(57)【要約】本発明は耳鳴治療用の薬学的組成物製造のための式Ｉ（式中Ｒ１は独立して、水素原子、炭素数１−４の直鎖又は分枝したアルキル基であり、その基は１個以上のハロゲン及び／又は炭素数１−４のアルキルで置換されていてもよい。Ｒ２は炭素数１−３のヒドロカルビル基であり、Ｒ３は炭素数１−４の直鎖又は分枝したアルキル基であり、該基は１個以上の炭素数１−４のアルコキシ及び／又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいはＲ３はフェニル基又はベンジル基であり、その基は１個以上の直鎖又は分枝した炭素数１−４のアルキル（エチル、プロピル、トリメチル）及び／又炭素数１−４のアルコキシ及び／又はハロゲンで置換されていてもよい。）の物質又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明はまた、その化合物を含有する薬学組成物及びその化合物を投与する耳鳴の治療法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
耳鳴治療用の薬学的組成物の製造のための式Ｉの物質：
【化１】
2004522753.tif 000003
（式中Ｒ１は独立して、水素原子、炭素数１−４の直鎖又は分枝したアルキル基であり、該基は１個以上のハロゲン及び／又は炭素数１−４のアルコキシで置換されていてもよい。Ｒ２は炭素数１−３のヒドロカルビル基であり、Ｒ３は炭素数１−４の直鎖又は分枝したアルキル基であり、該基は１個以上の炭素数１−４のアルコキシ及び／又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいはＲ３はフェニル基又はベンジル基であり、該基は１個以上の直鎖又は分枝した炭素数１−４のアルキル及び／又炭素数１−４のアルコキシ及び／又はハロゲンで置換されていてもよい。）
又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２】
Ｒ２がメチレン又はエチレンである請求項１に従う使用。
【請求項３】
物質が式Ｉのキラル化合物のラセミ体である請求項１又は２に従う使用。
【請求項４】
物質が式Ｉのキラル化合物の（Ｒ−）エナンチオマーである請求項１又は２に従う使用。
【請求項５】
物質がメキシレチン、即ち１−（２，６−ジメチルフェノキシ）−プロパナミンのラセミ体である請求項１に従う使用。
【請求項６】
物質がメキシレチン、即ち１−（２，６−ジメチルフェノキシ）−プロパナミンの（Ｒ−）エナンチオマーである請求項１に従う使用。
【請求項７】
物質が１−（２，６−ジメチルフェノキシ）−メチル−ブタナミン、好ましくはそのラセミ体又は（Ｒ−）エナンチオマーから選ばれる請求項１に従う使用。
【請求項８】
塩がハライド、カルボキシレイト、スルホネイト又はサルフェイト、好ましくはクロライドである請求項１〜６のいずれかの請求項に従う使用。
【請求項９】
少なくとも式
【化２】
2004522753.tif 000004
（式中Ｒ１は独立して、水素原子、炭素数１−４の直鎖又は分枝したアルキル基であり、該基は１個以上のハロゲン及び／又は炭素数１−４のアルコキシで置換されていてもよい。Ｒ２は炭素数１−３のヒドロカルビル基であり、Ｒ３は炭素数１−４の直鎖又は分枝したアルキル基であり、該基は１個以上の炭素数１−４のアルコキシ及び／又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいはＲ３はフェニル基又はベンジル基であり、該基は１個以上の直鎖又は分枝した炭素数１−４のアルキル（エチル、プロピル、トリメチル）及び／又炭素数１−４のアルコキシ及び／又はハロゲンで置換されていてもよい。）
の物質の１つ又はその薬学的に許容される塩の有効量と可能なら薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする耳鳴治療用薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれかの物質の薬学的有効量で耳鳴を患っている患者を治療することからなる耳鳴の治療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は耳鳴に対する薬剤の製造のためのキシリルオキシアルキルアミン類の使用、キシリルオキシアルキル及びアリールアミン類を含む薬学的組成物及び耳鳴の治療方法に関する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
