(57)【要約】式（Ｉ）のカルバメートである化合物、式中、Ｒ１は（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）または（ｉ）を表し；Ｒ２はベンジル、フェネチル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、チオフェン−２−イルメチルまたはチオフェン−３−イルメチル基、または３もしくは８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、３〜８個の炭素原子を有するアルケニル基、または３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基を表し；ｐは１または２であり、そしてアゾニアビシクロ環上の置換は不斉炭素原子のすべての可能な立体配置を含め２、３もしくは４位であることができる：あるいはそれらの医薬的に許容される塩。医薬的に許容される塩は式（ＩＩ）であることができる。
2004530641.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004530641.tif 000024
式中、
Ｒ１は、
【化２】
2004530641.tif 000025
式中、
Ｒ３は、水素またはハロゲン原子、または直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル基、またはシアノ基を表す、
を表し、
Ｒ２は、ベンジル、フェネチル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、チオフェン−２−イルメチルまたはチオフェン−３−イルメチル基、または３〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、３〜８個の炭素原子を有するアルケニル基、または３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基を表し；
ｐは、１または２であり、そしてアゾニアビシクロ環の置換は不斉炭素原子のすべての可能な立体配置を含む２、３もしくは４位であることができる、
のカルバメートである化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化３】
2004530641.tif 000026
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびｐが、請求項１に定義した通りであり；
ｍが、０〜８の整数であり；
Ａが、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＲ４−、−ＣＲ４＝ＣＨ−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４−または−ＣＲ４Ｒ５−基であり、ここでＲ４およびＲ５は各々が独立して水素原子、直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル基を表すか、またはＲ４およびＲ５は一緒に脂環式環を形成し；
ｎが、０〜４の整数であり；
Ｂが、水素原子、アルコキシ基、シクロアルキル基、−ＣＯＯＲ４または−ＯＯＣＲ４（ここでＲ４は上記定義の通りである）、またはシアノ基、ナフタレニル基、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル基、ビフェニル基、あるいは式（ｉ）または（ｉｉ）
【化４】
2004530641.tif 000027
式中、Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳを表し；
Ｒ３は上記定義の通りであり；そして
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々が独立して、水素またはハロゲン原子、またはヒドロキシ、フェニル、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、
−ＣＯＯＲ４または−ＣＦ３基、または直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換低級アルキル基を表し；
式中、Ｒ４およびＲ５は各々が独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル基を表すか、またはＲ４およびＲ５は一緒に脂環式環を形成し；あるいはＲ６およびＲ７は一緒に芳香族、脂環式もしくは複素環式環を形成する；
の基を表し、そして
Ｘ−が、単もしくは多価酸の医薬的に許容されるアニオンを表す、
により表される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｐが２である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、チオフェン−２−イルメチル、チエニルまたはフラン−２−イルメチル基を表す、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、ベンジル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、フラン−２−イルメチル、フェネチル、ペンテ−４−エニル、ペンチル、ブチル、アリルまたはシクロペンチル基を表す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｂが、水素原子または置換もしくは非置換フェニル、ピロリル、チエニルまたはフリル基、またはビフェニル、ナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニルまたはベンゾ［１．３］ジオキソリル基を表す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂが、置換もしくは非置換フェニル基であり、そしてＲ６、Ｒ７およびＲ８が各々独立して、水素またはハロゲン原子、またはヒドロキシル、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＭｅまたは
−ＣＦ３基を表す、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｂがフェニル、４−フルオロフェニルまたは３−ヒドロキシフェニル基を表す、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ｎ＝０または１；ｍが１〜６の整数であり；そしてＡが
−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−、−ＮＭｅ−、−Ｏ−または−Ｓ−基を表す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｍが１、２または３であり、そしてＡが−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｏ−基を表す、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｂ−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（ＣＨ２）ｍ−が３−フェノキシプロピル、２−フェノキシエチル、３−フェニルアリル、フェネチル、３−フェニルプロピル、３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル、３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル、３−チオフェン−２−イルプロピル、１−アリルおよび１−ヘプチルから選択される基を表す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ−がクロライド、ブロミドまたはトリフルオロ酢酸アニオンを表す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
アゾニアビシクロ基が３−位で置換されている、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
３−位の置換基が（Ｒ）の立体配置を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
単一の異性体である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
ベンジルフェニルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
ベンジル（４−フルオロフェニル）カルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
ベンジル−ｐ−トリルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
ブチルフェニルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
フェニルチオフェン−２−イルメチルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
フェネチルフェニルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
ペンチルフェニルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
ペンテ−４−エニルフェニルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
フェニルチオフェン−３−イルメチルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
ブチルチオフェン−２−イルメチルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
ビス−チオフェン−２−イルメチルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
フラン−２−イルメチル−２−チオフェン−２−イルメチルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
アリルチオフェン−２−イルメチルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
シクロペンチルチオフェン−２−イルメチルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
フラン−２−イルメチルフェニルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
ビス−フラン−２−イルメチルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
ベンジルフェニルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．１］ペプチ−４−イル エステル
ベンジルフェニルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−４−イル エステル
である請求項１に記載の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルアリル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
１−アリル−３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−チオフェン−２−イル−プロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルアリル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
１−アリル−３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−チオフェン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−（３−チオフェン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
１−（２−フェノキシ−エチル）−３−（Ｒ）（フェニル−チオフェン−２−イルメチル−カルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
１−アリル−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（フェネチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
１−ヘプチル−３−（Ｒ）（ペンテ−４−エニルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
１−アリル−３−（Ｒ）（フェニル−チオフェン−３−イルメチル−カルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−（３−チオフェン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
１−（２−フェノキシエチル）−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（ビス−チオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（ビス−チオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−（３−チオフェン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
１−アリル−３−（Ｒ）（アリルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
３−（Ｒ）（シクロペンチルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
３−（Ｒ）（フラン−２−イルメチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテートまたは
１−アリル−３−（Ｒ）（ビス−フラン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
である請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
ムスカリンＭ３受容体に関して３５未満のＩＣ５０値（ｎＭ）を有することを特徴とする、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
式（Ｉ）
【化５】
2004530641.tif 000028
式中、Ｒ１、Ｒ２およびｐは請求項１、３ないし５または１３ないし１６のいずれか１項に定義した通りである、
のカルバメートの調製法であって、式（ＩＩＩ）
【化６】
2004530641.tif 000029
の化合物を、式（ＩＶ）
【化７】
2004530641.tif 000030
ここで式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）中、Ｒ１、Ｒ２およびｐは請求項１、３ないし５または１３ないし１６のいずれか１項に定義した通りである、
の化合物と反応させることを含んで成る上記方法。
【請求項２０】
式（ＩＩ）
【化８】
2004530641.tif 000031
式中、Ｒ１、Ｒ２、ｐ、ｍ、ｎ、Ａ、ＢおよびＸは請求項１ないし１７のいずれか１項に定義した通りである、
の塩の製造法であって、上記（Ｉ）
【化９】
2004530641.tif 000032
式中、Ｒ１、Ｒ２およびｐは請求項１、３ないし５または１３ないし１６のいずれか１項に定義した通りである、
の化合物のアゾニアビシクロ環の窒素原子を、式（ＶＩ）
Ｂ−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗ
（ＶＩ）
式中、ｍ、ｎ、ＡおよびＢは上記定義の通りであり、そしてＷは脱離基を表す、
のアルキル化剤を用いて四級化することを含んで成る上記方法。
【請求項２１】
Ｗが請求項１または１２で定義される基Ｘを表す、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
生成した反応混合物が固相抽出により精製される、請求項２０または請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
医薬的に許容されるキャリアーまたは希釈剤との混合物である請求項１ないし１８のいずれか１項に記載の化合物を含んで成る医薬組成物。
【請求項２４】
治療によるヒトまたは動物の身体の処置法に使用するための、請求項１ないし１８のいずれか１項に記載の化合物、または請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
呼吸器、泌尿器または胃腸疾患または障害の処置のための薬剤の製造における、請求項１ないし１８のいずれか１項に記載の化合物、または請求項２３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２６】
処置が必要なヒトまたは動物患者に、有効量の請求項１ないし１８のいずれか１項に記載の化合物、または請求項２３に記載の医薬組成物を投与することを含んで成る、呼吸器、泌尿器または胃腸疾患の処置法。
【請求項２７】
（ｉ）請求項１ないし１８のいずれか１項に記載の化合物；および
（ｉｉｉ）呼吸器、泌尿器または胃腸疾患または障害の処置に効果的な別の化合物、を含んで成る、同時、別個または連続使用のための組み合わせ生成物。
【請求項２８】
呼吸器疾患の処置に、同時に、別個にまたは連続的に使用するための
（ｉ）請求項１ないし１８のいずれか１項に記載の化合物；および
（ｉｖ）β２アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー薬、ホスホジエステラーゼＩＶインヒビターおよび／またはロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）アンタゴニストを含んで成る請求項２７に記載の組み合わせ生成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規な治療に有用なキヌクリジンカルバメート誘導体、それらの幾つかの調製法およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明による新規な構造は、有力かつ持続効果を持つ抗ムスカリン作用薬である。特にこれらの化合物はムスカリンＭ３受容体に対して高い親和性を表す。ムスカリン受容体のサブタイプは、腺および平滑筋に存在し、そして腺分泌および内蔵の平滑筋の収縮に対して副交感神経系の刺激効果を媒介する（Ｈ．Ｐ．Ｒａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙの第６章、コリン作動性伝達（Ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ）、チャーチル リビングストーン（Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ）、ニューヨーク、１９９５）。
【０００３】
したがってＭ３アンタゴニストは、副交感神経的緊張の上昇、過剰な腺分泌、または平滑筋収縮を特徴とする疾患の処置に有用であることが知られている（Ｒ．Ｍ．Ｅｇｌｅｎ ａｎｄ Ｓ．Ｓ．Ｈｅｇｄｅ，（１９９７），Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．１０（８）：４６２−４６９）。
【０００４】
この種の疾患の例は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、気管支機能亢進、喘息、咳および鼻炎のような呼吸器障害；尿失禁、頻尿、神経因性または不安定膀胱、膀胱痙攣および慢性膀胱炎のような泌尿器疾患；過敏性腸症候群、緊張性大腸炎、憩室炎および消化性潰瘍のような胃腸障害；および迷走神経誘導性洞徐脈のような心血管障害である（グッドマンおよびギルマンの治療の薬理学的基礎、第７章、ムスカリン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト（Ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ， ｉｎ Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、第１０版、マグローヒル、ニューヨーク、２００１）。
【０００５】
本発明の化合物は単独またはこれらの疾患の処置に効果的であると通常みなされている他の薬剤と一緒に使用することができる。例えば、それらは呼吸器疾患の処置において同時に、別個にまたは連続して使用するためにβ２−アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー薬、ホスホジエステラーゼＩＶインヒビターおよび／またはロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）アンタゴニストと組み合わせて投与することができる。特許請求する化合物は、β２−アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー薬またはホスホジエステラーゼＩＶインヒビターと一緒に上に詳細に記載した呼吸器疾患の処置に有用である。
【０００６】
関連構造を持つ化合物は、幾つかの特許では抗−痙攣薬および抗−コリン作用性剤としても記載された。
【０００７】
例えば欧州特許出願公開第７４７，３５５号明細書では、以下の一般式
【０００８】
【化１０】
2004530641.tif 000003
【０００９】
により表されるカルバメート誘導体を記載する。
【００１０】
ここで各記号は以下の意味を有する：
Ａ環は、ベンゼンまたはピリジン環であり、
【００１１】
【化１１】
2004530641.tif 000004
【００１２】
環は、窒素原子上に置換基を有することができ、そして架橋結合を有することができる含窒素飽和複素環であり、
Ｒ１は、置換基を有することができるフェニル基、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル基、または５−もしくは６−員の含窒素複素環式基であり、
Ｘは、単結合またはメチレン基であり、
Ｙは、単結合、カルボニル基、ヒドロキシル基で置換されてもよいメチレン基、または式−Ｓ（Ｏ）ｌ−により表される基であり、そしてｌは０〜２の整数である。
【００１３】
これらの化合物はカルバメート結合の窒素原子上に常に１つの水素を有するので、それらの構造的特徴という点で本発明の化合物とは明らかに異なる。
【００１４】
さらに別の欧州特許出願公開第８０１，０６７号明細書は、式
【００１５】
【化１２】
2004530641.tif 000005
【００１６】
により表される化合物を開示する。
【００１７】
ここで
【００１８】
【化１３】
2004530641.tif 000006
【００１９】
はアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはヘテロアリール基であり、
Ｘは、単結合またはメチレン基であり、
ｌは、０または１であり、
ｎは１または２の整数である。
【００２０】
これらの化合物もカルバメート基の窒素が環式構造に含まれるので本発明で特許請求する化合物とは異なる。
【００２１】
国際公開０１／０４１１８号明細書は以下の一般式
【００２２】
【化１４】
2004530641.tif 000007
【００２３】
式中、Ｂは式（ｉ）または（ｉｉ）
【００２４】
【化１５】
2004530641.tif 000008
【００２５】
であり、
Ａ、
【００２６】
【化１６】
2004530641.tif 000009
【００２７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｐ、Ｘ−、Ｑ、Ｒ８、Ｒ９および
