(57)【要約】少なくとも１つのエチレン性不飽和モノマーから形成されたポリマー鎖を含む予備形成された加水分解性の非付加ポリアニオン性ポリマーを含む組成物であって、ポリマー鎖が加水分解性の結合を含む少なくとも１つの連結部分によって結合しており、そのモノマーの少なくとも１つが、ｉ）塩基を用いて滴定して負に帯電した官能基を形成することができる１つまたは複数の官能基、またはｉｉ）塩基を用いて滴定することができる官能基の前駆体である１つまたは複数の前駆体基であって、官能基に転換される前駆体基を有している、組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのエチレン性不飽和モノマーから形成されたポリマー鎖を含む予備形成された加水分解性の非付加ポリアニオン性ポリマーを含む組成物であって、ポリマー鎖が加水分解性の結合を含む少なくとも１つの連結部分によって連結されており、そのモノマーの少なくとも１つが、
ｉ）塩基を用いて滴定して負に帯電した官能基を形成することができる１つまたは複数の官能基、または
ｉｉ）塩基を用いて滴定することができる官能基の前駆体である１つまたは複数の前駆体基であって、官能基に転換される前駆体基
を有しており、
少なくとも１つのエチレン性不飽和モノマーが以下の式に従うものであり、
（Ｒ３）（Ｒ２）Ｃ＝Ｃ（Ｒ１）−Ｘ−Ｙ
上式で、Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−０−Ｓ（Ｏ２）ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ２）ＯＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ＯＲ４であり、ここでＲ４が水素または開裂可能な基であり、
Ｘが直接結合；２〜６個の炭素原子（好ましくはＣ１〜Ｃ３）を有している直鎖状または分枝状アルキレン基であって、その１つまたは複数がＯ、ＳまたはＮヘテロ原子に置き換えることができ、ただしＹに対してα位またはβ位にヘテロ原子は存在しないアルキレン基；フェニレン；Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択される３つまでのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリーレンであって、ただしＹも（Ｒ３）（Ｒ２）Ｃ＝Ｃ（Ｒ１）−もヘテロ原子に結合していないヘテロアリレンであり、かつ
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、イソシアナト、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、２〜１２個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６シアノアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、アリール、ヒドロキシアリール、ハロアリール、シアノアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアリール、カルボキシアリール、ニトロアリール、または基−Ｘ−Ｙから独立に選択され；ここでＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基は直鎖状または分枝状のいずれかであり、Ｑがシクロアルキル基中の環の炭素原子の合計数であるとして、任意のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基のＱ−２個までの炭素原子が独立にＯ、ＳまたはＮヘテロ原子に置き換えられ、ただし二重結合したいずれの炭素原子もＯまたはＳに直接結合せず；アリールがフェニル、またはＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される３つまでのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリール基である組成物。
【請求項２】
連結部分がエチレン性不飽和連結剤の共重合によって形成され、ポリアニオン性ポリマーを生成する混合物中の前記エチレン性不飽和連結剤が寄与するエチレン性二重結合のモル分率が０．０２以下である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ポリアニオン性ポリマーで形成されたミクロゲルを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
ミクロゲルが、１０，０００以下であるミクロゲルのマクロ粘度とミクロゲルのミクロ粘度の比を有する、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
ポリアニオン性ポリマーを官能化して、ヒドロキシ、ハロゲン化アシル、クロロギ酸、およびメルカプトから選択される１つまたは複数のペンダント官能基を与え、かつ
連結部分が、架橋をもたらし、かつポリマー・セグメント間のペンダント基同士、あるいはペンダント基と連結剤の相補的な官能基の間の反応生成物である
請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
連結剤がα，ω−ジオールのジアクリレートまたは鎖を延長したα，ω−ジオールのジアクリレートである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
エチレン性不飽和連結剤が２つ以上のエチレン性不飽和部分を含む多座配位化合物を含み、各該部分が加水分解性の結合によって多座配位化合物に連結している、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
予備形成された加水分解性のポリアニオン性ポリマーを含む組成物であって、該ポリマーが、
加水分解性の結合を含む少なくとも１つの連結部分、および連結部分に連結した少なくとも２つのポリアニオン性ポリマー・セグメントを含み、かつ
ポリマー中のすべてのポリアニオン性ポリマー・セグメントが前記連結部分によって全体に連結しており、組成物中の９０％以上のポリアニオン性ポリマー・セグメントが５０ｋｄ以下の分子量を有する
組成物。
【請求項９】
組成物中の９０％以上のポリアニオン性ポリマー・セグメントが４０ｋｄ以下の分子量を有する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
組成物中のポリアニオン性酸セグメントの平均分子量が２０ｋｄ〜４０ｋｄである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
請求項８に記載の組成物を製造する方法であって、
ポリマー中へのフリーラジカル介在取り込みの後に連結部分を創製するように適合させた架橋剤の存在下で、ポリアニオン性ポリマー・セグメントを創製するように適合させた（ａ）モノマーをフリーラジカル介在重合によって反応させ、かつ
前記反応モノマーを、ポリアニオン性ポリマー・セグメントの分子量を制限するように適合させた量の鎖延長停止剤と接触させることを含む方法。
【請求項１２】
予備形成された加水分解性のポリアニオン性ポリマーを含む組成物であって、
組成物中の９０％以上のポリアニオン性ポリマー・セグメントが５０ｋｄ以下の分子量を有するセグメントを含み、かつポリアニオン性セグメントに少なくとも１つの連結部分が結合しており、かつ連結部分が
（ａ）３つ以上の結合オキシまたはチオ基を有するＣ１〜Ｃ１２アルキレン、あるいは３つ以上の末端オキシ基を有する単糖または二糖であるコア、
（ｂ）それぞれの結合オキシまたはチオに結合した−Ｒ３ｎ−であって、式中ｎが０以上であり、ｎ値の合計は少なくとも３であり、Ｒ３基が以下の式から独立に選択され、
【化１】
2004522808.tif 000054
上式でカルボニル基が結合オキシまたはチオに結合しており、Ｒ１およびＲ２が独立にメチレンまたはエチレンであり、２つまでのＣ１〜Ｃ４アルキルで置換することができ、
（ｃ）Ｒ３のオキシによって結合したエステルまたはエーテルである不飽和部分のポリアニオン性ポリマー・セグメント中への取り込み後の残基
を含む組成物。
【請求項１３】
組成物中のポリアニオン酸セグメントの平均分子量が２０ｋｄ〜４０ｋｄである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
請求項５に記載の組成物を製造する方法であって、
ポリマー中へのフリーラジカル介在取り込みの後に連結部分を創製するように適合させた架橋剤の存在下で、ポリアニオン性ポリマー・セグメントを創製するように適合させた（ａ）モノマーをフリーラジカル介在重合によって反応させ、かつ
前記反応モノマーを、ポリアニオン性ポリマー・セグメントの分子量を制限するように適合させた量の鎖延長停止剤と接触させることを含む方法。
【請求項１５】
ポリアニオン性ポリマーであって、
ヒドロキシドまたはチオール部分から誘導された末端オキソまたはチオ部分を介して連結した２つ以上の直鎖状に連結したポリアニオン性ポリマー・セグメント、および
直鎖状ポリアニオン性ポリマー・セグメントを形成するために、連結基を連結する内部のアミド、エステルまたはチオエステル結合で開裂し得る連結部分
を含むポリマー。
【請求項１６】
ポリアニオン性ポリマーが炭素、水素、酸素およびイオウから選択される原子からなり、炭素および水素を含むモノマー部分を含む、請求項１５に記載のポリアニオン性ポリマー。
【請求項１７】
直鎖状に結合したポリアニオン性セグメントが架橋した加水分解性の連結部分である、請求項１５に記載のポリアニオン性ポリマー。
【請求項１８】
ポリアニオン性ポリマーであって、
カルボキシレートを含むポリアニオン性ポリマー・セグメント（ＰＡＰ）、およびポリアニオン性ポリマー・セグメントを架橋し、
次式の：
【化２】
2004522808.tif 000055
［上式でＰＡＰの隣の例示したカルボニルがカルボキシレートから誘導され、Ｘ、ＹおよびＹ２が独立にＳ、ＯまたはＮＨであり、Ｒ４は２つまでのＣ１〜Ｃ４アルキルで置換することができる直鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、Ｒ５はＣ、Ｈ、およびＯ、ＳまたはＮであってよい２つ以上のヘテロ原子を含む加水分解性の連結部分であり、Ｏ、ＳまたはＮ原子がすべて加水分解性の結合またはエーテルもしくはチオエーテル結合に関与している］
構造を有する連結基を含むポリマー。
【請求項１９】
加水分解性の結合を含むポリアニオン性ポリマーであって、
・２つ以上のポリアニオン性ポリマー・セグメント；
・ポリアニオン性ポリマー・セグメントを連結する連結部分であって、以下の（Ｉ）または（ＩＩ）、あるいはその両方を含む連結部分：
（Ｉ）ポリアニオン性ポリマーのアシルまたはアシル類似体部分を取り込んだアミド、エステルまたはチオエステル結合を介して結合したセグメントであって：
（ａ）Ｃ１〜Ｃ１２アルキレンであって、アミド、エステルまたはチオエステル結合中に取り込まれたオキシ、チオ（−Ｓ−）またはイミノ（−ＮＲ−で、ＲはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）から選択される末端連結基を有し、ただしアミド、エステルまたはチオエステル結合の少なくとも１つはエステル結合以外のものであるアルキレン；あるいは
（ｂ）（ｉ）ヒドロキシもしくはチオールＣ２〜Ｃ５カルボン酸またはヒドロキシプロリン誘導体、および（ｉｉ）｛（ａ）アミド、エステルまたはチオエステル結合中に取り込まれたオキシ、チオ（−Ｓ−）またはイミノ（−ＮＲ−で、ＲはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）から選択される末端連結基を有するＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分、あるいは（ｂ）α，ω−ジオールまたは延長鎖α，ω−ジオール｝のアミド、エステルまたはチオエステル連結ポリマー・セグメント；あるいは
（ｃ）（ｉ）１つまたは複数のヒドロキシもしくはチオールＣ２〜Ｃ５カルボン酸またはヒドロキシプロリン誘導体、（ｉｉ）｛（ａ）アミド、エステルまたはチオエステル結合中に取り込まれたオキシ、チオ（−Ｓ−）またはイミノ（−ＮＲ−で、ＲはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）から選択される末端連結基を有するＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分、あるいは（ｂ）１つまたは複数のα，ω−ジオールまたは延長鎖α，ω−ジオール｝、および（ｉｉｉ）１つまたは複数のカルボニルジオキシ部分のアミド、エステルまたはチオエステル連結ポリマー・セグメント；あるいは
（ｄ）（ｉｉ）（ａ）アミド、エステルまたはチオエステル結合中に取り込まれたオキシ、チオ（−Ｓ−）またはイミノ（−ＮＲ−で、ＲはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）から選択される末端連結基を有するＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分、（ｉｉ）（ｂ）１つまたは複数の延長鎖α，ω−ジオール、および（ｉｉｉ）１つまたは複数のカルボニルジオキシ部分のアミド、エステルまたはチオエステル連結ポリマー・セグメント；あるいは
（ｅ）（ｉｉ）（ｂ）１つまたは複数の延長鎖α，ω−ジオール、および（ｉｉｉ）１つまたは複数のカルボニルジオキシ部分のアミド、エステルまたはチオエステル連結ポリマー・セグメント；あるいは
（ｆ）ポリアニオン性ポリマーの酸部分の間で形成された直接的無水物；あるいは
（ｇ）カルボニル架橋を有するポリアニオン性ポリマーの酸部分の間で形成された無水物架橋
を含むセグメント；あるいは
（ＩＩ）以下の架橋反応後の残基：
（ａ）架橋反応のために利用可能な不飽和結合を提供する、２つ以上の末端アクリレートまたはメタクリレート部分；
（ｂ）アクリレートまたはメタクリレート部分のアシル結合を取り込んだアミド、エステルまたはチオエステル結合を介して、末端アクリレートまたはメタクリレート部分を結合させるセグメントであって：
