(57)【要約】高純度トルセミド・モディフィケーションIIの経口投与のための新規で安定な医薬品製剤を開示する。これらの製剤は、一定で高純度の速度で水中で高純度トルセミド・モディフィケーションIIを放出し、その中の高純度トルセミド・モディフィケーションIIは時間がたっても再配列してトルセミド・モディフィケーションＩになることはない。また、それらの製造方法も開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の高純度トルセミド・モディフィケーションIIおよび薬理学的に許容される担体からなる安定な医薬品製剤。
【請求項２】
該製剤がさらに無水乳糖、クロスポビドン、ポビドン、セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含むことを特徴とする請求項１に記載の安定な医薬品製剤。
【請求項３】
該製剤が錠剤であることを特徴とする請求項１に記載の安定な医薬品製剤。
【請求項４】
高純度トルセミド・モディフィケーションIIが１錠当たり約２．５〜２００ｍｇの量で存在することを特徴とする請求項７に記載の安定な医薬品製剤。
【請求項５】
高純度トルセミド・モディフィケーションIIが１錠当たり１００ｍｇの量で存在することを特徴とする請求項８に記載の安定な医薬品製剤。
【請求項６】
高純度トルセミド・モディフィケーションIIが１錠当たり５ｍｇの量で存在することを特徴とする請求項９に記載の安定な医薬品製剤。
【請求項７】
高純度トルセミド・モディフィケーションIIが１錠当たり２．５ｍｇの量で存在することを特徴とする請求項１０に記載の安定な医薬品製剤。
【請求項８】
高純度トルセミド・モディフィケーションIIが、時間がたっても実質的に再配列しないことを特徴とする請求項１に記載の安定な医薬品製剤。
【請求項９】
高純度トルセミド・モディフィケーションIIが、時間がたっても、実質的に、再配列してトルセミド・モディフィケーションＩになることがないことを特徴とする請求項８に記載の安定な医薬品製剤。
【請求項１０】
トルセミド・モディフィケーションIIが、１００％が２００μｍ未満である粒度分布を有することを特徴とする請求項１に記載の安定な医薬品製剤。
【請求項１１】
トルセミド・モディフィケーションIIが、１００％が１００μｍ未満である粒度分布を有することを特徴とする請求項１０に記載の安定な医薬品製剤。
【請求項１２】
トルセミド・モディフィケーションIIが、１００％が５０μｍ未満である粒度分布を有することを特徴とする請求項１１に記載の安定な医薬品製剤。
【請求項１３】
治療上有効な量のトルセミド・モディフィケーションIIを含む安定な医薬品製剤であって、該製剤の生体外溶解速度を、９００ｍＬの水で５０〜９０ＲＰＭで米国薬局方パドル法によって測定したとき、３０分後に高純度トルセミド・モディフィケーションIIの８０質量％以上が放出されることを特徴とする安定な医薬品製剤。
【請求項１４】
該生体外溶解速度が時間とともに実質的に変化しないことを特徴とする請求項１３に記載の安定な医薬品製剤。
【請求項１５】
該生体外溶解速度が少なくとも３か月間実質的に変化しないことを特徴とする請求項１４に記載の安定な医薬品製剤。
【請求項１６】
浮腫の治療を必要とする患者に、請求項１に記載の医薬品製剤の治療上有効な量を投与する工程からなる浮腫の治療方法。
【請求項１７】
浮腫の治療を必要とする患者に、請求項１６に記載の医薬品製剤の治療上有効な量を投与する工程からなる浮腫の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２０００年２月１７日に出願された米国仮出願第６０／１８３，２８８号の利益を主張する。その出願の内容は、引用によってここに組み入れられる。
【０００２】
本発明は、医薬品組成物の製剤、特にトルセミドの経口投与のための新規な医薬品製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
構造式
【０００４】
【化１】
2004522780.tif 000002
【０００５】
によって表わされる１−イソプロピル−３−［（４−ｍ−トルイジノ−３−ピリジル）−スルフォニル］尿素は、うっ血性心不全、腎臟病または肝臓病に関係する高血圧症および浮腫の治療用に登録商標ＤＥＭＡＤＥＸの名称で、米国食品医薬品局によって認可されている。この化合物は業界では「トラセミド」とも呼ばれるが、ＵＳＡＮが認可したこの化合物の一般名はトルセミド（torsemide）である。トルセミドは、慢性腎不全に関係する浮腫の治療に特に有効なことが見いだされたループ利尿薬である。