耳鳴は米国及びヨーロッパの人口の約１５％が患っていると一般的に予測されている聴覚障害である。約４％が医学的治療を必要とする十分に深刻な患者である。
【０００３】
１０９１人のアンケート調査によると、耳鳴患者の８３％が耳鳴の治療を受けることに関心があった（Lindberg P et al. Scand Audiol. 1984; 13:287-289)。人口の約１％にとって、耳鳴は無能力にする病気である。
多大な努力と多数の薬剤の多くの試行による評価にもかかわらず、耳鳴治療の成功は非常に限られており、現在では過剰のプラセボにおける耳鳴インパクトの長期減少を除いて良い治療法が確立されていない（Dobie, RA. Laryngoscope 1999; 109: 1202-1211)。病状を改善するために、耳鳴の薬理学的処置の最近のいくつかのレビュウーは改善されたコントロールトライアル、よりよい測定法、及びこの病気の基本となる神経化学的メカニズムのよりよい理解の必要性が強調されている。
【０００４】
この分野の新薬の多くの試験が最初良い効果示し、後程はプラセボの効果にすぎないことが示されたので、制御されていない試験は治療の特別な利益の如何なるアイデアも提供できない（上記Daibie参照）。
プラセボ効果は耳鳴において特に強い。RA Dobie et al. (Am J Otol. 1993; 14: 18-23) は３環性抗うつ剤であるノルトリプチリンの効果の試験での最も重要な知見は多分、結果を測定するために使用された変化の大部分において、高い有意なプラセボ効果があると考えた。プラセボ群が含まれていなかったならば、耳鳴感がノルトリプチリンで減少したとの結論になっていたかもしれないが、しかし減少の差は有意でなかった（薬剤４３％、プラセボ３０％）。
【０００５】
異常な総合的２重盲検交叉試験Ｉにおいて、Donaldson (J Laryngol Otol 1981; 95:947-951)は６４人の患者に彼等の耳鳴に対するリドカイン効果、後程鎮痙剤であるカルバマジンの効果を評価するよう依頼した。４つの応答群は成功の程度を記録するために使用した。この結果は、沢山の患者の耳鳴の短期間消滅の効果についての以前の報告を確認した。しかし、カルマゼピンの結果を検査した結果、有効薬剤（４５％）とプラセボ（３５％）間に統計学的有意差を示すことはできなかった。患者の2人はプラセボでの耳鳴の完全消滅を報告した。
リドカイン（それは循環から速やかに除去されるために、治療的に使用されない。）の効果は、密接な関係を有するTocainide とメキシレチン(Mex)に関して、同様の結果を得るべく試みに導いた。いくつかの試験では、Tocainideが有効であることを見出すのに失敗したが、少なくとも1つの試験はその有効性を支持している。（LenarzT, Gulzow J. Laryng Rhinol Otol. 1985; 64:604-608)。臨床的交差試験が、Tocainide注入が耳鳴の度合いを５０％減少させることを示した。他のプラセボ注入におけるように、プラセボ注入は有意効果（５％）を示さなかった。Tocainideは、治療的に使用されるには毒性が強すぎるが、薬理学的効果は保証されたと思われる。
【０００６】
文献に報告されたメキシレチン（Mexiletine; Mex)に関する試験は2件のみである。１９８１年にMS McCormick及びJ S Thomas (Clin Otolaryngol. 1981; 6:255-258) は片方の耳鳴の8人の患者に砕いたMex 400mｇを経口的に与えた。患者の反応は24時間の間５回時を異にして、matching technique （適合技法）で評価した。評価時の血漿レベルに基づき、その著者は、耳鳴強度が0.5mg／L以上の血漿レベルで減少するとの仮説をたてた。2重盲検交叉試験で、３２人の患者に200mg／日を30日間1日3回投与した。しかし仮説が確認されず、薬剤はプラセボに勝るものでなかった。
【０００７】