Ｒ１０は引用した出願の請求項１に定義した通りである、
を有する化合物を記載する。
【００２８】
本発明は、ムスカリンＭ３受容体で有力なアンタゴニスト活性を持ち、しかも式（Ｉ）に記載する化学構造を有し、または式（ＩＩ）の塩を含むそれらの医薬的に許容される塩であるキヌクリジンカルバメート誘導体である新規化合物を提供する。
【００２９】
式（Ｉ）は以下の一般構造：
【００３０】
【化１７】
2004530641.tif 000010
【００３１】
のカルバメートを表し、これは四級化して式（Ｉ）のカルバメートの医薬的に許容される塩、特に一般式（ＩＩ）
【００３２】
【化１８】
2004530641.tif 000011
【００３３】
式中、
Ｒ１は
【００３４】
【化１９】
2004530641.tif 000012
【００３５】
式中、
Ｒ３は、水素またはハロゲン原子、または直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル基またはシアノ基を表す、
を表し、
Ｒ２は、ベンジル、フェネチル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、チオフェン−２−イルメチルまたはチオフェン−３−イルメチル基、または３〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、３〜８個の炭素原子を有するアルケニル基、または３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基を表し；
ｐは、１または２であり、そしてアゾニアビシクロ環の置換は不斉炭素原子のすべての可能な立体配置を含む２、３もしくは４位であることができ、
ｍは、０〜８の整数であり、
Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＲ４−、−ＣＲ４＝ＣＨ−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、
−ＮＲ４−または−ＣＲ４Ｒ５−基であり、ここでＲ４およびＲ５は各々が独立して水素原子、直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル基を表すか、あるいはＲ４およびＲ５は一緒に脂環式環を形成し；
ｎは、０〜４の整数であり；
Ｂは、水素原子、アルコキシ基、シクロアルキル基、−ＣＯＯＲ４または−ＯＯＣＲ４（ここでＲ４は上記定義の通りである）、またはシアノ基、ナフタレニル基、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル基、ビフェニル基、あるいは式（ｉ）または（ｉｉ）
【００３６】
【化２０】
2004530641.tif 000013
【００３７】
式中、Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳを表し；
Ｒ３は上記定義の通りであり；そして
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々が独立して、水素またはハロゲン原子、またはヒドロキシ基、フェニル基、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ４または−ＣＦ３、または直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換低級アルキル基を表し、ここで、Ｒ４およびＲ５は各々が独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル基を表すか、あるいはＲ４およびＲ５は一緒に脂環式環を形成し；あるいはＲ６およびＲ７は一緒に芳香族、脂環式もしくは複素環式環を形成し；そして
Ｘ−が、単もしくは多価酸の医薬的に許容されるアニオンを表す、
の基を表す、
の塩を与えることができる。
【００３８】
式（ＩＩ）により表される化合物を含む本発明の四級アンモニウム化合物では、アニオン（Ｘ−）の均等物はＮ原子の正電荷と会合する。Ｘ−は例えばクロライド、ブロミド、ヨージド、スルフェート、ニトレート、ホスフェートのような種々の鉱酸のアニオン、または例えばアセテート、トリフルオロアセテート、マレエート、フマレート、サイトレート、オキサレート、スクシネート、タートレート、マレート、マンデレート、メタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートのような有機酸のアニオンであることができる。Ｘ−は好ましくはクロライド、ブロミド、ヨージド、スルフェート、ニトレート、アセテート、マレエート、オキサレートまたはスクシネートから選択されるアニオンである。より好ましくはＸ−はクロライド、ブロミド、トリフルオロアセテートまたはメタンスルホネートである。
【００３９】
本明細書で挙げる低級アルキル基および部分は、特に言及しない限り、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖アルキル基である。好適な低級アルキル基および部分には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む。基Ｒ２に存在するような本明細書で挙げる３〜８個の炭素を有するアルキル基には、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルを含む。
【００４０】
本明細書で挙げる場合により置換された低級アルキルには、上記のように１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を含み、これらは非置換であるか、または１以上の置換基、例えば１、２もしくは３個の置換基により任意の位置で置換されてよい。２以上の置換基が存在する時、各置換基は同じかまたは異なってよい。置換基（１つまたは複数）は、典型的にはヒドロキシまたはアルコキシ基である。
【００４１】
基Ｒ２に存在するような本明細書で挙げる３〜８個の炭素原子を有するアルケニル基は、直鎖もしくは分枝鎖プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルまたはオクテニルのような直鎖もしくは分枝鎖の基である。二重結合は、カルバメート基に関して末端結合上のようなアルケニル基の任意の位置でよい。
【００４２】
基Ｂに存在するような本明細書で挙げるアルコキシ基は、典型的には低級アルコキシ基、すなわち１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む基であり、炭化水素鎖は分枝鎖もしくは直鎖である。好適なアルコキシ基にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔ−ブトキシを含む。
【００４３】
本明細書で挙げるシクロアルキル基および脂環式基とは、特に言及しない限り典型的には３〜８個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子を含む。３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル基および脂環式環には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【００４４】
Ｒ６およびＲ７との関連で挙げる芳香族環は典型的には５〜１４個、好ましくは５〜１０個の炭素原子を含む。芳香族基の例には、シクロペンタジエニルおよびナフタレニルを含む。
【００４５】
Ｒ６およびＲ７との関連で挙げる複素環式環は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１以上のヘテロ原子を含む５もしくは６員環のような典型的には３〜１０員の環である。典型的には１、２、３または４個のヘテロ原子が存在し、好ましくは１または２個のヘテロ原子が存在する。複素環式環の例には、ピペリジル、ピロリジル、アゼチジニル、アジリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびチエニルを含む。
【００４６】
本明細書で使用するハロゲン原子には、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、典型的にはフッ素、塩素または臭素原子を含む。
【００４７】
１以上の不斉炭素を有することができる式（Ｉ）により表される本発明の化合物および式（ＩＩ）により表されるようなそれらの塩には、すべての可能な立体異性体を含む。単一の異性体および異性体の混合物は、本発明の範囲に入る。
【００４８】
式（Ｉ）の好適なカルバメートは、Ｒ１が非置換のフェニル、チオフェン−２−イルメチル、チエニルまたはフラン−２−イルメチル基である（すなわちＲ３は水素である）カルバメートである。Ｒ１基が基Ｒ３（水素以外）で置換される場合、置換基は２、３、４、５にあることができ、またはＲ１がフェニル基である場合、６位である。Ｒ１がフェニルである時、置換基は好ましくは環の４位である。置換基Ｒ３は好ましくは水素、ハロゲンまたは低級アルキル、好ましくは水素、フッ素、塩素、メチルまたはエチルであり、そして特に好ましくは水素、フッ素またはメチルである。置換されたＲ１基の例には、ハロ−フェニル、ハロ−チオフェン−２−イルメチル、ハロ−チエニル、ハロ−フラン−２−イルメチル、（Ｃ１−４アルキル）−フェニル、（Ｃ１−４アルキル）−チオフェン−２−イルメチル、（Ｃ１−４アルキル）−チエニルまたは（Ｃ１−４アルキル）−フラン−２−イルメチルを含む。具体的な例には、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−エチルフェニル、３−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−エチルフェニル、フルオロチオフェン−２−イルメチル、フルオロチエニルおよびフルオロフラン−２−イルメチルを含む。特に好適な基Ｒ１には、フェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、チオフェン−２−イルメチル、チエニルおよびフラン−２−イルメチルを含む。
【００４９】
好適な基Ｒ２にはベンジル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、フラン−２−イルメチル、フェネチル、ペンテ−４−エニル、ペンチル、ブチル、アリルまたはシクロペンチルを含む。
【００５０】
式（Ｉ）の好適な基−ＮＲ１Ｒ２には、基−Ｎ（ベンジル）（フェニル）；−Ｎ（ベンジル）（４−フルオロフェニル）；−Ｎ（ベンジル）（ｐ−トリルフェニル）；−Ｎ（ブチル）（フェニル）；−Ｎ（フェニル）（チオフェン−２−イルメチル）；−Ｎ（フェネチル）（フェニル）；−Ｎ（ペンチル）（フェニル）；−Ｎ（ペンテ−４−エニル）（フェニル）；−Ｎ（フェニル）（チオフェン−３−イルメチル）；−Ｎ（ブチル）（チオフェン−２−イルメチル）；−Ｎビスチオフェン−２−イルメチル；−Ｎ（フラン−２−イルメチル）（チオフェン−２−イルメチル）；−Ｎ（アリル）（チオフェン−２−イルメチル）；−Ｎ（シクロペンチル）（チオフェン−２−イルメチル）；−Ｎ（フラン−２−イルメチル）（フェニル）および−Ｎビスフラン−２−イルメチルを含む。
【００５１】
ｐは好ましくは２である。アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン中の置換は好ましくは３位である。置換された炭素原子は、（Ｒ）または（Ｓ）の立体配置、好ましくは（Ｒ）の立体配置を有することができる。
【００５２】
以下の一般式（Ｉ）の化合物は具体的説明を目的とし、本発明の範囲を限定するものではない。
【００５３】
ベンジルフェニルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
ベンジル（４−フルオロフェニル）カルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
ベンジル−ｐ−トリルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
ブチルフェニルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
フェニルチオフェン−２−イルメチルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
フェネチルフェニルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
ペンチルフェニルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
ペンテ−４−エニルフェニルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
フェニルチオフェン−３−イルメチルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
ブチルチオフェン−２−イルメチルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
ビス−チオフェン−２−イルメチルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
フラン−２−イルメチル−２−チオフェン−２−イルメチルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
アリルチオフェン−２−イルメチルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
シクロペンチルチオフェン−２−イルメチルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
フラン−２−イルメチルフェニルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
ビス−フラン−２−イルメチルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
ベンジルフェニルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．１］ペプチ−４−イル エステル
ベンジルフェニルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−４−イル エステル
およびそれらの医薬的に許容される塩。
【００５４】
式（ＩＩ）の好適な塩は、上記式（Ｉ）に関して好適なＲ１、Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２およびｐの定義を有し、そしてアゾニアビシクロ環上で同じ位置および立体配置の置換基を有する塩である。
【００５５】
さらにＢが、水素原子または置換もしくは非置換フェニル、ピロリル、チエニルまたはフリル基、またはビフェニル、ナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニルまたはベンゾ［１．３］ジオキソリル基、特に２−チエニル基もしくは３−チエニル基、特に２−チエニル基のような置換もしくは非置換フェニルまたはチエニル基を表すことが好適である。
【００５６】
チエニル、ピロリルまたはフリル基は、非置換もしくは上記定義の基Ｒ３で置換されてもよい。置換基は環の２、３、４または５位にあることができる。
【００５７】
フェニル基は非置換であるか、または１、２もしくは３個の基（Ｒ６〜Ｒ８）で置換されてもよく、置換は環上の任意の位置でよい。典型的には非置換であるか、または１つの基により例えば２、３または４位で置換され得る。好ましくは置換基Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々が独立して、水素またはハロゲン原子、またはヒドロキシル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、３−ヒドロキシプロピル、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＭｅまたは−ＣＦ３基を表すか、あるいはＲ６およびＲ７は一緒に、フェニルまたはチアゾリル環のような５−もしくは６−員の環を形成する。より好ましくはＲ６、Ｒ７およびＲ８は水素またはハロゲン原子、またはヒドロキシル、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＭｅまたは−ＣＦ３基、特に水素原子、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を表し、ここでハロゲン原子は好ましくはフッ素である。Ｂを表す置換フェニル基の例は、ｏ−、ｍ−およびｐ−トリルを含むトリル、３−シアノフェニル、２−、３−および４−ヒドロキシフェニル、２−、３−および４−フルオロフェニルおよびベンゾチアゾリルである。Ｂは特に好ましくはフェニル、４−フルオロフェニルまたは３−ヒドロキシフェニル基である。
【００５８】
典型的にはｎ＝０または１；ｍが１〜６の整数、特に１、２または３であり；そしてＡが−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−、−ＮＭｅ−、−Ｏ−または−Ｓ−基、特に−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｏ−基を表す。適当な基−（ＣＨ２）ｍ−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−の例には、メチレン、エチレン、アリレン、ｎ−プロピレン、ｉ−プロピレン、ブチレン、４−メチル ペンテ−３−エニレン、ヘプチレン、エチレンオキシ、プロピレンオキシ、ブチレンオキシ、スルファノイルプロピレン、メチルアミノプロピレンおよび４−オキソブチレン、好ましくはメチレン、エチレン、アリレン、ｎ−プロピレン、ヘプチレン、エチレンオキシまたはプロピレンオキシを含む。
【００５９】
より好適な式（ＩＩ）の塩は、アゾニアビシクロ基が窒素原子上で３−フェノキシプロピル、２−フェノキシエチル、３−フェニルアリル、フェネチル、４−フェニルブチル、３−フェニルプロピル、３−［２−ヒドロキシフェノキシ］プロピル、３−［４−フルオロフェノキシ］プロピル、２−ベンジルオキシエチル、３−ピロール−１−イルプロピル、２−チエン−２−イルエチル、３−チエン−２−イルプロピル、３−フェニルアミノプロピル、３−（メチルフェニルアミノ）プロピル、３−フェニルスルファニルプロピル、３−ｏ−トリルオキシプロピル、３−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）プロピル、３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチルフェノキシ）プロピル、３−（ビフェニル−４−イルオキシ）プロピル、３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）−プロピル、３−（ナフタレン−２−イルオキシ）プロピル、３−（ナフタレン−１−イルオキシ）プロピル、３−（２−クロロフェノキシ）プロピル、３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロピル、３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル、３−（３−シアノフェノキシ）プロピル、３−（４−シアノフェノキシ）プロピル、３−（３−メトキシフェノキシ）プロピル、３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル、３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）プロピル、３−（２−カルバモイルフェノキシ）プロピル、３−（３−ジメチルアミノフェノキシ）プロピル、３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル、３−（３−ニトロフェノキシ）プロピル、３−（４−アセチルアミノフェノキシ）プロピル、３−（３−メトキシカルボニルフェノキシ）プロピル、３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］プロピル、３−（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）プロピル、３−（３−ヒドロキシメチルフェノキシ）プロピル、３−（４−ヒドロキシメチルフェノキシ）プロピル、３−（２−ヒドロキシフェノキシ）プロピル、３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル、３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル、４−オキソ−４−チエン−２−イルブチル、３−（１−メチル−［１Ｈ］−イミダゾール−２−イルスルファニル）プロピル、３−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）プロピル、３−ベンジルオキシプロピル、６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル、４−フェノキシブチルまたは２−ベンジルオキシエチル基により置換されている塩である。
【００６０】
特に好適な塩は、アゾニアビシクロ基が窒素原子上で３−フェノキシプロピル、２−フェノキシエチル、３−フェニルアリル、フェネチル、３−フェニルプロピル、３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル、３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル、３−チオフェン−２−イルプロピル、１−アリルまたは１−ヘプチル基により置換されている塩である。
【００６１】
以下の一般式（ＩＩ）の塩は、具体的に説明することを意図するが、本発明の範囲を限定するものではない。
【００６２】
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモルイルオキシ）−１−（３−フェニルアリル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
１−アリル−３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモルイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモルイルオキシ）−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−チオフェン−２−イル−プロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルアリル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
１−アリル−３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−チオフェン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−（３−チオフェン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
１−（２−フェノキシ−エチル）−３−（Ｒ）（フェニル−チオフェン−２−イルメチル−カルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
１−アリル−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（フェネチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
１−ヘプチル−３−（Ｒ）（ペンテ−４−エニルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
１−アリル−３−（Ｒ）（フェニル−チオフェン−３−イルメチル−カルバモイルオキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−（３−チオフェン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
