(57)【要約】流動床法によるメトプロロールを含有する均一な微粒子の製造法。この微粒子は、２５０μｍ未満の粒度分布を有し、そして少なくとも８０重量％のメトプロロールを含有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
メトプロロールの固形分を含む造粒液体媒質を準備すること；
この造粒液体媒質を流動床中に噴霧すること；および
２５０μｍ未満の粒度分布を有する微粒子を選別して、それによって少なくとも８０重量％のメトプロロールを有する乾燥した均一な微粒子を得ること
を含む、メトプロロールの均一な微粒子を製造する方法。
【請求項２】
造粒液体媒質がさらにポリマーおよび／または分散剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
造粒液体媒質がさらに、
固形分を基にして少なくとも５重量％である、水溶性または水不溶性ポリマーから成る群から選択されるポリマー；および
このポリマーがそれに可溶性である液体
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ポリマーがそれに可溶性である液体が水、第三級ブチルアルコール、シクロヘキサン、塩化メチレン、メタノール、エタノールおよびその混合物類から成る群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
メトプロロールのパーセント重量が９０〜１００％の範囲内である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
微粒子の所望の粒度分布が５０μｍないし１００μｍである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
微粒子の所望の粒度分布が１００ないし２００μｍである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
造粒液体媒質の固形分が１５ないし６０重量％である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
造粒液体媒質の固形分が２０ないし５０重量％である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
造粒液体媒質が懸濁液である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
造粒液体媒質が溶液である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
造粒液体媒質がエマルジョンである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
メトプロロールが塩形態であり、そしてメトプロロールコハク酸塩およびメトプロロールフマル酸塩から成る群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
方法がさらに、選択された微粒子を制御放出剤皮でコーティングすることを含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法に従って製造される微粒子。
【請求項１６】
微粒子の乾燥重量を基にして少なくとも８０重量％のメトプロロール、その塩、その単
一エナンチオマーの１つ、またはその塩を含む、メトプロロールを含む均一な微粒子。
【請求項１７】
８５〜１００重量％のメトプロロールを含む、請求項１６に記載の均一な微粒子。
【請求項１８】
５０ないし１００μｍの範囲内の粒度分布を含む、請求項１６に記載の微粒子。
【請求項１９】
１００ないし２００μｍの範囲内の粒度分布を含む、請求項１６に記載の微粒子。
【請求項２０】
さらに制御放出剤皮を含む、請求項１６に記載の微粒子。
【請求項２１】
メトプロロールが塩形態であり、そしてメトプロロールコハク酸塩およびメトプロロールフマル酸塩から成る群から選択される、請求項１６に記載の微粒子。
【請求項２２】
請求項１６に記載の微粒子を含む医薬組成物。
【請求項２３】
哺乳類に有効量の請求項２２に記載の医薬組成物を投与することを含む、哺乳類における心臓血管障害を予防または治療する方法。
【請求項２４】
心臓血管障害の予防または治療用薬剤の製造のための請求項１６に記載の微粒子の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メトプロロールを含有する微粒子および流動床造粒技術を使用してこのような微粒子を得る方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ある薬剤の医薬製剤化作業のための戦略は、種々の要因に依存する。結局、これらの要因は、１）治療上の要求、２）その薬剤の物理的および化学的性質、および３）製剤がその内容物を放出するであろう生物学的環境からの影響、から発する。その結果、技術的検討および生物薬剤学的検討の両方が好結果の治療に寄与するであろう。
