Ｇ．４−クロロ−５−メトキシ−６−（フェニルメトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
化合物Ｆ（４４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（０．５ｍＬ）と一緒に６０℃で３時間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３の固体と一緒に１０分間撹拌した。該混合物をろ過し、濃縮して固体の化合物Ｇ（４６ｍｇ、９９％）を得た。ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２８６。（Ｃｌ置換基は、ＭｅＯＨ中で放置するとＯＣＨ３に置換され得る）； Ｒ． Ｔ． ＝ ３．２６５ 分 （ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ｃｏｌｕｍｎ ４．６ ｘ ５０ ｍｍ、０．２％リン酸含有する１０−９０％ ａｑ． ＭｅＯＨを４分間使用、４ ｍＬ／分、２２０ ｎｍで追跡） ； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５−７．３０ （ｍ， ６ Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１６３】
Ｈ．１，３−ジヒドロ−３−［５−メトキシ−６−（フェニルメトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−２Ｈ−インドール−２−オン
ＮａＨ（油中６０％、１９．２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）懸濁液に、オキシインドール（６３．４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。化合物Ｇ（３８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を加え、該混合物を１時間撹拌した。該混合物を水を用いて希釈し、ろ過した。得られた固体をＭｅＯＨを用いてトリチュレートして、標題化合物（３８ｍｇ、６２％）を得た。ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３８７； １Ｈ ＮＭＲ （ｄ−ＤＭＳＯ） ： δ １２．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．６４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０−７．３１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０２−６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９−６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１６４】
実施例５５〜６０
【化６５】
2004522713.tif 000062
Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂおよびＲ１６ｃが表７に示す基である式（Ｉｉ）を有する化合物を、異なるフェニルアミンを使用する点を除いては、実施例５４に記載の方法に従って製造した。
【表８】
2004522713.tif 000063
【０１６５】
実施例６１
Ｎ−シクロブチル−４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド
【化６６】
2004522713.tif 000064
実施例６１の化合物を、以下に記載の通りに、上記の反応式９を用いて製造した。ここで、化合物（Ａ）〜（Ｅ）は以下に示す構造式を有する。
【０１６６】
Ａ．
【化６７】
2004522713.tif 000065
３−メチル−１−ピロール−２，４−ジエチルエステル（１００ｍｇ）（Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ Ｖｏｌ． ３４ （１９９７）， ｐｐ． １７７−１９３； Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ， Ｖｏｌ． ５０ （１９９９）， ｐｐ． ８５３−８６６； Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９９）， ｐｐ． ４７９−４８２）のＤＭＦ（０．４４Ｍ）溶液に、ＮａＨまたはＫＯｔＢｕ（１．２当量）のいずれかをｒｔで加えた。この溶液を３０〜４５分間撹拌した。クロルアミンのエーテル（約０．１５Ｍ、１ｅｑ．）をシリンジによって加えた。該溶液を１．５時間または出発物質が生成物に変換されたとＨＰＬＣ分析によって判断されるまで撹拌した。次いで、該反応液をＮａ２Ｓ２Ｏ３を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃまたはＥｔ２Ｏを用いて抽出した。該有機抽出物を水およびブラインを用いて洗浄し、次いで硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。化合物Ａは収率＞９０％で得た。ＮＨ２Ｃｌのエーテルを、Ｎｕｎｎ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （Ｃ）， （１９７１） ｐ． ８２３の方法に従って製造した。
【０１６７】
Ｂ．
【化６８】
2004522713.tif 000066
化合物Ａ（２ｇ）のホルムアミド（８ｍＬ）溶液に、酢酸（２０重量％）を加え、該混合物を１２０℃で２４時間加熱した。該反応混合物を冷却し、水（３２ｍＬ）を加えて生成物を沈降させた。該固体をろ過することによって集め、ＥｔＯＡｃを用いて洗浄して黄色固体の化合物Ｂ（９０％）を得た。