１−（２−フェノキシエチル）−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（ビス−チオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
３−（Ｒ）（ビス−チオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−（３−チオフェン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
１−アリル−３−（Ｒ）（アリルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
３−（Ｒ）（シクロペンチルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
３−（Ｒ）（フラン−２−イルメチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
１−アリル−３−（Ｒ）（ビス−フラン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
本発明はまた、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の調製法も提供する。
【００６３】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームに具体的に説明し、そして実験の章に詳細に記載する方法（ａ）により調製することができる。
【００６４】
【化２１】
2004530641.tif 000014
【００６５】
式中、（Ｉ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）においてＲ１、Ｒ２およびｐは上記定義の通りである。
【００６６】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、対応する二級アミンから技術文献に記載された標準的な方法（ｂ）に従い調製することができる。
【００６７】
【化２２】
2004530641.tif 000015
【００６８】
市販されていない一般式（Ｖ）のアミンは、標準的な方法に従う合成により調製した。例えばＲ１がチオフェン−２−イルメチルであり、そしてＲ２が上記定義の通りであるアミンは、還元的アルキル化により得た。対応するアルデヒドを対応する一級アミンで処理してイミンを形成し、これをホウ水素化ナトリウムで還元して二級アミンを得た。
【００６９】
式（Ｉ）のカルバメートは、当該技術分野で既知の方法により医薬的に許容される塩に転換することができる。典型的には式（Ｉ）のカルバメートを、フマル酸、酒石酸、コハク酸または塩酸のような無機または有機酸で処理する。
【００７０】
一般式（ＩＩ）の四級アンモニウム誘導体は、一般式（ＶＩ）のアルキル化剤と一般式（Ｉ）の化合物との反応により調製することができる。式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＶＩ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、Ｘ、ｎ、ｍおよびｐは上記定義の通りである。
【００７１】
【化２３】
2004530641.tif 000016
【００７２】
式（ＶＩ）において、Ｗは上記定義の基Ｘのような任意の適当な脱離基を表す。好ましくはＷは基Ｘを表す。
【００７３】
このアルキル化反応は、２つの異なる実験的手順、以下に記載する（ｃ）および（ｄ）により行うことができる。特に方法（ｄ）は数種の化合物の平行調製を可能とする固相抽出法を使用する新規な実験法を提供する。ＷがＸ以外の基を表す場合、式（ＩＩ）の四級アンモニウム塩は方法（ｃ）または（ｄ）の生成物から、アニオンＷ−を所望するアニオンＸ−に置き換えるための標準的な方法に従う交換反応を行うことにより生成される。
【００７４】
方法（ｃ）および（ｄ）は実験の章に記載する。市販されていない一般式（ＶＩ）の化合物は、標準的な方法に従う合成により調製した。例えばｎ＝０そしてＡ＝−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ４である化合物（ここでＲ４は上記定義の通りである）は、対応する芳香族誘導体またはそのカリウム塩と、一般式Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ（式中、Ｘはハロゲンであることができ、そしてＹはハロゲンまたはスルホネートエステルであることができる）のアルキル化剤との反応により得た。別の例では、一般式（ＶＩ）の化合物（式中、ｎ＞＝１）は、一般式（ＶＩＩ）の対応するアルコール誘導体から既知の方法により合成した。
【００７５】
【化２４】
2004530641.tif 000017
【００７６】
式（ＩＶ）の化合物は：
国際公開第９３／１５０８０号明細書に記載された４−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
Ｇｒｏｂ，Ｃ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９５８），４１，１１８４−１１９０に記載された４−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
Ｒｉｎｇｄａｈｌ，Ｒ．Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ Ｓｕｅｃ．（１９７９），１６、２８１−２８３に記載され、そしてＣＵ ケミ ウェチコン社（Ｃｈｅｍｉｅ Ｕｅｔｉｋｏｎ ＧｍｂＨ）から販売されている３（Ｒ）−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンまたは３（Ｓ）−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンであることができた。
【００７７】
調製した化合物の構造は、１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳにより確認した。ＮＭＲはバリアン（Ｖａｒｉａｎ）３００ＭＨｚ装置を使用して記録し、そしてケミカルシフトは内部参照のテトラメチルシランから百万分の１（δ）で表す。それらの純度はウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）の装置で逆相クロマトグラフィーを使用してＨＰＬＣにより決定し、９５％より高い値を得た。分子イオンは、ヒューレットパッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ）の装置でエレクトロスプレーイオン化質量分析により得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ実験は、バイナリーポンプ（ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）のピストンポンプ３２１）；真空脱気装置（ギルソン８６４）；注入器−フラクションコレクター（ギルソンリキッドハンドラー２１５）；２つの注入モジュール、分析および調製用（ギルソン８１９）；バルブ（ギルソン バルブメイト（Ｖａｌｖｍａｔｅ） ７０００）；１／１０００スプリッター（ＬＣパッキングによるアキュレート（Ａｃｕｒａｔｅ ｂｙ ＬＣ Ｐａｃｋｉｎｇｓ））；メイクアップポンプ（ギルソン３０７）；ダイオードアレイ検出器（ギルソン １７０）およびＭＳ検出器（Ｔｈｅｒｍｏｑｕｅｓｔ Ｆｉｎｎｉｇａｎ ａＱａ、ＥＳおよびＡＰＣＩイオン化モードでの四重極型質量分析機）を具備したギルソンの装置で行った。ＨＰＬＣ−ＭＳ装置はＩＢＭ ＰＣにより制御した。
方法（ａ）
実施例５４−ブチルフェニルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステルの調製
０．６５ｇ（２８．５０ミリモル）のナトリウムを７０ｍｌの乾燥トルエンに加えた。懸濁液を激しく撹拌しながら還流した。すべてのナトリウムが融解した時、３．６０ｇ（２８．３０ミリモル）の（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンを加え、そして撹拌を２時間続行し、この時点までにすべてのナトリウムが反応してアルコラートを形成した。次いで６．００（２８．３０ミリモル）のフェニルブチルカルバミルクロライド（３０ｍｌのトルエンに溶解）をゆっくりと加えた。混合物を１時間還流し、そして次いで反応物を室温で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、そして濾液を蒸発させた。エーテルを残渣に加え、そして１０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮して７．１８ｇの茶色い油を得た。この生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、クロロホルム／エタノール／アンモニア  １４０：８：１）、１．７８ｇ（５．８９ミリモル）（２２％）の純粋な生成物を得、構造を１Ｈ−ＮＭＲで確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ．３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：δ０．９（ｍ，３Ｈ），１．３（ｍ，４Ｈ），１．５（ｍ，４Ｈ），１．９（ｓ，１Ｈ），２．７（ｍ，５Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３０３。
実施例１５０−シクロペンチルチオフェン−２−イルメチルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステルの調製
０．５７ｇ（２４．５９ミリモル）のナトリウムを７０ｍｌの乾燥トルエンに加えた。懸濁液を激しく撹拌しながら還流した。すべてのナトリウムが融解した時、３．１１ｇ（２４．４２ミリモル）の（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンを加え、そして２時間撹拌し、この時点までにすべてのナトリウムが反応してアルコラートを形成した。次いで４．９６（２０．３５ミリモル）のシクロペンチルチオフェン−２−イルメチルカルバミルクロライド（３０ｍｌのトルエンに溶解）をゆっくりと加えた。混合物を５時間還流し、そして次いで反応物を室温で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、そして濾液を水で洗浄した。有機層を２０％ＨＣｌで抽出し、そして水性層を８Ｎ ＮａＯＨで塩基性とし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。得られた油（４．５０ｇ）をカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、クロロホルム／エタノール／アンモニア  ２２５：８：１）、２．２５ｇ（６．７３ミリモル）（３３％）の純粋な生成物を得、構造を１Ｈ−ＮＭＲで確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ．３００ ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２０−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．７２（ｍ，１１Ｈ），１．８９（ｂｓ，１Ｈ），２．４５−２．６２（ｍ，５Ｈ），３．０３−３．１０（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｂｓ，１Ｈ），４．５０−４．６３（ｍ，３Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３３５。
実施例１５９−ベンジルフェニルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチ−４−イル エステルの調製
２首フラスコに窒素下で、３ｍｌのＴＨＦおよび１５０ｍｇ（１．３３ミリモル）の４−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを入れた。懸濁液を−６０℃に冷却し、そして０．７ｍｌ（１．４６ミリモル）のＬＤＡを滴下した。添加後、温度を０℃に上げ、そして２時間維持した。２９５ｍｇ（１．２０ミリモル）のベンジルフェニルカルバミルクロライド溶液（２ｍｌのＴＨＦ中）を３０分で加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温め、そして１８時間撹拌した。懸濁液を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび水で抽出した。有機層を２Ｎ ＨＣｌで抽出し、そして水性層を８Ｎ ＮａＯＨで塩基性とし、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。得られた油（１６２ｍｇ）をＨＰＬＣ−ＭＳにより精製してホルミエート（ｆｏｒｍｉａｔｅ）として４．８６ｍｇ（０．０１５ミリモル）１．３％の純粋な生成物を得、構造を１Ｈ−ＮＭＲで確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ．３００ ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８６（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｂｓ，２Ｈ），３．０３（ｂｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），７．１４−７．３２（ｍ，１０Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＨＣＯＯ］＋：３２３。
方法（ｂ）
一般式（ＩＩＩ）のカルバモイルクロライドを技術文献：Ｍ．Ｓａｒａｗａｔｉ ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９４），３１，１４２−１４６；Ｇ．Ｍ．Ｓｈｕｔｓｋｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９０），２７，１６１７；独国特許第１２４６６０６号明細書；米国特許第２７６２７９６号明細書に記載されている手順に従い調製した。
実施例Ｉ−１−ブチルフェニルカルバミルクロライドの調製
６．７２ｇ（４５ミリモル）の１０℃に冷却したブチルフェニルアミンの溶液（５０ｍｌの塩化メチレン中）に、６．６７ｇ（２２．５ミリモル）のトリホスゲン（４０ｍｌの塩化メチレン中）を撹拌しながらゆっくり加えた。反応を室温で２７時間続行した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をｎ−ヘキサンで２回抽出した。有機溶液を真空下で濃縮して９．１１ｇ（４３．０３ミリモル）の黄色い油を得た（９６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９（ｍ，３Ｈ），１．３（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）。
実施例Ｉ−２−シクロペンチルチオフェン−２−イルメチルカルバミルクロライドの調製
５．０ｇ（２７．５８ミリモル）のシクロペンチルチオフェン−２−イルメチルアミンの溶液（４０ｍｌの塩化メチレン中）に１０℃で、４．０９ｇ（１３．７９ミリモル）のトリホスゲン（３５ｍｌの塩化メチレン中）を撹拌しながらゆっくり加えた。反応を室温で６４時間続行し、４時間還流し、そして室温でさらに２５時間以上行った。溶媒を蒸発させ、そして残渣をｎ−ヘキサンで抽出した。有機溶液を濃縮して４．９６ｇ（２０．３４ミリモル）の茶色い油を得た（７４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１，４（ｍ，８Ｈ），４，２（ｂｓ，１Ｈ），４，５（ｍ，２Ｈ），６，８−７，３（ｍ，３Ｈ）．
方法（ｃ）
実施例１４６−（Ｒ）−３−（ビス−チオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−（３−チオフェン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン、ブロミドの調製
０．５４ｇ（１．５ミリモル）のビス−チオフェン−２−イルメチルカルバミン酸−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３（Ｒ）イルエステル、７．５ｍｌのテトラヒドロフランおよび０．４６ｇ（２．２５ミリモル）の２−（３−ブロモプロピル）チオフェンを混合した。溶液を４時間還流し、そして室温で１１６時間撹拌を続行した。エーテルを加え、そして懸濁液を３０分間撹拌した。溶媒を抽出し、そしてさらにエーテルを加えた。アルキル化剤を除去するためにこの手順を数回繰り返した。最後に懸濁液を濾過し、そして残渣を真空オーブン中で乾燥させた。収量は０．６９ｇ（１．２２ミリモル）（８１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７８−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．３４（ｂｓ，１Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．４６（ｍ，７Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，４Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０１（ｍ，４Ｈ），７．０７−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−Ｂｒ］＋：４８７；ｍｐ：１４３℃。
方法（ｄ）
実施例１３３−１−ヘプチル−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン、トリフルオロアセテートの調製
３０ｍｇ（０．０８ミリモル）のフェニル−チオフェン−３−イルメチルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イルエステルを、１ｍｌのＤＭＳＯに溶解した。この溶液に７５ｍｇ（０．４０ミリモル）のヘプチルブロミドを加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物は前以て０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４バッファーでｐＨ＝７．５にコンディショニングしたカチオン交換Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ カートリッジを用いて固相抽出により精製した。反応混合物をカートリッジに添加し、そして２ｍｌのＤＭＳＯで最初に洗浄し、次いで５ｍｌのＣＨ３ＣＮで３回洗浄し、すべての出発材料をすすいだ。アンモニウム誘導体を５ｍｌの０．０３Ｍ ＴＦＡ溶液（ＣＨ３ＣＮ：ＣＨＣｌ３（２：１）中）で溶出した。この溶液を３００ｍｇのポリ（４−ビニルピリジン）で中和し、濾過し、そして蒸発乾固した。
【００７８】
収量は表題化合物１２ｍｇ（３４％）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８８（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｍ，８Ｈ），１．６０−２．１９（ｍ，７Ｈ），３．００−３．４１（ｍ，７Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），５．９９（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．４９−７．５２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４４１。
【００７９】
また本発明の範囲に含まれるのは、有効成分として一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の少なくとも１つのキヌクリジン誘導体を医薬的に許容されるキャリアーまたは希釈剤と一緒に含んで成る医薬組成物である。好ましくはこの組成物は経口投与に適する形態に作られる。
【００８０】
本発明の組成物を形成するために活性化合物（１つまたは複数）と混合する医薬的に許容されるキャリアーまたは希釈剤はそれ自体周知であり、そして使用される実際の賦形剤は、とりわけ意図する組成物の投与法に依存する。
【００８１】
本発明の組成物は好ましくは経口投与に適合されている。この場合、経口投与用の組成物は錠剤、フィルムコート錠剤、液体吸入薬、粉末吸入薬および吸入エーロゾルの形態を取ることができ；すべて１以上の本発明の化合物を含み；そのような調製物は当該技術分野で周知な方法により作ることができる。
【００８２】
組成物の調製に使用できる希釈剤には、所望により着色剤または風味剤を含む有効成分と適合性がある液体および固体希釈剤を含む。錠剤またはフィルムコート錠剤は０．１ｍｇから５００ｍｇの間、好ましくは０．５〜２００ｍｇの間の有効成分を都合よく含むことができる。吸入組成物は１μｇから１，０００μｇの間、好ましくは１０〜８００μｇの間の有効成分を含むことができる。ヒトの治療では、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の用量は、所望する効果および処置の期間に依存し；成人の用量は一般に錠剤として１日あたり０．５ｍｇから３００ｍｇの間、そして吸入組成物として１日あたり１０μｇから８００μｇの間である。
【００８３】
本発明の化合物またはそれらを含む医薬組成物は、呼吸器疾患の処置に同時に、別個に、または連続して使用するためにβ２アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー剤および／またはホスホジエステラーゼＩＶインヒビターと一緒に使用することもできる。
薬理学的作用
以下の例は本発明の化合物の優れた薬理学的活性を示す。ヒトのムスカリン受容体結合およびモルモットの気管支痙攣に関する試験の結果を以下に記載するように得た。
【００８４】
ヒトのムスカリン受容体実験
［３Ｈ］−ＮＭＳのヒトのムスカリン受容体への結合は、Ｗａｅｌｂｒｏｅｋ ｅｔ ａｌ（１９９０），Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３８：２６７−２７３に従い行った。アッセイは２５℃で行った。ヒトのムスカリンＭ３受容体遺伝子を発現している安定にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１細胞（ＣＨＯ）に由来する膜調製物を使用した。
【００８５】
Ｍ３サブタイプについて、ＩＣ５０値の決定に関して膜の調製物をＤＰＢＳに８９μｇ／ｍｌの最終濃度で懸濁した。膜懸濁液を６０分間、トリチル化した化合物とインキューベーションした。インキューベーション後、膜画分を濾過により分離し、そして結合した放射活性を測定した。非特異的結合は、１０−４Ｍアトロピンを添加することにより測定した。少なくとも６種の濃度を２連でアッセイして、個々の置換曲線を作成した。
【００８６】
我々の実験では（表１）、本発明の化合物がムスカリンＭ３受容体、好ましくはヒトのムスカリン受容体に高い親和性を有することを示す。
【００８７】
【表１】
2004530641.tif 000018
【００８８】
本発明の好適な化合物は、Ｍ３受容体に関して３５未満、好ましくは２５、２０または１５未満、より好ましくは１０未満ののＩＣ５０（ｎＭ）値を有する。
【００８９】
モルモットを対象とした気管支痙攣に関する試験
