(57)【要約】再構成流体を含有する第１のシリンジおよびペースト成分を含有する第２のシリンジを含む、骨ペーストを再構成するための効果的かつ費用効率のよいシステムが本明細書中に開示され、ここで、この第１および第２のシリンジは、相互接続可能に連結される。骨ペーストを生成および保管するための新規方法もまた開示される。あるいは、混合シリンジが開示され、これはペースト、内部アリアを再構成するために有用であり、可撓性中間部分を含み、可撓性中間部分の圧縮を繰り返すことによって、シリンジの成分の混合を生じる。
2004530461.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
混合シリンジであって、以下：
第１端、第２端および中央部分を含むバレル；ならびに
該第２端で該バレル中に挿入するために適合されるプランジャー、
を含み、ここで、中央部分は、可撓性部分が手動で圧縮され得るような可撓性部分を含み、そしてここで、該シリンジの成分が、該中央部分の圧縮で混合される、
シリンジ。
【請求項２】
請求項１に記載の混合シリンジであって、ここで前記中央部分が、前記第２端に近位の剛性部分を含み、ここで、該剛性部分が前記可撓性部分よりも堅い、シリンジ。
【請求項３】
請求項２に記載の混合シリンジであって、ここで前記剛性部分が、ポリプロピレンから作製される、シリンジ。
【請求項４】
請求項１に記載の混合シリンジであって、ここで、前記可撓性部分が、ポリエチレン、シリコ−ン、積層樹脂、ポリウレタン、クライトン、またはラテックスゴムから作製される、シリンジ。
【請求項５】
請求項１に記載の混合シリンジであって、ここで前記第１端が流体体を受けるための開口部を含む、シリンジ。
【請求項６】
請求項５に記載の混合シリンジであって、ここで前記第１端が、流体送達デバイスに係合するために設定される、該第１端上に堅固にとりつけられたか、または該第１端と一体的であるコネクターを含む、シリンジ。
【請求項７】
請求項６に記載の混合シリンジであって、ここで前記コネクターが、ルアー−ロック型コネクター、隔壁、１方向バルブ、多方向バルブ、糸状ネック、または平滑ネックである、シリンジ。
【請求項８】
請求項１に記載の混合シリンジであって、ここで前記プランジャーが、テーパー状端または平滑端を含む、シリンジ。
【請求項９】
請求項１に記載の混合シリンジであって、ここで前記バレルが、該混合シリンジの操作を容易にするためのハンドルを含む、シリンジ。
【請求項１０】
２つ以上の物質を混合する方法であって、以下の工程：
該２つ以上の物質を、請求項１に記載の混合シリンジ中に配置する工程；および
該混合シリンジの中央部分を圧搾する工程、
を包含する、方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、ここで、前記配置する工程が、少なくとも１つのペースト成分を、前記混合シリンジ中に配置する工程；該ペースト成分を、該混合シリンジ中で少なくとも２４時間保管する工程；および該保管する工程後に、ある量の再構成流体を、該混合シリンジ中に配置する工程、
を包含する、方法。
【請求項１２】
請求項１０に記載の方法であって、前記２つ以上の物質を、前記第１端で、前記混合シリンジ外に押出す工程をさらに包含する、方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法であって、前記混合シリンジの前記バレルの前記第１端の一部を除く工程をさらに包含する、方法。
【請求項１４】
請求項１０に記載の方法であって、ここで前記２つ以上の物質が、ペースト成分および再構成流体を含む、方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、前記再構成流体を、前記混合シリンジの前記第１端を介して導入する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１６】
請求項１０に記載の方法であって、ここで前記圧搾する工程が、手動または機械デバイスによって実行される、方法。
【請求項１７】
製造物品であって、以下：
第１端、第２端および中央部分を含むバレル；ならびに
該第２端で該バレル中への挿入に適合されるプランジャーであって、ここで、該中央部分の一部は、シリンジの成分が該中央部分の圧縮で混合されるように可撓性である、プランジャー；ならびに
該混合シリンジ中に配置される少なくとも１つの生物医学的物質、
を含む混合シリンジを含む、物品。
【請求項１８】
請求項１７に記載の製造物品であって、ここで前記少なくとも１つの生物医学的物質が、ペースト成分を含む、物品。
【請求項１９】
骨欠損、骨損傷または骨変形を修復する方法であって、以下の工程：
少なくとも１つのペースト成分を、請求項１に記載の混合シリンジ中に配置する工程；
該少なくとも１つのペースト成分を、該混合シリンジ中に少なくとも２４時間保管する工程；
該保管する工程後、ある量の再構成流体を、該混合シリンジ中に配置する工程；
該少なくとも１つのペースト成分および再構成流体を混合して、混合物を形成するように、該混合シリンジの前記可撓性部分を圧搾する工程；ならびに
該混合物を、必要な部位に押出す工程、
を包含する、方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法であって、ここで前記押出す工程が、前記混合シリンジの前記バレルの前記第１端の一部を除く工程を包含する、方法。
【請求項２１】
凍結乾燥したＤＢＭ粒子およびキャリアを含む、乾燥ペースト組成物であって、ここで、該キャリアが、ゼラチン、ヒアルロン酸、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、コラーゲンまたはデキストラン、あるいはこれらの組合せである、組成物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の乾燥ペースト組成物であって、ここで前記キャリアもまた乾燥物である、組成物。
