(57)【要約】本発明は、様々な循環器病の診断および追跡に有用な検出可能に標識されたマクロファージスカベンジャー受容体拮抗薬を提供するものであって、ここで該循環器病としては例えば、アテローム硬化症、脆弱性プラーク、冠動脈疾患、腎疾患および血栓症、並びに凝固、発作、心筋梗塞、臓器移植、臓器不全および高コレステロール血症に起因する一過性虚血を含むが、これらに限定されない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
Ｍ−Ｃh−Ｌn−(ＢＭ)n
（Ｉ）
の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
［式中、
Ｍは、99mＴｃ、117mＳｎ、111Ｉｎ、97Ｒｕ、67Ｇａ、68Ｇａ、89Ｚｒ、177Ｌｕ、47Ｓｃ、105Ｒｈ、188Ｒｅ、60Ｃｕ、62Ｃｕ、64Ｃｕもしくは67Ｃｕ；原子番号２１〜２９、４２〜４４もしくは５８〜７０の常磁性金属イオン；または、原子番号２１〜３１、３９〜４９、５０、５６〜８０、８２、８３もしくは９０の重金属イオンから選ばれる放射性核種である。
Ｃhは、式：
【化１】
2004530654.tif 000018
の群から選ばれる式を有する金属キレート因子である。
ここで、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7およびＡ8は各々独立して、ＮＲ19、ＮＲ19Ｒ20、Ｓ、ＳＨ、Ｏ、ＯＨ、ＰＲ19、ＰＲ19Ｒ20、Ｐ(Ｏ)Ｒ21Ｒ22、またはＬnとの直結の群から選ばれる。
Ｅは、直結、ＣＨまたはスペーサー基であって、ここで該スペーサー基は各々独立して、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル、０〜３個のＲ23で置換されたアリール、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ3〜Ｃ10)シクロアルキル、０〜３個のＲ23で置換されたヘテロシクロ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル（ここで、該ヘテロシクロ基は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜１０員のヘテロ環系である）、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ6〜Ｃ10)アリール−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル−(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、および５〜１０員のヘテロ環系（ここで、該ヘテロ環系は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有し且つ０〜３個のＲ23で置換される）の群から選ばれる。
Ｒ19またはＲ20の一方が電子である場合には他方もまた電子であるという条件で、Ｒ19およびＲ20は各々独立して、Ｌnとの直結、水素、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル、０〜３個のＲ23で置換されたアリール、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ3〜Ｃ10)シクロアルキル、０〜３個のＲ23で置換されたヘテロシクロ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル（ここで、該ヘテロシクロ基は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜１０員のヘテロ環系である）、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ6〜Ｃ10)アリール−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル−(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、５〜１０員のヘテロ環系（ここで、該ヘテロ環系は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有し且つ０〜３個のＲ23で置換される）、および電子の群から選ばれる。
Ｒ21およびＲ22は各々独立して、Ｌnとの直結、−ＯＨ、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル、０〜３個のＲ23で置換されたアリール、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ3〜Ｃ10)シクロアルキル、０〜３個のＲ23で置換されたヘテロシクロ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル（ここで、該ヘテロシクロ基は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜１０員のヘテロ環系である）、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ6〜Ｃ10)アリール−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル−(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、または５〜１０員のヘテロ環系（ここで、該ヘテロ環系は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有し且つ０〜３個のＲ23で置換される）の群から選ばれる。
各Ｒ23は独立して、Ｌnとの直結、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ24、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ24、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ24)2、−ＣＨＯ、−ＣＨ2ＯＲ24、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ24、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ24a、−ＯＲ24、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ24)2、−ＮＲ25Ｃ(＝Ｏ)Ｒ24、−ＮＲ25Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ24a、−ＮＲ25Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ24)2、−ＮＲ25ＳＯ2Ｎ(Ｒ24)2、−ＮＲ25ＳＯ2Ｒ24a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ24a、−ＳＲ24、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ24a、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ24)2、−Ｎ(Ｒ24)2、−ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨＲ24、＝ＮＯＲ24、ＮＯ2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＯＲ24、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＮＲ24Ｒ24a、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、２−(１−モルホリノ)エトキシ、(Ｃ1〜Ｃ5)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ4)アルケニル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルメチル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルコキシアルキル、０〜２個のＲ24で置換されたアリール、および５〜１０員のヘテロ環系（ここで、該ヘテロ環系は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する）の群から選ばれる。
Ｒ24、Ｒ24aおよびＲ25は各々独立して、Ｌnとの直結、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、フェニル、ベンジル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハライド、ニトロ、シアノおよびトリフルオロメチルの群から選ばれる。
Ｌnは、式：
((Ｗ)h−(ＣＲ13Ｒ14)g)x−(Ｚ)k−((ＣＲ13aＲ14a)g'−(Ｗ)h')x'
を有する連結基である。
ここで、各Ｗは独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ、ＮＲ15Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ15、Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、 ＯＣ(＝Ｏ)、ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＨ、(ＯＣＨ2ＣＨ2)s、(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)s'、(ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2)s"、(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)tおよび(ａａ)t'の群から選ばれて、
各ａａは独立して、アミノ酸である。
Ｚは、０〜３個のＲ16で置換されたアリール、０〜３個のＲ16で置換された(Ｃ3〜Ｃ10)シクロアルキル、および５〜１０員のヘテロ環系（ここで、該へテロ環系は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し且つ０〜３個のＲ16で置換される）の群から選ばれる。
Ｒ13、Ｒ13a、Ｒ14、Ｒ14aおよびＲ15は各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、０〜３個のＲ16で置換された(Ｃ1〜Ｃ5)アルキル、０〜３個のＲ16で置換されたアリール、０〜３個のＲ16で置換されたベンジル、０〜３個のＲ16で置換された(Ｃ1〜Ｃ5)アルコキシ、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ17、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ17、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ17、ＮＨＲ17、Ｒ17、およびＣhとの直結の群から選ばれる。
各Ｒ16は、Ｃhとの直結、ＣＯＯＲ17、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ17、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ17、ＯＨ、ＮＨＲ17、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＯＳＯ3Ｈ、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜１個のＲ18で置換された(Ｃ1〜Ｃ5)アルキル、０〜１個のＲ18で置換された(Ｃ1〜Ｃ5)アルコキシ、および５〜１０員のヘテロ環系（ここで、該ヘテロ環系は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し且つ０〜３個のＲ17で置換される）の群から選ばれる。
各Ｒ17は独立して、Ｈ、０〜１個のＲ18で置換されたアルキル、０〜１個のＲ18で置換されたアリール、５〜１０員のヘテロ環系（ここで、該ヘテロ環系は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し且つ０〜１個のＲ18で置換される）、０〜１個のＲ18で置換された(Ｃ3〜Ｃ10)シクロアルキル、０〜１個のＲ18で置換されたポリアルキレングリコ−ル、０〜１個のＲ18で置換された炭水化物、０〜１個のＲ18で置換されたシクロデキストリン、０〜１個のＲ18で置換されたアミノ酸、０〜１個のＲ18で置換されたポリカルボキシアルキル、０〜１個のＲ18で置換されたポリアザアルキル、０〜１個のＲ18で置換されたペプチド（ここで、該ペプチドは２〜１０個のアミノ酸を含む）、３,６−Ｏ−ジスルホ−Ｂ−Ｄ−ガラクトピラノシル、ビス(ホスホノメチル)グリシン、およびＣhとの直結の群から選ばれる。
Ｒ18は、Ｃhとの直結である。
ｋは、０、１または２から選ばれる。
ｈは、０、１または２から選ばれる。
ｈ'は、０、１または２から選ばれる。
ｇは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から選ばれる。
ｇ'は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から選ばれる。
ｓは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から選ばれる。
ｓ'は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から選ばれる。
ｓ''は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から選ばれる。
ｔは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から選ばれる。
ｔ'は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から選ばれる。
ｘは、０、１、２、３、４または５から選ばれる。
ｘ'は、０、１、２、３、４または５から選ばれる。
ｎは、１〜１０の整数である。
ＢＭは、式：
【化２】
2004530654.tif 000019
のＳＲ−Ａ拮抗薬である。
ここで、
Ｒ1は独立して、Ｈ、Ｒ1−ベンズアミド、Ｒ1−ベンジルエーテル、Ｒ1−ベンジルアミノ、アミノ、フルオロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アリールオキシル、ハロアリール、アリール、アルコキシまたは１,２−ベンゾから選ばれるか；あるいは、
Ｒ1は、それが置換する６員アリール環と一緒になってナフタレン分子を形成する縮合環である。
Ｒ2は、Ｌnとの直結である。そして、
ｍは、１〜４の整数である］
【請求項２】
Ｃhは式：
【化３】
2004530654.tif 000020
［式中、
Ａ1は、ＯＨ、およびＬnとの直結の群から選ばれる。
Ａ2、Ａ4およびＡ6は各々、Ｎである。
Ａ3、Ａ5およびＡ8は各々、ＯＨである。
Ａ7は、Ｌnとの直結またはＬnとのＮＨ−結合である。
Ｅは、０〜１個のＲ23で置換されたＣ2アルキルである。そして、
Ｒ23は、＝Ｏである］
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｃhは、式：
【化４】
2004530654.tif 000021
［式中、
Ａ1は、ＯＨ、およびＬnとの直結の群から選ばれる。
Ａ2、Ａ3およびＡ4は各々、Ｎである。
Ａ5、Ａ6およびＡ8は各々、ＯＨである。
Ａ7は、Ｌnとの直結である。
Ｅは、０〜１個のＲ23で置換されたＣ2アルキルである。そして、
Ｒ23は、＝Ｏである］
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｃhは、式：
【化５】
2004530654.tif 000022
［式中、
Ａ1は、ＮＨ2である。
Ｅは、直結である。
Ａ2は、ＮＨＲ19である。
Ｒ19は、Ｒ23で置換されたヘテロ環であって、該ヘテロ環はピリジンまたはピリミジンから選ばれる。
Ｒ23は、Ｌnとの直結、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ24およびＣ(＝Ｏ)Ｒ24から選ばれる。
Ｒ24は、Ｌnとの直結である。
Ｒ30は、−ＣＯ2Ｒ31、−ＯＲ31、−ＳＯ3Ｈおよび−Ｎ(Ｒ31)2の群から選ばれる。そして、
各Ｒ31は独立して、水素およびメチルの群から選ばれる］
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｃhは、ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＴＥＴＡ、ＴＲＩＰＡ、ＨＥＴＡ、ＤＯＴＡ−ＮＨＳ、ＴＥＴＡ−ＮＨＳ、ＤＯＴＡ(Ｇｌｙ)３−Ｌ−(ｐ−イソチオシアネート)−Ｐｈｅ−アミドおよびＤＯ３Ａの群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式(Ｉ)：
Ｍ−Ｃh−Ｌn−(ＢＭ)n
（Ｉ）
の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
［式中、
Ｍは、99mＴｃ、117mＳｎ、111Ｉｎ、97Ｒｕ、67Ｇａ、68Ｇａ、89Ｚｒ、177Ｌｕ、47Ｓｃ、105Ｒｈ、188Ｒｅ、60Ｃｕ、62Ｃｕ、64Ｃｕもしくは67Ｃｕ；原子番号２１〜２９、４２〜４４もしくは５８〜７０の常磁性金属イオン；または、原子番号２１〜３１、３９〜４９、５０、５６〜８０、８２、８３もしくは９０の重金属イオンから選ばれる放射性核種である。
Ｃhは、式：
【化６】
2004530654.tif 000023
の群から選ばれる式を有する金属キレート因子である。
ここで、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7およびＡ8は各々独立して、ＮＲ19、ＮＲ19Ｒ20、Ｓ、ＳＨ、Ｏ、ＯＨ、ＰＲ19、ＰＲ19Ｒ20、Ｐ(Ｏ)Ｒ21Ｒ22、またはＬnとの直結の群から選ばれる。
Ｅは、直結、ＣＨまたはスペーサー基であって、ここで該スペーサー基は各々独立して、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル、０〜３個のＲ23で置換されたアリール、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ3〜Ｃ10)シクロアルキル、０〜３個のＲ23で置換されたヘテロシクロ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル（ここで、該ヘテロシクロ基は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜１０員のヘテロ環系である）、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ6〜Ｃ10)アリール−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル−(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、および５〜１０員のヘテロ環系（ここで、該ヘテロ環系は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有し且つ０〜３個のＲ23で置換される）の群から選ばれる。
Ｒ19またはＲ20の一方が電子である場合には他方もまた電子であるという条件で、Ｒ19およびＲ20は各々独立して、Ｌnとの直結、水素、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル、０〜３個のＲ23で置換されたアリール、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ1〜Ｃ10)シクロアルキル、０〜３個のＲ23で置換されたヘテロシクロ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル（ここで、該ヘテロシクロ基は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜１０員のヘテロ環系である）、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ6〜Ｃ10)アリール−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル−(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、５〜１０員のヘテロ環系（ここで、該ヘテロ環系は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有し且つ０〜３個のＲ23で置換される）、および電子の群から選ばれる。
Ｒ21およびＲ22は各々独立して、Ｌnとの直結、−ＯＨ、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル、０〜３個のＲ23で置換されたアリール、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ3〜Ｃ10)シクロアルキル、０〜３個のＲ23で置換されたヘテロシクロ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル（ここで、該ヘテロシクロ基は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜１０員のヘテロ環系である）、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ6〜Ｃ10)アリール−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル−(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、および５〜１０員のヘテロ環系（ここで、該ヘテロ環系は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有し且つ０〜３個のＲ23で置換される）の群から選ばれる。
