(57)【要約】      （修正有）【課題】カリウムチャネル開口活性、特にＢＫチャネル開口活性を有する新規な化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）：2007186480.tif 000059［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルキル等、Ｒ４は、−ＣＯＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５およびテトラゾール−５−イルから選択され；Ｒ５およびＲ６は、水素原子、ヒドロキシおよびアルキル等から選択され；Ｘは、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルから選択される。］で表される化合物であり、医薬として有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007186480.tif 000052
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−１０アルキル（ここでｎは０〜２から選択される整数である）およびＣ１−１０アルキルカルボニルから選択され、ここで前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシは、炭素原子上を１以上のハロゲン原子またはヒドロキシにより置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−１０アルキルカルボニルから選択され、または結合する窒素原子と一緒になって、５〜６員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ４は、−ＣＯＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５およびテトラゾール−５−イルから選択され；
Ｒ１３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル（当該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ７−１４アラルキルオキシおよびＣ１−６アルコキシカルボニルから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）およびＣ７−１４アラルキル（当該アラルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１以上の置換基によりベンゼン環上を置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、水素原子、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから選択され、または結合する窒素原子と一緒になって、５〜６員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素原子、ヒドロキシおよびＣ１−１０アルキルから選択され；
Ｘは、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルから選択され、ここで前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルは、炭素原子上を１以上のＣ１−１０アルコキシ、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロシクリルにより置換されていてもよく、当該アリールおよびヘテロシクリルは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−１０アルキル（ここでｎは０〜２から選択される整数である）およびＣ１−１０アルキルカルボニルから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
さらに式中のシクロヘキサン環に含まれる置換可能な炭素原子は、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから選択される置換基により独立に置換されていてもよく、式中のアゼピン環に含まれる置換可能な炭素原子は、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから選択される置換基により独立に置換されていてもよい］
で表される化合物、または医薬として許容なその塩、もしくはその溶媒和物。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2007186480.tif 000053
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１に定義したとおりであり；
Ｙは、式（ＩＩＩ）：
−Ｘ１−Ｑ−Ｘ２−  （ＩＩＩ）
（式中、Ｑは、直接結合、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
Ｘ１およびＸ２は、独立に、Ｃ２−１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレンおよびＣ２−１０アルキニレンから選択され、ここでＸ１およびＸ２は、酸素原子または硫黄原子を介してＱに結合してもよく、前記アリーレンおよびヘテロアリーレンは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−１０アルキル（ここでｎは０〜２から選択される整数である）およびＣ１−１０アルキルカルボニルから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）
で表される２価の連結基であり；
式中のシクロヘキサン環に含まれる置換可能な炭素原子は、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから選択される置換基により独立に置換されていてもよく、式中のアゼピン環に含まれる置換可能な炭素原子は、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから選択される置換基により独立に置換されていてもよい］
で表される化合物、または医薬として許容なその塩、もしくはその溶媒和物。
【請求項３】
ａ）式（ＸＩ）：
【化３】
2007186480.tif 000054
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１に定義したとおりであり、または保護が可能な各置換基は保護基により保護されていてもよい］
を、酸化することにより式（ＸＩＩ）：
【化４】
2007186480.tif 000055
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（ＸＩ）において定義したとおりである］
を得る工程；
ｂ）式（ＸＩＩ）の化合物を式（ＸＩＩＩ）：
【化５】
2007186480.tif 000056
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（ＸＩ）において定義したとおりであり、Ｒ１０は水素原子、または−ＳＯ２−Ｒ１６（ここで、Ｒ１６はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニルまたは４−トリルである）である］
に変換する工程；
ｃ）式（ＸＩＩＩ）の化合物を式（ＸＩＶ）：
【化６】
2007186480.tif 000057
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（ＸＩ）において定義したとおりである］
に変換する工程；および
ｄ）式（ＸＩＶ）の化合物を、式（ＸＶ）または（ＸＶＩ）：
Ｌ−Ｘ    （ＸＶ）
Ｌ−Ｙ−Ｌ    （ＸＶＩ）
［式中、Ｘは請求項１に定義したとおりであり、Ｙは請求項２に定義したとおりであり、Ｌは脱離基（ハロゲン原子、メシル基、トシル基、トリフルオロメタンスルホニル基を含む）から独立に選択され、または保護が可能な各置換基は保護基により保護されていてもよい］
と反応させ、保護基が存在する場合は脱保護を行い、請求項１または２に記載の化合物を得る工程
を含む、請求項１または２に記載の化合物の製造方法。
【請求項４】
式（ＩＶ）：
【化７】
2007186480.tif 000058
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１に定義したとおりであり；
Ｒ７およびＲ８は水素原子であり、または結合する炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；
Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボニルおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−１０アルキル（ここでｎは０〜２から選択される整数である）から選択され、または結合する窒素原子と一緒になって、５〜６員ヘテロ環を形成してもよく；
式中のオクタヒドロナフタレン環に含まれる置換可能な炭素原子は、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから選択される置換基により独立に置換されていてもよい］
で表される化合物、または医薬として許容なその塩、もしくはその溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ３が、独立に、水素原子およびハロゲン原子から選択され；
Ｒ４が−ＣＯＯＲ１３である、請求項１、２および４のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩、もしくはその溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ２がＣ１−１０アルキル基である、請求項１または２に記載の化合物、または医薬として許容なその塩、もしくはその溶媒和物。
【請求項７】
請求項１、２、４〜６のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩、もしくはその溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項８】
脳梗塞、脳血管虚血、虚血性心疾患、頻尿、尿失禁疾患、過活動膀胱および気管支喘息から選択される疾患の治療または予防のために使用する、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項１、２、４〜６のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩、もしくはその溶媒和物を含むカリウムチャネル開口薬。
【請求項１０】
ＢＫチャネルに作用する、請求項９に記載のカリウムチャネル開口薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カリウムチャネル開口薬、特にＣａ２＋依存性カリウムチャネルの開口薬として作用する化合物、または医薬として許容なその塩、もしくはその溶媒和物に関する。さらに、本発明は、当該化合物の製造方法、および当該化合物の製造に有用な合成中間体に関する。さらに本発明は、当該化合物を含む医薬組成物、および当該化合物のカリウムチャネル開口剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
平滑筋細胞に発現するＣａ２＋依存性カリウムチャネル（ｌａｒｇｅ  ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  Ｃａ２＋−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｋ＋  ｃｈａｎｎｅｌ；Ｍａｘｉ  Ｋ＋チャネルまたはＢＫチャネル）は平滑筋の弛緩に関わるイオンチャネルであり、脳梗塞をはじめ脳血管虚血や虚血性心疾患、過活動膀胱、頻尿・尿失禁疾患や気管支喘息など我々のクオリティーオブライフに直結する幅広い疾患に関与する。化合物によるＢＫチャネルの開口の調節は創薬のターゲットとして注目されている。
【０００３】
ＢＫチャネルは、細胞内Ｃａ２＋濃度の上昇による生体膜の脱分極に反応し，速やかに開口して膜の過分極をおこし、Ｃａ２＋の流入を減少させ細胞死を回避する一種の生体防衛機構としての役割を果たしている。ＢＫチャネルはαサブユニットとβサブユニットの各４分子から構成され，αサブユニットがチャネルの本体を形成し，βサブユニットはαサブユニットの機能を修飾する。ＢＫチャネルをはじめとするＫ＋チャネルは４回回転対称性（ホモ・テトラマー）を有することが知られている（非特許文献１）。そのため、ＢＫチャネル開口薬の結合部位も回転対称に４カ所配置していると考えられている。
【０００４】
α，βサブユニットの結合の仕方や機能調節の分子レベルでのメカニズムは不明であるが、αサブユニットに結合し開口活性を示す天然化合物が既に見いだされている。ピマル酸（式Ａ）にはＢＫチャネルのαサブユニットと相互作用し開口する活性があるが、ピマル酸と高度に構造が類似するアビエチン酸（式Ｂ）には開口活性がないことが確認されている（非特許文献２）。一方でジクロロジヒドロアビエチン酸（式Ｃ）にはαサブユニットを介した開口活性があることが確認されている（特許文献１、非特許文献３および３）。
【０００５】
【化１】
2007186480.tif 000002
【０００６】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００２／０８７５５９号パンフレット
【非特許文献１】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．第９４巻（４）：第３３９〜３４７頁、２００４年；
【非特許文献２】Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第６２巻、第８３６〜８４６頁、２００２年；
【非特許文献３】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第１３巻、第３９７１〜３９７４頁、２００３年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＢＫチャネル開口活性を有する既存の化合物についてはいずれも十分な活性を有するとはいえず、活性のさらなる向上が求められている。また、ＢＫチャネル開口薬として上市され臨床で使用されている医薬品は存在せず、ＢＫチャネル開口活性を有する新規な化合物の発見が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、上記課題を達成するために鋭意研究を進めたところ、ベンゾアゼピン骨格を有する化合物群、およびその二量体がＢＫチャネル開口活性を有することを発見して本発明を完成させた。
【０００９】
本発明の目的は、カリウムチャネル開口活性、特にＢＫチャネル開口活性を有し、医薬品として有用である新規な化合物を提供することである。さらに本発明の目的は、当該化合物の合成方法、当該化合物の合成に有用な中間体、および当該化合物を含む医薬組成物を提供することである。
【００１０】
すなわち、本発明の一つの側面によれば、式（Ｉ）：
【００１１】
【化２】
2007186480.tif 000003
【００１２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−１０アルキル（ここでｎは０〜２から選択される整数である）およびＣ１−１０アルキルカルボニルから選択され、ここで前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシは、炭素原子上を１以上のハロゲン原子またはヒドロキシにより置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−１０アルキルカルボニルから選択され、または結合する窒素原子と一緒になって、５〜６員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ４は、−ＣＯＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５およびテトラゾール−５−イルから選択され；
Ｒ１３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル（当該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ７−１４アラルキルオキシおよびＣ１−６アルコキシカルボニルから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）およびＣ７−１４アラルキル（当該アラルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１以上の置換基によりベンゼン環上を置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、水素原子、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから選択されまたは結合する窒素原子と一緒になって、５〜６員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素原子、ヒドロキシおよびＣ１−１０アルキルから選択され；
Ｘは、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルから選択され、ここで前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルは、炭素原子上を１以上のＣ１−１０アルコキシ、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロシクリルにより置換されていてもよく、当該アリールおよびヘテロシクリルは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−１０アルキル（ここでｎは０〜２から選択される整数である）およびＣ１−１０アルキルカルボニルから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
さらに式中のシクロヘキサン環に含まれる置換可能な炭素原子は、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから選択される置換基により独立に置換されていてもよく、式中のアゼピン環に含まれる置換可能な炭素原子は、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから選択される置換基により独立に置換されていてもよい］
で表される化合物、または医薬として許容なその塩、もしくはその溶媒和物が提供される。
【００１３】
さらに本発明の別の側面によれば、式（ＩＩ）：
【００１４】
【化３】
2007186480.tif 000004
【００１５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、既に定義したとおりであり；
Ｙは、式（ＩＩＩ）：
−Ｘ１−Ｑ−Ｘ２−  （ＩＩＩ）
（式中、Ｑは、直接結合、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
Ｘ１およびＸ２は、独立に、Ｃ２−１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレンおよびＣ２−１０アルキニレンから選択され、ここでＸ１およびＸ２は、酸素原子または硫黄原子を介してＱに結合してもよく、前記アリーレンおよびヘテロアリーレンは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−１０アルキル（ここでｎは０〜２から選択される整数である）およびＣ１−１０アルキルカルボニルから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）
で表される２価の連結基であり；
式中のシクロヘキサン環に含まれる置換可能な炭素原子は、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから選択される置換基により独立に置換されていてもよく、式中のアゼピン環に含まれる置換可能な炭素原子は、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから選択される置換基により独立に置換されていてもよい］
で表される化合物、または医薬として許容なその塩、もしくはその溶媒和物が提供される。
【００１６】
さらに本発明の別の側面によれば、以下の工程ａ）〜ｄ）：
ａ）式（ＸＩ）：
【００１７】
【化４】
2007186480.tif 000005
【００１８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）において定義したとおりであり、または保護が可能な各置換基は保護基により保護されていてもよい］
を、酸化することにより式（ＸＩＩ）：
【００１９】
【化５】
2007186480.tif 000006
【００２０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（ＸＩ）において定義したとおりである］
を得る工程；
ｂ）式（ＸＩＩ）の化合物を式（ＸＩＩＩ）：
【００２１】
【化６】
2007186480.tif 000007
【００２２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（ＸＩ）において定義したとおりであり、Ｒ１０は水素原子、または−ＳＯ２−Ｒ１６（ここで、Ｒ１６はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニルまたは４−トリルである）である］
に変換する工程；
ｃ）式（ＸＩＩＩ）の化合物を式（ＸＩＶ）：
【００２３】
【化７】
2007186480.tif 000008
【００２４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（ＸＩ）において定義したとおりである］
に変換する工程；および
ｄ）式（ＸＩＶ）の化合物を、式（ＸＶ）または（ＸＶＩ）：
Ｌ−Ｘ    （ＸＶ）
Ｌ−Ｙ−Ｌ    （ＸＶＩ）
［式中、Ｘは請求項１に定義したとおりであり、Ｙは請求項２に定義したとおりであり、Ｌは脱離基（ハロゲン原子、メシル基、トシル基、トリフルオロメタンスルホニル基を含む）から独立に選択され、または保護が可能な各置換基は保護基により保護されていてもよい］
と反応させ、保護基が存在する場合は脱保護を行い、式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物を得る工程
を含む、式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物の製造方法もまた提供される。
【００２５】
さらに本発明の別の側面によれば、式（ＩＶ）：
【００２６】
【化８】
2007186480.tif 000009
【００２７】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）において定義したとおりであり；
Ｒ７およびＲ８は水素原子であり、または結合する炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；
Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボニルおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−１０アルキル（ここでｎは０〜２から選択される整数である）から選択され、または結合する窒素原子と一緒になって、５〜６員ヘテロ環を形成してもよく；
式中のオクタヒドロナフタレン環に含まれる置換可能な炭素原子は、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから選択される置換基により独立に置換されていてもよい］
で表される化合物、または医薬として許容なその塩、もしくはその溶媒和物が提供される。当該化合物は、式（Ｉ）および（ＩＩ）を製造するための合成中間体として利用でき、上記の合成方法における工程ａ）の式（ＶＩ）で表される化合物、または工程ｂ）における式（ＶＩＩ）で表される化合物として使用することができる。さらに式（ＩＶ）の化合物はそれ自体カリウムチャネル開口活性を有する点においても有用である。
【００２８】
本発明のある態様においては、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）に含まれるＲ１およびＲ３は、独立に、水素原子およびハロゲン原子から選択され；Ｒ４は−ＣＯＯＲ１３であってもよい。また、当該式中において、Ｒ２はＣ１−１０アルキルであってもよい。
【００２９】
また、本発明に係る化合物には、以下の式（Ｉａ）、（ＩＩａ）および（ＩＶａ）で表される立体化学を有する化合物も含まれる：
【００３０】
【化９】
2007186480.tif 000010
【００３１】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＶ）で表される化合物、または医薬として許容なその塩、もしくはその溶媒和物を含む医薬組成物もまた提供される。当該化合物は、特に限定はされないが、例えば、脳梗塞、脳血管虚血、虚血性心疾患、頻尿、尿失禁疾患、過活動膀胱および気管支喘息から選択される疾患の治療または予防のために使用することができる。
【００３２】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＶ）で表される化合物、または医薬として許容なその塩、もしくはその溶媒和物を含むカリウムチャネル開口薬、特に、ＢＫチャネルに作用するカリウムチャネル開口薬もまた提供される。
【００３３】
本明細書において「Ｃ１−１０アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３−エチルブチル、および２−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロプロピルメチルなどが含まれ、例えば、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−３アルキルなども含まれる。
【００３４】
本明細書において「Ｃ２−１０アルケニル」とは、炭素数２〜１０の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルケニル基を意味し、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、１−メチルビニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルなどが含まれ、例えば、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−４アルケニルなども含まれる。
【００３５】
本明細書において「Ｃ２−１０アルキニル」とは、炭素数２〜１０の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルケニル基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（プロパルギル）、２−シクロプロピルエチニルなどが含まれ、例えば、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ２−４アルキニルなども含まれる。
【００３６】
本明細書において「Ｃ１−１０アルコキシ」とは、アルキル部分として既に定義した炭素数１〜１０のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、１−メチルペントキシ、３−エチルブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメチルオキシなどが含まれ、例えば、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−３アルコキシなども含まれる。また、本明細書において「Ｃ１−６アルコキシ」には、例えばＣ１−３アルコキシなども含まれる。
【００３７】
本明細書において「Ｃ１−６ハロアルキル」とは、１以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキルを意味し、例えばＣ１−３ハロアルキル、具体的にはトリフルオロメチルなどが含まれる。
【００３８】
本明細書において「Ｃ１−６アルコキシ」とは、１以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシを意味し、例えばＣ１−３ハロアルコキシ、具体的にはトリフルオロメトキシなどが含まれる。
【００３９】
本明細書において「−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−１０アルキル」とは、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルスルフェニル、またはＣ１−１０アルキルスルホニルを意味し、これらの基のアルキル部分は、既に定義したＣ１−１０アルキル基である。−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−１０アルキルには−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキルも含まれる。
【００４０】
本明細書において「Ｃ１−１０アルキルカルボニル」とは、アルキル部分として既に定義したＣ１−１０アルキル基を有するアルキルカルボニル基を意味し、例えばＣ１−６アルキルカルボニルが含まれる。
【００４１】
本明細書において「Ｃ７−１４アラルキル」とはアリール基を含む炭素数が７〜１４のアリールアルキル基を意味し、例えば、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルなどが含まれる。