【０００３】
本発明にとって特に重要なことは、メトプロロールを含有する微粒子を製剤化することである。このような製剤は、制御放出剤皮のような半透性またはその他のポリマーフィルムでコーティングされていることができる多数の別個の送達単位を含有する。通常使用されている錠剤と比較してこの型の製剤ではいくつかの利点を得ることができる。この微粒子の小さなサイズは、胃からの迅速で予測できる移動（emptying）と吸収された薬剤の制御可能な血漿中濃度とを確実にする。その方法中の技術的失敗は、単一単位製剤にとって致命的であるがマイクロペレットを含む多単位製剤にとってはそれほどではないので、工業的観点からは、微粒子は、コーティングおよび取り扱いにより適当である。また、微粒子製剤は、異なる用量強度で使用するためにより融通がきく。
【０００４】
８０〜１００％のメトプロロールを含有する微粒子の製造のための理想的な方法は、簡単で、再現可能でありそして迅速であるべきである。いくつかの異なる技術、例えば流動床造粒、噴霧−乾燥、押出−球体化（spheronization）、噴霧−冷却、エマルジョン溶媒蒸発／抽出および特にノンパレル（non-pareil）球体のコーティング、が微粒子（＜１ｍｍ）を製造するために利用できる。Contiら、STP Pharma．Sci．7、331（1997）による総説は、コアセルベーション、噴霧−乾燥、エマルジョン溶媒抽出、およびエマルジョン溶媒蒸発の技術的側面を論議している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、存在する技術は、１つ以上の欠点を有する。押出球体化（spheronization）において、およびノンパレル粒子のコーティングにおいては、高含量の薬剤を含有する５０〜４００μｍの範囲内の受容できる微粒子を得ることは、困難であった。これらの方法によって製造されるペレットは、有意量の不活性添加剤を含有する。
【０００６】
エマルジョン溶媒蒸発においては、薬剤の使用を制限するエマルジョンを製造しなくてはならない。もう一つの欠点は、使用する溶媒、通常は塩化メチレンの毒性であり、この溶媒は、乾燥後に微粒子中に残留する可能性がある。
【０００７】
多くの異なるアプローチにもかかわらず、（ｉ）メトプロロールを含有する２５０μｍ未満の小さな微粒子および（ii）より均一なサイズの微粒子、の両方を生成する開示された技術はない。均一なサイズの小さな粒子は、その後のカプセル剤または錠剤への加工中の偏析および用量変動を改善する。さらに、既存の技術は、均一であって、高メトプロロール含量を有しそして十分な機械的強度（例えばコーティング工程に耐えるための）を有する、小さなサイズ範囲の球形微粒子を製造する可能性のようないくつかの望ましい側面を１つの単一技術中に組み込まない。
【０００８】
流動床装置を使用して粒状物質を製造するための多くの公知方法がある。このような方法の概観は、例えば Aulton（編者）“Pharmaceutics，The science of dosage form design”Churchill Livingstone、1988 中に見出すことができる。基本的に、流動化は、固体を気体中に懸濁させることによって流体様状態に変える操作である。このようなシステムは、しばしば流動床と呼ばれる。流動床は、しばしば生成物の造粒またはコーティングのために使用される。造粒は、典型的には、流動化状態に保たれている液体の小滴を粒子上に噴霧することによって実施する。噴霧される液体は、固体粒子の表面を湿潤させた後、乾燥または冷却によって固化する。こうして粒子は、成長する。コーティングは、通常、粒子上にコーティング剤の溶液を噴霧することによって実施する。
【０００９】
流動床法を使用して顆粒を製造する方法は、米国特許第４,９４６,６５４号に示された。しかしながら、ここには、少なくとも８０重量％のメトプロロールを有する均一な微粒子をいかにして製造するかに関する教示はない。ＷＯ ９９／５９５４４には、流動床法を使用して顆粒を製造する方法が記載されている。この顆粒は、糖の核を使用し、次にこの糖の核を関心のある薬剤および腸溶剤皮でコーティングすることによって製造された。この顆粒の平均粒子直径は、３００〜４００μｍの間である。この出願は、少なくとも８０重量％のメトプロロールを含有する均一な微粒子をいかにして製造するかを教示していない。
【００１０】
米国特許第４,９２７,６４０号は、薬学的に活性な化合物によって覆われた小さな不溶性粒子（コア）を包含する制御放出製剤を開示している。このコアは、サイズ０.１〜２ｍｍを有し、そして二酸化ケイ素、ガラスまたはプラスチックのような不活性不溶性物質からできている。
【００１１】
