(57)【要約】流動床での顆粒化技術を用いた、Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を含む均一な微粒子の製造方法である。望ましい粒度分布を有する微粒子が選択される。乾燥重量含有率を基準にして微粒子の少なくとも８０％が酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
固形分を有し、
（ｉ）酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤、それらのアルカリ性塩、またはその単一な光学異性体の一つ、またはそれらのアルカリ性塩、
（ii）水溶性または水不溶性ポリマーからなる群より選択されるポリマー（該ポリマーは固体含量を基準にして少なくとも５重量％である）、および、
（iii）液体（該液体中、ポリマーは可溶性または分散性である）
を含む顆粒形成液状媒体を提供すること；
液状媒体を流動床に噴霧すること；および、
望ましい粒度分布を有する微粒子を選択し、それにより乾燥した均一な微粒子であって、該微粒子の乾燥重量含量を基準として少なくとも８０重量％は、酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤、それらのアルカリ性塩、またはその単一な光学異性体の一つ、またはそれらのアルカリ性塩である微粒子を得ること
を含む、酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を含む均一な微粒子の製造方法。
【請求項２】
微粒子の望ましい粒度分布が５０μｍ〜２５０μｍである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
微粒子の望ましい粒度分布が５０μｍ〜１５０μｍである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
固体含量が１５〜７０重量％である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
固体含量が１５〜６０重量％である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
固体含量が２０〜５０重量％である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
顆粒形成液状媒体が懸濁液である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
顆粒形成液状媒体が溶液である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
顆粒形成液状媒体が乳濁液である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤、それらのアルカリ性塩、またはその単一な光学異性体の一つ、またはそれらのアルカリ性塩が、乾燥微粒子の重量を基準にして８０〜９５重量％で含まれる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
媒体の固体含量が１５〜７０重量％であり、酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤、それらのアルカリ性塩、またはその単一な光学異性体の一つ、またはそれらのアルカリ性塩の重量が乾燥微粒子の重量の８０〜９５％である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
ポリマーは、セルロース誘導体、多糖類、天然ポリマー、合成ポリマー、界面活性剤およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ポリマーが溶解する液体は、水、第三ブチルアルコール、シクロヘキサン、塩化メチレン、メタノール、エタノールおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤は、オメプラゾール、それらのアルカリ性塩、エソメプラゾール、およびそれらのアルカリ性塩からなる群より選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
選択された微粒子を腸溶コーティング層でコーティングすることをさらに含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法に従って製造された微粒子。
【請求項１７】
（ｉ）微粒子の乾燥含量を基準にして少なくとも８０重量％の酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤、それらのアルカリ性塩、その単一な光学異性体の一つ、またはそれらのアルカリ性塩、および、
（ii）固体含量を基準にして少なくとも５重量％のポリマー（該ポリマーは水溶性または水不溶性ポリマーである）
を含む、酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を含む均一な微粒子。
【請求項１８】
微粒子が、５０〜２５０μｍの範囲の粒度分布を有する、請求項１７に記載の微粒子。
【請求項１９】
選択された微粒子が、５０〜１５０μｎの範囲の粒度分布を有する、請求項１７に記載の微粒子。
【請求項２０】
腸溶コーティングをさらに含む、請求項１７に記載の微粒子。
【請求項２１】
酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤は、オメプラゾール、それらのアルカリ性塩、エソメプラゾールおよびそれらのアルカリ性塩からなる群より選択される、請求項１７に記載の微粒子。
【請求項２２】
請求項１７に記載の微粒子を含む医薬組成物。
【請求項２３】
請求項２２に記載の医薬組成物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における胃酸に関連する疾病を予防または治療する方法。
【請求項２４】
胃酸に関連する疾病が、逆流性食道炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍または十二指腸潰瘍である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
胃酸に関連する疾病の予防または治療用医薬を調製するための、請求項１８に記載の微粒子の使用。
【請求項２６】
胃酸に関連する病気が、逆流性食道炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍または十二指腸潰瘍である、請求項２５に記載の微粒子の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を含む微粒子、および、流動床での顆粒化技術を用いてこのような微粒子を得る方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
