(57)【要約】本発明は、価値のある性質を有するＲ１〜Ｒ４、Ａｒ、Ａ、ｍ、ｎが請求項１で定義した通りである下記一般式 （Ｉ）の抗血栓性化合物、その互変異性体、立体異性体、混合物、プロドラッグ又は塩に関する。Ａｒ ＝ 基Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換されたフェニル基又はナフチル基であり、Ｒ５ ＝ ＣＮ基である下記一般式 （Ｉ）の化合物は、Ｒ５ ＝ １つ又は２つのＣ１−３−アルキル基で置換されたアミジノ基である下記一般式 （Ｉ）の対応する化合物の合成において価値のある中間生成物である。Ａｒ ＝ 基Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換されたフェニル基又はナフチル基であり、Ｒ５ ＝ ＣＮ基である化合物を除く下記一般式 （Ｉ）の化合物は、価値のある薬理学的性質、特に抗血栓作用や第Ｘａ因子阻害作用を有する。
2004522759.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）を有する化合物、その立体異性体又は塩。
【化１】
2004522759.tif 000021
（式中、
（ｉ） ｍは０の数であり、
ｎは１の数であり、
Ａは直鎖Ｃ１−３−アルキレン基であり、ここで、
１つ又は２つの水素原子は相互に独立して各々がＣ１−３−アルキル基で置換されていてもよく、或いは
１つの水素原子が基−（ＣＨ２）ｐ−Ｒｆで置換されていてもよく、ここで、
ｐは０、１、２又は３の数の１つであり、
Ｒｆはヒドロキシカルボニル基、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル基、ジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル基、Ｃ３−７−シクロアルキルアミノカルボニル基、Ｎ−（Ｃ１−３−アルコキシ−カルボニルメチル）−Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル基、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル基又は４〜７員シクロアルキレンイミノカルボニル基であるか又は
（ｉｉ） ｍは１の数であり、
ｎは１の数であり、
Ａは結合であるか又は
（ｉｉｉ） ｍは０又は１の数であり、
ｎは０の数であり、
Ａは直鎖Ｃ１−３−アルキレン基であり、ここで、１つ又は２つの水素原子は相互に独立して各々がＣ１−３−アルキル基で置換されていてもよいか又は
（ｉｖ） ｍは２の数であり、
ｎは０の数であり、
Ａは結合であり、
Ｒ１はアミノ基、Ｃ１−５−アルキルアミノ基、Ｃ３−７−シクロアルキルアミノ基又はフェニル−Ｃ１−３−アルキルアミノ基（これらの各々は、アミノ窒素原子において、フェニルカルボニル基又はフェニルスルホニル基により置換されていてもよく、又はアルキル部分において、カルボキシ基により又は生体内でカルボキシ基に変換することができる基より置換されていてもよいＣ１−３−アルキル基又はＣ１−３−アルキルカルボニル基により置換されていてもよく、アミノ基、Ｃ１−３−アルキルアミノ基又はジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノ基により置換されていてもよい）、
ジ（Ｃ１−５−アルキル）アミノ基又はＮ−（Ｃ３−７−シクロアルキル）−Ｃ１−５−アルキルアミノ基、ここで、１位を除くＣ１−５−アルキル部分は各々がヒドロキシ基、Ｃ１−３−アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−３−アルキル−アミノ基又はジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノ基で置換されていてもよい、
Ｃ１−３−アルキル基、アミノ−Ｃ１−３−アルキル基、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル基、ジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−Ｃ１−３−アルキル基、 アミノカルボニル基、Ｃ１−３−アルキルアミノ−カルボニル基又はジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル基で置換されていてもよい４〜７員シクロアルキレンイミノカルボニル基又はシクロアルキレンイミノスルホニル基、
２，５−ジヒドロピロール−１−イル−カルボニル基、
１つ又は２つのＣ１−３−アルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基、
Ｃ３−７−シクロアルキル−カルボニル基、ここで、
Ｃ５−７−シクロアルキル−カルボニル基の３又は４位のメチレン基は−ＮＨ基で置換されていてもよく、ここで、
−ＮＨ基の水素原子はＣ１−３−アルキル基、Ｃ１−３−アルキル−カルボニル基、フェニルカルボニル基又はフェニルスルホニル基で置換されていてもよい、
フェニルカルボニル基又はヘテロアリールカルボニル基、又は
アミノ基、Ｃ１−３−アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノ基、ヒドロキシ基、フェニル基又は４〜７員シクロアルキレンイミノ基でモノ置換されていてもよいＣ１−３−アルキル基又はフェニル基とヒドロキシ基により末端でジ置換されていてもよいＣ１−３−アルキル基、ここで、
フェニル置換基は１つ又は２つのＣ１−３−アルキル基により、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子により、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３−アルキル基又はＣ１−３−アルコキシ基により置換されていてもよいアミジノ基で置換されていてもよい、
であり、
Ｒ２は水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、Ｃ１−３−アルキル基であり、ここで、水素原子はフッ素原子、 Ｃ２−３−アルケニル基、Ｃ２−３−アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−３−アルコキシ基又はトリフルオロメトキシ基で全部又は一部置換されていてもよく、
Ｒ３は水素原子又はＣ１−３−アルキル基であり、
Ｒ４は水素原子であるか、又はカルボキシ基により又は生体内でカルボキシ基に変換することができる基により置換されていてもよいＣ１−３−アルキル基であり、
ＡｒはＲ５、Ｒ６又はＲ７で置換されたフェニル基又はナフチル基であり、ここで、
Ｒ５はシアノ基、アミノ−Ｃ１−３−アルキル基、 Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル基、ジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−Ｃ１−３−アルキル基、１つ又は２つのＣ１−３−アルキル基で置換されていてもよいアミジノ基であり、
Ｒ６は水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３−アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル基、Ｃ１−３−アルコキシ基、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル基、カルボキシ基、カルボキシ−Ｃ１−３−アルキル基、カルボキシ−Ｃ１−３−アルコキシ基、Ｃ１−４−アルコキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ１−４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルコキシ基、フェニル−Ｃ１−３−アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−３−アルキルアミノ基又はジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノ基であり、
Ｒ７は水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子又はＣ１−３−アルキル基、又は
炭素骨格においてＣ１−３−アルキル基により置換されていてもよいチエニル基、チアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はピリダジニル基であり、
ここで、上記ヘテロアリール基という用語は
Ｃ１−４−アルキル基、Ｃ１−４−アルキル−カルボニル基、酸素原子又はイオウ原子で置換されていてもよいイミノ基、
Ｃ１−４−アルキル基、酸素原子又はイオウ原子と、更に窒素原子とで置換されていてもよいイミノ基、
Ｃ１−４−アルキル基、２つの窒素原子で置換されていてもよいイミノ基又は
酸素原子又はイオウ原子と２つの窒素原子
を含む、炭素原子又は窒素原子を介して結合された５員ヘテロアリール基、又は
１つ又は２つの窒素原子を含む６員ヘテロアリール基であり、
ここで、フェニル環は２つの隣接した炭素原子を介して上記５又は６員ヘテロアリール基と縮合していてもよく、このようにして形成された二環式ヘテロアリール基はヘテロ芳香族部分又は炭素環状部分を介して結合していてもよく、
上記基の定義で述べた無置換又はモノ置換フェニル基、又はそれらの基に含まれる無置換又はモノ置換フェニル部分、及び上記ヘテロアリール基は、特にことわらない限り、各々の炭素原子においてフッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３−アルキル基又はＣ１−３−アルコキシ基で置換されていてもよく、
上記基の定義で述べたカルボキシ基は、生体内でカルボキシ基に変換することができる基又は生理的条件下で負に荷電している基で置換されていてもよく、
上記基の定義で述べたアミノ基とイミノ基は生体内で切断し得る基で置換されていてもよい。）
【請求項２】
式中、
（ｉ） ｍが０の数であり、
ｎが１の数であり、
Ａが直鎖Ｃ１−３−アルキレン基であり、ここで、
１つ又は２つの水素原子は相互に独立して各々がＣ１−３−アルキル基で置換されていてもよく、或いは
１つの水素原子が基−（ＣＨ２）ｐ−Ｒｆで置換されていてもよく、ここで、
ｐは０、１、２又は３の数の１つであり、
Ｒｆはヒドロキシカルボニル基、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル基、ジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル基、Ｃ３−７−シクロアルキルアミノカルボニル基、Ｎ−（Ｃ１−３−アルコキシカルボニルメチル）−Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル基、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル基又は４〜７員シクロアルキレンイミノカルボニル基であるか又は
（ｉｉ） ｍが０又は１の数であり、
ｎが０であり、
Ａが直鎖Ｃ１−３−アルキレン基であり、ここで、１つ又は２つの水素原子は相互に独立して各々がＣ１−３−アルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ１がアミノ基、Ｃ１−３−アルキルアミノ基又はＣ３−７−シクロアルキルアミノ基、これらの各々はアミノ窒素原子においてＣ１−３−アルキル基、Ｃ１−３−アルキルカルボニル基、カルボキシ−Ｃ１−３−アルキル基、カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルカルボニル基、Ｃ１−６−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−カルボニル基又はアミノ−Ｃ１−３−アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい、
ジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノ基又はＮ−（Ｃ５−７−シクロアルキル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ基、
Ｃ１−３−アルキル基、アミノ−Ｃ１−３−アルキル基、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル基、アミノカルボニル基又はＣ１−３−アルキルアミノ−カルボニル基で置換されていてもよい４〜７員シクロアルキレンイミノカルボニル基、
ここで、窒素原子に結合した水素原子はアセチル基、フェニルカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で置換されていてもよい、又は
２，５−ジヒドロピロール−１−イル−カルボニル基であり、
Ｒ２が水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、Ｃ１−３−アルキル基、Ｃ２−３−アルケニル基、Ｃ２−３−アルキニル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３−アルコキシ基又はトリフルオロメトキシ基であり、
Ｒ３が水素原子又はＣ１−３−アルキル基であり、
Ｒ４が水素原子又はＣ１−３−アルキル基であり、
Ａｒが基Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換されたフェニル基であり、ここで、
Ｒ５はシアノ基；１つ又は２つのＣ１−３−アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６−アルコキシ−カルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基又はフェニルカルボニル基で置換されていてもよいアミジノ基；アミノ−Ｃ１−３−アルキル基又はＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル基であり、
Ｒ６は水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３−アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル基、Ｃ１−３−アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−３−アルコキシ−カルボニルオキシ基、カルボキシ−Ｃ１−３−アルコキシ基又はＣ１−４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルコキシ基であり、