米国特許第４,９５７,７４５号は、プロトリシス可能（protolysable）基のないセルロースの誘導体を含むポリマー膜でコーティングしたメトプロロールの小さな緻密な（compact）粒子を包含する制御放出製剤を開示している。このメトプロロールを含有する小さな粒子は、サイズ０.２５ｍｍ〜２ｍｍを有する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の目的は、２５０μｍ未満の粒度分布を有するメトプロロール、もしくはその塩、またはその単一のエナンチオマーの１つ、もしくはその塩、の均一な微粒子を製造する方法を提供することである。もう一つの目的は、高収率法で高メトプロロール量を有する微粒子を製造する方法を提供すること、例えば、少なくとも８０重量％、例えば８５〜１００重量％、９０〜１００重量％、または９５〜１００重量％、のメトプロロールを有する均一な微粒子を提供することである。また本発明は、微粒子がコーティングおよび圧縮工程に耐えることができるように、低い破砕性および十分な機械的強度を有するメトプロロールが取り込まれた均一な微粒子を製造する方法をも提供する。
【００１３】
本明細書中で使用するとき、“メトプロロール”は、メトプロロール、もしくはその塩、またはその単一のエナンチオマーの１つ、もしくはその塩、またはエナンチオマーもしくはエナンチオマー塩の混合物を意味することを意図する。
【００１４】
破砕性の低い少なくとも８０重量％のメトプロロールを含有する球形の自由に流動する均一な微粒子を、流動床内にメトプロロールを含有する懸濁液／溶液／エマルジョンを噴霧し、それによって適当なサイズを有する微粒子、例えば２５０μｍ未満の粒度分布、例えば５０〜２００μｍの間の粒度分布を有する粒子を形成させ、そして流動床からこれらの微粒子を選別することによって得ることができることが発見された。本明細書中に記載した方法によって製造した微粒子は、形がほぼ球形であり、平滑面を有し、そして狭い粒子（grain）スペクトルを有する。これらの特徴は、この微粒子が容易にコーティングされることができることを保証する。
【００１５】
さらに特定すれば、本発明の方法は、メトプロロールを含有する造粒液体媒質を流動床内に小滴にして噴霧することを包含する。この液体媒質は、液体媒質、例えば水に溶解させたメトプロロールの塩、例えばメトプロロールコハク酸塩またはメトプロロールフマル酸塩、を含有することができる。場合により、ポリマーおよび／または分散剤を加えてもよい。この液体媒質の固形分は、１５ないし６０重量％の範囲内であることができる。メトプロロールの含量は、乾燥微粒子の重量の少なくとも８０重量％である。好ましくは、微粒子の重量は、８０〜１００％のメトプロロールを含む。例えば、微粒子は、８５〜１００重量％、９０〜１００重量％、または９５〜１００重量％のメトプロロールを含有することができる。もしポリマーを加えるならば、そのポリマーは、水溶性または水不溶性ポリマーであることができる。好ましくは、ポリマーは水溶性ポリマーである。本発明で使用するポリマーおよび／または分散剤は、結合剤および可塑剤として作用することができ、そして当技術分野で公知のいずれかのポリマーまたは分散助剤、例えばセルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、多糖類、天然ポリマー、合成ポリマー、界面活性剤およびその混合物類、であることができる。ポリマーがそれに可溶性である液体は、水、第三級ブチルアルコール、シクロヘキサン、塩化メチレン、メタノール、エタノールおよびその混合物であることができる。
【００１６】
驚くべきことに、２５０μｍ未満の非常に小さい粒度分布を有する微粒子を製造することができること、およびこれらの微粒子は、コーティングおよび圧縮工程に耐えることができることが発見された。一つの態様においては、選択された粒子は、５０μｍないし１００μｍ、１００μｍないし１５０μｍ、１００μｍないし２００、または１５０μｍないし２４０μｍの間の粒度分布を有する。本明細書中に記載する方法によって製造した粒子は、１種またはそれ以上のポリマーフィルム、例えばメトプロロールの制御放出を許すポリマー層でコーティングすることができる。
【００１７】
他に定義しないかぎり、本明細書中で使用するすべての技術および科学用語は、本発明が属す技術分野の当業者によって通常理解されるものと同一の意味を有する。争いの場合には、定義を包含する本発明が制御するであろう。本明細書中で言及するすべての刊行物、特許、およびその他の参考文献は、参照によって組み入れられるものとする。
【００１８】
メトプロロール
メトプロロールは、選択的ベータ−受容体遮断剤である（米国特許第３,９９８,７９０号参照）。
メトプロロールは、下記構造：
【化１】
2004522798.tif 000002
を有する。
【００１９】
