(57)【要約】本発明は、ドライアイ障害の処置に関する。特に、本発明は、哺乳動物におけるドライアイおよび眼の湿潤を必要とする他の障害の処置における、プロテオソームインヒビターの使用に関する。本発明は、ドライアイおよび眼の湿潤を必要とする他の障害（ＬＡＳＩＫ手術のような屈折手術の関連するドライアイの症状を含む）の処置のための方法に関する。本発明の方法に従って、プロテオソームインヒビターが、ドライアイまたは眼の湿潤を必要とする他の障害に罹患する患者に投与される。プロテオソームインヒビターは、好ましくは、眼に局所的に投与される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドライアイおよび目の湿潤を必要とする他の障害を処置する方法であって、哺乳動物に薬学的に受容可能なキャリアおよび薬学的有効量の１以上のプロテアソームインヒビターを含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、ここで前記プロテアソームインヒビターが、以下の式の化合物であり：
【化１】
2004530699.tif 000007
ここで：
Ｒは、Ｈ、アルキル、またはアシルであり；
Ｒ１は、ＯＲ４であり、ここでＲ４は、Ｈまたはアシル、そしてＲ２は、ＳＲ５であり、ここでＲ５は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらは、必要に応じて１以上のアルキル基、ハロ基、アミノ基、アシルアミノ基、アミノアシル基、ヒドロキシル基、アシルオキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、またはアシル基を含有するか；あるいは
Ｒ１は、Ｏであり、そしてＲ２は、Ｒ１に結合され、β−ラクトン環を形成し；そして
Ｒ３は、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−もしくはｉ−Ｃ３Ｈ７、またはｎ−もしくはｉ−Ｃ４Ｈ９である、方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、ここで前記式Ｉの化合物について：
Ｒは、Ｈ、ＣＨ３ＣＯ、Ｃ２Ｈ５ＣＯ、Ｍｅ３ＣＣＯ、またはＰｈＣＯであり；そして
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３ＣＯ、Ｃ２Ｈ５ＣＯ、Ｍｅ３ＣＣＯ、またはＰｈＣＯである、方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、ここで前記式Ｉの化合物は、以下からなる群から選択される、方法。
【化２】
2004530699.tif 000008
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、ここで前記プロテアソームインヒビターが、以下の式であり：
【化３】
2004530699.tif 000009
ここで：
Ｐは、モルホリニルカルボニルまたは２−もしくは８−キノリニル−、２−キノキサリニル−、２−もしくは３−ピリジル−、ピペラジニル−、３−フラニル−、または３−ピロリルカルボニルもしくは−スルホニルであり；
Ｘ２は、ＣＯＮＨ、ＣＨ２ＮＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ、ＣＨ：ＣＨ、ＣＯＣＨ２、ＳＯ２ＮＨ、ＳＯ２ＣＨ２、またはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＯＮＨであり；
Ｒは、Ｈ、またはアルキルあり；
Ｒ２およびＲ３は、同じか、または異なり、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ＣＨ２Ｒ５、またはアルキル−カルコゲンであり；
Ｒ５は、アリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；そして
Ｚ１およびＺ２は、同じか、または異なり、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアリールオキシである、方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、ここで前記プロテアソームインヒビターが、以下の式の化合物であり：
【化４】
2004530699.tif 000010
ここで：
ＡおよびＺは、結合または必要に応じて置換されるアミノ酸部分であり；
Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルカルボニル）または基Ｒ５Ｙであり、ここでＲ５は、Ｈまたはヘテロシクリルアルキル基であり、Ｙは、ＣＯ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＳ、ＳＯ２、ＯＣＯ、またはＯＣＳであり；
Ｒ２は、天然アミノ酸の側鎖を示すか、あるいはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、トリメチルシリルメチル、２−チエニルメチル、またはスチリルメチルであり；
Ｒ３は、ハロ、アルキル、アルコキシ、またはヒドロキシアルコキシであり；そして