各Ｒ23は独立して、Ｌnとの直結、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ24、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ24、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ24)2、−ＣＨＯ、−ＣＨ2ＯＲ24、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ24、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ24a、−ＯＲ24、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ24)2、−ＮＲ25Ｃ(＝Ｏ)Ｒ24、−ＮＲ25Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ24a、−ＮＲ25Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ24)2、−ＮＲ25ＳＯ2Ｎ(Ｒ24)2、−ＮＲ25ＳＯ2Ｒ24a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ24a、−ＳＲ24、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ24a、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ24)2、−Ｎ(Ｒ24)2、−ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨＲ24、＝ＮＯＲ24、ＮＯ2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＯＲ24、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＮＲ24Ｒ24a、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、２−(１−モルホリノ)エトキシ、(Ｃ1〜Ｃ5)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ4)アルケニル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルメチル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルコキシアルキル、０〜２個のＲ24で置換されたアリール、および５〜１０員のヘテロ環系（ｌここで、該ヘテロ環系は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する）の群から選ばれる。
Ｒ24、Ｒ24aおよびＲ25は各々独立して、Ｌnとの直結、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル、フェニル、ベンジル、(Ｃ1〜Ｃ10)アルコキシ、ハライド、ニトロ、シアノおよびトリフルオロメチルの群から選ばれる。
Ｌnは、式：
((Ｗ)h−(ＣＲ13Ｒ14)g)x−(Ｚ)k−((ＣＲ13aＲ14a)g'−(Ｗ)h')x'
を有する連結基である。
ここで、各Ｗは独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ、ＮＲ15Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ15、Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、 ＯＣ(＝Ｏ)、ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＨ、(ＯＣＨ2ＣＨ2)s、(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)s'、(ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2)s"、(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)tおよび(ａａ)t'の群から選ばれて、
各ａａは独立して、アミノ酸である。
Ｚは、０〜３個のＲ16で置換されたアリール、０〜３個のＲ16で置換された(Ｃ3〜Ｃ10)シクロアルキル、および５〜１０員のヘテロ環系（ここで、該へテロ環系は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し且つ０〜３個のＲ16で置換される）の群から選ばれる。
Ｒ13、Ｒ13a、Ｒ14、Ｒ14aおよびＲ15の各々は独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、０〜３個のＲ16で置換された(Ｃ1〜Ｃ5)アルキル、０〜３個のＲ16で置換されたアリール、０〜３個のＲ16で置換されたベンジル、０〜３個のＲ16で置換された(Ｃ1〜Ｃ5)アルコキシ、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ17、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ17、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ17、ＮＨＲ17、Ｒ17、およびＣhとの直結の群から選ばれる。
各Ｒ16は独立して、Ｃhとの直結、ＣＯＯＲ17、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ17、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ17、ＯＨ、ＮＨＲ17、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＯＳＯ3Ｈ、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜１個のＲ18で置換された(Ｃ1〜Ｃ5)アルキル、０〜１個のＲ18で置換された(Ｃ1〜Ｃ5)アルコキシ、および５〜１０員のヘテロ環系（ここで、該ヘテロ環系は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し且つ０〜３個のＲ17で置換される）の群から選ばれる。
各Ｒ17は独立して、Ｈ、０〜１個のＲ18で置換されたアルキル、０〜１個のＲ18で置換されたアリール、５〜１０員のヘテロ環系（ここで、該ヘテロ環系は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し且つ０〜１個のＲ18で置換される）、０〜１個のＲ18で置換された(Ｃ3〜Ｃ10)シクロアルキル、０〜１個のＲ18で置換されたポリアルキレングリコ−ル、０〜１個のＲ18で置換された炭水化物、０〜１個のＲ18で置換されたシクロデキストリン、０〜１個のＲ18で置換されたアミノ酸、０〜１個のＲ18で置換されたポリカルボキシアルキル、０〜１個のＲ18で置換されたポリアザアルキル、０〜１個のＲ18で置換されたペプチド（ここで、該ペプチドは２〜１０個のアミノ酸を含む）、３,６−Ｏ−ジスルホ−Ｂ−Ｄ−ガラクトピラノシル、ビス(ホスホノメチル)グリシン、およびＣhとの直結の群から選ばれる。
Ｒ18は、Ｃhとの直結である。
ｋは、０、１または２から選ばれる。
ｈは、０、１または２から選ばれる。
ｈ'は、０、１または２から選ばれる。
ｇは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から選ばれる。
ｇ'は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から選ばれる。
ｓは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から選ばれる。
ｓ'は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から選ばれる。
ｓ''は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から選ばれる。
ｔは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から選ばれる。
ｔ'は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から選ばれる。
ｘは、０、１、２、３、４または５から選ばれる。
ｘ'は、０、１、２、３、４または５から選ばれる。
ｎは、１〜１０の整数である。
ＢＭは、式：
【化７】
2004530654.tif 000024
のＳＲ−Ａ拮抗薬である。
ここで、
Ｒ1は独立して、Ｈ、Ｒ1−ベンズアミド、Ｒ1−ベンジルエーテル、Ｒ1−ベンジルアミノ、アミノ、フルオロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アリールオキシ、ハロアリール、アリール、アルコキシもしくは１,２−ベンゾから選ばれるか；または
Ｒ1は、それが置換する６員アリール環と一緒になってナフタレン分子を形成する縮合環である。
Ｒ2は、Ｌnとの直結である。
ｍは、１〜４の整数である。
Ｍ'は、Ｆｅ(ＩＩＩ)、Ｏｓ(ＩＩＩ)、Ｃｏ(ＩＩＩ)、Ｎｉ(ＩＩ)またはＣｕ(ＩＩ)から選ばれる金属イオンである。
Ｍ''は、Ｖ＝Ｏ、Ｍｏ＝ＯまたはＲｅ＝Ｏから選ばれる金属含有部分である。
Ｌは、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、トリアリールアルキルホスフィン、ピリジンまたはピリジンアナログ（これは、ピリジン環上に適当な置換基を有する）から選ばれる補助リガンドである］
【請求項７】
Ｃhは式：
【化８】
2004530654.tif 000025
［式中、
Ａ1は、ＯＨ、およびＬnとの直結の群から選ばれる。
Ａ2、Ａ4およびＡ6は各々、Ｎである。
Ａ3、Ａ5およびＡ8は各々、ＯＨである。
Ａ7は、Ｌnとの直結またはＬnとのＮＨ−結合である。
Ｅは、０〜１個のＲ23で置換されたＣ2アルキルである。そして、
Ｒ23は、＝Ｏである］
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｃhは、式：
【化９】
2004530654.tif 000026
［式中、
Ａ1は、ＯＨ、およびＬnとの直結の群から選ばれる。
Ａ2、Ａ3およびＡ4は各々、Ｎである。
Ａ5、Ａ6およびＡ8は各々、ＯＨである。
Ａ7は、Ｌnとの直結である。
Ｅは、０〜１個のＲ23で置換されたＣ2アルキルである。そして、
Ｒ23は、＝Ｏである］
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｃhは、式：
【化１０】
2004530654.tif 000027
［式中、
Ａ1は、ＮＨ2である。
Ｅは、直結である。
Ａ2は、ＮＨＲ19である。
Ｒ19は、Ｒ23で置換されたヘテロ環であって、該ヘテロ環はピリジンまたはピリミジンから選ばれる。
Ｒ23は、Ｌnとの直結、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ24またはＣ(＝Ｏ)Ｒ24から選ばれる。
Ｒ24は、Ｌnとの直結である。
Ｒ30は、−ＣＯ2Ｒ31、−ＯＲ31、−ＳＯ3Ｈおよび−Ｎ(Ｒ31)2の群から選ばれる。そして、
各Ｒ31は独立して、水素およびメチルの群から選ばれる］
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｃhは、ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＴＥＴＡ、ＴＲＩＴＡ、ＨＥＴＡ、ＤＯＴＡ−ＮＨＳ、ＴＥＴＡ−ＮＨＳ、ＤＯＴＡ(Ｇｌｙ)−３−Ｌ−(ｐ−イソチオシアネート)−Ｐｈｅ−アミドおよびＤＯ３Ａの群から選ばれる、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
式：
【化１１】
2004530654.tif 000028
［式中、
Ｍは、60Ｃｕ、62Ｃｕ、64Ｃｕまたは67Ｃｕから選ばれる放射性核種である。
Ｍ'は、99mＴｃまたは188Ｒｅである。
Ｒ1は独立して、Ｈ、Ｒ1−ベンズアミド、Ｒ1−ベンジルエーテル、Ｒ1−ベンジルアミノ、アミノ、フルオロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アリールオキシル、ハロアリール、アリール、アルコキシまたは１,２−ベンゾから選ばれるか；あるいは、
Ｒ1はそれが置換する６員アリール環と一緒になってナフタレン分子を形成する縮合環である。
Ｒ2は独立して、Ｈ、フルオロアルキル、ハロ、アリールオキシ、ハロアリール、アリール、アルコキシル、ハロアリール、アリール、アルコキシまたは１,２−ベンゾから選ばれるか；あるいは、
Ｒ2はそれが置換する６員アリール環と一緒になってナフタレン分子を形成する縮合環である。
ｍは、１〜４の整数である。そして、
Ｌは、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、トリアリールアルキルホスフィン、ピリジン、または該ピリジン環上に適当な置換基を有するピリジンアナログから選ばれる補助リガンドである］
の化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
【請求項１２】
患者における循環器病を診断する方法であって、該診断が必要な患者に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与して、そして該化合物の存在を検出することを含む、該方法。
【請求項１３】
循環器病は、アテローム硬化症、脆弱性プラーク、冠動脈疾患、腎疾患、血栓症、並びに凝結、発作、心筋梗塞 、臓器移植、臓器不全および高コレステロール血症に起因する一過性虚血から選ばれる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
患者における循環器病を追跡する方法であって、該追跡が必要な患者に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与して、そして該化合物の存在を検出することを含む、該方法。
【請求項１５】
循環器病は、アテローム硬化症、脆弱性プラーク、冠動脈疾患、腎疾患、血栓症、並びに凝結、発作、心筋梗塞、臓器移植、臓器不全および高コレステロール血症に起因する一過性虚血から選ばれる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
患者におけるアテローム硬化型病変の進行を追跡する方法であって、該追跡の必要な患者に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与して、そして該化合物の存在を検出することを含む、該方法。
【請求項１７】
脆弱性プラークを検出する方法であって、該検出が必要な患者に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与して、そして該化合物の存在を検出することを含む、該方法。
【請求項１８】
検出法は磁気共鳴画像法を含む、請求項１２〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
検出法はＸ−線画像法を含む、請求項１２〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
患者における循環器病を診断する方法であって、該診断が必要な患者に有効な量の請求項６に記載の化合物を投与して、そして該化合物の存在を検出することを含む、該方法。
【請求項２１】
循環器病は、アテローム硬化症、脆弱性プラーク、冠動脈疾患、腎疾患、血栓症、並びに凝結、発作、心筋梗塞、臓器移植、臓器不全および高コレステロール血症に起因する一過性虚血から選ばれる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
患者における循環器病を追跡する方法であって、該追跡が必要な患者に有効な量の請求項６に記載の化合物を投与して、そして該化合物の存在を検出することを含む、該方法。
【請求項２３】
循環器病は、アテローム硬化症、脆弱性プラーク、冠動脈疾患、腎疾患、血栓症、並びに凝結、発作、心筋梗塞、臓器移植、臓器不全および高コレステロール血症に起因する一過性虚血から選ばれる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
患者におけるアテローム硬化型病変の進行を追跡する方法であって、該追跡の必要な患者に有効な量の請求項６に記載の化合物を投与して、そして該化合物の存在を検出することを含む、該方法。
【請求項２５】
脆弱性プラークを検出する方法であって、該検出が必要な患者に請求項６に記載の化合物を投与して、そして該化合物の存在を検出することを含む、該方法。
【請求項２６】
検出法は磁気共鳴画像法を含む、請求項２０〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
検出法はＸ−線画像法を含む、請求項２０〜２５のいずれかの記載の方法。
【請求項２８】
患者における放射性画像法であって、該放射性画像が必要な患者に請求項１１に記載の化合物を投与して、そして該化合物の存在を検出することを含む、該方法。
【請求項２９】
予め決めた量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、および医薬的に許容し得る担体または希釈物を含む、医薬組成物。
【請求項３０】
更に有効な量の安定化剤を含む、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
安定化剤はアスコルビン酸、ベンジルアルコール、ゲンチジン酸もしくはその金属塩、ｐ−アミノ安息香酸もしくはその塩、システアミン、５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸もしくはその金属塩、ニコチン酸もしくはその金属塩、ニコチンアミド、ポリヒドロキシル化芳香族化合物、芳香族アミン、およびヒドロキシル化芳香族アミンの群から選ばれる、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
予め決めた量の請求項６に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、および医薬的に許容し得る担体または希釈物を含む、医薬組成物。
【請求項３３】
更に有効な量の安定化剤を含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
安定化剤は、アスコルビン酸、ベンジルアルコール、ゲンチジン酸もしくはその金属塩、ｐ−アミノ安息香酸もしくはその塩、システアミン、５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸もしくはその金属塩、ニコチン酸もしくはその金属塩、ニコチンアミド、ポリヒドロキシル化芳香族化合物、芳香族アミン、およびヒドロキシル化芳香族アミンの群から選ばれる、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
予め決めた量の請求項１１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、および医薬的に許容し得る担体または希釈物を含む、医薬組成物。
【請求項３６】
更に有効な量の安定化剤を含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
安定化剤は、アスコルビン酸、ベンジルアルコール、ゲンチジン酸もしくはその金属塩、ｐ−アミノ安息香酸もしくはその塩、システアミン、５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸もしくはその金属塩、ニコチン酸もしくはその金属塩、ニコチンアミド、ポリヒドロキシル化芳香族化合物、芳香族アミン、およびヒドロキシル化芳香族アミンの群から選ばれる、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
予め決めた量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、および医薬的に許容し得る担体または希釈物を含む密封バイアルを含む、キット。
【請求項３９】
更に、還元剤、バルク剤および弱移動性リガンドの少なくとも１つを含む、請求項３８に記載のキット。
【請求項４０】
予め決めた量の請求項６に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、および医薬的に許容し得る担体または希釈物を含む密封バイアルを含む、キット。
【請求項４１】
更に、還元剤、バルク剤および弱移動性リガンドの少なくとも１つを含む、請求項４０に記載のキット。
【請求項４２】
予め決めた量の請求項１１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、および医薬的に許容し得る担体または希釈物を含む密封バイアルを含む、キット。
【請求項４３】
更に、還元剤、バルク剤または弱移動性リガンドの少なくとも１つを含む、請求項４２に記載のキット。
【請求項４４】
（ａ）予め決めた量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む第１のバイアル；および、（ｂ）医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含む第２のバイアルを含む、キット。
【請求項４５】
更に、還元剤、バルク剤および弱移動性リガンドの少なくとも１つを含む、請求項４４に記載のキット。
【請求項４６】
（ａ）予め決めた量の請求項６に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む第１のバイアル；および（ｂ）医薬的に許容し得る担体または希釈物を含む第２のバイアルを含む、キット。
【請求項４７】
更に、還元剤、バルク剤または弱移動性リガンドの少なくとも１つを含む、請求項４６に記載のキット。
【請求項４８】
（ａ）予め決めた量の請求項１１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む第１のバイアル；および（ｂ）医薬的に許容し得る担体または希釈物を含む第２のバイアルを含む、キット。
【請求項４９】
更に、還元剤、バルク剤または弱移動性リガンドの少なくとも１つを含む、請求項４８に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、様々な循環器病の診断および追跡に有用な検出可能に標識されたマクロファージスカベンジャー受容体拮抗薬を提供し、該循環器病はアテローム硬化症、脆弱性(vulnerable)プラーク、冠動脈疾患、腎疾患、血栓症、並びに凝結、発作、心筋梗塞 、臓器移植、臓器不全および高コレステロール血症に起因する一過性虚血を含むが、これらに限定されない。該マクロファージ受容体拮抗薬は、マクロファージスカベンジャー受容体クラスＡ（scavenger receptor class A; ＳＲ−Ａ）と結合する生体分子であって、このものはアテローム硬化型病変において過剰発現する。該検出可能な標識としては例えば、核シンチグラフィまたはポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）のための放射性核種、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）のための常磁性金属イオンもしくは超常磁性粒子、Ｘ−線もしくはコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）のための重金属イオン、標的超音波検査法（ＵＳ）のためのガス充填微小気泡、光学的な画像診断のための光学的な染料、またはＮＭＲ、蛍光画像診断法もしくは光線力学的療法のためのポルフィリンもしくはテキサフィリン(texaphyrin)を含む。本発明はまた、患者に本発明の検出可能に標識されたスカベンジャー受容体拮抗薬を投与し、そして該病理部位を画像診断することによって、それら血管性病理の検出および画像診断のためのインビボ方法を提供する。本発明はまた、本発明の検出可能に標識されたスカベンジャー受容体拮抗薬を含む医薬的に許容し得る組成物を提供する。