（１）Ｃ１〜Ｃ１２アルキレンであって、アミド、エステルまたはチオエステル結合中に取り込まれたオキシ、チオ（−Ｓ−）またはイミノ（−ＮＲ−で、ＲはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）から選択される末端連結基を有し、ただしアミド、エステルまたはチオエステル結合の少なくとも１つはエステル結合以外のものであるアルキレン；あるいは
（２）（ｉ）ヒドロキシもしくはチオールＣ２〜Ｃ５カルボン酸またはヒドロキシプロリン誘導体、および（ｉｉ）｛（ａ）アミド、エステルまたはチオエステル結合中に取り込まれたオキシ、チオ（−Ｓ−）またはイミノ（−ＮＲ−で、ＲはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）から選択される末端連結基を有するＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分、あるいは（ｂ）α，ω−ジオールまたは延長鎖α，ω−ジオール｝のアミド、エステルまたはチオエステル連結ポリマー・セグメント；あるいは
（３）（ｉ）１つまたは複数のヒドロキシもしくはチオールＣ２〜Ｃ５カルボン酸またはヒドロキシプロリン誘導体、（ｉｉ）｛（ａ）アミド、エステルまたはチオエステル結合中に取り込まれたオキシ、チオ（−Ｓ−）またはイミノ（−ＮＲ−で、ＲはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）から選択される末端連結基を有するＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分、あるいは（ｂ）１つまたは複数のα，ω−ジオールまたは延長鎖α，ω−ジオール｝、および（ｉｉｉ）１つまたは複数のカルボニルジオキシ部分のアミド、エステルまたはチオエステル連結ポリマー・セグメント；あるいは
（４）（ｉｉ）（ａ）アミド、エステルまたはチオエステル結合中に取り込まれたオキシ、チオ（−Ｓ−）またはイミノ（−ＮＲ−で、ＲはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）から選択される末端連結基を有するＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分、（ｉｉ）（ｂ）１つまたは複数の延長鎖α，ω−ジオール、および（ｉｉｉ）１つまたは複数のカルボニルジオキシ部分のアミド、エステルまたはチオエステル連結ポリマー・セグメント；あるいは
（５）（ｉｉ）（ｂ）１つまたは複数の延長鎖α，ω−ジオール、および（ｉｉｉ）１つまたは複数のカルボニルジオキシ部分のアミド、エステルまたはチオエステル連結ポリマー・セグメント；
を含むセグメント
を含むポリアニオン性ポリマー。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ポリアニオン性ポリマー、好ましくはヒドロゲル・ポリアニオン性ポリマーを含む組成物を提供するものであり、これらの組成物のいくつかはミクロゲルを形成することができる。ポリマー性ヒドロゲルを含めたポリマー性ポリマーが、医学的な治療用に開発されている。本発明のいくつかのポリマーは、水和されると、弾性固体、粘弾性固体（典型的な固体ゲルのような、たとえばゲル様のゼラチン）、粘弾性液体（誘導して流すことができる典型的なゲルのような、たとえばゲル様の石油ゼリー）、ゲルのミクロ粒子で形成されている粘弾性液体（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（商標）ゲルなど）、またはさらに粘性液体のいずれかを形成することができる。
【０００２】
【従来の技術】
ヒドロゲルは、水によって充分に膨張しているポリマー性物質である。多くの適用例に関して、ヒドロゲルは非常に有用である。ヒドロゲルは、無数の生物医学的な適用例に関して注目されている。これらの適用例には障壁に関する適用例（接着防止剤、シーラント）、薬剤送達用デバイス、組織工学用および創傷治癒用足場、および細胞の被包および埋植用の物質があるが、これらだけには限られない。
【０００３】
糊またはシーラントとしてのヒドロゲルは、（気相または液相の）流体を含む腔を隔離する組織の漏れを塞ぐのに望ましい。いくつかの例は、血管、皮膚、肺、血液−脳関門、および腸である。
【０００４】
カルボマーは、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）系ポリマーで主に形成されている、架橋ヒドロゲルの１タイプである。これらのゲルは、多官能性コモノマーの存在下でのアクリル酸（ＡＡ）のフリーラジカル重合によって形成され、したがって架橋剤、たとえば（１）として働く。これらのゲルは、ミクロゲルが小さい、すなわち（膨張状態で１〜２００μｍの）架橋ビーズを形成するような条件下で重合させることができる。そのそれぞれのビーズは架橋した粘弾性固体であるが、その多くの凝集体は、１つの粘弾性固体粒子が他のものを超えて流れることによって粘弾性流体のように働く。生成するカルボマー・ミクロゲルの架橋密度、したがって物理的性質は、架橋密度を操作することによって比較的うまく調節することができ、したがってこれは架橋剤とアクリル酸モノマーのモル比によって調節される。物理的性質は、１つのミクロゲル粒子の表面からの鎖を近隣のミクロゲル粒子に割り込ませることによって、ミクロゲル粒子の弾性によって主に調節される。
【０００５】
カルボマーは、加水分解に安定性があるように設計されている。ＰＡＡ鎖は加水分解に対して非常に安定性があり、さらに典型的に使用される架橋剤も加水分解に対して安定性がある。本発明において想定する生物医学的な適用例は、加水分解感受性、すなわち身体から除去するのに適した小さな成分への分解性から利点を得るものである。ポリマー粒子が、腎臓を通して除去することができる可溶性のポリマー鎖に分解することが好ましい。カルボマーの伝統的な使用においては、安定性が望ましく、加水分解の不安定性は望ましくない。本発明の場合、加水分解性の（すなわち不安定である）カルボマーが望ましい。
【０００６】
直鎖状かつ分枝状であるが架橋していない、ＰＡＡ系のポリマーも、さまざまな適用例において有用である可能性がある。架橋カルボマーに関して得られると思われる粘弾性を得るために、高分子量のポリマーが使用される。架橋カルボマーと同様に、加水分解に安定な高分子量のポリマーが、典型的には使用される。対照的に本発明では、加水分解性の（すなわち不安定な）高分子量のポリマーを求める。
【０００７】
天然のタンパク質、および改変型または組み換えタンパク質は、生物医学的な適用例のために広く試験されている。コラーゲンおよび変性コラーゲン（ゼラチン）は、三次元の物質が必要とされる適用例のために広く使用され試験されている。これらの物質は、たとえばグルタルアルデヒドと化学的に架橋していない限りは、それらのゲル化温度を超える溶融によって可逆性である。フィブリンのゲルまたは凝塊は、自己集合したフィブリン・モノマーゲルの生化学的に架橋した型であり、両方共に凝集段階で自然に生じる。
【０００８】
炭水和物系のゲルも、生物医学的な適用例のために研究される。セルロース、ヒアルロン酸、およびアルギン酸（塩）の形が、より注目されている。ヒアルロン酸などのいくつかの炭水和物は、水性媒質に溶けた粘性の高い溶液を形成することによって、ゲル様の物質を簡単に形成することができる。炭水和物を、たとえばグルタルアルデヒドと化学的に架橋させて、ゲルを形成することもできる。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題および課題を解決するための手段】
本発明は、ポリアニオン性ポリマーを含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ポリアニオン性ポリマーはミクロゲルを形成することができ、典型的にはポリマーは適切に架橋されることを意味する。いくつかの実施形態では、ポリマーはカルボマーである。いくつかの実施形態では、ポリアニオン性ポリマーは、以下に定義する予備形成された加水分解性の非付加ポリマーである。
【００１０】
いくつかの実施形態では本発明は、少なくとも１つのエチレン性不飽和モノマーから形成されたポリマー鎖を含む架橋ポリアニオン性ポリマー、好ましくは予備形成された加水分解性の非付加ポリアニオン性ポリマーを含む、ミクロゲルを形成することができる化合物を含むことができる組成物であって、ポリマー鎖が加水分解性の結合を含む少なくとも１つの連結部分によって結合しており、そのモノマーの少なくとも１つが、
ｉ）塩基を用いて滴定して負に帯電した官能基を形成することができる、１つまたは複数の官能基、または
ｉｉ）塩基を用いて滴定することができる官能基の前駆体である１つまたは複数の前駆体基であって、官能基に転換される前駆体基
を有しており、
好ましくは、少なくとも１つのエチレン性不飽和モノマーが以下の式に従うものであり、
（Ｒ３）（Ｒ２）Ｃ＝Ｃ（Ｒ１）−Ｘ−Ｙ                        Ｉ
上式で、Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−０−Ｓ（Ｏ２）ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ２）ＯＲ４、または−Ｓ（Ｏ）ＯＲ４であり、ここでＲ４が水素または開裂可能な基、好ましくはＣ１〜Ｃ６の正常あるいは分枝状アルキル、フェニル、またはベンジルであり、
Ｘが直接結合；２〜６個の炭素原子を有している直鎖状または分枝状アルキレン基であって、その１つまたは複数がＯ、ＳまたはＮヘテロ原子に置き換えることができ、ただしＹに対してα位またはβ位にヘテロ原子は存在しないアルキレン基；フェニレン；Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択される３つまでのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリーレンであって、ただしＹも（Ｒ３）（Ｒ２）Ｃ＝Ｃ（Ｒ１）−もヘテロ原子に結合していないヘテロアリレンであり（フェニレン、オキサゾリレン、イソキサゾリレン、ピリダジニレン、ピリミジニレンが好ましいアリレンの例である）、かつ
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（またはＣ１〜Ｃ４あるいはＣ１〜Ｃ３アルキル）、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、イソシアナト、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル（またはＣ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）、２〜１２個（または２〜６個）の炭素原子を有するアルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（またはＣ１〜Ｃ４）、Ｃ１〜Ｃ６シアノアルキル（またはＣ１〜Ｃ４）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル（またはＣ１〜Ｃ４カルボキシアルキル）、アリール、ヒドロキシアリール、ハロアリール、シアノアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアリール（またはＣ１〜Ｃ４アルコキシアリール）、カルボキシアリール、ニトロアリール、または基−Ｘ−Ｙから独立に選択され；ここでアルキルまたはアルコキシ基は直鎖状または分枝状のいずれかであり、Ｑがシクロアルキル基中の環の炭素原子の合計数であるとして、任意のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基のＱ−２個までの炭素原子が独立にＯ、ＳまたはＮヘテロ原子に置き換えられ、ただし二重結合したいずれの炭素原子もＯまたはＳに直接結合せず；アリールがフェニル、またはＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される３つまでのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリール基である、組成物を提供する。本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであってよく、Ｘは直接結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンである。開裂可能な基は、いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６の正常あるいは分枝状アルキル、フェニル、またはベンジル基を含むことができる。前の構造中では、アリールはフェニル、またはＯ、ＳまたはＮから独立に選択されるＱ−２個までのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリール基を意味し、Ｑは環中の原子の合計数である。
【００１１】
いくつかの実施形態では、ミクロゲルはポリアニオン性ポリマーで形成することができる。いくつかの実施形態では、連結部分がエチレン性不飽和連結剤の共重合（ポリマー形成反応中に）によって形成され、この場合、ポリアニオン性ポリマーを生成する混合物中の該エチレン性不飽和連結剤が寄与するエチレン二重結合のモル分率は０．０２以下、好ましくは０．０１以下であることが好ましい。本発明のいくつかの実施形態では、エチレン性不飽和連結剤はスクロースのアリルエーテル、またはペンタエリスリトールのアリルエーテルである。いくつかの実施形態では、エチレン性不飽和連結剤は、たとえばペンタエリスリトールのアリルエーテルまたはトリアクリル酸ペンタエリスリトールであってよい。いくつかの実施形態では、不飽和連結剤はペンタエリスリトールのアクリル酸塩である。いくつかの実施形態では、不飽和連結剤はアクリル酸エステル−アクリル酸ペンタエリスリトールであってよい。いくつかの実施形態では、本発明のポリマーは、ミクロゲルのマクロ粘度とミクロ粘度の比が１０，０００以下である、ミクロゲル中に使用することができる。
【００１２】