【請求項２３】
請求項２１に記載の乾燥ペースト組成物であって、ここで前記凍結乾燥したＤＢＭ粒子が、約１２５ミクロン〜約８５０ミクロンのサイズである、組成物。
【請求項２４】
請求項２３に記載の乾燥ペースト組成物であって、ここで前記凍結乾燥したＤＢＭ粒子が、約２５０ミクロン〜約５００ミクロンのサイズである、組成物。
【請求項２５】
請求項２１に記載の乾燥ペースト組成物であって、ここで、前記キャリアがゼラチンである、組成物。
【請求項２６】
請求項２５に記載の乾燥ペースト組成物であって、ここで、前記ゼラチンが、約１２５ミクロン〜約７１０ミクロンのサイズを有する顆粒の形態である、組成物。
【請求項２７】
請求項２６に記載の乾燥ペースト組成物であって、ここで前記ゼラチンが、約５００ミクロン〜約７１０ミクロンのサイズを有する顆粒の形態である、組成物。
【請求項２８】
請求項２１に記載のペースト組成物であって、抗生物質；またはスクロース、デキストロースもしくは他の生物学的に適合性の抗固化剤；またはこれらの組合せをさらに含む、組成物。
【請求項２９】
請求項２１に記載のペースト組成物であって、バリウム、ヨウ素、または他の放射性不透物質、あるいはこれらの組合せをさらに含む、組成物。
【請求項３０】
請求項２１に記載のペースト組成物であって、発熱性物質をさらに含む、組成物。
【請求項３１】
請求項３０に記載のペースト組成物であって、ここで前記発熱性塩が、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、もしくは硫酸マグネシウム、または他の発熱性塩、あるいはこれらの組み合わせを含む、組成物。
【請求項３２】
再構成ペースト組成物であって、凍結乾燥したＤＢＭ粒子およびキャリアを含む乾燥ペースト組成物と再構成流体との混合物を含み、ここで、該キャリアが、ゼラチン、ヒアルロン酸、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、コラーゲンまたはデキストラン、あるいはこれらの組合せであり；該再構成流体が、水、水ベースの生理食塩水、血液またはその画分、タンパク質溶液、ゼラチン溶液、増殖因子溶液、抗生物質溶液、鎮痛薬の溶液、血小板リッチな血漿、粗製血小板抽出物、およびこれらの組合せからなる群から選択される、組成物。
【請求項３３】
再構成ペースト組成物であって、凍結乾燥したＤＢＭ粒子およびゼラチンを含む乾燥ペースト組成物と再構成流体との混合物を含み、該再構成流体が水を含む、組成物。
【請求項３４】
製造物品であって、その中に配置された請求項２１に記載の乾燥ペースト組成物を有する容器を含む、物品。
【請求項３５】
請求項３４に記載の製造物品であって、ここで前記容器がシリンジである、物品。
【請求項３６】
凍結乾燥されたＤＢＭ粒子およびゼラチンを含む乾燥ペースト組成物であって、ここで、該ＤＢＭ粒子が約２５０ミクロン〜約５００ミクロンのサイズである、組成物。
【請求項３７】
骨欠損、または骨損傷を処置する方法であって、再構成流体で請求項２１に記載の乾燥ペースト組成物を再構成してペースト組成物を形成する工程、ここで該再構成流体が、水、水ベースの生理食塩水、血液もしくはその画分、タンパク質溶液、ゼラチン溶液、増殖因子溶液、抗生物質溶液、鎮痛薬溶液、血小板リッチな血漿、粗製血小板抽出物、およびこれらの組合せからなる群から選択される、工程；ならびに必要な部位に該ペースト組成物を投与する工程、を包含する、方法。
【請求項３８】
請求項２１に記載の乾燥ペースト組成物であって、ここで前記乾燥骨ペーストが、約２４時間より長く室温で保管され、そしてこれが、投与の前に再構成ペースト組成物を形成するように再構成され、これにより再構成された場合該再構成ペースト組成物が、骨形成性、軟骨形成性、もしくは軟骨保護性、またはこれらの組合せである、組成物。
【請求項３９】
凍結乾燥したＤＢＭ粒子およびキャリアを含む乾燥ペースト組成物であって、ここで該キャリアが、ゼラチン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、コラーゲンまたはデキストラン、あるいはこれらの組合せであり、ここで該乾燥ペースト組成物が、約２４時間より長く室温で保管され、そして該乾燥ペースト組成物が、再構成された場合に骨形成性、軟骨形成性または軟骨保護性、あるいはこれらの組合せである、組成物。
【請求項４０】
室温で保管され得、再構成された場合に、骨形成性、軟骨形成性もしくは軟骨保護特性、またはこれらの組合せを保有する、乾燥ペースト組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本出願は、２００１年２月２６日付けで出願された、米国特許出願第０９／７９２，８９４号の一部継続出願であり、これは、２０００年１２月２９日付けで出願された、米国特許出願第０９／７５１，９２９号の一部継続出願であり、これは、１９９９年１２月２９日付けで出願された、米国特許出願第０９／４７４，２７６号の一部継続出願であり、そして、米国特許法第１２０条の適用の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
生物医学的な物質を保存する能力は、このような物質の有用性および適用性に大きな影響を有する。このことは、液体形態で長期間放置される場合、その必須成分が、分解および／または損傷されがちな、重要な液状物質または半固体物質に特に該当する。液状物質または半固体物質を保存するために慣用的に使用される方法の１つは、乾燥粉末を生成するためのこのような物質の水溶性成分の除去（例えば、凍結乾燥）に関する。液状物質の粉末形態への変換は、分解および損傷の問題に対処し得るが、このような粉末を好都合でそして実用的な様式で利用可能な液状形態に、どのように再構成するかという問題が、さらに生じる。
【０００３】