【００４２】
本明細書において「アリール」とは、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素環を有するアリール基を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどが含まれる。
本明細書においてハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子などが挙げられる。
【００４３】
本明細書において「Ｃ１−６ハロアルキル」とは、アルキル部分としてＣ１−６アルキル基を有する、１以上のハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のハロアルキル基を意味し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチルなどが含まれる。好ましいＣ１−６ハロアルキル基としては、例えば、直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜３のものが挙げられ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルまたはペンタフルオロエチルなどが含まれる。
【００４４】
本明細書において「５〜６員ヘテロ環」には、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンなどが含まれる。
本明細書において「アリーレン」は、芳香族炭素環からなる２価の連結基を意味し、フェニレン（オルト、メタ、パラ置換を含む）およびナフチレンを含む。本発明において特に好ましいアリーレン基はｏ−フェニレンおよびｐ−フェニレンである。
【００４５】
本明細書において「ヘテロアリーレン」は、芳香族ヘテロ環からなる２価の連結基を意味し、例えば、ピリジニレン（２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、および３−５−置換を含む）、チオフェニレン（２，３−、２，４−、２，５−および３，４−置換を含む）等が含まれる。
【００４６】
上記式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物には、互変異性体、幾何異性体、光学異性体等の各種の立体異性体、およびそれらの混合物が含まれる。
本明細書における「医薬的に許容な塩」とは、医薬品として使用されうる塩であれば特に限定されず、上記式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物においては、例えば、Ｒ４がカルボキシの場合のカルボン酸塩が含まれる。本発明化合物が塩基と形成する塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基との塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基との塩；リジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩およびアンモニウム塩が挙げられる。当該塩は、酸付加塩であってもよく、かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との酸付加塩が挙げられる。
【００４７】
更に、本発明化合物には、水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形等も含まれる。
本発明に係る式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、例えば、以下のスキームに示す工程により合成することができる。
【００４８】
【化１０】
2007186480.tif 000011
【００４９】
上記のスキームにおいて、式（ＸＩ）〜（ＸＩＶ）は既に定義されたとおりである。
工程１−１は、適当な酸化剤（例えば、ＣｒＯ３、ＳｅＯ２、ＫＭｎＯ４、Ｏ２／ＣｕＣｌ２（ＣｕＣｌ）、ＮａＩＯ４、ＮａＢｒＯ３、Ｈ２Ｏ２、ｔＢｕＯＯＨなど）を使用し、適当な溶媒（例えば、酢酸、アセトニトリルなど）中で行うことができ、系中に添加物（例えば無水酢酸など）を存在させることが好ましい。例えば、無水酢酸の存在下、酢酸中でＣｒＯ３を使用して本工程における酸化を行うことができる。当該工程は、特に限定はされないが、０〜１５０℃、好ましくは４０〜６０℃の反応温度、および１〜１７時間、好ましくは５〜１０時間の反応時間で行うことができる。
【００５０】
工程１−２は、工程１−１で得たケトンとヒドロキシルアミン塩酸塩を適当な溶媒（例えば、エタノール、水、ｔ−ブタノール、アセトニトリルなど）中で、塩基（例えばピリジン、３級アミン、ＮａＨＣＯ３、ＮａＯＨなど）の存在下反応させることにより行うことができる。当該工程は、特に限定はされないが、０〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃の反応温度、および３０分〜１７時間、好ましくは２時間〜５時間分の反応時間で行うことができる。得られたオキシムをそのまま次の反応に使用することもできるが、より収率よく工程１−３を行うために、Ｒ１０を−ＳＯ２−Ｒ１６（例えば、メシル、トシル、ベンゼンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルなど）に変換してもよい。当該変換は、適当な試薬（例えば、トシルクロリド、メシルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、無水トリフルオロメタンスルホン酸など）を使用して、適当な溶媒（例えば、ピリジンなど）中で、塩基（例えばピリジン、３級アミン、水酸化ナトリウムなど）の存在下行うことができる。反応条件は、特に限定はされないが、０〜１５０℃、好ましくは２０〜５０℃の反応温度、および１時間〜３日、好ましくは１０時間〜２０時間の反応時間で行うことができる。
【００５１】
工程１−３は、工程１−２で得られたオキシムまたはその誘導体を酸性条件下で反応させることにより行うことができる。使用できる酸としては、例えば、Ｈ３ＰＯ４、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、Ｐ２Ｏ５などが挙げられ、反応条件は、特に限定はされないが、０〜１５０℃、好ましくは１０〜３０℃の反応温度、および１０分〜１７時間、好ましくは３０分〜２時間の反応時間で行うことができる。
【００５２】
【化１１】
2007186480.tif 000012
【００５３】
上記のスキームにおいて、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＸＩＶ）は既に定義されたとおりであり、Ｘ、ＹおよびＬも既に定義されたとおりである。
工程２−１および２−２は共に、適当な塩基（例えば、水酸化カリウムなど）の存在下、適当な溶媒（例えば、メタノール、エチレングリコールなど）中で行うことができ、さらに適当な添加物（例えば、クラウンエーテル（１８−クラウン−６−エーテルなど）など）を使用してもよい。反応条件は、特に限定はされないが、０〜２００℃、好ましくは５０〜８０℃の反応温度、および１時間〜３日、好ましくは１５時間〜２０時間の反応時間で行うことができる。本スキームにおいて、好ましいＬとしては、ハロゲン原子（例えばヨウ素原子および臭素原子）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、トシルオキシ、メシルオキシなどが挙げられる。
【００５４】
【化１２】
2007186480.tif 000013
【００５５】
［式中、ｍは１〜８から選択される整数であり、Ｒ１〜Ｒ６は式（ＸＩＶ）において既に定義されたとおりである］
工程３−１は、工程２−１と同じ条件で、ハロゲン化アルキン（例えば、５−ヨードペント−１−インなど）などを用いて行うことができる。
【００５６】
工程３−２は、適当なアリーレン化合物（例えば、ｏ−ジヨードベンゼン、ｍ−ジヨードベンゼン、ｐ−ジヨードベンゼン、２，７−ジヨードフルオレンなど）を用いて、適当な触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３），Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２／ＣｕＩなど）および添加物（例えば、トリエチルアミンなど）の存在下行うことができる。反応条件は、特に限定はされないが、０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃の反応温度、および５時間〜３日、好ましくは１５時間〜２５時間の反応時間で行うことができる。
【００５７】
上記スキーム中において、保護が必要な官能基について保護基を導入してもよい。当該保護基の選択およびその導入方法は、当該技術分与における当業者によって容易に成し遂げることができると解される。例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）においてＲ４がカルボキシである場合は、当該カルボキシを適当なエステル（例えば、Ｃ１−１０アルキルエステル、Ｃ７−１４アラルキルエステルなど）に変換して反応を行い、その後に適当な条件（酸もしくはアルカリ加水分解、または水素添加など）により脱保護することにより目的の化合物を得ることができる。
【００５８】
本発明の医薬組成物は、種々の剤形、例えば、経口投与のためには、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、液剤、乳剤、懸濁液、溶液剤、酒精剤、シロップ剤、エキス剤、エリキシル剤とすることができ、非経口剤としては、例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤などの注射剤；経皮投与または貼付剤、軟膏またはローション；口腔内投与のための舌下剤、口腔貼付剤；ならびに経鼻投与のためのエアゾール剤とすることができるが、これらには限定されない。これらの製剤は、製剤工程において通常用いられる公知の方法により製造することができる。
【００５９】
当該医薬組成物は、一般に用いられる各種成分を含みうるものであり、例えば、１種以上の薬学的に許容され得る賦形剤、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、着香剤、着色剤、甘味剤、矯味剤、懸濁化剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、補助剤、防腐剤、緩衝剤、結合剤、安定剤、コーティング剤等を含みうる。また本発明の医薬組成物は、持続性または徐放性剤形であってもよい。
【００６０】
本発明の医薬組成物の投与量は、投与経路、患者の体型、年齢、体調、疾患の度合い、発症後の経過時間等により、適宜選択することができ、本発明の医薬組成物は、治療有効量および／または予防有効量の上記式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を含むことができる。本発明において上記式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、一般に０．１〜２００００ｍｇ／日／成人、例えば１０〜２００ｍｇ／日／成人、好ましくは３０〜１００ｍｇ／日／成人の用量で使用されうる。当該医薬組成物の投与は、単回投与または複数回投与であってもよく、例えば降圧薬（カルシウム拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬）、気管支拡張薬（β２受容体作動薬）、尿失禁治療薬（ムスカリン受容体拮抗薬）などの作用性を有する他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。
【実施例】
【００６１】
以下、本発明の好適な実施例についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００６２】
試薬およびデータ測定
試薬は特に言及がない限り購入したものをさらに精製することなく使用した。１Ｈ−ＮＭＲは、Ｂｒｕｃｋｅｒアドバンススペクトロメーター（４００ＭＨｚ）を使用して測定した。ケミカルシフトはｐｐｍで表示し、測定溶媒として重クロロホルム（ＣＤＣｌ３）を使用した場合はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準とし、重メタノール（ＣＤ３ＯＤ）を使用した場合はそれ自身のピークを内部標準とした。質量分析はＪＥＯＬ  ＭＳｔａｔｉｏｎ  ＪＭＳ−７００スペクトロメーターを使用し、元素分析はＹａｎａｃｏ  ＣＨＮ  ＣＯＲＤＥＲスペクトロメーターを使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィーには、関東化学ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｎ（４０−５０μｍ）を使用した。融点はｈｏｔ−ｓｔａｇｅ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅを使用して測定し、補正は行わなかった。収率は精製後の単離収率を表示した。
【００６３】
実施例１：１３−アミノ−１３−デイソプロピルデヒドロアビエチン酸メチルエステル
【００６４】
【化１３】
2007186480.tif 000014
【００６５】
［工程１］１２−ブロモデヒドロアビエチン酸の調製
【００６６】
【化１４】
2007186480.tif 000015
【００６７】
１２−（ナトリウムスルホ）デヒドロアビエチン酸（日本化学会誌、第８巻，第８７４〜８７６頁、１９９２年に基づいて調製可能；１０．０ｇ、０．０２０ｍｏｌ）の水（２３０ｍＬ）溶液に、臭素（５．５ｇ，０．０３５ｍｏｌ，１．７ｅｑ．）およびＫＢｒ（９．２ｇ，０．０７７ｍｏｌ，３．８ｅｑ．）の水（２３０ｍＬ）溶液を１２０℃で１時間かけて加えた。１２０℃で３０分間攪拌後、反応混合物を周囲温度で１．５時間攪拌し、濾過した。濾液に酢酸エチル（６００ｍＬ）を加えて有機層を分取し，有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をエタノール／水で再結晶化し、表題の化合物を無色の粉末として得た（６．４ｇ，４．４９７ｍｍｏｌ，収率８２％）。
【００６８】
融点２００−２０３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ），１．２１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ），１．２８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．５４−１．５７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．７６−１．８６（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，ＣＨ），２．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，ＣＨ），２．８４−２．８８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．２３−３．３０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ），６．９２（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．３６（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３７８（［Ｍ（７９Ｂｒ）＋Ｈ］＋），３８０（［Ｍ（８１Ｂｒ）＋Ｈ］＋）；元素分析、計算値Ｃ２０Ｈ２７ＢｒＯ２：Ｃ；６３．３３，Ｈ；７．１７．  測定値：Ｃ；６３．１２，Ｈ；７．０８．
【００６９】
［工程２］１２−ブロモデヒドロアビエチン酸  メチルエステルの調製
１２−ブロモアビエチン酸（６．３ｇ，０．０１７ｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）およびＰｈＭｅ（２２ｍＬ）の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（以下、ＴＭＳＣＨＮ２とも称す）の２．０Ｍジエチルエーテル溶液（１０．８ｍＬ，０．０２２ｍｏｌ，１．３ｅｑ．）を室温で加え、室温で２０分間攪拌した。過剰のＴＭＳＣＨＮ２を酢酸でクエンチした後に、反応混合物を減圧下濃縮し、その後フラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ→ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１０：１）により精製し、表題の化合物を無色の固体として得た（６．０ｇ，０１５ｍｏｌ，収率９２％）。
【００７０】
無色の針状結晶（ｎ−ヘキサン）；融点１３９−１４１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ），１．１９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ），１．２６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４３−１．４８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．６４−１．８０（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２．２Ｈｚ，ＣＨ），２．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，ＣＨ），２．８１−２．８４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．２４−３．２７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ），３．６６（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３），６．９１（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．３５（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３９３（［Ｍ（７９Ｂｒ）＋Ｈ］＋），３９５（［Ｍ（８１Ｂｒ）＋Ｈ］＋）；元素分析、計算値Ｃ２１Ｈ２９ＢｒＯ２・１／４Ｈ２Ｏ：Ｃ；６３．３９，Ｈ；７．４７．  測定値：Ｃ；６３．３４，Ｈ；７．３２．
【００７１】
［工程３］１２−ブロモ−１３−デイソプロピル−１３−ニトロデヒドロアビエチン酸  メチルエステルおよび１２−ブロモ−１３−デイソプロピル−１１，１３−ジニトロデヒドロアビエチン酸  メチルエステルの調製
発煙硝酸（８９％，１２ｍＬ）および濃硫酸（０．６ｍＬ）の混合液の中に、１２−ブロモアビエチン酸  メチルエステルの粉末（２．００ｇ，５．０８４ｍｍｏｌ）を−５℃で３０分間かけて加えた。その後、反応混合物を−５℃で３０分間攪拌した後に、氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、炭酸カリウムでｐＨ８〜９まで中和し、ジエチルエーテルで抽出した（４０ｍＬ×３）。有機層をあわせ、水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝５：１）で精製し、表題のモノニトロ化体（１．０７ｇ，２．７０９ｍｍｏｌ，収率５３％）を黄色固体として、および複製生物としてジニトロ体（０．２３ｇ，０．５１７ｍｍｏｌ，収率１０％）を無色の固体として得た。
【００７２】
モノニトロ体：無色の粉末（ｎ−ヘキサン）；融点１３１−１３３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．２２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．２８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４４−１．５４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．７１−１．８８（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２．２Ｈｚ，ＣＨ），２．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，ＣＨ），２．８８−２．９４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．６８（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３），７．５５（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．５８（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３９６（［Ｍ（７９Ｂｒ）＋Ｈ］＋），３９８（［Ｍ（８１Ｂｒ）＋Ｈ］＋）；元素分析、計算値Ｃ１８Ｈ２２ＢｒＯ４・１／４Ｈ２Ｏ：Ｃ；５３．９４，Ｈ；５．６５，Ｎ；３．４９．  測定値：Ｃ；５３．７６，Ｈ；５．５７，Ｎ；３．７６．
【００７３】
副生成物：淡黄色柱状結晶（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）；融点６４−６６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．２５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．２８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．５３−１．５６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．７３−１．８０（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，ＣＨ），２．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，ＣＨ），２．８２−２．８９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．６９（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３），７．７１（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４４１（［Ｍ（７９Ｂｒ）＋Ｈ］＋），４４３（［Ｍ（８１Ｂｒ）＋Ｈ］＋）；元素分析、計算値Ｃ１８Ｈ２２ＢｒＯ４：Ｃ；４８．９９，Ｈ；４．８０，Ｎ；６．３５．  測定値：Ｃ；４８．８７，Ｈ；４．８３，Ｎ；６．３６．
【００７４】
［工程４］１３−アミノ−１３−デイソプロピルデヒドロアビエチン酸  メチルエステルの調製
１２−ブロモ−１３−デイソプロピル−１３−ニトロデヒドロアビエチン酸  メチルエステル（１．０２ｇ，２．５６３ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．３０７ｍｍｏｌ，０．５ｅｑ．）および１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１０ｇ）のメタノール（１２ｍＬ）中の懸濁液を室温で風船による水素雰囲気下３時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下濃縮し、その後フラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：２）で精製し、表題の化合物を淡黄色固体として得た（５０７ｍｇ，１．７６３ｍｍｏｌ，収率６９％）。
【００７５】
淡黄色針状結晶（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）；融点１０５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．１７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．２６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．３４−１．３９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．４５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．６１−１．８２（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２．２Ｈｚ，ＣＨ），２．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，ＣＨ），２．７８−２．８２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．４９（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ２），３．６５（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ＡｒＨ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．６Ｈｚ，ＡｒＨ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２８８（［Ｍ＋Ｈ］＋）；元素分析、計算値Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ２：Ｃ；７５．２２，Ｈ；８．７７，Ｎ；４．８７．  測定値：Ｃ；７４．９８，Ｈ；８．７２，Ｎ；４．８８
【００７６】
実施例２：１３−アセチルアミノ−１３−デイソプロピルデヒドロアビエチン酸
【００７７】
【化１５】
2007186480.tif 000016
【００７８】
［工程１］１３−アセチルアミノ−１３−デイソプロピルデヒドロアビエチン酸  メチルエステルの調製
１３−アミノ−１３−デイソプロピルデヒドロアビエチン酸  メチルエステル（１５０ｍｇ，０．５２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１９ｍＬ，１．５６６ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ．）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、アセチルクロリド（０．０４１ｍＬ，０．５７４ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を−７８℃で６分間かけて加えた。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、水（２０ｍＬ）で希釈した後にＣＨＣｌ３（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後に減圧下濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）により精製し、表題の化合物を淡黄色の油状物として得た（１４０ｍｇ，０．４２５ｍｍｏｌ，収率８１％）。
【００７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．１８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．２７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．３８−１．５０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．６０−１．８１（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．１４（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３），２．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，ＣＨ），２．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，ＣＨ），２．８５−２．８７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．６７（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３），７．１０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７．１７−７．２０（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３３０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【００８０】
［工程２］１３−アセチルアミノ−１３−デイソプロピルデヒドロアビエチン酸の調製
１３−アセチルアミノ−１３−デイソプロピルデヒドロアビエチン酸  メチルエステル（４４ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（７７ｍｇ，１．３６９ｍｍｏｌ，１０．３ｅｑ．）およびジシクロヘキサノ−１８−クラウンエーテル−６（１１８ｍｇ，０．３１７ｍｍｏｌ，２．４ｅｑ．）のメタノール（４ｍＬ）中の混合物を８０℃で１４時間攪拌した。冷却後、減圧下濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸（２ｍＬ）で酸性化し、その後クロロホルム（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、食塩水（１５ｍＬ×１）で洗浄し、硫安ナトリウムで乾燥し、濾過した後に濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製し、表題の化合物を無色のアモルファス状物質として得た（４２ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ，収率１００％）。