【０１６８】
Ｃ．
【化６９】
2004522713.tif 000067
化合物Ｂ（１０ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．３１ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ、０．８当量）およびＰＯＣｌ３（５．０５ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、該反応混合物を１２０〜１２５℃（油浴の温度）で２０時間加熱した。該反応混合物を冷却し、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３−水−トルエン（４５０ｍＬ−４５０ｍＬ−１５０ｍＬ）に注ぎ、速く撹拌して過剰量のＰＯＣｌ３がクエンチされたことを確認した。相分離し（懸濁液が得られた場合には、セライトを通してろ過する）、該有機相を再び飽和ＮａＨＣＯ３を用いて洗浄した。該有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して黄褐色固体の化合物Ｃ（９．９ｇ、９５％）を得た。
【０１６９】
Ｄ．
【化７０】
2004522713.tif 000068
商業的に入手可能な４−アミノ−３−メチル安息香酸（１００ｇ、０．６６ｍｏｌ）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）無水物（１５０ｇ、０．６８ｍｏｌ）のＴＨＦ（１０００ｍＬ）混合物をゆっくりと５０℃まで終夜加熱した。得られた混合物をｒｔまで冷却し、該溶媒を回転蒸発機を用いて除去した。得られた固体をヘキサンを用いてトリチュレートして、真空下で乾燥して明ピンク色固体の粗ＢＯＣ−保護したアニリン中間体（１５１ｇ、９１％）を得た。
【０１７０】
上記の明ピンク色固体に、ＥＤＣＩ（１２７ｇ、０．６６ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９，０ｇ、０．６６ｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０００ｍＬ）を加え、得られた混合物をｒｔで３０分間撹拌し、続いてメトキシアミン塩酸塩（５５ｇ、０．６６ｍｏｌ）を１回で加えた。１０分間撹拌後に、該混合物を氷浴を用いて冷却した。ＤＩＰＥＡ（２５０ｍｇ、１．４ｍｏｌ）を、内部反応混合物の温度が２５℃より低く保たれるような速度で加えた。該添加が完結後に、氷浴を除き、該反応液をｒｔで終夜撹拌した。該反応混合物を水（０．５Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）との間で分配し、得られた相を分離した。該水性部分を更にＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×３）を用いて抽出し、該有機抽出物を合わせて水（３００ｍＬ×３）、冷０．５Ｎ塩酸（４００ｍＬ×２）および水（５００ｍＬ）を用いて洗浄した。次いで、該生成物を冷０．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３００ｍＬ×３）を用いて抽出し、該塩基性水性抽出物を合わせて、このものに冷０．５Ｎ塩酸をゆっくりと加えることによってｐＨ＝８にまで中和した。沈降した得られた固体をろ過することによって集め、冷水を用いて洗浄した。該湿った固体を熱ＥｔＯＨ中で活性炭を用いて脱色して白色固体のＢＯＣ−保護したＮ−メトキシアミド中間体（１０６ｇ）を得た。
【０１７１】
上記の固体（９１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）のスラリーに、ｒｔで４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（４００ｍＬ）を加え、得られた混合物をｒｔで終夜撹拌した。ジエチルエーテル（１０００ｍＬ）を加え、該沈降した固体をろ過することによって集め、熱ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物（容量比が４：１）を用いてトリチュレートした。得られた固体を真空下で乾燥することにより、白色固体の純粋な塩酸塩（化合物Ｄ）（５３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） ： δ ９．５−９．９ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１７２】
Ｅ．
【化７１】
2004522713.tif 000069
化合物Ｄ（４１．２ｇ、１９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２３０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３３．１ｍＬ、１８０．７ｍｍｏｌ、０．９５当量）を加え、該反応容器を５５℃（油浴の温度）まで加熱した。固体の化合物Ｃ（４５．６ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を数回に分けて１０分間かけて加え、該フラスコをＤＭＦ（１５０ｍＬ）を用いてすすぎ、このものを該反応液に加えた。該反応液を５５℃で１０時間加熱し、ｒｔまで冷却した。次いで、該混合物を水（１．５Ｌ）に注いで、氷を用いて１０分間かけてゆっくりと２．２Ｌまで希釈した。該ｐＨを６にまで調節し、該固体を１時間撹拌した。該固体をろ過し、水（２×２００ｍＬ）を用いて洗浄し、フィルター上で乾燥して粗エステル（７１．９ｇ）を得た。次いで、該固体をアセトニトリル（４５０ｍＬ）に懸濁し、５０℃で撹拌しながら１時間加熱した。該混合物を冷却し、ろ過して生成物（６４．２ｇ、＞９９％純度）を得た。次いで、これらの固体を熱ＥｔＯＨ（２．８Ｌ）に溶解し、脱色用炭素（６．４ｇ）を加え、続いて１５分間加熱還流した。次いで、該混合物をセライトのパッドを通してろ過し、該反応フラスコを熱ＥｔＯＨ（１Ｌ）を用いてすすいだ。次いで、該熱ろ液を蒸留することによって〜１ＬのＥｔＯＨまで濃縮すると、容量が２．５Ｌの該溶液から生成物が結晶化し始めた。該溶液を冷却し、このものを氷上に撹拌しながら４０時間置いた。該固体をろ過し、１／１のＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）を用いてすすいで、白色固体の化合物Ｅ（５８．５ｇ、８０％）を得た。
