(57)【要約】【化１】2004522806.tif 000010手術、特に眼科手術に用いられる、接着剤組成物は、一般式（Ｉ）のシアノアクリレートおよび一般式（ＩＩ）のアクリレート化合物（式中、Ｒ４はアルキレン基であり、Ｙはシクロアルキル基またはＹ＝ＯＲであり、Ｒ＝Ｈまたはアクリロイルである）の混合物を含む。このタイプの組成物は、（ａ）接合における取り扱いが容易であることによる、より長い治療時間；（ｂ）治療により生ずる生成物がより柔軟であること；（ｃ）約１月で組織から治療生成物が取り除かれ、それにより治癒が促進される傾向にあること；（ｄ）実質的に治療における反応は非発熱的であり、それにより組織への熱によるダメージが妨げられること、を含む、単純なシアノアクリレート接着剤を上回るいくつかの利点を有する。
2004522806.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
接着剤組成物であって、
（ａ）  少なくとも１種の、一般式：
【化１】
2004522806.tif 000008
（式中、Ｒ１は、アルキル基または−Ｒ３−ＯＲ２基であり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ、アルキルおよびアルキレン基である）
のシアノアクリレート（１）；および
（ｂ）  少なくとも１種の、一般式：
【化２】
2004522806.tif 000009
（式中、Ｒ４は、アルキレン基であり、Ｙはシクロアルキル基またはＹはＯＲであり、ここでＲは、Ｈまたはアクリロイルである）
のアクリレート（２）；
を含む、前記接着剤組成物。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３０アルキル基または−Ｒ３−ＯＲ２基であり、Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ３０アルキル基である、請求項１に記載の接着剤組成物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基または−Ｒ３−ＯＲ２基であり、Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基である、請求項２に記載の接着剤組成物。
【請求項４】
化合物（１）が、シアノアクリル酸エチル、シアノアクリル酸ｎ−ブチル、シアノアクリル酸ｓｅｃ−ブチル、シアノアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、シアノアクリル酸エトキシメチル、シアノアクリル酸メトキシエチルおよびそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の接着剤組成物。
【請求項５】
Ｒ４がＣ２−Ｃ８アルキレン基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の接着剤組成物。
【請求項６】
Ｙが末端−ＯＨ基である、請求項５に記載の接着剤組成物。
【請求項７】
Ｒ４がＣ４−Ｃ７アルキレン基である、請求項６に記載の接着剤組成物。
【請求項８】
Ｒ４がＣ６Ｈ１２である、請求項７に記載の接着剤組成物。
【請求項９】
Ｒがアクリレートであり、Ｒ４がＣ２Ｈ４である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の接着剤組成物。
【請求項１０】
化合物（１）の化合物（２）に対する体積比が３：７と７：３の間に含まれる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の接着剤組成物。
【請求項１１】
アクリル酸６−ヒドロキシヘキシルおよびシアノアクリル酸ｎ−ブチルを４：６の体積比で含む、請求項１に記載の接着剤組成物。
【請求項１２】
手術において生物組織を接合するための組織適合性の接着剤組成物の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項１３】
眼科手術において結膜を強膜に接合するための組織適合性の接着剤組成物の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、生物組織の結合に関するものであり、特に、種々のアクリレート／シアノアクリレート混合物を含む、いくつかのアクリル系接着剤の組成物に関する。本発明は、接着剤組成物を製造する手順およびそれらを手術に使用する手順にも関する。
【０００２】
本発明の背景