Ｒ７は水素原子又はＣ１−３−アルキル基であり、
上記基の定義で述べた無置換又はモノ置換フェニル基、又はそれらの基に含まれる無置換又はモノ置換フェニル部分、及び上記ヘテロアリール基は、特にことわらない限り、各々の炭素原子においてフッ素原子、塩素原子又は臭素原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３−アルキル基又はＣ１−３−アルコキシ基で更に置換されていてもよい、
請求項１記載の化合物、その立体異性体又は塩。
【請求項３】
式中、
（ｉ） ｍが０の数であり、
ｎが１の数であり、
Ａがメチレン基であり、ここで、
１つ又は２つの水素原子は相互に独立して各々がＣ１−３−アルキル基で置換されていてもよく、或いは
１つの水素原子が基−（ＣＨ２）ｐ−Ｒｆで置換されていてもよく、ここで、
ｐは０、１、２又は３の数の１つであり、
Ｒｆはヒドロキシカルボニル基、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル基、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル基、Ｎ−（Ｃ１−３−アルコキシカルボニルメチル）−Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル基、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル基又は４〜７員シクロアルキレンイミノカルボニル基であるか又は
（ｉｉ） ｍが０の数であり、
ｎが０の数であり
Ａが−ＣＨ２−ＣＨ２−基であるか又は
（ｉｉｉ） ｍが１の数であり、
ｎが０の数であり
Ａが−ＣＨ２−基であり、
基Ｒ１〜Ｒ４が請求項２で定義した通りであるが、４位のＲ１は式Ｉに含まれるフェニル基に結合しており、
Ａｒが基Ｒ５とＲ６でジ置換されたフェニル基であり、ここで、
Ｒ５は、Ｒ６が水素原子である場合には３位に結合しており、Ｒ６が水素原子以外の意味である場合には５位に結合しており、１つ又は２つのＣ１−３−アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６−アルコキシ−カルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基又はフェニルカルボニル基で置換されていてもよいアミジノ基；アミノ−Ｃ１−３−アルキル基又はＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル基であり、
Ｒ６が、水素原子又は２位に結合したヒドロキシ基、Ｃ１−３−アルコキシ基、カルボキシ−Ｃ１−３−アルコキシ基、Ｃ１−３−アルコキシ−カルボニルオキシ基又はＣ１−４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルコキシ基である、
請求項２記載の化合物、その立体異性体又は塩。
【請求項４】
（ｉ） ｍが０の数であり、
ｎが１の数であり、
Ａがメチレン基であり、ここで、
水素原子はメチル基、ヒドロキシカルボニル基、Ｃ１−３−アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ピロリジン−１−イル−カルボニル基、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニルメチル基、Ｎ−（ヒドロキシ−カルボニル−メチル）−Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−カルボニル−メチル基、Ｎ−（Ｃ１−３−アルコキシ−カルボニル−メチル）−Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−カルボニル−メチル基、ヒドロキシカルボニルメチル基、Ｃ１３−アルコキシ−カルボニルメチル基又はジメチルアミノ−カルボニルメチル基で置換されていてもよく、
Ｒ１が式Ｉのフェニル基の４位に結合しており、
アミノ窒素原子においてＣ１−３−アルキル基、Ｃ１−３−アルキルカルボニル基、アミノ−Ｃ１−３−アルキルカルボニル基、カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルカルボニル基又はＣ１−４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−カルボニル基で置換されていてもよいＣ５−７−シクロアルキルアミノ基、
４〜７員シクロアルキレンイミノカルボニル基又は
２，５−ジヒドロピロール−１−イル−カルボニル基であり、
Ｒ２が水素原子であるか、又は３位に結合しているＣ１−３−アルキル基、エテニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基であるか、又はＲ３がＣ１−３−アルキル基である場合には式Ｉのフェニル基の５位に結合しているＣ１−３−アルキル基、エテニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基であるか、又は３位に結合した塩素原子又は臭素原子であり、
Ｒ３が式Ｉのフェニル基の２位に結合している水素原子又はＣ１−３−アルキル基であり、
Ｒ４が水素原子であり、
Ａｒが基Ｒ５とＲ６でジ置換されたフェニル基であり、ここで、
Ｒ５は、Ｒ６が水素原子である場合には３位に結合しており、Ｒ６が水素原子以外の意味である場合には５位に結合している、Ｃ１−６−アルコキシ−カルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基又はフェニルカルボニル基で置換されていてもよいアミジノ基；又はアミノメチル基であり、
Ｒ６は、水素原子又は２位に結合しているヒドロキシ基又はＣ１−３−アルコキシ−カルボニルオキシ基である、
請求項１記載の化合物、その立体異性体又は塩。
【請求項５】
（ｉ） ｍが０の数であり、
ｎが０の数であり、
Ａが−ＣＨ２−ＣＨ２−基であるか又は
（ｉｉ） ｍが１の数であり、
ｎが０の数であり、
Ａが−ＣＨ２−基であり、
Ｒ１が式Ｉのフェニル基の４位に結合している４〜７員シクロアルキレンイミノカルボニル基又は２，５−ジヒドロピロール−１−イル−カルボニル基であり、
Ｒ２が水素原子であるか、又は３位に結合しているか又はＲ３がＣ１−３−アルキル基である場合には式Ｉのフェニル基の５位に結合しているフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−３−アルキル及びトリフルオロメチルより選ばれた置換基であり、
Ｒ３が水素原子又は式Ｉのフェニル基の２位に結合したＣ１−３−アルキル基であり、
Ｒ４が水素原子であり、
Ａｒが基Ｒ５とＲ６でジ置換されたフェニル基であり、ここで
Ｒ５は５位に結合している、１つ又は２つのＣ１−３−アルキル基、Ｃ１−６−アルコキシ−カルボニル基又はフェニルカルボニル基で置換されていてもよいアミジノ基であり、
Ｒ６は２位に結合しているヒドロキシ基である、
請求項１記載の化合物、その立体異性体又は塩。
【請求項６】
下記の請求項１記載の化合物、又はその塩。
（１） ２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］エチルアミン、
（２） Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンジルアミン、
（３） Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−２，５−ジメチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンジルアミン、
（４） Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンズアミド、
（５） Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−２，５−ジメチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンズアミド、
（６） Ｎ−（３−カルバミミドイル−ベンジル）−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンズアミド、
（７） Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンズアミド、
（８） Ｎ−（５−アミノメチル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンズアミド、
（９） ２−（３−アミノメチル−フェニル）−２−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）フェニル］酢酸−Ｎ−エチルアミド、
（１０） ３−（３−アミノメチル−フェニル）−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸−Ｎ−エチルアミド、
（１１） Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−４−［Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−エトキシカルボニル−プロピオニル）アミノ］ベンズアミド、
（１２） Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−シクロブチル−アミノ）ベンズアミド、
（１３） Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−４−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−アミノ）ベンズアミド、
（１４） Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−４−［Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）アミノ］ベンズアミド、
（１５） Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−４−シクロペンチルアミノ−３−メチルベンズアミド、
（１６） エチル２−（３−カルバミミドイル−フェニル）−２−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイル−アミノ］アセテート、
（１７） ２−（３−カルバミミドイル−フェニル）−２−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイル−アミノ］酢酸、
（１８） Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−４−［Ｎ−（２−アミノアセチル）−Ｎ−シクロペンチル−アミノ］ベンズアミド、
（１９） Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−４−［Ｎ−（３−アミノ−プロピオニル）−Ｎ−シクロペンチル−アミノ］ベンズアミド、
（２０） Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンズアミド、
（２１） エチル３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート、
（２２） エチル３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−３−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート、
（２３） エチル３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−３−｛３−メチル−４−［Ｎ−（３−アミノ−プロピオニル）−Ｎ−シクロペンチル−アミノ］ベンゾイルアミノ｝プロピオネート、
（２４） エチル３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−３−［３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート、
（２５） エチル３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−３−［３−メチル−４−（２，５−ジヒドロピロール−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート、
（２６） エチル３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−３−［３−エチニル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート、
（２７） エチル３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−３−［３−エチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート、
（２８） エチル３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−３−［３−エテニル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート、
（２９） ３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸、
（３０） ３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−３−［３−トリフルオロメチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸、
（３１） ３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−３−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸、
（３２） ３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−３−［３−メチル−４−（２，５−ジヒドロピロール−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸、
