(57)【要約】【課題】３−ヒドロキシキヌレニンの新規な用途を提供。【解決手段】３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシキヌレニン前駆体、又はそのコンプレックス若しくは塩を含有することを特徴とする、抗菌剤。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシキヌレニン前駆体、又はそのコンプレックス若しくは塩を含有することを特徴とする、抗菌剤。
【請求項２】
３−ヒドロキシキヌレニン前駆体が、３−ヒドロキシキヌレニンのエステル、アシル化物、又はＯ−グルコシドである、請求項１記載の抗菌剤。
【請求項３】
３−ヒドロキシキヌレニン又はそのコンプレックス若しくは塩を含有することを特徴とする、抗菌剤。
【請求項４】
薬剤耐性菌用の請求項１〜３のいずれか１項記載の抗菌剤。
【請求項５】
薬剤耐性菌がメチシリン耐性菌である、請求項４記載の抗菌剤。
【請求項６】
スプレー剤の形態である、請求項１〜５のいずれか１項記載の抗菌剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌剤及びその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
体力の低下した患者では、緑膿菌などの弱毒菌でも病原性を発揮するようになり、末期には細菌感染症によって死に至るケースも数多くある。肺炎や気管支炎の死亡率も増加を示しており、結核の羅患率も世界的に増加傾向にある。さらに、Methicillin-resistant Staphylococcus aureus（MRSA）に代表される多剤薬剤耐性菌の出現も問題になってきており、細菌感染症への対策の重要性はますます増している。
特に、MRSAは、呼吸器、腸管、尿路などの種々の臓器にわたる感染症を惹起し、特に高齢者や術後の免疫が低下したヒトに感染しやすく、MRSAによる感染症は難治性でかつ予後の不良に陥り致死的になりやすい疾患である。MRSAは医療現場で使用されているほとんどの抗菌薬に耐性であるため、有効な抗菌薬が非常に少ない。そのため、患者の基礎疾患によっては有効な抗菌薬が適用できないこともある。さらに、現在MRSAに有効な抗菌薬についても耐性菌の出現が報告されている。
したがって、このようなMRSAに対する有用な新規の抗菌剤の提供が強く望まれている。
【０００３】
３−ヒドロキシキヌレニンは、生体内におけるトリプトファンの代謝中間体として知られ、活性酸素除去剤（特許文献１）、化粧料（特許文献２及び３）、免疫抑制を必要とする疾患の治療剤（特許文献４）、アルコール中毒症及び／又はアルコール依存症の治療剤（特許文献５）における使用が知られていた。しかし、３−ヒドロキシキヌレニンに抗菌活性があることは知られていなかった。
【特許文献１】特開昭６２−２０５０２１号公報
【特許文献２】特開平１−１０２０１８号公報
【特許文献３】特開２０００−２６４８２７号公報
【特許文献４】欧州特許出願公開第１３６９１１４号明細書
【特許文献５】特表２００４−５０１９６３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、３−ヒドロキシキヌレニンの研究過程で知見を得たものであり、３−ヒドロキシキヌレニンを利用した新規な用途を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは鋭意研究を重ね、３−ヒドロキシキヌレニンに抗菌活性があることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシキヌレニン前駆体、又はそのコンプレックス若しくは塩を含有することを特徴とする抗菌剤に関する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の抗菌剤は、広く病原性細菌に対し増殖阻害を特徴とする抗菌活性を示すことができる。特に、本発明の抗菌剤は、通常の抗生物質が抗菌作用を示すメカニズムとは異なる作用を有することから、Methicillin-resistant Staphylococcus aureus（MRSA）などの薬剤耐性菌に対して優れた抗菌効果を奏する。
また、微生物が産生する通常の抗生物質とは異なり、３−ヒドロキシキヌレニンは生体内に存在する物質であるから、本発明の抗菌剤に対する耐性菌が出現する可能性は低いと予測される。
さらに、３−ヒドロキシキヌレニンは、生体内でトリプトファンを代謝して産生されかつ正常の代謝経路に従って代謝される。したがって、本発明の抗菌剤は、正常細胞に対して有害作用を及ぼす可能性が低く低残留性であるため、副作用の出現のリスクが低い。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明で使用される３−ヒドロキシキヌレニン：
【０００８】
【化１】
2007176833.tif 000002
は、トリプトファンの生体内代謝中間体として公知の化合物であり、当業者にとって慣用の方法で、例えば、キヌレニンよりBiochem. Prep., Vol. 7, 63に記載の方法などに準拠して製造することができ、市販もされている。
【０００９】
本発明の３−ヒドロキシキヌレニン前駆体は、生体内で代謝を受けて、本発明の３−ヒドロキシキヌレニンになるものであれば特に制限されない。
例えば、３−ヒドロキシキヌレニンのエステル、アシル化物、又はＯ−グルコシドなどが挙げられる。
【００１０】