【０００６】
米国特許第Ｒｅ．３０，６３３号はトルセミドの合成について記述している。トルセミドが少なくとも２つの異なる結晶形（Acta Cryst. 1978, pp. 2659-2662およびActa Cryst., 1978, pp. 1304-1310）で存在し得ることは知られており、ここでは、空間群Ｐ２１／ｃによって識別される結晶をデュポン・フォーム１と呼び、空間群Ｐ２／ｎによって識別される結晶をデュポン・フォーム２と呼ぶ。米国特許第４，８２２，８０７号は、米国特許第Ｒｅ．３４，６７２号として再発行されたが、それにはモディフィケーションＩおよびモディフィケーションIIと呼ばれるトルセミドの２つの結晶形が記述されている。トルセミド・モディフィケーションＩとは、ここでは、米国特許第４，８２２，８０７号の包袋に入っている１９８７年１２月３０日に提出されたフリッツ・トップマイヤー（FritzTopfmeier）博士による３７Ｃ．Ｆ．Ｒ．第１．１３２条宣誓書（「トップマイヤー宣誓書」）の中の図１のＸ線粉末回折図によって特徴づけられるトルセミドと定義される。トルセミド・モディフィケーションIIは、ここでは、トップマイヤー宣誓書の中の図２のＸ線粉末回折図によって特徴づけられるトルセミドと定義される。
【０００７】
トップマイヤーおよびレッテンバウエル（Lettenbauer）は、モディフィケーションIIのトルセミドが医薬品錠剤の中に非常に細かく分割された形で存在するとき、それが再配列してトルセミド・モディフィケーションＩになり、その結果、その錠剤を水の中に導入したときの活性物質の溶解速度が著しく変化し得ることを、米国特許第４，８２２，８０７号の中で述べている。溶解速度は医薬品剤形の重要な特性であり、再現性よく投薬するために、錠剤によって異なってはならない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、その技術分野において、トルセミド・モディフィケーションIIを含む医薬品製剤であって、該トルセミドがトルセミド・モディフィケーションＩに再配列せず、溶解速度に関し安定している医薬品製剤に対する要求が残っている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
ストレス状態下の貯蔵で、トルセミド・モディフィケーションIIが再配列してトルセミド・モディフィケーションＩになることがなく、安定な医薬品製剤が溶液中の溶解速度に関してもまた安定しているトルセミド・モディフィケーションIIを含む安定な医薬品製剤が発見された。
【００１０】
さらに、他の形態のトルセミドを実質的に含まない高純度トルセミド・モディフィケーションIIおよびその高純度トルセミド・モディフィケーションIIを作る方法も発見された。
【００１１】
本発明は、ストレス状態下で、例えば４０℃、相対湿度７５％で、原末で長期間貯蔵したときに、異なる形態のトルセミドに実質的に再配列しない高純度トルセミド・モディフィケーションIIに関する。高純度トルセミド・モディフィケーションIIは、ストレス状態下で、例えば４０℃、相対湿度７５％で、原末で長時間貯蔵したときに、実質的にトルセミド・モディフィケーションＩに再配列しないことが好ましい。
【００１２】
本発明はまた、有効量のトルセミド・モディフィケーションIIおよび含水率が低い薬理学的に許容される添加物からなる安定な医薬品製剤に関する。好ましくは、その安定な医薬品製剤はさらに添加物として無水乳糖、クロスポビドン（crospovidone）、ポビドン、微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含み、それらはすべて含水率が低い。好ましくは、その安定な医薬品製剤は、錠剤あたり約２．５ｍｇ〜約２００ｍｇの量のトルセミド・モディフィケーションIIを含む。より好ましくは、その安定な医薬品製剤は、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇまたは１００ｍｇの量のトルセミド・モディフィケーションIIを含む。
【００１３】