次第に重要になっている生物医学的な物質の例は、骨形成性Ｂｏｎｅ  Ｐａｓｔｅ（ＷＯ９８／４０１１３）である。骨形成性Ｂｏｎｅ  Ｐａｓｔｅは、重篤な骨欠損、ならびに他の骨関連傷害および不具合を修復するための画期的な手段を外科医に提供する。骨ペーストを使用する現在の方法は、見込みがあるが、骨ペーストおよび他の生物医学的な物質の保管および保存のための新しいコスト効率のよい技術の工夫についての絶え間ない要求が存在し、これは、次いで、その医療適用のための有用性および適用性を増加させる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、より迅速なそして容易なペーストの使用および調製を可能するシステムに関する。特に、ペーストの処理に関する時間を減少させ、ならびにその保存に関するコストおよび非効率性を減らす、骨ペーストおよび／または他の生物医学的なペーストまたは粉末の再構成のための新規のシステムが、例示される。本発明の１つの局面は、再構成液体を含む第１のシリンジおよびペースト成分を含む第２のシリンジを含むシステムに関し、ここで、上記の第１シリンジおよび第２シリンジは、連絡的に相互接続可能である。
【０００５】
本発明の別の局面は、ペーストを再構成するための方法に関し、この方法は、再構成液体を含む第１のシリンジを獲得する工程；ペースト成分を含む第２のシリンジを獲得する工程；および第１のシリンジの内容物と第２のシリンジの内容物とを接触させる（例えば、混合する）工程を包含する。
【０００６】
本発明のさらなる局面は、減圧下においてペースト成分を含有するシリンジを含む製造品に関する。
【０００７】
本発明のなお別の局面は、再構成液体を含む第１のシリンジ、ペースト成分を含む第２のシリンジ、および包装材料を含むキットに関する。
【０００８】
さらになお、本発明の別の局面は、保管された骨ペーストに長い貯蔵寿命および簡単な実施を提供する骨ペーストのための保管方法に関する。
【０００９】
さらになお、本発明の別の局面は、混合シリンジに関し、この混合シリンジは、第１および第２端および中央部分（これは、可撓性部分を含む）を有するバレルを含む。内容物が、混合シリンジの中に入れられる場合、内容物は、手で、または当該分野で公知の適切な機械デバイスで可撓性部分を圧迫することにより容易に混合され得る。
【００１０】
本発明は、医科用および／または歯科用手段における利用のためのペーストを調製するための容易な手段を提供する。さらに、本発明は、骨および／または他の生物学的なペーストを保存するためのコストを削減し、そしてその貯蔵寿命を延長させる。移植片ペーストに関して、現在の方法は、移植片ペーストが、極端な低温（−８０℃）で保存されることを必要とする。このような凍結は、多数の問題を提示する。このような温度での冷却は、非常にコストがかかり、そしてこの温度でのペーストの取扱いは、非常に時間を浪費し得る。また、ペーストの完全性が維持されていることを確かめるために、非常に念入りな注意が、必要とされる。反対に、本発明は、移植片ペーストがその必須成分に加工されること（例えば、凍結乾燥によって）を可能とし、そして手術の直前に、ペースト成分を利用可能なペーストに戻す再構成のための簡単な手段を提供する。移植片ペーストをその必須成分に加工することは、ペースト周囲（室内）温度での長期間の保管を可能とする。
【００１１】
本発明はまた、骨形成性、軟骨形成性または軟骨保護性（ｃｈｏｎｄｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ）、あるいは他の有益な性質を有する、凍結乾燥された組成物に関する。本乾燥ペースト組成物は、室温で保存可能であり、そして、再構成の際にその骨形成性、軟骨形成性または軟骨保護特性を保持可能である。
【００１２】
凍結乾燥された骨ペーストを室温で保管し、次いで手術に先立ちペーストを再構成するための能力は、本発明の主要な利点の１つである。本発明のこれらの、および他の有利な局面は、以下にさらに詳細に記載される。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
（定義）
本明細書中において使用される場合、用語「連絡的に相互接続可能」とは、２つ以上のシリンジが、所定のシリンジの内容物を別のシリンジに移すことができるように接続される性能のことをいう。
【００１４】
本明細書中において使用される場合、用語「ペースト」とは、医療行為において有用な順応性のある組成物のことをいう。発明の本趣旨における使用のためのペーストは、同種移植片ペースト（例えば、骨形成性ペーストとしてまたは軟骨形成性ペースト）、キャリア結合されたに成長因子、キャリアに結合された鉱化粒子、細切された（ｍｏｒｓｅｌｌｉｚｅｄ）皮膚または他の組織、フィブリンパウダー、フィブリン／プラスミノゲン接着剤（ｇｌｕｅ）、生物医学的な可塑物、鉱物質除去された骨基質（ＤＢＭ）／グリセロール、皮質海綿チップ（ｃｏｒｔｉｃｏ  ｃａｎｃｅｌｌｏｕｓ  ｃｈｉｐ）（ＣＣＣ）、ＤＢＭ／プルロニック（ｐｌｅｕｒｏｎｉｃ）Ｆ１２７、およびＤＢＭ／ＣＣＣ／Ｆ１２７、ヒト組織／ポリエステルもしくはポリヒドロキシ化合物、またはポリビニル化合物もしくはポリアミノ化合物もしくはポリカーボネート化合物もしくは他の適切な粘性キャリア；またはα−ＢＳＭ（登録商標）もしくはポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｖｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、ポリビニルアルコール、コラーゲンおよびデキストランが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、本発明の趣旨に合わせて使用されるペーストは、骨形成性または軟骨形成性を有する移植片ペーストである。さらに、ペースト成分として、他の物質、例えば、抗生物質、ショ糖、ブドウ糖または他の生物学的に適合する抗固化剤、および必要に応じて、放射線非透過（ｒａｄｉｏｏｐａｃｉｔｙ）のためのバリウム、ヨウ素、または他の高原子量の元素が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００１５】