Ｒ４は、（２Ｒ）−ヒドロキシインダン−（１Ｓ）−イル、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル、または２−ヒドロキシベンジルであり、各フェニル環が、必要に応じて４位においてメトキシ基で置換される、方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法であって、ここで前記組成物は、前記哺乳動物に目に局所的に投与される、方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、ここで前記薬学的有効量のプロテアソームインヒビターが０．０００１〜１％ｗ／ｖである、方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法であって、前記ドライアイおよび目の湿潤を必要とする他の障害が、屈折矯正手術に関連するドライアイの症状である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドライアイ障害の処置に関する。特に、本発明は、哺乳動物におけるドライアイおよび眼の湿潤を必要とする他の障害の処置における、プロテオソームインヒビターの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ドライアイ（一般的に、乾性角結膜炎としても公知）は、毎年、数１００万人のアメリカ人が罹患する、ありふれた眼科的障害である。この状態は、受胎能の停止後のホルモン変化に起因して、閉経後の女性において、特に広まっている。ドライアイは、変化する重篤度とともに、個体を冒し得る。穏やかな場合、患者は、灼熱感、乾燥の感覚、および持続性の刺激（例えば、しばしば、眼瞼と眼の表面との間に載る小体（ｓｍａｌｌ  ｂｏｄｙ）によって引き起こされる）を経験し得る。重篤な場合、視覚が、実質的に損なわれ得る。他の疾患（例えば、シェーグレン病および瘢痕性類天疱瘡）は、ドライアイ合併症を示す。
【０００３】
ドライアイが多くの関連しない病原性の原因から生じ得ることが明らかであるが、合併症の全ての提示は、共通の影響（すなわち、眼の前の涙液膜の破壊である）を共有し、これは、露出される外面の脱水および上に列挙される多くの症状を生じる（Ｌｅｍｐ，Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｙｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ／Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ  ｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｉｎ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅｓ，Ｔｈｅ  ＣＬＡＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ，ｖｏｌｕｍｅ  ２１，ｎｕｍｂｅｒ  ４，２２１−２３１頁（１９９５））。
【０００４】
開業医は、ドライアイの処置に対していくつかのアプローチを行っている。１つの通例のアプローチは、その日の間ずっと点滴されるいわゆる人工涙を使用して眼の涙液膜を補充および安定化している。他のアプローチは、涙置換物を提供する眼挿入物または内因性の涙産生の刺激の使用を含む。
【０００５】
涙置換アプローチの例としては、緩衝化された等張性生理食塩水溶液、溶液をより粘稠にし、従って眼によってあまり容易に流されない水溶性ポリマーを含む水溶液の使用が挙げられる。涙の再構成はまた、リン脂質および油のような涙液膜の１つ以上の成分を提供することによって試みられる。リン脂質組成物は、ドライアイを処置する際に有用であることが示された；例えば、ＭｃＣｕｌｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｈｉｎｅ，Ｔｅａｒ  ｆｉｌｍ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｄｒｙ  ｅｙｅ，Ｃｏｎｔａｃｔｏｌｏｇｉａ，ｖｏｌｕｍｅ  ２０（４），１４５−４９頁（１９９８）；およびＳｈｉｎｅ  ａｎｄ  ＭｃＣｕｌｌｅｙ，Ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｍｅｉｂｏｍｉａｎ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒ  ｌｉｐｉｄ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｙ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌｕｍｅ  １１６（７），８４９−５２頁（１９９８）を参照のこと。ドライアイの処置のためのリン脂質組成物の例は、米国特許第４，１３１，６５１号（Ｓｈａｈら）、同第４，３７０，３２５号（Ｐａｃｋｍａｎ）、同第４，４０９，２０５号（Ｓｈｉｖｅｌｙ）、同第４，７４４，９８０号、および同第４，８８３，６５８号（Ｈｏｌｌｙ）、同第４，９１４，０８８号（Ｇｌｏｎｅｋ）、同第５，０７５，１０４号（Ｇｒｅｓｓｅｌら）、同第５，２７８，１５１号（Ｋｏｒｂら）、同第５，２９４，６０７号（Ｇｌｏｎｅｋら）、同第５，３７１，１０８号（Ｋｏｒｂら）、および同第５，５７８，５８６号（Ｇｌｏｎｅｋら）に開示される。米国特許第５，１７４，９８８号（Ｍａｕｔｏｎｅら）は、リン脂質、噴霧剤および活性物質を含むリン脂質薬物送達系を開示する。
【０００６】
米国特許第３，９９１，７５９号（Ｕｒｑｕｈａｒｔ）は、ドライアイの処置における眼挿入物の使用を開示する。他の半固体治療は、カラゲナンの投与を含んでおり（米国特許第５，４０３，８４１号、Ｌａｎｇ）、これは、天然に存在する涙液膜と接触するとゲル化する。
【０００７】
別のアプローチは、人工涙の代わりに、潤滑物質の提供に関する。例えば、米国特許第４，８１８，５３７号（Ｇｕｏ）は、潤滑するリポソームベースの組成物の使用を開示し、そして米国特許第５，８００，８０７号（Ｈｕら）は、ドライアイを処置するためのグリセリンおよびプロピレングリコールを含む組成物を開示する。