【０００２】
（背景技術）
循環器病は米国において死亡の主要な原因であり、このものは毎年、１００万以上の死が見積られている。アテローム硬化症は冠動脈心疾患の大きな原因であって、西洋国における非偶発的な死亡の主因である（Coopers, E. S.によるCirculation, 1993, 24, 629-632; WHO-MONICA Project. Circulation 1994, 90, 583-612）。アテローム硬化症およびその因果関係（これは、心筋梗塞、アンギナ、臓器不全および発作を含む）の病因、並びに可能な処置を明らかにするのにかなりの努力が払われている。この努力にも関わらず、未解決の問題（これは例えば、アテローム硬化型病変が脆弱になったりおよび生命を危うくする理由および時期、インターベンションの最善の時期、並びに病変の進行の検出および追跡方法を含む）が多数存在する。
【０００３】
多数の危険因子がアテローム硬化症の一因であることが十分に記載されている。該危険因子としては、例えば高血圧症、総血中コレステロールの上昇、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールの高レベル、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールの低レベル、真性糖尿病、重度の肥満症および喫煙を含む（OrfordらによるAm. J. Cardiol, 2000, 86(補遺) 6H-11H）。今日まで、アテローム硬化症の処置は、コレステロールレベルの低下および脂質の改変に集中している。しかしながら、最近の研究により、冠動脈疾患が原因の死亡の４０％は、総コレステロールレベルが２２０ｍｇ／ｄｌ以下である男性において生じることが示されている（OrfordらによるAm. J. Cardiol. 2000, 86（補遺）6H-11H）。
【０００４】
アテローム硬化症において、ＬＤＬの血中レベルの上昇は動脈壁におけるＬＤＬの慢性的な存在を生じる。改変されたＬＤＬは内皮細胞を活性化し、これにより循環性単球を引きつける（OrfordらによるAm. J. Cardiol. 2000, 86（補遺） 6H-11H）。これらの単球は血管壁に侵入し、マクロファージに分化され、そして該改変されたリポタンパク質はスカベンジャー受容体経路によってエンドサイトーシスを被る。この非制限的なとり込みは、最終的にアテローム硬化症における初期段階である脂質充填の泡沫細胞の生成を生じる。マクロファージが改変ＬＤＬを絶えず生成する環境に存在する場合には、コレステリルエステルの脂質液滴が蓄積し、これはその毒性脂質の負荷が原因でマクロファージが死亡するまで続く。次いで、該放出された脂質は、該アテローム硬化型病変の無細胞で壊死性のコアを形成する。続く線維芽細胞、血管平滑筋細胞、循環性単球およびＴ−リンパ球の補充により、該炎症性疾患反応および成熟したアテローム硬化性プラークの形成は完全となる。マクロファージ由来の泡沫細胞はプラークの肩部に集中し、それらの分泌されたプロテイナーゼおよびコラゲナーゼはプラークの破壊の一因となり得て、これは致死的な血栓事象となり得る。
【０００５】
冠動脈アテローム硬化症の進行は、５つの期に分けることができる（FusterらによるN. Engl. J. Med. 1992, 326, 242-250）。１期は彼等の起源の国に関わらず、３０歳以下の年齢のほとんどのヒトに存在する小さなプラークで示される。１期は通常、ゆっくりと進行する（Ｉ型〜ＩＩＩ型の病変）。２期は必ずしも非常に狭窄性でないプラークによって示され、破壊される傾向がある高い脂質含有量を有する（ＩＶ型およびＶａ型の病変）。２期のプラークはその幾何学の変化および壁性血栓の形成についての素因を持って破壊され得る。明確化の点で、このプロセスは３期（Ｉ型病変）であって、このものはその後の狭窄症の増加を伴い、これは恐らくアンギナまたは虚血性突然死を生じる。３期および４期のプラーク由来の壁性血栓および閉鎖性血栓（これらは、結合組織によって器質化されている）は、５期（Ｖｂ型およびＶｃ型病変）の激しい狭窄性または閉鎖性のプラークによって示されるアテローム硬化型のプロセスの進行の一因であり得る。５期の激しい狭窄性プラーク（ここで、静止および／またはディーンドテリアリゼーション(deendothelialization）の現象は血栓および／または筋増殖性(myopreliferative)反応によって悪化し得る）はまた、５期の閉鎖性プラークとなる。冠動脈閉塞の３分の２はこの後期狭窄性タイプのプラークの結果物であり、そしてこのものはプラークの破壊には関連がない。狭窄性が劣る脂質が多いプラークの破壊（このものは閉塞となり、その後に梗塞または他の急性冠動脈症候群となる）と違って、後期狭窄性プラーク由来の閉塞のこのプロセスは、該進行性の激しい狭窄症および虚血は防御的な副行循環を増大させる理由で、無症状となる傾向がある（FusterらによるN. Engl. J. Med. 1992, 326, 242-250）。
【０００６】
アテローム硬化型プラークの形成を検出し、定量化しそして追跡する能力は、これらプラークの安定な冠動脈疾患ヘの進行または脆弱性プラークの破壊によって生じる急性虚血症候群の出現の理由で、臨床的に非常に重要である。アテローム硬化型病変およびプラークの破壊に関係する血栓症の検出のための様々な画像様式が概説されている（Vallabhajosula, S.およびFuster, V.によるJ. Nucl. Med., 1997, 38, 1788-1796; Marmion, M.およびDeutsch, E.によるJ. Nucl. Biol. Med. 1996, 40, 121-131; Cerqueira, M. D.によるSeminars Nucl. Med. 1999, 29, 339-351; Narula, J.によるJ. Nucl. Cardiol. 1999, 6, 81-90; Narula, J.によるNucl. Med. Commun. 2000, 21, 601-608; MeaneyらによるJ. Magn. Reson. Imaging, 1999, 10, 326-338; KnoppらによるJ. Magn. Reson. Imaging, 1999, 10, 314-316; GoyenらによるEur. J. Radiol. 2000, 34, 247-256; BeckerらによるEur. Radiol. 2000, 10, 629-635）。
【０００７】
いくつかの侵襲性および非侵襲性の方法を通常用いて、アテローム硬化症を画像診断したり、並びに該疾患の進行および安定化を評価する。これらの方法としては例えば、冠血管造影法、血管内超音波血管顕微法、血管内磁気共鳴画像法および赤外線カテーテルを用いるプラークの熱画像法を含む。これらの方法を用いて、脆弱性プラークを同定することに成功している。しかしながら、これらの方法は通常侵襲性である。
【０００８】
可溶性マーカー（例えば、Ｐ−セレクチン、フォンウィルブランド因子、アンジオテンシン変換酵素（Ｃ１４６）、Ｃ反応性タンパク質、Ｄ−二量体（IkedaらによるAm. J. Cardiol., 1990, 65, 1693-1696））および活性化された循環性炎症細胞が不安定な狭心症を持つ患者において知られているが、これらの物質が梗塞または死を予言するかどうかは未だ知られていない（MazzoneらによるCirculation, 1993, 88, 358-363）。しかしながら、これらの物質の存在を用いて関与する病変を位置付けることができないことは知られている。
【０００９】
カテーテルに含まれる温度感知性エレメントは、炎症性プロセスおよび細胞増殖が発熱プロセスであるという理論に基づいてプラークを位置付けるのに用いられている。例えば、米国特許第4,986,671号は、赤外線を吸収する物質の層で覆われた光反射性で且つ温度依存性の物質で覆われている弾性レンズによって形成される１個のセンサーを有する光ファイバー(fiber optical)プローブを開示している。それらの装置を用いて、血管内の熱または熱移動といった性質を測定する。それらの装置により、血管中の血圧、血流および血液の温度などのパラメーターを測定する。米国特許第4,752,141号は、接触時の動脈壁の温度を感知するための光ファイバー装置を開示している。しかしながら、接触による温度の識別は、カテーテルが置かれている場所を知る必要がある。カテーテルまたは装置を用いるこれらの方法は侵襲性であって、そして時にはプラークの形成または破壊を生じたりまたはトリガーすることもある。
【００１０】
血管造影図は簡便に管腔の直径を反映し、そして優れた解像度を有する狭窄症の測定を供する。しかしながら、血管造影図は血管壁または様々な組織病理学的な成分を画像診断はしない。それにも関わらず、この方法は冠状動脈、けい動脈および末梢動脈の病変の診断の頼みの綱(mainstay)であり（GalisらによるProc. Acad. Sci. USA, 1995, 92, 402-406; Ambrose, J. A.によるIn: Fuster, V.による(編). Syndromes of Atherosclerosis: correlations of clinical imaging and pathology. ArmonkによるNY: Futura Publishing Company, Inc., 1996, 105-122; Kohler, T. R.によるIn: Fuster, V.による(編). Syndromes of Atherosclerosis: correlations of clinical imaging and pathology. ArmonkによるNY: Futura Publishing Company, Inc., 1996, 205-233; Dinsmore, R. E.およびRivitz, S. M.によるIn: Fuster, V.(編). Syndromes of Atherosclerosis: correlations of clinical imaging and pathology. ArmonkによるNY: Fututa Publishing Company, Inc., 1996, 277-289）、そしてそのものは特異性および感受性が限られているにも関わらず、解剖的な診断のための「極めて良い(gold)基準」である。
【００１１】
流れの仕切(divider)の反対側での下方せん断領域はアテローム硬化症を発生することがよくあるので（KuらによるAtherosclerosis 1995, 5, 292-302）、血管造影図は脆弱性プラークを予想するのに有用であり得る。しかしながら、急性心筋梗塞または突然死を発生するほとんどの患者は、前症状を有せず、血管造影図が非常に劣る（FarbらによるCirculation, 1995, 93, 1701-1709）。ある血管造影データは、通常のプラークプロフィルが非感受性であるがかなり特異的な血栓症の指標であることを示している（KaskiらによるCirculation 1995, 92, 2058-2065）。それらのプラークは進行して完全に閉塞し、一方でそれ以外は等しく進行するが、完全な閉塞の時点にまで達することは少ない（AldemanらによるJ. Am. Coll. Cardiol. 1993, 22, 1141-1154）。閉塞まで急激に進行することは、実際にほとんどの心筋梗塞を説明する（AmbroseらによるJ. Am. Coll. Cardiol. 1988, 12, 56-62; LittleらによるCirculation 1988, 78, 1157-1166）。血管造影法の大きな制約の１つは、びまん性アテローム硬化症が動脈の全管腔を狭め得て、そしてその結果として血管造影法が狭窄症の大きさを過少評価することである。
【００１２】
該プラークの閉塞の大きさは、必ずしも確定的なものではない。研究により、ほとんどの閉鎖性血栓が破裂型または潰瘍型プラークの上で見出されており、血管の直径の５０％より低い狭窄症が生じていると見積もられている。該狭窄症は、アンギナの原因となったりまたは正のトレッドミル試験を与えることはないようである。実際に、心筋梗塞が原因で死亡するほとんどの患者は、肝動脈三枝病変または激しい左心室機能不全を有しない（FarbらによるCirculation 1995, 93, 1701-1709）。
【００１３】
血管顕微法は、管腔よりもむしろ動脈壁の視覚化のためのおよびアテローム硬化型疾患の確認のための別方法である。該血管顕微法は血管造影法によって観察されないプラークおよび表面の特徴を示す。加えて、それは動脈中の該物質の色（赤色、白色または黄色）の観察を可能とし、従って血栓症の検出にとって非常に感受性である。しかしながら、それは病変の表面のみを見ているだけであり、そして該プラークの内部の不均一さを示すものではない。通常の臨床的な道具としては、そのものはカテーテルの厚さおよび本方法の侵襲性が原因で実用的ではない。米国特許第5,217,456号および米国特許第5,275,594号は、組織中で蛍光を誘発する光の使用、および非石灰化組織中で蛍光を刺激するレーザーエネルギーの使用を開示している。これらのタイプの装置はアテローム硬化型プラークと健康な組織を区別するが、脆弱性プラークを危険性に劣る安定なプラークと区別するのに臨床的に有用ではない。
【００１４】
ドップラー流動画像処理を用いる高解像度で且つリアルタイムのＢ−様式超音波検査（二重(Duplex)スキャニング）は、けい動脈の視覚化のための最善の様式の１つとなっている(merged)（PatelらによるStroke 1995, 26, 1753-1758）。壁の厚さの測定、並びにプラークの重量および面積の定量的な分析を測定することができる。該プラークのエコー発生性はプラークの性質を反映する；エコールーセントの不均一なプラークはプラーク内の出血および脂質の両方と関係し、一方でエコー高密度の(echodense) 不均一なプラークは大部分繊維性プラークである。加えて、該プラークの配置（結節に対する壁在）は増殖および血栓の傾向が高い活性な（壁在の）病変を同定することができる（WeinbergerらによるJ. Am. Med. Assoc. 1995, 12, 1515-1521）。該方法は侵襲性でないので、そのものを用いて、アテローム硬化症の危険が増大している個体の経過観察によって、薬物処置の効力を評価したり、またアテローム硬化症の自然の病歴を研究（縦の研究）することができる。しかしながら、下肢の冠動脈および末梢性動脈の場合には、二重スキャニングはこれまでの血管造影法と同じぐらいには臨床的に有用でない。
【００１５】
アテローム硬化型の石灰化は組織化され且つ制御されたプロセスであって、そのものは初期の病変においては少量で存在し得るが、進行性の病変においてはより多く見られる（ErbelらによるEur. HeartによるJ. 2000, 21, 720-732; WexlerらによるCirculation 1996, 94, 1175-1192）。冠状カルシウムと閉塞性冠動脈疾患との間には強い相関があり、そして冠状カルシウムの量は冠動脈疾患の大きさの有用な前兆であると明白に示されている（AgatsonらによるJ. Am. Coll. Cardiol, 1990, 15, 827-832; SchmermundらによるAm. J. Cardiol. 1990, 86, 127-132; BudoffらによるAm. J. Cardiol. 2000, 86, 8-11）。ＭＲＩ、蛍光透視法、電子ビームＣＴ（ＥＢＣＴ）およびラセン(helical)ＣＴは、血管中の石灰沈着性を同定することができる。しかしながら、ＥＢＣＴだけがカルシウムの量または容積を定量化することができる（WexlerらによるCirculation, 1996, 94, 1175-1192）。加えて、心筋のＥＢＣＴ画像は０．１秒毎に得ることができる。該速い画像の獲得時間のために、運動性の(motion)人工的産物(artifact)は除かれる（BrundageらによるIn: Fuster, V.（編）. Syndromes of Atherosclerosis: correlations of clinical imaging and pathology. Armonk, NY: Futura Publishing Company, Inc., 1996, 417-427）。ＥＢＣＴによって検出される冠動脈カルシウムの存在は合併した病変の発生前のアテローム硬化型病変の存在および進行についての高感度な初期マーカーとなり得ることが十分に記載されている（JanowitzらによるAm. J. Cardiol. 1993, 72, 247-254）。
【００１６】
プラーク内のカルシウムの確認においてＥＢＣＴを用いる大きな制約は、再現性である（BeckerらによるEur. Radio; 2000, 10, 629-635）。特に、小さなおよび非常に小さなカルシウムスコア（＜１００）の再現性は、より大きなスコア値の場合よりも低い。加えて、冠状カルシウムのスクリーングにより、ほとんど全くまたは全くカルシウム沈着を有しないアテローム硬化型のプラークを明らかにすることはできず、そしてそれら軟部で脂質の多いプラークは浸潤の血液学的なストレスの結果として破壊される全ての脆弱性のもののうちで最も危険であろう（Carrington, C.によるDiagonstic Imaging, 2000, (4月), 48-53; DohertyらによるAm. Heart. J. 1999, 137, 806-814）。
【００１７】
赤血球および血小板が破壊の部位に集る結果として、凝血が生じ、そして動脈を遮断し、そのために心発作が生じる。生物学的には、石灰化病変は恐らく安定な病変であって、破壊される傾向が低いので、カルシウムは理想的なマーカーではない。より最近のデータは、冠状カルシウムスコアが心筋かん流の欠落、プラークの負荷(burden)または心血管事象を予言するようではないことを示している（RumbergerらによるJ. A.によるCirculation, 1998, 97, 2095-2097; Polak, J. F.によるRadiology, 2000, 216, 323-324）。
【００１８】
血管の管腔内の正の造影としての血流の画像を得るための勾配エコー法を用いる磁気共鳴法は、通常の血管造影法に似ている（Doyle, M.およびPohost, G.によるIn: Fuster, V.による（編). Syndromes of Atherosclerosis: correlations of clinical imaging and pathology. Armonk, NY: Futura Publishing Company, Inc., 1996, 313-332; Grist, T.およびTurski, P. A.によるIn: Fuster, V.による(編). Syndromes of Atherosclerosis: correlations of clinical imaging and pathology. Armonk, NY: Futura Publishing Company, Inc., 1996, 333-362）。冠動脈の磁気共鳴血管撮影（ＭＲＡ）は現在開発中であり、そして解像度は１ｍｍ3の範囲内である。ＭＲＡ法は血管の管腔の画像を与え、一方でＭＲＩ研究は該血管によって供給される組織に及ぼす該疾患の影響を評価するために行うことが多い。高解像度（０．４ｍｍ）の速いスピンエコー画像法およびコンピュータ処理法における最近の開発は、インビボでのアテローム硬化型プラークの活性および内膜肥厚を視覚化する（YuanらによるJ. Magn. Reson. Imaging 1994, 4, 43-49）。
【００１９】
けい動脈アテローム硬化症を有する患者における最近の臨床的な研究においては、ＭＲＩは脂質コア、繊維性キャップ、石灰化、正常な媒質、外膜(adventia)、プラーク間の出血および急性血栓症の区別を可能とする最初の非侵襲性画像様式であった（ToussaintらによるAtheroscler. Thromb. 1995, 15, 1533-1542; ToussaintらによるCirculation 1996, 94, 932-938）。コントラスト増大性の急速撮像法の重要な利点は、高い精度で詳細な「機能的情報」を与える能力である（McVein, E. R. によるMagn. Reson. Imaging 1996, 14, 137-150; Glover, G. D.およびHerfkins, R. J.によるRadiology 1988, 207, 289-235）。
【００２０】
最近の２０年の間に、多数の放射性トレーサーが、アテローム硬化症に関与するいくつかの分子および細胞タイプに基づいて開発されている。アテローム硬化型病変を画像診断するためのこれら放射性トレーサーの潜在的な有用性は動物モデルにおいて研究されており、そしてこのことは最近概説されている（Vallabhajosula, S.およびFuster, V.によるJ. Nucl. Med. 1997, 38, 1788-1796; Cerqueira, M. D.によるSeminars, Nucl. Med. 1997, 29, 339-351; Narula, J.によるJ. Nucl. Cardiol. 1999, 6, 81-90; Narula, J.によるNucl. Med. Commun. 2000, 21, 601-608）。一般的に、放射標識のタンパク質および血小板は、アテローム硬化症の画像診断剤としてのいくつかの臨床的な可能性が分かっているが、標的／バックグラウンドの比率および標的／血液の比率が乏しいために、これらの剤は、冠動脈病変またはけい動脈病変でさえも画像診断するのに理想的ではない。放射標識ペプチド、抗体画分および代謝性トレーサー（例えば、ＦＤＧ）はアテローム硬化症の非侵襲性画像診断における核シンチグラフィ法についての新たな機会を与えると考えられる。しかしながら、アテローム硬化症の非侵襲性画像法は、それらの内因性の欠点（例えば、ＭＲＩおよびＣＴと比較した低解像度）に主に起因して核方法に対するチャレンジを有する。
【００２１】
これらの方法のほとんどは、アテローム硬化症の形態学的なおよび機能的なパラメータのいくつかを同定し、そして該疾患に関連する危険比率の定量的なまたは半定量的な評価を提供する。アテローム硬化型プラークの組成物の知識は該病変の進行におけるウィンドウを提供することができ、このものはインターベンションのための特異的な治療学方法の開発となり得る。しかしながら、これらの診断学的な方法は、侵襲性であったりあるいは根底にある病態生理に関する情報（例えば、該プラークの細胞成分および分子レベルでの該プラーク内の各成分の生物学的な性質）をほとんど与えない。