この実験はＨ．Ｋｏｚｅｔｔ ａｎｄ Ｆ．Ｒｏｅｓｓｌｅｒ（１９４０），Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９５，７１−７４に従い行った。試験する薬剤の水溶液を霧状とし、そして麻酔をかけ、人工呼吸器を付けたオスのモルモット（Ｄｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙ）に吸入させた。静脈内のアセチルコリン攻撃に対する気管支の応答を薬剤の投与前後に測定し、そして幾つかの時点で肺耐性における変化を気管支痙攣の阻害の割合として表した。
【００９０】
本発明の化合物は高い効力および長い作用期間の気管支拡張活性を示した。
【００９１】
上記の結果から、当業者は本発明の化合物が優れた抗ムスカリン活性（Ｍ３）を有し、したがって慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、喘息、気管支機能亢進および鼻炎のような呼吸器障害；尿失禁、頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙攣および慢性膀胱炎のような泌尿器疾患；過敏性腸症候群、緊張性大腸炎、憩室炎および消化性潰瘍のような胃腸障害；および迷走神経誘導性洞徐脈のような心血管障害を含むムスカリンＭ３受容体が関係する疾患の処置に有用であることを容易に理解することができる。例えば本発明の化合物は慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息および鼻炎のような呼吸器障害；尿失禁およびニューリペニア（ｎｅｕｒｉｐｅｎｉａ）頻尿における頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙攣および慢性膀胱炎のような泌尿器疾患；および過敏性腸症候群、緊張性大腸炎および憩室炎のような胃腸障害の処置に有用である。
【００９２】
本発明は、さらに式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物を含んで成る医薬的に許容される組成物を、治療によるヒトまたは動物の処置法に、特に呼吸器、泌尿器または胃腸疾患の処置に使用するために提供する。
【００９３】
さらに本発明は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物を含んで成る医薬的に許容される組成物を、呼吸器、泌尿器または胃腸疾患の処置のための薬剤の製造に使用することを提供する。
【００９４】
さらに式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物および式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物を含んで成る医薬組成物は、呼吸器、泌尿器または胃腸疾患の処置法に使用することができ、この方法はそのような処置が必要なヒトまたは動物患者に、有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物を含んで成る医薬組成物を投与することを含んで成る。
【００９５】
さらに式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物を含んで成る医薬組成物は、これらの疾患の処置に効果的な他の薬剤と組み合わせて使用することができる。例えばβ２アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー剤、ホスホジエステラーゼＩＶインヒビターおよび／またはロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）インヒビターと一緒に、呼吸器疾患の処置に同時に、別個に、または連続して使用するために使用することができる。
【００９６】
したがって本発明はさらに、
（ｉ）本発明の化合物；および
（ｉｉ）呼吸器、泌尿器または胃腸疾患または障害の処置に効果的な別の化合物、を含んで成る、同時、別個または連続使用のための組み合わせ生成物を提供する。
【００９７】
この生成物が呼吸器疾患の処置に同時に、別個に、または連続的に使用される時、呼吸器、泌尿器または胃腸疾患または障害の処置に効果的である化合物（ｉｉ）は、β２アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー薬、ホスホジエステラーゼＩＶインヒビターおよび／またはロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）アンタゴニストであり得る。あるいは生成物が呼吸器疾患の処置に同時に、別個に、または連続的に使用される時、化合物（ｉｉ）は、β２アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー薬および／またはホスホジエステラーゼＩＶインヒビターであり得る。
【００９８】
本発明はさらに以下の実施例で説明する。この実施例は具体的説明のみの目的に与え、そして限定するものと解釈されない。
【００９９】
【実施例】
実施例１
ベンジルフェニルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イルエステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量は１０００ｍｇ、１８％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３−１．７（ｍ，４Ｈ），１．９（ｓ，１Ｈ），２．５−２．８（ｍ，５Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），４．９（ｓ，２Ｈ），７．１−７．４（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３３７。
【０１００】
実施例２
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン、トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は２０ｍｇ、３４％であった。Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５４−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．５２（ｍ，５Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．３７（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：３５１。
【０１０１】
実施例３
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（４−メチルペンテ−３−エニル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン、トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１８ｍｇ、２５％であった。ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４１９。
【０１０２】
実施例４
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は２１ｍｇ、２６％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５６−１．９１（ｍ，４Ｈ），２．１１−２．２０（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．５１（ｍ，６Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４７１。
【０１０３】
実施例５
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルアリル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は２２０ｍｇ、７０％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５５−１．９２（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．５０（ｍ，５Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９０（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．５９（ｍ，１２Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−Ｂｒ］＋：４５３；ｍｐ：１２９℃。
【０１０４】
実施例６
１−アリル−３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は２３０ｍｇ、８５％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５８−１．９１（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．９０（ｍ，３Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−Ｂｒ］＋：３７７；ｍｐ：７０℃。
【０１０５】
実施例７
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１２ｍｇ、１９％であった。ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：３８１。
【０１０６】
実施例８
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−イソプロピル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１７ｍｇ、２６％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２４（ｍ，６Ｈ），１．６４−１．８９（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：３７９。
【０１０７】
実施例９
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−プロピル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１６ｍｇ、２５％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８８（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），２．９９−３．１４（ｍ，３Ｈ），３．２６−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３７（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：３７９。
【０１０８】
実施例１０
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−シクロプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１３ｍｇ、１９％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６７−２．０７（ｍ，６Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．４８（ｍ，６Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３７（ｍ，１０）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４０４。
【０１０９】
実施例１１
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−シクロプロピルメチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は９ｍｇ、１４％であった。ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：３９１。
【０１１０】
実施例１２
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（２−エトキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は２２ｍｇ、３２％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１２（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ），３．１２−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．５３（ｍ，８Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３７（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４０９。
【０１１１】
実施例１３
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（４−エトキシカルボニルブチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１４ｍｇ、１８％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１９（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．４２（ｍ，８Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３７（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４６５。
【０１１２】
実施例１４
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（４−フェニルブチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１４ｍｇ、１８％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５７−１．６５（ｍ，６Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．４２（ｍ，６Ｈ），３．７９−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３７（ｍ，１５Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４６９。
【０１１３】
実施例１５
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は２１ｍｇ、２５％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５５−１．９１（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．５０（ｍ，６Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．３８（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４８９。
【０１１４】
実施例１６
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１２ｍｇ、１８％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５４−１．８８（ｍ，６Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．４９（ｍ，８Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，ＯＨ），４．９２（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３７（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：３９５。
【０１１５】
実施例１７
１−（４−アセトキシブチル）−３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は９ｍｇ、１２％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４０−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．８１−１．９１（ｍ，３Ｈ），２．０２（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．８４（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），５．０１−５．０２（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３７（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４５１。
【０１１６】
実施例１８
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（４−オキソ−４−チオフェン−２−イルブチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１６ｍｇ、１９％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５５−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．８７−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３８（ｍ，１１Ｈ），７．９８−８．０６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４８９。
【０１１７】
実施例１９
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１７ｍｇ、２１％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５７−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１９（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．５０（ｍ，６Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），６．３３−６．４０（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，１０Ｈ），９．５（ｓ，ＯＨ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４８７。
【０１１８】
実施例２０
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−ヘプチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１７ｍｇ、２３％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８８（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｍ，８Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３７（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４３５。
【０１１９】
実施例２１
１−（２−ベンジルオキシエチル）−３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は２０ｍｇ、２５％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５４−１．９４（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．５５（ｍ，６Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），９．９２−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．４０（ｍ，１５Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４７１。
【０１２０】
実施例２２
ベンジル−（４−フルオルフェニル）カルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３（Ｒ）イル エステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量は１１１０ｍｇ、１３％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１６−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｓ，１Ｈ），２．４２−２．５７（ｍ，５Ｈ），２．９９−３．０７（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），７．１０−７．３２（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋１］：３５５。
【０１２１】
実施例２３
１−アリル−３−（Ｒ）［ベンジル−（４−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１０ｍｇ、２３％であった。ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：３９５。
【０１２２】
実施例２４
３−（Ｒ）［ベンジル−（４−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１３ｍｇ、２５％であった。ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４７３。
【０１２３】
実施例２５
ベンジル−ｐ−トリルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３（Ｒ）イル エステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量は１０７０ｍｇ、１１％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１８−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｓ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．５９（ｍ，５Ｈ），３．０１−３．１０（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．３４（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３５１。
【０１２４】
実施例２６
１−アリル−３−（Ｒ）（ベンジル−ｐ−トリル−カルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は９ｍｇ、１９％であった。ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：３９１。
【０１２５】
実施例２７
３−（Ｒ）（ベンジル−ｐ−トリルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１３ｍｇ、２５％であった。ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４６９。
【０１２６】
実施例２８