【０００８】
ドライアイに関連する症状の緩和に主に関連する努力の他に、ドライアイ状態の処置に関連する方法および組成物もまた、探求されている。例えば、米国特許第５，０４１，４３４号（Ｌｕｂｋｉｎ）は、閉経後の女性におけるドライアイ状態を処置するための性ステロイド（例えば、共役エストロゲン）の使用を開示し；米国特許第５，２９０，５７２号（ＭａｃＫｅｅｎ）は、眼の前の涙液膜産生を刺激するための細かく分割されたカルシウムイオン組成物の使用を開示し；そして米国特許第４，９６６，７７３号（Ｇｒｅｓｓｅｌら）は、眼組織正常化のための１つ以上のレチノイドの微細粒子の使用を開示する。
【０００９】
これらのアプローチはいくらかの成功を達成しているが、それにもかかわらず、ドライアイの処置における問題が、残っている。涙置換物の使用は、一時的に効果的であるが、一般には、患者の起きている時間にわたって、反復した適用を必要とする。患者が、その日にわたって、１０〜２０回、人工涙溶液を適用しなければならならないことは、まれではない。このような引き受け（ｕｎｄｅｒｔａｋｉｎｇ）は、厄介で時間を費やすだけではなく、潜在的に非常の高価である。屈折手術に関連するドライアイの一過性の症状は、いくつかの症例において、手術後、６週間〜６ヶ月またはそれ以上続くことが報告されている。
【００１０】
眼挿入物の使用もまた、問題がある。費用の他に、これらは、しばしば、扱いにくく、心地よくない。さらに、眼に導入される外来物体として、これらは、感染を導く混入物の供給源であり得る。挿入物自体が涙液膜を生成も送達もしない状況において、人工涙が、依然として、規則的に頻繁な基準で送達されなければならない。
【００１１】
２０Ｓプロテオソームは、特定の細胞タンパク質を分解するように機能するいくつかの酵素の複合体である。誤って折り畳まれたかまたはそれ以外で異常なタンパク質の［除去におけるその関与に加えて、プロテオソームはまた、いくつかのシグナル伝達機構の一体的な部分を構成する。これらの経路の１つは、核転写因子ＮＦ−κＢによって媒介される炎症性応答を含む。その静止状態において、ＮＦ−κＢは、タンパク質Ｉκ−Ｂαとのヘテロダイマーとして存在し、これは、核局在化シグナルおよび上記タンパク質のＤＮＡ結合ドメインをマスクする。炎症状態において、Ｉκ−Ｂαは、リン酸化され、コンフォメーションの変化を引き起こし、これは、ユビキチンタンパク質の複数のコピーでのそのタギングを生じる。ユビキチン化Ｉκ−Ｂαは、認識され、そしてプロテアソームにより分解され、これは、ＮＦ−κＢを遊離する。遊離タンパク質は、核にトランスロケーションし、ここで、それは、適切なＤＮＡに結合し、そしていくつかの炎症性メディエーター（例えば、ＣＯＸ−２、ｉＮＯＳ、ＩＬ−１、およびＴＮＦ−α）の産生をアップレギュレートする。従って、プロテオソームの活性を阻害することは、過剰な炎症を減少させるための潜在的なストラテジーを表し得る。
【００１２】
いくつかの最近の文献は、眼乾燥症候群に罹患する患者が、不釣り合いに、涙腺およびマイボーム腺のような関連する眼の組織における、過剰な炎症という顕著な特徴を示すことを報告している。ドライアイ患者を処置するための以下のタイプの薬学的に活性な化合物の使用が開示される：ステロイド［例えば、米国特許第５，９５８，９１２号；Ｍａｒｓｈら，Ｔｏｐｉｃａｌ  ｎｏｎｐｒｅｓｅｒｖｅｄ  ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａ  ｉｎ  Ｓｊｏｇｒｅｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，１０６（４）：８１１−８１６（１９９９）；Ｐｆｌｕｇｆｅｌｄｅｒら、米国特許第６，１５３，６０７号］、サイトカイン放出インヒビター（Ｙａｎｎｉ，Ｊ．Ｍ．ら、ＷＯ  ０００３７０５  Ａｌ）、シクロスポリンＡ［Ｔａｕｂｅｒ，Ｊ．Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．１９９８，４３８（Ｌａｃｒｉｍａｌ  Ｇｌａｎｄ，Ｔｅａｒ  Ｆｉｌｍ，ａｎｄ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ  ２），９６９］、および１５−ＨＥＴＥ（Ｙａｎｎｉら，米国特許第５，６９６，１６６号）。さらに、プロテオソームインヒビターが、種々の非眼疾患（例えば、敗血症性ショック、虚血−再灌流障害、癌、および移植拒絶；米国特許第６，０８３，９０３号、ＷＯ００４３０００、ＷＯ００６４８６３、ＷＯ９９２２７２９、ＷＯ９９１５１８３、ＷＯ９８３５６９１、およびＷＯ９６３２１０５））ならびに眼疾患（緑内障および眼の手術に起因する損傷；日本公開特許公報ＪＰ１００３６２８９  Ａ２、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２８：２２６２５４を参照のこと）の処置のための抗炎症剤として開示されており、眼乾燥症候群の処置のためのプロテオソームインヒビターの使用は、以前には、示唆も開示もされていない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
本発明は、ドライアイおよび眼の湿潤を必要とする他の障害（ＬＡＳＩＫ手術のような屈折手術の関連するドライアイの症状を含む）の処置のための方法に関する。本発明の方法に従って、プロテオソームインヒビターが、ドライアイまたは眼の湿潤を必要とする他の障害に罹患する患者に投与される。プロテオソームインヒビターは、好ましくは、眼に局所的に投与される。