上記の３−ヒドロキシキヌレニンのエステルとして、３−ヒドロキシキヌレニンのカルボキシル基の水素原子が、炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、又はヘキシルなどの炭素原子数が１０個以下、好ましくは６個以下、より好ましくは４個以下の直鎖又は分枝鎖のアルキル基、あるいはベンジルに置き換わったものが挙げられる。
これらのエステルは、当業者にとって慣用の方法で製造することができる。
【００１１】
前記の３−ヒドロキシキヌレニンのアシル化物として、例えば、３−ヒドロキシキヌレニンの水酸基又はアミノ基、特にα位のアミノ基がアセチル化又はプロピオニル化したものが挙げられる。
これらのアシル化物は、当業者にとって慣用の方法で製造することができる。
【００１２】
前記の３−ヒドロキシキヌレニンのＯ−グルコシドとして、３−ヒドロキシキヌレニンの水酸基と、糖類、例えば、単糖類又は二糖類とがグルコシド結合した配糖体が例示される。上記の単糖類として、グルコース、フラクトース、マンノース、及びガラクトースなどのヘキソースならびにリボース、キシロース、アラビノース、及びリブロースなどのペントースなどが例示される。上記の二糖類として、マルトース、ラクトース、及びシュークロースなどが例示される。
これらのＯ−グルコシドは、動物の眼球よりJ. Biochem., Vol. 89, 103 (1981)に記載の方法などの既知の方法で比較的容易に入手可能である。
【００１３】
３−ヒドロキシキヌレニン又は３−ヒドロキシキヌレニン前駆体のコンプレックスには、ショ糖、ショ糖脂肪酸エステル、Ｚｎ、又はＣｕとのコンプレックスが例示される。これは、Z. physiol, Chem. Bd. 278. 27. (1943). Bd. 298. 169 (1954)に記載の方法などで容易に得ることができる。
【００１４】
本発明の３−ヒドロキシキヌレニン又は３−ヒドロキシキヌレニン前駆体の塩として、
塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの無機酸塩；
ギ酸、酢酸、トリメチル酢酸、又はトリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、安息香酸塩、ピバル酸塩、ジエチル酢酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ピメリン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、リンゴ酸塩、硫黄アミン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、グルコン酸塩、アスコルビン酸塩、イソニコチン酸塩、クエン酸塩、アジピン酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリコール酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩、樟脳スルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、グルタミン酸塩、及びムコン酸塩などの有機酸塩；
リチウム塩、ナトリウム塩、若しくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、又はマグネシウム塩若しくはカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；
アンモニウム塩、ならびにエチルアミン塩、ジメチルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、トロメタミン塩、及びアミノ酸塩などの有機アミン塩；
などが例示される。
これらの塩は、当業者にとって慣用の方法で製造することができる。
【００１５】
３−ヒドロキシキヌレニン又は３−ヒドロキシキヌレニン前駆体の塩には、上記以外に酸性ムコ多糖類との塩が例示される。これは両者を混合すれば容易に得られる。したがって、製造過程でこの二成分を混合してもよい。
上記酸性ムコ多糖類には、Ｎ−アセチルグルコサミン及びグルコサミンなどを含む酸性ムコ多糖類が広く包含され、ヒアルロン酸、ヘパリン、ヒアルロノ硫酸、コンドロイチン硫酸、又はホスホムコ多糖類などが例示される。
【００１６】
本発明の３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシキヌレニン前駆体、又はそのコンプレックス若しくは塩には、その溶媒和物、例えば水和物が包含される。例えば、３−ヒドロキシキヌレニン・２水和物などが例示される。
【００１７】
本発明の３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシキヌレニン前駆体、又はそのコンプレックス若しくは塩には、それらの個々の立体異性体、例えば、光学異性体、例えば、鏡像異性体又はエナンチオマー、又はジアステレオ異性体（ジアステレオマー）、あるいはこれらの立体異性体の混合物も包含される。
上記光学異性体として、３−ヒドロキシ−Ｄ−キヌレニン及び３−ヒドロキシ−Ｌ−キヌレニンなどが例示され、また上記立体異性体の混合物として、３−ヒドロキシ−ＤＬ−キヌレニンなどのラセミ体が例示される。
これらの立体異性体は、慣用の手段、例えば、キラル合成又は光学分割により得ることができる。
【００１８】
本発明の抗菌剤は、３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシキヌレニン前駆体、又はそのコンプレックス若しくは塩以外に、他の成分、例えば抗菌活性を有する物質を含んでいてもよい。
【００１９】