本発明は、メトプロロールまたはその薬学的に受容できる塩の微粒子、メトプロロールの微粒子を含有する医薬組成物、このような微粒子およびその組成物を製造する方法、ならびに心臓血管障害を治療するためにこの微粒子を使用する方法に関する。本明細書中で使用するとき、“メトプロロール”は、メトプロロール、もしくはその塩、またはその単一のエナンチオマーの１つ、もしくはその塩、またはエナンチオマーもしくはエナンチオマー塩の混合物、を意味することを意図し、例えばｓ−異性体を使用することができる。適当なメトプロロールの薬学的に受容できる塩としては、酒石酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩または安息香酸塩があり、特にコハク酸塩もまた使用することができる。メトプロロールのｓ−エナンチオマーまたはその塩、特に安息香酸塩またはソルビン酸塩もまた使用することができる。
【００２０】
ポリマーおよび／または分散剤
ポリマーおよび分散剤は、以下に列挙する添加剤であることができるが、これらに限定はされない：
−  エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、メチルセルロース、などのようなセルロース誘導体
−  アルギン酸塩；キサンタン（ｘａｎｔｈａｎ）；カラゲナン；スクレログルカン（scleroglucan）；プルラン；デキストラン；ヒアルロン酸；キチン；キトサン；デンプン；などのようなその他の多糖類
−  タンパク質（例えばアルブミン、ゼラチン、など）；天然ゴム；アラビアゴム；などのようなその他の天然ポリマー
−  アクリレート［例えばポリメタクリレート、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート−コメチルメタクリレート）、カルボポル（Carbopol）(登録商標) ９３４、など］；ポリアミド［例えばポリアクリルアミド、ポリ（メチレンビスアクリルアミド）、など］；ポリアンヒドリド［例えばポリ（ビスカルボキシフェノキシ）メタン、など］；ＰＥＯ−ＰＰＯブロックコポリマー（例えばポロキサマー、など）；ポリ塩化ビニル；ポリビニルピロリドン；ポリ酢酸ビニル；ポリビニルアルコール；ポリエチレン、ポリエチレングリコールおよびそのコポリマー；ポリエチレンオキシドおよびそのコポリマー；ポリプロピレンおよびそのコポリマー；ポリスチレン；ポリエステル［例えばポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（カプロラクトン）、など、およびそのコポリマー、およびポリ（オルトエステル）、およびそのコポリマー］；ポリカーボネート；セロファン；シリコーン［例えばポリ（ジメチルシロキサン）など］；ポリウレタン；合成ゴム（例えばスチレンブタジエンゴム、イソプロペンゴムなど）；などのような合成ポリマー
−  界面活性剤、すなわち、硫酸化脂肪アルコール（例えば硫酸ドデシルナトリウム）、硫酸化ポリオキシエチル化アルコールまたは硫酸化油などのような陰イオン性；第四級アンモニウムおよびピリジニウムカチオン界面活性剤の群からのものなどのような陽イオン性；ポリソルベート［例えばツイーン（Tween）］、ソルビタンエステル［例えばスパン（Span）］、ポリオキシエチル化線状脂肪アルコール［例えばブ（Brij）］、ポリオキシエチル化ひまし油［例えばクレモホール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）］、ポリオキシエチル化ステアリン酸［例えばミルジ（Myrj）］などのような非イオン性；など
−  セラック；ろう［例えばカルナウバろう、蜜ろう、グリコワックス（glycowax）、カスターワックス、など］；ナイロン；ステアレート（例えばグリセロールパルミトステアレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルトリステアレート、ステアリルアルコール、など）；脂質（例えばグリセリド、リン脂質、など）；パラフィン；リグノスルホネート；単−または二糖類（例えばラクトースなど）；糖アルコール（例えばマンニトールなど）；などのようなその他の物質。
また、これらの添加剤の組み合わせも可能である。
【００２１】
上記の添加剤は、可塑剤を導入することによってさらに延性にすることができる。この可塑剤は、下記の可塑剤であることができるが、これらに限定はされない：
−  グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、ソルビトール、トリアセチン、など。
また、これらの可塑剤の組み合わせも可能である。
【００２２】
メトプロロールを含有する低破砕性微粒子
一般に、本発明の方法に従って低破砕性微粒子を得るために下記の条件を使用する。
【００２３】