いくつかの実施形態では、ポリアニオン性ポリマーを官能化して、ヒドロキシ、ハロゲン化アシル、クロロギ酸、およびメルカプトから選択される１つまたは複数のペンダント官能基を与え、一方で連結部分は結合をもたらし、これはポリマー・セグメント間あるいはペンダント基と連結剤の相補的な官能基の間のペンダント基の反応生成物である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、ペンダント官能基はメルカプト基であってよく、連結剤の相補的な官能基はビニル二重結合であってよい。連結剤はエチレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのα，ω−ジオールのジアクリレート、または鎖が延長したα，ω−ジオールのジアクリレートであってよく、鎖の延長部はグリコール酸、乳酸、３−ヒドロキシプロピオン酸、ヒドロキシル化３−メチル酪酸、ヒドロキシ吉草酸およびヒドロキシプロリン（ヒドロキシル化Ｃ２〜Ｃ５カルボン酸およびヒドロキシプロリン）などのヒドロキシカルボン酸の残基、またはグリシン、アラニン、グルタミン酸、およびアスパラ酸などのアミノ酸の残基を含む。いくつかの実施形態では、ペンダント官能基はヒドロキシル基であってよく、相補的な官能基はカルボン酸塩化物またはクロロホルム基であってよく、連結剤はα，ω−ジオールまたは鎖が延長したα，ω−ジオールの残基を含むことができる。いくつかの実施形態では、官能化ポリアニオン性ポリマーはアクリル酸モノマーを含み、少なくとも１つのＮ−（２−メルカプト）エチルカルボキサミド基を有しており、場合によっては少なくとも１つの、メルカプト基であるペンダント官能基も有する。
【００１４】
いくつかの実施形態では、エチレン性不飽和連結剤は、２つ以上のエチレン性不飽和部分を含む多座配位化合物を含み、それぞれのこのような部分は加水分解性の結合によって多座配位化合物に結合している。多座配位化合物は、エチレングリコール、ジエチレングリコール、またはポリエチレングリコールなどのα，ω−ジオールであってよい。多座配位化合物は、エチレンジアミンなどのα，ω−ジアミンであってよい。いくつかの実施形態では、多座配位化合物は、たとえばアミノ脂肪族アルコール、アミノ脂肪族ジオール、アミノ脂肪族トリオール、ヒドロキシ脂肪族ジアミン、およびヒドロキシ脂肪族トリアミン、アミノ脂肪族チオール、アミノ脂肪族ジチオール、アミノ脂肪族トリチオール、メルカプト脂肪族ジアミン、またはメルカプト脂肪族トリアミンであってよい。加水分解性の結合は、ヒドロキシル化Ｃ２〜Ｃ５カルボン酸およびヒドロキシプロリンなどの、ヒドロキシカルボン酸の１つまたは複数の残基から形成することができる。加水分解性の結合は、いくつかの実施形態では、少なくとも１つアミノ酸の残基から形成することができる。
【００１５】
いくつかの実施形態では、ポリアニオン性ポリマーは、エステル、カルボネート、チオカルボネート、ウレタン、カルバメートおよび尿素結合からなる群から選択される、１つまたは複数の加水分解性の結合を含む主鎖を有する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の加水分解性の結合は、ヒドロキシ酸の残基から誘導することができる。ポリアニオン性ポリマーの主鎖は、α，ω−ジオール、ジアミンまたはジチオールの残基を含むことができる。
【００１６】
いくつかの実施形態では、エチレングリコールのビス−アクリレート、エタンジアミンのビス−アクリルアミド、またはＮ−（２−アクリロイロキシ）エチルアクリルアミドと、ビス−メルカプト末端キャップ・ポリアニオン性オリゴマーの反応によって形成され、１つまたは複数のエチレン性不飽和モノマーの重合によって製造される、ポリアニオン性ポリマーを提供する。一実施形態では、加水分解性の結合を含むポリアニオン性ポリマーであって、２つ以上のポリアニオン性ポリマー・セグメント；ポリアニオン性ポリマー・セグメントを結合させる連結部分を含み、この連結部分が以下の（Ｉ）または（ＩＩ）、あるいはその両方を含むポリアニオン性ポリマーを提供する：
（Ｉ）ポリアニオン性ポリマーのアシルまたはアシル類似体部分を取り込んでいるアミド、エステルまたはチオエステル結合を介して結合しているセグメントであって、（ａ）アミド、エステルまたはチオエステル結合中に取り込まれたオキシ、チオ（−Ｓ−）またはイミノ（−ＮＲ−、ＲはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）から選択される末端連結基を有するＣ１〜Ｃ１２アルキレン（ここでのアルキレンおよびこのパラグラフ中で以下に述べるアルキレンは、Ｃ１〜Ｃ１０またはＣ１〜Ｃ５であってよい）、ただしアミド、エステルまたはチオエステル結合の少なくとも１つはエステル結合以外のものである；または（ｂ）アミド、エステルまたはチオエステル連結ポリマー・セグメントであって、（ｉ）ヒドロキシまたはチオールＣ２〜Ｃ５カルボン酸またはヒドロキシプロリン誘導体、および（ｉｉ）｛（ａ）アミド、エステルまたはチオエステル結合中に取り込まれている、オキシ、チオ（−Ｓ−）またはイミノ（−ＮＲ−、ＲはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）から選択される末端連結基を有するＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分、または（ｂ）α，ω−ジオールまたは鎖が延長したα，ω−ジオール｝のポリマー・セグメント；または（ｃ）アミド、エステルまたはチオエステル連結ポリマー・セグメントであって、（ｉ）１つまたは複数のヒドロキシまたはチオールＣ２〜Ｃ５カルボン酸またはヒドロキシプロリン誘導体、（ｉｉ）｛（ａ）アミド、エステルまたはチオエステル結合中に取り込まれている、オキシ、チオ（−Ｓ−）またはイミノ（−ＮＲ−、ＲはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）から選択される末端連結基を有するＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分、または（ｂ）１つまたは複数のα，ω−ジオールまたは鎖が延長したα，ω−ジオール｝、および（ｉｉｉ）１つまたは複数のカルボニルジオキシ部分のポリマー・セグメント；または（ｄ）アミド、エステルまたはチオエステル連結ポリマー・セグメントであって、（ｉｉ）（ａ）アミド、エステルまたはチオエステル結合中に取り込まれている、オキシ、チオ（−Ｓ−）またはイミノ（−ＮＲ−、ＲはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）から選択される末端連結基を有するＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分、（ｉｉ）（ｂ）１つまたは複数の鎖が延長したα，ω−ジオール、および（ｉｉｉ）１つまたは複数のカルボニルジオキシ部分のポリマー・セグメント；または（ｅ）アミド、エステルまたはチオエステル連結ポリマー・セグメントであって、（ｉｉ）（ｂ）１つまたは複数の鎖が延長したα，ω−ジオール、および（ｉｉｉ）１つまたは複数のカルボニルジオキシ部分のポリマー・セグメント；または（ｆ）ポリアニオン性ポリマーの酸部分の間で形成された直接的無水物；または（ｇ）ポリアニオン性ポリマーの酸部分の間で形成された無水物架橋およびカルボニル架橋を含むセグメント；または
（ＩＩ）以下の架橋反応後の残基であって、
（ａ）架橋反応のために利用可能な不飽和結合を提供する、２つ以上の末端アクリレートまたはメタクリレート部分；
（ｂ）アクリレートまたはメタクリレート部分のアシル結合を取り込んでいるアミド、エステルまたはチオエステル結合を介して末端アクリレートまたはメタクリレート部分を結合させるセグメントであって、（１）アミド、エステルまたはチオエステル結合中に取り込まれている、オキシ、チオ（−Ｓ−）またはイミノ（−ＮＲ−、ＲはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）から選択される末端連結基を有する、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレンであって、ただしアミド、エステルまたはチオエステル結合の少なくとも１つはエステル結合以外のものであるアルキレン；または（２）アミド、エステルまたはチオエステル連結ポリマー・セグメントであって、（ｉ）ヒドロキシまたはチオールＣ２〜Ｃ５カルボン酸またはヒドロキシプロリン誘導体および（ｉｉ）｛（ａ）アミド、エステルまたはチオエステル結合中に取り込まれている、オキシ、チオ（−Ｓ−）またはイミノ（−ＮＲ−、ＲはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）から選択される末端連結基を有する、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン部分、または（ｂ）α，ω−ジオールまたは鎖が延長したα，ω−ジオール｝のポリマー・セグメント；または（３）アミド、エステルまたはチオエステル連結ポリマー・セグメントであって、（ｉ）１つまたは複数のヒドロキシまたはチオールＣ２〜Ｃ５カルボン酸またはヒドロキシプロリン誘導体、（ｉｉ）｛（ａ）アミド、エステルまたはチオエステル結合中に取り込まれている、オキシ、チオ（−Ｓ−）またはイミノ（−ＮＲ−、ＲはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）から選択される末端連結基を有する、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン部分、または（ｂ）１つまたは複数のα，ω−ジオールまたは鎖が延長したα，ω−ジオール｝および（ｉｉｉ）１つまたは複数のカルボニルジオキシ部分のポリマー・セグメント；または（４）アミド、エステルまたはチオエステル連結ポリマー・セグメントであって、（ｉｉ）（ａ）アミド、エステルまたはチオエステル結合中に取り込まれている、オキシ、チオ（−Ｓ−）またはイミノ（−ＮＲ−、ＲはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）から選択される末端連結基を有する、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン部分、（ｉｉ）（ｂ）１つまたは複数の鎖が延長したα，ω−ジオール、および（ｉｉｉ）１つまたは複数のカルボニルジオキシ部分のポリマー・セグメント；または（５）アミド、エステルまたはチオエステル連結ポリマー・セグメントであって、（ｉｉ）（ｂ）１つまたは複数の鎖が延長したα，ω−ジオール、および（ｉｉｉ）１つまたは複数のカルボニルジオキシ部分のポリマー・セグメント、を含むセグメント。
【００１７】
一実施形態では本発明は、ポリアニオン性ポリマーであって、ヒドロキシドまたはチオール部分から誘導された末端オキソまたはチオ部分を介して連結された２つ以上の直鎖状に連結したポリアニオン性ポリマー・セグメント、および直鎖状ポリアニオン性ポリマー・セグメントを形成するために、連結基を連結する内部のアミド、エステルまたはチオエステル結合で開裂し得る連結部分を含むポリマーを提供する。ポリアニオン性ポリマーは、炭素、水素、酸素およびイオウから選択される原子からなり、炭素および水素を含むモノマー部分を含むことができる。直鎖状に連結したポリアニオン性ポリマー・セグメントは、架橋した加水分解性の連結部分であってよい。
【００１８】
本発明の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な本発明の記載から、当業者には明らかであろう。
【００１９】
【発明の実施の形態】
本出願の目的のために、以下に挙げた語は以下の個別の意味を有するものとする。
【００２０】
ＡＭは、発明の概要中に記載したモノマーと一致するアニオン性モノマーである。
発明の概要および以下のさらなる記載を通して、ＰＡＰに寄与するすべてのモノマーが、それ自体アニオン性であるわけではない。
ＭＷは分子量である。
ＰＡＡはポリ（アクリル酸）系ポリマーである。
ＰＡＯはポリアルキレンオキシドであり、ＰＥＧはその一例である。ＰＡＯは、典型的にはＣ２〜Ｃ４繰り返し単位を有しており、Ｃ３およびＣ４繰り返し単位は典型的にはＣ２（エチレンオキシド）と配合されており、水溶解度を増大させる。ＰＡＯセグメントのサイズは、セグメントの９０％以上の分子量が５０ｋｄまたは４０ｋｄ以下であるようなサイズであることが好ましい。一実施形態では、９５％、９８％以上のセグメントが、これらのサイズ制限内にある。セグメントの平均分子量は、２０ｋｄ〜４０ｋｄ、または２５ｋｄ〜３５ｋｄであることが好ましい。ＰＡＯセグメントは、少なくとも５００、より好ましくは少なくとも１，０００の分子量平均を有することが好ましい。
ＰＡＰは、発明の概要中に記載したポリマーに従った、ポリアニオン性ポリマーである。
ＰＥＧは、ポリエチレングリコールである。
【００２１】
酸価とは、１グラムの乾燥物質を中和するために必要とされる、水酸化カリウムのミリグラムの量のことを指す。物質が２重量％以下の水を含む場合、有機溶媒、有機モノマーを問わず、物質は乾燥している。
【００２２】
脂肪族は、他に指示しない限り、脂肪族とシクロ脂肪族の両方を含む。
【００２３】
アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基を意味し、アルキル基の１つまたは複数の水素のハロゲン置換体を含む。
【００２４】
アミド、エステルまたはチオエステルは、本発明の目的では、カルボネートまたはカルバメート部分中に取り込まれているアミド、エステルまたはチオエステル部分、またはチオを含む類似体を含む。
【００２５】
開裂可能な基は、ＯＲ４を含む部分であって、ＯＲ４基が化学的に改変、置換、または交換することができ、したがって残基が、−ＯＨまたは−Ｏ−である部分を意味する。
【００２６】
有効量：「有効量」という意味は、臨床医によって理解されるであろうが、治療することが求められる１つまたは複数の病気の症状、または回避あるいは治療することが求められる状態を低下、改善または除去するための、あるいはこれ以外の場合は病気の病状または状態の臨床的に認められる変化を生み出すための有効量を含む。
【００２７】