【００２２】
例えば、様々な循環器病（例えば、アテローム硬化症、脆弱性プラーク、冠動脈疾患、腎疾患および血栓症、並びに凝固、発作、心筋梗塞、臓器移植、臓器不全および高コレステロール血症に起因する一過性虚血）を診断しそして追跡するための非侵襲性の方法が要求されている。該非侵襲性の方法は、該プラークについての根底にある病態生理に関する情報（例えば、該プラークの細胞成分および分子レベルでの該プラーク内の各成分の生物学的な性質）を与えるであろう。
【００２３】
（発明の詳細な記載）
アテローム硬化症に関与する主要な機構は、液体浸潤、細胞侵襲、増殖および血栓形成を含む。アテローム硬化型病変の分子画像法は、プラーク−脂質コア、マクロファージ浸潤、または増殖性平滑筋細胞という３つの主成分のうちの１つを標的とすることが期待される（Ross, R.によるNature, 1993, 362, 801-809）。いずれか１成分の優位はプラークの挙動を決定するので、ある成分の存在を検出することは該プラークの予後結果に取り組むことを仮定するものであるとするのは論理的である（Ross, R.によるNature, 1993, 362, 801-809）。大きな壊死性脂質のコアの存在は、破壊に対するプラークの脆弱性の一因である。該プラークの強いマクロファージの浸潤はサイトカインおよびマトリックスメタロプロテイナーゼの放出を生じ、その結果、該プラークは破壊される傾向がある。平滑筋細胞の有病率はプラークに対する安定性を示すものであるが、速い増殖は速い進行性の管腔狭窄症（例えば、血管形成後の再狭窄）に関係する。従って、アテローム硬化症の分子画像法においてこれら３成分のうちの１つを選択的に標的とすることは可能である。
【００２４】
マクロファージは、アテローム硬化症の発生において重要な役割を果たしていることが知られる。マクロファージはそれらのＬＤＬ受容体を下方調節し、ｍＲＮＡを発現し、そして改変ＬＤＬに対する新規な受容体についての新規なタンパク質製造を行う。この受容体はＬＤＬの全ての改変形態を認識し、そしてマクロファージスカベンジャー受容体（ＭＳＲ）として知られている。多数の研究が、広範囲な分子と結合するスカベンジャー受容体の存在を報告している。マクロファージスカベンジャー受容体は、動脈壁中でのマクロファージによるｏｘ−ＬＤＬのとり込みを媒介することによってアテローム硬化症の発生において重要な役割を果たしていると提案されている。
【００２５】
該スカベンジャー受容体は３つのクラスに分類されている。クラスＡスカベンジャー受容体としては、Ｉ型およびＩＩ型マクロファージスカベンジャー受容体（ＳＲ−ＡＩおよびＳＲ−ＡＩＩ）を含む。Ｉ型のＳＲ−Ａは、更にＣ−末端システイン豊富なドメインを含む点で、ＩＩ型のＳＲ−Ａとは異なる。クラスＢスカベンジャー受容体（ＳＲ−Ｂ）としては、脂肪酸トランスロカーゼ(Translocase)（ＣＤ３６）およびＳＲ−Ｂ１を含む。クラスＢスカベンジャー受容体はまたマクロファージ上に位置し、そしてｏｘ−ＬＤＬ、アポトーシス細胞およびアニオン性リン脂質に対する親和性を有する。最近、新規なクラスのスカベンジャー受容体がマクロシアリン(Macrosialin)（ＣＤ６８）として同定されている。
【００２６】
ＳＲ−Ａの発現は、活性マクロファージ（このものは、例えばアテローム硬化型プラークなどの浸潤の領域に蓄積される）に主に拘束される。加えて、該ＳＲ−Ａはまた、宿主防御における炎症性反応、細胞活性化、接着および細胞−細胞の相互作用において重要な役割を果たしており、このことによりＳＲ−Ａはアテローム硬化型プロセスにおいて多機能プレイヤーであることが分かっている。従って、ＳＲ−Ａは標的として作用し、そして該ＳＲ−Ａ受容体と結合する生体分子はアテローム硬化症（例えば、脆弱性プラーク）の診断のための新規な画像診断剤として使用することができる。
【００２７】
該ＳＲ−Ａと結合する分子は通常ポリアニオン性高分子であって、これは例えば、アセチルＬＤＬ（ａｃＬＤＬ）、酸化型ＬＤＬ（ｏｘＬＤＬ）、ポリリボヌクレオチド、多糖類、リポ多糖類、リポテイコ酸、デキストラン硫酸およびアニオン性リン脂質（例えば、ホスファチジルセリン）を含む。マクロファージと結合する放射標識生体分子は動物モデルにおけるアテローム硬化型病変を画像診断するのに使用されており、そしてそのうちのいくつかはヒトにおいて研究されている。これらとしては例えば、放射標識ＬＤＬおよび酸化型ＬＤＬ（AtsmaらによるAtherosclerosis and Thrombosis 1993, 13, 78-83; IulianoらによるAtherosclerosis 1996, 126, 131-141）、並びにＴｃ−９９ｍ標識ジアデノシンテトラホスフェート（ElmalehらによるProc. Natl. Acad. Sci. USA 1988, 95, 691-695）を含む。Ｉ−１２５−標識ＬＤＬのとり込みはマクロファージ内における酸化型ＬＤＬの蓄積に起因し、そしてそれは公知の酸化剤であるビタミンＥの投与によって抑制することができることが分かっている。けい動脈アテローム硬化症を有する患者の場合には、Ｔｃ−９９ｍ−ＬＤＬのとり込みはマクロファージが多い軟部の病変において観察され、一方で成熟した石灰化線維プラークは放射標識ＬＤＬを蓄積しなかった（LeesらによるAtherosclerosis 1988, 8, 461-468; VirgoliniらによるEur. J. Nucl. Med. 1991, 18, 948-951）。
【００２８】
最近、小分子である非ペプチドマクロファージＳＲ−Ａ拮抗薬がＳＲ−Ａに対するμＭ結合アフィニティーを有すると報告されている（LyskoらによるJ. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 289, 1277-1285）。ＰＣＴ特許出願ＷＯ99/07382号、ＷＯ00/06147号およびＷＯ00/03704号は、ＳＲ−Ａ拮抗薬群および循環器病の処置におけるそれらの可能な使用を開示している。チャート１は、ＰＣＴ特許出願ＷＯ99/07382号、ＷＯ00/06147号およびＷＯ00/03704号に開示されているＳＲ−Ａ受容体拮抗薬の一般的な構造を示す。これらのジアミドジフェノレート化合物の例の製造は開示されている（例えば、AnsonらによるJ. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 6593-6605）。しかしながら、アテローム硬化症および脆弱性プラークの診断または検出のための、これらＳＲ−Ａ拮抗薬またはそれらの金属キレート体（これは、金属イオンの直結または金属キレート体との結合のいずれかによって生成する）の使用は開示されていない。
チャート１．ＰＣＴ特許出願ＷＯ99/97382、ＷＯ00/06147およびＷＯ00/03704に開示されているＳＲ−Ａ受容体拮抗薬
【化１】
2004530654.tif 000002
【００２９】
従って、本発明の１態様は、様々な循環器病（例えば、アテローム硬化症、脆弱性プラーク、冠動脈疾患、腎疾患および血栓症、並びに凝固、発作、心筋梗塞、臓器移植、臓器不全および高コレステロール血症に起因する一過性虚血）の診断および追跡に有用な検出可能に標識されたＳＲ−Ａ拮抗薬である。該検出可能に標識されたＳＲ−Ａ拮抗薬は、放射性医薬品、ＭＲＩ画像診断剤またはＸ−線造影剤として有用である。
【００３０】
［１］本発明の１態様は、式(Ｉ)：
Ｍ−Ｃh−Ｌn−(ＢＭ)n
（Ｉ）
の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
上記式中、
Ｍは、99mＴｃ、117mＳｎ、111Ｉｎ、97Ｒｕ、67Ｇａ、68Ｇａ、89Ｚｒ、177Ｌｕ、47Ｓｃ、105Ｒｈ、188Ｒｅ、60Ｃｕ、62Ｃｕ、64Ｃｕもしくは67Ｃｕ；原子番号２１〜２９、４２〜４４もしくは５８〜７０の常磁性金属イオン；または、原子番号２１〜３１、３９〜４９、５０、５６〜８０、８２、８３もしくは９０の重金属イオンから選ばれる放射性核種である。
Ｃhは、式：
【化２】
2004530654.tif 000003
の群から選ばれる式を有する金属キレート因子である。
ここで、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7およびＡ8は各々独立して、ＮＲ19、ＮＲ19Ｒ20、Ｓ、ＳＨ、Ｏ、ＯＨ、ＰＲ19、ＰＲ19Ｒ20、Ｐ(Ｏ)Ｒ21Ｒ22、またはＬnとの直結の群から選ばれる。
Ｅは、直結、ＣＨまたはスペーサー基であって、ここで該スペーサー基は各々独立して、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル、０〜３個のＲ23で置換されたアリール、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ3〜Ｃ10)シクロアルキル、０〜３個のＲ23で置換されたヘテロシクロ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル（ここで、該ヘテロシクロ基は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜１０員のヘテロ環系である）、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ6〜Ｃ10)アリール−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル−(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、および５〜１０員のヘテロ環系（ここで、該ヘテロ環系は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有し且つ０〜３個のＲ23で置換される）の群から選ばれる。
Ｒ19またはＲ20の一方が電子である場合には他方もまた電子であるという条件で、Ｒ19およびＲ20は各々独立して、Ｌnとの直結、水素、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル、０〜３個のＲ23で置換されたアリール、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ3〜Ｃ10)シクロアルキル、０〜３個のＲ23で置換されたヘテロシクロ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル（ここで、該ヘテロシクロ基は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜１０員のヘテロ環系である）、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ6〜Ｃ10)アリール−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル−(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、５〜１０員のヘテロ環系（ここで、該ヘテロ環系は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有し且つ０〜３個のＲ23で置換される）、および電子の群から選ばれる。
Ｒ21およびＲ22は各々独立して、Ｌnとの直結、−ＯＨ、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル、０〜３個のＲ23で置換されたアリール、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ3〜Ｃ10)シクロアルキル、０〜３個のＲ23で置換されたヘテロシクロ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル（ここで、該ヘテロシクロ基は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜１０員のヘテロ環系である）、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ6〜Ｃ10)アリール−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル−(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、および５〜１０員のヘテロ環系（ここで、該ヘテロ環系は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有し且つ０〜３個のＲ23で置換される）の群から選ばれる。
各Ｒ23は独立して、Ｌnとの直結、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ24、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ24、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ24)2、−ＣＨＯ、−ＣＨ2ＯＲ24、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ24、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ24a、−ＯＲ24、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ24)2、−ＮＲ25Ｃ(＝Ｏ)Ｒ24、−ＮＲ25Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ24a、−ＮＲ25Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ24)2、−ＮＲ25ＳＯ2Ｎ(Ｒ24)2、−ＮＲ25ＳＯ2Ｒ24a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ24a、−ＳＲ24、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ24a、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ24)2、−Ｎ(Ｒ24)2、−ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨＲ24、＝ＮＯＲ24、ＮＯ2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＯＲ24、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＮＲ24Ｒ24a、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、２−(１−モルホリノ)エトキシ、(Ｃ1〜Ｃ5)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ4)アルケニル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルメチル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルコキシアルキル、０〜２個のＲ24で置換されたアリール、および５〜１０員のヘテロ環系（ここで、該ヘテロ環系は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する）の群から選ばれる。
Ｒ24、Ｒ24aおよびＲ25は各々独立して、Ｌnとの直結、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、フェニル、ベンジル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハライド、ニトロ、シアノおよびトリフルオロメチルの群から選ばれる。
Ｌnは、式：
((Ｗ)h−(ＣＲ13Ｒ14)g)x−(Ｚ)k−((ＣＲ13aＲ14a)g'−(Ｗ)h')x'
を有する連結基である。
ここで、各Ｗは独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ、ＮＲ15Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ15、Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、 ＯＣ(＝Ｏ)、ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＨ、(ＯＣＨ2ＣＨ2)s、(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)s'、(ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2)s"、(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)tおよび(ａａ)t'の群から選ばれて、
各ａａは独立して、アミノ酸である。
Ｚは、０〜３個のＲ16で置換されたアリール、０〜３個のＲ16で置換された(Ｃ3〜Ｃ10)シクロアルキル、および５〜１０員のヘテロ環系（ここで、該へテロ環系は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し且つ０〜３個のＲ16で置換される）の群から選ばれる。
Ｒ13、Ｒ13a、Ｒ14、Ｒ14aおよびＲ15の各々は独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、０〜３個のＲ16で置換された(Ｃ1〜Ｃ5)アルキル、０〜３個のＲ16で置換されたアリール、０〜３個のＲ16で置換されたベンジル、０〜３個のＲ16で置換された(Ｃ1〜Ｃ5)アルコキシ、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ17、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ17、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ17、ＮＨＲ17、Ｒ17、およびＣhとの直結の群から選ばれる。
各Ｒ16は独立して、Ｃhとの直結、ＣＯＯＲ17、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ17、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ17、ＯＨ、ＮＨＲ17、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、−ＰＯ3Ｈ2、−ＯＳＯ3Ｈ、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜１個のＲ18で置換された(Ｃ1〜Ｃ5)アルキル、０〜１個のＲ18で置換された(Ｃ1〜Ｃ5)アルコキシ、および５〜１０員のヘテロ環系（ここで、該ヘテロ環系は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し且つ０〜３個のＲ17で置換される）の群から選ばれる。
各Ｒ17は独立して、Ｈ、０〜１個のＲ18で置換されたアルキル、０〜１個のＲ18で置換されたアリール、５〜１０員のヘテロ環系（ここで、該ヘテロ環系は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し且つ０〜１個のＲ18で置換される）、０〜１個のＲ18で置換された(Ｃ3〜Ｃ10)シクロアルキル、０〜１個のＲ18で置換されたポリアルキレングリコ−ル、０〜１個のＲ18で置換された炭水化物、０〜１個のＲ18で置換されたシクロデキストリン、０〜１個のＲ18で置換されたアミノ酸、０〜１個のＲ18で置換されたポリカルボキシアルキル、０〜１個のＲ18で置換されたポリアザアルキル、０〜１個のＲ18で置換されたペプチド（ここで、該ペプチドは２〜１０個のアミノ酸を含む）、３,６−Ｏ−ジスルホ−Ｂ−Ｄ−ガラクトピラノシル、ビス(ホスホノメチル)グリシン、およびＣhとの直結の群から選ばれる。
Ｒ18は、Ｃhとの直結である。
ｋは、０、１または２から選ばれる。
ｈは、０、１または２から選ばれる。
ｈ'は、０、１または２から選ばれる。
ｇは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から選ばれる。
ｇ'は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から選ばれる。
ｓは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から選ばれる。
ｓ'は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から選ばれる。
ｓ''は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から選ばれる。
ｔは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から選ばれる。
ｔ'は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から選ばれる。
ｘは、０、１、２、３、４または５から選ばれる。
ｘ'は、０、１、２、３、４または５から選ばれる。
ｎは、１〜１０の整数である。
ＢＭは、式：
【化３】
2004530654.tif 000004
のＳＲ−Ａ拮抗薬である。
ここで、
Ｒ1は独立して、Ｈ、Ｒ1−ベンズアミド、Ｒ1−ベンジルエーテル、Ｒ1−ベンジルアミノ、アミノ、フルオロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アリールオキシ、ハロアリール、アリール、アルコキシまたは１,２−ベンゾから選ばれるか；あるいは、
Ｒ1は、それが置換する６員アリール環と一緒になってナフタレン分子を形成する縮合環である。
Ｒ2は、Ｌnとの直結である。そして、
ｍは、１〜４の整数である］
【００３１】
［２］本発明の別の態様は、Ｃhが式：
【化４】
2004530654.tif 000005
［式中、
Ａ1は、ＯＨ、およびＬnとの直結の群から選ばれる。
Ａ2、Ａ4およびＡ6は各々、Ｎである。
Ａ3、Ａ5およびＡ8は各々、ＯＨである。
Ａ7は、Ｌnとの直結またはＬnとのＮＨ−結合である。
Ｅは、０〜１個のＲ23で置換されたＣ2アルキルである。そして、
Ｒ23は、＝Ｏである］
である、態様［１］の化合物を提供する。
【００３２】
［３］本発明の別の態様は、Ｃhが式：
【化５】
2004530654.tif 000006
［式中、
Ａ1は、ＯＨ、およびＬnとの直結の群から選ばれる。
Ａ2、Ａ3およびＡ4は各々、Ｎである。
Ａ5、Ａ6およびＡ8は各々、ＯＨである。
Ａ7は、Ｌnとの直結である。
Ｅは、０〜１個のＲ23で置換されたＣ2アルキルである。そして、
Ｒ23は、＝Ｏである］
である、態様［１］の化合物を提供する。
【００３３】
［４］本発明の別の態様は、Ｃhが式：
【化６】
2004530654.tif 000007
［式中、
Ａ1は、ＮＨ2である。
Ｅは、直結である。
Ａ2は、ＮＨＲ19である。
Ｒ19は、Ｒ23で置換されたヘテロ環であって、該ヘテロ環はピリジンまたはピリミジンから選ばれる。