特定の薬物の医薬製剤開発に関する戦略は、様々な要因に依存する。最終的には、これら要因は、１）治療剤の必要性、２）薬物の物理的および化学的特性、および３）製剤がその内容物を放出すべき生物学的環境からの影響から生じる。従って、技術的および生物製剤学的な考察の両方により、成功する治療がもたらされる。
【０００３】
本発明に関する特別な重要性は、酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を、適切な担体材料と、微粒子の形態に配合することである。このような製剤は、複数の別個のデリバリーユニットを含み、これらは適切なｐＨ感受性、半透性などのポリマーフィルムに例えば腸溶コーティング）でコーティングされ得る。このタイプの製剤は、通常の錠剤に比べて、数々の利点が得られる。小さいサイズの微粒子は、胃からの迅速かつ予測可能な移動、および、制御可能な吸収される薬物の血漿レベルを確実にする。技術的な観点から、プロセス中の技術的不良は、単一ユニットの製剤では致命的だがマイクロペレットを含む複数のユニットの製剤ではそれ程でもないため、微粒子は、コーティングおよび操作により適している。また、微粒子製剤は、様々な投与量の力価（strength）で用いるためには、より多彩である。
【０００４】
薬物が均一に分布する微粒子調製の理想的な方法は、簡単で、再現性があり、迅速で、かつ薬物の溶解性特徴に非依存的であるべきである。また、最終的な微粒子中における活性物質の高収率も達成されるべきである。
【０００５】
いくつかの異なる技術が微粒子の製造に利用可能であり、例えば、流動床での噴霧顆粒化、噴霧乾燥、押出し球状化（extrusion-spheronization）、噴霧冷却、乳濁液の溶剤蒸発／抽出、および、完全な球体のコーティングなどが挙げられる。Ｃｏｎｔｉ  ｅｔ  ａｌ．ＳＴＰ  Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．７，３３１（１９９７）による総評では、コアセルベーション、噴霧乾燥、乳濁液の溶媒抽出、および乳濁液の溶剤蒸発の技術的な観点が論じられている。
【０００６】
しかしながら、既存の技術は、１またはそれ以上の欠点に悩まされている。押出し球状化（extrusion spheronization）、および、完全な粒子のコーティングにおいて、５０〜４００μｍの範囲の許容できる微粒子または高い薬物含量を有する微粒子を達成することは困難であった。この方法により製造されたペレットは、不活性な添加剤を相当量含む。
【０００７】
乳化溶剤蒸発において、乳濁液が形成されなければならず、これが薬物の使用を制限する。他の欠点は、用いられた溶媒（通常は塩化メチレン）の毒性であり、これらは乾燥後に微粒子中に残留する可能性がある。
【０００８】
多数の様々な方法があるにもかかわらず、高い薬物含量の酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を含む小さい微粒子、および、均一なサイズの微粒子の両方を製造できる技術は開示されていない。均一なサイズの小さい微粒子は、カプセルまたは錠剤へのさらなる加工の際に、分離（segregation）および用量のばらつきを整える。さらに、均一であり、高い含量の酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤と十分な機械的強度（例えばコーティングプロセスに耐え得る）とを有する様々なサイズ範囲の球状微粒子を一つの
技術で製造する可能性のようないくつかの望ましい観点は、既存の技術には包含されていない。
【０００９】
流動床装置を用いて顆粒状材料を製造するための数々の既知のプロセスがある。このようなプロセスの大要は、例えば、Ａｕｌｔｏｎ（Ｅｄｓ）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｔｈｅ  ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ  ｄｅｓｉｇｎ”Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，１９８８で見出すことができる。
【００１０】
基本的に、流動化は、固体をガスへ懸濁することにより、流体様の状態へ変換する操作である。流動床中の流体が大量の固体粒子を含む場合、噴流した粒子を回収し、それらを流動床に戻すことにより、定常状態に達することができる。このようなシステムは、しばしば流体床と呼ばれる。流動床は、しばしば生成物の顆粒化またはコーティングに用いられる。顆粒化は、一般的に、液体の液滴を粒子上に噴霧することによって行われ、それにより流動状態を維持することができる。噴霧された液体は固体粒子の表面を濡らし、続いて、この方法で乾燥または冷却することによって固化させ、粒子を成長させる。コーティングは、通常は、コーティング剤溶液を粒子上に噴霧することにより行われる。
【００１１】
流動床プロセスを用いて顆粒を製造するプロセスは、米国特許第４,９４６,６５４号で示されている。しかしながら、そこに、少なくとも８０重量％の酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の高い薬物含有率を有する均一な微粒子を製造する方法に関する教示はない。
【００１２】
ＷＯ９９／５９５４４は、流動床プロセスを用いた顆粒の製造方法を開示している。糖の核を用いて顆粒を製造し、続いて糖の核を、所定の薬剤と腸溶コーティングとでコーティングしている。その顆粒の平均粒子直径は、３００〜４００μｍである。当該出願は、少なくとも８０重量％の酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を含む均一な微粒子（すなわち、糖の核を有さない微粒子）の製造方法を教示していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、均一な微粒子を製造する方法を提供することであり、当該微粒子は、酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤、またはそれらのアルカリ性塩、またはその単一な光学異性体の一つ、またはそれらのアルカリ性塩を含む。他の目的は、取り込まれるＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を大量に含む微粒子の、高収率プロセスの製造方法を提供することであり、例えば、微粒子の乾燥含量を基準にして少なくとも８０重量％のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を含む均一な微粒子を提供することができる。また、本発明は、低い破砕性と、微粒子がコーティングおよび圧縮プロセスに耐え得るような十分な機械的強度とを有する、Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を含む均一な微粒子の製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を含む懸濁液／溶液／乳濁液を流動床に噴霧し、それにより適切なサイズの顆粒、例えば、２５０μｍ未満の粒度分布を有する粒子、例えば５０〜２００μｍ、５０〜１５０μｍまたは１００〜１８０μｍの粒度分布を有する粒子が形成され、これら微粒子を流動床から選択／分離することにより、低い破砕性を有するＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を含む、球状の、易流動性の、均一な微粒子が得られることが見出された。本明細書に記載の方法で製造された微粒子は、ほぼ球状形であり、滑らかな表面を有し、厳密な粒度分布を有する。これら特徴により、予測可能で再現性のある様式で微粒子を確実にコーティングすることができる。