（３３） ３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−３−［３−エチニル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸、
（３４） ３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−３−［３−エチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸、
（３５） ３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］−３−（３−カルバミミドイル−フェニル）プロピオン酸−Ｎ−メチル−Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）アミド、
（３６） ３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］−３−（３−カルバミミドイル−フェニル）プロピオン酸−Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−Ｎ−（ｎ−プロピル）アミド、
（３７） ３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−３−［３−エテニル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸、
（３８） ３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、
（３９） Ｎ−［１−（３−カルバミミドイル−フェニル）−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンズアミド、
（４０） ２−（３−カルバミミドイル−フェニル）−２−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］酢酸−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、
（４１） ２−（３−カルバミミドイル−フェニル）−２−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］酢酸−Ｎ−エチルアミド、
（４２） ３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸−Ｎ−エチルアミド、
（４３） ３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］−３−（３−カルバミミドイル−フェニル）プロピオン酸−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−（ｎ−プロピル）アミド、
（４４） Ｎ−［１−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）エチル］−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンズアミド、
（４５） Ｎ−［１−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）エチル］−３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンズアミド、
（４６） Ｎ−［１−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）エチル］−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンズアミド、
（４７） エチル３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−３−［３−トリフルオロメチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート、
（４８） Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−トリフルオロメトキシ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンズアミド、
（４９） ３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸、
（５０） エチル３−［３−Ｎ−（フェニルカルボニル）アミジノ−フェニル］−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート、
（５１） エチル３−［３−Ｎ−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）アミジノ−フェニル］−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート、
（５２） ｎ−プロピル３−［３−Ｎ−（フェニルカルボニル）アミジノ−フェニル］−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート、
（５３） エチル３−［３−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）アミジノ−フェニル］−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート、
（５４） Ｎ−｛５−［Ｎ−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）アミジノ］−２−ヒドロキシ−ベンジル｝−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンズアミド、
（５５） Ｎ−｛５−［Ｎ−（フェニルカルボニル）アミジノ］−２−ヒドロキシ−ベンジル｝−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンズアミド、
（５６） Ｎ−［５−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−２−ヒドロキシ−ベンジル］−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンズアミド、
（５７） Ｎ−｛５−［Ｎ−（フェニルカルボニル）アミジノ］−２−（エチルオキシカルボニルオキシ）−ベンジル｝−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンズアミド、
ここで、存在するアミジノ基はＣ１−６−アルコキシカルボニル基又はフェニルカルボニル基で更に置換されていてもよい。
【請求項７】
Ａｒが基Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換されたフェニル基又はナフチル基でありかつＲ５がシアノ基である化合物を除く請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の生理的に許容しうる塩。
【請求項８】
Ａｒが基Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換されたフェニル基又はナフチル基でありかつＲ５がシアノ基である化合物を除く請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項７記載の塩を含み、１種以上の不活性担体及び／又は希釈剤を含んでもよい医薬組成物。
【請求項９】
抗血栓活性を有する医薬組成物を調製するためのＡｒが基Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換されたフェニル基又はナフチル基でありかつＲ５がシアノ基である化合物を除く請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項７記載の塩の使用。
【請求項１０】
Ａｒが基Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換されたフェニル基又はナフチル基でありかつＲ５がシアノ基である化合物を除く請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項７記載の塩を１種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に非化学的方法で混合することを特徴とする、請求項８記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項１１】
請求項１〜７記載の化合物を調製する方法であって、
ａ） （ｉ） ｍが０の数であり、ｎが１の数であり、Ａが直鎖Ｃ１−３−アルキレン基であり、ここで、
１つ又は２つの水素原子は相互に独立して各々がＣ１−３−アルキル基で置換されていてもよく、或いは
１つの水素原子が基−（ＣＨ２）ｐ−Ｒｆで置換されていてもよく、ここで、ｐとＲｆは請求項１〜６で定義した通りであるか又は
（ｉｉ） ｍとｎが各々１の数であり、Ａが結合であり、
Ａｒが基Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換されたフェニル基又はナフチル基であり、ここで、    Ｒ６とＲ７が請求項１〜６で定義した通りであり、Ｒ５がアミジノ基である一般式Ｉの化合物を調製するために、
下記一般式（ＩＩ）
Ｈ―ＮＲ４―Ａ―Ａｒ                  （ＩＩ）
（式中、Ｒ４は請求項１〜６で定義した通りであり、
Ａは直鎖Ｃ１−３−アルキレン基であり、ここで、１つ又は２つの水素原子は相互に独立して各々がＣ１−３−アルキル基で置換されていてもよく、或いは
１つの水素原子が基−（ＣＨ２）ｐ−Ｒｆで置換されていてもよく、ここで、ｐとＲｆは請求項１〜６で定義した通りであり、
Ａは結合でもあり、
ＡｒはＲ５、Ｒ６、及びＲ７で置換されたフェニル基又はナフチル基であり、ここで、
Ｒ５はシアノ基であり、Ｒ６とＲ７は請求項１〜６で定義した通りである。）
を有する化合物を、下記一般式（ＩＩＩ）
【化２】
2004522759.tif 000022
（式中、ｍは０又は１の数であり、Ｘはヒドロキシ基又はＣ１−４−アルコキシ基又は塩素原子であり、Ｒ１〜Ｒ３は請求項１〜６で定義した通りである。）
を有するカルボン酸又は反応性カルボン酸誘導体で、又はそれらの反応性誘導体でアシル化し、次に得られたシアノ化合物をアミジノ化合物に変換するか又は
ｂ） ｍが０又は１の数であり、
ｎが０の数であり、
Ａが直鎖Ｃ１−３−アルキレン基であり、ここで、１つ又は２つの水素原子は相互に独立して各々がＣ１−３−アルキル基で置換されていてもよく、
Ａｒが基Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換されたフェニル基又はナフチル基であり、ここで、
Ｒ６とＲ７は請求項１〜６で定義した通りであり、Ｒ５はアミジノ基である
一般式Ｉの化合物を調製するために、
下記一般式（ＩＶ）
【化３】
2004522759.tif 000023
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は請求項１〜６で定義した通りであり、ｍは０又は１の数である。）を有する化合物を、下記一般式（Ｖ）
Ｚ１―Ａ―Ａｒ                （Ｖ）
（式中、Ａは直鎖Ｃ１−３−アルキレン基であり、ここで、１つ又は２つの水素原子は相互に独立して各々がＣ１−３−アルキル基で置換されていてもよく、
Ａｒは基Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換されたフェニル基又はナフチル基であり、ここで、
Ｒ６とＲ７は請求項１〜６で定義した通りであり、Ｒ５はシアノ基であり、
Ｚ１は脱離基である。）
を有する化合物でアルキル化し、次に得られたシアノ化合物をアミジノ化合物に変換するか又は
ｃ） Ａｒが基Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換されたフェニル基又はナフチル基であり、ここで、
Ｒ６とＲ７は請求項１〜６で定義した通りであり、Ｒ５はアミジノ基であり、
ｍが１の数であり、ｎが０の数であり、
Ａが直鎖Ｃ１−３−アルキレン基であり、ここで、１つ又は２つの水素原子は相互に独立して各々がＣ１−３−アルキル基で置換されていてもよく、又は
ｍが２の数であり、ｎが０の数であり、Ａが結合である
一般式Ｉの化合物を調製するために、
下記一般式（ＩＩ’）
ＨＮＲ４―Ａ―Ａｒ                  （ＩＩ’）
（式中、Ｒ４は請求項１〜６で定義した通りであり、
Ａは直鎖Ｃ１−３−アルキレン基であり、ここで、１つ又は２つの水素原子は相互に独立して各々がＣ１−３−アルキル基で置換されていてもよく、又はＡは結合であり、
ＡｒはＲ５、Ｒ６及びＲ７で置換されたフェニル基又はナフチル基であり、ここで、
Ｒ６とＲ７は請求項１〜６で定義した通りであり、Ｒ５はシアノ基である。）
を有する化合物を、下記一般式（ＶＩ）
【化４】
2004522759.tif 000024
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は請求項１〜６で定義した通りであり、ｍは１又は２の数を示し、
Ｚ２は脱離基である。）
を有する化合物でアルキル化し、次に得られたシアノ化合物をアミジノ化合物に変換するか又は
ｄ） ＡｒがＲ５、Ｒ６及びＲ７で置換したフェニル基又はナフチル基であり、ここで、Ｒ６とＲ７は請求項１〜６で定義した通りであり、Ｒ５はアミジノ基であり、
ｍが０又は１の数であり、ｎが０の数であり、
Ａが直鎖Ｃ１−３−アルキレン基であり、ここで、１つ又は２つの水素原子は相互に独立して各々がＣ１−３−アルキル基で置換されていてもよく、或いは
ｍが２の数であり、ｎが０の数であり、Ａが結合である一般式Ｉの化合物を調製するために、
下記一般式（ＩＶ’）
【化５】
2004522759.tif 000025
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は請求項１〜６で定義した通りであり、ｍは０、１又は２である。）
を有するアミンを、下記一般式（ＶＩＩ）
【化６】
2004522759.tif 000026
（式中、Ａは直鎖Ｃ１−３−アルキレン基であり、ここで、１つ又は２つの水素原子は相互に独立して各々がＣ１−３−アルキル基で置換されているか又は結合であり、
ＡｒはＲ５、Ｒ６及びＲ７で置換されたフェニル基又はナフチル基であり、ここで、
Ｒ６とＲ７は請求項１〜６で定義した通りであり、Ｒ５はシアノ基である。）