一般に手術における縫合は、開裂されたまたはあるタイプの偶発性外傷を受けた生物組織を修復するための安全な方法である。手術における縫合の役目は、分離した領域を封止し、自然治癒の過程を促進することである。しかし、縫合は傷に対しての付加的な外傷を伴うものであり、例えば、大量の生物組織が失われた場合または該組織が弱まっている場合は、時折実行できないこともある。従って、従来の縫合の代替物の研究は、現在外科において興味を持たれている分野である。外科の複数の分野において広く有効である、組織適合性の接着剤を得るための試みが繰り返しなされている。
【０００３】
一般に、縫合に対して接着剤による結合の有利な点は以下のようにまとめられる：
組織の結合がすばやく達成される；
傷または切開の縁部を分離しようとする力を均等に分散させる；
縫合に伴う付加的な外傷が避けられる；
微生物の混入の危険性を、傷または切開を完全にふさぐことにより低減させる；
接着剤の使用は、処置が困難な傷の中間領域（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  ａｒｅａ）の充填を可能にする；および
塗布した接着剤の過剰な分は、治癒した傷から取り除かれる。
【０００４】
近年におこったブレークスルーは驚くべきものであり、実際に手術の全ての分野で、伝統的な縫合を使用していたいくつかの治療方法における異なる接着剤の使用についての文献が存在する。いくつかの重要な例は以下の通りである：
１．  心臓血管手術
シアノアクリレート接着剤は、血管および微少血管の接合の形成に用いられている。いくつかの微少血管の融着（ａｎａｓｔｏｍｏｓｅｓ）は、その位置においてのポリエチレングリコールシールを使用し、およびフィブリン（ｆｉｂｒｉｎ）接着剤を使用することにより行われた。この接着剤は、大血管転位における人工血管の融着、および血管人工器官の移植、および手術中の止血にもまた用いられた。
【０００５】
２．  胸部手術
フィブリン接着剤は、食道と胃の吻合（ｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｇａｓｔｒｉｃ  ａｎａｓｔｏｍｏｓｅｓ）を塞ぐこと、４つの食道の（ｔｅｔｒａｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ）および気管支−食道の瘻孔（ｆｉｓｔｕｌａｅ）を閉じること、そしてついには、転移に起因して繰り返し手術による切除をした際の肺の外および内における異常を塞ぐことにも用いられた。シアノアクリル酸接着剤は、横隔膜表面を通してのおよび気管支−胸膜の損傷における液の漏出を抑えることに用いられている。
【０００６】
３．  婦人科における手術
フィブリン接着剤は、時期尚早に損傷した膜の修復、および子宮出血を抑えることに用いられた。
【０００７】
４．  生殖器−子宮、形成、神経および耳鼻咽喉の手術
フィブリン接着剤は、尿道の吻合を封止すること、移植片を保持すること、末梢神経の保持および鼓膜形成術（ｔｉｍｐａｎｏｐｌａｓｔｉｅｓ）のためにおのおの用いられた。
【０００８】
５．  整形外科手術
骨質は、種々の接着剤：フィブリン接着剤、シアノアクリレート接着剤、ポリウレタン接着剤、エポキシ樹脂、ゼラチン系接着剤および海洋性タンパク質（ｍａｒｉｎｅ−ｐｒｏｔｅｉｎ）接着剤を用いて、結合されうる。
【０００９】
眼科の手術において、接着剤は、耐久性と使いやすさに関する問題のために非常に限られた用途においてのみであったが、以下の方法においてすでに用いられていた：
外傷性穿孔および角膜潰瘍を塞ぐこと；
眼房の表面および裏面と人工膜との結合（人工の上皮組織および内皮組織）；
角膜を貫く人工器官（ｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓ）においての接着剤；
連接する穿孔を塞ぐこと；および
縫合を行わない強膜の係蹄（ｓｃｌｅｒａｌ  ｌｏｏｐｓ）の役割
フィブリン接着剤はすばやく分解し、生体内で吸収され、そして適切な生物的耐久性を有する。とはいえ、ウイルスの汚染を受けやすい生物起源の生産物を含んでおり、さらに、フィブリンは結合性に乏しく、結果として非常に弱い接着性の結合をもたらす。
【００１０】
シアノアクリル酸接着剤は、水の存在下急速にポリマー化する１成分の合成接着剤である。中でも手術で最も使用されているシアノアクリレート接着剤は、ブチル、イソブチルおよびオクチル誘導体である。これらの接着剤は、数秒の間に生物組織に対して驚くべき接着力を示す。しかしながら、シアノアクリレート接着剤は、それらを生物の接着物に適応する際には、重大な欠点が存在する。例えば：