ヒドロゲルは水と親水性ポリマーの組み合わせであり、ポリマーは直鎖状、分枝状であってよく、共有架橋、イオン架橋、物理的架橋、または水素結合によって架橋していてよい。ヒドロゲルは、５０重量％以上の水を有している。ヒドロゲルを形成する親水性ポリマーの例は、カルボキシメチルセルロース、カルボキシポリメチレン、およびポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチル）である。
【００２８】
加水分解性の：加水分解性のポリマーとは、ポリマーをより小さな部分ポリマーに次第に加水分解させるように位置取りしたエステル、アミド、カルバメートまたは無水物結合、あるいはイオウまたは窒素を含む類似体（ウレイレン基、イミドエステル、チオエステルなど）を含むポリマーである。このような結合が、加水分解性の結合である。
【００２９】
不安定なスペーサー基は、酵素的または非酵素的な加水分解または酸化を受けやすい化学的官能基を含むものとする。不安定なスペーサー基は、いくつかの実施形態では、グリコール酸、乳酸、３−ヒドロキシプロピオン酸、３−メチル酪酸、ヒドロキシ吉草酸およびヒドロキシプロリンなどのヒドロキシカルボン酸の、１つまたは複数の残基を有することができる。不安定なスペーサー基は、いくつかの実施形態では、少なくとも１つのアミノ酸残基を含むことができる。場合によっては、加水分解性の結合は、不安定なスペーサー基で置換されている。
【００３０】
加水分解性の結合を含む連結部分とは、ポリマーの１つのセグメントと他のセグメントを連結させる、少なくとも１つの加水分解性の結合を含む化学的部分のことを指す。このような連結部分は、直鎖状ポリマーの２個の末端を結合させ、これによってポリマーを長くし得るか、または架橋剤となり得る。連結部分は、連結剤を用いて、あるいはポリマーのそれぞれのセグメント上の官能基の反応によって形成することができる。
【００３１】
ミクロゲルは、個別の粒子の粘弾性の塊を意味し、それぞれの個別粒子は架橋ポリアニオン性ポリマーを含み、それぞれの粒子は中性ｐＨでのその水性膨張状態で０．１μｍと１０００μｍの間のサイズを有する。水性の膨張ポリアニオン性ポリマーの粒子は、７０％以上の水を有し、架橋はイオン性、共有性、または水素結合によるものである。
【００３２】
ミクロ粘度は、たとえばＲ．Ｙ．Ｌｏｃｈｈｅａｄ他、Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｉｎ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｍｅｄｉａ、ｐｐ．１１３〜１４７、１９８９中の「Ｐｏｌｙ（ａｃｒｙｌｉｃ ａｃｉｄ） Ｔｈｉｃｋｅｎｅｒｓ：Ｔｈｅ Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ Ｇｅｌ Ｍｉｃｒｏｒｈｅｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃａｌｌｙ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ」中に述べられた、任意の方法によって測定し、この書物は参照によってその全容を本明細書に組み込んである。１つのこのような方法は、２モデルの金のゾルに関するミクロ拡散を測定し、たとえば、中心約１０ｎｍおよび１００ｎｍのミクロ構造のミクロ拡散の測定を可能にする。
【００３３】
単糖または二糖は、糖類または二糖類（スクロースなど）を意味し、これらを還元して非還元形にすること、あるいはこれらを酸化して１つまでのカルボン酸を含ませることができる。
【００３４】
多座配位化合物は、たとえばヒドロキシ、アミノ、またはメルカプト（チオール）から選択される２つ以上の官能基を有する化合物である。多座配位化合物の例には、エチレングリコール、アミノエタノール、ポリエチレングリコール、グリセロールおよびペンタエリスリトールがある。
【００３５】
中性官能基は、酸または塩基によって滴定されない官能基を意味する。
【００３６】
非付加ポリマーは、ポリアニオン性ポリマー・セグメントが、第２の分子中での強い求核原子（ラジカルは除く）とエチレン性不飽和物の付加反応によって形成されないポリマーである。この条件を満たせば、非付加ポリマーは、本出願の目的のために、このようなポリアニオン性セグメントがフリーラジカル重合、カチオン重合またはアニオン重合を含めた任意の手段によって生成する任意のポリマー、ならびに縮合反応によって形成されるポリマーを含むことができる。ポリマー中に使用する、あるいはポリマーを形成するために使用する連結部分または連結剤は、このような部分または連結剤がポリマー性部分を有することができるとしても、任意の適切な化学物質によって形成することはできることが理解されるはずである。
【００３７】
生理学的ｐＨは、６．５と７．５の間のｐＨを意味する。
【００３８】
ポリアニオン性ポリマーは、非環式骨格を有し、生理学的ｐＨで負に帯電した官能基、たとえばカルボキシレートアニオンになるイオン化可能な官能基、たとえばカルボキシ基を有するポリマーを意味する。１グラムのポリアニオン性ポリマーは、ＫＯＨで滴定することができる０．００１モル以上の官能基を有する。イオン化可能な官能基は、ポリマーの骨格に直接化学的に結合させることができるか、あるいはそれらを、主鎖に化学結合している側基または側鎖に化学的に結合させることができる。カルボキシポリメチレンは、イオン化可能な官能基が主鎖に直接結合しているポリアニオン性ポリマーの一例である。α−Ｐｏｌｙ（グルタミン酸）は、イオン化可能な官能基がエチレン基である側基に結合しているポリアニオン性ポリマーの一例である。ポリアニオン性ポリマー・セグメントは、架橋を介して大きなポリマー中に取り込まれる直鎖状の重合産物であり、それぞれのこのようなセグメントは、ポリアニオン性ポリマーに関する定義に見合うものである。
【００３９】
予備形成ポリマーは、対象への投与の前に、ｅｘ ｓｉｔｕで化学的に形成されるポリマーである。
【００４０】
本発明の連結剤または連結部分は、以下に詳細した手法などのさまざまな手法によって得ることができる。一般的には、大部分の連結剤または連結部分は、以下の事項に従ってポリマーを製造するために使用される。
【００４１】
手法Ｉ：フリーラジカル重合中の分解性架橋ＰＡＰの形成。
カルボマーは現在、分解性架橋剤の存在下でのアクリル酸の重合によって形成されている。この手法Ｉの貢献は、加水分解によって分解可能なヒドロゲルを生成するための連結部分の設計によってもたらされる。１つまたは複数の加水分解性の結合が架橋剤の内部、たとえば重合性不飽和部位の間に位置している。これは、加水分解に安定性があるように設計されている工業用カルボマー（１）に使用される、架橋剤とは対照的である。
【化３】
2004522808.tif 000002
これらのポリマーでは、たとえば連鎖移動剤を使用して、あるいは高濃度の重合開始剤を用いて、ＰＡＰの分子量が比較的小さい、約５０，０００以下である条件下で、アニオン性モノマーを重合させることが有利であろう。
【００４２】
Ｉ．Ａ．：ペンタエリスリトール・コアをベースとする分解性連結部分：
分解能を得るために、エステル、アミド、カルボネート、尿素などの連結部分中で加水分解を受けやすいことが知られている結合を取り込ませることを試みる。たとえば、ペンタエリスリトールと塩化アクリロイルの反応によって調製することができる、（２）を取り込ませることができる：
【化４】
2004522808.tif 000003
（２）より速く分解することが予想できるカルボネートとエステルの両方を含む連結剤は、ペンタエリスリトールおよびホスゲンと結合したアクリル酸ヒドロキシエチルから調製することができる：
【化５】
2004522808.tif 000004
当然ながら前述したものは、１，２−エタンジオールなどのさまざまなコアから、あるいはグリセロールから、あるいはトリエタノールアミンから、あるいは当業者によって同定することができる他のコアから製造することができる。
【００４３】
Ｉ．Ｂ．：重合の２つ以上の不飽和部位をベースとする分解性連結部分、たとえばアクリル酸ヒドロキシエチル（４）および／またはアクリル酸アミノエチル（５）からの物質：
【化６】
2004522808.tif 000005
たとえば、（４）および（５）とホスゲンの二量化によって、二量化対に応じて、少なくとも１つの以下のものが生成するであろう：
【化７】
2004522808.tif 000006
（６）が（７）よりも速く分解すること、（７）が（８）よりも速く分解することは、予想することができる。３つ以上の重合の不飽和部位を有する、類似の構造を製造することができる。
【００４４】
Ｉ．Ｃ．：塩化アクリロイル（９）からの物質をベースとする分解性連結部分：
【化８】
2004522808.tif 000007
（９）と１，２−エタンジオールの二量化によって、加水分解性の（１０）が生成される：
【化９】
2004522808.tif 000008
（９）とエタノールアミンの二量化によって、（１０）よりもゆっくりと分解することが予想できる（１１）が生成される：
【化１０】
2004522808.tif 000009
（９）と１，２−ジアミノエタンの二量化によって、（１１）よりもゆっくりと分解することが予想できる（１２）が生成される：
【化１１】
2004522808.tif 000010
あるいは、（１０）よりも速く分解することが予想できる無水架橋剤を形成することができる：
【化１２】
2004522808.tif 000011
【００４５】
Ｉ．Ｄ．：乳酸または他のヒドロキシ酸をベースとする分解性連結部分：
Ｉ．Ｄ．１．：乳酸（１４）を、
【化１３】
2004522808.tif 000012
塩化アクリロイルと反応させて（１５）を形成することができる：
【化１４】
2004522808.tif 000013
次いで（１５）をアクリル酸ヒドロキシエチルと反応させて、（１６）を形成することができる：
【化１５】
2004522808.tif 000014
３つ以上の重合の不飽和部位を有する、このような構造も製造することができる。
【００４６】
Ｉ．Ｄ．２．：ラクチルエステル、すなわち乳酸の二量体、または他のヒドロキシ酸の二量体を使用することもできる。たとえば、アクリル酸ヒドロキシエチルを得て、非重合条件下でラクチドの環を開くためにヒドロキシルを使用して、（１７）を得ることができる：
【化１６】
2004522808.tif 000015
１７）を塩化アクリロイルと反応させて連結剤（１８）を形成することができる：
【化１７】
2004522808.tif 000016
３つ以上の重合の不飽和部位、および他のヒドロキシ酸を有する、同様の構造を形成することができる。
【００４７】
Ｉ．Ｅ．：以下のいくつかの代表的な構造で例示する、ＰＡＯジオール（１９）または他の多官能性ＰＡＯ、またはＰＥＧがその代表例である他の二官能性または多官能性の水溶性ポリマーを含む連結剤：
【化１８】
2004522808.tif 000017
このような手法は、ＰＡＯの分子量を変えて、ヒドロゲル粒子の物理的性質を調節するための第２の手法を得ることができる点で有利である。ＰＡＯの分子量が大きいことによって、低度の架橋がもたらされる。
【００４８】
Ｉ．Ｅ．１．：ＰＡＯジオールに関するもの
カルボネート含有連結剤は、ホスゲンを有するアクリル酸ヒドロキシエチルにＰＡＯを結合させて（２０）を得ることによって、形成することができる：
【化１９】
2004522808.tif 000018
あるいは、ＰＡＯと塩化アクリロイルを反応させて（２１）を得ることによって、エステル含有基を得ることができる：
【化２０】
2004522808.tif 000019
ＰＡＯジオールを乳酸およびホスゲンと反応させて（２２）を形成することなどによって、乳酸エステルを取り込ませることができる：
【化２１】
2004522808.tif 000020
（２２）の酸塩化物を形成し、アクリル酸ヒドロキシエチルと反応させて（２３）を得る：
【化２２】
2004522808.tif 000021
ＰＡＯジオールのヒドロキシルを活性化させて、乳酸を有するエステル（２４）を形成することができる：
【化２３】
2004522808.tif 000022
次いで（２４）を塩化アクリロイルを反応させて（２５）を得る：
【化２４】
2004522808.tif 000023
ラクチドを用いた開環反応により（２６）を得ることによって、一対の（あるいはそれより多くの）乳酸残基を連結させることができる。
【化２５】
2004522808.tif 000024
上式で、ｎは好ましくは１０以下、より好ましくは５以下である。（２６）をアクリル化して、（２７）を得ることができる；
【化２６】
2004522808.tif 000025
あるいは、（２６）をアクリル酸ヒドロキシエチルに結合させて、（２８）を得ることができる：
【化２７】
2004522808.tif 000026
【００４９】
Ｉ．Ｅ．２．：ＰＡＯジアミンを用いて製造したポリマー：
類似のアミドおよび尿素構造を、ＰＡＯジアミンから得ることができる。一般に、これらの構造は、それらのエステルおよびカルボネート類似体よりもゆっくりと分解するであろう。
【００５０】
手法ＩＩ：より短いＰＡＰ鎖とＰＡＯ鎖との、両者間の分解性連結剤を使用した連結または架橋：
架橋不在でのＰＡＰ鎖の重合、次いでその後のＰＡＰ鎖の架橋によって、ＰＡＰの分子量、したがって架橋ポリマー粒子の分解産物の薬力学作用が容易に調節される。
【００５１】
ＩＩ．Ａ．：ポリ（ＡＭ−ｃｏ−アクリル酸ヒドロキシエチル）から製造したポリマー：
少量のヒドロキシルを、たとえばアニオン性モノマーとアクリル酸ヒドロキシエチル（Ｈ２Ｃ＝ＣＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ）の共重合によって、あるいは酢酸ビニルとの共重合によって、その後場合によってはアセチル側基を加水分解して追加的なアルコールを生成することによって、ＰＡＰ鎖に沿って含ませることができる。ヒドロキシル側基は、ホスゲンを用いて活性化させたＰＡＯジオールと反応させて（２９）を得ることによって、架橋させることができる：
【化２８】
2004522808.tif 000027
【００５２】
ＩＩ．Ｂ．：ＰＡＰから製造したポリマー：
あるいは、ＰＡＰで始めて、一部の側鎖カルボキシル基（または類似の基）をアミノエタンチオール基で誘導体とし、分解性ジアクリレート連結剤、たとえば（２１）を用いてこれらを架橋させて（３０）を得ることができる：
【化２９】