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は３９０ｍｇ、８４％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．５５（ｍ，１０Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．３５（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−Ｂｒ］＋：４３９。
【０１２７】
実施例２９
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は２００ｍｇ、６５％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．５１（ｍ，６Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３７（ｍ，１５Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−Ｂｒ］＋：４４１；ｍｐ ８１℃。
【０１２８】
実施例３０
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−チオフェン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は９７０ｍｇ、８２％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５５−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．０４（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．４４（ｍ，６Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．００（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．４０（ｍ，１１Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−Ｂｒ］＋：４６１；ｍｐ ９５℃。
【０１２９】
実施例３１
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は８８０ｍｇ、７９％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５５−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．４４（ｍ，６Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３６（ｍ，１５Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−Ｂｒ］＋：４５５；ｍｐ １０１℃。
【０１３０】
実施例３２
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は３６０ｍｇ、６７％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．７２（ｍ，６Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．３８（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−Ｂｒ］＋：４５７；ｍｐ １１７℃。
【０１３１】
実施例３３
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（３−シアノフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１６ｍｇ、３６％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４９６。
【０１３２】
実施例３４
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（ナフタレン−１−イルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１０ｍｇ、２１％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：５２１。
【０１３３】
実施例３５
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（メチルフェニルアミノ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１２ｍｇ、２８％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４８４。
【０１３４】
実施例３６
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルスルファニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は８ｍｇ、１８％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４５−２．００（ｍ，６Ｈ），２．１７（ｂｓ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．４１（ｍ，７Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．４１（ｍ，１５Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４８７。
【０１３５】
実施例３７
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１０ｍｇ、２３％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５０−２．０６（ｍ，６Ｈ），２．２０（ｂｓ，１Ｈ），３．１３−３．４７（ｍ，９Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３８（ｍ，１０Ｈ），７．５４−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．９８−８．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４８３。
【０１３６】
実施例３８
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１４ｍｇ、３０％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５０−２．２０（ｍ，７Ｈ），２．１９（ｓ，９Ｈ），３．１６−３．５２（ｍ，７Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），７．１９−７．３８（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：５１３。
【０１３７】
実施例３９
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（２−クロロフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１４ｍｇ、３１％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：５０６。
【０１３８】
実施例４０
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１４ｍｇ、２９％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５０−２．００（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．２０（ｍ，３Ｈ），３．１２−３．５０（ｍ，７Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３８（ｍ，１３Ｈ），７．５４−７．５９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：５３９。
【０１３９】
実施例４１
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１２ｍｇ、２４％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５０−２．００（ｍ，７Ｈ），３．１４（ｂｓ，１Ｈ），３．２８−３．５２（ｍ，６Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．４７（ｍ，１３Ｈ），７．６１−７．６５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：５４７。
【０１４０】
実施例４２
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１０ｍｇ、２２％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５０−２．１９（ｍ，７Ｈ），３．１０（ｂｓ，１Ｈ），３．２８−３．５１（ｍ，６Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３７（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：５０７。
【０１４１】
実施例４３
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１０ｍｇ、２２％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５０−２．１９（ｍ，７Ｈ），３．１１（ｂｓ，１Ｈ），３．２８−３．５１（ｍ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．９９（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９２（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．３８（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：５０１。
【０１４２】
実施例４４
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１０ｍｇ、２１％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５０−１．７１（ｍ，６Ｈ），１．８７−２．１９（ｍ，５Ｈ），２．６３−２．６８（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｂｓ，１Ｈ），３．２８−３．５０（ｍ，６Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．９８（ｄ，１Ｈ），７．１９−７．３８（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：５２５。
【０１４３】
実施例４５
１−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）プロピル］−３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１２ｍｇ、２６％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：５１５。
【０１４４】
実施例４６
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（２−カルバモイルフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１０ｍｇ、２２％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５０−２．２７（ｍ，７Ｈ），３．０９（ｂｓ，１Ｈ），３．２８−３．４８（ｍ，６Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．３８（ｍ，１０Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｂｓ，ＮＨ２），７．６９−７．７２（ｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：５１４。
【０１４５】
実施例４７
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（３−ジメチルアミノフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１２ｍｇ、２６％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：５１４。
【０１４６】
実施例４８
１−［３−（４−アセチルアミノフェノキシ）プロピル］−３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１２ｍｇ、２５％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５０−１．９２（ｍ，４Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０４−２．２０（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｂｓ，１Ｈ），３．２８−３．５１（ｍ，６Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．３８（ｍ，１０Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，２Ｈ），９．８５（ｓ，ＮＨ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：５２８。
【０１４７】
実施例４９
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１２ｍｇ、２５％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５０−２．２０（ｍ，７Ｈ），３．１２（ｂｓ，１Ｈ），３．２９−３．５１（ｍ，６Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．３８（ｍ，１０Ｈ），７．９２−７．９６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：５２９。
【０１４８】
実施例５０
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１２ｍｇ、２６％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５０−２．２７（ｍ，７Ｈ），３．１２（ｂｓ，１Ｈ），３．２９−３．５１（ｍ，６Ｈ），３．８７−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．３８（ｍ，１２Ｈ），８．２２−８．２８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：５１６。
【０１４９】
実施例５１
３−（Ｒ）（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（４−ヒドロキシメチルフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート  表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１０ｍｇ、２２％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：５０１。
【０１５０】
実施例５２
ベンジルフェニルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｓ）イル エステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量は１０００ｍｇ、２３％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１４−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｂｓ，１Ｈ），２．４３−２．６１（ｍ，５Ｈ），２．６１−３．０１（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），７．１６−７．３５（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３３７。
【０１５１】
実施例５３
３−（Ｓ）−（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は６６０ｍｇ、８３％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４０−２．００（ｍ，６Ｈ），２．１８（ｂｓ，１Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．４４（ｍ，７Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３６（ｍ，１５Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−Ｂｒ］＋：４４５；ｍｐ ６４℃。
【０１５２】
実施例５４
ブチルフェニルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量は１８８０ｍｇ、２２％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９（ｍ，３Ｈ），１．３（ｍ，４Ｈ），１．５（ｍ，４Ｈ），１．９（ｓ，１Ｈ），２．７（ｍ，５Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−１］＋：３０３。
【０１５３】
実施例５５
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１６ｍｇ、３０％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：３１７。
【０１５４】
実施例５６
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（４−メチルペンテ−３−エニル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１８ｍｇ、２７％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：３８５。
【０１５５】
実施例５７
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は２１ｍｇ、２８％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４３７。
【０１５６】
実施例５８
３−（Ｒ）−（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルアリル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は１８２ｍｇ、４８％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８４（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．９１（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），３．２−３．４（ｍ，６Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８８−４．０７（ｄ，２Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８８（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．４５（ｍ，７Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−Ｂｒ］＋：４１９；ｍｐ：１４４℃。
【０１５７】
実施例５９
１−アリル−３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は２００ｍｇ、７２％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８５（ｍ，３Ｈ），１．２１−１．３４（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．７０−２．１８（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．４０（ｍ，５Ｈ），３．６１−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｍ，２Ｈ），５．９７−６．０１（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．４４（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−Ｂｒ］＋：３４３；ｍｐ：１４１℃。
【０１５８】
実施例６０
３（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１３ｍｇ、１９％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：３４７。
【０１５９】
実施例６１
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−イソプロピル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は２０ｍｇ、２９％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：３４５。
【０１６０】
実施例６２
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−プロピル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１６ｍｇ、２３％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：３４５。
【０１６１】
実施例６３
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（シアノプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１５ｍｇ、２０％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：３７０。
【０１６２】
実施例６４
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−シクロプロピルメチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は２ｍｇ、３％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：３５７。
【０１６３】
実施例６５
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（エトキエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１９ｍｇ、２５％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：３５７。