【０１７３】
Ｆ．実施例６１
エステル化合物Ｅ（２２．５ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０５ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（２０５ｍＬ）を加え、該反応混合物を５０℃まで１６時間加熱した。該ＴＨＦを真空下で除去し、該混合物を１Ｎ塩酸を用いてｐＨを４〜５にまで酸性として該生成物を沈降させた。該不均一な混合物を１時間撹拌し、ろ過し、水（１５０ｍＬ）およびエーテル（１５０ｍＬ）を用いて洗浄した。該集めた固体を該フィルター上でいくらか乾燥して該湿った固体の粗酸中間体を得て、このものを更に精製することなく使用した。
【０１７４】
該湿った酸のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（１１．９ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１６．９ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）および１．３当量（１１７ｍｍｏｌ）のシクロプロピルアミン（遊離塩基または塩酸塩として）を加えた。該混合物を３０分間撹拌して、該固体を溶解し、このものを氷水浴中に置き、ＤＩＰＥＡ（２０．４ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）をシリンジによってゆっくりと加えた。該反応混合物をｒｔで１時間撹拌し、次いでこのものを速く撹拌した氷水（１．２Ｌ）中に注いで、該生成物を沈降させた。３時間撹拌後に、該固体を吸引ろ過することによって集め、水（１５０ｍＬ）およびエーテル（２×１００ｍＬ）を用いて洗浄し、吸引ろ過によって風乾して白色固体の実施例６１（９２〜９８％）を得た。
【０１７５】
実施例６２〜１１５
【化７２】
2004522713.tif 000070
Ｒ２およびＲ１０は表８に示す基である式（ＩＩｃ）を有する化合物を、反応式９および実施例６１において上記するのと同じ方法に従い、最後の工程において異なるアミン（ＮＲ２Ｒ１０）を用いて製造した。更に、各化合物は７〜１のＥｔＯＨ／水の混合物を用いて再結晶して白色結晶性固体の分析上純粋な生成物を得ることができる。
【表９】
2004522713.tif 000071
【表１０】
2004522713.tif 000072
【表１１】
2004522713.tif 000073
【表１２】
2004522713.tif 000074
【表１３】
2004522713.tif 000075
【０１７６】
実施例１１６〜１１９
【化７３】
2004522713.tif 000076
Ｒ２基が表９に示す基である式（ＩＩｄ）を有する化合物を、反応式９および実施例６２〜１１５において上記するのと同じ方法に従って製造した。
【表１４】
2004522713.tif 000077
【０１７７】
実施例１２０〜１２４
【化７４】
2004522713.tif 000078
ＸおよびＲ２が表１０に示す基である式（ＩＩｅ）を有する化合物を、最初の工程において、商業的に入手可能な３−トリフルオロメチルー１−ピロール−２，４−ジエチルエステルを３−メチル−１−ピロール−２，４−ジエチルエステルの代わりに用いることを除いて、反応式９および実施例６１において上記するのと同じかまたは似た方法に従って製造した。
【表１５】
2004522713.tif 000079
【０１７８】
実施例１２５
Ｎ−エチル−４−［［５−［（メトキシアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドメタンスルホン酸
【化７５】
2004522713.tif 000080
遊離塩基の実施例９７を、アセトン（１０ｍＬ／実施例１０６のｇ）と一緒に満たし、該ジャケットを５０〜６０℃まで加熱した。還流を５５〜５７℃で開始し、該混合物を５０〜６０℃で３０分間撹拌した。メタンスルホン酸（１．２当量）を加え、わずかな発熱を観察した。ＤＳＣにより２つの一連の試料が遊離塩基（ｍｐ２２０〜２２２℃）からメシレート塩（ｍｐ２５９〜２６１℃）に完全に完結したことを示されるまで、該スラリーを５０〜６０℃で加熱した。該スラリーを２０〜２５℃で約３０分間かけて冷却し、次いでこのものを温度を２０〜２５℃に保ちながら、少なくとも３０分間撹拌した。次いで、該スラリーをろ過し、アセトンを用いて洗浄し、４０〜５０℃でＬＯＤが＜０．５％にまで真空乾燥して、白色結晶性固体の実施例１２５（収率９０〜９５％である）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４７８． ４。上記の方法を用いて、本明細書中に記載する式（Ｉ）および（ＩＩ）の他の化合物のメシレート塩を製造することができる。
【０１７９】
実施例１２６
Ｎ−エチル−５−メチル−４−［［２−メチル−５−［［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］フェニル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド
【化７６】
2004522713.tif 000081
Ａ．Ｒ２がエチルである反応式１０由来の化合物（１）（２．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）スラリーに、４Ｎの無水ＨＣｌのジオキサン溶液（１８ｍＬ）をＲＴで加えた。得られた透明な溶液をｒｔで１６時間撹拌し、該反応混合物を真空下で濃縮した。得られた油状物を１．５Ｎ  ＫＯＨ水溶液（１６ｍＬ）に溶解し、５０℃まで３時間加熱した。ｒｔまで冷却後に、該混合物を水（５０ｍＬ）を用いて希釈し、１０％塩酸を加えてｐＨを約３〜４とした。該得られた沈降生成物を真空ろ過によって集め、水（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、真空下で乾燥して反応式１０由来の化合物（３）（１．４７ｇ、９９％）を得た。この生成物の分析用試料は、１０％アセトニトリル水溶液から再結晶することによって製造した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３０Ｄ） ： δ ８．２１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８９−７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， １Ｈ）， ３．４０ （ｑ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３５４．２。ＨＰＬＣ （条件Ａ）： ２．２４ 分。
【０１８０】
Ｂ．化合物Ａ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（２０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）および３−トリフルオロメチルアニリン（３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（０．３ｍＬ）を８０℃で１．６時間加熱し、該反応混合物をＲＰプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、明黄褐色固体の実施例１２６（４１ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３０Ｄ ｗ／ＴＦＡ）： δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， １Ｈ）， ３．４４ （ｑ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６ （ｔ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ４９７．４７。ＨＰＬＣ （条件Ａ）： ３．３０分。
【０１８１】
実施例１２７〜１２９
【化７７】
2004522713.tif 000082
適当な基質およびアミンを選択してＲ２およびＲ１８が表ＩＩに示す基を有する化合物を得ることを除いて、実施例１２６に記載の通り、式（ＩＩｆ）の化合物を製造した。
【表１６】
2004522713.tif 000083
【０１８２】
実施例１３０
Ｎ−エチル−４−［［５−［［（３−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド
【化７８】
2004522713.tif 000084
Ａ．
【化７９】
2004522713.tif 000085
４−メチル−３−ニトロアニリン［反応式１１由来の化合物（１１）］（３．７２ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、ｒｔで３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（５．００ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＥＡ（７．０ｍＬ、５０．２ｍｍｏｌ）をシリンジによって加えた。得られた混合物を２０時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。該残渣をＤＣＭ（６００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して暗色固体（８．００ｇ）を得て、このものをＤＣＭを用いてトリチュレートして黄色固体（５．４６ｇ）を得た。この固体の一部（１．６３ｇ）を、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、該溶液をｒｔで２０時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、該残渣を３Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨを２にまで酸性とした。該得られた沈降固体をろ過することによって集めて、明黄色固体の目的の化合物Ａ（１．０２ｇ、９４％）を得た。ＨＰＬＣ （条件Ａ） ＝ ２．９９ 分。１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．６７ （ｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１８３】
Ｂ．
【化８０】
2004522713.tif 000086
化合物Ａ（０．２０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に、１０％Ｐｄ／ｃ（２０ｍｇ）を加え、該混合物を水素バルーン下、ｒｔで６時間撹拌した。該溶液をセライトのパッドを通してろ過し、溶媒を真空下で除去して、無色ガラス状固体の化合物Ｂ（０．１８ｇ、１００％）を得た。ＨＰＬＣ （条件Ａ）： １．７７分。ＬＣＭＳ Ｍ＋Ｈ＋ （ｍ／ｚ） ２８１。