【００１４】
（本発明の詳細な説明）
多くのプロテオソームインヒビターは、公知である。本発明の方法において有用なプロテオソームインヒビターは、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のプロテオソームインヒビターである。
式（Ｉ）：
【００１５】
【化５】
2004530699.tif 000002
ここで：
Ｒは、Ｈ、アルキル、またはアシルであり；
Ｒ１は、ＯＲ４（ここで、Ｒ４は、Ｈまたはアシルである）であり、そして、Ｒ２は、ＳＲ５（ここで、Ｒ５は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルである）である（全てが、必要に応じて、１つ以上のアルキル基、ハロ基、アミノ基、アシルアミノ基、アミノアシル基、ヒドロキシル基、アシルオキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、またはアシル基を含む）か；あるいは
Ｒ１は、Ｏであり、そしてＲ２は、Ｒ１と結合して、β−ラクトン環を形成し；そして
Ｒ３は、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−もしくはｉ−Ｃ３Ｈ７、またはｎ−もしくはｉ−Ｃ４Ｈ９である。
式（ＩＩ）：
【００１６】
【化６】
2004530699.tif 000003
ここで：
Ｐは、モルホリニルカルボニルまたは２−もしくは８−キノリニル−、２−キノキサリニル−、２−もしくは３−ピリジル−、ピペラジニル−、３−フラニル−、または３−ピロリルカルボニルもしくは−スルホニルであり；
Ｘ２は、ＣＯＮＨ、ＣＨ２ＮＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ、ＣＨ：ＣＨ、ＣＯＣＨ２、ＳＯ２ＮＨ、ＳＯ２ＣＨ２、またはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＯＮＨであり；
Ｒは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、同じであるかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ＣＨ２Ｒ５、またはアルキル−カルコゲンであり；
Ｒ５は、アリール、アラルキル、アルカリール（ａｌｋａｒｙｌ）、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；そして
Ｚ１およびＺ２は、同じであるかまたは異なり、そしてアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアリールオキシである。
式（ＩＩＩ）：
【００１７】
【化７】
2004530699.tif 000004
ここで：
ＡおよびＺは、結合または必要に応じて置換されたアミノ酸部分を表し；
Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護（例えば、ｔ−ブトキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルカルボニル）、または基Ｒ５Ｙ（ここで、Ｒ５は、Ｈまたはヘテロシクリルアルキル基であり、そしてＹは、ＣＯ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＳ、ＳＯ２、ＯＣＯ、またはＯＣＳである）であり；
Ｒ２は、天然のアミノ酸の側鎖を表すか、またはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、トリメチルシリルメチル、２−チエニルメチル、またはスチリルメチルであり；
Ｒ３は、ハロ、アルキル、アルコキシ、またはヒドロキシアルコキシであり；そして
Ｒ４は、（２Ｒ）−ヒドロキシインダン−（１Ｓ）−イル、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルまたは２−ヒドロキシベンジルであり、それぞれのフェニル環は、必要に応じて、４位においてメトキシ基で置換される。
【００１８】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物は、公知であり、公知の方法によって作製され得る。例えば、式（Ｉ）に含まれる化合物の合成は、Ａｄａｍｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２１：９９６７（１９９９）に開示される。式（ＩＩ）に含まれる化合物の合成は、米国特許第６，０８３，９０３号に開示される。式（ＩＩＩ）に含まれる化合物の合成は、ＷＯ００６４８６３に開示される。
【００１９】
本発明の化合物の個々のエナンチオマー、ならびにそれらのラセミおよび非ラセミ混合物が、本発明の範囲内に含まれる。個々のエナンチオマーは、以下に記載されるような手段によって、適切なエナンチオ的に純粋または濃縮した開始物質から、エナンチオ選択的に合成され得る。あるいは、これらは、ラセミ／非ラセミまたはアキラル開始物質からエナンチオ選択的に合成され得る（Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｊ．Ｄ．ＭｏｒｒｉｓｏｎおよびＪ．Ｗ．Ｓｃｏｔｔ編：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８３−１９８５、ｖｏｌｕｍｅ１−５；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｒ．Ｅ．ＧａｗｌｅｙおよびＪ．Ａｕｂｅ編；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９９６）。