【００８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．１８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．２７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４３−１．５５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．７３−１．７９（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．１５（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３），２．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，ＣＨ），２．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，ＣＨ），２．８５−２．８７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），７．１５−７．１７（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３１６（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  測定値：３１６．１８９５（［Ｍ＋Ｈ］＋に対して−１．８ｍｍｕ）
【００８２】
以下の化合物は１３−アミノ−１３−デイソプロピルデヒドロアビエチン酸  メチルエステルおよび適切な酸クロリドを出発物質とし、実施例２と同様の手法により調製した。
【００８３】
実施例３：１３−ブチリルアミノ−１３−デイソプロピルデヒドロアビエチン酸
【００８４】
【化１６】
2007186480.tif 000017
【００８５】
無色の針状結晶（ｎ−ヘキサン）；融点４５−４９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．１９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．２７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４７−１．５１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．７２−１．８６（７Ｈ，ｍ，ＣＨ×５およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），２．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１．８Ｈｚ，ＣＨ），２．２９−２．３１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），２．８７−２．９１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），７．０３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１６−７．２２（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３１５（［Ｍ＋Ｈ］＋）；元素分析、計算値Ｃ２１Ｈ３０Ｏ２：Ｃ；８０．２１，Ｈ；９．６２．  測定値：Ｃ；８０．０７，Ｈ；９．８２
【００８６】
実施例４：１３−メタンスルホニルアミノ−１３−デイソプロピルデヒドロアビエチン酸
【００８７】
【化１７】
2007186480.tif 000018
【００８８】
黄色の油状物、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．２０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．２８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．５７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．７７−１．７９（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，ＣＨ），２．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，ＣＨ），２．９０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．００（３Ｈ，ｓ，ＳＯ２ＣＨ３），６．６０（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨＳＯ２），６．８９（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．６Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  測定値：３５２．１５８７（［Ｍ＋Ｈ］＋に対して＋０．４ｍｍｕ）
【００８９】
実施例５：１３−シクロプロピルカルボニルアミノ−１３−デイソプロピルデヒドロアビエチン酸
【００９０】
【化１８】
2007186480.tif 000019
【００９１】
橙色の油状物、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ０．８１−０．８２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．０７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．１８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．２７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４０−１．５３（３Ｈ，ｍ，ＣＨ×２およびＣＨＣＯ），１．７２−１．７９（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，ＣＨ），２．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，ＣＨ），２．８７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），７．１７−７．２７（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．３８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  ３４２．２０８６（［Ｍ＋Ｈ］＋に対して＋１．７ｍｍｕ）
【００９２】
実施例６：１３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−１３−デイソプロピルデヒドロアビエチン酸
【００９３】
【化１９】
2007186480.tif 000020
【００９４】
無色のアモルフォス状物質、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．１８（３Ｈ，ｍ，ＣＨ３），１．２１−１．３０（３Ｈ，ｍ，ＣＨ×３），１．２７（３Ｈ，ｍ，ＣＨ３），１．４７−１．５３（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），１．６９−１．８３（８Ｈ，ｍ，ＣＨ×８），１．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，ＣＨ×２），２．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２．４Ｈｚ，ＣＨ×２），２．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，ＣＨ），２．８５−２．８９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３８４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  測定値：３８４．２５６４（［Ｍ＋Ｈ］＋に対して＋２．５ｍｍｕ）
【００９５】
実施例７：１３−アミノ−１３−デイソプロピルデヒドロアビエチン酸
【００９６】
【化２０】
2007186480.tif 000021
【００９７】
１３−アミノ−１３−デイソプロピルデヒドロアビエチン酸  メチルエステル（３８ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（４４ｍｇ，０．７８４ｍｍｏｌ，６．７ｅｑ．）のエチレングリコール（１ｍＬ）溶液を１７０℃で１．５時間攪拌した。冷却後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸（２ｍＬ）で酸性化し、クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。分離した水層を重曹でｐＨ８に中和し、クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後に減圧下濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製し、表題の化合物を淡橙色のアモルフォス状物質として得た（２２ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ，収率６９％）。
【００９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．１８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．２６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４６−１．５２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．６８−１．８５（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．１４−２．２７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．７７−２．８５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），５．７１（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ２），６．３８（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）；測定値：２７４．１７５８（［Ｍ＋Ｈ］＋に対して−４．９ｍｍｕ）．
【００９９】
実施例８：１３−アミノ−１３−デイソプロピル−１２，１４−ジクロロデヒドロアビエチン酸  メチルエステル
【０１００】
【化２１】
2007186480.tif 000022
【０１０１】
１３−アミノ−１３−デイソプロピルデヒドロアビエチン酸  メチルエステル（５０ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）の２Ｎ塩酸（２ｍＬ）中の懸濁液に、ＮＣＳ（３５ｍｇ，０．２６１ｍＬ，１．５ｅｑ．）を４５℃で２分間かけて加えた。反応混合物を４５℃で３０分間攪拌し、冷却後、飽和重曹水（１０ｍＬ）を加えてｐＨ８まで中和し、その後クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：２）で精製し、表題の化合物を暗褐色のアモルフォス状物質として得た（２９ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ，収率４６％）。
【０１０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．１７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．２５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４５−１．５０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．６５−１．８１（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，ＣＨ），２．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，ＣＨ），２．６５−２．７０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，６．６Ｈｚ，ＣＨ），３．６７（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３），４．４６（２Ｈ，ｓ，ＮＨ２），７．２９（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３５６（［Ｍ（３５Ｃｌ２）＋Ｈ］＋），３５８（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ）＋Ｈ］＋），３６０（［Ｍ（３７Ｃｌ２）＋Ｈ］＋）
【０１０３】
実施例９：［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸
【０１０４】
【化２２】
2007186480.tif 000023
【０１０５】
［工程１］１２，１４−ジクロロ−８−オキソデヒドロアビエチン酸  メチルエステルの調製
【０１０６】
【化２３】
2007186480.tif 000024
【０１０７】
ＣｒＯ３（２８７ｍｇ，２．８６７ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）の無水酢酸（９ｍＬ）および酢酸（４ｍＬ）の溶液に、１２，１４−ジクロロデヒドロアビエチン酸  メチルエステル（上記非特許文献２に開示された対応するカルボン酸をエステル化して調製した；９９９ｍｇ，２．６０６ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）中の懸濁液を０℃で１０分間かけて滴下した。反応混合物を５０℃で９時間攪拌し、冷却後、氷水（４０ｍＬ）にそそぎ込み、その後クロロホルム（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、水（３０ｍＬ×１）、飽和重曹水（３０ｍＬ×２）および食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後減圧下濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝５：１）で精製し、表題の化合物を淡黄色のアモルフォス状物質として得た（８４７ｍｇ，２．１３０ｍｍｏｌ，収率８２％）。
【０１０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．１７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．３４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ×２），１．７５−１．７９（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，ＣＨ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，５．２Ｈｚ，ＣＨ），２．６４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．６６（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３），３．９４（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ３ＣＨ），７．１９（１Ｈ，ｂｓ，ＡｒＨ）
【０１０９】
［工程２］１２，１４−ジクロロ−８−（Ｎ−ヒドロキシ）イミノデヒドロアビエチン酸  メチルエステルの調製
エタノール（２ｍＬ）中の１２，１４−ジクロロ−８−オキソデヒドロアビエチン酸  メチルエステル（１９８ｍｇ，０．４９８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０６ｍＬ）およびヒドロキシアミン塩酸塩（５４ｍｇ，０．７７２ｍｍｏｌ，１．６ｅｑ．）の混合物を１００℃で３．５時間攪拌し、冷却後、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝５：１）により精製し、表題の化合物を無色のアモルフォス状物質として得た（２０７ｍｇ，定量的）。
【０１１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．０６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ×２），１．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，６．４Ｈｚ，ＣＨ），１．７２−１．７７（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，６．１Ｈｚ，ＣＨ），２．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，６．４Ｈｚ，ＣＨ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１３．０Ｈｚ，ＣＨ），３．６６（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３），３．６９（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ３ＣＨ），７．１５（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）．
【０１１１】
［工程３］１２，１４−ジクロロ−８−（Ｎ−トシロキシ）イミノデヒドロアビエチン酸  メチルエステル
１２，１４−ジクロロ−８−（Ｎ−ヒドロキシ）イミノデヒドロアビエチン酸  メチルエステル（２０７ｍｇ，０．５０３ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に室温でトシルクロリド（１４４ｍｇ，０．７５４ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）を加えた。反応混合物を室温で１７時間攪拌し、その後減圧下濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝５：１）で精製し、表題の化合物を無色の油状物として得た（２８２ｍｇ，０．４９７ｍｍｏｌ，収率９９％）。
【０１１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．０３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ），１．３７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．７４−１．７７（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．０６−２．１５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．４６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，５．０Ｈｚ，ＣＨ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，１２．９Ｈｚ，ＣＨ），３．６７（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３），３．９４（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ３ＣＨ），７．１２（１Ｈ，ｂｓ，ＡｒＨ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ）
【０１１３】
［工程４］［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステル
１２，１４−ジクロロ−８−（Ｎ−トシロキシ）イミノデヒドロアビエチン酸  メチルエステル（２８２ｍｇ，０．４９７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌し、その後減圧下濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）で精製し、表題の化合物を無色のアモルフォスとして得た（１６６ｍｇ，０．４０３ｍｍｏｌ，収率８１％）。
【０１１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．４２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ×２），１．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．５８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．６７−１．７６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．８１−１．８３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．９０−１．９３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＣＨ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，６．８Ｈｚ，ＣＨ），３．４７−３．５５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．６４（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３），３．９６（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ３ＣＨ），７．２６（１Ｈ，ｂｓ，ＡｒＨ），７．８５（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４１２（［Ｍ（３５Ｃｌ２）＋Ｈ］＋），４１４（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ）＋Ｈ］＋），４１６（［Ｍ（３７Ｃｌ２）＋Ｈ］＋）
【０１１５】
［工程５］［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸
メタノール（２ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ，−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステル（８０ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１０９ｍｇ，３．０６８ｍｍｏｌ，１０．０ｅｑ．）および１８−クラウンエーテル−６（１２８ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ．）の混合物を８０℃で７．５時間攪拌した。反応混合物を冷却後、減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸（２ｍＬ）で酸性化し、クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後に減圧下濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔのみ→ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、表題の化合物を無色の固体として得た（３５ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ，収率４５％）。
【０１１６】
無色粉末（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）；融点１９２−１９７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ３ＯＤ）δ１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ×２），１．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．６０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．７０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．７０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．８５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＣＨ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，ＣＨ），３．２７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．９０（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ３ＣＨ），７．２３（１Ｈ，ｂｓ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３９８（［Ｍ（３５Ｃｌ２）＋Ｈ］＋），４００（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ）＋Ｈ］＋），４０２（［Ｍ（３７Ｃｌ２）＋Ｈ］＋）；元素分析、計算値Ｃ２０Ｈ２５Ｃｌ２ＮＯ３・３／４Ｈ２Ｏ：Ｃ；５８．３３，Ｈ；６．３０，Ｎ；３．４０．  測定値：Ｃ；５８．２９，Ｈ；６．３９，Ｎ；３．３９
【０１１７】
実施例１０：［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２−クロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸
【０１１８】
【化２４】
2007186480.tif 000025
【０１１９】
［工程１］１２−クロロ−８−オキソデヒドロアビエチン酸  メチルエステルの調製
１２−クロロデヒドロアビエチン酸  メチルエステル（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，第６５巻，第１３５１〜１３５８頁、１９９２年に基づいて調製可能；６００ｍｇ，１．７２０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例９の工程１と同様の手法により、表題の化合物を黄色の油状物として得た（３９４ｍｇ，１．０８６ｍｍｏｌ，収率６３％）。
【０１２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ），１．２６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ），１．３４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．６６−１．８０（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．３０−２．３９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．６８−２．７１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．３４−３．３７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ），３．６５（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３），７．３３（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．９４（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３６３（［Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ］＋），３６５（［Ｍ（３７Ｃｌ）＋Ｈ］＋）．
【０１２１】
［工程２］１２−クロロ−８−（Ｎ−ヒドロキシ）イミノデヒドロアビエチン酸  メチルエステルの調製
１２−クロロ−８−オキソデヒドロアビエチン酸  メチルエステル（３００ｍｇ，０．８２７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例９の工程２と同様の手法により、表題の化合物を無色のアモルフォスとして得た（２７２ｍｇ，０．７２０ｍｍｏｌ，収率８７％）。