2004522808.tif 000028
【００５３】
ＩＩ．Ｃ．：カルボネートおよびエステル結合の両方を含むポリマー：
ＰＡＰで始めて、いくつかのカルボキシル側基（または類似の基）を酸塩化物に転換し、非架橋条件下で１，２−エタンジオールを用いてこれらを官能化することができる。この物質を、ホスゲンを用いて予め活性化させたＰＡＯジオールと架橋させて、（３１）を得ることができる：
【化３０】
2004522808.tif 000029
（３１）はコポリマーおよびアクリル酸ヒドロキシエチルから形成することもでき、次いでホスゲンを用いたＰＡＯの活性化後にＰＡＯと結合させる。
【００５４】
ＩＩ．Ｄ．：乳酸、または他のヒドロキシ酸を、非重合条件下でのラクチドの開環後、ヒドロキシル含有コポリマー（ここでは酢酸ビニルとのコポリマーの加水分解生成物からのものを示す）から得られる連結剤中に取り込むことによって、（３２）を得ることができる：
【化３１】
2004522808.tif 000030
次いで（３２）をホスゲン活性化型ＰＡＯジオールと結合させて、（３３）を得ることができる：
【化３２】
2004522808.tif 000031
ＰＡＯ末端ヒドロキシルを使用して、非重合条件下でラクチドの環を開いてジオール前駆体を生成させ、これをホスゲン活性化型ＰＡＯジオールと結合させて（３４）を得ることもできる：
【化３３】
2004522808.tif 000032
【００５５】
手法ＩＩＩ：ＰＡＰの架橋：
手法ＩＩと同様に、ポリマー形成反応の後に、ＰＡＰを架橋または結合させることができる。
【００５６】
ＩＩＩ．Ａ．：たとえば、ＰＡＰで始めて、少量の酸塩化物を形成し、１，２−エタンジオールまたは同様のジオールと架橋させて（３５）を得ることができる：
【化３４】
2004522808.tif 000033
【００５７】
ＩＩＩ．Ｂ．：ヒドロキシル含有コポリマーで始めて、ホスゲンと架橋させて（３６）を得ることができる：
【化３５】
2004522808.tif 000034
あるいは、無水物で連結された物質（３７）を直接得ることができる。
【化３６】
2004522808.tif 000035
【００５８】
ＩＩＩ．Ｃ．：たとえば１，２−エタンジオールを過剰に用いるラクチドの環を開く反応を使用して、（３８）を得ることができる：
【化３７】
2004522808.tif 000036
（３８）を使用して、ホスゲン活性化型ホモポリマーを架橋させて（３９）を得ることができるか、あるいは酸塩化物活性化型ホモポリマーＰＡＰを用いて（４０）を得ることができる：
【化３８】
2004522808.tif 000037
【００５９】
手法ＩＶ：
加水分解性の（すなわち不安定な）直鎖状ＰＡＰ。
分解性部分を介した短いＰＡＰ鎖の連結を使用して、高分子量の直鎖状ＰＡＰを得ることができる。
【００６０】
ＩＶ．Ａ．：ヒドロキシル末端化型ＰＡＰからの分解性直鎖状ＰＡＰ。
リビング重合によってアニオン性モノマーを重合させ、末端ヒドロキシル基を有する低分子量ＰＡＰ（４１）を得ることができる：
【化３９】
2004522808.tif 000038
ヒドロキシル基をホスゲンで連結することによって、分解性カーボネート基によって連結した、延長したＰＡＰ鎖（４２）が生じる：
【化４０】
2004522808.tif 000039
分解性ブロックのサイズは、ヒドロキシル末端化型ＰＡＰと、たとえばホスゲンによって活性化させたＰＡＯジオールを反応させて（４３）を得ることによって、増大させることができる：
【化４１】
2004522808.tif 000040
非重合条件下でのラクチド開環反応に（４１）を使用して、（４４）を得ることもできる：
【化４２】
2004522808.tif 000041
したがって、２つのこのようなポリマー・セグメントのヒドロキシル基を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させて（あるいはホスゲンを使用することができる）、ラクチル部分によって分けられたＰＡＰブロックから構成される高分子量ＰＡＰ、たとえば（４５）を得ることができる：
【化４３】
2004522808.tif 000042
あるいは、（４４）をこのようにして（４１）に結合させて、（４６）を得ることができる：
【化４４】
2004522808.tif 000043
【００６１】
ＩＶ．Ｂ．：ＰＡＰセグメントからの分解性直鎖状ＰＡＰ。
ＩＶ．Ａと同様に、リビング重合によって、ヒドロキシル基以外の末端基、たとえばチオール基を有する分子量が小さいＰＡＰ（４７）を得ることができる：
【化４５】
2004522808.tif 000044
これらの基を、ＩＩ．Ｂ中に記載したのと同様のジアクリル化化合物、たとえばＰＡＯ−ジアクリレート（２１）と反応させて、（４８）を得ることができる：
【化４６】
2004522808.tif 000045
（４７）を短い分解性のブロック、たとえばＩ．Ｃ．からのジアクリレート（ｌ０）、（１１）および（１２）と反応させると、分解の受けやすさの程度が異なるポリマー（４９）、（５０）および（５１）を得ることができることは、予想することができる。
【化４７】
2004522808.tif 000046
【００６２】
ポリマー化合物
いくつかの実施形態では、本発明のポリアニオン性ポリマーのバックボーンまたは主鎖は、好ましくは構造Ｉのモノマーであって、示される二重結合が少なくともフリーラジカル重合によって重合する傾向があるモノマーを含めた、１つまたは複数のモノマーの重合から誘導することができる繰り返し単位を含む。
【００６３】
構造Ｉ中では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３を水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル基）、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、イソシアナト、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヒドロキシアリール、ハロアリール、シアノアリール、カルボキシアリールから独立に選択することができるか、あるいはＲ１、Ｒ２およびＲ３は基−Ｘ−Ｙであってもよく、これらの構造は以下で定義する。前述のリスト中のアルキルおよびアルコキシ基は直鎖状または分枝状であってよく、１〜６個の炭素原子を有することが好ましい。シクロアルキル基は、５または６個の炭素原子を有することが好ましく、その原子の１つまたは複数はＯ、ＳまたはＮヘテロ原子に独立に置き換えることができ、したがって、シクロアルキル基のＱ−２個までの炭素原子（Ｑはシクロアルキル環中の炭素原子の合計数である）をヘテロ原子で置き換えることができる。
【００６４】
構造Ｉ中では、Ｘは直接結合であるか、あるいは好ましくは２〜６個の炭素原子を有している直鎖状または分枝状アルキレン基であり、その１つまたは複数のその原子がＯ、ＳまたはＮヘテロ原子に置き換えることができ、ただし位置αまたはβからＹにヘテロ原子は存在しない。構造ＩＩＩ中では、Ｘがフェニレン、好ましくはＯ、ＳまたはＮから独立に選択される２つまでのヘテロ原子を有する５または６員のアリレンであって、ただしＹおよびＲ３Ｒ２Ｃ＝Ｃ（Ｒ１）−はヘテロ原子に結合していないアリレンであってよい。フェニレン、オキサゾリレン、イソキサゾリレン、ピリダジニレン、ピリミジニレンは好ましいアリレンの例である。
【００６５】
構造Ｉでは、Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−０−Ｓ（Ｏ２）ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ４、または−Ｓ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ｒ４が水素または低級アルキル、特にＣ１〜Ｃ６アルキル（分枝状または非分枝状）、フェニル、またはベンジルなどの開裂許容基である。基Ｙはモノマー中に存在するか、あるいはモノマーがＹの前駆体基を含むことができ、次いでこれが、前駆体基を有するモノマーから形成されたポリマー上で後重合反応中に形成される。例として、たとえばメタクリル酸メチルから誘導されるカルボン酸メチル基を有するポリマーを水と反応して、カルボキシ基（Ｙ＝−ＣＯＯＨ）を有するポリマーを生成することができる。
【００６６】
前記構造で、アリールは、フェニルあるいはＯ、ＳまたはＮから独立に選択されるＱ−２個までのヘテロ原子であって、Ｑが環中原子の合計数であるヘテロ原子を有している、５または６員ヘテロアリール基を意味する。
【００６７】
適切なモノマーの例には、数例挙げれば、アクリル酸、メタクリル酸、アリルスルホン酸、イタコン酸、マレイン酸またはその無水物、イタコン酸、シトラコン酸が含まれる。水とミクロゲルを形成するポリアニオン性ポリマーを製造するために使用することができる、多くの他のモノマーは、Ｈｕａｎｇ他、米国特許第４，５０９，９４９号によって記載されている。
【００６８】
ミクロゲルを形成することができる架橋ポリアニオン性ポリマーに関しては、骨格および主鎖という語は互換的に使用され、連結部分から誘導されないポリマー鎖の一部分を指すことは理解されるであろう。
【００６９】
いくつかの実施形態では、ミクロゲルは、６と８の間のｐＨにおいてその水性膨張状態で、１μｍと５００μｍの間の粒子サイズを有する。他の実施形態では、ミクロゲルは、６と８の間のｐＨにおいてその水性膨張状態で、１０μｍと５００μｍの間の粒子サイズを有する。
【００７０】
本発明の方法中で使用するポリアニオン性ポリマーは、構造Ｉによって記載されるただ１つのモノマーから誘導される繰り返し単位を有するホモポリマーであってよく、あるいはそれらは、構造Ｉの任意の数のモノマーの混合物の重合から誘導されるマルチポリマーであってよい。コポリマー、ターポリマー、クアトラポリマーおよび他のマルチポリマーは、イオン化可能な基または前駆体、したがってたとえばスチレンを有しておらず、構造Ｉのモノマーと共重合することができるモノマーからの繰り返し単位を含むことができる。ただし最終ポリマーは、ポリマー１グラム当たり（工業用に認められている乾燥状態で）、好ましくは０．００１モル以上、好ましくは０．００１４モル以上、より好ましくは０．０１モル以上の塩基滴定官能基を有することが好ましい。塩基滴定官能基は、ＫＯＨを用いて滴定することができる官能基、たとえばカルボキシ基である。
【００７１】
本発明の化合物は、本明細書で論じたもの以外の反応物を用いるさまざまな合成ステップに従って合成することができ、これらの変形形態は出願時に当分野でよく知られていることは理解されるであろう。本発明のポリマーは、付加および縮合反応を含めた機構によって合成することができる。いくつかの実施形態では、ポリマー合成は、リビング重合によって行うことができる。リビング重合は、試薬を加えて反応を停止させるまで、反応性があるポリマー鎖を増大させることを含むことができる。リビング重合として行うことができる反応の一例は、アルケンモノマーとアニオン反応性の種の重合である。この例では、反応性の種は、アルケンモノマーとは反応するが互いに反応しないであろう、１つまたは複数の反応性アニオン部位を有することができる。対照的に、フリーラジカル重合プロセス中の反応性ラジカル部位は、互いに反応して反応を停止させることができる。活性中心を同時に開始させ、同じ速度で反応させ、同時に停止させることができるリビング重合の考えられる結果は、この方法によって合成されるポリマー鎖が、分子量分布がより狭いこと、鎖長がより均一であること、反応停止まで反応性を維持する可能性がより大きいことを一般に特徴としていることである。
【００７２】
いくつかの実施形態では、反応性中間種の活性中心（たとえば、カチオン、アニオンまたはフリーラジカル）での、増大しているポリマー鎖へのモノマー単位の段階的な付加による付加反応によって、ポリマー合成を行うことができる。いくつかの実施形態では、任意の長さのモノマーまたは反応性ポリマーであってよい反応性ポリマー種間での縮合反応によって、ポリマー合成を行うことができる。たとえば、ポリマー鎖中のアミドおよびエステル官能基は、縮合反応によって合成することができる。
【００７３】
本発明のポリマーはイソタクチック、シンジオタクチックあるいはアタクチックであってよい。本発明のポリマー中のキラル中心の立体化学性の調節は、当分野で知られている適切な合成条件および方法を選択することによって行うことができる。たとえば、チーグラー・ナッタ触媒を使用することは、ポリマーの立体特異性を生み出すための当分野で知られている１つの方法である。本発明のポリマーを改質するための可塑剤の添加も、本発明の範囲内である。いくつかの実施形態では、妥当である場合は、本発明のポリマーを合成中に、本発明の化合物の範囲内で構造的に改質して、その結果ガラス転移温度などのポリマーの物理的性質を変えることができる。
【００７４】
好ましい実施形態では、ポリアニオン性ポリマーは架橋しており、水と組み合わせるとミクロゲルを形成する。好ましい架橋ポリアニオン性ポリマーは、化学的に架橋している。化学的架橋はイオン結合または共有結合によるものであってよいが、共有結合によることが好ましい。架橋はポリアニオン性ポリマー製造時に導入することができるか、あるいはポリアニオン性ポリマーを製造した後に導入することができる。化学的架橋は生理的条件下で耐久性である可能性があるか、あるいはそれらは生理的条件下で不安定である可能性がある。架橋に関しては、不安定であるとは、酵素的あるいは非酵素的な加水分解または酸化を受けやすいことを意味する。
【００７５】