最も好ましい実施形態において、本明細書中において教示される使用のためのペーストは、キャリア、骨結合性成分、および骨誘導性成分を含む。キャリアとして、ゼラチン、コラーゲン、グリセロール、ヒアルロン酸、硫酸コンドロイチン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｖｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、ポリビニルアルコール、デキストランおよび／またはそれらの混合物が挙げられ得るが、これらに限定されない。本発明とともに使用するために適切な骨結合性材料として、ヒドロキシアパタイト（ｈｙｄｒｏｘａｐａｔｉｔｅ）（ＨＡ）、リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）、ＣＣＣ、生体活性ガラス、生体活性セラミックス、および／またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明とともに使用するために適切な骨誘導性材料として、ＤＢＭ、および成長因子（例えば、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、ＴＧＦ−β、ＰＤＧＦ、および／またはそれらの混合物）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
本明細書中で使用する場合、用語「ペースト成分」は、ペーストから液体を除去することにより生成され、そして、再構成流体と接触することで、機能的なペーストに再構成し得る、ペーストの成分をいう。当業者は、本発明の原理を踏まえて、適切な処理方法を容易に理解する。好ましくは、ペースト成分は、目的のペーストから水を除去することによって生成される成分で、これは、例えば、ペーストの凍結乾燥によるが、これに限定されない。
【００１７】
本明細書中で使用する場合、用語「再構成流体」は、ペースト成分と混ぜ合わせて、ペースト成分を機能的なペーストに再構成し得る液体をいう。本発明の原理に従う、有用な再構成流体としては、水および水に基づく生理食塩水、または任意の他の非毒性液体（例えば、血液、増殖因子溶液、抗生物質溶液、タンパク質溶液、ゼラチン溶液、鎮痛溶液、髄液および血小板リッチな血漿）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、再構成流体は、血液またはその画分（例えば、血清または血漿）である。より好ましくは、ペースト成分は、患者中に移植して戻されるペーストを形成するために、患者の血液を用いて再構成される。
【００１８】
本明細書中で使用する場合、用語「シリンジ」は、バレルおよびプランジャーを含む装置をいい、これは、物質を含み得、そして、所望の部位でこの物質を排出し得る。好ましい実施形態において、２つ以上のシリンジは、互いに接続可能であり、そして、互いへその内容物を送り得、そして互いからその内容物受取り得る。シリンジ内容物の移動を作動させる様式は、手動であり得るが、他の機械的手段（例えば、モーターによる）を含み得る。なおさらに好ましい実施形態において、このシリンジは、好ましくは５年以上まで、真空下でその内容物を維持し得る。さらに、上記で討論したように、このシリンジは、好ましくは、連通的に相互接続可能である。接続の１つの方法としては、第１のシリンジ上の雄型ルアー型コネクターおよび第２のシリンジ上の雌型コネクターの存在が挙げられるが、これに限定されない。この相互的な雄型および雌型接続の存在は、単純かつ効率的な相互接続を提供するだけでなく、２つのシリンジ間の所望されない「死」空間を減少する。接続の他の手段は、当業者に容易に理解され、例えば、２つの雄型コネクターを受けるための止めバルブ、または２つの雄型コネクターを受けるための２側の雌型アダプタのようなものである。
【００１９】
ここで図面を参照にすると、再構成システムは一般に、図１〜図３中に示される。このシステムは、互いに連通的に相互接続可能な第１のシリンジ１０および第２のシリンジ１２を含む。シリンジ１０およびシリンジ１２は、プランジャーロッド２０を受けるのに適切な、実質的に円筒状の本体部分１１を備える。プランジャーロッド２０は、その一端にクラウン２１を配置しており、このクラウン２１は、プランジャーロッド２０の表面と、シリンジ本体１１の内壁の表面との間の密閉を形成するための材料製である。クラウン２１のために意図される材料としては、ゴムおよびプラスチックが挙げられるが、これらに限定されない。第２のシリンジ１２は、好ましくは、第１のシリンジ１０の雄型末端１４を受けるための、雌型末端１６を有する。図２中に見られるように、第１のシリンジ１０は、ペースト成分２６を含み、そして、第２のシリンジ１２は、再構成流体２８を含む。往復雄型末端および雌型末端は、２つのシリンジ間の「死」空間を最小にする、緊密に密封された接続を提供し、これによって、不要な気泡を軽減する。あるいは、あまり好まれないにもかかわらず、第１のシリンジの末端および第２のシリンジの末端に依存して、第１のシリンジおよび第２のシリンジは、２つの雄型末端、２つの雌型末端、または雄型末端および雌型末端を有するアダプタによって接続され得る。さらに、第１のシリンジおよび第２のシリンジは、互いにはめ込む事によるか、またはアダプターにはめ込むことによる摩擦を介して、接続され得る。
【００２０】
なお別の実施形態において、止めバルブ弁の使用によって、このシステム中の空気の導入は、最小化される。この実施形態において、第１のシリンジおよび第２のシリンジは空にされ、次いで、止めバルブを介して連通的に相互接続される。止めバルブの回転のとき、１方のシリンジの内容物は、他方のシリンジに流入し得る。本明細書中の教示を踏まえて、当業者は、この目的に適切なバルブの型を理解する。このバルブの重要な特徴は、少なくとも２つのシリンジを相互接続する能力である。