本発明は、また、ストレス状態下で、例えば４０℃、相対湿度７５％で、長時間貯蔵したとき、トルセミド・モディフィケーションIIが実質的に再配列して別の形態のトルセミドに変わることのないトルセミド・モディフィケーションIIを有効量含む安定な医薬品製剤に関する。その安定な医薬品製剤のトルセミド・モディフィケーションIIは、ストレス状態下で長時間貯蔵しても、実質的に、再配列してトルセミド・モディフィケーションＩに変わることはないことが好ましい。この安定な医薬品製剤に使用するのに適したトルセミド・モディフィケーションIIには、高純度トルセミド・モディフィケーションII、および極微量のトルセミド・モディフィケーションＩを含むトルセミド・モディフィケーションIIがある。極微量とは、ここに定義するように、トルセミド・モディフィケーションIIの約０．５〜２質量％であるトルセミド・モディフィケーションＩの量（トルセミド・モディフィケーションＩ／トルセミド・モディフィケーションIIの質量／質量％）である。
【００１４】
本発明は、トルセミド・モディフィケーションIIの１００％が２００μｍ未満であるような粒度分布を有するトルセミド・モディフィケーションIIを有効量含む安定な医薬品製剤に関する。その粒度分布は１００％が１００μｍ未満であることが好ましい。その粒度分布は１００％が５０μｍ未満であることがより好ましい。
【００１５】
本発明は、また、有効量のトルセミド・モディフィケーションIIを含む安定な医薬品製剤であって、９００ｍＬの水に５０〜９０ＲＰＭで米国薬局方パドル法によって測定したとき、３０分後に放出されるトルセミド・モディフィケーションIIが８０質量％以上であるような生体外溶解速度を有する安定な医薬品製剤に関する。生体外溶解速度は、ストレス状態下で、例えば４０℃、相対湿度７５％で、原末で長期間貯蔵しても実質的に変化しないことが好ましい。生体外溶解速度は、少なくとも３月間ストレス状態下で貯蔵しても実質的に変化しないことがより好ましい。
【００１６】
本発明は、また、その技術分野において既知の２つの精製工程の新規な組合わせによって未精製のモディフィケーションIIから高純度トルセミド・モディフィケーションIIを精製する高純度トルセミド・モディフィケーションIIの製造方法に関する。その新規な方法は、（１）未精製のトルセミド・モディフィケーションIIを再スラリー化する工程、それに続く（２）結晶化し高純度トルセミド・モディフィケーションIIを得る工程からなり、それらの工程は、２０００年８月１１日に出願された米国出願第０９／６３８，１０６号の方法による。該米国出願の内容は引用によってここに組み入れられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明は高純度トルセミド・モディフィケーションIIに関する。その高純度トルセミド・モディフィケーションIIは安定な多形相のトルセミドであるという驚くべきかつ有用な利点を有している。すなわち、長時間たっても実質的に再配列しないので、本発明の高純度トルセミド・モディフィケーションIIはトルセミド・モディフィケーションIIの安定な医薬品錠剤の製造に有用である。高純度トルセミド・モディフィケーションIIは、微細結晶の形態をしていることが好ましい。好ましくは、高純度トルセミド・モディフィケーションIIは長期間に実質的にトルセミド・モディフィケーションＩに再配列する（トルセミド・モディフィケーションIIの１０％以下がトルセミド・モディフィケーションＩに再配列する。）。
【００１８】
本発明の高純度トルセミド・モディフィケーションIIは、微細結晶の形態をしているかもしれない。高純度トルセミド・モディフィケーションIIは、さらに、１００％が２００μｍ未満であるような粒度分布を有することにより特徴づけられるかもしれない。好ましくは、その粒度分布は１００％が１００μｍ未満である。より好ましくは、その粒度分布は１００％が５０μｍ未満である。
【００１９】
驚くべきことに、トルセミド・モディフィケーションIIが極微量のトルセミド・モディフィケーションＩも含まずに高純度トルセミド・モディフィケーションIIとして結晶化したとき、その高純度トルセミド・モディフィケーションIIは少なくとも３か月間ストレス状態下で貯蔵しても安定であることが見いだされた。対照的に、極微量のトルセミド・モディフィケーションＩを含むトルセミド・モディフィケーションIIは少なくとも３月間ストレス状態下で貯蔵すると安定ではない。極微量のトルセミド・モディフィケーションＩを含むトルセミド・モディフィケーションIIは、ストレス状態下で長期間貯蔵すると再配列してトルセミド・モディフィケーションＩになる。
【００２０】