【０１６４】
実施例６６
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（４−エトキカルボニルブチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１２ｍｇ、１４％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４３１。
【０１６５】
実施例６７
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１２ｍｇ、１７％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：３６１。
【０１６６】
実施例６８
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−ピロール−１−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１９ｍｇ、２３％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４１０。
【０１６７】
実施例６９
１−（４−アセトキシブチル）−３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１０ｍｇ、１２％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４１７。
【０１６８】
実施例７０
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（４−オキソ−４−チオフェン−２−イルブチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１７ｍｇ、１９％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４５５。
【０１６９】
実施例７１
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（４−フェニルブチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１７ｍｇ、２０％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４３５。
【０１７０】
実施例７２
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（３−ヒドロキフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は２１ｍｇ、２３％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４５３。
【０１７１】
実施例７３
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−ヘプチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１７ｍｇ、２１％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４０１。
【０１７２】
実施例７４
１−（２−ベンジルオキシエチル）−３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は２２ｍｇ、２５％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４３７。
【０１７３】
実施例７５
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は３３０ｍｇ、８２％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８３（ｍ，３Ｈ），１．２７−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．６０−２．２３（ｍ，４Ｈ），２．９６−３．４７（ｍ，７Ｈ），３．５７−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．４５（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−Ｂｒ］＋：４０７；ｍｐ：１３９℃。
【０１７４】
実施例７６
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は５２０ｍｇ、８１％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８２（ｍ，３Ｈ），１．２４−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．７０−２．２０（ｍ，５Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．７０（ｍ，１３Ｈ），３．８２−３．８６（ｍ，３Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．４４（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−Ｂｒ］＋：４０５。
【０１７５】
実施例７７
ブチル−（４−フルオロフェニル）カルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量は１６５０ｍｇ、２４％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８２（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．５４（ｍ，８Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．７０（ｍ，５Ｈ），３．０２−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．６３（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３２１。
【０１７６】
実施例７８
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；クロライド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は３９０ｍｇ、７５％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８２（ｍ，３Ｈ），１．２６−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．７０−２．１７（ｍ，５Ｈ），３．２０−３．７（ｍ，１１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．００（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．４４（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−Ｃｌ］＋：４５５；ｍｐ：１２６℃。
【０１７７】
実施例７９
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は２６０ｍｇ、５３％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８４（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．７０−２．２０（ｍ，５Ｈ），３．２０−３．７２（ｍ，９Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．４０（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−Ｂｒ］＋：４２３；ｍｐ：１５３℃。
【０１７８】
実施例８０
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−チオフェン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は１１００ｍｇ、６２％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８４（ｍ，３Ｈ），１．２４−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．６０−２．２１（ｍ，７Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．０−３．５０（ｍ，７Ｈ），３．６０−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．００（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−Ｂｒ］＋：４２７；ｍｐ：１２７℃。
【０１７９】
実施例８１
３−（Ｒ）（ブチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は２８０ｍｇ、５６％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８４（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．６０−２．２０（ｍ，７Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），３．００−３．７８（ｍ，９Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．４２（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−Ｂｒ］＋：４２１；ｍｐ：１２０℃。
【０１８０】
実施例８２
フェニルチオフェン−２−イルメチルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量は３１０ｍｇ、１０％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｓ，１Ｈ），２．４６−２．６３（ｍ，５Ｈ），３．０４−３．３３（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），６．８７−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．４３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３４３。
【０１８１】
実施例８３
１−メチル−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は１６０ｍｇ、８０％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６５−２．００（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．５２（ｍ，５Ｈ），３．８５−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．９８−５．０４（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．４５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−Ｂｒ］＋：３５７℃。
【０１８２】
実施例８４
１−（３−フェノキシプロピル）−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１６ｍｇ、４２％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４７７。
【０１８３】
実施例８５
１−（３−フェニルプロピル）−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１３ｍｇ、３５％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７２−２．３（ｍ，７Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），３．００−３．４８（ｍ，７Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｍ，３Ｈ），６．９２−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．４３（ｍ，１１Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４６１。
【０１８４】
実施例８６
１−（３−フェニルアリル）−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は４ｍｇ、１１％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４５９。
【０１８５】
実施例８７
１−（２−ベンジルオキシエチル）−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１４ｍｇ、３７％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４７７。
【０１８６】
実施例８８
１−［３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１１ｍｇ、２８％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４９３。
【０１８７】
実施例８９
１−ヘプチル−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１３ｍｇ、３７％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４４１。
【０１８８】
実施例９０
３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−（３−チオフェン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は１４０ｍｇ、４８％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４０−２．３０（ｍ，７Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），３．００−３．６０（ｍ，７Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｍ，３Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．４３（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−Ｂｒ］＋：４６７。
【０１８９】
実施例９１
１−（２−フェノキシエチル）−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は５１０ｍｇ、８０％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４０−２．３０（ｍ，５Ｈ），３．２０−３．７３（ｍ，７Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｂｓ，２Ｈ），５．０４（ｍ，３Ｈ），６．９１−７．０４（ｍ，５Ｈ），７．２４−７．４１（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−Ｂｒ］＋：４６３；ｍｐ：１３３℃。
【０１９０】
実施例９２
１−アリル−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は３６０ｍｇ、６６％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４０−２．３０（ｍ，５Ｈ），３．００−３．４１（ｍ，５Ｈ），３．８１−３．９２（ｍ，３Ｈ），５．０４（ｍ，３Ｈ），５．６１（ｍ，２Ｈ），５．９３−６．０５（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９６（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．４６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−Ｂｒ］＋：３８３；ｍｐ：１１０℃。
【０１９１】
実施例９３
フェネチルフェニルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３（Ｒ）イル エステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量は１４００ｍｇ、１７％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｓ，１Ｈ），２．４０−２．７０（ｍ，５Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），３．００−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．４０（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３５１。
【０１９２】
実施例９４
１−メチル−３−（Ｒ）（フェネチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は１４０ｍｇ、７３％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４０−２．３０（ｍ，５Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．５０（ｍ，５Ｈ），３．７８−３．９５（ｍ，３Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．４１（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−Ｂｒ］＋：３６５；ｍｐ：２０３℃。
【０１９３】
実施例９５
１−アリル−３−（Ｒ）（フェネチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１１ｍｇ、３５％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：３９１。
【０１９４】
実施例９６
３−（Ｒ）（フェネチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１６ｍｇ、４１％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４８５。
【０１９５】
実施例９７
３−（Ｒ）（フェネチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１５ｍｇ、４０％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４５−２．１８（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．７０（ｍ，７Ｈ），３．８０−４．０２（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．４０（ｍ，１３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４７１。
【０１９６】
実施例９８
３−（Ｒ）（フェネチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１４ｍｇ、３７％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４５−２．２０（ｍ，７Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．５（ｍ，７Ｈ），３．７８−３．８９（ｍ，３Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．４２（ｍ，１５Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４６９。
【０１９７】
実施例９９
３−（Ｒ）（フェネチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルアリル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は４ｍｇ、１１％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４６７。
【０１９８】
実施例１００
１−（２−ベンジルオキシエチル）−３−（Ｒ）（フェネチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は４ｍｇ、３６％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４８５。
【０１９９】
実施例１０１
１−［３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］−３−（Ｒ）（フェネチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１４ｍｇ、３５％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４５−２．２０（ｍ，７Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．５０（ｍ，７Ｈ），３．８３−３．９９（ｍ，５Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），６．３３−６．３９（ｍ，３Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．４４（ｍ，１０Ｈ），９．４９（ｓ，ＯＨ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：５０１。
【０２００】
実施例１０２
１−ヘプチル−３−（Ｒ）（フェネチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１５ｍｇ、４２％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８８（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｍ，８Ｈ），１．５５−２．２０（ｍ，７Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），３．００−３．５０（ｍ，７Ｈ），３．６８−３．８９（ｍ，３Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．４３（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４４９。
【０２０１】
実施例１０３
３−（Ｒ）（フェネチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−チオフェン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１５ｍｇ、３９％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４７５。
【０２０２】
実施例１０４
ペンチルフェニルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３（Ｒ）イル エステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量は６２０ｍｇ、９％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８３（ｍ，３Ｈ），１．２２−１．３０（ｍ，５Ｈ），１．４３−１．５６（ｍ，５Ｈ），１．８３（ｓ，１Ｈ），２．４２−２．６５（ｍ，５Ｈ），３．０１−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６５（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．４１（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３１７。
【０２０３】
実施例１０５
１−メチル−３−（Ｒ）（ペンチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は１３０ｍｇ、６８％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８１（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｍ，５Ｈ），１．４５−２．２０（ｍ，６Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．７０（ｍ，７Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．４１（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−Ｂｒ］＋：３３１。
【０２０４】
実施例１０６
１−アリル−３−（Ｒ）（ペンチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１０ｍｇ、３５％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８３（ｍ，３Ｈ），１．２１−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．９１（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．４１（ｍ，５Ｈ），３．７８−３．９２（ｍ，５Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），５．５４−５．６４（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．４３（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：３５７。
【０２０５】
実施例１０７
３−（Ｒ）（ペンチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１３ｍｇ、３６％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４５１。
【０２０６】
実施例１０８
３−（Ｒ）（ペンチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１４ｍｇ、４０％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８２（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．９１（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ），３．２８−３．７０（ｍ，９Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．４（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４３７。
【０２０７】
実施例１０９
３−（Ｒ）（ペンチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１３ｍｇ、３７％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８２（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．２５（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｍ，３Ｈ），１．６８−２．１３（ｍ，７Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），３．００−３．４１（ｍ，５Ｈ），３．５４−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．４２（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４３５。
【０２０８】
実施例１１０
３−（Ｒ）（ペンチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルアリル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は４ｍｇ、１２％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４３３。
【０２０９】
実施例１１１
１−（２−ベンジルオキシエチル）−３−（Ｒ）（ペンチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１５ｍｇ、４２％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４５１。
【０２１０】
実施例１１２
１−［３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］−３−（Ｒ）（ペンチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１２ｍｇ、３２％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４６７。
【０２１１】
実施例１１３
１−ヘプチル−３−（Ｒ）（ペンチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１５ｍｇ、４５％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４１５。
【０２１２】
実施例１１４
３−（Ｒ）（ペンチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−チオフェン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１３ｍｇ、３７％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８２（ｍ，３Ｈ），１．２２−１．２６（ｍ，５Ｈ），１．４６（ｍ，３Ｈ），１．６０−２．１４（ｍ，７Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．４１（ｍ，５Ｈ），３．５０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．４３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４４１。
【０２１３】
実施例１１５
ペンテ−４−エニルフェニルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量は６９０ｍｇ、１４％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１０−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．８４（ｂｓ，１Ｈ），１．９７−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，５Ｈ），３．０２−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．６６（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．６１−５．００（ｍ，２Ｈ），５．７０−５．８４（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．４２（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３１５。
【０２１４】
実施例１１６
１−アリル−３−（Ｒ）（ペンテ−４−エニルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１０ｍｇ、３５％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：３５５。
【０２１５】
実施例１１７
３−（Ｒ）（ペンテ−４−エニルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１５ｍｇ、４２％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５０−２．２０（ｍ，１１Ｈ），３．２３−３．４７（ｍ，７Ｈ），３．５６−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），４．９２−４．９５（ｍ，２Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），５．７０−５．８２（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．４４（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］］＋：４４９。
【０２１６】
実施例１１８
３−（Ｒ）（ペンテ−４−エニルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１３ｍｇ、３７％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６５−２．２０（ｍ，７Ｈ），３．２８−３．７５（ｍ，９Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｂｓ，２Ｈ），４．９２−４．９９（ｍ，３Ｈ），５．７０−５．８３（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．４０（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４３５。
【０２１７】
実施例１１９
３−（Ｒ）（ペンテ−４−エニルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１３ｍｇ、３７％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５６（ｍ，３Ｈ），１．７０−２．１４（ｍ，８Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．４１（ｍ，７Ｈ），３．５６−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），４．９２−４．９９（ｍ，３Ｈ），５．７０−５．８３（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．４３（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４３３。
【０２１８】
実施例１２０
３−（Ｒ）（ペンテ−４−エニルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルアリル）−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は４ｍｇ、１２％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４３１。
【０２１９】
実施例１２１
１−（２−ベンジルオキシエチル）−３−（Ｒ）（ペンテ−４−エニルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１６ｍｇ、４４％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４４９。
【０２２０】
実施例１２２
１−［３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］−３−（Ｒ）（ペンテ−４−エニルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１２ｍｇ、３２％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４６５。
【０２２１】
実施例１２３
１−ヘプチル−３−（Ｒ）（ペンテ−４−エニルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は３ｍｇ、９％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４１３。
【０２２２】
実施例１２４
１−メチル−３−（Ｒ）（ペンテ−４−エニルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１３ｍｇ、４９％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４２９。
【０２２３】
実施例１２５
３−（Ｒ）（ペンテ−４−エニルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−チオフェン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１５ｍｇ、４３％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４０−２．２０（ｍ，１１Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．５（ｍ，７Ｈ），３．５８−３．８６（ｍ，３Ｈ），４．９２−４．９５（ｍ，２Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），５．７０−５．８４（ｍ，１Ｈ），６９３−７．００（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．４４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４３９。
【０２２４】
実施例１２６
フェニルチオフェン−３−イルメチルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量は２０００ｍｇ、１５％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｂｓ，１Ｈ），２．４６−２．６２（ｍ，５Ｈ），３．０２−３．１０（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３６（ｍ，６Ｈ），７．４７−７．５０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３４３。
【０２２５】
実施例１２７
１−アリル−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は８ｍｇ、２６％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４５−２．００（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｂｓ，１Ｈ），３．０４−３．４２（ｍ，５Ｈ），３．７８−３．９１（ｍ，３Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），５．５４−５．６４（ｍ，２Ｈ），５．９１−６．０２（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．５０−７．５２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：３８３。
【０２２６】
実施例１２８
１−（３−フェノキシプロピル）−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１２ｍｇ、３１％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４７７。
【０２２７】
実施例１２９
１−（３−フェニルプロピル）−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１５ｍｇ、４１％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４５−２．１８（ｍ，７Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．４４（ｍ，７Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３８（ｍ，１１Ｈ），７．４７−７．５０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４６１。
【０２２８】
実施例１３０
１−（３−フェニルアリル）−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は４ｍｇ、１１％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４５９。
【０２２９】
実施例１３１
１−（２−ベンジルオキシエチル）−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１６ｍｇ、４２％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４７７。
【０２３０】
実施例１３２
１−［３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１３ｍｇ、３３％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４９３。
【０２３１】
実施例１３３
１−ヘプチル−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１２ｍｇ、３４％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８８（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｍ，８Ｈ），１．６０−２．１９（ｍ，７Ｈ），３．００−３．４１（ｍ，７Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），５．９９（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．４９−７．５２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４４１。
【０２３２】
実施例１３４
１−メチル−３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１２ｍｇ、４２％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：３５７。
【０２３３】
実施例１３５
３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−（３−チオフェン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は５００ｍｇ、７８％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４５−２．１９（ｍ，７Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．４６（ｍ，６Ｈ），３．８３−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，７Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−Ｂｒ］＋：４６７；ｍｐ：１１０℃。
【０２３４】
実施例１３６
３−（Ｒ）（フェニルチオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は３５０ｍｇ、６３％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４５−２．２０（ｍ，５Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．８０（ｍ，６Ｈ），４．００−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｂｓ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０４（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，８Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−Ｂｒ］＋：４６３；ｍｐ：１３１℃。
【０２３５】
実施例１３７
ブチルチオフェン−２−イルメチルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量は１３００ｍｇ、２９％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８５（ｍ，３Ｈ），１．１９−１．６８（ｍ，８Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．６４（ｍ，５Ｈ），３．０５−３．２２（ｍ，３Ｈ），４．５６−４．６２（ｍ，３Ｈ），６．９５−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３２３。
【０２３６】
実施例１３８
１−アリル−３−（Ｒ）（ブチルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１０ｍｇ、２３％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８６（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５８−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｂｓ，１Ｈ），３．２０−３．４１（ｍ，７Ｈ），３．７４−３．９４（ｍ，３Ｈ），４．５１−４．７２（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），５．５５−５．６４（ｍ，２Ｈ），５．８７−６．１０（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：３６３。
【０２３７】
実施例１３９
３−（Ｒ）（ブチルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１３ｍｇ、２５％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８５（ｍ，３Ｈ），１．１９−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．７５−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｂｓ，１Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．５０（ｍ，９Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．７４（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４４１。
【０２３８】
実施例１４０