【００２１】
ペーストを再構成するためのこのシステムの操作は、シリンジ１２の第１のプランジャーロッド２０に圧力を適用する工程を包含し得、これによって、再構成流体２８をシリンジ１０に押し込む。再構成流体２８の移動のときに、この再構成流体２８は、ペースト成分２６と接触させられる。好ましくは、シリンジ１０のプランジャーロッド２０は、シリンジ１２のロッド２０を押すことと連携して、徐々に引かれ、シリンジ１０中に陰圧およびさらなる空間を生じさせ、再構成流体２８の移動に役立ち、そしてその移動を提供する。好ましい実施形態において、ペースト成分は、シリンジ１０中に挿入され、そして、シリンジ１０は、ペースト成分が真空下で維持されるように、空にされる。いったん適切量の再構成流体がシリンジ１２からシリンジ１０に移動されると、シリンジ１０の含有物は、シリンジ１２に戻され得、これによって、ペースト成分および再構成流体は混合され、使用可能なペーストを生じる。好ましくは、各シリンジの含有物は、所望のコンシステンシーのペーストが得られるまで、数回移動される。
【００２２】
図３中に見られるように、本発明の別の実施形態は、真空下で維持されるペースト成分２６を含有する第１のシリンジ１０およびとりはずし可能キャップ３０を備える、ペーストを再構成するためのシステムに関する。このとりはずし可能キャップ３０は、シリンジ１０の末端にはめ込まれる剛性部分３３および隔壁部分３４を含む。この剛性部分は、好ましくは、シリンジの末端にとりはずし可能にはめ込み可能であるように構成される末端３３を含む。より好ましくは、末端３３は、雄型接続末端または雌型接続末端である。隔壁部分は、好ましくは、シリンジ１０の密閉をなお維持しつつ注射手段（例えば、針；注射手段の他の例についての米国特許第５，９５１，１６０号を参照のこと）を受容し得る物質から（例えば、ゴム、シリコーン、プラスチックおよび他の弾性物質（これらに限定されない））作製される。
【００２３】
図４中に示されるさらなる実施形態は、ペーストを再構成するシステムに関する。本実施形態の操作は、再構成流体を、その末端に針５２を備えるシリンジ５０に引き出す工程を含む。この針５２は、キャップ３０の隔壁部分３４を通してシリンジ１０に挿入され、そして、再構成流体２８は、シリンジ１０に移動される。好ましくは、再構成流体２８は移動されるが、いずれの空気の移動をも回避される。いったん再構成流体２８がシリンジ１０に移動されると、キャップ３０はとりはずされ、この時点で、第２のシリンジがシリンジ１０と相互接続される。シリンジ１０中に存在するペースト成分および再構成流体は、所望のコンシステンシーのペーストが形成されるまで、シリンジ１０から第２のシリンジまでを往復して移動することにより、混合される。好ましい実施形態において、ペースト成分は、混合の前に加熱することにより融解するゼラチン物質を含む。好ましくは、加熱は、３分〜５分間水浴中で起こり得る。ペーストが形成された後、シリンジ１０および第２のシリンジは分離され、そして、ペーストが、必要に応じて排出される。
【００２４】
別の実施形態において、図５中に示されるように、本発明は、真空下で維持されるペースト成分２６を含有するシリンジ１０をそなえる製品に、関する。真空の不注意な放出の防止に役立つように、滑りからプランジャーロッド１８を保護する抑制インターロック６２が提供される。あるいは、シリンジは、一端に係合されるキャップ３０を備える。このキャップ３０は、好ましくは、剛性部分３３および隔壁部分３４を備える。当業者は、本明細書中の教示を踏まえて、プランジャーロッドの不注意な抑制を防止するのに適切な他のデバイスを容易に理解する。
【００２５】
本発明のさらなる実施形態は、ペースト成分を含有する第１のシリンジ、第２のシリンジおよびこのシリンジを収容するための容器を備えるキットに関する。好ましくは、第２のシリンジは、再構成流体を含む。より好ましい実施形態において、キットは、シリンジを係合するための剛性部分および針を受容するための隔壁を有するキャップを備える。なおさらなる実施形態において、キットは、シリンジを係合するための末端を有する針を備える。
【００２６】
図６は、ペースト成分をシリンジに充填するためのプロセスに関する、本発明の実施形態を示す。ペーストまたはペースト成分２６は、底面６１、２つ以上の側面６３、および底面６１と反対にある、側面６３の末端から垂直に延びる２つ以上の上端部分６５を有する防護架６０が上に配置されたシリンジ１０内に配置される。上端部分６５は、好ましくは、互いに向かって延び、その結果、空間は、プランジャーロッド２０を適用し、そして、シリンジ１０の底末端１７を支持するのに適切な大きさを有する、２つの延長された上端部分６５の間で形成される。空になったシリンジを作製するために、キャップ３０は、シリンジ１０の上端１４上に緩く配置され、そして、防護架６０上に配置されるシリンジ１０は、凍結乾燥器中に配置される。シリンジ１０中の含有物の凍結乾燥のとき、このシリンジ１０および防護架６０は、キャップ３０が凍結乾燥器の屋根表面と接触するように、吊り上げられる。キャップ３０は、このキャップ３０をシリンジ１０上に堅固に係合し、これによって真空を形成しそして維持するのに十分な力で接続される。あるいは、弁は、このシリンジにとりはずし可能に係合される。防護架６０およびシリンジ１０のこの構成は、シリンジ１０の充填中のプランジャーロッドの抑制を防止する。当業者は、本明細書中の教示を考慮して、プランジャーロッドの抑制を防止するのに適切な他のデバイス（例えば、上記で討論した抑制インターロック）を容易に理解する。
【００２７】