意味深いことに、４０℃、相対湿度７５％で３月間貯蔵したときに、錠剤製剤または原末活性成分の高純度トルセミド・モディフィケーションIIの多形相含有量は、異なる多形相のトルセミドへの有意な再配列を受けないことが見いだされた。好ましくは、錠剤または原末活性成分の貯蔵後に、高純度トルセミド・モディフィケーションIIの１０％以下が異なる多形相のトルセミドに再配列する。より好ましくは、高純度トルセミド・モディフィケーションIIの５％以下が異なる多形相に再配列する。さらにより好ましくは、高純度トルセミド・モディフィケーションIIの２％以下が異なる多形相に再配列し、最も好ましくは、貯蔵後も、高純度トルセミド・モディフィケーションIIは実質的に純粋な多形相トルセミド・モディフィケーションIIである。特に好ましくは、本発明の高純度トルセミド・モディフィケーションIIはトルセミド・モディフィケーションＩへの多形相再配列を受けない。原末高純度トルセミド・モディフィケーションIIまたは高純度トルセミド・モディフィケーションIIの錠剤の中のトルセミド・モディフィケーションＩの検出は、Ｘ線粉末回折法を使用することにより達成することができる。この医薬品製剤または原末活性成分の高純度トルセミド・モディフィケーションIIの実質的な多形相の変化はＸ線粉末回折法によっては検知することができない。
【００２１】
理論に縛られずに、高純度トルセミド・モディフィケーションIIにおいて現在達成された純度水準は、予期しない安定性を有する多形相を与えると信じられる。関連技術に記述された不安定なトルセミド・モディフィケーションIIは極微量のトルセミド・モディフィケーションＩを含み、その存在がトルセミド・モディフィケーションIIのトルセミド・モディフィケーションＩへの再配列を促進することはありそうなことである。極微量のトルセミド・モディフィケーションＩが水性懸濁液中でトルセミド・モディフィケーションIIのトルセミド・モディフィケーションＩへの転換を促進することが、従来技術に報告されている。
【００２２】
本発明は、また、トルセミド・モディフィケーションIIの微細結晶を含む新規で安定な医薬品製剤であって、活性物質トルセミド・モディフィケーションIIが実質的にトルセミド・モディフィケーションＩに再配列せず（トルセミド・モディフィケーションIIの５％以下がトルセミド・モディフィケーションＩに再配列する。）、それによって本発明の安定な医薬品製剤がトルセミド・モディフィケーションIIの投与に有用になるという驚くべきかつ有用な利点を有する医薬品製剤に関する。本発明の医薬品製剤は、錠剤として提供されるトルセミドの経口投与のための固体の剤形である。
【００２３】
驚くべきことに、水分含有量が低い添加物の使用を含む医薬品製剤がモディフィケーションIIを安定化させることも見いだされた。
【００２４】
本発明は、また、錠剤である安定な医薬品製剤トルセミド・モディフィケーションIIを作る方法も提供する。高純度トルセミド・モディフィケーションII錠剤は、活性成分トルセミド・モディフィケーションIIを、無水乳糖ＮＦ（国民医薬品集）、クロスポビドンＮＦ、ポビドンＵＳＰ（米国薬局方）（ＰＶＰ  Ｋ−３０）、および微結晶性セルロースＮＦ（アビセルＰＨ１１２）を含む添加物の組み合わせと混合することにより調製される。９５％アルコールＵＳＰを、トルセミド・モディフィケーションIIおよび添加物の粉末混合物に添加する。その後、その混合物を、ほんの極微量の流体が残留水分として顆粒に残るまで乾燥する。好ましくは、その混合物を０．５〜１．５％の含水量まで乾燥する。その後、顆粒をふるい分けし、粉砕された顆粒にステアリン酸マグネシウムを添加する。トルセミド・モディフィケーションII、添加物およびステアリン酸マグネシウムの最終配合物は、回転式打錠機で圧縮して錠剤にする。表１は、活性成分および添加物の適切な範囲（質量％）およびこの医薬品製剤のための好ましい量を示す。
【００２５】
理論には縛られないけれども、この医薬品製剤中の（高純度トルセミド・モディフィケーションIIではない）トルセミド・モディフィケーションIIの観察された予期しない安定性は、トルセミド・モディフィケーションIIのトルセミド・モディフィケーションＩへの再配列を抑制する役目をするこの新規な製剤によって達成されると信じる。
【００２６】
【表１】
2004522780.tif 000003
【００２７】
意味深いことに、高純度トルセミド・モディフィケーションIIの微細結晶を含む本発明の医薬品製剤は、時間とともに実質的に変化しない水中およびリン酸カリウム緩衝液中の溶解速度を有していることも分かった。本発明の錠剤製剤は、４０℃、相対湿度７５％で６週間貯蔵しても、溶解速度に実質的な変化は見られないことが分かった。溶解速度は、米国薬局方パドル法、３７℃、９０ＲＰＭ、０．０１Ｍ−ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ４．５で、および米国薬局方パドル法、３７℃、５０ＲＰＭ、精製水で測定した。