Ｒ23は、Ｌnとの直結、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ24またはＣ(＝Ｏ)Ｒ24から選ばれる。
Ｒ24は、Ｌnとの直結である。
Ｒ30は、−ＣＯ2Ｒ31、−ＯＲ31、−ＳＯ3Ｈおよび−Ｎ(Ｒ31)2の群から選ばれる。そして、
各Ｒ31は独立して、水素およびメチルの群から選ばれる］
である、態様［１］の化合物を提供する。
【００３４】
［５］本発明の別の態様は、ＣhがＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＴＥＴＡ、ＴＲＩＰＡ、ＨＥＴＡ、ＤＯＴＡ−ＮＨＳ、ＴＥＴＡ−ＮＨＳ、ＤＯＴＡ(Ｇｌｙ)３−Ｌ−(ｐ−イソチオシアネート)−Ｐｈｅ−アミドおよびＤＯ３Ａの群から選ばれる、態様［１］の化合物を提供する。
【００３５】
［６］本発明の別の態様は、式(Ｉ)：
Ｍ−Ｃh−Ｌn−(ＢＭ)n
（Ｉ）
の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
上記式中、
Ｍは、99mＴｃ、117mＳｎ、111Ｉｎ、97Ｒｕ、67Ｇａ、68Ｇａ、89Ｚｒ、177Ｌｕ、47Ｓｃ、105Ｒｈ、188Ｒｅ、60Ｃｕ、62Ｃｕ、64Ｃｕもしくは67Ｃｕ；原子番号２１〜２９、４２〜４４もしくは５８〜７０の常磁性金属イオン；または、原子番号２１〜３１、３９〜４９、５０、５６〜８０、８２、８３もしくは９０の重金属イオンから選ばれる放射性核種である。
Ｃhは、式：
【化７】
2004530654.tif 000008
の群から選ばれる式を有する金属キレート因子である。
ここで、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7およびＡ8は各々独立して、ＮＲ19、ＮＲ19Ｒ20、Ｓ、ＳＨ、Ｏ、ＯＨ、ＰＲ19、ＰＲ19Ｒ20、Ｐ(Ｏ)Ｒ21Ｒ22、またはＬnとの直結の群から選ばれる。
Ｅは、直結、ＣＨまたはスペーサー基であって、ここで該スペーサー基は各々独立して、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル、０〜３個のＲ23で置換されたアリール、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ3〜Ｃ10)シクロアルキル、０〜３個のＲ23で置換されたヘテロシクロ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル（ここで、該ヘテロシクロ基は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜１０員のヘテロ環系である）、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ6〜Ｃ10)アリール−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル−(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、および５〜１０員のヘテロ環系（ここで、該ヘテロ環系は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有し且つ０〜３個のＲ23で置換される）の群から選ばれる。
Ｒ19またはＲ20の一方が電子である場合には他方もまた電子であるという条件で、Ｒ19およびＲ20は各々独立して、Ｌnとの直結、水素、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル、０〜３個のＲ23で置換されたアリール、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ1〜Ｃ10)シクロアルキル、０〜３個のＲ23で置換されたヘテロシクロ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル（ここで、該ヘテロシクロ基は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜１０員のヘテロ環系である）、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ6〜Ｃ10)アリール−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル−(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、５〜１０員のヘテロ環系（ここで、該ヘテロ環系は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有し且つ０〜３個のＲ23で置換される）、および電子の群から選ばれる。
Ｒ21およびＲ22は各々独立して、Ｌnとの直結、−ＯＨ、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル、０〜３個のＲ23で置換されたアリール、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ3〜Ｃ10)シクロアルキル、０〜３個のＲ23で置換されたヘテロシクロ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル（ここで、該ヘテロシクロ基は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜１０員のヘテロ環系である）、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ6〜Ｃ10)アリール−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル、０〜３個のＲ23で置換された(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル−(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、および５〜１０員のヘテロ環系（ここで、該ヘテロ環系は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有し且つ０〜３個のＲ23で置換される）の群から選ばれる。
各Ｒ23は独立して、Ｌnとの直結、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ24、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ24、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ24)2、−ＣＨＯ、−ＣＨ2ＯＲ24、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ24、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ24a、−ＯＲ24、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ24)2、−ＮＲ25Ｃ(＝Ｏ)Ｒ24、−ＮＲ25Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ24a、−ＮＲ25Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ24)2、−ＮＲ25ＳＯ2Ｎ(Ｒ24)2、−ＮＲ25ＳＯ2Ｒ24a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ24a、−ＳＲ24、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ24a、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ24)2、−Ｎ(Ｒ24)2、−ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨＲ24、＝ＮＯＲ24、ＮＯ2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＯＲ24、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＮＲ24Ｒ24a、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、２−(１−モルホリノ)エトキシ、(Ｃ1〜Ｃ5)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ4)アルケニル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルメチル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルコキシアルキル、０〜２個のＲ24で置換されたアリール、および５〜１０員のヘテロ環系（ここで、該ヘテロ環系は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する）の群から選ばれる。
Ｒ24、Ｒ24aおよびＲ25は各々独立して、Ｌnとの直結、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル、フェニル、ベンジル、(Ｃ1〜Ｃ10)アルコキシ、ハライド、ニトロ、シアノおよびトリフルオロメチルの群から選ばれる。
Ｌnは、式：
((Ｗ)h−(ＣＲ13Ｒ14)g)x−(Ｚ)k−((ＣＲ13aＲ14a)g'−(Ｗ)h')x'
を有する連結基である。
ここで、各Ｗは独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ、ＮＲ15Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ15、Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、 ＯＣ(＝Ｏ)、ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＨ、(ＯＣＨ2ＣＨ2)s、(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)s'、(ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2)s"、(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)tおよび(ａａ)t'の群から選ばれて、
各ａａは独立して、アミノ酸である。
Ｚは、０〜３個のＲ16で置換されたアリール、０〜３個のＲ16で置換された(Ｃ3〜Ｃ10)シクロアルキル、および５〜１０員のヘテロ環系（ここで、該へテロ環系は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し且つ０〜３個のＲ16で置換される）の群から選ばれる。
Ｒ13、Ｒ13a、Ｒ14、Ｒ14aおよびＲ15の各々は独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、０〜３個のＲ16で置換された(Ｃ1〜Ｃ5)アルキル、０〜３個のＲ16で置換されたアリール、０〜３個のＲ16で置換されたベンジル、０〜３個のＲ16で置換された(Ｃ1〜Ｃ5)アルコキシ、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ17、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ17、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ17、ＮＨＲ17、Ｒ17、およびＣhとの直結の群から選ばれる。
各Ｒ16は独立して、Ｃhとの直結、ＣＯＯＲ17、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ17、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ17、ＯＨ、ＮＨＲ17、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＯＳＯ3Ｈ、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜１個のＲ18で置換された(Ｃ1〜Ｃ5)アルキル、０〜１個のＲ18で置換された(Ｃ1〜Ｃ5)アルコキシ、および５〜１０員のヘテロ環系（ここで、該ヘテロ環系は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し且つ０〜３個のＲ17で置換される）の群から選ばれる。
各Ｒ17は独立して、Ｈ、０〜１個のＲ18で置換されたアルキル、０〜１個のＲ18で置換されたアリール、５〜１０員のヘテロ環系（ここで、該ヘテロ環系は独立して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し且つ０〜１個のＲ18で置換される）、０〜１個のＲ18で置換された(Ｃ3〜Ｃ10)シクロアルキル、０〜１個のＲ18で置換されたポリアルキレングリコ−ル、０〜１個のＲ18で置換された炭水化物、０〜１個のＲ18で置換されたシクロデキストリン、０〜１個のＲ18で置換されたアミノ酸、０〜１個のＲ18で置換されたポリカルボキシアルキル、０〜１個のＲ18で置換されたポリアザアルキル、０〜１個のＲ18で置換されたペプチド（ここで、該ペプチドは２〜１０個のアミノ酸を含む）、３,６−Ｏ−ジスルホ−Ｂ−Ｄ−ガラクトピラノシル、ビス(ホスホノメチル)グリシン、およびＣhとの直結の群から選ばれる。
Ｒ18は、Ｃhとの直結である。
ｋは、０、１または２から選ばれる。
ｈは、０、１または２から選ばれる。
ｈ'は、０、１または２から選ばれる。
ｇは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から選ばれる。
ｇ'は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から選ばれる。
ｓは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から選ばれる。
ｓ'は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から選ばれる。
ｓ''は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から選ばれる。
ｔは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から選ばれる。
ｔ'は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から選ばれる。
ｘは、０、１、２、３、４または５から選ばれる。
ｘ'は、０、１、２、３、４または５から選ばれる。
ｎは、１〜１０の整数である。
ＢＭは、式：
【化８】
2004530654.tif 000009
のＳＲ−Ａ拮抗薬である。
ここで、
Ｒ1は独立して、Ｈ、Ｒ1−ベンズアミド、Ｒ1−ベンジルエーテル、Ｒ1−ベンジルアミノ、アミノ、フルオロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アリールオキシ、ハロアリール、アリール、アルコキシまたは１,２−ベンゾから選ばれるか；あるいは、
Ｒ1は、それが置換する６員アリール環と一緒になってナフタレン分子を形成する縮合環である。
Ｒ2は、Ｌnとの直結である。
ｍは、１〜４の整数である。
Ｍ'は、Ｆｅ(ＩＩＩ)、Ｏｓ(ＩＩＩ)、Ｃｏ(ＩＩＩ)、Ｎｉ(ＩＩ)またはＣｕ(ＩＩ)から選ばれる金属イオンである。
Ｍ''は、Ｖ＝Ｏ、Ｍｏ＝ＯまたはＲｅ＝Ｏから選ばれる金属含有分子である。
Ｌは、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、トリアリールアルキルホスフィン、ピリジンまたはピリジンアナログ（これは、ピリジン環上に適当な置換基を有する）から選ばれる補助リガンドである］
【００３６】
［７］本発明の別の態様は、Ｃhが式：
【化９】
2004530654.tif 000010
［式中、
Ａ1は、ＯＨ、およびＬnとの直結の群から選ばれる。
Ａ2、Ａ4およびＡ6は各々、Ｎである。
Ａ3、Ａ5およびＡ8は各々、ＯＨである。
Ａ7は、Ｌnとの直結またはＬnとのＮＨ−結合である。
Ｅは、０〜１個のＲ23で置換されたＣ2アルキルである。そして、
Ｒ23は、＝Ｏである］
である、態様［６］の化合物を提供する。
【００３７】
［８］本発明の別の態様は、Ｃhが式：
【化１０】
2004530654.tif 000011
［式中、
Ａ1は、ＯＨ、およびＬnとの直結の群から選ばれる。
Ａ2、Ａ3およびＡ4は各々、Ｎである。
Ａ5、Ａ6およびＡ8は各々、ＯＨである。
Ａ7は、Ｌnとの直結である。
Ｅは、０〜１個のＲ23で置換されたＣ2アルキルである。そして、
Ｒ23は、＝Ｏである］
である、態様［８］の化合物を提供する。
【００３８】
［９］本発明の別の態様は、Ｃhが式：
【化１１】
2004530654.tif 000012
［式中、
Ａ1は、ＮＨ2である。
Ｅは、直結である。
Ａ2は、ＮＨＲ19である。
Ｒ19は、Ｒ23で置換されたヘテロ環であって、該ヘテロ環はピリジンまたはピリミジンから選ばれる。
Ｒ23は、Ｌnとの直結、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ24またはＣ(＝Ｏ)Ｒ24から選ばれる。
Ｒ24は、Ｌnとの直結である。
Ｒ30は、−ＣＯ2Ｒ31、−ＯＲ31、−ＳＯ3Ｈおよび−Ｎ(Ｒ31)2の群から選ばれる。そして、
各Ｒ31は独立して、水素およびメチルの群から選ばれる］
である、態様［６］の化合物を提供する。
【００３９】
［１０］本発明の別の態様は、ＣhがＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＴＥＴＡ、ＴＲＩＴＡ、ＨＥＴＡ、ＤＯＴＡ−ＮＨＳ、ＴＥＴＡ−ＮＨＳ、ＤＯＴＡ(Ｇｌｙ)３−Ｌ−(ｐ−イソチオシアネート)−Ｐｈｅ−アミドおよびＤＯ３Ａの群から選ばれる、態様［６］の化合物を提供する。
【００４０】
［１１］本発明の別の態様は、式：
【化１２】
2004530654.tif 000013
［式中、
Ｍは、60Ｃｕ、62Ｃｕ、64Ｃｕまたは67Ｃｕから選ばれる放射性核種である。
Ｍ'は、99mＴｃまたは188Ｒｅである。
Ｒ1は独立して、Ｈ、Ｒ1−ベンズアミド、Ｒ1−ベンジルエーテル、Ｒ1−ベンジルアミノ、アミノ、フルオロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アリールオキシル、ハロアリール、アリール、アルコキシまたは１,２−ベンゾから選ばれるか；あるいは、
Ｒ1はそれが置換する６員アリール環と一緒になってナフタレン分子を形成する縮合環である。
Ｒ2は独立して、Ｈ、フルオロアルキル、ハロ、アリールオキシ、ハロアリール、アリール、アルコキシまたは１,２−ベンゾから選ばれるか；あるいは、
Ｒ2はそれが置換する６員アリール環と一緒になってナフタレン分子を形成する縮合環である。
ｍは、１〜４の整数である。そして、
Ｌは、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、トリアリールアルキルホスフィン(triarylyalkylphosphine)、ピリジン、または該ピリジン環上に適当な置換基を有するピリジンアナログから選ばれる補助リガンドである］
の化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩を提供する。
【００４１】
［１２］本発明の別の態様は、患者（例えば、ヒト）における循環器病を診断する方法を提供する。該方法は、該診断が必要な患者に有効な量の態様［１］、［２］、［３］、［４］または［５］の化合物を投与して、そして該化合物の存在を検出することを含む。
【００４２】
［１３］本発明の別の態様は、循環器病がアテローム硬化症、脆弱性プラーク、冠動脈疾患、腎疾患、血栓症、並びに凝結、発作、心筋梗塞 、臓器移植、臓器不全および高コレステロール血症に起因する一過性虚血から選ばれる、態様［１２］の方法を提供する。
【００４３】
［１４］本発明の別の態様は、患者における循環器病を追跡する方法を提供する。該方法は、該追跡が必要な患者に有効な量の態様［１］、［２］、［３］、［４］または［５］の化合物を投与して、そして該化合物の存在を検出することを含む。
【００４４】
［１５］本発明の別の態様は、循環器病がアテローム硬化症、脆弱性プラーク、冠動脈疾患、腎疾患、血栓症、並びに凝結、発作、心筋梗塞 、臓器移植、臓器不全および高コレステロール血症に起因する一過性虚血から選ばれる、態様［１２］の方法を提供する。
【００４５】
［１６］本発明の別の態様は、患者におけるアテローム硬化型病変の進行を追跡する方法を提供する。該方法は、該追跡の必要な患者に有効な量の態様［１］、［２］、［３］、［４］または［５］の化合物を投与して、そして該化合物の存在を検出することを含む。
【００４６】
［１７］本発明の別の態様は、患者における脆弱性プラークを検出する方法を提供する。該方法は、該検出が必要な患者に有効な量の態様［１］、［２］、［３］、［４］または［５］の化合物を投与して、そして該化合物の存在を検出することを含む。
【００４７】
［１８］本発明の別の態様は、検出法が磁気共鳴画像法を含む態様［１２］、［１３］、［１４］、［１５］、［１６］または［１７］の方法を提供する。
【００４８】
［１９］本発明の別の態様は、検出法がＸ−線画像法を含む態様［１２］、［１３］、［１４］、［１５］、［１６］または［１７］の方法を提供する。
【００４９】
［２０］本発明の別の態様は、患者における循環器病を診断する方法を提供する。該方法は、該診断が必要な患者に有効な量の態様［６］、［７］、［８］、［９］または［１０］の化合物を投与して、そして該化合物の存在を検出することを含む。
【００５０】
［２１］本発明の別の態様は態様［２０］の方法を提供し、循環器病はアテローム硬化症、脆弱性プラーク、冠動脈疾患、腎疾患、血栓症、並びに凝結、発作、心筋梗塞 、臓器移植、臓器不全および高コレステロール血症に起因する一過性虚血から選ばれる。
【００５１】
［２２］本発明の別の態様は患者における循環器病を追跡する方法を提供する。該方法は、該追跡が必要な患者に有効な量の態様［６］、［７］、［８］、［９］または［１０］の化合物を投与して、そして該化合物の存在を検出することを含む。
【００５２】
［２３］本発明の別の態様は、循環器病がアテローム硬化症、脆弱性プラーク、冠動脈疾患、腎疾患、血栓症、並びに凝結、発作、心筋梗塞 、臓器移植、臓器不全および高コレステロール血症に起因する一過性虚血から選ばれる、態様［２２］の方法を提供する。
【００５３】
［２４］本発明の別の態様は、患者におけるアテローム硬化型病変の進行を追跡する方法を提供する。該方法は、該追跡の必要な患者に有効な量の態様［６］、［７］、［８］、［９］または［１０］の化合物を投与して、そして該化合物の存在を検出することを含む。
【００５４】