低破砕性微粒子を得るためには、懸濁液／溶液／エマルジョンの固形分は、高く、好ましくは１０〜６０重量％、より好ましくは２０〜６０重量％の範囲内であるべきである。他の表現をすれば、例えばポリマーフィルムを用いたコーティングに耐えることができる低破砕性微粒子は、懸濁液／溶液／エマルジョンが１５体積％に等しいかまたはこれより高い、好ましくは６０体積％まで、の固体体積含量を有するとき達成される。例えば、８０重量％ほど、例えば８５重量％、９０重量％、または１００重量％（固形分を基にして）、の高い総メトプロロール含量を有する微粒子を得ることができる。得られる微粒子のメジアン孔径は、好ましくは１.０μｍ未満である。固形分および固体体積含量は、懸濁液／溶液／エマルジョン中の乾燥物質の、各々重量％および体積％［乾燥／（乾燥＋液体）］であり、ここで乾燥物質は、メトプロロール（および場合によりポリマーおよび／または分散剤を含んでもよい）である。
【００２４】
乾燥した微粒子の重量に対して計算したメトプロロールの含量は、８０ないし１００重量％、例えば８５〜９９重量％、９０〜９９重量％、または９５〜９９重量％、の範囲である。
【００２５】
液体媒質の固形分は、乾燥前の総量によって割った１１０℃で２時間乾燥後の残留物として定義される。固形分は、重量パーセントとしてまたは好ましくは体積パーセントとしてのいずれかで表すことができる。
【００２６】
本発明に従う微粒子は、場合により、ミクロスフェア内に分散している１種（またはそれより多い）の付加的な活性または不活性物質をともなってもよい、メトプロロールを含む。
【００２７】
微粒子を製造する方法
本明細書中に記載した球形の自由に流動する均一な微粒子は、いずれかの公知の流動床造粒法を使用して、例えば米国特許第４,９４６,６５４号に記載されたようにして、得ることができる。均一な微粒子を形成する好ましい方法は、所望の粒度分布を有する微粒子、例えば２５０μｍ未満の粒度分布を有する微粒子、を選択する統合微粒子選択システムを有する連続流動床造粒法を使用することを包含する。このような連続流動床造粒法においては、造粒液体の供給と微粒子の排出との間の外部平衡および造粒工程と核形成工程との間の内部平衡がある。両方の平衡状態は、直接相互に関係する。造粒液体の供給の面では、造粒液体の最適な噴霧が、造粒および核形成が起こるための条件を作り出し、微粒子選択の面では、計画的な連続的選択が、所望の粒度の微粒子のみをこの工程から取り去ることを確実にする。
【００２８】
本手順の下記の一般工程は、実験の項にさらに例示される。
ａ）噴霧用の高固形分を有する造粒液体媒質の製造。この媒質は、メトプロロールの懸濁液、溶液またはエマルジョンである。好ましくは、この媒質は、メトプロロールの過飽和溶液である。場合によりポリマーおよび／または分散剤を加えることができる。このポリマーは、微粒子中の微細活性物質粒子間の結合剤として作用することができ、そして水溶性または水不溶性ポリマーのいずれかであることができる。
【００２９】
ｂ）流動床中へのメトプロロール含有懸濁液／溶液／エマルジョンの噴霧。懸濁液／溶液／エマルジョンを、１本またはそれ以上の噴霧ノズル、例えば空気ノズル、超音波ノズル、回転噴霧器または加圧ノズル、を通して蠕動ポンプによって供給する。もし２本の噴霧ノズルを使用するならば、液体媒質および空気は、ノズルの外側で混合することができる。使用する噴霧気体は、操作条件下で不活性であるいずれかの気体であることができる。一般に、所望の噴霧小滴直径は、５０μｍ程度である。
【００３０】
流動床造粒法においては、空気または不活性気体の底から上がる流れは、固体のメトプロロール粒子を流動化させる。流動化状態においては、固体粒子は、相互から分離され、いたるところ造粒液体媒質で湿潤されることができる。もし噴霧小滴が粒子に命中するならば、造粒液体媒質は、その粒子の表面全体に広がり、理想的には完全な液体フィルムを形成する。固体粒子と気体流との間の熱および物質の集中的な交換が乾燥を促進し、そして粒子全体の表面上の液体フィルムの固化を助ける。液体噴霧の繰り返し適用および固化は、粒子を層状に成長させて微粒子を形成させることになる。この微粒子は、緻密であり、そしてまたほぼ球形である。
【００３１】
粒子の成長は、流動床中で核から始まる。このため、造粒法を開始するためには、流動床装置は、すでに出発粒質物、例えばメトプロロールの結晶性粒子を含むことができる。しかしながら、空の流動床装置内で造粒を開始することは可能である。この態様においては、噴霧小滴を空の流動床装置内に噴霧することができる。一旦乾燥したら、この小滴は、核として役立つことができる。
【００３２】
核は、流動床内で定常的に形成されることができる。例えば、固体粒子に命中できないかまたはその層がすでに固化した（噴霧乾燥）粒子に到達して小滴がその粒子と衝突したときくっつかない、メトプロロールを含有する噴霧小滴は、核として役立つことができる。別の態様においては、核は、粒子の粒子間衝突、磨耗および破壊によって形成されることができる。例えば、２個の固体粒子の衝突後に生成されるダストは、新粒子成長のための核として役立つことができる。