これらはまた、例えば、キラルＨＰＬＣによるサンプルの精製によって（Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ＨＰＬＣ；Ｇ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ編；ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４；Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ＨＰＬＣ；Ａ．Ｍ．Ｋｒｓｔｕｌｏｖｉｃ編；Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ  Ｌｔｄ．Ｐｕｂｉｓｈｅｒｓ、１９８９）、または酵素によるカルボン酸エステルサンプルのエナンチオ選択的加水分解によって（Ｏｈｎｏ，Ｍ．；Ｏｔｓｕｋａ、Ｍ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、ｖｏｌｕｍｅ３７、１頁（１９８９））のような多くの公知の方法によって、ラセミおよび非ラセミ混合物から単離され得る。当業者は、ラセミおよび非ラセミ混合物が、いくつかの手段（限定しないが、非エナンチオ選択的合成、部分的分割、または異なるエナンチオマー比を有するサンプルを混合することを含む）によって得られ得ることを理解する。本発明の原理から逸脱することなく、そしてその利点を犠牲にすることなく、添付の特許請求の範囲内において、このような詳細から離れることができる。それぞれのエナンチオマーを実質的に含まない個々の異性体もまた、本発明の範囲内に含まれる。
【００２０】
用語「アシル」は、酸素原子に対する二重結合および別の炭素原子に対する単結合を有する炭素原子によって連結される基を表す。
【００２１】
用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基を含み、これは、飽和であり、そして１〜１０個の炭素原子を有する。アルキル基は、１つ以上のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、またはイオウ）によって中断され得、そして他の基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、シクロアルキル、アリールオキシ、またはアルコキシ）で置換され得る。好ましい直鎖または分枝鎖のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００２２】
用語「シクロアルキル」は、結合して１つ以上の環（これは、縮合されていても分離されていてもよい）を形成する、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和脂肪族炭化水素基を含む。この環は、他の基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、または低級アルキル）で置換され得る。好ましいシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００２３】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、環内に少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含み、縮合されていても分離されていてもよい、シクロアルキル環をいう。この環は、他の基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、または低級アルキル）で置換され得る。好ましいヘテロシクロアルキル基としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、およびテトラヒドロピラニルが挙げられる。
【００２４】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、１〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素を含み、この鎖は、１つ以上のヘテロ原子によって必要に応じて中断される。この鎖の水素は、他の基（例えば、ハロゲン）によって置換され得る。好ましい直鎖または分枝鎖アルキニル基としては、アリル、１−ブテニル、１−メチル−２−プロペニルおよび４−ペンテニルが挙げられる。
【００２５】
用語「シクロアルケニル」は、結合して１つ以上の非芳香族環（これは、炭素−炭素二重結合を含み、縮合されていても分離されていてもよい）を形成する、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和脂肪族炭化水素基を含む。この環は、他の基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、または低級アルキル）で置換され得る。好ましいシクロアルキル基としては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００２６】
用語「ヘテロシクロアルケニル」とは、環内に１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含み、縮合されていても分離されていてもよい、シクロアルケニル環をいう。この環は、他の基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、または低級アルキル）で置換され得る。好ましいヘテロシクロアケニル基としては、ピロリジニル、ジヒドロピラニル、およびジヒドロフラニルが挙げられる。