【００２８】
本発明に従って、本発明の医薬品製剤は、うっ血性心不全、腎臓病または肝臓病と関連した高血圧症と浮腫の治療に有用である。当業者は、適応症（indication）、患者の年齢および他の要因によって投薬量が変わるであろうことは理解しているであろうが、通常、本発明の製剤は、１日当たり約２〜約２００ｍｇの、好ましくは１日当たり約５ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分の毎日の投薬量で投与されるであろう。トルセミドは一日一度の投薬に適するので、好ましくは、それぞれの単位剤形は約５ｍｇ〜約１００ｍｇを含むであろう。
【実施例】
【００２９】
本発明を次の実施例でさらに説明する。しかし、本発明はそれによって限定されると解釈されてはならない。
【００３０】
【表２】
2004522780.tif 000004
【００３１】
【表３】
2004522780.tif 000005
【００３２】
［実施例１］
トルセミド・モディフィケーションII中のトルセミド・モディフィケーションＩの検出および定量のためのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）法
１．  この手順は、活性成分が高純度トルセミド・モディフィケーションIIである錠剤中のトルセミド・モディフィケーションＩの存在の検出および定量に用いられる。この手順は、錠剤中の活性成分として使用されることになっている原末高純度トルセミド・モディフィケーションII中のトルセミド・モディフィケーションＩの検出および定量にも用いられる。この方法は、２θが５．７±０．２°の強いピークによって特徴づけられるトルセミド・モディフィケーションＩの独特のＸ線粉末回折図に基づき、そのピークの存在は高純度トルセミド・モディフィケーションIIの試料中のトルセミド・モディフィケーションＩの存在を示す。
【００３３】
２．  装置
２．１  機器：  フィリップ社製Ｘ線粉末回折計。ゴニオメーター型式ＰＷ１０５０／７０、Ｃｕ管、湾曲グラファイト・モノクロメーター。
２．２  試料ホルダー：  内部に２０×１５×０．３ｍｍの長方形のキャビティを有する標準アルミニウム試料ホルダー。
【００３４】
３．  運転パラメーター
走査範囲：２θ＝４°から少なくとも２２°まで
ステップ：０．０５°
ステップ持続時間（step duration）：０．５
【００３５】
４．  試料調製のための手順
４．１  乳棒でめのう乳鉢中の少量の試料粉末を穏やかに粉砕する。
４．２  その粉末を試料ホルダーの長方形のキャビティに充填する。
【００３６】
１００ｍｇの活性成分を含むトルセミド錠剤Ｋ−２６０５８およびＫ−２６６８３の安定性結果
実施例２の方法によって調製した高純度トルセミド・モディフィケーションIIを１００ｍｇ含む錠剤を、ストレス状態（４０℃、相対湿度７５％）下で貯蔵した。錠剤の内部のトルセミドの多形相含有量をＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）法で監視した。代表的なＸ線粉末回折図を図に示す。図１は、高純度トルセミド錠剤（バッチＮｏ．Ｋ−２６６８３）のＸ線粉末回折図である。図２は、原末高純度トルセミド・モディフィケーションII（ＡＰＩ  ８５１７００１００）のＸ線粉末回折図である。図３は、高純度トルセミド・モディフィケーションIIを１００ｍｇ含む錠剤に対応するプラシーボ（偽薬）錠剤（したがってトルセミドを含まない）のＸ線粉末回折図である。製造直後（ｔ＝０）のバッチＮｏ．Ｋ−２６６８３の１００ｍｇ錠剤のＸＲＰＤは、高純度トルセミド・モディフィケーションIIに特有なＸＲＰＤピークを示した。４０℃、相対湿度７５％で３か月貯蔵した後のＫ−２６６８３錠剤のＸＲＰＤは、高純度トルセミド・モディフィケーションIIに特有なＸＲＰＤピークを示し、トルセミド・モディフィケーションＩの存在を示す２θ５．７度のＸＲＤＰピークを示さなかった。同様に、製造直後（ｔ＝０）のバッチＮｏ．Ｋ−２６０５８の１００ｍｇ錠剤のＸＲＰＤは、高純度トルセミド・モディフィケーションIIに特有なＸＲＰＤピークを示した。４０℃、相対湿度７５％で３か月貯蔵した後のＫ−２６０５８錠剤のＸＲＰＤは、トルセミド・モディフィケーションIIに特有なＸＲＰＤピークを示し、トルセミド・モディフィケーションＩの存在を示す２θ５．７度のＸＲＤＰピークを示さなかった。２θが２０．４°の回折ピークおよび２θが約２２．５°の幅の広いピークは、増量剤に特徴的なものである。
【００３７】