【００３３】
ｃ）所望の粒度分布を有する微粒子、例えば２５０μｍ未満の粒度分布を有する微粒子、例えばおよそ５０μｍ、１００μｍまたは２００μｍの微粒子を選別すること。所望のサイズの微粒子は、いずれかの公知の流動床から微粒子を選別する方法を使用して、流動床から選択される。一つの例では、微粒子は、向流比重分級機を使用して選別される。例えば、微粒子は、ジグザグ分級機を使用して選択することができる。この分級機は、分級気流によって非常に精密な粒度の制御を可能にする。比重によって強制されて、分級機に入るマイクロペレットは、分級ダクトの底壁上で下方へ動く。分級ダクトのすべてのベンドで、この物質は、分級気流を通過して反対壁に到達しなくてはならない。その途中で、マイクロペレットは、本質的に分級気流に対して垂直方向に動く。その結果として、横断流分級がダクトのすべてのベンドで起こる。遅い浮動速度をもつ比較的細かいマイクロペレット流の大部分は、粒状体流から強制的にもぎ取られて、上方へ運ばれる。分離を完全にするために、この選択工程は、ダクトのいくつかの連続したベンドで起こる。排出される物質から除去される粒子は、上方へ運ばれ、そしてそれらのサイズに依って、ノズルからより短いかまたはより長い距離で再度その床に入る。このため、より小さくてより軽い粒子は、ノズルからより長い距離でその床に入る。より大きい粒子は、分級されて、それらのサイズがそれら粒子を途中で分級機に回すことを可能にするまで、より多く噴霧される。
【００３４】
任意の工程：
ｄ）本明細書中に記載したメトプロロール微粒子は、ポリマー層、例えばメトプロロールの制御放出を許すポリマー層でコーティングすることができる。制御放出ポリマーは、水に、またはエタノール、イソプロピルアルコールおよび／または塩化メチレンのような有機溶媒に溶解することができる。噴霧は、コーティングパン中で実施することができるが、好ましくは流動床内で実施する。エチルセルロースまたはその他の公知の制御放出ポリマーもまた、水性分散液（ラテックス）から適用することができる。
【００３５】
微粒子の機械的強度
本方法によって製造した微粒子は、良好な機械的強度を有し、そしてコーティングおよび圧縮工程に耐えることができる。一つの態様においては、乾燥微粒子を制御放出剤皮でコーティングして、カプセル中に計量分配するか、または当業者には公知の方法によって錠剤に組み込む。もう一つの態様においては、微粒子を錠剤に圧縮してから、この錠剤をコーティングする。
【００３６】
微粒子を製剤化しそして投与すること
本明細書中に記載した微粒子は、薬学的に受容できる無毒の添加剤およびキャリヤーと混合することによって医薬組成物に製剤化することができる。このような組成物は、種々の経路による投与用に製剤化することができるが、好ましくはこの組成物は、経口投与されるべきである。この微粒子は、液体剤形および固体剤形に加工されることができる。
【００３７】
液体剤形の例には、薬学的に受容できるエマルジョン、ミクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含させることができる。液体剤形は、例えば水またはその他の溶媒のような当技術分野で通常使用される不活性希釈剤、可溶化剤ならびに、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびごま油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルのような乳化剤、ならびにその混合物を含有することができる。不活性希釈剤に加え、経口用組成物はまた、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、フレーバー、および香料のようなアジュバントを包含することもできる。
【００３８】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、発泡錠剤、散剤、および顆粒剤がある。このような固体剤形においては、本明細書中に記載した微粒子は、少なくとも１種の、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような不活性の薬学的に受容できる添加剤またはキャリヤー、および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸のような充填剤または増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアのような結合剤、ｃ）グリセロールのような湿潤剤（humectant）、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、じゃがいもまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムのような崩壊剤、ｅ）パラフィンのような溶液緩染剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートのような湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土のような吸着剤、およびｉ）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物のような潤滑剤、と混合することができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、この剤形はまた、緩衝剤を含むこともできる。