本発明の抗菌剤は、本発明の効果を損なわない限り、添加剤、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、等張化剤、緩衝剤、懸濁化剤、安定剤、甘味料、酸味料、増粘剤、香料、色素、又は乳化剤などを含有してもよい。
【００２０】
本発明の抗菌剤は、グラム陽性菌、例えば、Staphylococcus aureus及びコアグラーゼ非産生のStaphylococcus epidermidisなどのブドウ球菌属（Staphylococcus）、Streptococcus pyogenes及びStreptococcus pneumoniaeなどのレンサ球菌属（Streptococcus）、グラム陰性菌、例えば、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）に属するEscherichia coliなど及びブドウ糖非発酵性グラム陰性細菌であるPseudomonas aeruginoaなどのシュードモナス属菌（Pseudomonas）による感染を予防及び／又は治療するために使用することができる。
特に本発明の抗菌剤は、上記細菌のメチシリン耐性菌、例えばMethicillin-resistant Staphylococcus aureus（MRSA）による感染を予防及び／又は治療するのに有用である。
【００２１】
本発明の抗菌剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬若しくは軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態で経口投与することができるが、例えば、坐剤の形態で膣内又は直腸内に；例えば、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、又は液剤の形態で局所又は経皮的に；例えば、注射剤又は輸液の形態で非経口的に投与することもできる。
本発明の抗菌剤は液剤の形態で局所的に、例えば創傷部位に、噴霧又は塗布するのが好ましい。この際、抗菌スプレーの形態で本発明の抗菌剤を噴霧することが好都合である。
【００２２】
本発明の抗菌剤は、病室、手術室、ＩＣＵ、ＣＣＵ、及び検査室などの環境；医師、看護士、及び患者などのヒト；ペットなどの動物；ならびに医療用品、医用材料、又は日用品などの物品を抗菌状態に保つために使用することができ、それによって、院内感染などが防止され、細菌感染に弱い患者や被手術者などを安全な状態に保つことができる。
そのために、本発明の抗菌剤を、上記環境の床、壁、若しくは天井；ヒト若しくは動物の皮膚；又は物品の表面などに噴霧又は塗布したりすることができる。この際、抗菌スプレーの形態で本発明の抗菌剤を噴霧することが好都合である。
【００２３】
上記の医療用品として、脱脂綿、縫合糸、ガーゼ、白衣、帽子、マスク、手術用ガウン、エプロン、手術用下着、滅菌グローブ、局所カバー、レギンスカバー、シューズカバー、アームカバー、アイソレーションガウン、PEガウン、穴あきパンツ、患者着、ドレープ、汎用ドレープ、外科/心臓外科ドレープ、婦人科ドレープ、カテ検査ドレープ、眼科ドレープ、脳外科ドレープ、整形外科/関節鏡ドレープ、ラパコレドレープ、泌尿器科ドレープ/U型ドレープ、防水シーツ・検査用シーツ、タオル、ラップ、ポケット、手術台カバー、手術用機械用カバー、介護ユニフォーム、及びカテーテルなどが例示される。
上記医用材料として、インプラント、人工肛門、及び人工血管などが例示される。
上記日用品として、カーペット、寝具、下着、ソックス、及びスポーツウェアなどが例示される。
３−ヒロドキシキヌレニンは細胞の中に取り込まれて細胞の代謝経路に作用する物質であるため、副作用のリスクが低く安全性の高い物質であることから、本発明の抗菌剤は生体内で吸収されるような上記医用材料の加工に特に用いることができる。
【００２４】
本発明の抗菌剤の用量は、特に制限されず、投与経路、疾病の種類、剤型、ならびに摂取者の年齢、体重、及び症状に応じて、適宜選択することができる。また、摂取期間は、摂取者の年齢、症状に応じて任意に定めることができる。
例えば、本発明の抗菌剤を噴霧又は塗布して使用する場合には、３−ヒドロキシキヌレニンをおよそ１ｍｇ／ｍｌの濃度で噴霧又は塗布することが、良好な抗菌活性を得る上で好ましい。
【実施例】
【００２５】
以下、本発明を、実施例によってさらに詳細に説明する。本発明は、実施例によって限定されるものではない。
【００２６】
MRSA増殖実験
３−ヒドロキシキヌレニンを、シグマ−アルドリッヒ社（セントルイス、MO、アメリカ）より購入し、Staphylococcus aureus N315（MRSA）、Staphylococcus aureus ATCC29213（MSSA）、Escherichia coli（E. coli）ATCC25922、及びPseudomonas aeruginoa（Ps. aeruginosa）ATCC27835の４種類の細菌に対する最小発育阻止濃度（MIC）をClinical and Laboratory Standards Institute（CLSI）の微量液体希釈法のガイドラインに準じて計測した。
９６穴プレートを用い、１ウェル当りに１μg/mlを基準とした２倍希釈系列の各濃度の薬剤（３−ヒドロキシ−キヌレニン）を含むHuller-Hinton液体培地（BD Diagnostic Systems, MD, USA）１００μlに被細菌５０cells/１μlを添加した。３７℃、２４時間培養し、細菌の増殖を阻害する最小薬剤濃度をMICと判定した。
その結果、３−ヒドロキシキヌレニンが抗菌活性を有していることが認められた（表１）。
【００２７】
【表１】
2007176833.tif 000003