【００１５】
より特定には、本発明の方法は、高い乾燥容量含量を有する液状媒体を液滴状に流動床に噴霧することを含む。当該液状媒体は：（ｉ）酸不安定性の  Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤、またはそれらのアルカリ性塩、またはその単一の光学異性体の一つ、またはそれらのアルカリ性塩、（ii）水溶性または非水溶性ポリマー（該ポリマーは、乾燥含量を基準にして少なくとも５重量％である）、および、（iii）液体（該液体中、該ポリマーは可溶性または分散性である）を含む。液状媒体の乾燥含量は、１５〜６０容量％の範囲であり得る。固体含量はまた、１５〜７０重量％（１０〜６０容量％に相当する）とも表記することができる。Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼの含量は、乾燥微粒子の重量の８０〜９５重量％であり得る。ポリマーは、水溶性または非水溶性ポリマーであり得る。好ましくは、ポリマーは、水溶性ポリマーである。本発明で用いられるポリマーは、結合剤、可塑剤（plastizer）および／または分散剤として作用することができ、当業界公知のいかなるポリマー、例えば、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、多糖類、天然ポリマー、合成ポリマー、界面活性剤およびそれらの混合物であり得る。上記ポリマーが可溶性である液体は、水、第三ブチルアルコール、シクロヘキサン、塩化メチレン、メタノール、エタノールおよびそれらの混合物であり得る。
【００１６】
驚くべきことに、２５０μｍ未満の非常に小さい粒度分布の微粒子を生産することが見出された。これら粒子は、優れた機械的強度を有し、１またはそれ以上のポリマーフィルムコーティング、例えば腸溶コーティングでコーティングすることができる。場合により、腸溶コーティングの前に分離層を適用することができる。
【００１７】
特に定義されない限り、本明細書で用いられる全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者が一般的に理解するのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本発明では、定義が優先するものとする。本明細書で示された全ての出版物、特許、およびその他の参考文献は、参照により加入される。
【００１８】
Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤
Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤（または胃のプロトンポンプ阻害剤とも称される）は、例えば、一般名称オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾールおよびレミノプラゾールとして知られる化合物である。
本明細書に記載の方法で用いるためのＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤としては、一般式Ｉの化合物、またはそれらのアルカリ性塩、またはその単一な光学異性体の一つ、またはそれらのアルカリ性塩が挙げられる。
【００１９】
【化１】
2004522796.tif 000002
ここでＨｅｔ1は、
【化２】
2004522796.tif 000003
であり、Ｈｅｔ2は、
【化３】
2004522796.tif 000004
であり、式中、ベンズイミダゾール部分中のＮは、Ｒ6〜Ｒ9で置換された炭素原子の一つが、場合によりいかなる置換基も有さない窒素原子で交換されてもよいことを意味する；
【００２０】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同一または異なって、水素、アルキル、場合によりフッ素で置換されたアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、フェニルおよびフェニルアルコキシから選択される；
Ｒ4およびＲ5は、同一または異なって、水素、アルキルおよびアラルキルから選択される；
Ｒ’6は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシであり；
Ｒ6〜Ｒ9は、同一または異なって、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリル、トリフルオロアルキルから選択され、または隣接基Ｒ6〜Ｒ9は、環構造（さらに置換されていてもよい）を形成する；
Ｒ10は、水素であるか、または、Ｒ3と共にアルキレン鎖を形成し、および、
Ｒ11およびＲ12は、同一または異なって、水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシから選択される。
【００２１】
アルキルおよびアルコキシ置換基、または、置換基の一部分は、独立して、分枝状または直鎖状のＣ1〜Ｃ9鎖または環状アルキルである。
【００２２】
式Ｉによる特に興味深い化合物の例を以下に示す。
【化４】
2004522796.tif 000005
【００２３】
【化５】
2004522796.tif 000006
【００２４】
本発明で用いられるの方法で用いられるＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤は、中性の形態でも、アルカリ性塩の形態でもよく、例えばＭｇ2+、Ｃａ2+、Ｎａ+またはＫ+塩であり、好ましくはＭｇ2+塩である。あるいは、その単一な光学異性体の一つまたはそれらのアルカリ性塩が、本発明の方法で用いられる。