【００２７】
用語「カルボニル基」は、酸素原子に二重結合された炭素原子を表し、この炭素原子が２つの自由な価数を有する。
【００２８】
用語「アミノカルボニル」は、窒素原子からカルボニル基の炭素原子に結合された遊離または官能基修飾アミノ基を表し、このカルボニル基自体は、その炭素原子を介して別の原子に結合される。
【００２９】
用語「低級アルキル」は、１個〜６個の炭素（Ｃ１〜Ｃ６）を含むアルキル基を表す。
【００３０】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを表す。
【００３１】
用語「アリール」とは、芳香族である炭素に基づく環をいう。この環は、分離されていても良いし（例えば、フェニル）、縮合されていても良い（例えば、ナフチル）。この環の水素は、他の基（例えば、低級アルキル、ハロゲン、遊離または官能基化ヒドロキシル、トリハロメチルなど）で置換され得る。好ましいアリール基としては、フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−クロロフェニル、および４−フルオロフェニルが挙げられる。
【００３２】
用語「ヘテロアリール」とは、環中に少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含む芳香族炭化水素環をいう。ヘテロアリール環は、分離されていても良いし（５〜６個の環原子）、縮合されていても良い（８〜１０個の原子）。ヘテロアリール環の水素または空いた価数を有するヘテロ原子は、他の基（例えば、低級アルキルまたはハロゲン）で置換され得る。ヘテロアリール基の例としては、イミダゾール、ピリジン、インドール、キノリン、フラン、チオフェン、ピロール、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾフラン、およびジヒドロベンゾイドールが挙げられる。
【００３３】
用語「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「アルコキシ」、「シクロアルコキシ」、「ヘテロシクロアルコキシ」、「アルケニルオキシ」、「シクロアルケニルオキシ」、「ヘテロシクロアルケニルオキシ」、および「アルキニルオキシ」は、それぞれ、酸素連結を介して結合された、アリール基、ヘテロアリール基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、またはアルキニル基を表す。
【００３４】
用語「アルコキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」、「シクロアルコキシカルボニル」、「ヘテロシクロアルコキシカルボニル」「アルケニルオキシカルボニル」、「シクロアルケニルオキシカルボニル」、「ヘテロシクロアルケニルオキシカルボニル」、および「アルキニルオキシカルボニル」は、それぞれ、その酸素原子からカルボニル基の炭素に結合された、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、ヘテロシクロアルケニルオキシ基、またはアルキニルオキシ基を表し、このカルボニル基自体は、その炭素原子を介して、別の原子に結合されている。
【００３５】
本発明の目的として、好ましい化合物は、式１の化合物であり、ここで：
Ｒは、Ｈ、ＣＨ３ＣＯ、Ｃ２Ｈ５ＣＯ、Ｍｅ３ＣＣＯ、またはＰｈＣＯであり；
Ｒ１は、ＯＲ４であり、ここでＲ４は、Ｈ、ＣＨ３ＣＯ、Ｃ２Ｈ５ＣＯ、Ｍｅ３ＣＣＯ、またはＰｈＣＯであり、そしてＲ２は、ＳＲ５であり、ここでＲ５は、上記に規定され；あるいは
Ｒ１は、Ｏであり、そしてＲ２は、Ｒ１に結合され、β−ラクトン環を形成し；そして
Ｒ３は、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−もしくはｉ−Ｃ３Ｈ７、またはｎ−もしくはｉ−Ｃ４Ｈ９である。
【００３６】
以下の化合物１〜４（ここで、Ａｃは、アセチル基）は、本発明の最も好ましい化合物に含まれる：
【００３７】
【化８】
2004530699.tif 000005
これらの化合物の合成は、以下の文献中に開示される：Ｃｏｒｅｙら、Ｔｏｔａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｌａｃｔａｃｙｓｔｉｎ，Ｏｍｕｒａｌｉｄｅ，ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，ｖｏｌｕｍｅ  ４７，１〜１０頁（１９９９）；およびＡｄａｍｓら、Ａ  Ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａ  Ｈｉｇｈｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  Ａｎａｌｏｇｕｅ  ｏｆ  ｃｌａｓｔｏ−Ｌａｃｔａｃｙｓｔｉｎ  β−Ｌａｃｔｏｎｅ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２１巻、９９６７〜９９７６頁（１９９９）。
【００３８】
本発明の方法に従い、局所的な眼への投与あるいは結膜嚢または目の前眼房への移植のための１以上のプロテアソームインヒビターおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物は、それらを必要とする哺乳動物に投与される。この組成物は、所望される投与の特定の経路について当該分野で公知の方法に従い、処方され得る。
【００３９】