図７は、本発明のさらなる実施形態７００を示し、この実施形態は、特に、より多い量のペースト成分を再構成するように調節されている。実施形態７００は、以下の３つのルアー−ロックアダプター末端を有する、以下の３方向の弁結合器７１０を備える：第１の雌型末端７１２、第２の雌型末端７１４および雄型末端７１６であり、これらは、雄型末端７２５を有する第１のシリンジ７２０上の対応するルアー−ロック末端、雄型末端７３５を有する第２のシリンジ７３０上の対応するルアー−ロック末端、および雌型末端７４５を有する第３のシリンジ７４０上の対応するルアー−ロック末端と、それぞれ相互接合可能である。当業者は、３方向の弁結合器７１０のルアー−ロック末端が、雄型ルアー−ロック末端または雌型ルアー−ロック末端のいずれかと、容易に交換可能であるであることを認識する。この３方向の弁結合器７１０は、回転可能な弁７５０（好ましくは、従来のＱｏｓｉｎａ弁）を備えており、これは、３つのアダプター末端のうち２つの間での連絡を指向し得る。好ましい実施形態において、第１のシリンジ７２０および第３のシリンジ７４０は５ｃｃのシリンジであり、第２のシリンジ７３０は、２０ｃｃのシリンジである。
【００２８】
実施例７００の好ましい操作は、以下のとおりである：シリンジ７２０、シリンジ７３０およびシリンジ７４０は、３方向の弁結合器７１０に接続される。シリンジ７２０は、再構成流体を含み、シリンジ７４０はペースト成分を含み、そして、シリンジ７３０は空である。回転可能な弁７５０は、９時の方向を向き（示すように）、シリンジ７２０への流れを閉め、そして、シリンジ７３０とシリンジ７４０との間の流れを開ける。シリンジ７３０のプランジャー７５５は、シリンジ７４０中に含まれるペースト成分から空気を抜くために引かれる。空気の除去後、シリンジ７３０は除去され得、そして、回転可能な弁７５０は、シリンジ７２０とシリンジ７４０との間の流れを開けるように回転される。シリンジ７２０のプランジャー７６０は押され、そして、シリンジ７４０のプランジャー７６５は、シリンジ７４０へ再構成流体を引き込むように引かれる。次いで、シリンジ７４０の内容物は、シリンジ７２０におよびシリンジ７４０に戻され、必要ならば繰り返され、そして、所望の混合物に達するまで、再構成流体とペースト成分を混合する。
【００２９】
代替的に、または好ましくは、より大量のペースト成分を再構成する場合、標準的なルアー−ロック端よりも大きな孔を備えるシリンジは、このシリンジへの、およびこのシリンジからの物質の流れに適応し、そしてその流れを容易にするために使用される。図８および図９は、より大きな孔を備えるシリンジ：メス８１０およびオス８２０の、それぞれ、側面図および透視図を示す。当業者は、このシリンジ、および図７に示され実施形態７００について上記される三方バルブカプラ、ならびに本明細書中に記載されるデバイスの他の接合端が、特大の孔を有する端で置換され得ることを理解する。好ましくは、この特大の孔は、５〜１０ｃｃのシリンジの直径において、約０．４インチ〜約０．６インチに及ぶ。
【００３０】
典型的に、再構成が実施される前、その間またはその後に、ペースト成分から空気を除去することが望ましい。特定の実施形態において、空気の除去は、本明細書中の教示に従って使用されるシリンジのプランジャーに開口部を提供することによって促進される。例えば、図１０は、ペースト成分と接触するその端１０２０に、開口部１０１０を有するプランジャー１０００を示す。ここで、この開口部は、プランジャー１０００内に規定されるチャネル１０４０を介してプランジャー１０３０の他端と連絡する。好ましくは、ペースト成分または再構成流体の漏れを避けるために、この開口部は、空気透過性膜で覆われるか、または空気透過性プラグで充填される。プラグ、膜または他の類似した構造物についての材料は、市販であり、例えば、ＴＦ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｆｉｌｔｅｒｓ、Ｇｅｌｍａｎ（ＶＷＲ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）またはＰｏｒｅｘ  Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃベント（Ｐｏｒｅｘ  Ｃｏｒｐ．）が挙げられる。本実施形態の原理に従って、プランジャーが、シリンジの内容物に対して押されるにつれて、それによって生じる圧力が、開口部を介して内容物に含まれる空気を押し出すように作用し、そしてシリンジから排出する。
【００３１】
図１１Ａおよび図１１Ｂを参照すると、本発明の教示に従う混合シリンジ１１００の実施形態が示され、これは、その内容物の迅速な混合を可能にする。混合シリンジ１１００は、バレル１１１０およびプランジャー１１０５を備え、ここでこのプランジャー１１０５は、このバレル１１１０の第２端１１１５に挿入される（図１１Ｂを参照のこと）。このバレル１１１０は、混合シリンジ１１００の混合内容物を、必要な部位に押し出すための押し出し口１１２５を有する第１端１１２０を備える。示されるように、第１端１１２０は、ルアー−ロックコネクターとして構成され、これは、別のルアー−ロックコネクターへの係合を可能にする。好ましい実施形態において、混合シリンジ１１００は、１つ以上のペースト成分で提供され、そして再構成流体は、例えば、この再構成流体を含有するシリンジまたは他のデバイスの接続によって、第１端１１２０を介して混合シリンジ１１００中に提供される。しかし、当業者は、第１端１１２０が、しっかりと装着されるか、またはそれらに組込む、多数の異なる接続手段（例えば、ネジ型ネックおよびネジ型キャップ、バルブまたは隔壁）を有し得ることを理解する。これらの手段は、取り外し可能であってもなくてもよい。バレル１１１０の第１端１１２０と第２端１１１５との間は、剛性部分１１３５および可撓性部分１１４０を備える中央部分１１３０である。好ましくは、示されるように、この剛性部分１１３５は、この第２端１１１５に近接し、第１端１１２０よりも第２端１１１５により近いことを意味する。２つ以上の物質が、混合シリンジ１１００内に配置され、そしてバレル１１１０内に配置されるプランジャー１１０５を備える場合、２つ以上の物質は、可撓性部分１１４０を圧搾する、好ましくは、繰り返し圧搾することによって混合される。第２端１１０５の一部であるか、または近接する剛性部分１１３５は、混合の間、バレルの構造的完全性を維持するのを補助する。混合シリンジ１１００はまた、混合内容物の押し出しの間、混合シリンジ１１００を操作するのを補助するフランジ１１６０とともに提供される。このフランジは、好ましくは、剛性材料から作製される。混合シリンジ１１００のバレル１１１０内のデッドスペースを最小にするのを補助するために、プランジャー１１０５の挿入端１１４５は、漸減チップ１１５０を有する。必然的に、当業者は、プランジャーの挿入端が、多数の異なる形状（例えば、平坦な端、円形の端、円錐状の端など）であり得ることを理解する。