より低い投薬量錠剤、例えば高純度トルセミド・モディフィケーションIIを１０ｍｇ含む錠剤を４０℃、相対湿度７５％で２か月間貯蔵し、固体ＮＭＲで監視した。得られた固体ＮＭＲデータは、より低い投薬量錠剤の高純度トルセミド・モディフィケーションIIが実質的に再配列しないことを示した。
【００３８】
［実施例２］
製造手順
高速ミキサーで、高純度トルセミド・モディフィケーションIIを、無水乳糖ＮＦ、クロスポビドンＮＦ、ポビドンＵＳＰおよび微結晶性セルロースＮＦと混合した。９５％アルコールＵＳＰをその粉末混合物に添加した。湿った顆粒混合物を、乾燥減量（ＬＯＤ）が０．５〜２．０％になるまで５０℃で流動床乾燥機で乾燥した。その後、得られた高純度トルセミド・モディフィケーションIIの乾燥顆粒を、０．８ｍｍのふるいを通してふるい分けし、ステアリン酸マグネシウムＮＦを粉砕された顆粒に添加した。高純度トルセミド・モディフィケーションII、添加物およびステアリン酸マグネシウムの最終配合物を、回転式打錠機で圧縮成形して卵形の錠剤にした。
【００３９】
【表４】
2004522780.tif 000006
【００４０】
【表５】
2004522780.tif 000007
【００４１】
【表６】
2004522780.tif 000008
【００４２】
［実施例３］
溶解結果
用いた溶解方法は、米国薬局方パドル法、９０ＲＰＭ、０．１Ｍ−ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ４．５、３７℃であった。溶解試験のために、米国薬局方パドル法に従って、ｐＨ４．５、９００ｍＬの燐酸緩衝液で６つの錠剤を試験した。実施例３Ａ、３Ｂおよび３Ｃは、製造直後、および４０℃、相対湿度（ＲＨ）７５％で６週間貯蔵した後の３つの錠剤ロットの溶解速度を示す。高純度トルセミド・フォームIIバッチＮｏ．Ｋ−２６０５６、Ｋ−２６０５７およびＫ−２６０５８の溶解速度は、両方の条件下で同一であった。上記条件で６週間貯蔵した後のトルセミド・モディフィケーションIIを含むこの医薬品製剤のいずれの溶解速度にも実質的な変化はなかった。
【００４３】
【表７】
2004522780.tif 000009
【００４４】
【表８】
2004522780.tif 000010
【００４５】
【表９】
2004522780.tif 000011
【００４６】
［実施例４］
溶解結果
用いた溶解方法は、米国薬局方パドル法、５０ＲＰＭ、精製水、３７℃であった。溶解試験のために、米国薬局方パドル法に従って９００ｍＬの精製水で６つの錠剤を試験した。実施例４Ｂは、製造直後、および４０℃、相対湿度（ＲＨ）７５％で３か月間貯蔵した後の代表的な錠剤ロットの溶解速度を示す。高純度トルセミド・モディフィケーションII錠剤バッチＮｏ．Ｋ−２６６８３の溶解速度は、両方の条件下で同一であった。上記条件で３か月間貯蔵した後の高純度トルセミド・モディフィケーションIIを含むこの医薬品製剤のいずれの溶解速度にも実質的な変化はなかった。
【００４７】
【表１０】
2004522780.tif 000012
【００４８】
【表１１】
2004522780.tif 000013
【００４９】
本発明の現在の好ましい実施態様をここに記述したが、本発明の趣旨および範囲から外れずに、記述した実施態様の変更および修正を行ってもよいことは、本発明が関係する技術分野の当業者には明白であろう。従って、付記された請求項および適用可能な法規によって必要とされる範囲にのみ発明が限定されると意図される。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】高純度トルセミド・モディフィケーションII錠剤（バッチＮｏ．Ｋ−２６６８３）のＸ線粉末回折図である。
【図２】バルク高純度トルセミド・モディフィケーションII（ＡＰＩ  ８５１７００１００）のＸ線粉末回折図である。
【図３】高純度トルセミド・モディフィケーションIIを１００ｍｇ含む錠剤に対応するプラシーボ錠剤のＸ線粉末回折図である。
【図１】
2004522780.tif 000014
【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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2004522780.tif 000018
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【国際調査報告】
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