を有するアルデヒドで還元的にアルキル化し、次に得られたシアノ化合物をアミジノ化合物に変換するか又は
ｅ） Ａｒが基Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換されたフェニル基又はナフチル基であり、ここで、
Ｒ６とＲ７は請求項１〜６で定義した通りであり、Ｒ５は１つ又は２つのＣ１−３−アルキル基で置換されていてもよいアミジノ基である一般式Ｉの化合物を調製するために、
反応混合物として生成されていてもよい下記一般式（ＶＩＩＩ）
【化７】
2004522759.tif 000027
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、ｍ、ｎ、Ａは請求項１〜６で定義した通りであり、ＡｒはＲ６とＲ７で置換されたフェニル基又はナフチル基であり、ここで、Ｒ６とＲ７は請求項１〜６で定義した通りであり、
Ｚ３はアルコキシ基、アラルコキシ基、アルキルチオ基又はアラルキルチオ基である。）
を有する化合物と、下記一般式（ＩＸ）
Ｈ―Ｒ８ＮＲ９          （ＩＸ）
（式中、Ｒ８とＲ９は同じでも異なってもよく、各々水素原子又はＣ１−３−アルキル基である。）
を有するアミン又はその塩とを反応させるか又は
ｆ） Ａｒが基Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換されたフェニル基又はナフチル基であり、ここで、Ｒ６とＲ７は請求項１〜６で定義した通りであり、Ｒ５はアミノメチル基、Ｃ１−３−アルキルアミノメチル基又はジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノメチル基である一般式Ｉの化合物を調製するために、
下記一般式（Ｉ’）
【化８】
2004522759.tif 000028
（式中、ＡｒはＲ５、Ｒ６及びＲ７で置換されたフェニル基又はナフチル基であり、
Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、ｍ及びｎは請求項１〜６で定義した通りであり、
Ｒ５はシアノ基である。）
を有する化合物を接触水素添加し、次に場合によっては下記式（Ｘ）
Ｒ１０ ― Ｚ４                （Ｘ）
（式中、Ｒ１０はＣ１−３−アルキル基であり、Ｚ４は脱離基である。）
を有する化合物でアルキル化してもよく、又は
ｇ） ｍが０の数であり、ｎが０の数であり、Ａが直鎖Ｃ１−３−アルキレン基であり、ここで、１つ又は２つの水素原子は相互に独立して各々がＣ１−３−アルキル基で置換されていてもよく、
ＡｒがＲ５、Ｒ６及びＲ７で置換されたフェニル基又はナフチル基であり、ここで、Ｒ６とＲ７は請求項１〜６で定義した通りであり、Ｒ５はアミジノ基である一般式Ｉの化合物を調製するために、
下記一般式（ＸＩ）
【化９】
2004522759.tif 000029
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は請求項１〜６で定義した通りであり、Ｚ５は脱離基である。）
を有する化合物を、下記一般式（ＩＩ’’）
ＨＮＲ４―Ａ―Ａｒ              （ＩＩ’’）
（式中、Ｒ４は請求項１〜６で定義した通りであり、Ａは直鎖Ｃ１−３−アルキレン基であり、ここで１つ又は２つの水素原子は相互に独立して各々がＣ１−３−アルキル基で置換されていてもよく、
Ａｒは基Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換されたフェニル基又はナフチル基であり、ここで、    Ｒ６とＲ７は請求項１〜６で定義した通りであり、Ｒ５はシアノ基である。）
を有する化合物とカップリングし、次にこのようにした得られたシアノ化合物をアミジノ化合物に変換し、
引き続き、所望により、このようにして得られたアミノ基又はイミノ基を有する一般式Ｉの化合物を、対応するアシル誘導体によって、一般式Ｉの対応するアシル化合物に変換すること及び／又は
このようにして得られたエステル化カルボキシ基を有する一般式Ｉの化合物を、加水分解によって、一般式Ｉの対応するカルボン酸に変換すること及び／又は
このようにして得られたカルボキシ基を有する一般式Ｉの化合物を、エステル化によって、対応するエステルに変換すること及び／又は
反応中に反応性基を保護するために用いられた保護基を切断すること及び／又は
このようにして得られた一般式Ｉの化合物を立体異性体に分割すること及び／又は
このようにして得られた一般式Ｉの化合物を無機酸又は無機塩基又は有機酸又は有機塩基によりその塩に、特に医薬用途のために、その生理的に許容し得る塩に変換すること
を特徴とする、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、価値のある性質を有する下記一般式（Ｉ）
【０００２】
【化１０】
2004522759.tif 000003
【０００３】
を有する化合物、その互変異性体、立体異性体、混合物、生理的条件下でカルボキシ基の代わりに負に荷電する基を有する誘導体、又は塩、特に無機酸又は無機塩基又は有機酸又は有機塩基との生理的に許容しうる塩に関する。
ＡｒがＲ５、Ｒ６及びＲ７で置換されたフェニル基又はナフチル基であり、Ｒ５がシアノ基である上記一般式Ｉの化合物は、Ｒ５が１つ又は２つのＣ１−３−アルキル基で置換されていてもよいアミジノ基である一般式Ｉの対応する化合物を調製するための価値のある中間体生成物である。Ａｒが基Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換されたフェニル基又はナフチル基であり、Ｒ５がシアノ基である化合物を除く上記一般式Ｉの化合物、その互変異性体、立体異性体、混合物、プロドラッグ、生理的条件下でカルボキシ基の代わりに負に荷電する基を有する誘導体、塩、特に無機酸又は無機塩基又は有機酸又は有機塩基との生理的に許容し得る塩、立体異性体は価値のある薬理学的性質、特に抗血栓活性と第Ｘａ因子に対する阻害作用を有する。
従って、本発明は上記一般式Ｉの新規な化合物及びその製法、薬理学的に有効な化合物を含む医薬組成物、その製法及び使用に関する。
【０００４】
上記一般式においては、
（ｉ） ｍは０の数であり、
ｎは１の数であり、
Ａは直鎖Ｃ１３−アルキレン基であり、ここで、
１つ又は２つの水素原子は相互に独立して各々がＣ１−３−アルキル基で置換されていてもよく、或いは
１つの水素原子が基−（ＣＨ２）ｐ−Ｒｆで置換されていてもよく、ここで、
ｐは０、１、２又は３の数の１つであり、
Ｒｆはヒドロキシカルボニル基、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル基、ジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル基、Ｃ３−７−シクロアルキルアミノカルボニル基、Ｎ−（Ｃ１−３−アルコキシ−カルボニルメチル）−Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル基、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル基又は４〜７員シクロアルキレンイミノカルボニル基であるか又は
【０００５】
（ｉｉ） ｍは１の数であり、
ｎは１の数であり、
Ａは結合であるか又は
（ｉｉｉ） ｍは０又は１の数であり、
ｎは０の数であり、
Ａは直鎖Ｃ１−３−アルキレン基であり、ここで、１つ又は２つの水素原子は相互に独立して各々がＣ１−３−アルキル基で置換されていてもよいか又は
（ｉｖ） ｍは２の数であり、
ｎは０の数であり、
Ａは結合であり、
【０００６】
Ｒ１はアミノ基、Ｃ１−５−アルキルアミノ基、Ｃ３−７−シクロアルキルアミノ基又はフェニル−Ｃ１−３−アルキルアミノ基（これらの各々は、アミノ窒素原子において、フェニルカルボニル基又はフェニルスルホニル基により置換されていてもよいく、又はアルキル部分においてカルボキシ基により又は生体内でカルボキシ基に変換することができる基により置換されていてもよいＣ１−３−アルキル基又はＣ１−３−アルキル−カルボニル基で置換されていてもよく、アミノ基、Ｃ１−３−アルキルアミノ基又はジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノ基により置換されていてもよい）、
ジ（Ｃ１−５−アルキル）アミノ基又はＮ−（Ｃ３−７−シクロアルキル）−Ｃ１−５−アルキルアミノ基、ここで、１位を除くＣ１−５−アルキル部分は各々がヒドロキシ基、Ｃ１−３−アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−３−アルキル−アミノ基又はジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノ基で置換されていてもよい、
Ｃ１−３−アルキル基、アミノ−Ｃ１−３−アルキル基、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル基、ジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−Ｃ１−３−アルキル基、 アミノカルボニル基、Ｃ１−３−アルキルアミノ−カルボニル基又はジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル基で置換されていてもよい４〜７員シクロアルキレンイミノカルボニル基又はシクロアルキレンイミノスルホニル基、
２，５−ジヒドロピロール−１−イル−カルボニル基、
【０００７】
１つ又は２つのＣ１−３−アルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基、
Ｃ３−７−シクロアルキル−カルボニル基、ここで、
Ｃ５−７−シクロアルキル−カルボニル基の３又は４位のメチレン基は−ＮＨ基で置換されていてもよく、ここで、
−ＮＨ基の水素原子はＣ１−３−アルキル基、Ｃ１−３−アルキル−カルボニル基、フェニルカルボニル基又はフェニルスルホニル基で置換されていてもよい、
フェニルカルボニル基又はヘテロアリールカルボニル基、又は
アミノ基、Ｃ１−３−アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノ基、ヒドロキシ基、フェニル基又は４〜７員シクロアルキレンイミノ基によりモノ置換されていてもよいＣ１−３−アルキル基又はフェニル基とヒドロキシ基により末端でジ置換されていてもよいＣ１−３−アルキル基、ここで、
フェニル置換基は１つ又は２つのＣ１−３−アルキル基により、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子により、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３−アルキル基又はＣ１−３−アルコキシ基により置換されていてもよいアミジノ基で置換されていてもよい、
であり、
【０００８】
Ｒ２は水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、Ｃ１−３−アルキル基であり、ここで、水素原子はフッ素原子、 Ｃ２−３−アルケニル基、Ｃ２−３−アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−３−アルコキシ基又はトリフルオロメトキシ基で全部又は一部置換されていてもよく、
Ｒ３は水素原子又はＣ１−３−アルキル基であり、
Ｒ４は水素原子であるか、又はカルボキシ基により又は生体内でカルボキシ基に変換することができる基で置換されていてもよいＣ１−３−アルキル基であり、
ＡｒはＲ５、Ｒ６又はＲ７で置換されたフェニル基又はナフチル基であり、ここで、
Ｒ５はシアノ基、アミノ−Ｃ１−３−アルキル基、 Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル基、ジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−Ｃ１−３−アルキル基、１つ又は２つのＣ１−３−アルキル基で置換されていてもよいアミジノ基であり、
Ｒ６は水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３−アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル基、Ｃ１−３−アルコキシ基、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル基、カルボキシ基、カルボキシ−Ｃ１−３−アルキル基、カルボキシ−Ｃ１−３−アルコキシ基、Ｃ１−４−アルコキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ１−４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルコキシ基、フェニル−Ｃ１−３−アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−３−アルキルアミノ基又はジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノ基であり、
【０００９】
Ｒ７は水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子又はＣ１−３−アルキル基、又は
炭素骨格においてＣ１−３−アルキル基により置換されていてもよいチエニル基、チアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はピリダジニル基であり、
ここで、上記ヘテロアリール基という用語は、
Ｃ１−４−アルキル基、Ｃ１−４−アルキル−カルボニル基、酸素原子又はイオウ原子で置換されていてもよいイミノ基、
Ｃ１−４−アルキル基、酸素原子又はイオウ原子と、更に窒素原子とで置換されていてもよいイミノ基、
Ｃ１−４−アルキル基と２つの窒素原子で置換されていてもよいイミノ基又は
酸素原子又はイオウ原子と２つの窒素原子
を含む、炭素原子又は窒素原子を介して結合された５員ヘテロアリール基、又は
１つ又は２つの窒素原子を含む６員ヘテロアリール基であり、
ここで、フェニル環は２つの隣接した炭素原子を介して上記５又は６員ヘテロアリール基と縮合していてもよく、このようにして形成された二環式ヘテロアリール基はヘテロ芳香族部分又は炭素環状部分を介して結合していてもよく、
上記基の定義で述べた無置換又はモノ置換フェニル基、又はそれらの基に含まれる無置換又はモノ置換フェニル部分、及び上記ヘテロアリール基は、特にことわらない限り、各々の炭素原子においてフッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３−アルキル基又はＣ１３−アルコキシ基で置換されていてもよい。