後程の試験（Saito, K et al. Practica Otologica Kyoto. 1987; 80:1307-1312) で、耳鳴の患者（３４人）にMex 300mg／日を1または２週間経口投与した。プラセボ群はなかった。４応答群は、僅かに厳しくない基準ではあるが、上述のDonaldoson 試験の様に使用した。この表現方法で、結果は、カルバマゼピンにおけるプラセボ結果と実質的に同じであった：両試験における患者の６５％は無効、Mex試験における患者の１４．６％が５０％以上の有効を示した。一方カルバマゼピン試験のプラセボ群の１３人の患者は６０％以上の有効を示した。Mex 試験の著者は、良好を示す１４．６％が満足な結果を示さないことを認めている。彼等はその結果から、０．７ｍｇ／L以上の血漿レベルが良い効果（Relief) を示しがちであると示唆したが、これは単に２人の患者に適用されるのみで、０．７ｍｇ／L以上の血漿レベルの3人の患者は５０％以下の効果を示した。この試験には、プラセボの不使用とは別に、方法論的に弱点がある：治療期間が非常に短かく、フォローアップがされていない。これはパイロット試験であるとの印象が後程の試験でのコメントで強化された（Saito, K et al. Practica Octologica Kyoto(Suppl. 25). 1988; 80:15-20)。そこでその著者は、リドカインやTocainide が耳鳴に効果を示したように、Mexも同様であろうと期待したが、しかし彼等の望みは満たされなかったと記載している。
【０００８】
その２つの試験のいずれも発展も再現もされなかった。斎藤らの試験は、明らかに他の研究者に引用すらされなかった。この分野の研究者は、Mexを再度試験するに十分さを約束する研究の結果を見付け出せなかったかもしれない。効果を示すことに失敗したのはネグレクト要素に依存するかもしれない。約8時間の半減期を有するMexの如き薬剤に関して、ピークと8時間ごとの投与後の底との差違は３０％以上である（Zehender M et al. Zeitschr Kardiol. 1987; 76:501-506)。もし血漿レベルと応答関係が極端であれば、血漿レベルがしばらくの間（part of the time)治療的に有効でないであろうリスクがある。Mex の抗不整脈効果のこの研究で、患者に２００ｍｇを1日3回、耳鳴に関するMcCormick 及びThomas の研究と同様な投与計画で、投与した。8時間投与の終りの2時間以内に最高血漿レベルが得られている間に、患者の殆ど５０％がサブ治療的であった。
【０００９】
何故Mex が耳鳴の基本である分子メカニズムを考慮する治療的価値を持つべきかのより基本的理由がある。JA Kaltenbachが最近耳鳴についての神経ベースでの新しい見識の要約を示した。電気生理学的試験に基づく利用可能な事実によれば、耳鳴は聴覚組織の自然発生的神経活動における障害と関連していることを示唆している。これらの異常性は自然発生的活動の増加（過活動）、神経的放電のタイミングの変化、及びニューロンの爆発的活性を含んでいる。行動学的試験方法を用いた並行的試験の結果、サリチル酸塩やキニンの様にこれらの神経的変化を起す薬剤がまた、動物において耳鳴を引き起こすことを示した（J Am Acad Audiol. 2000; 11:125-137)。これらの試験は耳鳴の重要センターを中脳下丘に局在させることに使用されてきた。G D Chen 及びP J Jastreboff (Hear Res 1995; 82:158-178) はサリチル酸塩が自然発生的活性の増加を誘導することを見つけ、そしてその著者が提案しているその下丘における活性の暴発的タイプの非常口が耳鳴関連活性を表した。他の試験でManabe, Y et al. (JORL Soc of Japan. 1998; 101: 807-813) もまた、人で耳鳴を起す量に相当する血漿濃度を与える量をラッテにサリチル酸塩を投与すると、また増大した自然発生的神経放電を結果として起すことを見出した。繰り返しの神経活性は神経や筋肉のいくつかの病気に見られる。現在ではこれらの異常な発生についての説明が可能である。
【００１０】
神経及び筋肉での電気的シグナルの正常な伝達は電圧−活性化Na（ソジウム）チャンネルの早急な開閉を必要とする。ある条件では、いくつかのチャンネルが、小さい非活性化（または、しつこい、留保的、スロウ）ナトリウム電流の導入を閉じることに成功しない。不完全な不活性化は活性電位を発生し、インタースパイクインターバルを短くし、暴発的放電を促進する。ある遺伝的筋肉病、筋トーヌス及びLong QT 症候群と云われている一般的心臓疾患において、不完全な不活性化はNaチャンネルの特定の修飾でトレイスされ得る。神経病でその様な変異は見出されていないが、しかし癲癇において神経組織の過興奮の基礎となるしつこいNa電流及び痛みのある形態は同じ性質のものである。
【００１１】