本発明で用いられるＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤は、１種の特定のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤（例えば、オメプラゾール、それらのアルカリ性塩、エソメプラゾール、またはそれらのアルカリ性塩）でよく、異なるＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の組み合わせ、または、Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤と他の医薬活性成分との組み合わせでもよい。
様々なタイプのＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤は、ＥＰ−Ａ１−０００５１２９、ＥＰ−０６５２８７２、ＥＰ−０１２４４９５、ＥＰ−０７０７５８０、ＥＰ−Ａ１−１７４７２６、ＥＰ−Ａ１−１６６２８７およびＧＢ２１６３７４７に開示される。
【００２５】
ポリマー
本明細書で用いられるように、ポリマーという用語は、結合剤、分散剤または可塑剤として作用し得るあらゆる物質を含むことが意図されている。ポリマーは、これらに限定されないが、以下に列挙される添加剤であり得る：
−セルロース誘導体、例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースなど、
−他の多糖類、例えばアルギネート；キサンタン；カラゲナン；スクレログルカン（scleroglucan）；プルラン；デキストラン；ヒアルロン酸；キチン；キトサン；スターチ；など
−他の天然ポリマー、例えばタンパク質（例えばアルブミン、ゼラチンなど）；天然ゴム；アラビアゴム；など、
−合成ポリマー、例えばアクリレート（例えばポリメタクリレート、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート−コ−メタクリル酸メチル)、Ｃａｒｂｏｐｏｌ(R)９３４など）；ポリアミド（例えばポリアクリルアミド、ポリ(メチレンビスアクリルアミド)など）；ポリ無水物（例えばポリ(ビスカルボキシフェノキシ)メタンなど）；ＰＥＯ−ＰＰＯブロックコポリマー（例えばポロキサマーなど）；ポリ塩化ビニル；ポリビニルピロリドン；ポリ酢酸ビニル；ポリビニルアルコール；ポリエチレン、ポリエチレングリコールおよびそれらのコポリマー；ポリエチレンオキシドおよびそれらのコポリマー；ポリプロピレンおよびそれらのコポリマー；ポリスチレン；ポリエステル（例えばポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(カプロラクトン)など、およびそれらのコポリマー、およびポリ(オルトエステル)、およびそれらのコポリマー）；ポリカーボネート；セロハン；シリコーン（例えばポリ(ジメチルシロキサン)など）；ポリウレタン；合成ゴム（例えばスチレンブタジエンゴム、イソプロペンゴムなど）；など、
【００２６】
−界面活性剤、すなわち、陰イオン界面活性剤、例えば硫酸化脂肪アルコール（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、硫酸化ポリオキシエチル化アルコールまたは硫酸化油など；陽イオン界面活性剤、例えば第四アンモニウムおよびピリジニウム陽イオン界面活性剤の群からの１種など；非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート（例えばＴｗｅｅｎ）、ソルビタンエステル（例えばＳｐａｎ）、ポリオキシエチル化線状脂肪アルコール（例えばＢｒｉｊ）、ポリオキシエチル化ヒマシ油（例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ）、ポリオキシエチル化ステアリン酸（例えばＭｙｒｊ）の群からの１種など；など、
−他の物質、例えばシェラック；ワックス（例えばカルナウバワックス、蜜蝋、グリコワックス、ヒマシワックスなど）；ナイロン；ステアレート（例えばグリセロールパルミトステアレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルトリステアレート、ステアリルアルコールなど）；脂質（例えばグリセリド、リン脂質など）；パラフィン；リグノスルホネート；単糖類または二糖類（例えばラクトースなど）；糖アルコール（例えばマンニトールなど）；など。
また、これら添加剤の組み合わせも可能である。
【００２７】
上記の添加剤は、可塑剤を導入することによってより柔軟に形成させることができる。
可塑剤は、これらに限定されないが、下記の可塑剤であり得る：
−グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、ソルビトール、トリアセチンなど。
また、これら可塑剤の組み合わせも可能である。
【００２８】
酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を含む低い破砕性の微粒子
一般的に、本発明の方法に従って低い破砕性の微粒子を得るために、以下の条件が用いられる。
低い破砕性の微粒子を得るために、懸濁液／溶液／乳濁液の固体含量は高くなければならず、例えば１０〜７０重量％、１０〜６０重量％、１５〜７０重量％および２０〜６０重量％の範囲であり得る。別なように表現すれば、例えばポリマーフィルムでのコーティングに耐え得る低い破砕性の微粒子は、懸濁液／溶液／乳濁液が、１０容量％に等しいかまたは１０容量％超、好ましくは１５重量％超、好ましくは６０重量％までの固体容量含量を有する場合に達成される。高い総含量、例えば乾燥微粒子の重量を基準にして８０重量％、例えば８５重量％、９０重量％または９５重量％のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を含む微粒子が得られる。得られた微粒子の孔径は、好ましくは５.０μｍ未満である。固体含量および固体容量含量は、それぞれ、懸濁液／溶液／乳濁液中の乾燥材料の重量％および容量％であり（乾燥／(乾燥＋液体)）、ここで当該乾燥材料は、Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤＋ポリマーであるおよび／または分散剤である。
【００２９】
本発明によれば、固体容量含量が１５〜６０容量％の場合に均一な微粒子を得ることができ、乾燥圧縮微粒子を得ることができる。固体含量はまた、１５〜７０重量％（１０〜６０容量％に相当）とも表記することができる。
乾燥微粒子の重量に関して計算されたＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の含量は、８０〜９５重量％、例えば９０〜９５重量％である。
液状媒体の固体含量は、１１０℃で２時間乾燥した後の残留物を、乾燥前の総量で割ったものと定義される。固体含量は、重量％で、または、好ましくは容量％のいずれかで表記することができる。