【０１２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．１２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ），１．３７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．６３−１．７７（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，ＣＨ），２．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，７．７Ｈｚ，ＣＨ），２．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，ＣＨ），２．６６（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），３．３３−３．３６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ），３．６６（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３），７．２４（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．７９（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）．
【０１２３】
［工程３］１２−クロロ−８−（Ｎ−トシロキシ）イミノデヒドロアビエチン酸  メチルエステル
１２−クロロ−８−（Ｎ−ヒドロキシ）イミノデヒドロアビエチン酸  メチルエステル（２７２ｍｇ，０．７２０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例９の工程３と同様の手法により、表題の化合物を淡黄色の油状物として得た（３８７ｍｇ，定量的）。
【０１２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．０５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ），１．２５（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，ＣＨ），１．３３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．６４−１．７４（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．３４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，６．８Ｈｚ，ＣＨ×２），２．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＡｒＨ），２．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，ＣＨ），３．２９−３．３３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ），３．６７（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３），７．２１（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６３（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ）
【０１２５】
［工程４］［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２−クロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ，−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステル
１２−クロロ−８−（Ｎ−トシロキシ）イミノデヒドロアビエチン酸  メチルエステル（３８７ｍｇ，０．７２７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例９の工程４と同様の手法により、表題の化合物を無色の固体として得た（１９８ｍｇ，０．５２３ｍｍｏｌ，収率７２％）。
【０１２６】
無色の針状結晶（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）；融点６６−６９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ），１．４２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．７８−１．９０（６Ｈ，ｍ，ＣＨ×６），２．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２．２Ｈｚ，ＣＨ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，８．６Ｈｚ，ＣＨ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３．３Ｈｚ，ＣＨ），３．２８−３．３５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ），３．６５（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３），６．７４（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．３４（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．４１（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３７８（［Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ］＋），３８０（［Ｍ（３７Ｃｌ）＋Ｈ］＋）；元素分析、計算値Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮＯ３・１／４Ｈ２Ｏ：Ｃ；６５．９５，Ｈ；７．５１，Ｎ；３．６６．  測定値：Ｃ；６６．１０，Ｈ；７．３０，Ｎ；３．７８
【０１２７】
［工程５］［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２−クロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸
［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２−クロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ，−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステル（８０ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例９の工程５と同様の手法により、表題の化合物を無色の固体として得た（６１ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ，収率７９％）。
【０１２８】
無色の柱状結晶（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）；融点１９９−２０４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ３ＯＤ）δ１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ），１．４０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．７１−１．９１（６Ｈ，ｍ，ＣＨ×６），２．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２．９Ｈｚ，ＣＨ），２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２．９Ｈｚ，ＣＨ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．９Ｈｚ，ＣＨ），３．３２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ），６．９６（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．３８（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３６４（［Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ］＋），３６６（［Ｍ（３７Ｃｌ）＋Ｈ］＋）；元素分析、計算値Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮＯ３・１／１２Ｈ２Ｏ：Ｃ；６５．７４，Ｈ；７．１７，Ｎ；３．８３．  測定値：Ｃ；６５．４５，Ｈ；６．９１，Ｎ；３．８６．
【０１２９】
実施例１１：［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−４−クロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸
【０１３０】
【化２５】
2007186480.tif 000026
【０１３１】
［工程１］１４−クロロ−８−オキソデヒドロアビエチン酸  メチルエステルの調製
１４−クロロデヒドロアビエチン酸  メチルエステル（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，第６５巻，第１３５１〜１３５８頁、１９９２年に基づいて調製可能；６００ｍｇ，１．７２０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例９の工程１と同様の手法により、表題の化合物を黄色の油状物として得た（４３４ｍｇ，１．１９７ｍｍｏｌ，収率７０％）。
【０１３２】
無色の雲母状固体（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）；融点８５−８９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．１８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ），１．３５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．７６−１．７７（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，ＣＨ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，４．９Ｈｚ，ＣＨ），２．５９−２．７４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．５５−３．５８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ），３．６６（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３６３（［Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ］＋），３６５（［Ｍ（３７Ｃｌ）＋Ｈ］＋）；元素分析、計算値Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＯ３：Ｃ；６９．５０，Ｈ；７．５０．  測定値：Ｃ；６９．２９，Ｈ；７．５１
【０１３３】
［工程２］１４−クロロ−８−（Ｎ−ヒドロキシ）イミノデヒドロアビエチン酸  メチルエステルの調製
１４−クロロ−８−オキソデヒドロアビエチン酸  メチルエステル（３００ｍｇ，０．８２７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例９の工程２と同様の手法により、表題の化合物を黄色のアモルフォスとして得た（３３７ｍｇ，定量的）。
【０１３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．０５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ），２．０５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．６４−１．７４（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．０７−２．２０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，６．４Ｈｚ，ＣＨ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，１２．９Ｈｚ，ＣＨ），３．４３−３．４６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ），３．６７（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ）
【０１３５】
［工程３］１４−クロロ−８−（Ｎ−トシロキシ）イミノデヒドロアビエチン酸  メチルエステル
１４−クロロ−８−（Ｎ−ヒドロキシ）イミノデヒドロアビエチン酸  メチルエステル（３０３ｍｇ，０．８０２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例９の工程３と同様の手法により、表題の化合物を無色のアモルフォス状物質として得た（１６６ｍｇ，３１３ｍｍｏｌ，収率３９％）。
【０１３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．１９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ×２），１．２７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．３８−１．５１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．６５−１．８０（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．１６−２．２５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．８４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ，ＣＨ×２），３．２８−３．３２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ），３．６６（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３），６．９１（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．１７（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）
【０１３７】
［工程４］［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−４−クロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステル
１４−クロロ−８−（Ｎ−トシロキシ）イミノデヒドロアビエチン酸  メチルエステル（３２１ｍｇ，０．６０４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例９の工程４と同様の手法により、表題の化合物を無色の固体として得た（１５４ｍｇ，０．４０８ｍｍｏｌ，収率６８％）。
【０１３８】
無色の針状結晶（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）；融点５７−６０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ），１．４４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．６２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．６８−１．７０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．８２−１．８４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．９６−１．９７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＣＨ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，６．９Ｈｚ，ＣＨ），３．４６−３．５５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨおよびＣＨ），３．６２（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３），６．７１（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３７８（［Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ］＋），３８０（［Ｍ（３７Ｃｌ）＋Ｈ］＋）；元素分析、計算値Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮＯ３：Ｃ；６６．７４，Ｈ；７．４７，Ｎ；３．７１．  測定値：Ｃ；６６．５２，Ｈ；７．４９，Ｎ；３．８１
【０１３９】
［工程５］［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−４−クロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸
［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−４−クロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステル（８０ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例９の工程５と同様の手法により、表題の化合物を無色の固体として得た（６１ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ，収率７９％）。
【０１４０】
無色の針状結晶（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）；融点１９８−２０３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．２６（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．７Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ×２），１．４７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．５８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．７０−１．７４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．８２−１．８４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．９４−２．０４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＣＨ），２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，ＣＨ），３．３２−３．３５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．４７−３．５０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３６４（［Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ］＋），３６６（［Ｍ（３７Ｃｌ）＋Ｈ］＋）；元素分析、計算値Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮＯ３：Ｃ；６６．０１，Ｈ；７．２０，Ｎ；３．８５．  測定値：Ｃ；６５．７７，Ｈ；７．１４，Ｎ；３．７２
【０１４１】
実施例１２：［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸
【０１４２】
【化２６】
2007186480.tif 000027
【０１４３】
［工程１］８−オキソデヒドロアビエチン酸  メチルエステルの調製
デヒドロアビエチン酸  メチルエステル（上記非特許文献２に開示された対応するカルボン酸をエステル化することにより調製可能；２．３５ｇ，７．４５６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例９の工程１と同様の手法により、表題の化合物を淡黄色の油状物として得た（５７０ｍｇ，１．７４６ｍｍｏｌ，収率２３％）。
【０１４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．２４−１．２６（９Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ×２およびＣＨ３），１．３４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．６１−１．８０（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．３２−２．３８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．７１−２．７３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．９１−２．９５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ），３．６５（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３２９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．  ｂｙ−ｐｒｏｄｕｃｔ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．２６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．３４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．７２−１．７９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ×５およびＣＨ３ＣＰｈ×２），２．１０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ＣＯ），２．３２−２．３６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．７０−２．７４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．６６（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ＡｒＨ）
【０１４５】
［工程２］８−（Ｎ−ヒドロキシ）イミノデヒドロアビエチン酸  メチルエステルの調製
８−オキソデヒドロアビエチン酸  メチルエステル（５９８ｍｇ，１．６６７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例９の工程２と同様の手法により、表題の化合物を無色のアモルフォスとして得た（３９０ｍｇ，１．１３７ｍｍｏｌ，収率６８％）。
【０１４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．１２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ×２），１．３８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４２−１．７６（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．２８−２．３５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．６４−２．６７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．８８−２．９１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ），３．６５（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３），７．２１（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．７０（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３４４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１４７】
［工程３］８−（Ｎ−トシロキシ）イミノデヒドロアビエチン酸  メチルエステル
８−（Ｎ−ヒドロキシ）イミノデヒドロアビエチン酸  メチルエステル（３９０ｍｇ，１．１３７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例９の工程３と同様の手法により、表題の化合物を無色の固体として得た（５４５ｍｇ，１．０９５ｍｍｏｌ，収率９６％）。
【０１４８】
無色の粉末（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）；融点１５８−１６０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．０４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．２０−１．２８（６Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ×２），１．３４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．６８−１．７４（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，ＣＨ２），２．４５（３Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ３），２．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＣＨ２），２．８５−２．８８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ），３．６６（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＡｒＨ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４９８（［Ｍ＋Ｈ］＋）；元素分析、計算値Ｃ２８Ｈ３５ＮＯ５Ｓ：Ｃ；６７．５８，Ｈ；７．０９，Ｎ；２．８１．  測定値：Ｃ；６９．３９，Ｈ；７．２１，Ｎ；２．９１
【０１４９】
［工程４］［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステル
８−（Ｎ−トシロキシ）イミノデヒドロアビエチン酸  メチルエステル（５０５ｍｇ，１．０１５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例９の工程４と同様の手法により、表題の化合物を無色のアモルフォスとして得た（３９２ｍｇ，定量的）。
【０１５０】
無色の針状結晶（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）；融点１４８−１４９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ×２），１．４２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．６９−１．９３（６Ｈ，ｍ，ＣＨ×６），２．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，ＣＨ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，８．２Ｈｚ，ＣＨ），２．７８−２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３．６Ｈｚ，ＣＨ），２．８５−２．８８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ），３．６５（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），８．６２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３４３（［Ｍ＋Ｈ］＋）；元素分析、計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ３：Ｃ；７３．４４，Ｈ；８．５１，Ｎ；４．０８．  測定値：Ｃ；７３．２１，Ｈ；８．２９，Ｎ；４．１０
【０１５１】
［工程５］［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸
［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−３−イソプロピル−８，１１ａ，−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステル（１００ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例９の工程５と同様の手法により、表題の化合物を油状物の固体として得た（７５ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ，収率７８％）。
【０１５２】
無色の粉末（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）；融点１３５−１４０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ×２），１．４２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．７４−１．８８（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），１．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，ＣＨ），２．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，３．４Ｈｚ，ＣＨ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ，ＣＨ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３．７Ｈｚ，ＣＨ），２．８３−２．８６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．９９（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３３０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；元素分析、計算値Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ３・１／６Ｈ２Ｏ：Ｃ；７２．２６，Ｈ；８．２８，Ｎ；４．２１．  測定値：Ｃ；７２．２１，Ｈ，８．１５，Ｎ；４．１６
【０１５３】
実施例１３：［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−５，８，１１ａ−トリメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸
【０１５４】
【化２７】
2007186480.tif 000028
【０１５５】
［工程１］［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−５，８，１１ａ−トリメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステルの調製
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中の６０％分散物をヘキサンで２度洗浄して使用；１０ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）の懸濁液に、［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステル（９１ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を０℃で２分間かけて滴下した。０℃で２分間攪拌後、ヨウ化メチル（０．０７ｍＬ，１．１０８ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ．）を０℃で加えた。反応混合物を室温で７時間攪拌した後に、減圧下濃縮し、１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後に減圧下濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１）で精製し、表題の化合物を無色の油状物として得た（７３ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ，収率７７％）。
【０１５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ×２），１．４６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．７２−１．７３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），１．８２−１．９１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），２．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＣＨ），２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，ＣＨ），３．１９（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），３．６４（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，８．８Ｈｚ，ＣＨ），４．０９（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ３ＣＨ），７．２０（１Ｈ，ｂｓ，ＡｒＨ）
【０１５７】
［工程２］［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−５，８，１１ａ−トリメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］−アゼピン−８−カルボン酸の調製
［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−５，８，１１ａ−トリメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステル（７３ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（９６ｍｇ，１．７０５ｍｍｏｌ，１０．０ｅｑ．）および１８−クラウンエーテル−６（１１３ｍｇ，０．４２６ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ．）のメタノール（１ｍＬ）溶液を８０℃で１３時間攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧下濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸（２ｍＬ）で酸性化し、その後クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後に減圧下濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔのみ）で精製し、表題の化合物を無色の固体として得た（６５ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ，収率９２％）。
【０１５８】
無色の粉末（ｎ−ヘキサン）；融点１５５−１５９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．３４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．３９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ×２），１．４３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．５４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．７３−１．８８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），２．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＣＨ），２．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，ＣＨ），３．１９（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），３．７９−３．８５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．９４（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ３ＣＨ），７．１９（１Ｈ，ｂｓ，ＡｒＨ），１０．０３（１Ｈ，ｂｓ，ＣＯ２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４１２（［Ｍ（３５Ｃｌ２）＋Ｈ］＋），４１４（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ）＋Ｈ］＋），４１６（［Ｍ（３７Ｃｌ２）＋Ｈ］＋）；元素分析、計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｃｌ２ＮＯ２・１／４Ｈ２Ｏ：Ｃ；６０．５１，Ｈ；６．６４，Ｎ；３．３６．  測定値：Ｃ；６０．７２，Ｈ；６．８２，Ｎ：３．２６
【０１５９】
実施例１４：［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２−クロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−トリメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸
【０１６０】
【化２８】
2007186480.tif 000029
【０１６１】
［工程１］［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２−クロロ−３−イソプロピル−５，８，１１ａ−トリメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］−アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステルの調製
［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２−クロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステル（１０７ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１３の工程１と同じ手法により、表題の化合物を淡橙色の油状物として得た（１０６ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ，収率９６％）。
【０１６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ×２），１．３０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．６７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．７４−１．７９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．９０−２．０５（３Ｈ，ｍ，ＣＨ×３），２．５０−２．６２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．２５（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），３．３５−３．３８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ），３．６１（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３），７．０５（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．３１（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）．
【０１６３】
［工程２］［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２−クロロ−３−イソプロピル−５，８，１１ａ−トリメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］−アゼピン−８−カルボン酸の調製
［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２−クロロ−３−イソプロピル−５，８，１１ａ−トリメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］−アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステル（１０６ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１３の工程２と同様の手法により、表題の化合物を無色の固体として得た（８８ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ，収率８６％）。
【０１６４】
無色の綿状物質（ＣＨＣｌ３／ｎ−ヘキサン）；融点１９２−１９６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ３ＯＤ）δ１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ），１．２０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．３３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ），１．５６−１．７１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），１．８５−１．９１（３Ｈ，ｍ，ＣＨ×３），２．４０−２．５１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．１５（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），３．２５−３．３０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ），７．１５（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．２７（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３７８（［Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ］＋），３７８（［Ｍ（３７Ｃｌ）＋Ｈ］＋）；元素分析、計算値Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮＯ３：Ｃ；６６．７４，Ｈ；７．４７，Ｎ：３．７１．  測定値：Ｃ；６６．４４，Ｈ：７．２３，Ｎ：３．６５
【０１６５】
実施例１５：［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−４−クロロ−３−イソプロピル−５，８，１１ａ−トリメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸
【０１６６】
【化２９】
2007186480.tif 000030
【０１６７】
［工程１］［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−４−クロロ−３−イソプロピル−５，８，１１ａ−トリメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］−アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステルの調製
［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−４−クロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステル（６５ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１３の工程１と同じ手法により、表題の化合物を無色の油状物として得た（６６ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ，収率９７％）。
【０１６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ），１．３８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．７１−１．７３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．７８−１．９９（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），２．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ＣＨ），２．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，ＣＨ），３．２１（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），３．４７−３．５０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ），３．６４（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，８．８Ｈｚ，ＣＨ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ）
【０１６９】
［工程２］［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−４−クロロ−３−イソプロピル−５，８，１１ａ−トリメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］−アゼピン−８−カルボン酸の調製
［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−４−クロロ−３−イソプロピル−５，８，１１ａ−トリメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］−アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステル（６６ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１３の工程２と同様の手法により、表題の化合物を無色の固体として得た（５７ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ，収率８９％）。
【０１７０】
鱗状結晶（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）；融点１８５−１８９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ），１．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．７３−１．７４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．７８−１．９６（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），２．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＣＨ），２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，ＣＨ），３．２０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），３．４４−３．５１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，８．６Ｈｚ，ＣＨ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＡｒＨ），９．６４（１Ｈ，ｂｓ，ＣＯ２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３７８（［Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ］＋），３７８（［Ｍ（３７Ｃｌ）＋Ｈ］＋）；元素分析、計算値Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮＯ３・１／４Ｈ２Ｏ：Ｃ；６５．９６，Ｈ；７．５１，Ｎ；３．６６．  測定値：Ｃ；６６．１０，Ｈ；７．３０，Ｎ；３．７０
【０１７１】
実施例１６：［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−３−イソプロピル−５，８，１１ａ，−トリメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸
【０１７２】
【化３０】
2007186480.tif 000031
【０１７３】
［工程１］［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−３−イソプロピル−５，８，１１ａ−トリメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］−アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステルの調製
［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステル（１００ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１３の工程１と同じ手法により、表題の化合物を淡橙色の油状物として得た（９０ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ，収率８７％）。
【０１７４】
無色の板状結晶（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）；融点１４９−１５０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ×２），１．３１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．６５−１．６８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．７４−１．７７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，ＣＨ），１．８９−１．９８（３Ｈ，ｍ，ＣＨ×３），２．５０−２．６３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．８８−２．９２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ），３．２７（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），３．６０（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）；元素分析、計算値Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ３：Ｃ；７３．９１，Ｈ；８．７４，Ｎ；３．９２．  測定値：Ｃ；７３．７８，Ｈ；８．８９，Ｎ；３．９７．
【０１７５】
［工程２］［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−３−イソプロピル−５，８，１１ａ−トリメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］−アゼピン−８−カルボン酸の調製
［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−３−イソプロピル−５，８，１１ａ−トリメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］−アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステル（５０ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１３の工程２と同様の手法により、表題の化合物を無色のアモルフォスとして得た（４２ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ，収率８６％）。
【０１７６】
無色の片状結晶（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）；融点１２３−１２７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ×２），１．３１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．５０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．６７−１．７８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．９８−２．０４（３Ｈ，ｍ，ＣＨ×３），２．５０−２．６２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．８６−２．９０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ），３．２８（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３４４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；元素分析、計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ３：Ｃ；７３．４４，Ｈ；８．５１，Ｎ；４．０８．  測定値：Ｃ；７３．２８，Ｈ；８．３１，Ｎ；４．０３
【０１７７】
実施例１７：［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−ペント−４−イニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステル
【０１７８】
【化３１】
2007186480.tif 000032
【０１７９】
［工程１］トルエン−４−スルホン酸  ペント−４−イニルエステル
４−ペンチン−１−オール（１．１０ｍＬ，０．０１２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８１ｍＬ，０．０１３ｍｏｌ，１．１ｅｑ．）の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液に、トシルクロリド（２．４９ｇ，０．０１１３ｍｏｌ，１．１ｅｑ．）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を０℃で２０分間かけて加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、氷水（５０ｍＬ）に注いだ。分離した水層をクロロホルム（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、水（３０ｍＬ×１）および食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後に濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝４：１）で精製し、表題の化合物を無色の液体として得た（２．３７ｇ，０．０１０ｍｏｌ，収率８４％）。
【０１８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．８５−１．８９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２），１．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，ＨＣＣ），２．２６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２．７Ｈｚ，ＣＣＨ２），２．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ）
【０１８１】
［工程２］５−ヨードペント−１−インの調製
アセトン（８ｍＬ）中のトルエン−４−スルホン酸  ペント−４−イニルエステル（８１７ｍｇ，３．４３０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．２３４ｇ，８．２３２ｍｍｏｌ，２．４ｅｑ．）の混合物を７０℃で１時間攪拌し、冷却し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、飽和重曹水溶液（２０ｍＬ×１）および食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後に、減圧下濃縮し、表題の化合物を黄色の液体として得た（６００ｍｇ，３．０９３ｍｍｏｌ，収率９０％）。