最近の2−3年にこれらの症状の試験は、イソギンチャク毒素ATXIIの使用で非常に助けられてきた。それは選択的産生率の点、正常な神経活性に見れれるピーク電流に影響を与えることなくしつこいＮａ電流の点で、他のトキシンと異なる。それが病巣のそれに類似させるために正常筋肉と神経におけるインパルス行動をこの様に変えることができる。筋緊張症と神経障害的疼痛症候群のある形態の両方に有効な１つの療法は局所麻酔剤／抗不整脈剤（例えば、リドカイン、メキシレチン）の静脈内での低用量での使用である。これらの薬剤は、ＡＴＸＩＩのそれと反対のＮａチャンネルでの作用を有する(Khodorova A. Muscle & Nerve. 2001; 24: 634-647)。心臓ＬＴＱ症候群におけると同様に、変異が潜在的重要な結果を伴い遅延開口へと導く遅延電流の増加を来す。再度リドカインとMex が有効で、ピーク電流以上に遅延電流を減少させる。また、癲癇で脳への局所投与は病気独特の神経暴発を引き起こすことが示されている。耳鳴は感覚癲癇の１つの形態であると何人かの著者が提案しており、他の者は慢性疼痛感の１つの形態と見るべきであるとしている。最近のレビューによる最後の比較は２つの症状間の多数の類似性に基づいており、そして疼痛と耳鳴は同じ薬理学的薬剤、最も良く知られている、３環性抗うつ剤、フェニトインの如き鎮痙剤、局所麻酔性リドカインでしばしば改善される。類似性は両症状が同じ部位で特徴付けられることを示し、これはそれらの疼痛−除去性質に基づくいくつかの薬理学的薬剤評価へと繋がった。不幸にもこのアプローチはまだ治療の効果的モードへと繋がっていない（Simpson J J, Davis WE. TIPS. 1999; 20:12-19)。
【００１２】
このモデルが何故失敗したかは明らかでない。リドカインの局麻効果はＮａチャンネル阻害力に基づいている。その耳鳴に対するその効果は同じ原因を有することは一般的に推測されている。耳鳴の代表例であると信じられている下丘での増大した自然発生的活性はリドカインで消去される（Manabe et al. 前掲)。しかし、Ｎａチャンネル阻害力と耳鳴的効果間に統計的相関関係がない。耳鳴に効果のないリドカインより強力な阻害力を有する多くの化合物がある。慢性疼痛でのその疼痛除去性質は特定の神経障害性症状に限られている。これらの症状での血漿濃度は神経における阻害を引き起こすに必要な濃度の１０−２０倍低い。このことは、この乖離の理由が、リドカインに特に感受性のある神経障害性疼痛に活性な神経のサブグループがあることによるかもしれないと言うことを示唆した。この関係についての一層有効な説明は、リドカインが前掲のKhodorova et al.が述べているように、神経と筋肉のいくつかの病気に関与し、そして正常神経と筋肉繊維にＡＴＸＩＩを投与することによって、擬制されるＮａチャンネルの不完全な不活化から生じる異常な、繰り返しのインパルスの発火を緩和することに効果的であるということであろう。
【００１３】
同様に、Ｎａチャンネルへのフェニトインの効果は局麻剤のそれと同じであるが、フェニトインがそれに正に正しい性質をもった最少の毒性的鎮痙剤であることを授けるように見えるならば、阻止（ブロック）作用の特定の詳細が、脳の正常機能が影響されることなしに高度の選択的形で、発作発生メカニズムを妨げている(Rogawski, MA. Advances in Neurol. 1998; 76:11-27)。沢山の他の薬剤が一層有効なＮａチャンネル阻害剤であるが、鎮痙剤として有用でない。
ＡＴＸＩＩがモデルとして寄与している長いＱＴ症候群の原因となるＮａチャンネルをコードしている遺伝子の変異がもう一つの例を提供している。抗不整脈はグループに分けられる。そのうちのグループ１の薬剤がＮａチャンネルに有効である。群１ｂの２つメンバー、リドカインとMex はＬＴＱ症候群に有効性が高いが、グループ1aの薬剤は、そうでなく、ＡＴＸＩＩと似た心臓筋肉インパルスに影響を与えるが、１ｂの様に反対ではない。リドカイン、Tocainide、フェニトインのような１a 群は耳鳴を改善するだろう。３環性の鎮痙攣剤の中でアミトリプチリンは耳鳴に最も有効である。それはリドカインやフェニトインに似た疼痛除去性質及び局麻剤に似た抗不整脈作用を有する。
【００１４】
これらの事実を考慮して、実施の仮定は、Ｎａチャンネルに同じタイプの有効性を有し、従ってＡＴＸＩＩのそれと逆の効果を有する、これらの抗不整脈剤／局麻剤、鎮痙剤、及び３環性抗うつ剤のみが耳鳴治療に有効であると言うことである。この仮定に従えば、Mexは耳鳴に有効であろう。この法則は例外はないように見える。耳鳴治療にいくらかの有効性を示した薬剤の唯一主用群はベンゾジアゼピンンである。この場合、ＧＡＢＡが神経系での主用阻害伝達剤であるので、その効果はＧＡＢＡ刺激作用に基づくと考えられる。興味あることに、Ｎａチャンネルに所望の効果を有する薬剤が同様にＧＡＢＡの刺激効果を有すると思われる。これは、最近リドカイン、Tocanide 及びMex で示された（Nordmark J, Rydqvist B. Neroreport. 1997; 8:465-468, 未公開資料）。ＧＡＢＡでの効果はこの様に耳鳴への効果に貢献しているかもしれない。