【００１０】
上記基の定義で述べたカルボキシ基は、生体内でカルボキシ基に変換することができる基又は生理的条件下で負に荷電する基で置換されてもよく、
更に上記基の定義で述べたアミノ基とイミノ基は生体内で切断し得る基で置換されていてもよい。そのような基は、例えば、国際出願第９８／４６５７６号やＮ．Ｍ． Ｎｉｅｌｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ３９， ７５−８５ （１９８７）に記載されている。
生体内でカルボキシ基に変換し得る基とは、例えば、ヒドロキシメチル基、アルコールでエステル化したカルボキシ基を意味し、ここで、アルコール部分は、好ましくはＣ１−６−アルカノール、フェニル−Ｃ１−３−アルカノール、Ｃ３−９−シクロアルカノール、ここで、Ｃ５−８−シクロアルカノールは１つ又は２つのＣ１−３−アルキル基で更に置換されていてもよく、Ｃ５−８−シクロアルカノール基、ここで、３又は４位のメチレン基は酸素原子又はＣ１−３−アルキル基、フェニル−Ｃ１−３−アルキル基、フェニル−Ｃ１−３−アルコキシカルボニル基又はＣ２−６−アルカノイル基で置換されていてもよいイミノ基で置換され、シクロアルカノール部分は１つ又は２つのＣ１−３−アルキル基で更に置換されていてもよい、Ｃ４−７−シクロアルケノール、Ｃ３−５−アルケノール、フェニル−Ｃ３−５−アルケノール、Ｃ３−５−アルキノール又はフェニル−Ｃ３−５−アルキノールで更に置換されていてもよいが、酸素原子への結合は二重結合又は三重結合を有する炭素原子から出発しない、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルカノール、ビシクロアルキル部分に１つ又は２つのＣ１−３−アルキル基で更に置換されていてもよい総炭素原子８〜１０個を有するビシクアルカノール、１，３−ジヒドロ−３−オキソ−１−イソベンゾフラノール又は下記式
【００１１】
Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−（ＲｂＣＲｃ）−ＯＨ
（式中、ＲａはＣ１−８−アルキル基、Ｃ５−７−シクロアルキル基、フェニル基又はフェニル−Ｃ１−３−アルキル基であり、
Ｒｂは水素原子、Ｃ１−３−アルキル基、Ｃ５−７−シクロアルキル基又はフェニル基であり、
Ｒｃは水素原子又はＣ１−３−アルキル基である。）
であり、
生理的条件下で負に荷電される基は、例えば、テトラゾール−５−イル基、フェニルカルボニルアミノカルボニル基、トリフルオロメチルカルボニルアミノカルボニル基、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、ベンジルスルホニルアミノ基、トリフルオロメチルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノカルボニル基、フェニルスルホニルアミノ基、カルボニル基、ベンジルスルホニルアミノカルボニル又はペルフルオロ−Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノカルボニル基を意味し、
【００１２】
生体内でイミノ基又はアミノ基から切断し得る基は、例えば、ヒドロキシ基、アシル基、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、Ｃ１−３−アルキル基又はＣ１−３−アルコキシ基でモノ又はジ置換されていてもよいフェニルカルボニル基、ここで、置換基は同じでも異なってもよく、ピリジノイル基又はＣ１−１６−アルカノイル基、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ペンタノイル基又はヘキサノイル基である、３，３，３−トリクロロプロピオニル基又はアリルオキシカルボニル基、Ｃ１−１６−アルコキシカルボニル基又はＣ１−１６−アルキルカルボニルオキシ基、ここで、水素原子はフッ素原子又は塩素原子で全部又は一部置換されていてもよく、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ノニルオキシカルボニル基、デシルオキシカルボニル基、ウンデシルオキシカルボニル基、ドデシルオキシカルボニル基、ヘキサデシルオキシカルボニル基、メチルカルボニルオキシ基、
【００１３】
エチルカルボニルオキシ基、２，２，２−トリクロロエチルカルボニルオキシ基、プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピリカルボニルオキシ基、ブチルカルボニルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ基、ペンチルカルボニルオキシ基、ヘキシルカルボニルオキシ基、オクチルカルボニルオキシ基、ノニルカルボニルオキシ基、デシルカルボニルオキシ基、ウンデシルカルボニルオキシ基、ドデシルカルボニルオキシ基又はヘキサデシルカルボニルオキシ基、フェニル−Ｃ１−６−アルコキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェニルエトキシカルボニル基又はフェニルプロポキシカルボニル基、３−アミノプロピオニル基、ここで、アミノ基はＣ１−６−アルキル基又はＣ３−７−シクロアルキル基でモノ又はジ置換されていてもよく、置換基は同じでも異なってもよい、Ｃ１−３−アルキルスルホニル−Ｃ２−４−アルコキシカルボニル基、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルコキシカルボニル基、Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−（ＲｂＣＲｃ）−Ｏ−ＣＯ−基、Ｃ１−６−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（ＲｄＣＲｅ）−Ｏ−ＣＯ−基又はＣ１−６−アルキル−ＣＯ−Ｏ−（ＲｄＣＲｅ）−（ＲｄＣＲｅ）−Ｏ−ＣＯ−基を意味し、ここで、Ｒａ〜Ｒｃは上で定義した通りであり、
ＲｄとＲｅは同じでも異なってもよく、水素又はＣ１−３−アルキル基である。
【００１４】
更に、上記定義で挙げた２を超える炭素原子を有する飽和アルキル部分とアルコキシ部分には分枝鎖異性体、例えば、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル等が含まれる。
上記一般式Ｉの好ましい化合物は、
（ｉ） ｍが０の数であり、
ｎが１の数であり、
Ａが直鎖Ｃ１−３−アルキレン基であり、ここで、
１つ又は２つの水素原子は相互に独立して各々がＣ１−３−アルキル基で置換されていてもよく、或いは
１つの水素原子が基（ＣＨ２）ｐ−Ｒｆで置換されていてもよく、ここで、
ｐは０、１、２又は３の数の１つであり、
Ｒｆはヒドロキシカルボニル基、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル基、ジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル基、Ｃ３−７−シクロアルキルアミノカルボニル基、Ｎ−（Ｃ１−３−アルコキシカルボニルメチル）−Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル基、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル基又は４〜７員シクロアルキレンイミノカルボニル基であるか又は
【００１５】
（ｉｉ） ｍが０又は１の数であり、
ｎが０の数であり、
Ａが直鎖Ｃ１−３−アルキレン基であり、ここで、１つ又は２つの水素原子は相互に独立して各々がＣ１−３−アルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ１がアミノ基、Ｃ１−３−アルキルアミノ基又はＣ３−７−シクロアルキルアミノ基、これらの各々はアミノ窒素原子においてＣ１−３−アルキル基、Ｃ１−３−アルキルカルボニル基、カルボキシ−Ｃ１−３−アルキル基、カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルカルボニル基、Ｃ１−６−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−カルボニル基又はアミノ−Ｃ１−３−アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい、
ジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノ基又はＮ−（Ｃ５−７−シクロアルキル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ基、
Ｃ１−３−アルキル基、アミノ−Ｃ１−３−アルキル基、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル基、アミノカルボニル基又はＣ１−３−アルキルアミノ−カルボニル基で置換されていてもよい４〜７員シクロアルキレンイミノカルボニル基、ここで、
窒素原子に結合した水素原子はアセチル基、フェニルカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で置換されていてもよい、又は
２，５−ジヒドロピロール−１−イル−カルボニル基であり、
【００１６】
Ｒ２が水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、Ｃ１−３−アルキル基、Ｃ２−３−アルケニル基、Ｃ２−３−アルキニル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３−アルコキシ基又はトリフルオロメトキシ基であり、
Ｒ３が水素原子又はＣ１−３−アルキル基であり、
Ｒ４が水素原子又はＣ１−３−アルキル基であり、
Ａｒが基Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換されたフェニル基であり、ここで、
Ｒ５はシアノ基；１つ又は２つのＣ１−３−アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６−アルコキシ−カルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基又はフェニルカルボニル基で置換されていてもよいアミジノ基；アミノ−Ｃ１−３−アルキル基又はＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル基であり、
【００１７】
Ｒ６は水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３−アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル基、Ｃ１−３−アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−３−アルコキシ−カルボニルオキシ基、カルボキシ−Ｃ１−３−アルコキシ基又はＣ１−４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルコキシ基であり、
Ｒ７は水素原子又はＣ１−３−アルキル基であり、
上記基の定義で述べた無置換又はモノ置換フェニル基、又はそれらの基に含まれる無置換又はモノ置換フェニル部分、及び上記ヘテロアリール基は、特にことわらない限り、各々の炭素原子において、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３−アルキル基又はＣ１３−アルコキシ基で更に置換されていてもよいが、特に
（ｉ） ｍが０の数であり、
ｎが１の数であり、
Ａがメチレン基であり、ここで、
１つ又は２つの水素原子は相互に独立して各々がＣ１−３−アルキル基で置換されていてもよく、或いは
１つの水素原子が基−（ＣＨ２）ｐ−Ｒｆで置換されていてもよく、ここで、
ｐは０、１、２又は３の数の１つであり、
Ｒｆはヒドロキシカルボニル基、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル基、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル基、Ｎ−（Ｃ１−３−アルコキシカルボニルメチル）−Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル基、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル基又は４〜７員シクロアルキレンイミノカルボニル基であるか又は
【００１８】
（ｉｉ） ｍが０の数であり、
ｎが０であり
Ａが−ＣＨ２−ＣＨ２−基であるか又は
（ｉｉ） ｍが１の数であり、
ｎが０であり
Ａが−ＣＨ２−基であり、
基Ｒ１〜Ｒ４が上記で定義した通りであるが、４位のＲ１は式Ｉに含まれるフェニル基に結合しており、
Ａｒが基Ｒ５とＲ６でジ置換されたフェニル基であり、ここで、
Ｒ５は、Ｒ６が水素原子である場合には３位に結合しており、Ｒ６が水素原子以外の意味である場合には５位に結合しており、１つ又は２つのＣ１−３−アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６−アルコキシ−カルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基又はフェニルカルボニル基で置換されていてもよいアミジノ基；アミノ−Ｃ１−３−アルキル基又はＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル基であり、
Ｒ６が水素原子又は２位に結合したヒドロキシ基、Ｃ１−３−アルコキシ基、カルボキシ−Ｃ１−３−アルコキシ基、Ｃ１−３−アルコキシ−カルボニルオキシ基又はＣ１−４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルコキシ基である、
化合物、その立体異性体又は塩である。
【００１９】
一般式Ｉの特に好ましい化合物は、
（ｉ） ｍが０の数であり、
ｎが１の数であり、
Ａがメチレン基であり、ここで、