ビス−チオフェン−２−イルメチルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量は３４０ｍｇ、７％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２８−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．７１（ｍ，５Ｈ），３．０６−３．１４（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．５７（ｍ，４Ｈ），４．６２−４．６９（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．０６（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．４６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３６３。
【０２３９】
実施例１４１
１−アリル−３−（Ｒ）（ビス−チオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は９ｍｇ、１９％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７０−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｂｓ，１Ｈ），３．２５−３．５０（ｍ，５Ｈ），３．８０−３．９４（ｍ，３Ｈ），４．５４−４．７１（ｍ，４Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），５．５５−５．６５（ｍ，２Ｈ），５．８７−６．１０（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４０３。
【０２４０】
実施例１４２
３−（Ｒ）（ビス−チオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は６９０ｍｇ、８２％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７８−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．３４（ｂｓ，１Ｈ），２．５３−２．６３（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．４８（ｍ，７Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．７４（ｍ，４Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−Ｂｒ］＋：４８１。
【０２４１】
実施例１４３
フラン−２−イルメチル−２−チオフェン−２−イルメチルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量は７００ｍｇ、１０％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１０−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．９３（ｂｓ，１Ｈ），２．５０−２．７０（ｍ，５Ｈ），３．０５−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．３７−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．６６（ｍ，３Ｈ），６．２６−６．４２（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３４７。
【０２４２】
実施例１４４
１−アリル−３−（Ｒ）（フラン−２−イルメチルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は７ｍｇ、１５％であった；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：３８７。
【０２４３】
実施例１４５
３−（Ｒ）（フラン−２−イルメチルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１１ｍｇ、２０％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７０−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．３１（ｂｓ，１Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．５０（ｍ，７Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．５６（ｍ，４Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），６．３２−６．４４（ｍ，２Ｈ），６．９２−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４６５。
【０２４４】
実施例１４６
３−（Ｒ）（ビス−チオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−（３−チオフェン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は６９０ｍｇ、８１％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７８−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．３４（ｂｓ，１Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．４６（ｍ，７Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，４Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０１（ｍ，４Ｈ），７．０７−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−Ｂｒ］＋：４８７；ｍｐ：１４３℃。
【０２４５】
実施例１４７
アリルチオフェン−２−イルメチルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量は３２２０ｍｇ、３０％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２０−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．９３（ｂｓ，１Ｈ），２．４９−２．７２（ｍ，５Ｈ），３．０５−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８３−４．５５（ｍ，３Ｈ），５．１４（ｍ，２Ｈ），５．７０−５．８２（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３０７。
【０２４６】
実施例１４８
１−アリル−３−（Ｒ）（アリルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１０ｍｇ、２４％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８０−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｂｓ，１Ｈ），３．２０−３．５０（ｍ，５Ｈ），３．７５−３．９４（ｍ，５Ｈ），４．５−４．６９（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．２３（ｍ，２Ｈ），５．５１−５．６５（ｍ，２Ｈ），５．７０−５．８５（ｍ，１Ｈ），５．９０−６．０８（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：３４７。
【０２４７】
実施例１４９
３−（Ｒ）（アリルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１１ｍｇ、２２％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７４−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．３１（ｂｓ，１Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．５６（ｍ，７Ｈ），３．７６−３．９０（ｍ，３Ｈ），４．４８−４．７１（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），５．１１−５．２３（ｍ，２Ｈ），５．７２−５．８３（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４２５。
【０２４８】
実施例１５０
シクロペンチルチオフェン−２−イルメチルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量は２２５０ｍｇ、３３％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２０−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．７２（ｍ，１１Ｈ），１．８９（ｂｓ，１Ｈ），２．４５−２．６２（ｍ，５Ｈ），３．０３−３．１０（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｂｓ，１Ｈ），４．５０−４．５６（ｍ，３Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３３５。
【０２４９】
実施例１５１
１−アリル−３−（Ｒ）（シクロペンチルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１０ｍｇ、２２％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４０−２．０５（ｍ，１２Ｈ），２．２７（ｂｓ，１Ｈ），３．０３，３．４２（ｍ，５Ｈ），３．７０−３．９５（ｍ，３Ｈ），４．１５−４．３５（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），５．５４−５．６５（ｍ，２Ｈ），５．８７−６．１０（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：３７５。
【０２５０】
実施例１５２
３−（Ｒ）（シクロペンチルチオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１３ｍｇ、２４％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４０−２．１０（ｍ，１４Ｈ），２．２５（ｂｓ，１Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．５０（ｍ，７Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４５３。
【０２５１】
実施例１５３
フラン−２−イルメチルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量は１４００ｍｇ、１８％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１９−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｂｓ，１Ｈ），２．４４−２．５７（ｍ，５Ｈ），３．０１−３．０９（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），６．２１（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３２７。
【０２５２】
実施例１５４
１−アリル−３−（Ｒ）（フラン−２−イルメチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は７ｍｇ、１６％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：３６７。
【０２５３】
実施例１５５
３−（Ｒ）（フラン−２−イルメチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１１ｍｇ、２１％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６５−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．１９（ｂｓ，１Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．５０（ｍ，７Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｂｓ，２Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３９（ｍ，１０Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４４５。
【０２５４】
実施例１５６
ビス−フラン−２−イルメチルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−（Ｒ）イル エステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量は２１００ｍｇ、２２％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２０−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｂｓ，１Ｈ），２．４５−２．７１（ｍ，５Ｈ），３．００−３．１２（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，４Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），６．２２−６．４０（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３３１。
【０２５５】
実施例１５７
１−アリル−３−（Ｒ）（ビス−フラン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は７ｍｇ、１６％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：３７１。
【０２５６】
実施例１５８
３−（Ｒ）（ビス−フラン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は１１ｍｇ、２０％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７０−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．２９（ｂｓ，１Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．５０（ｍ，７Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．５４（ｍ，４Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），６．２９−６．４１（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．５７−７．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４４９。
【０２５７】
実施例１５９
ベンジルフェニルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチ−４−イル エステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量はホルミエートとして４．８６ｍｇ、１．３％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８６（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｂｓ，２Ｈ），３．０３（ｂｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），７．１４−７．３２（ｍ，１０Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＨＣＯＯ］＋：３２３。
【０２５８】
実施例１６０
ベンジルフェニルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−４−イル エステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量はホルミエートとして２．５６ｍｇ、１％であった；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１，８１（ｍ，６Ｈ），２，８３（ｍ，６Ｈ），４，８１（ｓ，２Ｈ），７，１４−７，３２（ｍ，１０Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−ＨＣＯＯ］＋：３３７。
【０２５９】
実施例１８１〜１６５は本発明の医薬組成物およびそれらの調製手順を具体的に説明する。
【０２６０】
実施例１６１
医薬組成物の調製：錠剤
配合：
2004530641.tif 000019
混合機を使用して、１５ｇの本発明の化合物を３４０．８ｇのラクトースおよび８５．２ｇの微晶質セルロースと混合した。混合物はローラーコンパクターを使用する圧縮成形機にかけて、フレーク様の圧縮された材料を与えた。このフレーク様の圧縮された材料をハンマーミルを使用して微粉砕し、そして微粉砕した材料を２０メッシュスクリーンに通して篩にかけた。４．５ｇの軽質無水珪酸および４．５ｇのステアリン酸マグネシウム部分を篩にかけた材料に加え、そして混合した。混合生成物は、直径７．５ｍｍのダイ／パンチシステムを備えた打錠機にかけ、これにより各々が１５０ｍｇの重量を有する３，０００錠の錠剤を得た。
【０２６１】
実施例１６２
医薬組成物の調製：コート錠剤
配合：
2004530641.tif 000020
流動床造粒機を使用して、１５ｇの本発明の化合物を２８５．６ｇのラクトースおよび１２２．４ｇのコーンスターチと混合した。別個に２２．５ｇのポリビニルピロリドンを１２７．５ｇの水に溶解して結合溶液を調製した。流動床造粒機を使用して、結合溶液を上記の混合物に噴霧して粒子を与えた。４．５ｇ部分のステアリン酸マグネシウムを得られた粒子に加え、そして混合した。得られた混合物は、直径６．５ｍｍのダイ／パンチ二凹（ｂｉｃｏｎｃａｖｅ）システムを備えた打錠機にかけ、これにより各々が１５０ｍｇの重量を有する３，０００錠の錠剤を得た。
【０２６２】
別個にコート溶液は、６．９ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、１．２ｇのポリエチレングリコール６０００、３．３ｇの二酸化チタンおよび２．１ｇの精製タルクを７２．６ｇの水に懸濁することにより調製した。ハイコート（Ｈｉｇｈ Ｃｏａｔｅｄ）を使用して、上記のように調製した３，０００錠の錠剤をコート溶液で被覆して、各々が１５４．５ｍｇの重量を有するフィルムコート錠剤を与えた。
【０２６３】
実施例１６３
医薬組成物の調製：液体吸入薬
配合
2004530641.tif 000021
４０ｍｇ部分の本発明の化合物を９０ｍｌの生理食塩水に溶解し、そして溶液を同じ生理食塩水で１００ｍｌの総容量に調整し、１ｍｌ部分を１ｍｌの容量のアンプルに分配し、そして１１５゜で３０分間滅菌して液体吸入薬を与えた。
【０２６４】
実施例１６４
医薬組成物の調製：粉末吸入薬
配合
2004530641.tif 000022
２０ｇ部分の本発明の化合物を４００ｇのラクトースと均一に混合し、そして混合物の２００ｍｇ部分を粉末吸入薬を生成するために専ら使用される粉末吸入器に充填した。
【０２６５】
実施例１６５
医薬組成物の調製：粉末エーロゾル
配合
2004530641.tif 000023
有効成分の濃縮物は、０．０４８０ｇの本発明の化合物を２．０１６０ｇのエチルアルコールに溶解することにより調製した。濃縮物を適当な充填装置に加えた。有効成分濃縮物をエーロゾル容器に分配し、容器の頭の部分には窒素もしくはＨＦＣ−１３４Ａ蒸気（パージ成分は１ｐｐｍ以上の酸素を含んではならない）をパージし、そしてバルブを用いて密閉した。１１．２３４４ｇのＨＦＣ−１３４Ａ推進薬を密閉容器に圧を加えて充填した。
【国際公開パンフレット】
2004530641.tif 000033
2004530641.tif 000034
2004530641.tif 000035
2004530641.tif 000036
2004530641.tif 000037
2004530641.tif 000038
2004530641.tif 000039
2004530641.tif 000040
2004530641.tif 000041
2004530641.tif 000042
2004530641.tif 000043
2004530641.tif 000044
2004530641.tif 000045
2004530641.tif 000046
2004530641.tif 000047
2004530641.tif 000048
2004530641.tif 000049
2004530641.tif 000050
2004530641.tif 000051
2004530641.tif 000052
2004530641.tif 000053
2004530641.tif 000054
2004530641.tif 000055
2004530641.tif 000056
2004530641.tif 000057
2004530641.tif 000058
2004530641.tif 000059
2004530641.tif 000060
2004530641.tif 000061
2004530641.tif 000062
2004530641.tif 000063
2004530641.tif 000064
2004530641.tif 000065
2004530641.tif 000066
2004530641.tif 000067
2004530641.tif 000068
2004530641.tif 000069
2004530641.tif 000070
2004530641.tif 000071
2004530641.tif 000072
2004530641.tif 000073
2004530641.tif 000074
2004530641.tif 000075
2004530641.tif 000076
2004530641.tif 000077
2004530641.tif 000078
2004530641.tif 000079
2004530641.tif 000080
2004530641.tif 000081
2004530641.tif 000082
2004530641.tif 000083
2004530641.tif 000084
2004530641.tif 000085
2004530641.tif 000086
2004530641.tif 000087
2004530641.tif 000088
2004530641.tif 000089
2004530641.tif 000090
2004530641.tif 000091
2004530641.tif 000092
2004530641.tif 000093
2004530641.tif 000094
2004530641.tif 000095
2004530641.tif 000096
2004530641.tif 000097
【国際調査報告】
2004530641.tif 000098
2004530641.tif 000099
2004530641.tif 000100