【０１８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ２．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，ＨＣＣ），２．０１（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６．７Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２Ｉ），２．３５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２．６Ｈｚ，ＣＣＨ２），３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ＣＨ２Ｉ）
【０１８３】
［工程３］［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−ペント−４−イニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステルの調製
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物をヘキサンで２度洗浄；６ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）の懸濁液に、［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステル（５２ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を０℃で２分間かけて加えた。０℃で３０分間攪拌した後に、５−ヨードペント−１−イン（１２２ｍｇ，０．６２７ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ．）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。混合物を室温で１７時間攪拌し、減圧下濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、その後クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後に減圧下濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝４：１）で精製し、表題の化合物を無色の油状物として得た（４４ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ，収率７４％）。
【０１８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．４２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ×２），１．４７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．７２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．８３−１．９１（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，ＨＣＣ），２．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＨ），２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＣＨ２），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，ＣＨ），３．０５−３．１２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．６６（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，８．９Ｈｚ，ＣＨ），３．９６（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ３ＣＨ），４．１１−４．２８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．２１（１Ｈ，ｂｓ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４７８（［Ｍ（３５Ｃｌ２）＋Ｈ］＋），４８０（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ）＋Ｈ］＋），４８２（［Ｍ（３７Ｃｌ２）＋Ｈ］＋）
【０１８５】
実施例１８：［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−ペント−４−イニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステル
【０１８６】
【化３２】
2007186480.tif 000033
【０１８７】
［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステル（９１ｍｇ，０．２６５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１７の工程３と同様の手法により、表題の化合物を無色の油状物として得た（７６ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ，収率７０％）。
【０１８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ×２），１．３２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．６６−１．６８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．７５−１．７８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，ＣＨ），１．９５−２．０４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，ＨＣＣ），２．１０−２．１７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．１９−２．３７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．５０−２．５９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．８８−２．９６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ），３．４８−３．５６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．６０（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３），３．９０−３．９７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１８９】
実施例１９：［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−［５−（４−ヨードフェニル）ペント−４−イニル］−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステル
【０１９０】
【化３３】
2007186480.tif 000034
【０１９１】
［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−ペント−４−イニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステル（４４ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）、ｐ−ジヨードベンゼン（３４ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１ｍｇ，０．００１ｍｍｏｌ，０．０２ｅｑ．）およびＣｕＩ（１ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ，０．０６ｅｑ．）のトリエチルアミン（２ｍＬ）中の混合物をアルゴン雰囲気下３９時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下濃縮し、残渣をフラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１）で精製し、表題の化合物とｐ−ジヨードベンゼンの混合物を淡黄色の油状物として（５５ｍｇ）、ならびに二量体（１，４−ビス［［［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−５−（２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−８−メトキシカルボニル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−５−イル）］ペント−１−イニル］ベンゼン）を淡黄色のアモルフォス物質として得た（１４ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ，収率２８％）。表題の化合物を含む混合物をさらにフラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝４：１）で精製し、表題の化合物を淡橙色のアモルフォス物質として得た（３２ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，収率５０％）。
【０１９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．４１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ×２），１．４２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．７０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．８１−１．９７（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．０２−２．０９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＨ），２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ２），２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，ＣＨ），３．０６−３．５０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．５１（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，８．６Ｈｚ，ＣＨ），３．９５（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ３ＣＨ），４．３３−４．３９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２０（１Ｈ，ｂｓ，ＡｒＨ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６８０（［Ｍ（３５Ｃｌ２）＋Ｈ］＋），６８２（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ）＋Ｈ］＋），６８４（［Ｍ（３７Ｃｌ２）＋Ｈ］＋）
【０１９３】
二量体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．４３（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ×４），１．４４（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３×２），１．４８（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３×２），１．７１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），１．８３−１．９９（１０Ｈ，ｍ，ＣＨ×１０），２．０４−２．０９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＨ×２），２．５３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ×４），２．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，ＣＨ×２），３．０９−３．１６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．５３（６Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３×２），３．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，８．６Ｈｚ，ＣＨ×２），３．９７（２Ｈ，ｂｓ，ＣＨ３ＣＨ×２），４．３５−４．４１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），７．２２（２Ｈ，ｂｓ，ＡｒＨ），７．３５（４Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ１０２９（［Ｍ（３５Ｃｌ４）＋Ｈ］＋），１０３１（［Ｍ（３５Ｃｌ３３７Ｃｌ）＋Ｈ］＋），１０３３（［Ｍ（３５Ｃｌ２３７Ｃｌ２）＋Ｈ］＋），１０３５（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ３）＋Ｈ］＋）
【０１９４】
実施例２０：１，４−ビス［［［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−５−（２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−８−メトキシカルボニル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−５−イル）］ペント−１−イニル］ベンゼン
【０１９５】
【化３４】
2007186480.tif 000035
【０１９６】
トリエチルアミン（２ｍＬ）中の［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−ペント−４−イニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステル（１７ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）、［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−［５−（４−ヨードフェニル）ペント−４−イニル］−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステル（３２ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ．）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１ｍｇ，０．００１ｍｍｏｌ，０．０４ｅｑ．）およびＣｕＩ（１ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ，０．１４ｅｑ．）の混合物をアルゴン雰囲気下室温で７２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下濃縮し、フラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１）で精製して、表題の化合物を無色の油状物として得た（３２ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ，収率８４％）。
【０１９７】
実施例２１：１，４−ビス［［［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−５−（２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−８−カルボキシ−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−５−イル）］ペント−１−イニル］ベンゼン
【０１９８】
【化３５】
2007186480.tif 000036
【０１９９】
メタノール（２ｍＬ）中の１，４−ビス［［［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−５−（２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−８−メトキシカルボニル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−５−イル）］ペント−１−イニル］ベンゼン（４６ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（２５ｍｇ，０．４４５ｍｍｏｌ，１０．０ｅｑ．）および１８−クラウンエーテル−６（５９ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ．）の混合物を８０℃で１９時間攪拌した。冷却後、反応混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸（２ｍＬ）で酸性化し、その後クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後に減圧下濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、表題の化合物を無色の固体として得た（２９ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ，収率６５％）。
【０２００】
無色の粉末（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）；融点２１１−２１４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ３ＯＤ）δ１．３１（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３×２），１．４３−１．４９（１２Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ×２およびＣＨ３×２），１．７６−２．１８（１４Ｈ，ｍ，ＣＨ×１４），２．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＣＨ×２），２．５４−２．５５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），３．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，ＣＨ×２），３．６５−３．７２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），４．０２（２Ｈ，ｂｓ，ＣＨ３ＣＨ×２），４．３０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），７．３２（４Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．３５（２Ｈ，ｂｓ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ１００１（［Ｍ（３５Ｃｌ４）＋Ｈ］＋），１００３（［Ｍ（３５Ｃｌ３３７Ｃｌ）＋Ｈ］＋），１００５（［Ｍ（３５Ｃｌ２３７Ｃｌ２）＋Ｈ］＋），１００７（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ３）＋Ｈ］＋），１００９（［Ｍ（３７Ｃｌ４）＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  測定値：１００１．３４３２（−１．７  ｍｍｕ  ｆｏｒ  ［Ｍ（３５Ｃｌ４）＋Ｈ］＋），１００３．３４４４（［Ｍ（３５Ｃｌ３３７Ｃｌ）＋Ｈ］＋に対して−１．３ｍｍｕ），１００５．３６３７（Ｍ（３５Ｃｌ２３７Ｃｌ２）＋Ｈ）＋に対して＋１．０ｍｍｕ），１００７．３６０４（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ３）＋Ｈ］＋に対して＋０．９ｍｍｕ），１００９．３６５１（［Ｍ（３５Ｃｌ４）＋Ｈ］＋に対して＋１．７ｍｍｕ）；元素分析、計算値Ｃ５６Ｈ６４Ｃｌ４Ｎ２Ｏ６・３／２Ｈ２Ｏ：Ｃ；６５．３０，Ｈ；６．５６，Ｎ；２．７２．  測定値：Ｃ；６５．３４，Ｈ；６．５９，Ｎ；２．６０．
【０２０１】
実施例２２：［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−［５−（３−ヨードフェニル）ペント−４−イニル］−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステル
【０２０２】
【化３６】
2007186480.tif 000037
【０２０３】
トリエチルアミン（３ｍＬ）中の［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−ペント−４−イニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステル（６２ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ），ｍ−ジヨードベンゼン（２１ｍｇ，００６４ｍｍｏｌ，０．５ｅｑ．），Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１ｍｇ，０．００１ｍｍｏｌ，０．０１ｅｑ．）およびＣｕＩ（１ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ，０．０４ｅｑ．）の混合物をアルゴン雰囲気下室温で４９時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下濃縮し、残渣をフラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝４：１）で精製し、表題の化合物を橙色の油状物として（３２ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，収率３６％）、さらにその二量体（１，３−ビス［［［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−５−（２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−８−メトキシカルボニル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−５−イル）］ペント−１−イニル］ベンゼン）を橙色の油状物として得た（３１ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ，収率４７％）。
【０２０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．４１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ×２），１．４２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．７０−１．７１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．８２−１．９３（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．０３−２．１０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＨ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ２），２．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，ＣＨ），３．０７−３．１４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．５２（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，８．６Ｈｚ，ＣＨ），３．９６（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ３ＣＨ），４．３２−４．３９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２０（１Ｈ，ｂｓ，ＡｒＨ），７．３７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６８０（［Ｍ（３５Ｃｌ２）＋Ｈ］＋），６８２（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ）＋Ｈ］＋），６８４（［Ｍ（３７Ｃｌ２）＋Ｈ］＋）
【０２０５】
二量体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．４１（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３×２），１．４１（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ×４），１．４７（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３×２），１．６９−１．７０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），１．８１−１．９３（１０Ｈ，ｍ，ＣＨ×１０），２．０３−２．０８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＨ×２），２．５０（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ×４），２．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，ＣＨ×２），３．０７−３．１４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．５１（６Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３×２），３．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，８．７Ｈｚ，ＣＨ×２），３．９６（２Ｈ，ｂｓ，ＣＨ３ＣＨ×２），４．３２−４．３９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），７．２０（２Ｈ，ｂｓ，ＡｒＨ），７．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４４（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ１０２９（［Ｍ（３５Ｃｌ４）＋Ｈ］＋），１０３１（［Ｍ（３５Ｃｌ３３７Ｃｌ）＋Ｈ］＋），１０３３（［Ｍ（３５Ｃｌ２３７Ｃｌ２）＋Ｈ］＋），１０３５（Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ３）＋Ｈ）＋）
【０２０６】
実施例２３：１，３−ビス［［［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−５−（２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−８−メトキシカルボニル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−５−イル）］ペント−１−イニル］ベンゼン
【０２０７】
【化３７】
2007186480.tif 000038
【０２０８】
トリエチルアミン（２ｍＬ）中の［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−ペント−４−イニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステル（２２ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）、［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−［５−（３−ヨードフェニル）ペント−４−イニル］−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステル（３２ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１ｍｇ，０．００１ｍｍｏｌ，０．０３ｅｑ．）およびＣｕＩ（１ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）の混合物をアルゴン雰囲気下室温で４８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下濃縮し、フラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１）で精製して、表題の化合物を橙色の油状物として得た（３３ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ，収率７０％）。
【０２０９】