【００１５】
ＡＴＸＩＩは疼痛または癲癇治療の新薬のスクリーニングモデルとして使用されていないが、しかしある形態の筋緊張症においてMex とTonicaideの誘導体を開発するために使用された。そのモデルはそれが、正常な電流を減少させる点よりも不活性電流を減少させる点でより大きな効果を示すことができる新薬を試験しうるので、狭い治療範囲を有するMexの場合に特に価値がある(Desaphy JF et al. Neuromuscular Disoders. 1999; 9:182-189. Desaphy J F et al. Brit J Pharmacol. 1999; 128: 1165-1174)。筋緊張症の試験の結果に基づき、そして耳鳴での同じＡＴＸＩＩモデルを用いて、増加順で耳鳴強度を減少させる効果の度合いは、従って（RS‐）−Mex、（R‐）−Mex、(RS)1-(2,6-ジメチルフェノキシ）−３−メチル−２‐ブタナミン、（R-)-１−（２，６−ジメチルフェノキシ）−３−メチル−２‐ブタナミンである。
【００１６】
これは必ずしも有用性の順番を示すものではない。何故ならばそのイソプロピル誘導体の副作用プロフィルが未知なるが故。
【００１７】
本発明の要約
メキシレチンは驚くべきことに、耳鳴に有効であることが今や判明した。
従って、本発明は、請求項１の式Iの物質、即ちメキシレチン及びその誘導体の、耳鳴治療の薬剤組成物の製造のための使用に関する。
【００１８】
本発明の詳細な記述
１態様として、本発明は、耳鳴治療用の薬学的組成物の製造のための式Ｉの化合物：
【化１】
2004522753.tif 000002
（式中Ｒ１は独立して、水素原子、炭素数１−４の直鎖又は分枝したアルキル基であり、該基は１個以上のハロゲン及び／又は炭素数１−４のアルコキシで置換されていてもよい。Ｒ２は炭素数１−３のヒドロカルビル基であり、Ｒ３は炭素数１−４の直鎖又は分枝したアルキル基であり、該基は１個以上の炭素数１−４のアルコキシ及び／又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいはＲ３はフェニル基またはベンジル基であり、該基は１個以上の直鎖又は分枝した炭素数１−４のアルキル及び／又炭素数１−４のアルコキシ及び／又はハロゲンで置換されていてもよい。）
又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００１９】
本発明に従うハイドロカルビルはまず炭素と水素からなる有機基である。このハイドロカルビル基は直鎖又は分枝したアルキル、アルケニル又はアルキニル基であり、該基はヒドロキシ若しくはハロゲンで置換されていてもよい。本発明の代表的ハイドロカルビル基は、メチル、エチル、n-プロピルなどの１，２，３個の炭素原子からなる直鎖及び分枝鎖アルキルを含む。Ｒ２は好ましくはメチレン又はエチレン鎖である。
【００２０】
上述のアルキル基にはメチル、エチル、n-プロピル、s-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、及びt-ブチルを含む。アルコキシ基のアルキルはアルキル基について述べたと同じでよい。
式に掲げた物質は本発明の方法に従って好ましいが、一般式の置換や修飾が当業者が理解している範囲でなされうる。例えば、そのフェニルメチル基は、エチル、プロピル、トリメチル、水素などで、両方または一方置換されていてもよい。メチル、アルコキシ、ハロゲンなど、特にパラ位の他の置換基はまた、本発明のある点で考察される。
ハロゲンにはクロロ、フルオロ、ブロモを含む。
【００２１】
メキシレチンのラセミ体及びその同族体はUSPatent3,954,872に記載されている。化合物は文献に記載されているメキシレチンのみならず、メキシレチン同族体を含むように拡張され得る立体特異的合成ルートで製造してもよい（Carocci A et al. Chirality 2000; 12: 103-106)。メキシレチンの高純度立体異性体の製造方法はAav, R et al. Tetrahedron: Asymmetry 1999; 10:3033-3038 に記載されている。