同様の型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような添加剤を使用してソフトおよびハード−充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
【００３９】
一つの態様においては、本明細書中に記載した微粒子は、口腔内での急速溶解／崩壊性を有するか、または経口投与される前に水中で迅速溶解／崩壊することができる錠剤に加工される。
【００４０】
メトプロロールを用いる治療中には、一定したメトプロロールの血中濃度を有する利点がある。こうして、長期間にわたる薬剤の制御放出が望ましい。そのため微粒子は、好ましくは制御放出ポリマー剤皮でコーティングされる。好ましくは、微粒子は、メトプロロールを事実上ｐＨから独立した速度で１６〜２４時間にわたって放出する制御放出剤皮でコーティングされる。
【００４１】
粒子は、当技術分野で公知のいずれかの制御放出ポリマー剤皮でコーティングすることができる。例えば、微粒子は、プロトリシス可能基を含まないセルロースの誘導体を含有するポリマー膜で米国特許第４,９５７,７４５号に記載されたようにコーティングすることができる。適当なポリマー物質の例は、エチルセルロースまたは、エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物、ヒドロキシプロピルセルロース、ユードラジット（Eudragit）ＲＬまたはユードラジット（Eudragit）ＲＳである。
【００４２】
層の技術的特性を改良するかまたは剤皮の透過性を変えるために、可塑剤および／または顔料をポリマー層に加えることができる。適当な可塑剤の例は、クエン酸エステル、アセチル化モノグリセリドおよびグリセリルトリアセテートであり、特に好ましいのは、クエン酸アセチルトリブチルである。
【００４３】
コーティングしたメトプロロールの微粒子は各々、個々の制御放出単位を形成し、前以て決定した速度で薬剤を放出する。そのため、コーティングした微粒子は、その製剤を異なる剤形および強度に製剤化して投与することを可能にする。それらは、例えばハードゼラチンカプセルまたはサッシェ、中に充填されるかまたは錠剤に圧縮されることができ、そしてそれでもなお所望の血漿中濃度プロフィールおよび作用持続期間を与えることができる。
【００４４】
コーティングしたメトプロロールの微粒子を錠剤に製剤化するとき、それらは、添加剤、例えば、錠剤化特性を改良し、そして錠剤の崩壊を促進する微結晶性セルロースと混合される。
【００４５】
メトプロロールを含有する微粒子の使用
メトプロロールは、心臓血管障害を予防または治療するために使用することができる。例えば、メトプロロールは、急性心筋梗塞、うっ血性心不全、心筋虚血性傷害から起こる心房性、上心室性および心室性不整脈を包含する、心房性、上心室性および心室性転位症、頻脈、粗動または細動のような心不整脈、高血圧、例えば特に中等度高血圧および狭心症を予防または治療するために使用することができる。
【００４６】
メトプロロールの微粒子組成物の典型的な日用量は、変動し、そして患者の個々の要求のような種々の因子に依るであろう。一般に、日用量は、メトプロロール１〜４００ｍｇの範囲内であろう。
【００４７】
〔実施例〕
下記の実施例は、本発明の異なる態様を具体的に示すが、その範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【００４８】
粒子の製造
微粒子を、メトプロロールコハク酸塩の溶液から連続流動床システム［グラット（Glatt）AGT 150、ワイマール、ドイツ］中で製造した。メトプロロールコハク酸塩（７５０ｇ）を温水（６８℃）（１２５０ｇ）中に溶解させることによって溶液を製造した。懸濁液の固形分は、３７.５％ｗ／ｗであった。この溶液（３７.５ｗ／ｗ％メトプロロールコハク酸塩）を６８℃に保持した後、その後の加工を実施した。
【００４９】