水素原子はメチル基、ヒドロキシカルボニル基、Ｃ１−３−アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ピロリジン−１−イル−カルボニル基、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニルメチル基、Ｎ−（ヒドロキシ−カルボニル−メチル）−Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−カルボニル−メチル基、Ｎ−（Ｃ１−３−アルコキシ−カルボニル−メチル）−Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−カルボニル−メチル基、ヒドロキシカルボニルメチル基、Ｃ１−３−アルコキシ−カルボニルメチル基又はジメチルアミノ−カルボニルメチル基で置換されていてもよく、
Ｒ１が式Ｉのフェニル基の４位に結合しており、
アミノ窒素原子においてＣ１−３−アルキル基、Ｃ１−３−アルキルカルボニル基、アミノ−Ｃ１−３−アルキルカルボニル基、カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルカルボニル基又はＣ１−４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−カルボニル基で置換されていてもよいＣ５−７−シクロアルキルアミノ基、
４〜７員シクロアルキレンイミノカルボニル基又は
２，５−ジヒドロピロール−１−イル−カルボニル基であり、
【００２０】
Ｒ２が、水素原子であるか、又は３位に結合しているＣ１−３−アルキル基、エテニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基であるか、又はＲ３がＣ１−３−アルキル基である場合には式Ｉのフェニル基の５位に結合しているＣ１−３−アルキル基、エテニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基又は３位に結合している塩素原子又は臭素原子であり、
Ｒ３が式Ｉのフェニル基の２位に結合している水素原子又はＣ１−３−アルキル基であり、
Ｒ４が水素原子であり、
Ａｒが基Ｒ５とＲ６でジ置換されたフェニル基であり、ここで、
Ｒ５は、Ｒ６が水素原子である場合には３位に結合しており、Ｒ６が水素原子以外の意味である場合には５位に結合しており、Ｃ１−６−アルコキシ−カルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基又はフェニルカルボニル基で置換されていてもよいアミジノ基；又はアミノメチル基であり、
Ｒ６は、水素原子又は２位に結合しているヒドロキシ基又はＣ１−３−アルコキシ−カルボニルオキシ基である、
化合物、又は
【００２１】
（ｉ） ｍが０の数であり、
ｎが０の数であり、
Ａが−ＣＨ２−ＣＨ２− 基であるか又は
（ｉｉ） ｍが１の数であり、
ｎが０の数であり、
Ａが−ＣＨ２−基であり、
Ｒ１が式Ｉのフェニル基の４位に結合している４〜７員シクロアルキレンイミノカルボニル基又は２，５−ジヒドロピロール−１−イル−カルボニル基であり、
Ｒ２が、水素原子であるか、又は３位に結合しているか又はＲ３がＣ１−３−アルキル基である場合には式Ｉのフェニル基の５位に結合しているフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−３−アルキル及びトリフルオロメチルより選ばれた置換基であり、
Ｒ３が水素原子又は式Ｉのフェニル基の２位に結合したＣ１−３−アルキル基であり、
Ｒ４が水素原子であり、
Ａｒが基Ｒ５とＲ６でジ置換されたフェニル基であり、ここで
Ｒ５は５位に結合している、１つ又は２つのＣ１−３−アルキル基、Ｃ１−６−アルコキシ−カルボニル基又はフェニルカルボニル基で置換されていてもよいアミジノ基であり、
Ｒ６は２位に結合しているヒドロキシ基である、
化合物、その立体異性体又は塩である。
【００２２】
次の好ましい化合物、及びその塩は例として挙げるものである。
（１） ２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）フェニル］エチルアミン、
（２） Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンジルアミン、
（３） Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−２，５−ジメチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンジルアミン、
（４） Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンズアミド、
（５） Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−２，５−ジメチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンズアミド、
（６） Ｎ−（３−カルバミミドイル−ベンジル）−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンズアミド、
（７） Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンズアミド、
（８） Ｎ−（５−アミノメチル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンズアミド、
（９） ２−（３−アミノメチル−フェニル）−２−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）フェニル］酢酸−Ｎ−エチルアミド、
【００２３】
（１０） ３−（３−アミノメチル−フェニル）−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸−Ｎ−エチルアミド、
（１１） Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−４−［Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−エトキシカルボニル−プロピオニル）アミノ］ベンズアミド、
（１２） Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−シクロブチル−アミノ）ベンズアミド、
（１３） Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−４−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−アミノ）ベンズアミド、
（１４） Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−４−［Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）アミノ］ベンズアミド、
（１５） Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−４−シクロペンチルアミノ−３−メチルベンズアミド、
（１６） エチル２−（３−カルバミミドイル−フェニル）−２−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイル−アミノ］アセテート、
（１７） ２−（３−カルバミミドイル−フェニル）−２−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイル−アミノ］酢酸、
（１８） Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−４−［Ｎ−（２−アミノアセチル）−Ｎ−シクロペンチル−アミノ］ベンズアミド、
（１９） Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−４−［Ｎ−（３−アミノ−プロピオニル）−Ｎ−シクロペンチル−アミノ］ベンズアミド、
【００２４】
（２０） Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンズアミド、
（２１） エチル３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート、
（２２） エチル３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−３−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート、
（２３） エチル３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−３−｛３−メチル−４−［Ｎ−（３−アミノ−プロピオニル）−Ｎ−シクロペンチル−アミノ］ベンゾイルアミノ｝プロピオネート、
（２４） エチル３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−３−［３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート、
（２５） エチル３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−３−［３−メチル−４−（２，５−ジヒドロピロール−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート、
（２６） エチル３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−３−［３−エチニル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート、
（２７） エチル３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−３−［３−エチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート、
（２８） エチル３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−３−［３−エテニル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート、
（２９） ３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸、
【００２５】
（３０） ３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−３−［３−トリフルオロメチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸、
（３１） ３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−３−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸、
（３２） ３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−３−［３−メチル−４−（２，５−ジヒドロピロール−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸、
（３３） ３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−３−［３−エチニル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸、
（３４） ３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−３−［３−エチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸、
（３５） ３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］−３−（３−カルバミミドイル−フェニル）プロピオン酸−Ｎ−メチル−Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）アミド、
（３６） ３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］−３−（３−カルバミミドイル−フェニル）プロピオン酸−Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−Ｎ−（ｎ−プロピル）アミド、
（３７） ３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−３−［３−エテニル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸、
（３８） ３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、
【００２６】
（３９） Ｎ−［１−（３−カルバミミドイル−フェニル）−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンズアミド、
（４０） ２−（３−カルバミミドイル−フェニル）−２−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］酢酸−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、
（４１） ２−（３−カルバミミドイル−フェニル）−２−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］酢酸−Ｎ−エチルアミド、
（４２） ３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸−Ｎ−エチルアミド、
（４３） ３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］−３−（３−カルバミミドイル−フェニル）プロピオン酸−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−（ｎ−プロピル）アミド、
（４４） Ｎ−［１−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）エチル］−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンズアミド、
（４５） Ｎ−［１−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）エチル］−３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンズアミド、