［２５］本発明の別の態様は、患者における脆弱性プラークを検出する方法を提供する。該方法は、該検出が必要な患者に態様［６］、［７］、［８］、［９］または［１０］の化合物を投与して、そして該化合物の存在を検出することを含む。
【００５５】
［２６］本発明の別の態様は、検出法が磁気共鳴画像法を含む態様［２０］、［２１］、［２２］、［２３］、［２４］または［２５］の方法を提供する。
【００５６】
［２７］本発明の別の態様は、検出法がＸ−線画像法を含む態様［２０］、［２１］、［２２］、［２３］、［２４］または［２５］の方法を提供する。
【００５７】
［２８］本発明の別の態様は、患者における放射性画像法を提供する。該方法は、該放射性画像が必要な患者に請求項１１に記載の化合物を投与して、そして該化合物の存在を検出することを含む。
【００５８】
［２９］本発明の別の態様は、予め決めた量の態様［１］、［２］、［３］、［４］または［５］の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、および医薬的に許容し得る担体または希釈物を含む医薬組成物を提供する。
【００５９】
［３０］本発明の別の態様は、有効な量の安定化剤を更に含む態様［２９］の医薬組成物を提供する。
【００６０】
［３１］本発明の別の態様は、安定化剤がアスコルビン酸、ベンジルアルコール、ゲンチジン酸もしくはその金属塩、ｐ−アミノ安息香酸もしくはその塩、システアミン、５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸もしくはその金属塩、ニコチン酸もしくはその金属塩、ニコチンアミド、ポリヒドロキシル化芳香族化合物、芳香族アミンまたはヒドロキシル化芳香族アミンから選ばれる、態様［３０］の医薬組成物を提供する。
【００６１】
［３２］本発明の別の態様は、予め決めた量の態様［６］、［７］、［８］、［９］もしくは［１０］の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、および医薬的に許容し得る担体または希釈物を含む、医薬組成物を提供する。
【００６２】
［３３］本発明の別の態様は、有効な量の安定化剤を更に含む態様［３２］の医薬組成物を提供する。
【００６３】
［３４］本発明の別の態様は、安定化剤がアスコルビン酸、ベンジルアルコール、ゲンチジン酸もしくはその金属塩、ｐ−アミノ安息香酸もしくはその塩、システアミン、５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸もしくはその金属塩、ニコチン酸もしくはその金属塩、ニコチンアミド、ポリヒドロキシル化芳香族化合物、芳香族アミンまたはヒドロキシル化芳香属アミンから選ばれる、態様［３３］の医薬組成物を提供する。
【００６４】
［３５］本発明の別の態様は、予め決めた量の態様［１１］の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、および医薬的に許容し得る担体または希釈物を含む医薬組成物を提供する。
【００６５】
［３６］本発明の別の態様は、有効な量の安定化剤を更に含む態様［３５］の医薬組成物を提供する。
【００６６】
［３７］本発明の別の態様は、安定化剤がアスコルビン酸、ベンジルアルコール、ゲンチジン酸もしくはその金属塩、ｐ−アミノ安息香酸もしくはその塩、システアミン、５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸もしくはその金属塩、ニコチン酸もしくはその金属塩、ニコチンアミド、ポリヒドロキシル化芳香族化合物、芳香族アミンまたはヒドロキシル化芳香族アミンから選ばれる、態様［３６］の医薬組成物を提供する。
【００６７】
［３８］本発明の別の態様は、密封バイアルを含むキットを提供する。該密封キットは、予め決めた量の態様［１］、［２］、［３］、［４］もしくは［５］の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、および医薬的に許容し得る担体または希釈物を含む。
【００６８】
［３９］本発明の別の態様は、還元剤、バルク剤および弱移動性リガンドの少なくとも１つを更に含む態様［３８］のキットを提供する。
【００６９】
［４０］本発明の別の態様は、密封バイアルを含むキットを提供する。該密封キットは、予め決めた量の態様［６］、［７］、［８］、［９］もしくは［１０］の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、および医薬的に許容し得る担体または希釈物を含む。
【００７０】
［４１］本発明の別の態様は、還元剤、バルク剤および弱移動性リガンドの少なくとも１つを更に含む態様［４０］のキットを提供する。
【００７１】
［４２］本発明の別の態様は、密封バイアルを含むキットを提供する。該密封キットは、予め決めた量の態様［１１］の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、および医薬的に許容し得る担体または希釈物を含む。
【００７２】
［４３］本発明の別の態様は、還元剤、バルク剤または弱移動リガンドの少なくとも１つを更に含む態様［４２］のキットを提供する。
【００７３】
［４４］本発明の別の態様は、（ａ）予め決めた量の態様［１］、［２］、［３］、［４］もしくは［５］の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む第１のバイアル；および（ｂ）医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含む第２のバイアルを含む、キットを提供する。
【００７４】
［４５］本発明の別の態様は、還元剤、バルク剤および弱移動性リガンドの少なくとも１つを更に含む態様［４４］のキットを提供する。
【００７５】
［４６］本発明の別の態様は、（ａ）予め決めた量の態様［６］、［７］、［８］、［９］もしくは［１０］に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む第１のバイアル；および（ｂ）医薬的に許容し得る担体または希釈物を含む第２のバイアルを含む、キットを提供する。
【００７６】
［４７］本発明の別の態様は、還元剤、バルク剤または弱移動性リガンドの少なくとも１つを更に含む、態様［４６］のキットを提供する。
【００７７】
［４８］本発明の別の態様は、（ａ）予め決めた量の態様［１１］の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む第１のバイアル；および（ｂ）医薬的に許容し得る担体または希釈物を含む第２のバイアルを含む、キットを提供する。
【００７８】
［４９］本発明の別の態様は、還元剤、バルク剤または弱移動性リガンドの少なくとも１つを更に含む、態様［４８］のキットを提供する。
【００７９】
［５０］本発明の別態様は、医学的な治療法または診断法における使用のための、態様［１］、［２］、［３］、［４］または［５］の化合物を提供する。
【００８０】
［５１］本発明の別態様は、放射性医薬品、ＭＲＩ造影剤またはＸ−線造影剤としての、態様［１］、［２］、［３］、［４］または［５］の化合物の使用を提供する。
【００８１】
［５２］本発明の別態様は、患者における循環器病を診断するための、または患者における循環器病を追跡するための薬物の製造における、態様［１］、［２］、［３］、［４］または［５］の化合物の使用を提供する。
【００８２】
［５３］本発明の別の態様は、循環器病がアテローム硬化症、脆弱性プラーク、冠動脈疾患、腎疾患および血栓症、並びに凝固、発作、心筋梗塞 、臓器移植、臓器不全および高コレステロール血症に起因する一過性虚血から選ばれる、態様［５２］の化合物の使用を提供する。
【００８３】
［５４］本発明の別の態様は、患者におけるアテローム硬化型病変の進行を追跡するためのまたは脆弱性プラークを検出するための薬物の製造における、態様［１］、［２］、［３］、［４］または［５］の化合物の使用を提供する。
【００８４】
［５５］本発明の別の態様は、医学的な治療法または診断法における使用のための、態様［６］、［７］、［８］、［９］または［１０］の化合物を提供する。
【００８５】
［５６］本発明の別の態様は、放射性医薬品、ＭＲＩ造影剤またはＸ−線造影剤としての、態様［６］、［７］、［８］、［９］または［１０］の化合物の使用を提供する。
【００８６】
［５７］本発明の別の態様は、患者における循環器病を診断するためのまたは患者における循環器病を追跡するための薬物の製造における、態様［６］、［７］、［８］、［９］または［１０］の化合物の使用を提供する。
【００８７】
［５８］本発明の別の態様は、態様［５７］の化合物の使用を提供し、該循環器病はアテローム硬化症、脆弱性プラーク、冠動脈疾患、腎疾患および血栓症、並びに凝結、発作、心筋梗塞 、臓器移植、臓器不全および高コレステロール血症に起因する一過性虚血から選ばれる。
【００８８】
［５９］本発明の別の態様は、患者におけるアテローム硬化型病変の進行を追跡するためのまたは脆弱性プラークを検出するための薬物の製造における、態様［６］、［７］、［８］、［９］または［１０］の化合物の使用を提供する。
【００８９】
［６０］本発明の別の態様は、医学的な治療法または診断法において使用するための、態様［１１］の化合物を提供する。
【００９０】
本発明の別の態様は、放射性医薬品としての態様［１１］の化合物の使用を提供する。
【００９１】
［６２］本発明の別の態様は、放射性画像のための薬物の製造における、態様［１１］の化合物の使用を提供する。
【００９２】
本発明のある特徴（これは、明瞭さのために別個の態様の内容に記載する）をまた、１態様において組み合わせて供することもできると認識される。逆に、本発明の様々な特徴（これは、簡潔のために１態様の内容に記載する）をまた、別々にまたはいずれかのサブコンビネーションで供することもできる。
【００９３】
本発明に開示されている造影剤は放射性同位体と結合したＳＲ−Ａ拮抗薬であって、該放射性同位体はγ線シンチグラフィまたはポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）に有用である。あるいは、該ＳＲ−Ａ標的受容体拮抗薬は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）のための常磁性金属キレート体または超常磁性粒子の１つまたは複数と結合する。該ＳＲ−結合分子はまた、微小気泡を被包したりまたは安定化するのに使用するリン脂質または高分子物質と結合することもでき、このことにより組織損傷の部位での位置決定後に、このものを超音波画像法によって検出可能でもあり得る。ＳＲ−Ａは活性マクロファージ（これは、脆弱性プラークの塊の２０〜２５％を含む）によって発現するので、本発明に開示する該画像診断剤を、脆弱性プラークを検出しおよびアテローム硬化型病変の進行を追跡するという両方のために使用することができる。
【００９４】
ＳＲ−Ａ標的生体分子を放射性核種と結合させる場合には、該画像診断剤は標的特異的な放射性医薬品として使用することができる。該放射性核種がγ線シンチグラフィーのためのγ線エミッター（例えば、Ｔｃ−９９ｍ）であり得たり、または該放射性核種がＰＥＴ撮影法のためのポジトロンエミッター（例えば、Ｆ−１８）であり得る。放射性同位体が金属である場合には、該画像診断剤は金属放射性医薬品と呼ばれることが多く、このものは４つの成分：該ＳＲ−Ａ拮抗薬標的分子、リンカー、二機能性キレート因子（ＢＦＣ）および金属放射性核種を含むことが多い。
【００９５】
該ＳＲ−Ａ受容体−標的分子は、ビヒクルとして機能する。該ＳＲ−Ａ標的分子は、該放射性核種を活性マクロファージ上の受容体部位にまで運ぶ。該ＳＲ−Ａ受容体標的分子は、ペプチド、ペプチド擬態または非ペプチド受容体リガンドであり得る。該放射性核種は、γ線シンチグラフィまたはＰＥＴ撮影法のための放射線源である。二機能性キレート因子（ＢＦＣ）は該ＳＲ−Ａ受容体拮抗薬と該放射性核種との間に存在し、このものはいくつかの配位結合によって金属イオンと強く結合し、そして直接にまたはリンカーによるかのいずれかで該標的分子と共有結合する。ＢＦＣの選択は、該金属放射性核種の性質および酸化状態によって大きく決まる。該リンカーは、単純な炭化水素鎖、長いポリ(エチレングリコール)（ＰＥＧ）、ポリアニオン性ペプチド配列またはカチオン性ペプチド配列であり得て、このものは薬物動態学の改変に使用されることが多い。本発明において、ポリアニオン性高分子はＳＲ−Ａ受容体についての天然のリガンドであるので、ポリアニオン性ペプチド配列の使用が有益であることを証明することができる。場合により、代謝可能なリンカーを用いて、血液のクリアランスを増大したりおよびバックグラウンド活性を低下させて、その結果標的とバックグラウンドとの比率を改善する。
【００９６】
放射性核種（これは例えば、18Ｆ、99mＴｃ、131Ｉ、123Ｉ、117mＳｎ、111Ｉｎ、67Ｇａ、68Ｇａ、89Ｚｒ、62Ｃｕ、64Ｃｕおよび67Ｃｕを含むが、これらに限定されない）は、診断用画像法のために提案されている。該放射性核種の選択は、物理的な性質および核の性質（半減期およびνエネルギー）、利用能および費用に大きく依存する。発生装置システムは短命な娘同位体に減衰する長命な親同位体から構成されるので、通常、発生装置が発生する放射性核種が理想的であると考えられる。該娘同位体は、イオン交換クロマトグラフィーまたは溶媒抽出のいずれかによって、該親同位体から容易に分離することができる。
【００９７】
核医学において使用される放射性医薬品のほぼ８０％は、99mＴｃ標識化合物である。臨床的使用における99mＴｃがそれら秀でた立場である理由は、非常に好ましい物理学的な性質および原子核的な性質である。６時間の半減期は、放射性医薬品の製造を実施するのにおよび有用な画像を集めるのに十分に長い。同時に、それは、ミリキューリー量の99mＴｃ放射能の投与を可能にするのには十分に短く、患者への有意な放射線量を伴わわない。該単色１４０ｋｅＶ光子を容易に視準(collimate)して、優れた空間的な解像度(resolution)の画像を得る。その上、99mＴｃは商業的な99Ｍｏ−99mＴｃ発生装置から低コストで容易に入手することができる。
【００９８】
ＳＲ−Ａ受容体拮抗薬の99mＴｃ標識の場合、二機能性キレート因子としては例えば、Ｎ2Ｓ2ジアミンジチオール、Ｎ2Ｓ2ジアミンジチオール、Ｎ2Ｓ2モノアミドモノアミドジチオール、Ｎ3Ｓアミンジアミドチオール、Ｎ3Ｓトリアミドチオール、およびＨＹＮＩＣを含み、これらはトリシン／水溶性ホスフィン、トリシン／ピリジンアナログ、またはトリシン／置換イミン(imime)Ｎ含有ヘテロ環と組み合わせて使用した場合に、様々な三次元リガンド系を形成する。これらの三次元リガンド系は、米国特許第5,744,120号、米国特許第6,010,679号、米国特許第5,879,659号、およびＰＣＴ特許出願番号ＷＯ98/53858号に開示されている。様々な99mＴｃ標識方法が、いくつかの総説に記載されている（Liu, S.およびEdwards, D. S.によるChem. Rev. 1999, 99, 2235-2268; Jurisson, S.およびLydon, J. D.によるChem. Rev. 1999, 99, 2205-2218; Anderson, C. J.およびWelch, M. J.によるChem. Rev. 1999, 99, 2219-2234; Volkert, W. A.およびHoffman, T, J.によるChem. Rev. 1999, 99, 2269-2292; LiuらによるBioconjugate Chem. 1997, 8, 621-636）。放射標識後に、得られる反応混合物を場合により、１つ以上のクロマトグラフィー法（例えば、Ｓｅｐ−Ｐａｃｋまたは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ））を用いて精製することができる。好ましい放射標識方法とは、標識後の精製を伴わずに、キレート化を達成することができる方法である。
【００９９】
本発明はまた、アテローム硬化症および脆弱性プラークを画像診断するためのキット製剤をも提供する。通常、99mＴｃベースの放射性医薬品キットは、高い放射標識収率を得るために、全テクネチウム（99mＴｃおよび99Ｔｃ）の量に対して過剰量のＢＦＣ−誘導化ＳＲ−Ａ受容体拮抗薬、還元剤（例えば、塩化スズ(ＩＩ)）、および必要ならば他の成分（例えば、バルク剤または弱移動性リガンド）を含む。該キットは、溶液でまたは凍結乾燥した形態で得ることができる。キットは、毎日の調製のために購入しそして保存することができる。多くの場合に、99mＴｃ標識化は［99mＴｃ］過テクネチウム酸(pertechnetate)を該キットに加えることによって簡単に達成することができる。過剰量のＢＦＣ−誘導化ＳＲ−Ａ受容体拮抗薬の使用により、該放射標識ＳＲ−Ａ拮抗薬と受容体との結合の遮断は生じないであろう。また、いずれの副作用または所望しない薬理的な応答のいずれをも生じないであろう。
【０１００】
111Ｉｎおよび他の金属放射性核種（例えば、67Ｇａ、68Ｇａ、89Ｚｒ、62Ｃｕ、64Ｃｕおよび67Ｃｕ）の場合、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）、テトラアザシクロドデカン−１,４,７,１０−テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）およびそれらの誘導体はＢＦＣとしての選択の候補であろう。該大環状キレート因子（例えば、ＤＯＴＡ）は、それらの高度に予め構築化された大環状リガンドフレームワークに起因して、高度に安定な金属キレート体を形成することが知られる。ＤＯＴＡおよびその誘導体もまた、様々な診断用および治療用の放射性核種（例えば、111Ｉｎおよび90Ｙ）を用いて、タンパク質（抗体または抗体断片）およびペプチドの放射標識のためのＢＦＣｓとして使用されている。KrejcarekおよびTucker（Biochem. Biophys. Res. Commun. 1976, 77, 581-588）は混合酸無水物による活性ＤＴＰＡアナログを開発しており、このものはタンパク質と結合することができる。その後、Hnatowichら（Science 1983, 220, 613-616）は、同じ目的のためにＤＴＰＡの環状無水物を使用した。これらの直鎖ＢＦＣｓは様々な金属イオン（例えば、Ｉｎ−１１１）と結合し、そして熱力学的に安定な金属キレート体を形成する。しかしながら、直鎖ＢＦＣｓの金属キレート体は動力学的に不安定であり、このことは該金属キレート体からの放射性核種の損失に寄与し、そして激しい骨髄毒性を引き起こすことが多い。Gansowら（Bioconjugate Chem. 1991, 2, 187-194; Inorg. Chem. 1986, 25, 2772-2781）は、置換されたＤＴＰＡアナログ群を製造しており、このものは溶液の安定性が改善された金属キレート体を形成する。
【０１０１】
Mearesおよび共同研究者は、最初に大環状ＢＦＣｓを製造し（Anal. Biochem. 1985, 148, 249-253; Nucl. Med. Biol. 1986, 13, 311-318; J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 6266-6267）、このものは高い熱力学的な安定性および動力学的な不活性を有する67Ｃｕおよび90Ｙキレート体を形成する。３次元空洞を有する大環状キレート体は特に関心が持たれる。その理由は、該金属キレート体の高い安定性、ある金属イオンに対する実質的な選択性（これは、供与原子の特定の空間配置を強化したりまたは該リガンド骨格中に異なる供与原子を導入するかのいずれかによる）、および非キレート形態の前構築化した配座に適合するそれらの能力のためである。非キレートリガンドの前構築化の大きさが高ければ高いほど、該複合体はより安定である。
【０１０２】
最近の２０年間、ＰＥＴ撮影法は、ほとんど恐らく同位体の短い半減期、発生装置システムの利用能（特に、同位体産生の）、放射性トレーサの運搬および分布のために学術的な研究においてのみ使用されてきた。ＰＥＴ同位体を単位用量ベースで多数の地方の顧客に供給することができる外部商人の展開およびＰＥＴ撮影用ＳＰＥＣＴカメラの適応性により、この画像診断様式の使用が増大し始めている（Phelps, M. E.によるJ. Nucl. Med. 2000, 41, 661-681; Bar-ShalomらによるSeminars Nucl. Med. 2000, 30, 150-185; O' Doherty, M. J.によるNucl. Med. Commun. 2000, 21, 224-229; Nunan, T. O.およびHain, S. F.によるNucl. Med. Commun. 2000, 21, 2229-233; Maisley, M. N.によるNucl. Med. Commun, 2000, 21, 234-236; Barrington, S. F. Nucl. Med, Commun. 2000, 21, 237-240; Delbeke, D.によるJ. Nucl. Med. 1999, 40, 1706-1715; Duncan, K.によるJ. Nucl. Med. Technol. 1998, 26, 228-234; HaynesらによるJ. Nucl. Med. 2000, 41, 309-324; Welch, M.およびMcCarthy, T. J.によるJ. Nucl. Med. 2000, 41, 315-317）。
【０１０３】
ＰＥＴ撮影法のための適当な同位体の選択は困難な仕事である。通常、該同位体は５１１ｋｅＶポジトロン放射以外の減衰を有しないことが非常に望まれる。このことは、エネルギーに起因する空間的な解像度の減損を最少とし、そして患者についての放射線負荷を軽減するであろう。受容体ベースの標的特異的な放射性医薬品に対する高い比活性により、発生装置ベースの同位体が要求される。発生装置産生の同位体を用いると、輸送、運搬または品質のコントロールがよりずっと容易でもある。親同位体の半減期は長く、一方で対応する娘同位体の半減期は短い。加えて、該親同位体の産生についてのコストおよび濃縮(enriched)源（これは、該親同位体の産生のため）の利用能もまた考慮される。
【０１０４】
18Ｆは、サイクロトロン産生のＰＥＴ同位体である。比較的に長い半減期（ｔ1/2は１１０分である）により、地方の供給者が臨床場所にまで18Ｆ−ＦＤＧ放射性トレーサーを船で運んだり(ship)、および臨床家が有用な画像を集めるのを可能とする。18Ｆは、内在性の生物学的な化合物（例えば、２−デオキソ−Ｄ−グルコース）中に容易にとり込まれ得る。ＭＲＩの足跡後に、ＦＤＧ  ＰＥＴ撮影用のモービルトレイラーの最近の開発は、小さな施設が最新式のＰＥＴサービスにアクセスするのを可能とした。
【０１０５】