【００３２】
可撓性部分１１４０は、手によって圧縮できるように十分に可撓性であるべきである。当業者は、可撓性部分を作製するための適切な材料を容易に理解する。適切な材料の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：低密度ポリマー（例えば、低密度ポリエチレン）、シリコーン、積層樹脂、ポリウレタン、クライトン（Ｋｒａｙｔｏｎ）、ラテックスゴム、および他の適切な可撓性弾性力材料。可撓性部分１１４０を圧搾するための機械デバイスを使用することが所望される場合、可撓性部分１１４０の可撓性は、所望される圧搾の様式に依存して増加または減少され得、ただし、いくらかのレベルの可撓性は、維持されるべきである。剛性部分１１３５は、より剛性な材料（例えば、ポリプロピレン）から作製される。剛性部分を作製するために適切な他の慣用的な材料は、当業者によって容易に理解される。混合シリンジは、いくつかの慣用的な製造技術（例えば、射出成形、浸漬成形、回転成形、または吹込み成形）によって作製され得る。
【００３３】
混合シリンジ１１００の内容物を混合する際に、この内容物は、プランジャー１１０５に力をかけることによって、必要な部位へ、第１端１１２０で押し出し口１１２５から押し出される。上に言及されるように、この第１端１１２０は、第１端１１２０に、しっかりと接続されるか、または組込む、多数の異なるコネクター（例えば、ルアー−ロックコネクター（摩擦嵌合（ｆｒｉｃｔｉｏｎ−ｆｉｔ）またはネジ型）、装着可能キャップを備えるネジ型ネック、滑り嵌合（ｓｌｉｐ−ｆｉｔ）キャップを備える滑面ネック、隔壁、一方バルブ、多方バルブ）を有し得る。押し出し口の寸法が、バレル１１１０の内側表面の寸法よりも小さいことが好ましく、これによってシリンジ内からの内容物の流れを管理するより小さい端を提供する。しかし、使用する最終的な端に依存して、第１端１１２０の上端が取り外されて、それによって直線状の壁付きの、端の開いたバレルを形成するように、第１端１１２０は、切断または予め傷付けられ得る。必然的に、直線状の壁付きの開いた端は、送達の高い流速を要求する適用、またはより大きな質量の混合内容物が所望される場合、またはより大きな骨粒子もしくはチップが、混合シリンジ中で混合される場合に好ましい。さらに、混合シリンジ中の空気を排出する必要性は、混合が単一のシリンジ中で生じるので、それほど問題でなく、そしてシリンジの間で前後に移動されない。さらに、好ましくは、シリンジ内の内容物の容量は、内容物のレベルと第１端との間にヘッドスペースが存在するように、流体を受け入れるための空間を提供する。より好ましくは、このヘッドスペースは、約０〜１インチであるべきである。
【００３４】
混合シリンジ１２００の別の実施形態を、図１２Ａおよび図１２Ｂに示す。この混合シリンジ１２００は、バレル１２１０およびプランジャー１２０５を備える。このバレル１２１０は、第１端１２２０および第２端１２１５を備える。中央部分１２３０は、可撓性であり、そしてプランジャー１２０５は、大きな端１２２５を備える。この大きな端１２２５は、バレル１２１０への挿入の際（図１２Ｂを参照のこと）、可撓性の中央部分１２３０を安定化するように作用し、それによってシリンジ内の内容物が、プランジャー１２０５の位置を越える中央部分１２３０の圧縮によって混合され得る。
【００３５】
図１３Ａは、任意のコネクター１３００の長手方向の断面図を示す。この任意のコネクター１３００は、図１１および図１２に示される混合シリンジの第１端に、しっかりしているが取り外し可能に装着されるか、または組込まれる。このコネクター１３００は、本質的に、一般的に円筒状のボディー１３０５を備える一方バルブである。このボディー１３０５は、内部に形成されるチャネル１３２５を備える。このチャネルを規定するボディーの内側表面は、チャネル１３２５の狭小化をもたらす漸減部分１３２３を有する。ストッパー１３１０は、これが漸減部分１３２３の内側表面に接触するように、チャネル１３２５内に配置される。このストッパー１３１０は、ストッパーを越えて伸長し、ボディー１３２０に装着される、２つの可撓性バンド１３１５によって定位置に保持される。図１３Ｂは、線ＡＡに沿ったコネクター１３００の横断面図を示す。図１３Ｃは、ボディー１３０７が短い長さである以外は、１３００と同様なコネクター１３５０である。図１４は、図１１に開示されるようなシリンジのバレル１３５５の第１端１３５３に係合される図１３Ｃの配置を示す。コネクター１３００またはコネクター１３５０への流体送達デバイスの係合の際に、混合シリンジに注入された流体は、ストッパー１３１０を押し下げる。このことは、ストッパー１３１０と漸減部分１３２３との間に空間を生成し、それによって、流体が、バレル１３５５の近くおよびその中への通過することを可能にする。混合が生じるにつれて、混合シリンジ中の内容物は、生じた任意の圧力が、ストッパー１３１０を漸減部分１３２３に押し上げるので、漏れ得ない。必要に応じて、混合後、このコネクター１３５０は、バレル１３５５から取り外され、混合内容物が押し出され得るバレル１３５５を開いたままにする。
【実施例】
【００３６】
（実施例１）
シリンジＡは、雄型ルアーロックである。シリンジＢは、その上に配置される隔壁キャップおよびその中に含まれるペースト成分を有する、雌型ルアーロックである。
【００３７】
（１）２２〜３０ゲージの注射針をシリンジＡに装着する工程。
【００３８】
（２）適切な量の再構成流体（好ましくは、血液または血漿）をシリンジＡ中に吸い上げる工程。