実施例２４：１，３−ビス［［［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−５−（２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−８−カルボキシ−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−５−イル）］ペント−１−イニル］ベンゼン
【０２１０】
【化３８】
2007186480.tif 000039
【０２１１】
メタノール（２ｍＬ）中の４−ビス［［［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−５−（２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−８−メトキシカルボニル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−５−イル）］ペント−１−イニル］ベンゼン（６９ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（３８ｍｇ，０．６７２ｍｍｏｌ，１０．０ｅｑ．）および１８−クラウンエーテル−６（８９ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ．）の混合物を８０℃で１８時間攪拌した。冷却後、反応混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸（２ｍＬ）で酸性化し、その後クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後に減圧下濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、表題の化合物を無色の固体として得た（５０ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ，収率７５％）。
【０２１２】
無色の粉末（ｎ−ヘキサン／ＣＨＣｌ３）；融点２０７−２１３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．２９（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３×２），１．３２（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ×４），１．３３（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３×２），１．６１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），１．７５−１．８９（１０Ｈ，ｍ，ＣＨ×１０），２．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＣＨ×２），２．２１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），２．９２−３．００（２Ｈ，，ｍ，ＣＨ×２），２．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，ＣＨ×２），３．５０−３．５７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．９１（２Ｈ，ｂｓ，ＣＨ３ＣＨ×２），４．１３−４．２０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），７．０９（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．２４（２Ｈ，ｂｓ，ＡｒＨ），７．３０（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ１００１（［Ｍ（３５Ｃｌ４）＋Ｈ］＋），１００３（［Ｍ（３５Ｃｌ３３７Ｃｌ）＋Ｈ］＋），１００５（［Ｍ（３５Ｃｌ２３７Ｃｌ２）＋Ｈ］＋），１００７（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ３）＋Ｈ］＋），１００９（［Ｍ（３７Ｃｌ４）＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  測定値：１００１．４３８０（［Ｍ（３５Ｃｌ４）＋Ｈ］＋に対して＋７．８ｍｍｕ），１００３．４２８４（［Ｍ（３５Ｃｌ３３７Ｃｌ）＋Ｈ］＋に対して＋７．１ｍｍｕ），１００５．３８５９（［Ｍ（３５Ｃｌ２３７Ｃｌ２）＋Ｈ］＋に対して＋３．７ｍｍｕ），１００７．３９２０（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ３）＋Ｈ］＋に対して＋４．１ｍｍｕ），１００９．３８５６（［Ｍ（３５Ｃｌ４）＋Ｈ］＋に対して＋３．７ｍｍｕ）；元素分析、計算値Ｃ５６Ｈ６４Ｃｌ４Ｎ２Ｏ６・３／２Ｈ２Ｏ：Ｃ；６５．３０，Ｈ；６．５６，Ｎ；２．７２．  測定値：Ｃ；６５．０３，Ｈ；６．７８，Ｎ；２．６２
【０２１３】
実施例２５：［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−［５−（３−ヨードフェニル）ペント−４−イニル］−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステル
【０２１４】
【化３９】
2007186480.tif 000040
【０２１５】
［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−ペント−４−イニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステル（６６ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）、ｍ−ジヨードベンゼン（５３ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１ｍｇ，０．００１ｍｍｏｌ，０．０１ｅｑ．）およびＣｕＩ（１ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ，０．０３ｅｑ．）のトリエチルアミン（２ｍＬ）中の混合物をアルゴン雰囲気下１９時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下濃縮し、残渣をフラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝４：１→２：１）で精製し、表題の化合物を黄色の油状物として（６３ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ，収率６４％）、ならびに二量体（１，３−ビス［［［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−５−（３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−８−メトキシカルボニル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−５−イル）］ペント−１−イニル］ベンゼン：実施例２６）を黄色の油状物として得た（２６ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ，収率３６％）。
【０２１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ×２），１．３４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．５０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．６８−１．６９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．７７−１．７９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＣＨ），１．９７−２．００（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．０９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．２２−２．２３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．４６−２．６４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），２．８３−２．９０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ），３．５５−３．６１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．６２（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３），３．９５−４．０２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６１２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２１７】
実施例２６：１，３−ビス［［［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−５−（３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−８−メトキシカルボニル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−５−イル）］ペント−１−イニル］ベンゼン
【０２１８】
【化４０】
2007186480.tif 000041
【０２１９】
実施例２５で得られた二量体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．１９（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ×４），１．３３（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３×２），１．４８（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３×２），１．６７−１．６８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），１．７５−１．７７（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），１．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ×２），２．０１−２．１１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．１７−２．２４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．４０−２．６２（８Ｈ，ｍ，ＣＨ×８），２．８０−２．９０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ×２），３．４２−３．６０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．６１（６Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３×２），３．９２−４．００（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），７．０５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．５Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３６（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ８９３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２２０】
実施例２７：１，３−ビス［［［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−５−（３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−８−カルボキシ−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−５−イル）］ペント−１−イニル］ベンゼン
【０２２１】
【化４１】
2007186480.tif 000042
【０２２２】
メタノール（２ｍＬ）中の１，３−ビス［［［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−５−（３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−８−メトキシカルボニル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−５−イル）］ペント−１−イニル］ベンゼン（２６ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ），水酸化カリウム（１６ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ，１０．０ｅｑ．）および１８−クラウンエーテル−６（３８ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ．）の混合物を８０℃で１７時間攪拌した。冷却後、反応混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸（２ｍＬ）で酸性化し、その後クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後に減圧下濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、表題の化合物を無色のアモルフォス状物質として得た（９ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ，収率３６％）。
【０２２３】
無色の固体（ｎ−ヘキサン／ＣＨＣｌ３）；融点１５９−１６３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）δ１．０４（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ×４），１．２２（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３×２），１．３３（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３×２），１．５７−１．６８（８Ｈ，ｍ，ＣＨ×８），１．８４−１．８８（８Ｈ，ｍ，ＣＨ×８），２．２１−２．２７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．３８−２．４８（８Ｈ，ｍ，ＣＨ×８），２．７３−２．７８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ×２），３．３０−３．３８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．８０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），７．０１−７．０８（６Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．２３−７．２５（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ８６６（［Ｍ＋Ｈ］＋）；元素分析、計算値Ｃ５６Ｈ６８Ｎ２Ｏ６・２Ｈ２Ｏ：Ｃ；７４．６４，Ｈ；８．０５，Ｎ；３．１１．  測定値：Ｃ；７４．４５，Ｈ；８．３１，Ｎ；２．８３．
【０２２４】
実施例２８：［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，
１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−［５−（２−ヨードフェニル）ペント−４−イニル］−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステル
【０２２５】
【化４２】
2007186480.tif 000043
【０２２６】
トリエチルアミン（２ｍＬ）中の［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−ペント−４−イニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステル（７７ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ），ｏ−ジヨードベンゼン（０．０１０ｍＬ，０．０８０ｍｍｏｌ，０．５ｅｑ．），Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１ｍｇ，０．００１ｍｍｏｌ，０．０１ｅｑ．）およびＣｕＩ（１ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ，０．０３ｅｑ．）の混合物をアルゴン雰囲気下室温で４８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下濃縮し、残渣をフラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１）で精製し、表題の化合物を橙色の油状物として（１７ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ，収率１５％）、さらに原料のアルキンのホモ二量体（１，１０−ビス［［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−５−（２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−８−メトキシカルボニル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−５−イル）］デカン−４，６−ジイン）を橙色の油状物として得た（５２ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ，収率６７％）。
【０２２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．４３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ×２），１．４４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．７０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．８５−１．９２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．０２−２．０３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．１２−２．１７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＨ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ２），２．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，ＣＨ），３．２０−３．２７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．５２（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，８．６Ｈｚ，ＣＨ），３．９８（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ３ＣＨ），４．３４−４．３８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），６．９８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．７Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２２（１Ｈ，ｂｓ，ＡｒＨ），７．２９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．６Ｈｚ，ＡｒＨ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６８０（［Ｍ（３５Ｃｌ２）＋Ｈ］＋），６８２（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ）＋Ｈ］＋），６８４（［Ｍ（３７Ｃｌ２）＋Ｈ］＋）．
【０２２８】
実施例２８で得られたホモ二量体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．４０（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３×２），１．４１（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ×４），１．４６（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３×２），１．７１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），１．７９−１．９２（１０Ｈ，ｍ，ＣＨ×１０），１．９５−２．０４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＨ×２），２．３６（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ×４），２．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，ＣＨ×２），２．９８−３．０５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．６７（６Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３×２），３．６９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ，ＣＨ×２），３．９４（２Ｈ，ｂｓ，ＣＨ３ＣＨ×２），４．２６−４．３２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），７．１９−７．２３（２Ｈ，ｂｓ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ１０２９（［Ｍ（３５Ｃｌ４）＋Ｈ］＋），１０３１（［Ｍ（３５Ｃｌ３３７Ｃｌ）＋Ｈ］＋），１０３３（［Ｍ（３５Ｃｌ２３７Ｃｌ２）＋Ｈ］＋），１０３５（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ３）＋Ｈ］＋），１０３７（［Ｍ（３７Ｃｌ４）＋Ｈ］＋）
【０２２９】
実施例２９：１，２−ビス［［［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−５−（２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−８−メトキシカルボニル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−５−イル）］ペント−１−イニル］ベンゼン
【０２３０】
【化４３】
2007186480.tif 000044
【０２３１】
トリエチルアミン（１ｍＬ）中の［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−ペント−４−イニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステル（１５ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−［５−（２−ヨードフェニル）ペント−４−イニル］−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステル（２２ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ．）およびＣｕＩ（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）の混合物をアルゴン雰囲気下１００℃で１９時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下濃縮し、フラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１）で精製して、表題の化合物を橙色の油状物として得た（１１ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ，収率３３％）。
【０２３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．４１（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３×２），１．４２（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ×４），１．４６（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３×２），１．６８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），１．８１−１．９２（８Ｈ，ｍ，ＣＨ×８），１．９５−２．００（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．０７−２．１４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＣＨ×２），２．５７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ２×２），２．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，ＣＨ×２），３．１３−３．２０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．４７（６Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３×２），３．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，８．６Ｈｚ，ＣＨ×２），３．９６（２Ｈ，ｂｓ，ＣＨ３ＣＨ×２），４．３３−４．３８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），７．２０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１９−７．２０（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３．４Ｈｚ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ１０２９（［Ｍ（３５Ｃｌ４）＋Ｈ］＋），１０３１（［Ｍ（３５Ｃｌ３３７Ｃｌ３）＋Ｈ］＋），１０３３（［Ｍ（３５Ｃｌ２３７Ｃｌ２）＋Ｈ］＋），１０３５（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ３）＋Ｈ］＋）
【０２３３】
実施例３０：１，２−ビス［［［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−５−（２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−８−カルボキシ−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−５−イル）］ペント−１−イニル］ベンゼン
【０２３４】
【化４４】
2007186480.tif 000045
【０２３５】
メタノール（２ｍＬ）中の１，２−ビス［［［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−５−（２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−８−メトキシカルボニル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−５−イル）］ペント−１−イニル］ベンゼン（１１ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（６０ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ，１０．０ｅｑ．）および１８−クラウンエーテル−６（１４ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ．）の混合物を８０℃で１６時間攪拌した。冷却後、反応混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸（２ｍＬ）で酸性化し、その後クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後に減圧下濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、表題の化合物を無色の固体として得た（４ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ，収率４１％）。