ＰＥＴ同位体が18Ｆである場合には、該標的特異的なＰＥＴ放射性医薬品は公知の方法に従って、容易に製造することができる（Vaidyanathan, G.およびZalutsky, M. R.によるBioconjugate Chem. 1990, 1, 269−273; Vaidyanathan, G.およびZalutsky, M. R.によるNucl. Med. Biol. 1992, 19, 275-281; Vaidyanathan, G.およびZalutsky, M. R.によるBioconjugate Chem. 1994, 5, 352-364; Vaidyanathan, G.およびZalutsky, M. R.によるNucl. Med. Biol. 1995, 22, 759-764; Sutcliffe-GouldenらによるBioorg, Med. Chem. Lett. 2000, 10, 1501-1503）。通常、活性な18Ｆ含有中間体（例えば、Ｎ−スクシンイミジル４−[18Ｆ]フルオロベンゾエート）を高収率で且つ高い放射化学純度で製造して、次いでこのものをＳＲ−Ａ受容体拮抗薬のアミノ基と接合させて４−[18Ｆ]フルオロベンゾイル接合体を得る。該18Ｆ標識ＳＲ−Ａ受容体拮抗薬を、通常のカラムカラムクロマトグラフィー法によるか、またはＨＰＬＣ法（これは、サイズ排除または逆相のいずれかを用いる）による簡単なろ過によって容易に精製することができる。好ましい方法は、該18Ｆ標識ＳＲ−Ａ受容体拮抗薬を高い比活性および高い放射化学純度で製造することができる方法である。
【０１０６】
本発明の別の態様は有効な量の安定剤の１つ以上を含有する安定な放射性医薬品組成物に関し、ここで、該安定化剤はアスコルビン酸、ベンジルアルコール、ゲンチジン酸もしくはその金属塩、ｐ−アミノ安息香酸もしくはその金属塩、システアミン、５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸もしくはその金属塩、ニコチン酸もしくはその金属塩、ニコチンアミン、およびヒドロキシル化芳香族アミンから選ばれる。
【０１０７】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）は、強磁場に置かれた試料中の原子核の磁気モーメントによる高周波エネルギーの吸収に基づく。ヒトの身体についての通常の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）は、最も豊富な種類の核、水（および、ある程度は脂肪）中の水素に主にあてにする。健康な組織と患部組織との識別のために、適当な造影が必須である。それら造影は、水中の濃度差だけではなく、ＮＭＲ緩和時間Ｔ1およびＴ2（これは、局所移動度(local mobility)および相互作用に関連する）にも依存する。該ＭＲＩ造影剤を用いて、組織のシグナル強度を変えることによって疾患の診断を改善する。造影剤は１／Ｔ1および１／Ｔ2の両方を増加して、それらの性質および適用する磁場に依存する大きさを変える。組織中での１／Ｔ1の変化のパーセントは１／Ｔ1のパーセントよりもずっと大きいので、おおよそ同じ量だけ１／Ｔ1および１／Ｔ2を増大させる剤（例えば、ガドリニウム(ＩＩＩ)）を、Ｔ1−加重画像法を用いて視覚化するのが最も良い（CaravanらによるChem. Rev. 1999, 99, 2293-2352）。酸化鉄粒子は通常、１／Ｔ1よりも１／Ｔ2においてずっと大きな変化を引き起こし、そしてＴ2−加重スキャンを用いて最も良く観察された。
【０１０８】
ＭＲＩ診断は、比較的に新しく且つ速く成長している画像診断様式である。ほんの２０年の間に、そのものは様々な疾患について広く許容される診断様式となった。他の造影剤と比較すると、該ＭＲＩ造影剤は組織中での濃度(concentration)解像度が優れている。加えて、ＭＲＩ造影剤は、Ｘ−線またはγ線放射ヘの曝露を含まない。該ガドリニウムキレート体は、例外的に十分に耐性な造影媒体のクラスであることが分かっている。特に、ガドリニウムＭＲＩ造影剤はＣＴのためのヨウ素化造影媒体との区別としていずれの腎毒性を示さない（Runge, V. M.によるJ. Magn. Reson. Imaging 2000, 12, 205-213）。
【０１０９】
一般的に、周囲の組織への分布を伴わずに標的組織内での造影剤の蓄積がより特異的になればなるほど、得られる病変−組織の造影は良くなる。造影剤の標的組織ヘのより良い運搬を追跡するのにいくつかの方法が存在する。通常の方法では、部位特異的な蓄積を有する分子の調査および製造について努力が向けられている。この方法の例としては、Ｇｄ−ポルフィリン複合体およびＧｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡ（Ｅｏｖｉｓｔ：ＥＯＢ−ＤＴＰＡ＝エトキシベンジルジエチレントリアミンペンタ酢酸）を含み、このものは高い胆汁分泌画分および肝臓実質のＭＲシグナル強度における優位な効果を特徴とする常磁性肝胆汁性(heptobilliary)造影剤である（SternらによるActa Radiological 2000, 41, 255-262）。しかしながら、これらの化合物の診断学的に有益な標的／バックグラウンドの比率は、それらの低い特異性に起因してかなり低い。
【０１１０】
別方法は、標的に特異的な担体分子の使用によって目的部位で蓄積する磁気的な標識の使用である。最適には、該標的はＭＲＩにとって十分な大きさの臓器であって、また高い血流を有しなければいけない。該標的生体分子としては例えば、抗体、抗体断片、ペプチド、多糖類、非ペプチド受容体リガンドおよびリポソームを含む。これらについては、概説されている（WeisslederらによるMagnetic Resonance Quarterly 1992, 8, 55-63; CaravanらによるChem. Rev. 1999, 99, 2293-2352）。
【０１１１】
概念的に、標的特異的な常磁性造影剤の開発は、高解像度のＭＲＩ法および標的生体分子（例えば、抗体、抗体断片、ペプチド、多糖類、非ペプチド受容体リガンドおよびリポソーム）の高い特異性との組み合わせを使用する。それら標的特異的な造影剤を開発する際の主な挑戦は、十分な量の常磁性金属キレート体または超常磁性酸化鉄粒子を患部組織に運搬することである。
【０１１２】
該造影剤の蓄積を増大させる１方法は、ペプチド媒介性の細胞による運搬機構を使用することである。多数のペプチド−およびタンパク質−媒介性の運搬システムが、遺伝子療法における遺伝子またはウイルスの細胞による運搬のために使用されている（LindgrenらによるTreads in Pharmaceutical Sciences 2000, 21, 99-103; Schwartz, J. J.およびZhang, S. -YによるCurrent Openions in Molecular Therapeutics, 2000, 2, 162-167）。過去５年間において、いくつかのペプチドが見せかけのエネルギー非依存性経路によって真核生物細胞の原形質膜を通って転座することが実証されている。細胞中への侵入の機構は未知のままであることが多いが、これら細胞浸透性ペプチドを用いて、分子量がそれ自身よりも数倍大きい高分子（例えば、タンパク質）を（FawellらによるProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1994, 91, 664-668; Bayley, H.によるNat. Biotechnol. 1999, 17, 1066-1067）、ペプチドを（LinらによるJ. Biol. Chem. 1995, 270, 14255-14258; Schlesenner, H. J.によるJ. Neurosci. Res. 1996, 46, 258-262）、アンチセンスオリゴヌクレオチドを（MorrisらによるNucleic Acids Res. 1997, 25, 2730-2736; AntopolskyらによるBioconjugate Chem. 1999, 10, 598-606）、ペプチド核酸を（Pooga, M.によるNat. Biotechnol. 1998, 16, 857-861）、およびプラスミドＤＮＡを（SinghらによるBioconjugate Chem. 1999, 10, 745-754）内部移行するのに成功している。最近、ＨＩＶ−ＴＡＴペプチドが、大環状ガドリニウムキレート体の哺乳動物細胞中への内部移行に使用されている（BhordeらによるBioconjugate Chem. 2000, 11, 301-305）。同じＨＩＶ−ＴＡＴペプチドがまた、磁気的なナノ粒子のマウス脾臓由来のリンパ球への（JosephsonらによるBioconjugate Chem. 1999, 10, 186-191）、またはマウス神経前駆細胞への（LewinらによるNat. Biotechnol. 2000, 17, 401-414）内部移行のために使用されている。ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ99/67284は、診断用標識（これは、放射性核種または常磁性金属イオンである）と一緒での細胞膜浸透性ペプチド誘導体の診断用医薬品の使用を開示している。
【０１１３】
ＳＲ−Ａ受容体拮抗薬を常磁性金属イオン（例えば、Ｇｄ3+）または超常磁性酸化鉄粒子と結合させる場合には、該画像診断剤は標的特異的なＭＲＩ造影剤として使用することができるであろう。インジウムと同様に、ランタニド金属イオンはまた、ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、並びにそれらの誘導体と非常に安定な金属キレート体を形成する。ＤＴＰＡキレート体およびＤＯＴＡキレート体が最近詳細に概説されている（Liu, S.およびEdwards D. S. によるBioconjugate Chemistry, 2001, 12, 7-34）。ＤＴＰＡ−およびＤＯＴＡ−関連のキレート体の場合には、ＳＲ−Ａ受容体拮抗薬の誘導体化および結合についての３つの可能な方法が存在する。第１の方法は、該誘導体化または結合が該キレート因子骨格の１炭素原子上での方法である。第２の方法は、該誘導体化または結合がアセテートキレート手(arm)のメチレン−炭素原子上での方法である。これらの方法において、該生体分子の誘導体化または接合は、該金属キレート体の熱力学的な安定性および動力学的な不安定性における有意な変化を生じない。第３の方法は、該誘導体化または接合がＣＯ−Ｎアミド結合による１アセテート基上での方法である。カルボキシレート−Ｏと比較して、カルボニル−Ｏは、イッテリウムおよびランタニド金属イオンに対して比較的に弱い供与体である。このことにより、対応する金属キレート体のより低い熱力学的な安定性を生じることが多い。しかしながら、その金属複合体の動力学的な不安定性は比較的に不変のままである。
【０１１４】
米国特許第4,678,667号において、Mearesらは診断学的なおよび治療学的な使用における銅キレート接合体を開示している。該二機能性の大環状キレート体としては例えば、置換されたＤＯＴＡ、ＴＥＴＡ、ＴＲＩＴＡおよびＨＥＴＡを含む。該リンカーは長さが少なくとも８原子長であって、該リンカーの結合位置はポリアミン大環状分子の炭素原子上である。米国特許第5,428,156号は、生体分子の接合のためのＤＯＴＡ、ＴＥＴＡ、ＤＯＴＡ−ＮＨＳ（ＮＨＳはＮ−ヒドロキシスクシンアミドである）およびＴＥＴＡ−ＮＨＳエステルの製造法を開示している。Mearesら（ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ95/26206号および米国特許第5,958,374号）はまた、放射性核種標識のキレート化剤複合体の製造法を開示している。そのものは、ＢＦＣとしてＤＯＴＡ(Ｇｌｙ)3−Ｌ−(ｐ−イソチオシアネート)−Ｐｈｅ−アミドを具体的に開示している。該ぶら下がり(pendant)リンカーとしてはまた、−ＣＨ2Ｏ−(ＡＡ)m−(ＡＡ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ)（ここで、ＡＡはアミノ酸ジラジカルであり、グリシンジラジカルである−ＮＨＣＨ2ＣＯ−がより好ましい）を含む。Gansowら（ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ89/11475号、ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ91/14458号、米国特許第4,923,985号および米国特許第5,428,154号）は、４−アミノフェニル−ＤＯＴＡの製造法、および生体分子（例えば、抗体）の放射標識のためのＢＦＣとしてのその使用を開示している。Parkerら（ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ87/05030号、ＰＣＴ特許番号ＷＯ89/01476号、欧州特許第0382583B1および欧州特許第0382583A1）はＢＦＣｓとしてのＤＯＴＡアナログ群を開示しており、このものは生体分子（例えば、タンパク質（特に抗体）、ペプチドまたは炭水化物）と結合して接合化合物を形成する。該リンカーおよび接合基は４つのアセテートキレート手のいずれか１つまたは該大環状骨格の炭素原子の１つと結合する。Watsonらは（ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ9012050号およびＰＣＴ特許出願番号ＷＯ9306868号）は、診断用画像法および放射線療法において有用なポリキレート体およびそれらの金属キレート体を開示している。該大環状キレート分子はアミド結合によって該骨格分子（デンドリマーまたはポリリジン）と結合する。米国特許第5,053,053号は、ＢＦＣｓとしてのＤＯＴＡおよびＤＯ３Ａのアナログ群を開示している。ＤＯ３ＡベースのＢＦＣｓの場合には、該接合基は４つのアミン−窒素原子のうちの１つと結合したリンカーと結合する。ＤＯＴＡ誘導体の場合には、該リンカー基は、該大環状骨格上の炭素原子の１つまたは該４つのアセテートキレート手の１つのメチレン炭素のいずれかと結合する。Tweedleら（欧州特許0292689A2；米国特許第4,885,363号、米国特許第5,474,756号および米国特許第5,846,519号）はＭＲＩ造影画像法のための金属キレート体、特に中性電荷のものを開示している。そのものはまた、生体分子の放射標識のためのＢＦＣｓとしてのＤＯ３Ａアナログを開示している。Kruperら（米国特許第5,310,535号および米国特許第5,739,323号）は、タンパク質の放射標識のためのＢＦＣｓとしてのＤＯＴＡアナログを開示している。該リンカーはまた、該アセテートキレート手と結合し、そして該接合基はベンゼン環上にある。該ＤＯＴＡモノアミドは骨とり込みが低いためにより良い動力学的な不活性を有すると示されている。Kubomuraら（豪州特許第9335519号および欧州特許第0565930A1号）は、ＤＯ３Ａ−ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2のＢＦＣとしての使用、およびＢＦＣ−ＢＭ接合体の金属キレート体の診断学的なまたは治療学的な医薬品としての使用を開示している。Gozzinら（ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ97/32862号）は、新規なクラスのポリキレート因子(polychelant)、金属イオンとのそれらのキレート体およびそれらの薬理学的に許容し得る塩を開示しており、これらは通常の診断用画像法のためにまたは特定の組織、臓器もしくは身体コンパートメントに対する特定の造影剤のために、単独でまたは他の成分と一緒にもしくは製剤化して使用することができる。それは、ＢＦＣとしてのＤＯＴＡ、および重要な中間体であるＤＯ３Ａ−ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨＯおよびポリ(アミノ酸)とのこれらの大環状キレート体の製造法を具体的に開示している。Wiosonら（米国特許第5,756,065号）はまた、ＢＦＣｓとしてのＤＯＴＡアナログを開示している。該接合基はベンゼン環と結合し、そして該リンカー基は該４つのアセテートキレート手のうちの１つと結合する。
【０１１５】
（定義）
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得る。不斉に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学的に活性な形態でまたはラセミの形態で単離することができる。例えば、ラセミ形態の分離によるかまたは光学活性な出発物質からの製造による光学活性な形態の製造法は、当該分野でよく知られている。オレフィンおよびＣ＝Ｎ二重結合などの多数の幾何異性体もまた、本明細書に記載する化合物において存在することができ、そしてそれらの安定な異性体の全てを本発明において企図する。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体を記載し、そしてそれらを異性体の混合物としてまたは分離された異性体形態として単離することができる。具体的な立体化学または異性体形態が具体的に示されなければ、構造の全てのキラル形態、ジアステレオ形態、ラセミ形態および全ての幾何異性体形態を意図する。本発明の化合物を製造するのに使用する全ての方法およびそのなかで製造する中間体を、本発明の一部とみなす。
【０１１６】
本明細書で使用する用語「置換される」とは、示した原子の通常の原子価を越えず且つ該置換により安定な化合物を与えるという条件で、該示す原子上の１つ以上の水素原子が示した基からの選択物で置き換えられることを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合には、該原子上の２つの水素原子が置き換わる。ケト置換基は、芳香族分子の上には存在しない。環系（例えば、炭素環またはヘテロ環）がカルボニル基または二重結合で置換されているという場合には、該カルボニル基または二重結合は該環の一部（すなわち、その中にある）であると意図する。
【０１１７】
本発明は、本発明の化合物中に存在する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例であるがこれらに限定されないものとして、水素の同位体は三重水素および重水素を含む。炭素の同位体は、炭素−１３および炭素−１４を含む。
【０１１８】
いずれかの可変基（例えば、Ｒ1）がある化合物についてのいずれかの構成物または式において１つより多く存在する場合には、各々についてのその定義は、あらゆる他の場合のその定義とは独立している。従って、例えばある基が０〜２個のＲ1で置換されていると示す場合には、該基は場合により２個までのＲ1基で置換され得て、そして各Ｒ1はＲ1についての該定義から独立して選ばれる。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、それら組み合わせにより安定な化合物を与える場合にのみ許容され得る。
【０１１９】
置換基との結合が、環内の２つの原子と結合している結合と交差していると示す場合には、それら置換基は該環上のいずれかの原子と結合することができる。置換基がある式の化合物の残りと結合しているがその原子を示さずに、該置換基を例示している場合には、それらの置換基はそれらの置換基内のいずれかの原子によって結合することができる。置換基および／または可変基の組み合わせは、それら組み合わせにより安定な化合物を与える場合にのみ許容され得る。
【０１２０】
本明細書で使用する「アルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。アルキルは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｓ−ペンチルを含むが、これらに限定されない。「ハロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有し、１つ以上のハロゲンで置換された分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基（例えば、−ＣvＦwであって、ここでｖは１〜３であり、ｗは１〜（２ｖ＋１）である）を含むことを意図する。ハロアルキルは、例えばトリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチルおよびペンタクロロエチルを含むが、これらに限定されない。「アルコキシ」とは、示した数の炭素原子を有し、酸素結合(bridge)で結合した上で定義するアルキル基を意味する。アルコキシは例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｓ−ペントキシを含むが、これらに限定されない。「シクロアルキル」とは、飽和環基（例えば、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル）を含むことを意図する。「アルケニル」とは、直鎖または分枝のいずれかの配置であって且つ１つ以上の不飽和炭素−炭素結合（これは、いずれかの安定な位置で該鎖に沿って存在し得る）の炭化水素鎖（例えば、エテニルおよびプロペニル）を含むことを意図する。「アルキニル」とは、直鎖または分枝のいずれかの配置であって且つ１つ以上の三重炭素−炭素結合（これは、いずれかの安定な位置で該鎖に沿って存在し得る）の炭化水素鎖（例えば、エチニルおよびプロピニル）を含むことを意図する。
【０１２１】
本明細書で使用する「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味し、そして「対イオン」は小さな負に荷電した種（例えば、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテートおよびスルフェート）を示すのに使用する。
【０１２２】
本明細書で使用する「炭素環」または「炭素環残基」とは、安定な３〜７員の単環もしくは二環、または７〜１３員の二環もしくは三環であって、それらのいずれかが飽和、一部不飽和、または芳香族であり得ることを意味すると意図する。それらの炭素環としては例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[３.３.０]ビシクロオクタン、[４.３.０]ビシクロノナン、[４.４.０]ビシクロデカン、[２.２.２]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラヒドロナフチルを含むが、これらに限定されない。
【０１２３】
本明細書で使用する用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環系」とは、安定な５〜７員の単環もしくは二環のヘテロ環、または７〜１０員の二環のヘテロ環であって、飽和、一部不飽和または不飽和（芳香族）であり、炭素原子および１〜４個のヘテロ原子（これは独立して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選ばれる）から構成され、上で定義したヘテロ環のいずれかがベンゼン環と縮合しているいずれかの二環式基を含有する環を意味すると意図する。該窒素および硫黄のヘテロ原子は場合により、酸化されていてもよい。該ヘテロ環はいずれかのヘテロ原子または炭素原子上でのぶら下がり基と結合して、安定な構造を与えることができる。本明細書に記載するヘテロ環は、得られる化合物が安定である場合には、炭素または窒素原子上で置換され得る。該ヘテロ環内の窒素は場合により四級化され得る。該ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の総数が１を越える場合には、これらヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。該ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の総数が１を越えないことが好ましい。本明細書で使用する用語「芳香族ヘテロ環系」または「ヘテロアリール」とは、安定な５〜７員の単環もしくは二環のヘテロ環式芳香環、または７〜１０員の二環のヘテロ環式芳香環であって、炭素原子および１〜４個のヘテロ原子（これは独立して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる）からなる環を意味すると意図する。該芳香族ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の総数が１を越えないことが好ましい。