本発明に係る微粒子は、１種（またはそれ以上）の追加の活性または不活性物質と共に、１種（またはそれ以上）のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を含み、これらはマイクロスフェア中に分散されている。
【００３０】
微粒子の製造方法
本明細書に記載の球状の、易流動性の、均一な微粒子は、あらゆる既知の流動床での顆粒化プロセス（例えば米国特許第４,９４６,６５４号に記載のプロセス）を用いて得ることができる。均一な微粒子を形成する好ましい方法は、統合された微粒子選択システムを備えた連続流動床での顆粒化プロセスを用いることを含み、当該システムにより、望ましい粒度分布を有する微粒子、例えば２５０μｍ未満の粒度分布を有する微粒子が選択される。このような連続流動床での顆粒化プロセスにおいて、顆粒化液体の供給と微粒子の吐出との間の外部の平衡、および、顆粒化と核形成プロセスとの間の内部の平衡がある。両方の平衡状態は、互いに直接的に関係する。顆粒化液体の供給の面では、顆粒化液体の最適な噴霧により顆粒化と核形成が起こるような状態がつくられ、微粒子の選択の側では、計画的な連続的選択により、望ましい粒子サイズの微粒子のみがプロセスから確実に分離される。
【００３１】
以下の方法の一般的な工程を、実施例のセクションでさらに例示する。
ａ）噴霧するための顆粒化液状媒体の調製：媒体は、酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の懸濁液、溶液または乳濁液である。懸濁液は、ポリマーを液体（以下で定義されるような）に溶解または分散させ、次に酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の微細な粒子を加えることにより調製される。活性物質の分散を促進させるために、さらなる分散剤、例えば界面活性剤を含ませてもよい。次に、ポリマーは、微粒子中で微細な活性物質粒子間の結合剤として作用することができ、水溶性または非水溶性ポリマーのいずれでもよい。
【００３２】
ｂ)酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を含む懸濁液/溶液/乳濁液の噴霧は、ノズル、例えば、空気ノズル、超音波ノズル、ロータリーアトマイザーまたは加圧ノズルを通して供給される。２つの空気ノズルが用いられる場合、液状媒体と空気とを別な方法でノズル外で混合することができる。用いられる噴霧ガスは、操作条件下で不活性なあらゆるガスが可能である。一般的に、望ましい噴霧液滴の直径は、およそ１０〜５０μｍである。
【００３３】
流動床での顆粒化プロセスにおいて、空気または不活性ガスの上昇性の流れは、固体の酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤粒子を流動化する。流動状態において、固体粒子は互いに分離され、効率的に顆粒化液状媒体で浸潤されることができる。噴霧液滴が粒子に当たる場合、顆粒化液状媒体が粒子表面に広がり、完全な液体フィルムが理想的に形成される。固体粒子とガス流との間の熱および物質の集中的な交換により、乾燥が促進され、粒子全体の表面上の液体フィルムの固化が補助される。液体噴霧の繰り返しの適用と固化とにより、粒子が層ごとに成長し、微粒子が形成される。微粒子は圧縮され、ほぼ球状になる。
【００３４】
流動床において、粒子の成長は核から始まる。従って、顆粒化プロセスを開始させるために、流動床装置は、開始の粒状物、例えば酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の結晶性粒子をすでに含んでいてよい。しかしながら、空の流動床装置で顆粒化を開始することもできる。この実施形態において、噴霧液滴は、空の流動床装置に噴霧することができる。乾燥されたら、液滴は核として役立ち得る。
流動床では核を絶えず形成することができる。例えば、固体粒子に当たらなかった酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を含む噴霧液滴、または、層がすでに固化（噴霧乾燥）しているため液滴が粒子との衝突で付着しないような粒子に当たった酸不安定性のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を含む噴霧液滴が、核として役立ち得る。他の実施形態において、核は、粒子間の衝突、粒子の摩擦や破壊により形成され得る。例えば、２つの固体粒子の衝突後に生じた微紛は、新しい粒子成長のための核として役立つ。
【００３５】
ｃ）例えば２５０μｍ未満の望ましい粒度分布を有する微粒子、例えば、５０〜２００μｍ、５０〜１５０μｍまたは１００〜１８０μｍの粒度分布を有する微粒子の選択：望ましいサイズの微粒子は、流動床から微粒子を選択するあらゆる既知の方法を用いて、流動床から選択される。一例として、微粒子は、向流式比重分球装置（countercurrent gravity classifier）を用いて選択される。例えば、微粒子は、ジグザグ型分球装置を用いて選択することができる。分球装置は、分球気流により非常に正確な粒度制御が可能である。分球装置に入ったマイクロペレットは、重力により、分球ダクトの底部壁にむかって下方に移動する。分球ダクトの全てのベンドにおいて、材料は分球気流を通過して、反対側の壁に到達しなければならない。その最中、マイクロペレットは、本質的に分球気流の垂直方向に動く。その結果として、ダクトのベンド全てにおいて交差流での分球（across-flow classification）が起こる。浮動速度が遅い微細なマイクロペレット流の多くが顆粒流の外に追いやられ、上方に押し上げられる。分離を完全にするために、選択プロセスは、いくつかの連続したダクトのベンドで起こる。吐出された材料から取り除かれた粒子は、それらのサイズに応じて上方に押し上げられ、ノズルからより短い距離で、または、より遠い距離で流動床に再び入る。それゆえに、より小さく軽い粒子がノズルからより遠い距離で流動床に入る。より大きい粒子が分球され、それらのサイズが下方の分球装置を通過できるようになるまで何度か噴霧される。
【００３６】
微粒子の配合と投与
本明細書に記載の微粒子は、製薬上許容できる非毒性の添加剤や担体と混合することによって、医薬組成物に配合することができる。このような組成物は、様々な経路で投与するために製造できるが、好ましくは、当該組成物は、経口投与されるべきである。微粒子は、液剤、懸濁剤、乳濁剤、ゲル剤、錠剤、発泡性錠剤、小袋に入った粉剤、糖コーティング錠剤に加工されるか、またはカプセルに充填される。
【００３７】
Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤は、酸性および中性媒体中で分解／変質されやすいため、微粒子の経口用固体投薬形態は、酸性の胃液とＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤との接触から防御されなければならない。これは、腸溶コーティングで微粒子をコーティングすることによりなされ得る。本明細書に記載の小さい微粒子は、優れた機械的強度を有し、流動床でのポリマーコーティングを用いた加工に耐えることができる。