【００２２】
本発明は特に、式Iを有するキラル化合物のラセミ体又は（R)エナンチオマーを含む治療的に有効な化合物の使用に関する。
Mex エナンチオマーによるラット神経ルート結紮からの異疼痛（これはNaチャンネルを立体選択的に阻止することが知られている）の除去能力を比較することによって、CJ Sinnott et al (J Pain. 2000; 1:128-137)が、疼痛の除去は（R‐)エナンチオマーに関してかなり大きいことを示し得た。（R-)Mex は同じ程度の濃度最少閾を含め、リドカインによる以前に報告された除去のいくつかの特徴を有していた。（S+)−Mex は治療活性を示さない濃度での痙攣様行動を引き起こした。そして毒性が異疼痛を除去するこれらより異なったメカニズムで引き起こされるかもしれないことを示唆している。Wu W-P, Nordmark J et al (Eur J Pain. 2000, 4:409-412) がまた、（S+)異性体をi.p.で２５ｍｇ／ｋｇを注射すると、その薬剤がより高い毒性を示すことができた。
異なった異疼痛モデルでMex エナンチオマーをi.v.で２５ｍｇ／ｋｇ注射すると、（S+)エナンチオマーの場合に、疼痛測定が不可能なほどの副作用を起した。
【００２３】
実施例で示す様に、メキシレチンのラセミ体500mgを２時間のi.v.注入で、何人かの患者に有効であることが示された。薬学的試験と疼痛除去における(R-)異性体のより大きなポテンシーを仮定すると、（R-)異性体がラセミ体よりも耳鳴治療において一層有効であろうと信じられる理由がある。
下記の実施例で示す試験を遂行することによって、ラセミ体における（R-)異性体の有効量を確立することは可能である。この様にして、実務家は(R-)と（S+)異性体の最適混合量を見出し得る。
【００２４】
本発明によれば、(R-)異性体の５０％から９０％の間で含有する組成物の異性体混合物が使用され得る。好ましくは、化合物は実質的に（S+)異性体を含まなく、そして少なくとも９０重量％の(R-)異性体と１０％以下の（S+)異性体を含む。最も好ましい形態は、少なくとも９８重量％の(R-)異性体を含む組成物である。物質は特に、メキシレチン、即ち１−（２，６−ジメチルフェノキシ）−プロパナミン、メキシレチンのラセミ体又は（R‐）エナンチオマー、又は１−（２，６−ジメチルフェノキシ）−３−メチル−２‐ブタナミン及びそのラセミ体又はその（R‐）エナンチオマーから選択される。他の有益な化合物はα−［（２−メチルフェノキシ）メチル］−ベンゼン−メタンアミンである。
【００２５】
式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は発明に応じて使用してよい。それらは、特に限定されないが、塩酸塩、臭化水素塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、パモイック酸塩、硫酸塩、及びリン酸塩を含む。好ましくはハロゲン酸塩、カルボン酸塩、スルホン酸塩又は硫酸塩である。最適には塩酸塩である。
【００２６】
本発明はまた、少なくとも式Ｉの１つの物質と可能なら薬学的許容される賦形薬（carrier 又はexcipient)を含む有効量を含む耳鳴の治療用薬学的組成物に関する。治療されるべき耳鳴のタイプは慢性、急性、亜急性耳鳴である。
薬学的組成物は薬学分野における当業者に公知の方法で作製される。賦形剤は固体、半固体、又は液状体で、活性成分のビヒクル又は媒体として役目をする。適切な賦形剤は当業界に公知である。本薬学的組成物は、経口、経直腸、非経口、又は経皮投与用貼付剤のような局所使用に供され、そして患者に、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤などの形で投与され得る。
【００２７】
本薬学的組成物は、経口的に、例えば不活性希釈剤や食用に供し得る賦形剤と共に、錠剤、例えばゼラチンカプセル、糖衣錠、同様な形あるいは打錠した薬剤形で、投与される。経口治療用投与のために、本発明の化合物は賦形剤と共に、錠剤、ローゼンジ、カプセル、エリキシル、懸濁剤、シロップ、ウエハース、チュウイングガムなどとして使用され得る。これらの製剤は活性成分である本発明の化合物を少なくとも４重量％含有すべきであるが、しかし特定の形態に応じて変わり、適切には、単位当たり４−７０重量％である。組成物に含有される活性成分の量は高いと、投与に適した単位用量が得られる。
【００２８】