本発明に従い投与される組成物は、薬学的有効量の１以上のプロテアソームインヒビターを含有する。本明細書中で使用される場合、「薬学的有効量」は、ドライアイまたは目の湿潤を必要とする障害の徴候または症状を低減あるいは排除するために十分な量である。一般的に、点眼液または眼軟膏の形態で目に局所的に投与されることが意図される組成物では、プロテアソームインヒビターの総量は、約０．０００１〜１０％重量／容量（「％ｗ／ｖ」）である。好ましい局所的に投与可能な眼用組成物では、プロテアソームインヒビターの総量は、約０．００１〜１％ｗ／ｖである。
【００４０】
本発明は、特にドライアイの処置において有用な組成物に関する。好ましくは、このような組成物は、溶液、懸濁液および局所投与のための他の投薬形態として処方される。水溶液は、一般に処方の容易さ、ならびに冒された目の中に１〜２滴の溶液を滴下することによって、このような組成物を容易に投与する患者の能力に基づいて好ましい。しかし、この組成物はまた、懸濁液、粘稠性または半粘稠性ゲル、あるいは他のタイプの固形または半固形組成物であり得る。懸濁液は、水にやや溶けにくいプロテアソームインヒビターに対して好ましくあり得る。
【００４１】
本発明の組成物はまた、界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）を含有し得る。局所的な眼用処方物に有用な種々の界面活性剤が使用され得る。界面活性剤は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物のさらなる化学的安定化を提供し得、そしてこの化合物の安定性をさらに提供し得る。換言すると、界面活性剤は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物の化学的分解の抑制を助け得、そしてまた、組成物がその組成物が詰められる容器と結合することを抑制する。本明細書中で使用される場合、「界面活性剤の有効濃度」は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物の化学的安定性および物理的安定性を増強する濃度をいう。界面活性剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、ポリオキシル２３ラウリルエーテルおよびポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）４０７は、この組成物中に使用され得る。好ましい界面活性剤は、ポリオキシル４０ステアリン酸である。界面活性剤の濃度は、処方物中に存在する、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物および任意のエタノールの濃度に依存して変動する。しかし、一般的には、界面活性剤の濃度は、約０．００１〜２．０％ｗ／ｖである。本発明の好ましい組成物は、約０．１％ｗ／ｖのポリオキシル４０ステアリン酸を含有する。
【００４２】
本発明の組成物はまた、種々の他の成分、例えば、張度剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｇｅｎｔ）、緩衝剤、防腐剤、共溶媒、および粘稠性形成剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含み得る。
【００４３】
種々の張度剤は、組成物の張度を、好ましくは、眼用組成物として、天然の涙の張度に調節するために使用され得る。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、デキストロースおよび／またはマンニトールは、おおよそ生理学的な張度になるように、この組成物に加えられ得る。このような張度剤の量は、加えられる特定の薬剤に依存して変動する。しかし、一般的には、この組成物は、最終的な組成物に、眼に受容可能な浸透圧（一般的に、約１５０〜４５０ｍＯｓｍ、好ましくは２５０〜３５０ｍＯｓｍ）を有させるために十分な量の張度剤を有する。
【００４４】
適切な緩衝液系（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウムまたはホウ酸）は、保存条件下でｐＨの浮動を抑制するためにこの組成物に加えられ得る。特定の濃度は、使用される薬剤に依存して変動する。しかし、好ましくは、緩衝剤は、標的のｐＨをｐＨ６〜７．５の範囲内に維持するように選択される。
【００４５】
抗酸化剤は、プロテアソームインヒビター化合物を保存中の酸化から保護するために、本発明の組成物に加えられ得る。このような抗酸化剤の例として、ビタミンＥおよびそのアナログ、アスコルビン酸および誘導体、ならびにブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
ドライアイ型の疾患および障害の処置のために処方される組成物はまた、ドライアイ型の状態の迅速な、短期間の軽減を提供するように設計された水溶性キャリアを含有する。このようなキャリアは、リン脂質キャリアまたは人工涙液キャリア、あるいは両方の混合物として処方され得る。本明細書中で使用される場合、「リン脂質キャリア」および「人工涙液キャリア」は、以下：（ｉ）１以上のリン脂質（リン脂質キャリアの場合）または潤滑し、「ぬらし」、内在性の涙液のコンテンシーに近く、天然の涙の増加を助け、あるいは別の方法で眼の投与の際に、ドライアイの症状および状態の一時的な軽減を提供し、（ｉｉ）安全であり、（ｉｉｉ）有効量の１以上のプロテアソームインヒビターの局所的投与に適切な送達ビヒクルを提供する水溶性組成物をいう。