組織中に水性の含有物が多い場合、重合は高温の局在化を引き起こすほどの発熱反応となる；
網目状のポリマーは非常に強固で、取り囲む組織の潰瘍形成を引き起こす；および
網目状のポリマーは、適用された組織からそれ自身がはずれるまでに少なくとも２カ月を要し、従って、自然治癒の過程が遅延される。
【００１１】
従って、眼科でのシアノアクリレート接着剤の使用は、修復手術に取りかかる前に、即時の封止が求められる極端な場合に限定される。
カルボキシルおよびシアノアクリル酸接着剤の混合物は、この特許を出願した研究チームによって開発された接着剤組成物の１系統を構成する。化学的な観点から見ると、該接着剤組成物は、体積で１：１から３：７の範囲の比である、カルボキシアクリレートおよびシアノアクリル酸アルキルの混合物を含む。カルボキシアクリル酸誘導体は、接着の調節剤としての役割を果たし、特にシアノアクリレートの剛性を低減し、組織の濡れ性を高める能力をもたらす。これらの組成物は、適切な細網化の時間を有し、非常に強い接着剤による結合をもたらし、良好な組織耐久性を有し、さらにポリマー化された生産物が取り除かれるための時間は１カ月より少なく、治癒を妨害しない。これらの接着剤混合物は、眼科手術の弱視の手術に適しているが、結合的復元（ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｅ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ）においては、網状の接着剤は剛性がありすぎるために、適切な効き目を発揮しない。それに加えて、２成分混合物は、臨床において使用する最中に調製する必要があり、この点も不利である。
【００１２】
本発明の要旨
本発明は、生物組織をつなぎ合わせるための、組織適合性の新種の接着剤を提供することにより、これらの問題に対処する。
【００１３】
本発明は、種々のヒドロキシおよびシクロアルキルアクリレートが、組織適合性接着剤組成物に通常用いられるシアノアクリル酸アルキルの性能を改善するという発見に基づいている。従って本発明は、請求項１に記載の通り、アクリレートおよびシアノアクリレートを含む、組織適合性の接着剤組成物を提供する。すばらしい耐久性を示す結膜の表面と眼球の強膜との接合を実験で示したように、これらの組成物は手術で慣用の生物組織の縫合と置き換え可能である（実施例３を参照）。
【００１４】
本発明の別の側面は、この接着剤組成物を入手する方法である。
本発明のさらなる側面は、手術におけるこの接着剤組成物の使用である。
本発明のもう一つの側面は、手術において組織をつなぎ合わせるための組織適合性の接着剤組成物を製造するための、請求項１〜１０に記載の組成物の使用である。
【００１５】
本発明は：
（ａ）  少なくとも１種の、一般式：
【００１６】
【化３】
2004522806.tif 000003
【００１７】
（式中、Ｒ１は、アルキル基または−Ｒ３−ＯＲ２基であり、ここでＲ２およびＲ３は、それぞれ、アルキルおよびアルキレン基である）
のシアノアクリレート（１）；および
（ｂ）  少なくとも１種の、一般式：
【００１８】
【化４】
2004522806.tif 000004
【００１９】
（式中、Ｒ４は、アルキレン基であり、Ｙはシクロアルキル基またはＹ＝ＯＲであり、ここでＲは、Ｈまたはアクリロイルである）
のアクリレート（２）；
を含む、アクリル酸系の組織適合性の接着剤組成物（以後、本発明の接着剤組成物という）を提供する。
【００２０】
好ましくは、Ｒ１はＣ１−Ｃ３０アルキル基または−Ｒ３−ＯＲ２基であり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ３０アルキル基である。
より好ましくは、Ｒ１およびＲ２はＣ１−Ｃ１０アルキル基である。
【００２１】
好ましくはＲ４は、Ｃ２−Ｃ８アルキレン基であり、より好ましくはＣ４−Ｃ７のアルキレンであり、最も望ましいのはＣ６Ｈ１２である。
Ｙは好ましくは末端−ＯＨ基である。Ｒ４がＣ２Ｈ４の場合、Ｒはアクリレートであってもよい。
【００２２】
化合物（１）の化合物（２）に対する体積比は、好ましくは３：７と７：３の間に含まれる。
発明の詳細な説明
次のアクリレート化合物を調製し、これらの化合物とシアノアクリル酸ｎ−ブチルとの混合物を、種々の体積比で調製した。
【００２３】
Ａ．１  アクリル酸４−ヒドロキシブチル
Ａ．２  アクリル酸１−ヒドロキシブチル
Ａ．３  アクリル酸５−ヒドロキシペンチル
Ａ．４  アクリル酸６−ヒドロキシヘキシル
Ａ．５  アクリル酸２−シクロヘキシルエチル
Ａ．６  アクリル酸２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル
Ａ．７  ジアクリル酸エチレングリコール
Ａ．８  ジアクリル酸４−ヒドロキシブチル
Ａ．９  ジアクリル酸５−ヒドロキシペンチル
Ａ．１０  ジアクリル酸ポリエチレングリコール
Ａ．１１  アクリル酸プロピレングリコール
これらの化合物は、一般に、混合物において化合物（２）として言及され、一方で、混合物のシアノアクリレート成分は、化合物（１）として言及される。
【００２４】
一般式（１）のシアノアクリレートは、慣用の方法、すなわち対応するアルコールを用いてのシアノアクリル酸のエステル化によって入手できる、既知の化合物である。本発明の接着剤組成物においては、１または２以上の一般式（１）で表されるシアノアクリレートが存在しうる。
【００２５】
本明細書に用いられる「Ｃ１−Ｃ３０アルキル基」の用語は、１〜３０の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルカン由来のいかなる基も含む。特定の式においては、シアノアクリレート（１）中に存在するアルキル基は、エチル、またはブチル基、例えば、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２６】
他の特定の式において、シアノアクリレート（１）は、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ２であり、ここでｎの選択は１または２であり、Ｒ２はエチル、すなわちＲ１が、各々、エトキシメチル［−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３］またはエトキシエチル［−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣＨ２−ＣＨ３］である化合物である。
【００２７】
式（１）のシアノアクリレートの特別な例は、シアノアクリル酸エチル、シアノアクリル酸ｎ−ブチル、シアノアクリル酸ｓｅｃ−ブチル、シアノアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、シアノアクリル酸エトキシメチルおよびシアノアクリル酸メトキシエチルを含んでいる。
【００２８】
本発明の接着剤組成物中の（１）：（２）の存在比は、本発明の接着剤組成物が用いられる用途によって、非常に離れた区間内を変化しうるものであり、好ましくは体積比で、Ｘ：（Ｘ−１０）で、ここでＸは（２）の体積の割合を表し、両端を含めて３と７の間であり、（１０−Ｘ）はシアノアクリレート（１）の割合を表す。
【００２９】
製造方法
１．  アクリル酸の合成
５０ｇのアクリロニトリルと９０ｍｌの濃ＨＣｌを３つ口丸フラスコに加えた。混合物を３時間環流し続けた。反応生成物は酸−塩基抽出により取り出した。
【００３０】
２．  アクリル酸誘導体の合成
アクリル酸誘導体の合成に用いるアクリル酸とアルコールは、反応の触媒としての最小限の量（約０．５ｍｌ）の硫酸を用いて、環流下反応させた。３時間後、反応生成物は酢酸エチルで希釈され、水層が中性になるまで洗浄された。最終的に生成物はクロマトグラフィックプラーク（ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  ｐｌａｑｕｅ）で精製された。
【００３１】
３．  アクリル酸誘導体の構造決定
次の分光学的技術を用いた。
ＩＲ分光法
１Ｈ核磁気共鳴
１３Ｃ核磁気共鳴
４．  接着剤混合物の調製
アクリル酸およびシアノアクリル酸誘導体は（３：７）、（４：６）、（１：１）、（６：４）の異なる量（ｖ／ｖ）で混合された。
【００３２】
混合物の安定性は、ＩＲ分光法を用いて観察した。この技術により、重合化反応で必要となるオレフィン基（１６４３ｃｍ−１）の存在が確認された。
すべての混合物の安定性は３ヶ月間観察した。混合物は−３℃で窒素雰囲気下で保管された。
【００３３】
以下に示す選択された配合は、シアノアクリル酸ｎ−ブチルの混合物であり、かっこ内に（２）：（１）の比が示されている。
Ａ．１  （４：６）
Ａ．２  （４：６）
Ａ．３  （４：６）
Ａ．４  （４：６）
Ａ．５  （３：７）
Ａ．７  （３：７）
生体内試験
基体：ニュージーランド白ウサギ（Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ  ｗｈｉｔｅ  ｒａｂｂｉｔ）
手術方法