【００３８】
大きい直径の粒子、例えば４００μｍ超の直径を有する粒子は、液体の投薬形態で経口投与された場合、口中でざらつきを生じさせる。本発明の微粒子は２５０μｍ未満なので、口中でのざらつき感が除去され、液体および固体投薬製剤としてそれらを理想的な形にすることができる。
【００３９】
液体の投薬形態の例としては、製薬上許容できる乳濁液、マイクロエマルジョン、溶液
、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。液体の投薬形態は、当業界で一般的に用いられる不活性な希釈剤を含んでもよく、当該希釈剤としては、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽（germ）油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物が挙げられる。不活性な希釈剤の他にも、経口用組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤のようなアジュバント、甘味料、着香剤、および香料を含んでもよい。
【００４０】
経口投与用の固体投薬形態としては、カプセル、錠剤、例えば、発泡性錠剤、速溶解錠剤／崩壊錠剤、丸剤、粉剤および顆粒剤が挙げられる。このような固体投薬形態において、本明細書に記載の微粒子は、少なくとも１種の不活性な、製薬上許容できる添加剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または、ａ）充填剤または増量剤、例えばスターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴム、ｃ）潤滑剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ポテトスターチまたはタピオカスターチ、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶液緩染剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば第四アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレー、およびＩ）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物と混合させることができる。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投薬形態は、緩衝剤を含んでもよい。類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、同様に高分子量ポリエチレングリコールなどの添加剤を用いたソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルにおいて、添加剤として用いることもできる。
特に好ましい実施形態において、本明細書に記載の微粒子は、複数のユニットの錠剤に加工され、これは口腔中において迅速な溶解/崩壊特性を有するか、または、経口投与される前に水中で迅速に溶解/崩壊可能である。
【００４１】
コーティング
本明細書に記載の微粒子は、好ましくは、腸溶コーティングでコーティングされる。コーティング粒子方法は当業界公知である。例えば、腸溶コーティング層を微粒子に適用する前に、微粒子は、場合により、１またはそれ以上の医薬用添加剤を含む分離層（場合により、例えばｐＨ緩衝化合物のようなアルカリ性化合物を含む）でコーティングすることができる。この分離層は、腸溶コーティング層である外層から微粒子を分離する。
【００４２】
流動床装置などで適切な器具を用いたコーティングまたは成層処置により、コーティングプロセスのための水および／または有機溶媒を用いて、分離層をコア材料に適用することができる。別の方法として、粉末コーティング技術を用いて分離層をコア材料に適用することができる。分離層用の材料は、製薬上許容できる化合物であり、例えば、糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルセルロース、メチル−セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどであり、これらは単独で用いても混合物で用いてもよい。可塑剤、着色剤、ピグメント、充填剤、粘着防止剤および帯電防止剤のような添加物、例えばステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、タルクおよび他の添加物も、分離層に含ませることができる。場合により適用された分離
層は、本発明に必須ではない。しかしながら、分離層は、Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の化学安定性および／または新規の複数のユニットの錠剤化した投薬形態の物理特性を改善することができる。
【００４３】
１またはそれ以上の腸溶コーティング層は、当業界公知の適切なコーティング技術を用いて微粒子に適用される。腸溶コーティング層材料は、水または適切な有機溶媒のいずれかに分散または溶解させることができる。腸溶コーティング層として、ポリマーは、以下のものを１またはそれ以上で、別々に、またはそれらの組み合わせで用いることができる；例えば、メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリ酢酸ビニル  フタル酸塩、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、セラックまたは他の適切な腸溶コーティング層ポリマーの溶液または分散液である。
【００４４】
腸溶コーティング層は、腸溶コーティング層のフレキシビリティーや硬度のような望ましい機械的特性を得るために、場合により製薬上許容できる可塑剤を含ませてもよい。このような可塑剤は、例えば、これらに限定されないが、トリアセチン、クエン酸エステル、フタル酸エステル、セバシン酸ジブチル、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベートまたは他の可塑剤である。
【００４５】
機械的特性、すなわち腸溶コーティング層のフレキシビリティーや硬度（例えばビッカース硬度として例示される）が、腸溶コーティング層で被覆されたペレットの耐酸性がペレットを錠剤に圧縮する間に顕著に減少しないように調節されるような方法で、選択された腸溶コーティング層ポリマー、選択された可塑剤および前記ポリマーの適応量に関して各腸溶コーティング層の処方に対し可塑剤の量を最適化する。可塑剤の量は、通常は、腸溶コーティング層ポリマーの１０重量％超、好ましくは１５〜５０％、より好ましくは２０〜５０％である。分散剤、着色剤、ピグメント、ポリマー、例えばポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル）、粘着防止剤および発泡防止剤のような添加物を、腸溶コーティング層に含ませてもよい。フィルム厚さを増し、酸性の胃液が酸感受性材料に拡散するのを減少させるために、他の化合物を加えてもよい。
Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を保護し、許容できる耐酸性を得るために、腸溶コーティング層は、おおよそ少なくとも１０μｍ、好ましくは２０μｍ超の厚さを構成する。適用された腸溶コーティング層の最大の厚さは、通常は、加工条件によってのみ限定される。
【００４６】
オーバーコーティング層
腸溶コーティング層で被覆された微粒子は、さらに１またはそれ以上のオーバーコーティング層で被覆されてもよい。流動床装置などで適切な器具を用いて、成層プロセス用の水および／または有機溶媒を用いて、コーティングまたは成層処置することによって、オーバーコーティング層を腸溶コーティングを成層されたペレットに適用することができる。オーバーコーティング層用の材料は、製薬上許容できる化合物であり、例えば糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどであり、これらは単独で用いても混合物で用いてもよい。
【００４７】
可塑剤、着色剤、ピグメント、充填剤、粘着防止および帯電防止剤のような添加物、例えばステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、タルクおよび他の添加物も、オーバーコーティング層に含ませることができる。前記オーバーコーティング層は、さらに、腸溶コーティングを成層されたペレットの凝集の可能性を防ぎ、圧縮プロセス中に腸溶コーティング層をクラッキングから保護し、錠剤形成プロセスを強化することができる。適用されたオーバーコーティング層の最大の厚さは、通常は、加工条件によってのみ限定される。
得られた微粒子を、ポリマーでコーティングすることができ、時間制御された放出、部位制御された放出またはｐＨ依存性の放出を達成することができる。コーティングに適切なポリマーは、これらに限定されないが、上記で列挙したポリマーと同じタイプが可能である。
【００４８】
Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼを含む微粒子の使用
本明細書に記載のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を含む医薬組成物は、哺乳動物およびヒトにおける胃酸分泌を抑制するのに有用である。より一般的な意味において、それらは、哺乳動物およびヒトにおける胃酸に関連する病気（例えば逆流性食道炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍および十二指腸潰瘍が挙げられる）の予防および治療に用いることができる。その上、それらは、胃酸抑制効果が望ましい他の胃腸疾患の治療に用いることができ、例えばＮＳＡＩＤ治療中の患者、非潰瘍性消化不良を患う患者、症候性胃食道逆流病を患う患者、およびガストリノーマを患う患者に用いることができる。それらは、集中治療状態の患者、急性の上部の胃腸出血を患う患者に、手術前および手術後に用いることもでき、胃酸の酸の吸入を予防したり、ストレス潰瘍形成を予防および治療したりすることができる。さらに、それらは、乾癬の治療、同様に、ヘリコバクター感染およびそれに関連する病気の治療に有用であり得る。
【００４９】
Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤微粒子組成物の一般的な一日量は変えることができ、様々な要因、例えば患者個々の必要性、投与様式および病気に依存する。一般的に、一日量は、Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤が１〜４００ｍｇの範囲である。
【００５０】
実施例
以下の実施例において、本発明の異なる観点を範囲を限定することなく説明する。
【実施例１】
【００５１】
エソメプラゾールＭｇ
粒子の調製
連続流動床システム（Ｇｌａｔｔ  ＡＧＴ１５０，Ｗｅｉｍａｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で、エソメプラゾールマグネシウム（Ｍｇ）の懸濁液から、微粒子を調製した（ＥＰ９５９２６０８.８を参照）。ヒドロキシプロピルメチルセルロース６ｃｐｓ（２２３ｇ）およびポリソルベート８０（２９ｇ）を水（６９５５ｇ）に溶解し、エソメプラゾールＭｇ三水和物（１４８６ｇ）を高剪断ミキサー（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ）で分散させることによって、懸濁液を作成した。懸濁液の固体含量は２０ｗ／ｗ％であった。懸濁されたエソメプラゾールＭｇの粒子サイズは、湿式粉砕により、平均粒子サイズ５μｍ（レーザー回折法により測定された）にさらに減少した。
懸濁液をＧｌａｔｔ  ＡＧＴ１５０流動床に２０〜３０ｇ／ｍｉｎの速度で噴霧した。ノズルは０.８ｍｍの開口部を有していた。吸気流はおおよそ８０〜１００ｍ3／ｈであり、吸気温度は８０〜８８℃で変動し、噴霧空気圧は４.８ｂａｒであり、ふるい空気圧は４５ｍｂａｒであり、ふるい空気流は１.１ｍ3／ｈであった。レーザー回折法により測定したところ、非被覆粒子の平均サイズは１４０μｍであり、９０％が１７３μｍより小さく、１０％が１１３μｍより小さかった。走査型電子顕微鏡写真から推測したところによると、粒子表面上の孔は５μｍより小さかった。
【００５２】
粒子のコーティング
これら微粒子（１００ｇ）を、流動床でサブコーティングした。サブコート分散液の組成を以下に示す。
【表１】
2004522796.tif 000007
【００５３】
その上、これらサブコーティングされた粒子（１００ｇ）を、腸溶コーティングでコーティングした。腸溶コーティング分散液の組成を以下に示す。
【表２】
2004522796.tif 000008
腸溶被覆粒子の薬物含量は、１２４ｍｇのエソメプラゾール／ｇであった。０.１Ｍ塩酸中の、腸溶被覆粒子の２時間後の耐酸性は９０％であった。
【００５４】
ＥＣ−被覆粒子の圧縮
【表３】
2004522796.tif 000009
ナトリウムステアリルフマレートを０.５ｍｍのふるいにかけ、その後、Ｔｕｒｂｕｌａ  ｍｉｘｅｒで他の成分と１０分間混合した。備え付けのＫｏｒｓｃｈ  ＰＨ１０６で、３対の７×１４の長方形の穿孔機を用いて錠剤を圧縮した。錠剤の目標重量は４００ｍｇであった。薬物含量は２０.１ｍｇのエソメプラゾール／錠剤であり、その結果は、この２０.０８ｍｇ／錠剤と一致していた。上部の穿孔機の最大動力は６.３〜６.９ｋＮであり、それにより破断力９５Ｎ、ＲＳＤ６％の錠剤が得られた。錠剤の平均重量は３９７ｍｇであった。０.１Ｍ塩酸中の、錠剤の２時間後の耐酸性は８８.５％であった。これは、圧縮前の腸溶微粒子の耐酸性とはそれほど変わらず、すなわち被覆微粒子は圧縮に耐えることを示す。