錠剤、ピル、カプセル、ローゼンジなどは少なくとも以下の結合剤の１つをまた含み得る：微細結晶セルロース、トラガカントガム、ゼラチンなどの結合剤、デンプン、乳糖などの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル、トウモロコシデンプンなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、ステロテックスなどの滑沢剤、コロイド性二酸化珪素などの滑剤、蔗糖、サッカリンなどの甘味剤、ハッカ、サリチル酸メチル、みかん香料のような香料。単位投与形態はカプセルのときは、上記タイプに加えて、ポリエチレングリコール、脂肪油などの液状賦形剤を含めることができる。他の単位投与形態は、例えばコーチングなどの単位投与形態の物理的形態を修飾する他の異なった物質を含むこともできる。従って、錠剤またはピルは糖、シェラック又は他の被覆剤でコートされ得る。シロップは活性成分の他に、甘味剤としての蔗糖、いくつかの保存剤、色素及び香料を含むことができる。これらの種々の組成物の製造に使用される物質は薬学的に純粋で使用される量において毒性のないものであるべきである。本発明の化合物は、非経口的に投与される場合、溶液或いは懸濁液にされうる。非経口投与は、消化管よりもむしろ、皮下、筋肉内、眼窩内、被膜内、胸骨内、静脈内、経鼻、点眼経由、経直腸（坐薬、クリーム、軟膏など）などの他のルートによる注入による投与が適用される。これらの製剤は、本発明の活性成分を少なくとも０．１重量％を含むが、しかし凡そ０.１−５０重量％の範囲で変えられる。その様な組成物に含有される活性成分の量は高いと、適当な用量が得られる。
【００２９】
溶液又は懸濁液はまた、少なくとも以下の１つの結合剤を含むことができる：
注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセロール、プロピレングリコール、他の合成溶媒などの殺菌希釈剤、ベンジルアルコール、メチルパラベンなどの殺菌剤、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤、エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩などの緩衝剤、食塩、デキストロースなどの等張調節剤。非経口製剤はアンプル、使い捨てシリンジ、ガラス又はプラスチック製多投与用ビンに入れられる。２０−２００ｍｇ／ｍｌを含有する等張生理食塩水を使用してもよい。局所投与の場合、本発明の化合物は溶液、懸濁液、軟膏又はゲルの形にされ得る。これらの製剤は本発明の活性化合物を少なくとも０.１重量％含有し得るが、しかし凡そ０．１−５０重量％の範囲で変えられる。その様な組成物に含まれる活性成分の量が高いと、適当な用量が得られる。皮膚に接触、圧、熱、加温、赤外線照射を適用すると、皮膚への浸透を助長し、投与しやすくする。Hirvonen, J., Kalia, YN, 及びGuy, RH. Transdermal delivery of peptides by iontophoresis, Nat Biotechnol 1996 Dec; 14(13): 1710-1713 は応用電気分野の駆動力を使用して、皮膚からの薬剤の移送を如何にして増強し得るかについて記載している。好ましくはイオン泳動が僅かな塩基性ｐＨで有効である。
【００３０】
本発明は、ある１つの形態では、慢性、急性、亜急性などの全てのタイプの耳鳴の治療法を含む。この方法によれば、その治療に必要な患者に、Ｒ１が炭素数１−４の直鎖又は分枝鎖アルキル基、フェニル基、又はベンジル基である式を有するキラル化合物のラセミ体又は（R‐）エナンチオマーからなる化合物の治療的有効量を含む組成物が投与される。
好ましくは、そのアルキルがメチル［（１−（２，６−ジメチルフェノキシ）プロパナミン、メキシレチン)］又はイソプロピル［（１−（２，６−ジメチルフェノキシ）−３−メチル−２−ブタナミン］である。
【００３１】
モニターとして、メキシレチン血漿濃度は、その薬剤の血漿濃度と疼痛除去の間で存在することが解った貧弱な関係により、用量決定に使用できないであろう（Galer B. Nerology 1995; 45:S17-S25)。また耳鳴除去におけるリドカインの場合に（Perucca E 及びJackson P. J Laryngol Otol. 1985; 99:657-661)、その薬剤は所望の治療効果を示すか又は耐えられない副作用が示すまで、神経障害疼痛のメキシレン治療に常法的になされている様に、用量を増加して投与されなければならないであろう。経口投与の場合には、除放製剤ができるだけ血漿薬剤濃度を一定に維持する手段として、好ましく、それによって軽微な副作用を少なくできる。