【０２３６】
淡黄色の粉末（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）；融点１８１−１８４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ３ＯＤ）δ１．２８（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３×２），１．３４（１２Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ×２およびＣＨ３×２），１．７３（１４Ｈ，ｍ，ＣＨ×１４），２．２１（６Ｈ，ｍ，ＣＨ×６），２．９８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），３．５４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．９１（２Ｈ，ｂｓ，ＣＨ３ＣＨ×２），４．１５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），７．０６（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．２７（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ１００１（［Ｍ（３５Ｃｌ４）＋Ｈ］＋），１００３（［Ｍ（３５Ｃｌ３３７Ｃｌ）＋Ｈ］＋），１００５（［Ｍ（３５Ｃｌ２３７Ｃｌ２）＋Ｈ］＋），１００７（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ３）＋Ｈ］＋），１００９（［Ｍ（３７Ｃｌ４）＋Ｈ］＋）；元素分析、計算値Ｃ５６Ｈ６４Ｃｌ４Ｎ２Ｏ６・３／２Ｈ２Ｏ：Ｃ；６５．３０，Ｈ；６．５６，Ｎ；２．７２．  測定値：Ｃ；６５．１７，Ｈ；６．７９，Ｎ；２．６９
【０２３７】
実施例３１：［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−ペント−４−イニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸
【０２３８】
【化４５】
2007186480.tif 000046
【０２３９】
メタノール（１ｍＬ）中の［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−ペント−４−イニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸メチルエステル（４１ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（４８ｍｇ，０．８６３ｍｍｏｌ，１０．０ｅｑ．）および１８−クラウンエーテル−６（５７ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ．）の混合物を８０℃で１７時間攪拌した。反応混合物を冷却後、減圧下濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸（２ｍＬ）で酸性化し、その後クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後に減圧下濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、表題の生成物を無色の固体として得た（２９ｍｇ，０．０６２４ｍｍｏｌ，収率７２％）。
【０２４０】
無色のガラス状固体（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）；融点１２２−１２６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．３９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ×２），１．４４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．６９−１．７４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ＨＣＣ），１．８１−１．８９（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＨ），２．５０−２．５３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．９４−３．０１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＣＨ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，９．０Ｈｚ，ＣＨ），３．９５（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ３ＣＨ），４．３６−４．４３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．１９（１Ｈ，ｂｓ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４６４（［Ｍ（３５Ｃｌ２）＋Ｈ］＋），４６６（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ）＋Ｈ］＋），４６８（［Ｍ（３７Ｃｌ２）＋Ｈ］＋）；元素分析、計算値Ｃ２５Ｈ３１Ｃｌ２ＮＯ３：Ｃ；６４．６５，Ｈ；６．７３，Ｎ；３．０２．  測定値：Ｃ；６４．６３，Ｈ；６．８７，Ｎ；２．９４．
【０２４１】
実施例３２：［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−（５−フェニルペント−４−イニル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステル
【０２４２】
【化４６】
2007186480.tif 000047
【０２４３】
トリエチルアミン（１ｍＬ）中の［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−ペント−４−イニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸メチルエステル（２０ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（０．００８ｍＬ，０．０７５ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１ｍｇ，０．００１ｍｍｏｌ，０．０２ｅｑ．）およびＣｕＩ（１ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ，０．０８ｅｑ．）の混合物をアルゴン雰囲気下室温で１４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下濃縮し、フラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝５：１）で精製し、表題の化合物を淡黄色のアモルフォスとして得た（３７ｍｇ，定量的）。
【０２４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．４２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ×２），１．４２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．６９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．８１−１．９８（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．０６−２．１１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＨ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ２），２．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，ＣＨ），３．１０−３．１７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．４８（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，８．５Ｈｚ，ＣＨ），３．９６（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ３ＣＨ），４．３２−４．３９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．２０（１Ｈ，ｂｓ，ＡｒＨ），７．２７−７．２９（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．９Ｈｚ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ），ｍ／ｚ  ５５４（［Ｍ（３５Ｃｌ２）＋Ｈ］＋），５５６（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ）＋Ｈ］＋），５５８（［Ｍ（３７Ｃｌ２）＋Ｈ］＋）
【０２４５】
実施例３３：［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−（５−フェニルペント−４−イニル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸
【０２４６】
【化４７】
2007186480.tif 000048
【０２４７】
メタノール（１ｍＬ）中の［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−（５−フェニルペント−４−イニル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸  メチルエステル（３７ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（３８ｍｇ，０．６６９ｍｍｏｌ，１０．０ｅｑ．）および１８−クラウンエーテル−６（４４ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ．）の混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却し後に、減圧下濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸（２ｍＬ）で酸性化し、その後クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後に減圧下濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１０：１）で精製し、表題の化合物を無色の油状物として得た（３１ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ，収率８７％）。
【０２４８】
無色の粉末（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）；融点１２７−１３０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．３７−１．４４（１２Ｈ，ｍ，ＣＨ３×４），１．７０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．７９−１．８８（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），１．９０−２．０４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＨ），２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ２），２．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，ＣＨ），３．０７−３．１４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，８．６Ｈｚ，ＣＨ），３．９４（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ３ＣＨ），４．２７−４．３６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．１３−７．３６（６Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５４０（［Ｍ（３５Ｃｌ２）＋Ｈ］＋），５４２（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ）＋Ｈ］＋），５４４（［Ｍ（３７Ｃｌ２）＋Ｈ］＋）；元素分析、計算値Ｃ２２Ｈ２９Ｃｌ２ＮＯ３：Ｃ；６８．８８，Ｈ；６．５３，Ｎ；２．５９．  測定値：Ｃ；６８．６２，Ｈ；６．６５，Ｎ；２．５８．
【０２４９】
実施例３４：［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−（５−フェニルペント−４−イニル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸メチルエステル
【０２５０】
【化４８】
2007186480.tif 000049
【０２５１】
トリエチルアミン（１ｍＬ）中の［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−（５−ペント−４−イニル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸メチルエステル（８８ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（０．０２９ｍＬ，０．２５８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ，０．０１ｅｑ．）およびＣｕＩ（１ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ，０．０２ｅｑ．）をアルゴン雰囲気下室温で２１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下濃縮し、フラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１）で精製し、表題の化合物を橙色のアモルフォス状物質として得た（８１ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ．収率７８％）。
【０２５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ×２），１．３３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．６６−１．６８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．７４−１．７７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，ＣＨ），１．９２−１．９８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．０５−２．１２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．１６−２．２７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．４１−２．６２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），２．７９−２．９０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ），３．５６−３．６３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．６０（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３），３．９５−４．０２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．７Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２４−７．２６（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３４−７．３７（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２５３】
実施例３５：［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−（５−フェニルペント−４−イニル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸
【０２５４】
【化４９】
2007186480.tif 000050
【０２５５】
メタノール（１ｍＬ）中の［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−（５−フェニルペント−４−イニル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸メチルエステル（６７ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（９３ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）および１８−クラウンエーテル−６（９２ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ．）の混合物を８０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧下濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸（２ｍＬ）で酸性化し、その後クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後に減圧下濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）で精製し、表題の化合物を無色のアモルフォス物質として得て（３２ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ，収率４９％）、同時に未反応の原料を無色のアモルフォス状物質として回収した（２４ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ，回収率３５％）。
【０２５６】
淡黄色粉末（ｎ−ヘキサン）；融点７６−７９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ×２），１．２６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．６５−１．７７（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），１．８８−２．０３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，ＣＨ），２．０５−２．１２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．４６−２．５７（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），２．８４−２．９１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ），３．２３−３．３１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．７４−３．８０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２１−７．２５（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４７２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；元素分析、計算値Ｃ３１Ｈ３７Ｃｌ２ＮＯ３：Ｃ；７８．９５，Ｈ；７．９１，Ｎ；２．９７．  測定値：Ｃ；７８．６５，Ｈ；８．０７，Ｎ；２．８０
【０２５７】
生物活性試験
１）電気生理学的試験
インサイドアウト・パッチクランプ法の手法を利用して、本発明化合物のＢＫチャネル開口剤としての効果を評価した。
【０２５８】
発現ベクター、ｐｃＤＮＡ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）およびｐＴｒａｃｅｒ−ＣＭＶ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に、ヒトＢＫ  ｓｌｏ  a遺伝子、およびβ１遺伝子をそれぞれに組み込んだ。当該発現ベクターをＦｕＧＥＮＥ６トランスフェクション試薬（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国）と共に使用して導入したＢＫ  ｓｌｏ  α遺伝子、およびβ１遺伝子をヒト胚性腎臓ｔｓＡ２０１細胞に一時的に共発現させた。インサイドアウト・パッチクランプ（パッチ／ホールセルクランプ用増幅器ＣＥＺ−２４００、日本光電）を室温（２０〜２５℃）で使用し、トランスフェクション後２４〜４８時間におけるＨＥＫ細胞からのＫ＋の流れを記録した。試験化合物を、最終的に１０μＭとなるように細胞内液（Ｋ−Ｍｅｓ（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、米国）：１４０ｍＭ、ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ．、米国）：１０ｍＭ、ＨＥＤＴＡ（ナカライテスク株式会社、日本）：５ｍＭ、遊離Ｃａ２＋１００ｎＭまたは１μＭ；ｐＨ＝７．４）で希釈し、パッチ膜の細胞内の側から添加した。ピペットに溶液を充填した時のピペットの抵抗は２〜５ＭΩであった。１０ｍＶのプラスの幅で刺激電位を−１００ｍＶから１９０ｍＶまで変化させた。各測定電位でのＢＫチャネル電流のテール電流値をプロットし、コンダクタンス−電位曲線を得た。ボルツマン解析に基づき当該曲線からＶ１／２（最大活性化電位の半値）を算出し比較した。
【０２５９】
［試験結果］
実施例３３で製造した化合物（以下、化合物１と称する）のインサイドアウト・パッチクランプ法による電位依存曲線を示す（図１）。この試験結果より、いずれのＣａ２＋濃度（１００ｎＭおよび１μＭ）の場合においても、化合物１（１０μＭ）の添加により電位依存曲線は約−２４ｍＶほど低電位側にシフトすることが確認され、化合物１の添加により、小さな脱分極によってもＢＫチャネルの開口が促されることが示され、Ｖ１／２値も低下した（図２）。これにより、本発明化合物がＢＫチャネル開口剤としての効果を有することが確認された。
【０２６０】
さらに刺激電位を段階的に上昇させた後に１９０ｍＶから１００ｍＶに変化させた際のＢＫチャネル電流の変化を図３に示す。化合物１を添加した系においては、存在しない系と比較してテール電流の幅が広がっていることが確認され、化合物１の添加により、ＢＫチャネルの開口時間が延長されたことが示された。
【０２６１】
さらに、膜電位が１００ｍＶの際の本発明化合物のヒトＢＫチャネルに対する開口作用（Ｇ／Ｇｍａｘ）を示す（図４および図５）。試験には化合物１、実施例１３で製造した化合物（以下、化合物２と称する）、実施例３１で製造した化合物（以下、化合物３と称する）、実施例３５で製造した化合物（以下、化合物４と称する）、実施例３０で製造した化合物（以下、化合物５と称する）、実施例２１で製造した化合物（以下、化合物６と称する）および実施例２７で製造した化合物（以下、化合物７と称する）を使用した。また、図中に表示したパーセンテージはコントロールの値を１００％とした場合の増加率を示す。また、図中のｗａｓｈは化合物をウォッシュアウトした後のＧ／Ｇｍａｘの値を示す。図４および５に示された結果より、本発明に係る化合物のヒトＢＫチャネル開口作用が可逆的作用であることが確認された。なお、当該ウォッシュアウトの操作は、薬物を含まない細胞内液に置換することにより行った。
【０２６２】
２）単離した排尿平滑筋を使用する試験
過剰量のペントバルビタールを投与して麻酔した雄の日本シロウサギ（３〜４ｋｇ、月齢３〜４ヶ月）から膀胱を取り出し、すぐにＫｒｅｂｓ溶液（ＮａＣｌ：１１８ｍＭ、ＫＣｌ：４．７ｍＭ、ＭｇＳＯ４：１．２ｍｇ、ＣａＣｌ２：２．６ｍｇ、ＫＨ２ＰＯ４：１．２ｍＭ、ＮａＨＣＯ３：２５ｍＭ、グルコース：１１ｍＭ）に浸漬した。膀胱の粘膜を除去し、膀胱平滑筋を縦に短冊状に切り出し（長さ５〜７ｍｍ、幅２〜３ｍｍ）膀胱平滑筋条片を調製した。この膀胱平滑筋条片をＫｒｅｂｓ溶液（１０ｍＬ）を含む組織浴槽に設置し、３７℃を保ち９５％Ｏ２／５％ＣＯ２ガスをバブリングした。条片の一端を支持棒に固定し、他端を力−変位トランスデューサー（ＴＢ−６１２Ｔ、日本光電、日本）に連結し、ひずみ圧力用増幅器（ＡＰ−６０１Ｇ、日本光電）を介して張力の変化を測定した。初期張力として約２ｇ重の負荷をかけた。この膀胱平滑筋条片を１時間平衡化した後に実験に使用した。組織浴槽の溶液の置換によりこの条片を高濃度Ｋ＋（３０ｍＭまたは１２０ｍＭ）のｋｒｅｂｓ溶液により予め収縮させ、その後試験化合物を最終濃度が１０μＭとなるように加え、弛緩作用を測定することにより活性を評価した。条片を収縮させるために高濃度Ｋ＋溶液を使用した際には、Ｋｒｅｂｓ溶液中の同じモル濃度のＮａ＋をＫ＋で置換して等張性を保持した。組織浴槽中（細胞外）のＫ＋濃度を３０ｍＭとした場合には生理的なＫ＋濃度５．４ｍＭの場合に比較して脱分極するために電位依存性Ｃａ２＋チャネルの一部が開口しＣａ２＋流入による膀胱平滑筋の収縮が観察されるが、試験化合物によりＢＫチャネルをはじめとするＫ＋チャネルが開口すると、静止膜電位がＫ＋の平衡電位である−４０ｍＶ付近まで過分極するために電位依存性Ｃａ２＋チャネルが閉口し膀胱平滑筋の弛緩が観察される。これに対し、Ｋ＋濃度を１２０ｍＭとした場合にはＢＫチャネルが開口しても平衡電位が０ｍＶ付近となるため電位依存性Ｃａ２＋チャネルが開口したままで膀胱平滑筋の弛緩は観察されない。即ち、試験化合物がＫ＋濃度３０ｍＭで弛緩反応を示しＫ＋濃度１２０ｍＭではその作用が消失した場合にはその試験化合物にＫ＋チャネルを開口させる作用があることを意味する。
【０２６３】
［試験結果］
本発明の化合物についての試験結果を図７〜１１に示す。試験には、化合物１〜４、実施例２で製造した化合物（以下、化合物８と称する）、実施例４で製造した化合物（以下、化合物９と称する）、実施例６で製造した化合物（以下、化合物１０と称する）、実施例９で製造した化合物（以下、化合物１１と称する）、実施例１２で製造した化合物（以下、化合物１２と称する）、および実施例１４で製造した化合物（以下、化合物１３と称する）を使用した。また、比較例として下式：
【０２６４】
【化５０】
2007186480.tif 000051
【０２６５】
で示される化合物（ジクロロジヒドロアビエチン酸）についての試験結果を図６に示す。各図において、膀胱平滑筋条片を１時間平衡化した後に測定した当該条片の張力を１００％とし、その後の処理による張力の減少量を比として示した。当該試験結果より、本発明に係る化合物がＫ＋チャネル開口作用に起因する膀胱平滑筋弛緩作用を有することが確認された。
【図面の簡単な説明】
【０２６６】
【図１】本発明の化合物のヒトＢＫチャネルに対する影響を調べるためのインサイドアウト・パッチクランプ法による試験結果の一例を示す図である。
【図２】本発明の化合物がヒトＢＫチャネルにおけるＶ１／２に与える影響を示す図である。
【図３】本発明の化合物がヒトＢＫチャネルの閉口時のテール電流に与える影響を確認するための試験結果の一例を示す図である。
【図４】膜電位が１００ｍＶの時のヒトＢＫチャネルに対する開口作用（Ｇ／Ｇｍａｘ）に対して本発明の化合物が与える影響を確認するための試験結果の一例を示す図である。
【図５】膜電位が１００ｍＶの時のヒトＢＫチャネルに対する開口作用（Ｇ／Ｇｍａｘ）に対して本発明の化合物が与える影響を確認するための試験結果の一例を示す図である。
【図６】ジクロロジヒドロアビエチン酸のウサギ排尿平滑筋の収縮／弛緩に対する影響を調べるための試験の結果の一例を示す図である。
【図７】本発明の化合物のウサギ排尿平滑筋の収縮／弛緩に対する影響を調べるための試験の結果の一例を示す図である。
【図８】本発明の化合物のウサギ排尿平滑筋の収縮／弛緩に対する影響を調べるための試験の結果の一例を示す図である。
【図９】本発明の化合物のウサギ排尿平滑筋の収縮／弛緩に対する影響を調べるための試験の結果の一例を示す図である。
【図１０】本発明の化合物のウサギ排尿平滑筋の収縮／弛緩に対する影響を調べるための試験の結果の一例を示す図である。
【図１１】本発明の化合物のウサギ排尿平滑筋の収縮／弛緩に対する影響を調べるための試験の結果の一例を示す図である。
【図１】
2007186480.tif 000060
【図２】
2007186480.tif 000061
【図３】
2007186480.tif 000062
【図４】
2007186480.tif 000063
【図５】
2007186480.tif 000064
【図６】
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【図７】
2007186480.tif 000066
【図８】
2007186480.tif 000067
【図９】
2007186480.tif 000068
【図１０】
2007186480.tif 000069
【図１１】
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