麻酔薬の投与はケタミン（６７ｍｇ／ｋｇ）およびロンパン（８ｍｇ／ｋｇ）を含有していた。動物は麻酔され、「ブレファロステイタス（ｂｌｅｆａｒｏｓｔａｔｕｓ）」を用いて眼瞼の切開が施された。上皮辺縁組織（ｓｕｐｅｒｉｏｒ  ｌｉｍｂｏｕｓ  ｔｉｓｓｕｅ）において、８ｍｍの腹膜の切開を施した。テノン（ｔｅｎｏｎ）の切除を行った。
【００３４】
結膜下組織は両端で切断され、そこに新しく調製した接着剤混合物を使用した。結膜組織はその場所に戻され、わずかな圧力を３０秒間加えた。手術の処置後、抗生物質を数滴、各々の目に滴下した。
【００３５】
プロトコル：動物は、ＡＲＶＯ勧告に基づくプロトコルに従って取り扱われた。
２０匹の成熟したウサギの２０の眼を試験した各接着剤混合物に用いた。慣用の縫合を用いたウサギの群は対照として用いた。
【００３６】
ウサギの眼の肉眼による観察は次の点を含めて行った：
結膜充血の評価。
分泌物の存在。
【００３７】
接着剤の残留物。
接着剤残留物の固さ。
これらのパラメーターは、なし、軽度、中度、重度、として階級化された。各グループにおいて、手術の処理後１週間に１０匹の動物が犠牲になり、残りのウサギは１カ月の間生存させた。
【００３８】
微視的な管理は組織学的分析を含んでいた。急性期および慢性期の組織の炎症の等級が評価された。
ＩＩＩ−実験結果
Ａ．１  混合物（４−ヒドロキシブチル）
この混合物は低い粘性の液体であった。この混合物は効果を発揮するために、手術の手順の間に結膜を浸潤する必要があった。接着は数秒で完了し、治療された接着の外見はやや不安定なものの容認可能なものだった。
Ａ．２  混合物（１−ヒドロキシブチル）
アクリル酸１−ヒドロキシブチルを含む製剤は、４−ヒドロキシブチルアクリレート（Ａ．１  混合物）を含むものと比べて反応性が低いようだった。粘度は過度に高く、このことにより視覚による評価で不合格となった。
Ａ．３  混合物（５−ヒドロキシペンチル）
アクリル酸５−ヒドロキシペンチルを含む混合物の粘度は適切であった。接着は１分で形成された。治療された生成物の過剰量は固くはなかった。生きた動物は分泌物を有さず、結膜の充血もなく、接着剤は全体的に１ヶ月で分解（すなわち消失）した。組織学的試験で、生物組織の壊死性反応の程度が明らかになったが、結果は一般に容認できるものであった。
【００３９】
Ａ．４  混合物（６−ヒドロキシヘキシル）
その優れた接着と化学的特性により、アクリル酸６−ヒドロキシヘキシルの混合物は、他の混合物と比較して最もよい性能を発揮した。動物の視覚による評価は、その生物学的耐久性を示唆し、それは後に組織病理学的結果により確認された。
【００４０】
Ａ．５  混合物（２−シクロヘキシルエチル）
アクリル酸２−シクロヘキシルを含む接着剤製剤は、「生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）」で使用した場合、制限を有している。なぜなら、切開を接合するのに必要な時間が僅かに長すぎる（約３分）からである。接合の強度は、他の誘導体により得られるものほど良好ではないが、その生物的耐久性は良好である。従って、理想的な治療時間を有するとは言えないものの、この混合物は許容可能である。
【００４１】
Ａ．７  混合物（ジアクリル酸エチレングリコール）
おそらく分子の大きさに起因して、ジアクリル酸エチレングリコール混合物はＡ．５混合物と同様の制限を示す。生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）アッセイでのその挙動は、完全に奏功しているわけではなかった。組織学的試験は、わずかに炎症が進行している証拠を示した。従って、この混合物の結果は確かに許容可能だが、きわめて重大な制限を伴っている。
【００４２】
一般に、Ａ．４混合物は他のものより優れていたので、この混合物について更なる実験の作業を行った。しかし、Ａ．４混合物についておこなったものと同様の試験が、Ａ．１−Ａ．３、Ａ．５およびＡ．７混合物についても同様の結果を与えるであろうことが予想される。
【００４３】
実施例２および５において、我々は、異なる質量比［３：７、４：６および５：５］でＡ．４およびシアノアクリレート（１）を含む、いくつかの接着剤組成物の調製について記載する。
【００４４】
本発明の接着剤組成物は、本発明の接着剤組成物が用いられる用途に依存する適切な比率での種々の成分の混合を含む方法によって入手されうる。成分の混合の効果は１段階を構成する。この混合物は、発明の接着剤組成物の保存は、好ましくはトパーズなどの不透明な容器中で貯蔵し、真空で密封され、５℃〜１５℃の温度で貯蔵される、適切な貯蔵条件下では安定である（実施例２を参照のこと）。
【００４５】