共有結合による架橋は、構造Ｉによって表されるモノマーと同じ機構、好ましくはフリーラジカル機構によって重合する傾向がある、少なくとも２つのエチレン性不飽和炭素間二重結合を有する、１つまたは複数の化学連結部分を使用することによって、ポリアニオン性ポリマー製造時に導入されることが好ましい。ポリアニオン性ポリマー製造時に導入される化学的連結部分を選択して、ポリアニオン性ポリマーを含む組成物を施した後に生理的条件下で耐久性がある共有結合を生成させることができる。つまり、連結剤によって導入される結合は、生理的条件下での破断または開裂に耐性がある。ポリアニオン性ポリマー製造時に導入し、耐久性がある架橋を生成することができる連結部分の例には、ジビニルベンゼン、および多価アルコールのアルケニルエーテル、たとえばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（カタログ２５−１７２−０）から入手可能なペンタエリスリトールのトリアリルエーテルなどがある。３つ以上のヒドロキシル基を有するこれらの多価アルコールの、市販のエチレン性不飽和エーテルまたはエステルは、いくつかのヒドロキシル基が誘導体化していない可能性がある混合物として、典型的には提供される。本明細書でのエーテル化またはエステル化の特定の度合い、たとえばトリまたはテトラを参照すると、当分野で知られているエーテル化またはエステル化した多価アルコールの市販の重要な混合物も指し、指定のエーテル化またはエステル化の度合いよりも低級あるいは高級である、微量のエーテル化またはエステル化した多価アルコールを含むことは理解されるであろう。したがって、二重結合の特定のモル分率を参照すると、この知られている誘導の度合いの変化のために予想される変化を含むことは理解されるであろう。
【００７６】
一実施形態では、本発明の架橋ポリアニオン性ポリマーは、非環式バックボーン、および生理的条件下でアニオン形にイオン化することができる官能基を有する架橋ポリマーを提供する、任意の方法によって製造することができる。たとえば、本発明の方法で使用するポリアニオン性ポリマーは、エチレン性不飽和連結剤、および負に帯電することができるイオン化可能な官能基を有する少なくとも１つのモノマーを含む混合物の重合によって得ることができる。典型的には、イオン化可能な官能基は、塩基滴定官能基である。カルボキシ基は、塩基滴定官能基の一例である。ポリアニオン性ポリマーは、イオン化可能な官能基に加水分解し次いで負に帯電することができる前駆体官能基を有する、前駆体ポリマーから得ることもできる。たとえば、カルボン酸エステルはカルボキシ基の前駆体であり、塩基を用いて滴定すると、負に帯電したカルボン酸アニオンになる。前駆体ポリマーは、１つまたは複数のモノマーであって、その少なくとも１つが負に帯電した状態になることができる官能基の前駆体を有しているモノマー含む、混合物の重合によって得ることができる。前駆体基は、たとえば加水分解、または前駆体基の化学的構造の調査から当業者には明らかであろう任意の他の手段によって、負に帯電した状態になることができる官能基に転換することができる。前駆体基の転換は、本発明の組成物を投与する前、投与時、あるいは投与後に行うことができる。
【００７７】
理論に制限されることなく、架橋の破断によって、治療する動物からのポリアニオン性ポリマーの最終的な除去が容易になると考える。なぜなら、分子のサイズ（分子量）が縮小した断片は、架橋が破断すると形成され、小さな断片がより容易に除去されるからである（Ｙａｍａｏｋａ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、８４、３４９（１９９５））。連結剤の２つ以上のエチレン二重結合が官能基、たとえば加水分解する傾向があるエステルまたはアミドによって隔てられる場合、架橋の破断は容易になる。エステル結合を有する連結部分の例には、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ペンタエリスリトール、グリセロールおよびソルビトールなどの二価および多価アルコールの、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルがある。このような連結部分は市販されているか（たとえば、ペンタエリスリトールトリアクリレート、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌカタログ２４，６７９）、あるいは多価アルコールおよび塩化アクリロイルまたは塩化メタクリロイルから容易に調製することができる。２００と４０，０００の間の分子量を有するポリエチレングリコールのアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルも、連結部分として使用することができる。オリゴ糖のエチレン性不飽和誘導体、またはその還元産物を架橋剤として使用することができる。このタイプの非常に好ましい連結剤は、アリルスクロースである。それぞれのエチレン二重結合と連結剤の任意の他のエチレン二重結合の間に少なくとも１つのカルボネートまたはカルバメート基が存在する、連結部分も使用することができる。ビス−（２’−アクリロキシエチル）カルボネート、ペンタエリスリトールトリ（２’−アクリロキシエチル）ホルメート、およびＮ−（２−アクリロキシ）エチル−（２−アクリロキシ）エチルカルバメートは、カルボネート結合型およびカルバメート結合型連結部分の例である。不安定な架橋を有する架橋ポリアニオン性ポリマーも、エチレン二重結合が尿素基によって結合している連結部分を用いて調製することができる。Ｎ，Ｎ’−ジ（２’−アクリロキシエチル）尿素は、尿素結合型連結剤の一例である。乳酸をベースとする連結部分も使用することができる。１−（２−アクリロキシプロパノイル）−２−アクリロキシエタンは、このような連結剤の一例である。
【００７８】
非耐久性の共有結合による架橋は、ポリアニオン性ポリマーの製造後に、ポリアニオン性ポリマーを官能化させ、それを適切な連結剤と反応させることによって導入することができる。たとえば、構造ＩのＹがカルボキシル基であるとき、ポリマー中の０．１％〜１０％のカルボキシル基を、たとえば塩化チオニルの作用によって酸塩化物に官能化することができる。このようにして形成した酸塩化物基を、たとえばα，ω−ジアミンまたはα，ω−ジオール、たとえばポリエチレングリコールと反応させて、異なるポリマー鎖上にアミドまたはエステル基を介して共有結合性の架橋を形成することができる。架橋は、ポリアニオン性ポリマーの形成後に、ペンダント・ヒドロキシル基をポリアニオン性ポリマーに与え、これらをビスクロロギ酸、たとえばα，ω−ジオールのビスクロロギ酸エステルと反応させることによって導入することができる。ポリアニオン性ポリマーには、構造Ｉの１つまたは複数のモノマーと酢酸ビニルを重合させ、次にアセテート基を加水分解することによって、あるいは構造Ｉの１つまたは複数のモノマーと、たとえばメタクリル酸ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）を共重合させることによって、ペンダント・ヒドロキシル基を与えることができる。一般に、酢酸ビニルまたは共重合させるＨＥＭＡの量は、モル・ベースで１０００個の繰り返し単位当たり０．１〜１０のヒドロキシル基を与えるのに充分であろう。
【００７９】
架橋剤の量は、少なく保つことが好ましい。好ましい架橋ポリアニオン性ポリマーは水とミクロゲルを形成し、構造Ｉの１つまたは複数のモノマーと前記に論じたタイプの１つまたは複数のエチレン性不飽和連結部分の混合物を、重合させることによって製造される。使用する１つまたは複数の連結剤の量は、水と組み合わせるとミクロゲルを形成する架橋ポリアニオン性ポリマーを生成するのに有効である。エチレン性不飽和連結部分を使用して、ポリアニオン性ポリマーの形成時に架橋を形成するときは、１つまたは複数のエチレン性不飽和連結部分のエチレン二重結合は、１つまたは複数のモノマーと１つまたは複数の連結部分を組み合わせたエチレン性不飽和二重結合全体の、０．０２未満のモル分率、好ましくは０．０１未満のモル分率を占めることが好ましい。典型的には、エチレン性不飽和連結剤は、１つまたは複数のモノマーと１つまたは複数の連結部分を組み合わせたエチレン性不飽和二重結合全体の、０．００１以上のモル分率を占める。これらのモル分率は、エチレン性不飽和連結剤中のエチレン二重結合の名目上の数に基づいて計算し、前記に論じた市販のエチレン性不飽和連結部分１分子当たりの、二重結合の平均数の知られている変化を考慮して調整する。
【００８０】
本発明の加水分解性のポリマーは、これらの結合の加水分解によって、ポリマーの分子量を本来の分子量の１／２、１／４、１／８以下に低下させるために、加水分解性の結合の分布が設計されるように、調製することが好ましい。
【００８１】
いくつかの実施形態では、本発明の方法を実施する際に使用するポリアニオン性ポリマーは、少なくとも約１００、より好ましくは少なくとも約２００、さらに好ましくは少なくとも約４００、さらに好ましくは少なくとも約６００、さらに好ましくは少なくとも約７００の酸価を有しており、このときポリマーは、工業用に許容できる「乾燥した」調製物、たとえばポリマー、２％までの湿気、残存溶媒、または残存モノマーを含む調製物中にある。好ましい実施形態では、ポリアニオン性ポリマーは、工業用に許容できる乾燥した配合物中のポリマー１グラム当たり、０．００１モル以上、好ましくは０．００１４モル以上、より好ましくは０．０１４モル以上の塩基滴定官能基を有する。
【００８２】
ポリアニオン性ポリマーは、０．５％ｗ／ｖの中和した水性溶液（たとえばｐＨが６と８の間）中において、好ましくは少なくとも約２，０００ｃＰ、より好ましくは少なくとも約４，０００ｃＰ（２５℃で２０ｒｐｍ）の、マクロ粘度の指標であるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄのＲＶＦまたはＲＶＴ粘度を有する。これらの粘度のパラメータは、ポリマーの酸の形に関するものである。ポリマー溶液のマクロ粘度（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度）およびミクロ粘度に関する、Ｒ．Ｙ．Ｌｏｃｈｈｅａｄ他、Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｉｎ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｍｅｄｉａ、ｐｐ．１１３〜１４７、１９８９を参照のこと。しかしながら、一定の好ましい実施形態では、マクロ粘度はミクロ粘度の約１００，０００倍を超えず、好ましくは約１０，０００倍を超えない。
【００８３】
いくつかの実施形態では、架橋ポリアニオン性ポリマーは、９３４Ｐより９７１Ｐ、９７４Ｐより９３４Ｐの順で好ましい、ｃａｒｂｏｐｏｌ９７１Ｐ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９３４ＰおよびＣａｒｂｏｐｏｌ９７４ＰなどのＣａｒｂｏｐｏｌの商用名で、ＢＦＧｏｏｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ（Ｂｒｅｃｋｓｖｉｌｌｅ、ＯＨ）によって販売されているポリマーなどの、アニオン性モノマーの架橋ホモポリマーまたはコポリマーに類似している。これらのタイプのポリマーは、実質的に非環式である脂肪族のバックボーンを有しており、カルボキシポリメチレンまたはカルボマーと名づけられており、任意の適切な数のモノマーから構成されていてよく、特定の治療において、傷害により影響を受けた領域に施される調製物当たりで一定数のこのようなモノマー、または不定数のモノマーであってよい。さらにカルボキシポリメチレンは、ポリメチレンのバックボーンに結合した不定数のカルボキシル基を有することができる。連結剤として、ペンタエリスリトールのトリアリルエーテル（他のモノマーをベースとして０．１％〜２．５％、ｗ／ｗ）が適切である。
【００８４】
適切な塩をミクロゲルと組み合わせることができ、ミクロゲル自体は、ミクロゲルが接触する傷ついた角膜、腹膜、または任意の他の組織に害を引き起こさないという要件によって、その適性を決定する。適切な塩には、当分野で知られる生理学的濃度で提供されるときは特に、塩化カリウムまたは塩化ナトリウムがあるが、これらだけには限られない。
【００８５】
本発明の方法を実施する際に使用する組成物は、グリセロール、前述のカルボキシポリメチレン、および蒸留水を含むことができる。組成物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基、ジイソプロパノールアミン（ＤＩＰＡ）などのアルキルアミンを使用して、ｐＨ調整することができる。グリセロールの濃度が適切なストック溶液は蒸留水を用いて調製することができ、その残りが蒸留水である８７％（ｗ／ｗ）グリセロール溶液が好ましい。水酸化ナトリウムなどの塩基の適切な溶液のストック溶液、たとえばその残りが水である１０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム溶液も、蒸留水を用いて調製することができる。当分野でよく知られるように、ストック溶液の適切な希釈液を製造することによって、本発明の方法を実施する際に有用なミクロゲルは、好ましくは以下の範囲の前述した成分の最終濃度：（１）約０％〜約６０％（ｗ／ｗ）のグリセロール；（２）約０．１％〜約１０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．４％〜約７％、さらに好ましくは約１％〜約５％のカルボキシポリメチレン；を有し、調合物の残りは蒸留水である。水酸化ナトリウム、１０％ストックはｐＨ調整のために使用し、ほぼ中性に調整されたｐＨ、より好ましくは約７〜約７．８のｐＨ、さらに好ましくは約７．２〜約７．６のｐＨが結果として生じる。
【００８６】
本発明の方法の状況において使用する組成物は、たとえば治療する領域に関して局所的に施用するために有用である。あるいは、全身的および経口的処置方式も対象となる。ミクロゲルは、ペースト、ゼリーとして、あるいはシートの形で施用することができ、これらは体液によってｉｎ ｓｉｔｕで予備水和または水和させることができる。
【００８７】
一定の連結部分
本発明の一実施形態では、（ａ）３つ以上（たとえば５または６まで）の結合ヒドロキシルまたはチオールを有するＣ１〜Ｃ１２（好ましくはＣ１〜Ｃ１０またはＣ１〜Ｃ５）アルキレン、あるいは３つ以上の連結性ヒドロキシルを有する単糖または二糖のコアを、（ｂ）以下の式の環式ジエステルの３当量以上（たとえば８）と反応させる：
【化４８】
2004522808.tif 000047
上式でＲ１およびＲ２は独立にメチレンまたはエチレンであり、２つまでのＣ１〜Ｃ４アルキルで置換することができる。生成する多価コアは、前記のヒドロキシルまたはチオールに置換基−Ｒ３ｎを有する構造を有しており、式中ｎは０以上（０〜８など）であり、ｎ値の合計は少なくとも３〜８（３〜８など）であり、Ｒ３は独立に以下のものである：
【化４９】
2004522808.tif 000048