【０１２４】
ヘテロ環は例えば、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル(chromenyl)、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ[２,３−ｂ]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノオキサチイニル(phenoxathiinyl)、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアアントレニル(thianthrenyl)、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルを含むが、これらに限定されない。好ましいヘテロ環は例えば、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキサインドリル（oxindolyl）、ベンゾオキサゾリニルおよびイサチノイルを含むが、これらに限定されない。例えば、上記のヘテロ環を含有する縮合環およびスピロ化合物をも含む。
【０１２５】
本明細書で使用する用語「医薬的に許容し得る」とは、健全であるという医学的な判断の範囲内にあり、ヒトおよび動物の組織との接触の際に過剰な毒性、刺激作用、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症を伴わずに使用するのに適当であり、合理的な利点／危険の比率が釣り合った化合物、物質、組成物および／または投与形態を意味するのに使用する。
【０１２６】
本明細書で使用する用語「医薬的に許容し得る塩」とは、親化合物がその酸または塩基の塩を生成することによって改変される、開示する化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容し得る塩としては、例えば塩基残基（例えば、アミン）の無機酸塩または有機酸塩；酸残基（例えば、カルボン酸）のアルカリ塩または有機塩基塩等を含むが、これらに限定されない。該医薬的に許容し得る塩は、例えば非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の通常の非毒性塩または四級アンモニウム塩を含む。例えば、それら通常の非毒性塩としては無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸）から誘導される塩；および有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジフルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸）から製造される塩を含む。
【０１２７】
本発明の医薬的に許容し得る塩は、通常の化学的な方法によって、塩基部分または酸部分を含む親化合物から製造することができる。通常、それらの塩はこれらの化合物の遊離な酸または塩基の形態を定量の適当な塩基または酸と、水中、有機溶媒（通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水性媒質が好ましい）中、またはそれら２つの混合物中で反応させることによって製造することができる。適当な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17編, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418（これは本明細書の一部を構成する）において知られる。
【０１２８】
プロドラッグは医薬品ついての多くの所望する性質（例えば、溶解度、バイオアベイラビリティ、製造性など）を増大することが知られているので、本発明の化合物はプロドラッグの形態で運搬することができる。従って、本発明は本発明が特許請求する化合物のプロドラッグ、該プロドラッグを運搬する方法および該プロドラッグを含有する組成物を包含することを意図する。「プロドラッグ」とは、それらプロドラッグが哺乳動物被験者に投与されたときにインビボで本発明の活性な親薬物を放出する、共有結合した担体を含むことを意図する。本発明のプロドラッグは、該化合物内に存在する官能基を改変することによって製造され、そして該改変基は通常の操作方法またはインビボのいずれかで切断されて親化合物を与える。プロドラッグは、本発明のプロドラッグを哺乳動物被験者に投与したときに、切断されてそれぞれ遊離なヒドロキシル、遊離なアミノまたは遊離なスルフヒドリル基を与えるようないずれかの基と、ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が結合した本発明の化合物を含む。プロドラッグとしては例えば、本発明の化合物内のアアルコールまたはアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体を含むが、これらに限定されない。
【０１２９】
「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な程度の純度のものの単離、および有効な治療学的な剤ヘの製剤化に対して耐えるのに十分に強い化合物を意味する。
【０１３０】
放射性核種の配位圏は、該放射性核種と結合している全てのリガンドまたは基を含む。安定である金属放射性核種については、該金属放射性核種は典型的に４以上で且つ９以下の整数を含む配位数（供与原子の数）を有し；すなわち、金属と結合する４〜９原子が存在し、そしてそれは完全な配位圏を有すると呼ばれる。安定な放射性核種複合体について必須の配位数は、該放射性核種の性質、その酸化状態および供与原子の種類によって決まる。該キレート因子(chelant)がその配位圏を完全とすることによって該金属放射性核種を安定化するのに必要な全ての原子を与えない場合には、該配位圏は付属リガンドまたは補助リガンド（このものもまた末端であるかまたはキレート化するかのいずれかであり得る）と呼ばれる他のリガンド由来の供与原子によって完全とされる。
【０１３１】
放射性医薬品の製造に有用である診断用キットの製造に有用な凍結乾燥剤としては、例えばマンニトール、ラクトース、ソルビトール、デキストラン、フィコールおよびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）を含むが、これらに限定されない。
【０１３２】
放射性医薬品の製造において有用な、および該放射性医薬品の製造に有用な診断用キットにおいて有用な安定化剤としては、例えばアスコルビン酸、システイン、モノチオグリセロール、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、ゲンチジン酸およびイノシトールを含むが、これらに限定されない。
【０１３３】
放射性医薬品の製造において有用な、および該放射性医薬品の製造に有用な診断用キットにおいて有用な可溶化剤としては、例えばエタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン・モノオレイン酸塩、ソルビタン・モノオレイン酸塩、ポリソルベート、ポリ(オキシエチレン)ポリ(オキシプロピレン)ポリ(オキシエチレン)ブロック共重合体（プルロニック(Pluronics)）およびレシチンを含むが、これらに限定されない。好ましい可溶化剤は、ポリエチレングリコールおよびプルロニックである。
【０１３４】
放射性医薬品の製造において有用な、および該放射性医薬品の製造において有用である診断用キットにおいて有用な静菌剤としては、例えばベンジルアルコール、ベンズアルコニウムクロリド、クロロブタノール、およびメチル、プロピルまたはブチルパラベンを含むが、これらに限定されない。
【０１３５】
（有用性）
該診断用の放射性医薬品は、通常生理食塩水溶液中で体重７０ｋｇ当たり１〜１００ｍＣｉの用量で、好ましくは５〜５０ｍＣｉの用量で静脈内注射によって投与する。画像法は公知の方法を用いて行なう。
【０１３６】
本発明の磁気共鳴画像用の造影剤は、米国特許第5,155,215号；米国特許第5,087,440号；MargerstadtらによるMagn. Reson. Med., 1986, 3, 808-812；RungeらによるRadiology, 1988, 166, 835-838；およびBousquetらによるRadiology, 1988, 166, 693-698に記載されている他のＭＲＩ剤と同様な方法で使用することができる。通常、該造影剤の減菌した水溶液は、用量が体重ｋｇ当たり０．０１〜１．０ｍｍｏｌの範囲で患者に静脈内投与される。
【０１３７】
Ｘ−線造影剤として使用する場合には、本発明の組成物は通常、濃度が１ｍＭ〜５Ｍ、好ましくは０．１Ｍ〜２Ｍの重原子を有する。静脈内注射によって投与される用量は典型的に、０．５ｍｍｏｌ／ｋｇ〜１．５ｍｍｏｌ／ｋｇであり、好ましくは０．８ｍｍｏｌ／ｋｇ〜１．２ｍｍｏｌ／ｋｇである。画像法は公知の方法を用いて行ない、Ｘ−線コンピューター断層撮影が好ましい。
【０１３８】
本発明の他の特徴は、以下の典型的な態様の記載から明白となるであろうが、これらは本発明の例示のために示すものであって、限定することを意図するものではない。
【０１３９】
γ線放出同位元素を含む本発明の放射性医薬品は、アテローム硬化症、脆弱性プラーク、冠動脈疾患、腎疾患および血栓症、並びに凝固、発作、心筋梗塞、臓器移植、臓器不全および高コレステロール血症に起因する一過性虚血を画像診断するのに有用である。
【０１４０】
ポジトロン放出同位元素を含む本発明の放射性医薬品は、アテローム硬化症、脆弱性プラーク、冠動脈疾患、腎疾患および血栓症、並びに凝固、発作、心筋梗塞、臓器移植、臓器不全および高コレステロール血症に起因する一過性虚血を画像診断するのに有用である。
【０１４１】
ガドリニウム、ジスプロシウム、鉄およびマンガンから選ばれる常磁性金属イオンの１つ以上を含む本発明の化合物は、アテローム硬化症、脆弱性プラーク、冠動脈疾患、腎疾患および血栓症、並びに凝固、発作、心筋梗塞、臓器移植、臓器不全および高コレステロール血症に起因する一過性虚血の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）のための造影剤として有用である。
【０１４２】
原子番号が２０以上である重原子の１つ以上を含む本発明の化合物は、アテローム硬化症、脆弱性プラーク、冠動脈疾患、腎疾患および血栓症、並びに凝固、発作、心筋梗塞、臓器移植、臓器不全および高コレステロール血症に起因する一過性虚血のＸ−線画像法のためのＸ−線造影剤として有用である。
【０１４３】
界面活性なミクロフェアを含有する音波発生ガスを含む本発明の化合物は、アテローム硬化症、脆弱性プラーク、冠動脈疾患、腎疾患および血栓症、並びに凝固、発作、心筋梗塞、臓器移植、臓器不全および高コレステロール血症に起因する一過性虚血の断層撮影法のための超音波造影剤として有用である。
【０１４４】
多数の反応式を用いて、該ＭＭＰインヒビターＱを界面活性なミクロスフェアＸ3と結合することができる。Ｓfが界面活性なミクロフェアを形成する界面活性分子である、以下の反応式を例示する。
アシル化反応：
【数１】
2004530654.tif 000014
Ｙは、脱離基または活性エステルである。
ジスルフィドカップリング反応：
【数２】
2004530654.tif 000015
スルホンアミドカップリング反応：
【数３】
2004530654.tif 000016
還元的アミノ化反応：
【数４】
2004530654.tif 000017
これらの反応式において、置換基ＳfおよびＱは同様に逆転させることができる。
【０１４５】
本発明の代表的な化合物を、以下のインビトロおよびインビボのアッセイにおいて調べ、そしてモデルが活性であることを見出した。
【０１４６】
ジ−ＡｃＬＤＬとり込みアッセイ
トランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞によるジＩ−ＡｃＬＤＬ（１,１'−ジオクタデシル−３,３,３',３'−テトラメチルインドカルボシアニン過塩素酸塩標識ＬＤＬ）のとり込みに基づくＳＡ−Ｒ拮抗薬の結合活性の評価のために、ハイスループットアッセイ（FreemanらによるProc. Natl. Sci., USA 1991, 88, 4931-4935; LyskoらによるJ. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 289, 1277-1285; ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ99/07382号、ＷＯ00/06147号およびＷＯ00/03704号）を用いた。ほとんどのアッセイについて、ＳＲ−ＡＩおよびＳＲ−ＡＩＩは共に等価な活性を有すると考えられるが、ＳＲ−ＡＩでトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞を用いた。要するに、ＨＥＫ２９３細胞をＥＭＥＭ（これは、２ｍＭグルタミン、１０％ＦＢＳおよび０．４ｍｇ／ｍＬのゲネチシンを有する）内の９６ウェルプレート中、２×１０4細胞／ウェルで播種した。該細胞は本質的に１００％の結合を示し、そして３日で集密に達した。試験は、２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含有する無血清ＥＭＥＭ中で実施した。集密細胞を、被験用ＳＲ−Ａ拮抗薬の非存在または存在下（４回測定）、３７℃で４時間、ジＩ−ＡｃＬＤＬ（最終濃度は２μｇ／ｍＬである）と一緒にインキュベートした。溶液の吸引およびロッシェ(Loche)緩衝液による洗浄の間に、無修飾２９３細胞に対するそれらの結合の増大のために、細胞の極く小さな脱離が存在した。結果は、５３０ｎｍ励起／５９０ｎｍ放射でのサイトフルオロ(CytoFluoro)2350蛍光プレート読み取り機を用いて定量化した。非標識細胞のバックグラウンド蛍光をジＩ−ＡｃＬＤＬ蛍光値（４回測定）から引いて、そして結果をＳＲ−Ａ拮抗薬の非存在下でインキュベートした細胞の全ジＩ蛍光のパーセントとして表した。
【０１４７】
放射性リガンドアッセイ
このアッセイを用いて、ＳＲ−Ａ分解の遮断および[125Ｉ]ＡｃＬＤＬの結合／内部移行におけるＳＲ−Ａ拮抗薬の有効性を測定し、およびこれまでの研究（GoldsteinらによるProc. Natl. Sci. USA 1979, 86, 333-337; GoldsteinらによるMethods Enzymol. 1983, 98, 181-190; LyscoらによるJ. Pharmacol, Exp. Ther. 1999, 289, 1277-1285; ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ99/07382号、ＷＯ00/06147号およびＷＯ00/03704号）から採用した。要するに、ＳＲ−ＡＩまたはＳＲ−ＡＩＩでトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞を、ＥＭＥＭ（これは、２ｍＭグルタミン、１０％ＦＢＳおよび０．４ｍｇ／ｍＬのゲネチシンを用いて補足する）内の２４ウェル皿中、２×１０5細胞／ｍＬ／ウェルで播種した。２〜３日後に、培地を無血清培地（このものは、２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡおよび[125Ｉ]ＡｃＬＤＬ（これは、ヨウ素化され、アクチル化された(actylated)低密度リポタンパク質である）（５００μＬ）を用いて５μｇ／ｍＬで置き換えた。該細胞は本質的に１００％の結合を示し、そして３日で集密に達した。試験は無血清ＥＭＥＭ（これは、２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含有する）中で実施し、そして細胞を３７℃で５時間インキュベートした。リガンド分解のためのこの適当な期間の後に、細胞を４℃の室温で取り出した。上清をトリクロロ酢酸中に取り出し、そして該混合物を遠心分離した。該上清をクロロホルムを用いて抽出して、[125Ｉ]モノヨードチロシン、[125Ｉ]ＡｃＬＤＬの分解産物を単離し、そしてその一部をカウントして該分解活性を測定した。細胞を有しない等量のリガンドを含有するブランクのプラスチックウェルをインキュベートし、そして同じ様式で処理して、このものを総カウント数から引いた。非特異的な結合を、１００μｇ／ｍＬのポリＩを用いてインキュベートすることによって測定した。細胞と会合するリガンドを測定するために、細胞単層を洗浄し、そして氷冷した緩衝液Ａ（これは、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌおよび２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含有し、ｐＨは７．４である）と一緒に４℃でインキュベートして、非特異的な結合カウント数を除去した。細胞を１ｍＬを用いて素早く３回洗浄し、ＢＳＡの非存在で緩衝液Ａ（１ｍＬ）中で各々を１０分間２回インキュベートした。全ての洗浄用緩衝液の吸引後に、細胞を０．１Ｎ  ＮａＯＨ中に溶解し、結合／とり込みの測定、続くタンパク質測定（ピアース(Piece)ＢＣＡアッセイ）のためにカウント用バイアルを取り出した。本発明の活性収率ＩＣ50値は分解アッセイにおいて＜５０μＭであって、また結合／とり込みアッセイにおいて＜１００ｍＭであった。通常、実験中の各データ時点について３回の測定を行った。ｎは、実施した実験の数に等しい。
【０１４８】
実験用アテローム硬化症を画像診断するためのウサギモデル
該研究は３〜４ｋｇの雄性ニュージーランド白色ウサギの使用を含み、該ウサギはコントロールとして通常のウサギ用食餌をまたは１．５％コレステロールを添加した食餌（Bio-Serv, Inc., Fretchtown, NY）のいずれかを３ヶ月間与えた。高脂血症用食餌の１週間後に、改良バウムガートナー(Baumgartener)法によって腹腔大動脈を内皮から剥皮した（Baumgartener, H. R.によるZ. Gesamte Exp. Med. 1963, 137, 227-249; NarulaらによるCirculation 1995, 92, 474-484; NarulaらによるJ. Nucl. Cardiol. 1996, 3, 231-241; ElmarehらによるProc. Natl. Sci. USA 1998, 95, 691-695）。要するに、各動物をケタミンおよびキシラジン(xylazine)の混合物（１００ｍｇ／ｍＬ、容量比１０：１；１．５〜２．５ｍＬ／ｓｃ）を用いて麻酔をかけ、そして右の大腿動脈を摘出した。４Ｆフォガルティ(Forgarty) 塞栓摘出カテーテルを動脈切開術によって導入して、蛍光透視ガイダンス下で隔膜レベルにまで進行させた。該カテーテルを、Ｘ線撮影造影媒質（Conray, Mallinckrodt）を用いてバルーンの膨張圧を越える３ｐｓｉの圧にまで膨張させて、そして該膨張したカテーテルを用いて該腹部大動脈下に３つの経路を作った。次いで、該腹腔大動脈を結さつし(ligate)して、該創傷を閉じた。該動物を麻酔から回復させ、次いでそれらのゲージに戻した。該動物に更に１１週間、高脂血症食餌を消費させ続けた。
【０１４９】
該高脂血症食餌の３ヶ月後に、画像診断研究用の動物について放射性医薬品の約０．５ｍＣｉを縁部の耳の静脈に注射した。該動物をカメラヘッドの上に位置付け、該動物の前側または後ろ側を画像診断する。連続５分間の動的な画像診断は、２５６×２５６マトリックスおよび２倍ズームを用いて２時間かけて得た。公知の供給源を画像場（image field）（２０〜９０μＣｉ）に置いて、目的の領域（region of interest；ＲＯＩ）でのとり込みを評価する。注射の２４時間後にも画像を得て、該化合物の大動脈における保持率を測定する。研究の完結時に、目的の標的領域（ＲＯＩ）である大動脈領域およびその周囲領域内にあるバックブラウンド部位をマニュアル通りとり囲む(circumscribe)ことによって、該画像を評価する。ＲＯＩ／供給源についての記した領域における全カウントの画分を採取し、そして公知のμＣｉを掛けることによって、該とり込みを決定する。画像診断後に、適当な臓器の体内分布検査またはオートラジオグラフィ検査のために、該動物を乱切した。
【０１５０】
このモデルを用いて、ポジトロン放射同位元素を含む本発明の放射性医薬品の有効性を評価することもできる。該放射性医薬品を適当な量で投与し、そして大動脈内の取り込みを、非侵襲的にＰＥＴ画像法によるかまたは該大動脈の切除および標準的な方法によって得られる放射能の量をカウントするのによるかのいずれかによって定量化することができる。
【０１５１】
このモデルを用いて、ＭＲＩ造影剤としての常磁性金属を含む本発明の化合物を評価することもできる。適当な量の常磁性化合物を投与後に、全ての動物を商業的に入手可能な磁気共鳴画像装置内に置いて、該大動脈を画像診断することができる。該造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによって容易に知ることができる。
【０１５２】
このモデルを用いて、Ｘ−線造影剤としての重原子を含む本発明の化合物を評価することもできる。適当な量のＸ−線吸収化合物を投与後に、全ての動物を商業的に入手可能なＸ−線画像装置内に置いて、該大動脈を画像診断することができる。造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによって容易に知ることができる。
【０１５３】
このモデルを用いて、界面活性なミクロフェア含有の音波発生ガスを含む本発明の化合物を超音波造影剤として評価することもできる。適当な量の音波発生化合物を投与後に、動物における腫瘍を大動脈の近位に保った超音波プローブを用いて画像診断することができる。造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによって容易に知ることができる。
【０１５４】
個別に引用により包含しない限り、全ての刊行物、特許および特許出願は本明細書の一部を構成する。本発明は、様々な具体的なおよび好ましい態様および方法について記載する。しかしながら、本発明の精神および範囲内を保って、多数の改変および修飾を行なうことができると理解されるべきである。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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