【実施例２】
【００５５】
オメプラゾールＭｇ
粒子の調製
連続流動床システム（Ｇｌａｔｔ  ＡＧＴ１５０，Ｗｅｉｍａｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）でオメプラゾールＭｇの懸濁液から微粒子を調製した（ＥＰ９７９２１０４５.７）。ヒドロキシプロピルメチルセルロース６ｃｐｓ（２２５ｇ）とポリソルベート８０（３０ｇ）とを水（４２４６ｇ）に溶解し、オメプラゾールＭｇ（１５００ｇ）を混合物に分散させることによって懸濁を行った。懸濁液の固体含量は２９％（重量で）であった。懸濁されたエソメプラゾールＭｇの粒子サイズは湿式粉砕でさらに減少した。
懸濁液をＧｌａｔｔ  ＡＧＴ１５０流動床に２０〜３０ｇ／ｍｉｎの速度で噴霧した。ノズルは０.８ｍｍの開口部を有していた。吸気流はおおよそ１００〜１１５ｍ3／ｈであり、吸気温度は８２〜８５℃で変動し、噴霧空気圧は４.８ｂａｒであり、ふるい空気圧は４５〜６２ｍｂａｒであり、ふるい空気流は１.１〜１.３ｍ3／ｈであった。レーザー回折法により測定したところ、非被覆粒子の平均サイズは１６４μｍであり、９０％が２０６μｍより小さく、１０％が１２６μｍより小さかった。粒子の断面図の走査型電子の後方散乱グラフから推測したところ、粒子の内部構造は高密度で均一である。粒子表面の走査型電子顕微鏡写真から推測したところ、孔は５μｍより小さい。
【００５６】
粒子のコーティング
これら微粒子（１００ｇ）を１０２ｗ／ｗ％まで流動床でサブコーティングした。サブコート分散液の組成を以下に示す。
【表４】
2004522796.tif 000010
【００５７】
３１５μｍより大きい凝集物を、ふるいにより除去した。サブコーティングされた粒子（１００ｇ）を、腸溶コーティングでコーティングした。腸溶コーティング分散液の組成
を以下に示す。
【表５】
2004522796.tif 000011
腸溶被覆粒子の薬物含量は、１１５ｍｇのオメプラゾール／ｇであった。０.１Ｍ塩酸中の、腸溶被覆粒子の２時間後の耐酸性は９５％であった。
【００５８】
ＥＣ−被覆粒子の圧縮
Ｔｕｒｂｕｌａ  ｍｉｘｅｒ（Ｗ．Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で、腸溶微粒子を微結晶性セルロースと１０分間混合した。続いて、ナトリウムステアリルフマレートをふるいを通して加え、最終混合物を２分間混合した。その混合物の組成を以下に示す。
【表６】
2004522796.tif 000012
４３６ｍｇ量の混合物（オメプラゾール含量１５.０ｍｇに相当）を、各錠剤に対して化学天秤で別々に計量し、シングルパンチプレスの鋳型（Ｋｏｒｓｃｈ  ＥＫ０，Ｇｅｒｍａｎｙ）に手動で充填した。続いて１１.３ｍｍの平面パンチを備えたシングルパンチプレス（最大圧縮力４.３±０.２ｋＮ）で圧縮した。錠剤の硬度は、おおよそ４０Ｎであった（Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）。
圧縮により起こった腸溶被覆ペレットの耐酸性の減少は、１％であった。
【実施例３】
【００５９】
エソメプラゾールＭｇ
粒子の調製
連続流動床システム（Ｇｌａｔｔ  ＡＧＴ１５０，Ｗｅｉｍａｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で、エソメプラゾールＭｇ三水和物の２つの懸濁液から微粒子を調製した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース６ｃｐｓ（２２３ｇおよび２２５ｇ）およびポリソルベート８０（２９.３ｇおよび２９.６ｇ）を水（６９５５ｇおよび７０２０ｇ）に溶解し、エソメプラゾールＭｇ三水和物（１４８６ｇおよび１５００ｇ）を高剪断ミキサー（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ）で分散させることにより、懸濁を行った。懸濁液の固体含量は２０ｗ／ｗ％であった。懸濁されたエソメプラゾールＭｇの粒子サイズは、湿式粉砕によりさらに小さくされた。
懸濁液をＧｌａｔｔ  ＡＧＴ１５０流動床に２０〜３０ｇ／ｍｉｎの速度で噴霧した。ノズルは０.８ｍｍの開口部を有していた。吸気流はおおよそ８０〜１００ｍ3／ｈであり、吸気温度は８２〜８５℃および８６〜８７℃で変動し、噴霧空気圧は４.８ｂａｒであり、ふるい空気圧は４３〜４６ｍｂａｒであり、ふるい空気流は１.１ｍ3／ｈであった。レーザー回折法で測定したところ、測定された非被覆粒子の平均サイズの平均値は、１３７μｍであり、９０％が１７０μｍより小さく、１０％が１０９μｍより小さかった。粒子表面の走査型電子顕微鏡写真から推測したところ、孔は５μｍより小さい。
【００６０】
粒子のコーティング
２つの懸濁液から得られた微粒子を混合し、３１５μｍより大きい凝集物を除去した。微粒子（１００ｇ）を流動床で１０４ｗ／ｗ％までサブコーティングした。サブコート分散液の組成を以下に示す。
【表７】
2004522796.tif 000013
【００６１】
サブコーティングされた粒子（１００ｇ）を、腸溶コーティングでコーティングした。腸溶コーティング分散液の組成を以下に示す。
【表８】
2004522796.tif 000014
腸溶被覆粒子の薬物含量は、１１７ｍｇのエソメプラゾール／ｇであった。０.１Ｍ塩酸中の、腸溶被覆粒子の２時間後の耐酸性は９０％であった。
【００６２】
腸溶被覆粒子の圧縮
腸溶微粒子を、Ｔｕｒｂｕｌａ  ｍｉｘｅｒ（Ｗ．Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）中で微結晶性セルロースと１０分間混合した。続いて、ナトリウムステアリルフマレートをふるいを通して加え、最終混合物を２分間混合した。その混合物の組成を以下に示す。
【表９】
2004522796.tif 000015
４３７ｍｇ量の混合物（オメプラゾール含量１５.０ｍｇに相当する）を、各錠剤に対して化学天秤で別々に計量し、シングルパンチプレスの鋳型（Ｋｏｒｓｃｈ  ＥＫ０，Ｇｅｒｍａｎｙ）に手動で充填した。続いて１１.３ｍｍの平面パンチを備えたシングルパンチプレス（最大圧縮力４.１±０.２ｋＮ）で圧縮した。錠剤の硬度は、おおよそ４０Ｎであった（Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）。
圧縮により起こった腸溶被覆ペレットの耐酸性の減少は、１％であった。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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