Ｒ１およびＲ２はメチレンであり、置換できることが好ましい。置換体はＣ１〜Ｃ２アルキルであることが好ましい。開いた環式ジエステルからの末端ヒドロキシルが反応して、後のフリーラジカル重合に反応性があるように適合させた（したがってポリアニオン性ポリマー・セグメントを生成するように適合させた）エステルまたはエーテル結合不飽和部分でヒドロキシルを置換する。この部分は、たとえば塩化アクリロイルを用いて形成することができるような、エステル結合アクリロイル基であることが好ましい。ｎの平均は１または２であることが好ましい。コアの少なくとも８０％、９０％、９５％または９８％以上の結合ヒドロキシルまたはチオールが、このように反応することが好ましい。１つの好ましいコアはペンタエリスリトールである。
【００８８】
後のフリーラジカル重合に反応性があるように適合させた末端不飽和部分を有する、任意の多価コア（本明細書のいずれかの項に記載される任意のもの）で始めると、後のフリーラジカル重合は、ポリアニオン性ポリマー・セグメントを９０％以上のセグメントの分子量が５０ｋｄまたは４０ｋｄ以下になるように制限するように適合させること（たとえば鎖延長停止剤によって）が好ましい。一実施形態では、９５％、９８％以上のセグメントがこれらのサイズ制限中に入る。平均分子量は２０ｋｄ〜４０ｋｄ、または２５ｋｄ〜３５ｋｄであることが好ましい。適切な連鎖停止剤は、当分野で知られている。
【００８９】
したがって本発明の一実施形態では、ポリアニオン性ポリマーは、加水分解性の結合を含む多価架橋剤によって架橋した、これらのサイズのポリアニオン性セグメントを有する。
【００９０】
コア部分は、このような式（５２）の化合物を溶解させるのに有効な高温、ラクチドについては１２０℃において、式（５２）の化合物と反応させることができ、この反応はたとえば２０時間以上行う。後のフリーラジカル重合に反応性があるように適合させた連結部分の形成の一例は、周囲温度におけるトリエチルアミンの存在下でのジクロロメタン中での塩化アクリロイルとの反応である。
【００９１】
他の好ましい加水分解性のポリマーであるポリアニオン性ポリマーには、２つ以上の直鎖状に結合したポリアニオン性セグメントを含む任意のポリマーがあり、これらの結合は、手法ＩＶで前述したのと同様に、ポリアニオン性セグメントの末端オキソまたはチオ部分に結合する加水分解性の連結部分を介したものである。セグメントは、ここに記載した１つまたは複数のサイズ制限内のものであることが好ましい。ポリアニオン性セグメントのこれらの直鎖状マルチマーを、加水分解性の連結部分を用いてさらに架橋させることができる。
【００９２】
他の好ましい加水分解性のポリマーでは、カルボキシレートを提供するモノマーのサンプリング（たとえば２０個の中の１つ）用のカルボキシレートを含むポリアニオン性ポリマーを誘導体に変え、アミド、エステルまたはチオエステル結合を介して−Ｘ−Ｒ４−Ｙ−Ｈに結合させ、ＸおよびＹは独立にＳ、ＯまたはＮＨであり、Ｒ４は２つまでのＣ１〜Ｃ４アルキルで置換することができる直鎖Ｃ１〜Ｃ１０（好ましくはＣ１〜Ｃ５）アルキルである。ポリアニオン性ポリマーへの一端の選択的な付加を容易にする異なる反応性を与えるために、ＸとＹは異なることが好ましい。しかしながら、ＸとＹが同じである場合でも、保護基の化学的性質（同時係属のＡｔｔｏｒｎｅｙ Ｄｏｃｋｅｔ ３１４５７２〜１０３Ｃ中の例示を参照のこと）を使用して、この選択的な結合を得ることができる。次いで、ＹＨは、末端アクリレートまたはアクリルアミド部分を有する架橋剤（連結部分）を用いたＭｉｃｈｅａｌ付加によって反応する。したがって、連結部分は以下の構造を有する：
【化５０】
2004522808.tif 000049
上式でＹ２はＳ、ＯまたはＮＨ（好ましくはＯまたはＮＨ）、ｎは２以上（たとえば４、５または６まで）であり、Ｒ５はＣ、Ｈ、およびＯ、ＳまたはＮであってよい２つ以上のヘテロ原子を含む加水分解性の連結部分であり、Ｏ、ＳまたはＮ原子がすべて加水分解性の結合またはエーテルまたはチオエーテル結合と関係がある。Ｒ５はＰＡＰ（ＰＥＧなど）のセグメントであってよいか、あるいはこれを含んでよく、前述した好ましい範囲内の分子量を有することが好ましい。ＰＡＰ以外でも、存在する可能性はないかもしれないが、Ｒ５は５，０００未満、より好ましくは１，０００未満の分子量を有することが好ましい。Ｒ５の多数の例を本明細書に記載する。
【００９３】
いくつかの他の連結部分
連結部分は前に同定した基を含み、その合成化学物質を以下の考察において同定する。
【００９４】
いくつかの実施形態では、本発明の連結部分は以下の基を含むことができる：
【化５１】
2004522808.tif 000050
四角い括弧の外側に延びている線は、隣接する部分への結合のポイントを示し、ｎは１と６の間の整数であり、Ｒは直鎖状または分枝状である（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖であり、Ｓ、ＮおよびＯからなる群から選択される１つまたは複数のヘテロ原子で場合によっては置換されている。さらに、本発明の連結部分または連結剤は「Ｃｎ」を含むことができ、これはＣ１〜Ｃ４アルキレン基のｎ個の繰り返しを表す。
【００９５】
いくつかの実施形態では、本発明の連結部分は以下の式に従って書くことができ、Ａ、Ｂ、Ｃｎ、Ｄ、Ｄ’およびＥは前に定義したものであり、Ｘ、Ｘ’、Ｘ”、Ｙ、Ｙ’、Ｙ”およびＹ’’’は独立にＳ、ＮおよびＯである。一実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩに従って書くことができる：
【化５２】
2004522808.tif 000051
上式でＸ、Ｘ’、ＹおよびＹ’は前に定義したものであり、Ｚ０、Ｚ、Ｚ’およびＺ”は独立にＡ、ＢまたはＥ−Ｙ−Ｃｎ−Ｙ’−Ｂである。
【００９６】
いくつかの実施形態では、本発明の連結部分は以下の式に従って書くことができ、Ａ、Ｂ、Ｃｎ、Ｄ、Ｄ’およびＥは前記に定義したものであり、Ｘ、Ｘ’、Ｘ”、Ｙ、Ｙ’およびＹ”は独立にＳ、ＮおよびＯである。Ｃｎ’は前記のＣｎのように定義されるが、鎖の長さがＣｎとは異なる。
Ｂ−Ｘ−Ｃｎ−Ｘ’−Ｅ−Ｃｎ’−Ｙ−Ｂ
Ｂ−Ｘ−Ｃｎ−Ｘ’−Ｂ
Ｂ−Ｘ−Ｂ
Ｂ−Ｘ−Ｄ−Ｘ’−Ｃｎ−Ｙ−Ｂ
Ｂ−Ｘ−Ｃｎ−Ｘ’−Ｄ−Ｙ−Ｄ’
Ｂ−Ｘ−Ｃｎ−Ｘ’−Ｄ−Ｙ−Ｂ
Ｂ−Ｘ−Ｃｎ−Ｘ’−Ｄ−Ｙ−Ｄ−Ｙ’−Ｂ
【００９７】
いくつかの実施形態では、本発明の連結部分は以下の式に従って書くことができ、Ａ、Ｂ、Ｃｎ、Ｄ、Ｄ’、Ｘ、Ｘ’、Ｘ”、Ｙ、Ｙ’、およびＹ”は前記に定義したものであり、Ｙ’’’はＯ、ＳまたはＮであってよく、ｎ、ｍ、ｑおよびｒは独立に０、あるいは１より大きい整数であり、Ｐは本発明中に記載した任意のポリマーであり、ＺおよびＺ’は独立に以下の式の１つの官能基であり、Ｘは式ＩＩＩのポリマー鎖の本体に結合している：
【化５３】
2004522808.tif 000052
上式でＺおよびＺ’は以下のものからなる群から独立に選択される：
−Ｘ−Ｅ−Ｙ−Ｃｎ−Ｙ’−Ｂ
−Ｘ−Ｂ
−Ｘ−Ｅ−Ｙ−Ｄ’
−Ｘ−Ｅ−Ｙ−Ｄ−Ｘ’−Ｃｎ−Ｘ”−Ｂ
−Ｘ−Ｄ’
−Ｘ−Ｄ−Ｙ−Ｂ
−［Ｘ−Ｄ−Ｙ−Ｄ］ｒＯＨ
−［Ｘ−Ｄ−Ｙ−Ｄ］ｒＸ’−Ｂ
−［Ｘ−Ｄ−Ｙ−Ｄ］ｒＹ−Ｃｎ−Ｙ’−Ｄ’
−Ｘ−Ｅ−Ｙ−Ｐ
−Ｘ−Ｅ−Ｙ−Ｃｎ−Ｙ’−Ｅ−Ｐ
−Ｘ−Ｅ−Ｘ’−Ｄ−Ｙ−Ｄ−Ｙ’−Ｐ
−Ｘ−Ｅ−Ｙ−Ｄ−Ｘ’−Ｄ−Ｙ’−Ｅ−Ｘ”−Ｄ−Ｙ”−Ｄ−Ｙ’’’−Ｐ
−Ｘ−Ｄ−Ｙ−Ｄ−Ｘ’−Ｅ−Ｙ’−Ｐ
【００９８】
いくつかの実施形態では、本発明の連結部分は以下の式に従って書くことができ、Ａ、Ｂ、Ｃｎ、Ｄ、Ｄ’、Ｘ、Ｘ’、Ｘ”、Ｙ、Ｙ’、Ｙ”、Ｙ’’’、Ｐ、ｍ、ｎ、ｑまたはｒは前に定義したものであり、ＨＯは末端ヒドロキシメチル基であり、Ｐ’は本発明中に記載した任意のポリマーである：
Ｐ−Ｘ−Ｄ−Ｙ−Ｄ’
Ｐ−Ｅ−Ｘ−Ｃｎ−Ｙ−Ｅ−Ｐ’
Ｐ−Ｘ−Ｅ−Ｙ−Ｐ’
Ｐ−Ｅ−Ｘ−Ｅ−Ｐ
ＨＯ−Ｃｎ−Ｘ−Ｄ−Ｏ−Ｄ’
Ｐ−Ｘ−Ｃｎ−Ｘ’−Ｄ−Ｙ−Ｄ’
Ｐ−Ｘ−Ｅ−Ｘ’−Ｃｎ−Ｘ”−Ｄ−Ｙ−Ｄ−Ｙ”−Ｅ−Ｙ’’’−Ｐ
Ｐ−Ｅ−Ｘ−Ｃｎ−Ｘ’−Ｄ−Ｙ−Ｄ−Ｙ’−Ｅ−Ｐ
Ｘ−Ｐ−Ｙ
−［Ｐ−Ｘ−Ｅ−Ｙ−］ｒ
−［（Ｐ−Ｘ−Ｅ−Ｘ’）ｑ−Ｙ−Ｃｎ−Ｙ’−Ｅ−Ｘ”］ｒ−
Ｄ’−Ｘ−Ｄ−Ｘ’−Ｐ−Ｙ−Ｄ−Ｙ”−Ｄ’
−（Ｘ−Ｄ−Ｘ’−Ｄ−Ｘ”−Ｐ−Ｙ−Ｄ−Ｙ’−Ｄ−Ｙ”−Ｅ）ｒ−
−（Ｘ−Ｐ−Ｙ−Ｄ−Ｙ”−Ｄ−Ｙ”−Ｅ）ｒ−
−Ｐ−Ｘ−Ｃｎ−Ｅ−Ｘ’−Ｃｎ−Ｙ−Ｅ−Ｃｎ−Ｙ’−
−（Ｐ−Ｘ−Ｃｎ−Ｅ−Ｘ’−Ｃｎ−Ｙ−Ｅ−Ｃｎ−Ｙ’−）ｒ−
【００９９】
本発明の方法は、適切な抗生物質を用いる、冒された組織の予備治療または同時治療、あるいはこの両方を含むことができる。適切な抗生物質は、生理学的条件中に置かれたときに、その効能を保持している抗生物質である。いくつかの抗生物質は組織に局所的に使用するのが好ましく、これにはシプロフロキサシンなどがあるが、これだけには限られない。抗生物質は、多官能性ヒドロラーゼを用いてあるいは用いずに、ミクロゲルを使用して治療剤中に含ませることができる。
【０１００】
【実施例】
以下の実施例は本発明を例示するものであるが、制限するものではない。ここで本発明を、たとえば具体的な好ましい実施形態に関してさらに詳細に記載するが、これらの実施形態は例示のみを意図するものであり、本発明は本明細書に列挙した物質、条件、要素または方法のパラメータなどに制限されるものではないことは理解されよう。
【０１０１】
実施例１．
この実施例では、本発明の文脈で使用するヒドロゲルおよびミクロゲルを調製するための方法を述べる。
【０１０２】
したがって、使用した化学物質および材料は以下の通りであった：グリセロール（Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ＧＥＲＭＡＮＹ）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリアニオン性ポリマー（ＢＦＧｏｏｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｂｒｅｃｋｓｖｉｌｌｅ、ＯＨ）、ジイソプロパノールアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）、蒸留水、および１０％水酸化ナトリウム。成分である化学物質の最終濃度は、グリセロール・ストックは２３．５％ｗ／ｖ（これは８７％ｗ／ｗ）、所望のポリアニオン性ポリマーは０．８％ｗ／ｖであり、蒸留水および水酸化ナトリウム（１０％）またはジイソプロパノールアミンを使用して、ｐＨを７．４に調整し、体積を合わせた。
【０１０３】
標準的な滅菌手順を使用して、少量のｃａｒｂｏｐｏｌを、プロペラ型攪拌機を用いてゆっくりと攪拌しながら蒸留水と混合させた。攪拌は、粉末が溶けるまで続けた。任意の捕獲した空気を、圧力を低下させること（水作動型真空計）によって除去した。ゆっくりと攪拌しながらグリセロールを加え、ｐＨを測定し、１０％ＮａＯＨ溶液またはジイソプロパノールアミンを使用して、組成物のｐＨを７．４に調整した。ゲル化が起こり、はっきりした透明のミクロゲルが結果として生成した。生成したミクロゲルは４℃で保存した。
【０１０４】
同じ方法を使用して、ただし量の重量−重量測定によって、以下の１０ｇのバッチを製造した：
【表１】
2004522808.tif 000053
＊Ｍｏｎｓａｎｔｏから提供されているＫｅｌｔｒｏｌ−Ｔ。
【０１０５】
実施例２：化合物（５）、（６）、（７）および（８）を調製するための反応スキーム：
２−アミノエチルアクリレートヒドロクロリド（５）の調製
２−アミノエタノール（Ｆｌｕｋａ）のアミノ基は、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ ａｎｄ Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ［Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ ａｎｄ Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ、Ｔｈｅ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ １９９４］によると、ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル基（Ｂｏｃ）によって保護されている。簡潔には、２−アミノエタノールを１ＭのＮａＯＨおよびジオキサン中に溶かした溶液（１／１，ｖ／ｖ）に、０．９５ｅｑのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを一適ずつ加える。１時間攪拌した後、ジオキサンを真空中で除去し、水性溶液を１ＭのＫＨＳＯ４を用いて酸性にし、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、真空中で濃縮させ、Ｂｏｃ−保護型２−アミノエタノールを得る。
【０１０６】
ＢＯＣ−２−アミノエタノールをＤＣＭ中に溶かした溶液に、２当量（「ｅｑ」）トリエチルアミン（ＴＥＡ，Ｆｌｕｋａ）および１．１ｅｑの塩化アクリロイル（Ａｌｄｒｉｃｈ）を加える。３〜４時間暗所で攪拌した後、トリエチルアミンヒドロクロリド塩を中性アルミナの濾過によって除去し、濾過物を真空中で濃縮させる。粗生成物を酢酸エチル中に再溶解させる。有機層を水、１ＭのＫＨＳＯ４、５％のＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、真空中で濃縮させ、Ｂｏｃ−２−アクリル酸アミノエチルを得る。
【０１０７】
Ｂｏｃ基は、ＨＣｌをエーテル中に溶かした飽和溶液を、Ｂｏｃ−２−アクリル酸アミノエチルをＤＣＭ中に溶かした攪拌溶液に加えることによって除去する。１〜２時間攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮させ、２−アミノエチルアクリレートヒドロクロリドを得る。
【０１０８】
（６）、（７）および（８）の調製
２−アクリル酸ヒドロキシエチル（化合物（４）、Ｐｏｌｙｓｉｅｎｃｅｓ）および２−アクリル酸アミノエチル（化合物（５）、その調製は前を参照のこと）は、（トリ）ホスゲンまたは１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）との反応によって、二量体化させることができる。