溶液を７５℃まで温め、そして流速３０ｇ／分でグラット（Glatt） AGT 150 流動床中に噴霧した。ノズルは、０.５ｍｍの開口部を有していた。入口気流は、ほぼ１１０ｍ3／時間であり、入口気温１１０℃、噴霧空気圧４バール、シフター気圧７５〜７６ミリバール、そしてシフター気流１.４２ｍ3／時間であった。未コーティング粒子のメジアン径は、レーザー回折によって測定したとき１４９μｍであって、９０％が１８２μｍより小さく、そして１０％が１１３μｍより小さかった。走査電子顕微鏡写真から推定して、粒子の表面上の細孔は、１μｍより小さかった。
【００５０】
粒子のコーティング
これらの微粒子（２００ｇ）を流動床中でコーティングした。コーティング溶液の組成は、下記であった：
エチルセルロース                  １８７ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース        ３３ｇ
エタノール                      ２２２４ｇ
凝集物（＞３５５μｍ）を、圧縮前に篩にかけることによって除去した。
【００５１】
粒子の圧縮
コーティングした微粒子を、ターブラ（Turbula）ミキサー［W.A．バコフェン（Bachofen）、スイス］内で１０分間微結晶性セルロースと混合した。次に篩を通してフマル酸ステアリルナトリウムを加えて、最終的な混合物を２分間混合した。この混合物の組成を以下に示す：
コーティングした粒子          ５０.００％
微結晶性セルロース            ４９.８５％
フマル酸ステアリルナトリウム    ０.１５％
【００５２】
薬剤含量９５ｍｇに相当する５９１ｍｇの量の混合物を各錠剤用に化学天秤上で個々に秤量し、手動で単式打抜プレス［コルシュ（Korsch）ＥＫ ０、ドイツ］のダイ内に充填した。次に１１.３ｍｍのフラットな表面をもつパンチを備えた単式打抜プレスにおいて最大圧縮力８および１６ｋＮで圧縮を実施した。得られた硬度は、各々７０および１４０Ｎであった［シュロイニガー（Schleuniger）、スイス］。使用した圧縮力に関係なく２０時間後にほぼ６％の薬剤が放出された（３７℃でｐＨ６.８を有するリン酸緩衝液）。
【実施例２】
【００５３】
粒子の製造
微粒子を、メトプロロールコハク酸塩の溶液から連続流動床システム［グラット（Glatt）AGT 150、ワイマール、ドイツ］中で製造した。メトプロロールコハク酸塩（９３８ｇ）を温水（６８℃）（１５６２ｇ）中に溶解させることによって溶液を製造した。懸濁液の固形分は、３７.５％ｗ／ｗであった。この溶液（３７.５ｗ／ｗ％メトプロロールコハク酸塩）を６８℃に保持した後、その後の加工を実施した。
【００５４】
溶液を７５℃まで温め、そして流速３０ｇ／分でグラット（Glatt）AGT 150 流動床中に噴霧した。ノズルは０.５ｍｍの開口部を有していた。入口気流は、ほぼ１００ｍ3／時間であり、入口気温１００℃、噴霧空気圧４.８バール、そしてシフター気流１.４９ｍ3／時間であった。未コーティング粒子のメジアン径は、レーザー回折によって測定したとき１１８μｍであって、９０％が１４７μｍより小さく、そして１０％が８８μｍより小さかった。走査電子顕微鏡写真から推定して、粒子の表面上の細孔は、１μｍより小さかった。
【００５５】
粒子のコーティング
これらの微粒子（２００ｇ）を流動床中でコーティングした。コーティング溶液の組成は下記であった：
エチルセルロース                  ６８ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース      １２ｇ
エタノール                      ８８９ｇ
凝集物（＞２５０μｍ）を、圧縮前に篩にかけることによって除去した。
【００５６】
粒子の圧縮
コーティングした微粒子を、ターブラ（Turbula）ミキサー［Ｗ．Ａ．バコフェン（Bachofen）、スイス］内で１０分間微結晶性セルロースと混合した。次に篩を通してフマル酸ステアリルナトリウムを加えて、最終的な混合物を２分間混合した。この混合物の組成を以下に示す：
コーティングした粒子                ５０.００％
微結晶性セルロース                  ４９.８５％
フマル酸ステアリルナトリウム          ０.１５％
【００５７】
薬剤含量ほぼ１０５ｍｇに相当する２９２ｍｇの量の混合物を各錠剤用に化学天秤上で個々に秤量し、手動で単式打抜プレス［コルシュ（Korsch）ＥＫ ０、ドイツ］のダイ内に充填した。次に１０ｍｍのレベル（level）で凸形のパンチを備えた単式打抜プレスにおいて最大圧縮力８および１６ｋＮで圧縮を実施した。得られた硬度は、各々６０および１５０Ｎであった［シュロイニガー（Schleuniger）、スイス］。使用した圧縮力に関係なく１時間後にほぼ８０％の薬剤が放出された（３７℃でｐＨ６.８を有するリン酸緩衝液）。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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