【００３２】
採用される用量は年齢、体重、症状をなお考慮しなけらばならない。代表的にはメキシレチンの投与量は４００−１６００ｍｇ／日、好ましくは６００−１２００ｍｇ／日であるが、用量の決定は関与する医者でなされなければならない。（R-)エナンチオマーに関しては、その投与量は治療効果と副作用によるが、より少量であることが期待できる。
本発明を図１を参照して述べる。図１は３人の異なった患者に夫々リドカインとメキシレチンを投与後に時間の関数として、耳鳴に関して視的アナログスコアで示している。
【００３３】
○:実施例の患者Ｎｏ．１について、
●：実施例の患者Ｎｏ．２について、そして
□：実施例の患者Ｎｏ．３についてである。
実線はリドカイン投与、点線はメキシレチン投与を示す。
ここに述べた全ての刊行物は”incorporated by reference”である。”comprising”なる表現は、含む（including)と理解されるが、それに限定されない。他に記述していない物質、付加物又はキャリアーは存在してよい。
本発明は以下の実施例で例示されるが、それらは単に説明に過ぎず、決して本発明を限定するものではない。
【００３４】
実施例１
Huddinge University Hospital Audiology clinic の患者について、耳鳴に対するメキシレチンの効果についての試験における算入（inclusion)評価をした。算入 基準を満たす患者に臨床試験と聴力試験をした。この試験に参加する意志を有する患者にリドカイン１００ｍｇをi.v.で５分かけて投与し、選別した。耳鳴の強度はＶＡＳシートに５分毎にマークして評価した。１２はその患者たちが想像できる最悪の耳鳴を示し、０は耳鳴無しを示す。
【００３５】
減少した耳鳴を経験した患者は５００ｍｇのメキシレチンを１２０分かけてゆっくりと注入する更なる試験に算入された。耳鳴強度は変化の早さに依存して１０又は２０分毎に評価した。同時にメキシレチンの血漿濃度の後程の測定のために血液を採取した。
【００３６】
ケース１、Ｋ．Ｈ．，４０歳女性、聴力正常、左耳鳴。リドカインを投与後耳鳴の強度は、開始の後７０分までゆっくりと９６％まで減少した。メキシレチンの強度減少は同様で、１１８分後９５％に達した。両者の曲線は試験の開始後約８時間まで９０−９６％のレベルを維持した。
【００３７】
ケース２、Ｅ．Ｌ．，４６歳女性３ｋＨｚ以上の重篤な聴力障害を有し、３０年間、両方の耳鳴を患っている。リドカインをi.v.投与開始１分以内に耳鳴は完全に消滅した。注射後３０秒は耳鳴はなかった。しかし、耳鳴は約２分後最初のレベルに戻った。その後３０分でベースレベル以上の４６％に増加した。その後ゆっくりとこのベースレベルに戻った。
５００ｍｇのメキシレチンを投与すると、注入を中止する直前に、耳鳴が６０％に減少した。１時間後に耳鳴が正常に戻った。５５０ｍｇを９０分かけて投与すると、耳鳴は６０分後に完全に消失した。１００分後にベースレベルに戻り、２１４分後に強度で約４０％まで増加した。その後ゆっくりと正常に戻った。より高い容量で吐き気を経験した。
【００３８】
ケース３、Ｓ．Ｃ．，４４歳男性、正常聴力で両耳耳鳴。リドカインとメキシレチンの両方を投与強度で同様の少ない減少を起こした。副作用は認められず。
【００３９】
図から見られるように、これらのケースはリドカインとメキシレチンに関し、同様な薬力学的プロフィルを示す。ケース１では、両剤は異常に長い間強い減少を起した。ケース２では、効果は劇的であったが、短期間であった。ケース３では、耳鳴の減少は緩和で、両剤とも類似の強度であった。血漿メキシレチン濃度と耳鳴減少との間の相関関係は乏しかった。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１は、３人の異なった患者に夫々リドカインとメキシレチンを投与後に時間の関数として、耳鳴に関して視的アナログスコアで示している。実線はリドカイン投与、点線はメキシレチン投与を示す。
【符号の説明】
【００４１】
１  ○:実施例の患者Ｎｏ.１
２  ●：実施例の患者Ｎｏ.２
３  □：実施例の患者Ｎｏ.３
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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