【００３９】
（３）シリンジＢ上の隔壁キャップを介して注射針をプランジし、そして再構成物をシリンジＢ中に注入する工程。
【００４０】
（４）シリンジＢを２〜６分間４９℃の水浴中で暖める工程。
【００４１】
（５）シリンジＢから隔壁キャップを取り外す工程。シリンジＡから注射針を取り外す工程。
【００４２】
（６）シリンジＡをシリンジＢに装着する工程。
【００４３】
（７）内容物をシリンジＡからシリンジＢへと移す工程。
【００４４】
（８）内容物をシリンジＢからシリンジＡへと移す工程。
【００４５】
（９）再構成流体およびペースト成分が、混合されて、所望の粘度のペーストを形成するまで、工程（７）および工程（８）を繰り返す工程。
【００４６】
（１０）このペーストを使用するか、または再び暖める工程。
【００４７】
（実施例２）
本発明者らは、ゼラチンおよび改善された骨形成性（ｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃｉｔｙ）を示すＤＢＭサイズの特定の混合物を発見した。好ましい実施形態において、本発明は、凍結乾燥したＤＢＭおよびゼラチンの混合物に関し、ここでこのＤＢＭは、特定のサイズ範囲を含む。この実施例において、ペースト組成物は、約１２５ミクロン〜約８５０ミクロンのサイズを有する凍結乾燥したＤＢＭ粒子を含有する。なお好ましくは、ＤＢＭ粒子は、約２５０ミクロン〜約５００ミクロンのサイズであり、これは、増強された骨形成性を示した。さらに、この実施例のペースト中のゼラチンは、約１２５ミクロン〜約７１０ミクロンである。なお好ましくは、このゼラチンは、約５００〜約７１０ミクロンのサイズである。適切なサイズ範囲の決定において、溶解および濾過の平衡：より小さな粒子がより良く溶解し、そしてより大きな粒子がより平衡化した濾過を提供する、について、考慮がなされなければならない。
【００４８】
さらにより好ましい実施形態において、ペースト組成物は、発熱性塩（例えば、限定されないが、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウムなど）をさらに含有する。発熱性物質の添加は、このペースト混合物中のゼラチンおよび他の成分の溶解を補助する再構成流体と接触させる際に、この混合物を加熱する原因となる。
【００４９】
ペースト組成物は、室温で無期限に貯蔵され得、そして再構成に際して骨形成性となる。
【００５０】
本明細書の全体にわたって引用される全ての特許および刊行物の教示は、本明細書中における教示と矛盾しない程度に、それらの全体において参考として援用される。
【００５１】
本明細書中に記載される例および実施形態は、例示の目的でのみであり、そしてそれらを考慮した種々の改変または変更が、当業者に示唆され、本出願の意図および範囲、ならびに添付された特許請求の範囲の範囲内に含まれるべきであることが、理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】図１は、本発明の本質に従う、ペーストを再構成するための分解された装置の側面図を示す。これは、雄型コネクター端部を有する第１のシリンジ（図１Ａ）および雌型コネクター端部を有する第２のシリンジ（図１Ｂ）を含む。
【図２】図２は、図１に示される組み立てられた装置の長手軸方向の断面図を示す。
【図３】図３は、組み立てられたシリンジを例示する、本発明の実施形態を示し、これは、ニードルを受容するためのシリンジに係合されたセプタムキャップを含む。
【図４】図４は、図３の組み立てられたシリンジを例示する、本発明の実施形態を示し、これは、再構成流体の移動のためにニードルを受容する。
【図５】図５は、本発明の実施形態の側面図を示し、これは、シリンジを固定するために、それに配置された陥凹インターロックを備えるシリンジを例示する。
【図６】図６は、本発明の実施形態の側面図を示し、これは、ペースト成分のシリンジへの装填を補助するために設計された保護ラックを備えるシリンジを例示する。
【図７】図７は、より多い量のペースト成分を再構成するために調整された本発明の実施形態の側面図を示し、これは、３方向バルブ結合器を含む。
【図８】図８は、より大きな口径および留め具を備える、相互接続可能なシリンジを含む本発明の実施形態の側面図を示す。
【図９】図９は、図８に示された実施形態の斜視図を示す。
【図１０】図１０は、シリンジの内容物から空気の放出を促進するための開口部およびチャネルを備えるプランジャーに関する、本発明の実施形態の側面図１０Ａおよび斜視図１０Ｂを示す。
【図１１】図１１は、分解された（図１１Ａ）および組み立てられた（図１１Ｂ）、混合シリンジの側面図を示し、これは、その内容物の混合を容易にするための可撓性中央部分を備える。
【図１２】図１２は、分解された（図１２Ａ）および組み立てられた（図１２Ｂ）、別の種類の混合シリンジの側面図を示し、ここで、シリンジのプランジャーは、可撓性中央部分の領域をより安定化するための大きな端部を備える。
【図１３】図１３は、図１１および図１２に示されるバレルの第１端の第１の配置（図１３Ａ）における長軸方向の切断面；線ＡＡに沿う横断面図を描く第２の配置（図１３Ｂ）；およびより短い長さの第３の配置（図１３Ｃ）を示す。
【図１４】図１４は、図１３Ｃに示される配置を示し、この配置では、図１１および図１２に示される混合シリンジのバレルの第１の端部に強固に取りつけられている。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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2004530461.tif 000040
【国際調査報告】
2004530461.tif 000041
2004530461.tif 000042
2004530461.tif 000043
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