【０１０９】
ホスゲンを用いた（６）の調製
ホスゲン（１．１ｅｑ）をトルエン中に溶かした溶液（Ｆｌｕｋａ，トルエン中２０％ホスゲン）に、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）中に溶かした化合物（４）（１ｅｑ）とジエチルプロピルアミン（「ＤｉＰＥＡ」）（１．２ｅｑ）の混合物を、３０分間かけてゆっくりと加える。さらに１０分攪拌した後、化合物（４）（１ｅｑ）とＤｉＰＥＡ（１．２ｅｑ）をＤＣＭ中に溶かした溶液を少しずつ加える。反応混合物を一晩攪拌し、真空中で濃縮させ、残渣を酢酸エチル中に再溶解させる。有機層を１ＭのＫＨＳＯ４、５％のＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、真空中で濃縮させる。生成物は、カラム・クロマトグラフィを使用して精製する。
【０１１０】
ＣＤＩを用いた（７）の調製
ＣＤＩ（１．１．ｅｑ）をＤＣＭ中に溶かした溶液に、ＤＣＭ中に溶かした化合物（４）（１ｅｑ）とＤｉＰＥＡ（１．２ｅｑ）の混合物を、３０分間かけてゆっくりと加える。さらに１０分攪拌した後、化合物（５）（１ｅｑ）とＤｉＰＥＡ（２．２ｅｑ）をＤＣＭ中に溶かした溶液を少しずつ加える。反応混合物を６０時間攪拌し、真空中で濃縮させ、残渣を酢酸エチル中に再溶解させる。有機層を１ＭのＫＨＳＯ４、５％のＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、真空中で濃縮させる。生成物は、カラム・クロマトグラフィを使用して精製する。
【０１１１】
トリホスゲンを用いた（８）の調製
トリホスゲン（０．３７ｅｑ）をＤＣＭ中に溶かした溶液に、ＤＣＭ中に溶かした化合物（５）（１ｅｑ）とＤｉＰＥＡ（２．２ｅｑ）の混合物を、３０分間かけてゆっくりと加える。さらに１０分攪拌した後、化合物（５）（１ｅｑ）とＤｉＰＥＡ（２．２ｅｑ）をＤＣＭ中に溶かした溶液を少しずつ加える。反応混合物を一晩攪拌し、真空中で濃縮させ、残渣を酢酸エチル中に再溶解させる。有機層を１ＭのＫＨＳＯ４、５％のＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、真空中で濃縮させる。生成物は、カラム・クロマトグラフィを使用して精製する。
【０１１２】
実施例３：化合物（２１）、（２４）、（２５）、（２６）および（２７）を調製するための反応スキーム
化合物（２１）の調製
ＰＥＧ（１ｅｑのＯＨ）をトルエン中に溶解させ、Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋ水分離器を使用して１時間の共沸蒸留によって乾燥させた。反応混合物を５０℃に冷却した後に、４ｅｑの塩化アクリロイルおよび４．４ｅｑのＴＥＡを加えた。４時間から一晩暗所で攪拌した後、トリエチルアミンヒドロクロリド塩を中性アルミナの濾過によって除去した。２０ｅｑの炭酸ナトリウムを濾過物に加えた後に、混合物を２時間攪拌し、次いでＨｙｆｌｏ（登録商標）濾過助剤によって濾過した。濾過物を真空中で濃縮させ、残渣を最少量のＤＣＭ中に再溶解させた。攪拌した氷冷エーテル中でＤＣＭ溶液を沈殿させることによって生成物を得て、真空中で乾燥させた。
【０１１３】
化合物（２４）および（２６）の調製
ＰＥＧ（１ｅｑのＯＨ）をトルエン中に溶解させ、Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋ水分離器を使用して１時間の共沸蒸留によって乾燥させた。反応混合物を５０℃に冷却した後に、化合物（２４）を得るためにＬ−ラクチド（１ｅｑ）、化合物（２６））を得るためにｎ ｅｑを加えた。混合物を１時間の共沸蒸留によって乾燥させ、冷却した。反応混合物の温度が約５０℃になったときに、１ｅｑのＣａＨ２を加え、反応混合物を一晩還流させた。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮させ、残渣を最少量のＤＣＭ中に再溶解させた。攪拌した氷冷エーテル中でＤＣＭ溶液を沈殿させることによって生成物を得て、真空中で乾燥させた（収率８０％〜１００％）。
【０１１４】
化合物（２５）および（２７）の調製
化合物（２４）および（２６）を、化合物（２１）の調製に関する前に記載した手順に従ってアクリル化させた。収率は７０〜８０％であった。
【０１１５】
実施例４：化合物（３０）を調製するための反応スキーム
ＰＥＧジアクリレートをＭｉｃｈａｅｌタイプの付加によってチオール−官能化ＰＡＡに結合させることにより、化合物（３０）を調製した。
【０１１６】
Ｓ−トリチル−システアミンの調製
システアミン塩酸塩（Ｆｌｕｋａ）のチオール基は、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ ａｎｄ Ｂｏｄａｎｓｚｋｙによると、トリフェニルメチル（ｔｒｉｔｙｌ）基によってほぼ保護された。簡潔には、１ｅｑのシステアミン塩酸塩を、加熱下で（６０℃まで）ＤＭＦ中に溶解させた。溶液を４０℃に冷却した後、１．１ｅｑのトリフェニルメタノール（Ｆｌｕｋａ）を加えた。反応混合物を６０℃で３０分間攪拌し、次いで室温に冷却した。１．１ｅｑの三フッ素化ホウ素エーテル化合物を加えた後に、反応混合物を８０℃で攪拌した。反応が終了した後、ＴＬＣに従って溶媒を真空中で除去した。固体生成物を５％のＮａＨＣＯ３中に分散させ、水層中に固体が存在しなくなるまで酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、真空中で濃縮させ、８７％の未生成物を生成した。その生成物を水中に溶解させ、１ＭのＫＨＳＯ４を用いてわずかに酸性にし、沈殿を生じさせ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中で再結晶化させ、７５％の収率で白い結晶を得た。
【０１１７】
Ｓ−トリチル−２−メルカプトエチルアクリルアミドの調製
Ｓ−トリチル−システアミンをＤＣＭ中に溶かした溶液に、２ｅｑのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤｉＰＥＡ，Ｆｌｕｋａ）および１．１ｅｑの塩化アクリロイル（Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。３〜４時間暗所で攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮させ、未生成物を酢酸エチル中に溶解させた。有機層を水、１ＭのＫＨＳＯ４、５％のＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、真空中で濃縮させ、Ｓ−トリチル−２−メルカプトエチルアクリルアミドを定量的な収率で得た。
【０１１８】
チオール誘導型ＰＡＡの調製
チオール誘導型ＰＡＡを、１９ｅｑのＴＥＡの存在下において、重合開始剤として（モノマー／重合開始剤１００／１，ｍｏｌ／ｍｏｌ）２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（「ＡＩＢＮ」）を使用する、トルエン中でのアクリル酸（ＡＡ，１９ｅｑ）とＳ−トリチル−２−メルカプトエチルアクリルアミド（１ｅｑ）のラジカル共重合によって得た。６０℃で一晩攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮させた。生成物は、水性ＮａＯＨおよび水に対する透析によって精製した。凍結乾燥後、Ｐ（ＡＡ−ｃｏ−Ｓ−トリチル−２−メルカプトエチルアクリルアミド）を得た。
【０１１９】
トリチル基は、ｐＨ１まで、Ｐ（ＡＡ−ｃｏ−Ｓ−トリチル−２−メルカプトエチルアクリルアミド）とトリイソプロピルシラン（トリチル基に関して１０ｅｑ）の水溶液に、ＴＦＡを加えることによって除去する。ポリマーは希釈ＨＯＡｃおよび水に対する透析によって精製し、凍結乾燥によって得る。
【０１２０】
化合物（３０）の調製
アクリレート化したＰＥＧ（たとえば化合物２１、２５、または２７）をＭｉｃｈａｅｌタイプの付加によってチオール−官能化ＰＡＡに結合させることにより、化合物（３０）を調製する。たとえばＰＢＳ（ｐＨ８）中では、１ｅｑのチオール基は１ｅｑのアクリレート基と反応する。
【０１２１】
実施例５：化合物（３５）を調製するための反応スキーム
エチレングリコール結合を介して架橋したＰＡＡを、たとえば５００／１（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の比で、ＡＡとエチレングリコールジアクリレート（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）のラジカル共重合によって得ることができる。この共重合は、ＡＩＢＮを重合開始剤として使用して、有機溶媒（トルエン）中で行うことができる。ポリマーは氷冷エーテル中での沈殿によって精製し、真空中で乾燥させる。
【０１２２】
共重合は、４，４’−アゾビス（４−シアノペンタン酸）を重合開始剤としてを使用して、水性媒質中で行うこともでき、その後ポリマーを水に対する透析によって精製する。
【０１２３】
実施例６：化合物（４０）を調製するための反応スキーム
化合物（３８）の調製
エチレングリコール（１ｅｑのＯＨ）をトルエン中に溶解させ、Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋ水分離器を使用して１時間の共沸蒸留によって乾燥させる。反応混合物を５０℃に冷却し、Ｌ−ラクチド（１ｅｑ）を加える。混合物を１時間の共沸蒸留によって乾燥させ、冷却した。反応混合物の温度が約５０℃になったときに、１ｅｑのＣａＨ２を加え、反応混合物を一晩還流させる。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮させ、化合物（３８）を得る。
【０１２４】
化合物（４０）の調製
化合物（３８）（１ｅｑ）およびＰＡＡ（５００ｅｑのＣＯＯＨ）をＤＣＭ中に溶かした溶液に、１ｅｑのジイソプロピルカルボジイミドおよび１ｅｑのジメチルアミノピリジンを加える。反応混合物を一晩攪拌する。溶媒を真空中で除去し、未生成物を最少量のＤＣＭ中に再溶解させる。氷冷ジエチルエーテル中での沈殿によって生成物を単離し、真空中で乾燥させる。
【０１２５】
実施例７：化合物（４３）を調製するための反応スキーム
ホスゲンを用いた（４３）の調製
ホスゲン（１．１ｅｑ）をトルエン中に溶かした溶液（Ｆｌｕｋａ，トルエン中２０％ホスゲン）に、ＤＣＭ中に溶かした化合物（４１）（１ｅｑ ＯＨ）とＤｉＰＥＡ（１．２ｅｑ）の混合物を、３０分間かけてゆっくりと加える。さらに１０分攪拌した後、ＰＥＧ（１ｅｑ ＯＨ）とＤｉＰＥＡ（１．２ｅｑ）をＤＣＭ中に溶かした溶液を少しずつ加える。反応混合物を一晩攪拌し、真空中で濃縮させ、残渣を最少量のＤＣＭ中に再溶解させる。氷冷ジエチルエーテル中での沈殿によって生成物を単離し、真空中で乾燥させる。
【０１２６】
実施例８：化合物（４４）、（４５）、および（４６）を調製するための反応スキーム
化合物（４４）の調製
化合物（４１）（１ｅｑ ＯＨ）をトルエン中に溶解させ、Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋ水分離器を使用して１時間の共沸蒸留によって乾燥させる。反応混合物を５０℃に冷却し、１ｅｑのＬ−ラクチドを加えた。混合物を１時間の共沸蒸留によって乾燥させ、冷却する。反応混合物の温度が約５０℃になったときに、１ｅｑのＣａＨ２を加え、反応混合物を一晩還流させる。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮させ、残渣を最少量のＤＣＭ中に再溶解させる。攪拌した氷冷エーテル中でＤＣＭ溶液を沈殿させることによって生成物を得て、真空中で乾燥させる。
【０１２７】
ホスゲンを用いた化合物（４５）の調製
ホスゲン（１．１ｅｑ）をトルエン中に溶かした溶液（Ｆｌｕｋａ，トルエン中２０％ホスゲン）に、ＤＣＭ中に溶かした化合物（４４）（１ｅｑ ＯＨ）とＤｉＰＥＡ（１．２ｅｑ）の混合物を、３０分間かけてゆっくりと加える。さらに１０分攪拌した後、化合物（４４）（１ｅｑ ＯＨ）とＤｉＰＥＡ（１．２ｅｑ）をＤＣＭ中に溶かした溶液を少しずつ加える。反応混合物を一晩攪拌し、真空中で濃縮させ、残渣を最少量のＤＣＭ中に再溶解させる。氷冷ジエチルエーテル中での沈殿によって生成物を単離し、真空中で乾燥させる。
【０１２８】
ＣＤＩを用いた化合物（４６）の調製
ＣＤＩ（１．１ｅｑ）をＤＣＭ中に溶かした溶液に、ＤＣＭ中に溶かした化合物（４１）（１ｅｑ ＯＨ）とＤｉＰＥＡ（１．２ｅｑ）の混合物を、３０分間かけてゆっくりと加える。さらに１０分攪拌した後、化合物（４４）（１ｅｑ ＯＨ）とＤｉＰＥＡ（１．２ｅｑ）をＤＣＭ中に溶かした溶液を少しずつ加える。反応混合物を６０時間攪拌し、真空中で濃縮させ、残渣を最少量のＤＣＭ中に再溶解させる。氷冷ジエチルエーテル中での沈殿によって生成物を単離し、真空中で乾燥させる。
【０１２９】
前述の実施例は本発明の実施および有用性を示すためのものであり、決して本発明の範囲を制限するものとして解釈すべきではない。
【０１３０】
本明細書で引用した特許および特許出願を含むがこれらだけには限られない、すべての刊行物および参照文献は、それぞれ個々の刊行物または参照文献が充分に述べられているものとして参照によって本明細書に組み込まれていることが具体的かつ個別に示されるように、参照によってその全容を本明細書に組み込んである。本出願が優先権を主張する任意の特許出願も、刊行物および参照文献に関する前述の方式で参照によってその全容が組み込まれている。
【０１３１】
好ましい実施形態を強調しながら本発明を記載してきたが、好ましいデバイスおよび方法の変形形態を使用することができ、本発明を本明細書で具体的に記載した以外の方法で実施することができることが意図されることは、当業者には明らかであろう。したがって本発明は、以下の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神および範囲中に含まれる、あらゆる変更形態を含む。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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