人工涙液キャリアとして有用な人工涙液組成物の例としては、Ｔｅａｒｓ  Ｎａｔｕｒａｌｅ（登録商標）、Ｔｅａｒｓ  Ｎａｔｕｒａｌｅ  ＩＩ（登録商標）、Ｔｅａｒｓ  Ｎａｔｕｒａｌｅ  Ｆｒｅｅ（登録商標）、およびＢｉｏｎ  Ｔｅａｒｓ（登録商標）（Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｆｏｒｔ  Ｗｏｒｔｈ，Ｔｅｘａｓ）のような製品が挙げられるが、これらに限定されない。リン脂質キャリア処方物の例としては、米国特許第４，８０４，５３９号（Ｇｕｏら）、同第４，８８３，６５８号（Ｈｏｌｌｙ）、同第４，９１４，０８８号（Ｇｌｏｎｅｋ）、同第５，０７５，１０４号（Ｇｒｅｓｓｅｌら）、同第５，２７８，１５１号（Ｋｏｒｂら）、同第５，２９４，６０７号（Ｇｌｏｎｅｋら）、同第５，３７１，１０８号（Ｋｏｒｂら）、同第５，５７８，５８６号（Ｇｌｏｎｅｋら）中に開示されるリン脂質キャリア処方物が挙げられる；前述の特許は、それらが本発明のリン脂質キャリア処方物として有用なリン脂質キャリア組成物を開示する程度に本明細書中に参考として援用される。
【００４７】
潤滑し、「ぬらし」、内在性の涙液のコンテンシーに近く、天然の涙の増加を助け、あるいは別の方法で眼の投与の際にドライアイの症状および状態の一時的な軽減を提供するように設計された他の化合物は、当該分野で公知である。このような化合物は、この組成物の粘稠性を増強し得、そしてこのような化合物として、以下が挙げられるが、これらに限定されない：グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコールのようなモノマー型ポリオール；ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース（「ＨＰＣ」）、デキストラン（例えば、デキストラン７０）のようなポリマー型ポリオール；ゼラチンのような水溶性タンパク質；およびポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポビドンおよびカルボマー（例えば、カルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４１、カルボマー９４０、カルボマー９７４Ｐのような）のようなビニルポリマー。
【００４８】
他の化合物はまた、キャリアの粘稠性を増加するために、本発明の眼用組成物に加えられ得る。粘稠性増強薬剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ヒアルロン酸およびその塩のような多糖、コンドロイチン硫酸およびその塩、デキストラン、セルロースファミリーの種々のポリマー；ビニルポリマー；およびアクリル酸ポリマー。一般的に、リン脂質キャリアおよび人工涙液キャリア組成物は、１〜４００センチポアズ（「ｃｐｓ」）の粘稠度を示す。
【００４９】
局所的な眼用製品は、代表的に複数用量形態で詰められている。従って、保存剤は、使用中の微生物混入を抑制するために必要である。適切な保存剤として、以下が挙げられる：塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、臭化ベンゾドデシニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、ポリクオタニウム−１、または当業者に公知の他の薬剤。このような保存剤は、代表的に０．００１％〜１．０％ｗ／ｖのレベルで使用される。本発明の単位用量組成物は、滅菌されるが、代表的には保存されない。従って、このような組成物は、一般的に保存剤を含まない。
【００５０】
本発明の好ましい組成物は、ドライアイまたはドライアイの症状に罹患したヒト患者への投与を意図される。好ましくは、このような組成物は、局所的に投与される。一般的に、上記に記載された目的に使用される用量は、変動するが、目のムチン産生を増やし、故にドライアイ状態を軽減または改善する有効量内である。一般的に、１〜２滴のこのような組成物は、ドライアイあるいは他の目の疾患または障害の処置のために、１日あたり１〜１０回投与される。好ましくは、１〜２滴の組成物は、１日あたり１〜４回投与される。
【００５１】
代表的な点眼処方物は、下記の実施例１に提供される。
【実施例】
【００５２】
（実施例１）
【００５３】
【表１】
2004530699.tif 000006
上記の組成物を、以下の方法により調製する。バッチ数量のホウ酸、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、およびポリクオタニウム−１を計量し、９０％のバッチ数量の純水中で撹拌により、溶解させる。ｐＨを、ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌで７．４±０．１に調整する。黄色の光または減光下で、ストック溶液としてバッチ数量の式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物を、計量して加える。純水を、１００％になるように十分な量を加える。混合物を、均一化するために５分間撹拌し、次いで、滅菌フィルターメンブレンを通して、滅菌受容器（ｒｅｃｉｐｉｅｎｔ）中に濾過する。
【００５４】
本発明は、特定の好ましい実施形態を参照して記載される；しかし、他の具体的な形態あるいはそのバリエーションにおいて、特有または不可欠な特徴から逸脱することなく実施され得ることが、理解されるべきである。従って、上記に記載の実施形態は、全ての観点において例示的であり、限定的でないとみなされるべきであり、本発明の範囲は前述の記載よりむしろ、添付の請求項によって示される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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