本発明の接着剤組成物を生物組織を結合させるために塗布した後の、モノマーの（共）重合反応は、接着物に存在する水の働きによって開始し、生物組織を接合することに適した組織適合性の接着剤が提供される。
【００４６】
これまでに述べた生物または合成物起源の他の接着剤と同等または上回る、その機械的、粘弾性的および生物耐久性の特性により、本発明の接着剤組成物は、組織接着剤として、一般的な手術、および特に眼科手術、例えば、結膜を胸膜に結合させる場合の縫合と置き換わりうる場合の、結合的な封止剤として使用されうる。本発明により提供される接着剤組成物を用いた生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）実験では、巨視的および微視的の両方において、良好な組織学的耐久性が認められることが結論づけられた。いったん塗布された本発明の接着剤組成物の段階的な分解およびそれに続く段階的な両方の組織からの脱離もまた治癒の過程を助ける。
【００４７】
実施例３はＡ．４およびシアノアクリル酸ｎ−ブチルを４：６の体積比で含む接着剤組成物の、縁部（ｌｉｍｂａｒ  ｚｏｎｅ）での結膜と強膜の生体内での結合における効果を示す。
【００４８】
従って、他の観点から表現すれば、本発明は、アクリル酸６−ヒドロキシエチルおよび、アクリル酸系接着剤組成物の調製において前掲の、少なくとも１種の一般式（１）のシアノアクリレートを含む、組織適合性の混合物の、手術における生物組織の結合のための、特に眼科手術において結膜を強膜に接合させるための使用、に言及するものである。
【００４９】
本発明により提供される接着剤組成物から得られる接着剤は、現在使用されうる販売されている生物接着剤と比べて結合的に復元における使用において、より適した物理化学的および生物学的特性を有しており、該接着剤は数ある中でも以下の特質を有している：
該接着剤が比較的長い時間安定な混合物であることによる、取り扱いの容易さ；
生物の接着物についての良好な塗れ性；
使用から５分未満、好ましくは１分未満の組織封止時間；
優れた巨視的および微視的耐久性；
ポリマー化した生成物の適切な柔軟性；および
使用した組織の結合からのポリマー化生成物の脱離には、使用から１月以上はかからない。
【００５０】
さらに、発明の接着剤組成物は、手術に用いられる既知の生物接着剤および慣用の縫合の両方を上回るいくつかの利点を有する。
効力を有すると検定された、本発明により提供される接着剤組成物の、手術に用いられる既知の生物接着剤（フィブリンおよびシアノアクリル酸ｎ−ブチル接着剤）の代替使用は、数ある中で、以下の利点をもたらす：
ａ）  本発明の接着剤組成物の殺菌は、調製時間から制御される；
ｂ）  本発明の接着剤組成物は化学的に安定な混合物であることによる、より容易な取り扱い；
ｃ）  混合物のポリマー化は速いが、瞬間的ではなく（少なくともＡ．４においては約４５秒）、少しの発熱を伴って起こり；さらに接着剤組成物の網状化が起こる前にいくらかの時間があるので、使用した接着剤組成物の余剰分は取り除かれうる；
ｄ）  本発明の接着剤組成物の接着剤としての能力は、治癒の過程を通じて、組織の接着物を堅く結合させたまま保持することを可能にする；
ｅ）  網状化した接着剤は薄く、堅すぎない。従って、接着剤の結合に取り囲まれた組織は潰瘍タイプの障害を被らない；
ｆ）  本発明の接着剤組成物は、巨視的および微視的の両方において優れた組織耐久性を有する。
【００５１】
ｇ）  重合した接着剤の生分解は、自然治癒期間に従って１月未満で起こる；および
ｈ）  財政上の負担はより低い。
【００５２】
本発明により提供される接着剤組成物は、生物の接着物を結合するのに効果的であり、慣用の縫合の手術における使用により持ち上がる問題を回避する。例えば、眼科手術における結膜の胸膜への結合において、本発明の接着剤組成物の慣用の縫合を上回る長所は、以下の通りに要約される：
ａ）  手術中に時間が省かれる；
ｂ）  縫合することができないひどく損傷した組織の破片にも眼を向けさせうる；
ｃ）  再生する組織の周辺の生物組織においての縫合由来の追加的な外傷および組織の刺激が回避される；および
ｄ）  接着剤混合物の使用後の組織の外観は清潔であり、さらにショックを受けるようなものではない。
【００５３】
本発明により提供される接着剤混合物の使用量は、いくつかの要因、例えば、組織、結合させる表面、傷の状態、などに基づいた判断により設定されるであろう。特別な場合には、本発明の組成物は、組織表面に約０，２ｍｌ／ｃｍ２の量で局所的に使用されうる。
【００５４】
以下の実施例は、本発明を説明するものであり、本発明の範囲を限定するものとして考慮されるべきではない。
【００５５】
【実施例】
実施例１