（４６） Ｎ−［１−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）エチル］−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンズアミド、
（４７） エチル３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−３−［３−トリフルオロメチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート、
（４８） Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−トリフルオロメトキシ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンズアミド、
【００２７】
（４９） ３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸、
（５０） エチル３−［３−Ｎ−（フェニルカルボニル）アミジノ−フェニル］−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート、
（５１） エチル３−［３−Ｎ−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）アミジノ−フェニル］−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート、
（５２） ｎ−プロピル３−［３−Ｎ−（フェニルカルボニル）アミジノ−フェニル］−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート、
（５３） エチル３−［３−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）アミジノ−フェニル］−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート、
（５４） Ｎ−｛５−［Ｎ−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）アミジノ］−２−ヒドロキシ−ベンジル｝−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンズアミド、
（５５） Ｎ−｛５−［Ｎ−（フェニルカルボニル）アミジノ］−２−ヒドロキシ−ベンジル｝−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンズアミド、
（５６） Ｎ−［５−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−２−ヒドロキシ−ベンジル］−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンズアミド、
（５７） Ｎ−｛５−［Ｎ−（フェニルカルボニル）アミジノ］−２−（エチルオキシカルボニルオキシ）−ベンジル｝−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンズアミド、
ここで、存在するアミジノ基はＣ１−６−アルコキシカルボニル基又はフェニルカルボニル基で更に置換されていてもよい。
【００２８】
本発明によれば、一般式Ｉの化合物はそれ自体既知の方法、例えば、下記の工程によって得られる。
ａ） （ｉ） ｍが０の数であり、ｎが１の数であり、Ａが直鎖Ｃ１−３−アルキレン基であり、ここで、
１つ又は２つの水素原子は相互に独立して各々がＣ１−３−アルキル基で置換されていてもよく、或いは
１つの水素原子が基−（ＣＨ２）ｐ−Ｒｆで置換されていてもよく、ここで、ｐとＲｆは上でで定義した通りであるか又は
（ｉｉ） ｍとｎが各々１の数であり、Ａが結合であり、
Ａｒが基Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換されたフェニル基又はナフチル基であり、ここで、
Ｒ６とＲ７は上で定義した通りであり、Ｒ５はアミジノ基である一般式Ｉの化合物を調製するために、
下記一般式（ＩＩ）
Ｈ―ＮＲ４―Ａ―Ａｒ                  （ＩＩ）
（式中、Ｒ４は上で定義した通りであり、
Ａは直鎖Ｃ１−３−アルキレン基であり、ここで、１つ又は２つの水素原子は相互に独立して各々がＣ１−３−アルキル基で置換されていてもよく、或いは
１つの水素原子が基−（ＣＨ２）ｐ−Ｒｆ， で置換されていてもよく、ここで、ｐとＲｆは上で定義した通りであり、
Ａは結合でもあり、
ＡｒはＲ５、Ｒ６、及びＲ７で置換されたフェニル基又はナフチル基であり、ここで、
Ｒ５はシアノ基であり、Ｒ６とＲ７は上で定義した通りである。）
を有する化合物を、下記一般式（ＩＩＩ）
【００２９】
【化１１】
2004522759.tif 000004
【００３０】
（式中、ｍは０又は１の数であり、Ｘはヒドロキシ基又はＣ１−４−アルコキシ基又は塩素原子であり、Ｒ１〜Ｒ３は上で定義した通りである。）
を有するカルボン酸又は反応性カルボン酸誘導体で、又はそれらの反応性誘導体でアシル化し、次にこのようにして得られたシアノ化合物をアミジノ化合物に変換する。
アシル化は、対応するハロゲン化物又は無水物で塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、水酸化ナトリウム溶液又はスルホランのような溶媒中、場合によっては無機塩基又は有機塩基の存在下に−２０〜２００℃、−１０〜１６０℃の温度で便利に行われる。
しかしながら、アシル化は、遊離酸で、場合によっては酸活性化剤又は脱水剤の存在下に、例えば、イソブチルクロロホーメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化リン、五塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート／Ｎ−メチルモルホリン、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート／Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ’−チオニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下に−２０〜２００℃、好ましくは−１０〜１６０℃の温度で行うことができる。
【００３１】
シアノ基のアミジノ基への変換は、引き続き工程ｅ）に記載されるように行われる。
ｂ） ｍが０又は１の数であり、
ｎが０の数であり、
Ａが直鎖Ｃ１−３−アルキレン基であり、ここで、１つ又は２つの水素原子は相互に独立して各々がＣ１−３−アルキル基で置換されていてもよく、
Ａｒが基Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換されたフェニル基又はナフチル基であり、ここで、
Ｒ６とＲ７は請求項１〜６で定義した通りであり、Ｒ５はアミジノ基である、
一般式Ｉの化合物を調製するために、
下記一般式（ＩＶ）
【００３２】
【化１２】
2004522759.tif 000005
【００３３】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は上で定義した通りであり、ｍは０又は１の数である。）
を有する化合物を、下記一般式（Ｖ）
Ｚ１―Ａ―Ａｒ                （Ｖ）
（式中、Ａは直鎖Ｃ１−３−アルキレン基であり、ここで、１つ又は２つの水素原子は相互に独立して各々がＣ１−３−アルキル基で置換されていてもよく、
Ａｒは基Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換されたフェニル基又はナフチル基であり、ここで、
Ｒ６とＲ７は上で定義した通りであり、Ｒ５はシアノ基であり、
Ｚ１はハロゲン原子又はスルホニルオキシ基、例えば、塩素原子、臭素原子又は要素原子又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ基のような脱離基である。）を有する化合物でアルキル化し、次にこのようにして得られたシアノ化合物をアミジノ化合物に変換する。
アルキル化は、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド又はスルホランのような溶媒又は溶媒の混合液中で対応するハロゲン化物又はスルホン酸エステル、例えば、ヨウ化メチル、臭化エチル、ジメチルスルフェート又は塩化ベンジルのようなアルキル化剤で、場合によっては第三級有機塩基又は無機塩基の存在下に、便利には０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃の温度で行われてもよい。
【００３４】
シアノ基のアミジノ基への変換は、引き続き工程ｅ）に記載されるように行われる。
ｃ） Ａｒが基Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換されたフェニル基又はナフチル基であり、ここで、
Ｒ６とＲ７は上で定義した通りであり、Ｒ５はアミジノ基であり、
ｍが１の数であり、ｎが０の数であり、
Ａが直鎖Ｃ１−３−アルキレン基であり、ここで、１つ又は２つの水素原子は相互に独立して各々がＣ１−３−アルキル基で置換されていてもよく、又は
ｍが２の数であり、ｎが０の数であり、Ａが結合である
一般式Ｉの化合物を調製するために、
下記一般式（ＩＩ’）
ＨＮＲ４―Ａ―Ａｒ                  （ＩＩ’）
（式中、Ｒ４は上で定義した通りであり、
Ａは直鎖Ｃ１−３−アルキレン基であり、ここで、１つ又は２つの水素原子は相互に独立して各々がＣ１−３−アルキル基で置換されていてもよく、又は結合であり、
ＡｒはＲ５、Ｒ６及びＲ７で置換されたフェニル基又はナフチル基であり、ここで、Ｒ６とＲ７は上で定義した通りであり、Ｒ５はシアノ基である。）
を有する化合物を、下記一般式（ＶＩ）
【００３５】
【化１３】
2004522759.tif 000006
【００３６】
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は上で定義した通りであり、ｍは１又は２の数を示し、
Ｚ２はハロゲン原子又はスルホニルオキシ基、例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ基のような脱離基である。）
を有する化合物でアルキル化し、次に得られたシアノ化合物をアミジノ化合物に変換する。
アルキル化は、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド又はスルホランのような溶媒又は溶媒の混合液中で対応するハロゲン化物又はスルホン酸エステル、例えば、ヨウ化メチル、臭化メチル、ジメチルスルフェート又は塩化ベンジルのようなアルキル化剤で、場合によっては第三級有機塩基又は無機塩基の存在下に、便利には０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃の温度で行われてもよい。
シアノ基のアミジノ基への変換は、引き続き工程ｅ）に記載されるように行われる。
ｄ） ＡｒがＲ５、Ｒ６及びＲ７で置換したフェニル基又はナフチル基であり、ここで、Ｒ６とＲ７は上で定義した通りであり、Ｒ５はアミジノ基であり、
ｍが０又は１の数であり、ｎが０の数であり、
Ａが直鎖Ｃ１−３−アルキレン基であり、ここで、１つ又は２つの水素原子は相互に独立して各々がＣ１−３−アルキル基で置換されていてもよく、或いは
ｍが２の数であり、ｎが０の数であり、Ａが結合である一般式Ｉの化合物を調製するために、
下記一般式（ＩＶ’）
【００３７】
【化１４】
2004522759.tif 000007
【００３８】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は上で定義した通りであり、ｍは０、１又は２である。）
を有するアミンを、下記一般式（ＶＩＩ）
【００３９】
【化１５】
2004522759.tif 000008
【００４０】
（式中、Ａは直鎖Ｃ１−３−アルキレン基であり、ここで、１つ又は２つの水素原子は相互に独立して各々がＣ１−３−アルキル基で置換されているか又は結合であり、
ＡｒはＲ５、Ｒ６及びＲ７で置換されたフェニル基又はナフチル基であり、ここで、
Ｒ６とＲ７は上で定義した通りであり、Ｒ５はシアノ基である。）
を有するアルデヒドで還元的にアルキル化し、次に得られたシアノ化合物をアミジノ化合物に変換する。
しかしながら、還元的アルキル化は、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ナトリウムシアノボロヒドリド、水素化ホウ素亜鉛、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド又はボラン／ピリジンのような複合金属水素化物の存在下に、便利にはｐＨ １〜７で、場合によってはモレキュラーシーブ又はチタニウム−ＩＶ−イソプロポキシドのような脱水剤の存在下に周囲温度で又は添加水素触媒、例えば、パラジウム／木炭の存在下に１〜５ ｂａｒの水素圧で、好ましくは２０℃から用いられる溶媒の沸騰温度までの温度で水素で行われる。反応性基が慣用の保護基で反応中保護され、反応後に慣用の方法で切断されることも反応中には有利である。
シアノ基のアミジノ基への変換は、工程ｅ）に記載されるように行われる。
ｅ） Ａｒが基Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換されたフェニル基又はナフチル基であり、ここで、Ｒ６とＲ７は上で定義した通りであり、Ｒ５は１つ又は２つのＣ１−３−アルキル基で置換されていてもよいアミジノ基である一般式Ｉの化合物を調製するために、
反応混合物として生成されていてもよい下記一般式（ＶＩＩＩ）
【００４１】
【化１６】
2004522759.tif 000009
【００４２】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、ｍ、ｎ、Ａは上で定義した通りであり、ＡｒはＲ６とＲ７で置換されたフェニル基又はナフチル基であり、ここで、Ｒ６とＲ７は上で定義した通りであり、Ｚ３はアルコキシ基、アラルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基又はベンジルオキシ基、又はアルキルチオ基又はアラルキルチオ基、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基又はベンジルチオ基である。）
を有する化合物と、下記一般式（ＩＸ）
Ｈ―Ｒ８ＮＲ９          （ＩＸ）
（式中、Ｒ８とＲ９は同じでも異なってもよく、各々水素原子又はＣ１−３−アルキル基である。）