【０１８４】
Ｃ．
【化８１】
2004522713.tif 000087
化合物Ｂ（０．１８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および４−クロロ−５−メチルピロロトリアジン−６−エチルカルボキシレート（反応式１１由来の化合物８）（０．１５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦを、ｒｔで２０時間撹拌した。該反応液を更に冷水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによってクエンチした。該固体を集めて、水洗し、真空下で乾燥して明黄色固体の化合物Ｃ（０．２７ｇ、９１％）を得た。ＨＰＬＣ （条件Ａ）： ３．４９ 分。ＬＣＭＳ Ｍ＋Ｈ＋ （ｍ／ｚ） ４８４。
【０１８５】
Ｄ．
【化８２】
2004522713.tif 000088
化合物Ｃ（０．２７ｇ、５６ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）の溶液を、６０℃で１２時間加熱した。該ＭｅＯＨを真空下で除去し、該水性部分を１Ｎ塩酸を用いてｐＨを〜２まで酸性とした。得られた沈降固体を集め、水洗し、真空下で乾燥して淡黄色固体の化合物Ｄ（０．２５ｇ、９８％）を得た。ＨＰＬＣ （条件Ａ）： ２．９３ 分。ＬＣＭＳ Ｍ＋Ｈ＋ （ｍ／ｚ） ４５６。
【０１８６】
Ｅ．実施例１３０
化合物Ｄ（３０ｍｇ、６６μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９ｍｇ、９８μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３ｍｇ、９８μｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（４３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、ｒｔで０．５時間撹拌した。エチルアミン塩酸塩（１０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１６時間撹拌した。該粗混合物をＲＰプレパラティブＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、実施例１３０を得た。ＨＰＬＣ （条件Ａ）： ２．８３ 分。ＬＣＭＳ Ｍ＋Ｈ＋ （ｍ／ｚ） ４８３。
【０１８７】
実施例１３１〜１３２
表１２に示す実施例１３１および１３２を、実施例１３０の工程Ｅに記載の通り、実施例１３０の化合物Ｄおよび適当なアミンから製造した。
【表１７】
2004522713.tif 000089
【０１８８】
実施例１３３〜１４１
【化８３】
2004522713.tif 000090
ＸおよびＲ２が表１３に示す基である式（ＩＩｇ）を有する化合物を、５−デスメチルピロロトリアジンの製造について上記するのと同じかまたは似た方法に従って、商業的に入手可能な２，４−ジメチルピロール３，５−ジカルボン酸ジエチルから製造した。
【表１８】
2004522713.tif 000091
【０１８９】
実施例１４２
４−［［５−［［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−プロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド
【化８４】
2004522713.tif 000092
Ａ．５−メチル−４−［（２−メチル−５−ニトロフェニル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル
【化８５】
2004522713.tif 000093
クロロピロロトリアジン（反応式１２由来の化合物１）（２．０３ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）および３−ニトロ−５−メチルアニリン（１．４１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）懸濁液を、ｒｔで２４時間撹拌した。水（１２５ｍＬ）を３０分間かけて加え、該溶液を１時間撹拌して、その後に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて中性にまで調節した。該固体をろ過し、水洗し、乾燥して淡黄褐色固体の化合物Ａ（２．５８９ｇ、収率８５％）を得た。
【０１９０】
Ｂ．５−メチル−４−［（２−メチル−５−ニトロフェニル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸
【化８６】
2004522713.tif 000094
化合物Ａ（８２５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（６ｍＬ）を加え、該反応液を６０℃で２４時間加熱した。該反応混合物を冷却し、濃縮して有機溶媒を除去し、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌを用いて中性にまで調節した。該固体をろ過し、水洗し、乾燥して化合物Ｂを得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３２８．１。ＨＰＬＣ （条件Ａ）： ３．４０ 分。
【０１９１】
Ｃ．５−メチル−４−［（２−メチル−５−ニトロフェニル）アミノ］−Ｎ−プロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド
【化８７】
2004522713.tif 000095