アクリル酸６−ヒドロキシヘキシルの合成
１．１  アクリル酸の合成
設置された反応用容量フラスコに５０ｇのアクリロニトリル（０．９４ｍｏｌ）を加え、環流用冷媒のシステムに接続し、加熱および機械的振盪を開始する。容量フラスコの加熱において温度が約５０℃に達したとき、９０ｍｌの濃塩酸を加える。反応させるため混合物を５０分間７５℃に保つ。その後、酸−塩基の分配の手法により、反応混合物からアクリル酸を抽出する。混合物を分液ロートに移し、主に塩化アンモニウムおよび過剰の塩酸を含む水層を除去する。あらかじめ８３ｍｌの蒸留水に２４ｇの水酸化ナトリウムが溶解されている三角フラスコに有機層をゆっくりと加える（この操作は、酸−塩基の発熱反応によって生じる熱を発散するために、氷浴中で行うべきである）。加えた後に、フラスコの中身を分液ロートに取り出し、塩基性の媒体と反応しなかった有機層を分離する。水層を１０％の希硫酸で酸性化する。５０ｍｌのジエチルエーテルを加え、有機層を抽出する。洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後に蒸留により、透明で低沸点で室温で液体の２０ｇの生成物が得られる。赤外分光法およびプロトン核磁気共鳴により分析する。
【００５６】
１．２  アクリル酸６−ヒドロキシヘキシルの合成
あらかじめ実施例１．１により入手した２０ｇ（０．２７ｍｏｌ）のアクリル酸を、当量の１，６−ヘキサンジオール（３８．３ｇ（０．２７ｍｏｌ））と９０℃で３．５時間、エレクトロマグネチック振盪機を用いて、環流させながら、反応の触媒として少量の硫酸の存在下で、反応させる。
【００５７】
その後、反応混合物を分液ロートに移し、５０ｍｌの酢酸エチルおよび１００ｍｌの蒸留水を加え；水層を抽出し、取り除く。有機層を中性のｐＨの洗浄水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、濾過し、蒸留によりやや黄色がかった室温で液体の生成物３５ｇ（０．２５ｍｏｌ）を得、この化学構造は、赤外分光法、プロトン核磁気共鳴およびカーボン−１３核磁気共鳴により、確認される。この反応の収率はほぼ６０％程度である。
【００５８】
得られる赤外スペクトルは、その構造の主な官能基の解明を可能にする。より著しい吸収帯と関連する官能基の割り当ては以下の通りである：
2004522806.tif 000005
分子内にプロトンが存在することを証明するプロトン核磁気共鳴は、以下のシグナルを示すであろう。
【００５９】
分子内の３個のオレフィンプロトンからなるａｂｃシステムに割り当てられる、３グループのダブルダブルダブレット（８．２，７．６および７．１ｐｐｍ，Ｊａｂ：１７Ｈｚ，Ｊｂｃ：２Ｈｚ，Ｊａｃ：１０Ｈｚ）；
エステルの一部のプロトンに起因する、１群の４．１６ｐｐｍの３倍の強度のトリプレットのシグナル；
水酸基が結合する炭素上のプロトンに対応する、３．６４ｐｐｍの１群の２倍強度のシグナル；および
アルキルの残りの８プロトンに割り当てられる、１．４６ｐｐｍのマルチプレットシグナル。
【００６０】
カーボン−１３核磁気共鳴スペクトルは９種のシグナルを示し、その内の７個はメチレンカーボンに割り当てられ、さらにその内の１個はオレフィンでありその他の２個は酸化された官能基を有している（１３９．１，６８．５，６３．０，３３．１，２６．３，２９．２，３２．４ｐｐｍ）；１個のシグナルは４級炭素に起因し（１７４ｐｐｍ）、および１個のシグナルはメチル炭素である（１３６．６ｐｐｍ）。
【００６１】
このデータの全ては、提案されているアクリル酸６−ヒドロキシヘキシルの構造に沿うものである。
実施例２
化学的安定性の検定
本発明により提供される新たな接着剤組成物の主な利点の一つは、フリーラジカルまたはアニオン性の重合反応の形成を阻害するための添加物を伴わず、１つの容器内に詰めておくことが可能である、２種のアクリル酸成分間の化学的適合性である。
【００６２】
【化５】
2004522806.tif 000006
【００６３】
いくつかのモノマー混合物（Ａ．４およびシアノアクリレート（１））、特に、（ｉ）Ａ．４およびシアノアクリル酸ｎ−ブチルでＡ．４：シアノアクリル酸ブチルの体積比が４：６のもの、（ｉｉ）Ａ．４およびシアノアクリル酸イソブチルでＡ．４：シアノアクリル酸イソブチルの体積比が４：６のもの、（ｉｉｉ）Ａ．４およびシアノアクリル酸エチルでＡ．４：シアノアクリル酸エチルの体積比が４：６のもの、の化学的安定性については、調製後の０分から２週間の時間間隔で分取することによる、プロトン核磁気共鳴の手法を用いた通常の検定で示された。種々の混合物は、Ａ．４と関連するシアノアクリル酸（１）を所望の体積比で混合することにより調製された。それらはトパーズの容器に真空封入され、５０℃〜１５０℃の範囲の温度で貯蔵された。
【００６４】
プロトン核磁気共鳴スペクトルには、完全にまたは一部ポリマー化した生成物に存在するカルボニル炭素のβ位のプロトンに起因する、ダブレットおよびシングレットの重複の兆候は確認されなかった。
【００６５】
実施例３
帯状の結膜と強膜の生体内結合
この検定のために、アクリル酸６−ヒドロキシヘキシルおよびシアノアクリル酸ｎ−ブチルを４：６の体積比で含む、本発明によって提供される接着剤組成物を用いた。対照として、縫合により手術および治療をした動物を用いた。
【００６６】
３．１  外科手術の手順
麻酔したウサギにおいて、辺縁部（ｌｉｍｂａｒ  ｅｄｇｅ）の結膜の断片を分離し、角膜に対して１８０°動かす。強膜の組織を洗浄および乾燥する。短くなった結膜の下の強膜の組織を止血薬を用いて洗浄および乾燥し、辺縁部に沿って直線を形成しながら接着剤組成物を滴下する。結膜を取り出し、元の場所に戻し、接着部分の上に数秒間軽く圧力をかける。２分間放置し、手術が完了する際に、組織の結合がすぐに強固であることを確認できる。
【００６７】
３．２  結果
結果の評価は、実施例３．１に記載の手術手順に従い、縫合または接着剤組成物を使用して同時に２つの動物群で手術することにより行われる。
【００６８】
２４時間後に確認される急性の手術後の炎症反応は、対照群（外科的縫合により処置）より、接着剤組成物を用いて手術および処置した群において有意に少なく、充血および涙についても同様である。
【００６９】
動物は１カ月後安楽死させられる。接着剤が残留していないことおよび組織の結合は強固で十分であることを確認した。慢性型の炎症過程に関連する肉芽腫症（ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｓｉｓ）の反応のなんらの形跡も確認されなかった。
【００７０】
実施例４
結合強度の評価
本願発明の接着剤組成物により生ずる接着結合の強度を評価するために、再現が可能で不活性な表面についての接着剤の手順を実施した。
【００７１】
この検定を特に実行するために、アクリル酸６−ヒドロキシヘキシルおよびシアノアクリル酸ブチルを４：６の体積比で含む、本発明により提供される接着剤、および対照としてシアノアクリル酸エチルを含む接着剤組成物を使用した。
【００７２】
４．１  手順
幅３００ｍｍ、長さ２００ｍｍおよび厚さ３ｍｍの熱可塑性ゴム（ＴＲ）でできている２０のチューブを用意する。ＭＥＫ（メチルエチルケトン）を用いて、接着剤組成物を塗布する表面を洗浄し、１５分放置後、チューブの１方の末端の３ｘ３ｃｍの表面に市販のポリオレフィンの反応開始剤を塗布する。１５分後、接着剤、すなわちシアノアクリル酸エチル、または本発明に示される接着剤（Ａ．４：シアノアクリル酸ブチル（体積比４：１３））のどちらか１方の薄い皮膜（約２０μｍ）を処理された表面に塗布し、一部を２つ一組にしてチューブの末端を重ね合わせながらそれらを結合させる。
【００７３】
４．２  結果
種々の接着剤によって形成された１０個のＴＲゴムの結合を、市販の検定機器を使用して結合から２４時間後に２０ｍｍ／ｍｉｎの速度で分離する。２つのＴＷゴムチューブを分離させるのに必要な単位長さあたりのエネルギーと力を算出する。
【００７４】
シアノアクリル酸エチルによる結合は、８．３ｋＮ／ｍの分離抵抗（ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）を示し、ゴム内における凝集破壊を伴う。それに対し、本発明の接着剤組成物においては、分離抵抗は５．５ｋＮ／ｍであり、接着剤における凝集破壊を伴っていた。接着剤による結合の強度の減少は、接着剤の凝集強度の減少によるものである。それにも関わらず、このような結合が受ける応力は決して厳しいものではないので（接着剤の結合が分離する前に組織が開裂するであろう）、新しい組成物の接着能力の減少は、生物の接着物を結合させる場合とは関係しない。しかし、本発明の組成物によりもたらされる柔軟性および生物学的耐久性は、シアノアクリル酸エチルと比べてより良好である。
【００７５】
実施例５
接着剤組成物の調製
以下の接着剤組成物は、所望の体積比で種々の成分を混合することにより
調製され、真空下、トパーズのフラスコに貯蔵された。
【００７６】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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