化合物Ｂ（２．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４８９ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３４５ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を、ｒｔで１時間撹拌し、次いでｎ−プロピルアミン（０．３８ｍＬ、６．４ｍｏｌ）を加えた。該反応液を４時間撹拌し、水を加えて生成物を沈降させた。該固体をろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル／ヘキサンを使用）によって精製して、白色固体の化合物Ｃ（０．７９ｇ、収率９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） ： δ ９． １１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ３．３４ （ｑ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３６９．３。ＨＰＬＣ （条件Ａ）： ３．４２分。
【０１９２】
Ｄ．４−［（５−アミノ−２−メチルフェニル）アミノ］−５−メチル−Ｎ−プロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド
【化８８】
2004522713.tif 000096
化合物Ｃ（７９４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ、湿性）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を脱気し、水素で３回満たし、２時間撹拌した。該溶液をろ過し、濃縮して化合物Ｄ（６９１ｍｇ、収率９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） ： δ ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ） ５．８６ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ３．４３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３３９．２。ＨＰＬＣ （条件Ａ）： ２．３９分。
【０１９３】
Ｅ．実施例１４２
化合物Ｄ（２５．６ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（０．３ｍＬ）懸濁液に、エチルイソシアネート（２２μＬ）をｒｔで加えた。該反応混合物を５０℃で１２時間撹拌し、次いで冷却し、イソプロパノール（１ｍＬ）を加えた。得られた沈降生成物を真空ろ過によって集め、イソプロパノール（１ｍＬ）を用いて洗浄し、真空下で乾燥して純粋な生成物の標題化合物（１９．６ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３０Ｄ） ： δ ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， １Ｈ）， ３．２３ （ｑ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ （ｔ， ３Ｈ）， １．０２ （ｔ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ４１０．２。ＨＰＬＣ （条件Ａ）： ２．８２ 分。
【０１９４】
実施例１４３〜１４８
【化８９】
2004522713.tif 000097
Ｒ１８が表１４に示す基である式（ＩＩｈ）を有する化合物を、実施例１４２において概略した方法に従い、最後の工程において異なるイソシアネートを用いて製造した。
【表１９】
2004522713.tif 000098
【０１９５】
実施例１４９〜１５２
以下の化合物名は、本明細書中、上記の方法に似た方法を用いて製造した。
１４９）１，３−ジヒドロ−３−［５−メトキシ−６−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−２Ｈ−インドール−２−オン；
１５０）１，３−ジヒドロ−３−［５−メトキシ−６−［［４−（４−モルホリニル）ブチル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−２Ｈ−インドール−２−オン；
１５１）１−［３−［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドールー３−イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−１−オキソプロピル］−４−メチルピペラジン；および
１５２）２−メチル−５−［［５−メチル−６−［３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロポキシ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］アミノ］フェノール。
【国際公開パンフレット】
2004522713.tif 000112
2004522713.tif 000113
2004522713.tif 000114
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2004522713.tif 000218
2004522713.tif 000219
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004522713.tif 000220
【国際調査報告】
2004522713.tif 000221
2004522713.tif 000222
2004522713.tif 000223