を有するアミン又はその塩とを反応させる。
反応は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒中０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃で一般式ＩＸのアミン又は対応する酸付加塩、例えば、炭酸アンモニウム又は酢酸アンモニウムと便利に行われる。
【００４３】
一般式ＶＩＩＩの化合物は、例えば、対応するシアノ化合物とメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール又はベンジルアルコールとを塩酸のような酸の存在下に反応させるか又は対応するアミドとトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートのようなトリアルキルオキソニウム塩とを塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒中０〜５０℃、好ましくは２０℃で、又は対応するニトリルと硫化水素とを便利にはピリジン又はジメチルホルムアミドのような溶媒中でトリエチルアミンのような塩基の存在下に反応させ、引き続き生成したチオアミドを対応するアルキル又はアラルキルハライドでアルキル化することにより得られる。
ｆ） Ａｒが基Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換されたフェニル基又はナフチル基であり、ここで、Ｒ６とＲ７は上で定義した通りであり、Ｒ５はアミノメチル基、Ｃ１−３−アルキルアミノメチル基又はジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノメチル基である一般式Ｉの化合物を調製するために、
下記一般式（Ｉ’）
【００４４】
【化１７】
2004522759.tif 000010
【００４５】
（式中、ＡｒはＲ５、Ｒ６及びＲ７で置換されたフェニル基又はナフチル基であり、
Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、ｍ及びｎは上で定義した通りであり、Ｒ５はシアノ基である。）
を有する化合物を接触水素添加し、次に下記式（Ｘ）
Ｒ１０ ― Ｚ４                （Ｘ）
（式中、Ｒ１０はＣ１−３−アルキル基であり、Ｚ４はハロゲン原子又はスルホニルオキシ基、例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ基のような脱離基である。）
を有する化合物でアルキル化してもよい。
接触水素添加は、水素でパラジウム／木炭、白金のような触媒の存在下にメタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸のような溶媒中で、場合によっては塩酸のような酸を添加して０〜５０℃、好ましくは周囲温度で、好ましくは３〜５ ｂａｒの水素圧において、又は好ましくはメタノール性アンモニア溶液中でラネーニッケルにより行われる。
【００４６】
任意により続いて行われるアルキル化は、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド又はスルホランのような溶媒又は溶媒の混合液中で対応するハロゲン化物又はスルホン酸エステル、例えば、ヨウ化メチル、臭化エチル、ジメチルスルフェート又は塩化ベンジルのようなアルキル化剤で、場合によっては第三級有機塩基又は無機塩基の存在下に０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃の温度で便利に行われる。
ｇ） ｍが０の数であり、ｎが０の数であり、Ａが直鎖Ｃ１−３−アルキレン基であり、ここで、１つ又は２つの水素原子は相互に独立して各々がＣ１−３−アルキル基で置換されていてもよく、
ＡｒがＲ５、Ｒ６及びＲ７で置換されたフェニル基又はナフチル基であり、ここで、Ｒ６とＲ７は上で定義した通りであり、Ｒ５はアミジノ基である一般式Ｉの化合物を調製するために、
下記一般式（ＸＩ）
【００４７】
【化１８】
2004522759.tif 000011
【００４８】
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は上で定義した通りであり、Ｚ５はハロゲン原子又はスルホニルオキシ基、例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ基のような脱離基である。）
を有する化合物を下記一般式（ＩＩ’’）
ＨＮＲ４―Ａ―Ａｒ              （ＩＩ’’）
（式中、Ｒ４は上で定義した通りであり、Ａは直鎖Ｃ１−３−アルキレン基であり、ここで１つ又は２つの水素原子は相互に独立して各々がＣ１−３−アルキル基で置換されていてもよく、
Ａｒは基Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換されたフェニル基又はナフチル基であり、ここで、
Ｒ６とＲ７は上で定義した通りであり、Ｒ５はシアノ基である。）
を有する化合物とカップリングし、次に得られたシアノ化合物をアミジノ化合物に変換する。
【００４９】
カップリング反応は、トルエン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中で適切な触媒、例えば、ビス−（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム−（ＩＩ）−クロリド、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）／トリス−ｏ−トリルホスフィン、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）／トリス−（２−フリル）ホスファン、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）／２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド又はパラジウム−ＩＩ−アセテート／１，３−ビス−（トリフェニルホスフィノ）プロパンを用いて、好ましくは、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ビス−（トリメチルシリル）リチウムアミド、炭酸カリウム、炭酸セシウム又はトリエチルアミンのような塩基の存在下に０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃の温度で便利に行われる。
シアノ基のアミジノ基への変換は、引き続き工程ｅ）に記載されるように行われる。
【００５０】
本発明に従ってアミノ基又はイミノ基を有する一般式Ｉの化合物が得られる場合には、引き続き対応するアシル誘導体によって一般式Ｉの対応するアシル化合物に変換することができ及び／又は
エステル化カルボキシ基を有する一般式Ｉの化合物が得られる場合には、加水分解によって一般式Ｉの対応するカルボン酸に変換することができ及び／又は
カルボキシ基を有する一般式Ｉの化合物がエステル化によって対応するエステルに引き続き変換することができる。
続いてのアシル化は、対応するハロゲン化物又は無水物で塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル又はスルホランのような溶媒中、場合によっては無機又は有機塩基の存在下に−２０〜２００℃、好ましくは−１０〜１６０℃の温度で便利に行われる。
続いての加水分解は、塩酸、硫酸、リン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸又はその混合物のような酸の存在下に或いは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような塩基の存在下に水、水／メタノール、水／エタノール、水／イソプロパノール、メタノール、水／テトラヒドロフラン又は水／ジオキサンのような適切な溶媒中で、また、続いての脱カルボキシル化は上記のような酸の存在下に−１０〜１２０℃、例えば、周囲温度と反応混合液の沸騰温度の間の温度で便利に行われる。
【００５１】
続いてのエステル化は、対応するアルコールで、便利には塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合液中、好ましくは過剰量の用いられるアルコール中で、場合によっては塩酸のような酸の存在下に又は脱水剤の存在下に、例えば、イソブチルクロロホーメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化リン、五塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール又はＮ，Ｎ’−チオニルジイミダゾール、トリフェニルホスフィン／四塩化炭素又はトリフェニルホスフェン／ジエチルアゾジカルボキシレートの存在下に、場合によっては炭酸カリウム、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下に、便利には０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃の温度で、又は対応するハロゲン化物で塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド又はアセトンのような溶媒中、場合によってはヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムのような反応促進剤の存在下に、好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのような存在下に又は溶媒として同時に働くこともできるＮ−エチルジイソプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような第三有機塩基の存在下に、又は場合によっては炭酸銀又は酸化銀の存在下に−３０〜１００℃、好ましくは−１０〜８０℃の温度で行われる。
【００５２】
上記反応においては、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基のような存在する反応性基は反応後には切断される慣用の保護基で反応中保護することができる。
例えば、ヒドロキシ基の保護基はメトキシ基、ベンジルオキシ基、トリメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、
カルボキシ基の保護基はトリメチルシリル基、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の保護基はアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は２，４−ジメトキシベンジル基であってもよく、更にアミノ基の保護基はフタリル基であってもよい。
用いられる保護基は、引き続き、例えば、加水分解によって水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中でトリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸のような存在下に又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下に又はエーテル分裂によって、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下に０〜１００℃、好ましくは１０〜５０℃の温度で切断されてもよい。
【００５３】
しかしながら、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、水素化分解的に、例えば、水素でパラジウム／木炭のような触媒の存在下にメタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸のような溶媒中で、場合によっては塩酸のような酸を添加して０〜５０℃、好ましくは周囲温度で１〜７ ｂａｒ、好ましくは３〜５ ｂａｒの水素圧において切断される。
メトキシベンジル基は、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）のような酸化剤の存在下に塩化メチレン、アセトニトリル又はアセトニトリル／水のような溶媒中で０〜５０℃、好ましくは周囲温度において切断することができる。
メトキシ基は、三臭化ホウ素の存在下に塩化メチレンのような溶媒中で−３５〜−２５℃の温度で便利に切断される。
しかしながら、２，４−ジメトキシベンジル基はトリフルオロ酢酸中でアニソールの存在下に切断されることが好ましい。
ｔｅｒｔ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基は、トリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸で、場合によっては塩化メチレン、ジオキサン又はエーテルのような溶媒を用いて処理されることが好ましい。
【００５４】
フタリル基は、ヒドラジン又は第一級アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン又はｎ−ブチルアミンの存在下にメタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水又はジオキサンのような溶媒中２０〜５０℃の温度で切断されることが好ましい。
アリルオキシカルボニル基は、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）で、好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中で、好ましくは過剰量の塩基、例えば、モルホリン又は１，３−ジメドンの存在下に０〜１００℃、好ましくは周囲温度で不活性ガス下に処理することにより、又は触媒量のトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリドで水性エタノールのような溶媒中で、場合によっては１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンのような塩基の存在下に２０〜７０℃の温度で処理することにより切断される。
一部が文献から既知である、出発物質として用いられる一般式ＩＩ〜ＸＩの化合物は、文献から既知の方法で得られ、その製法は実施例に記載されている。
一般式ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩ’’、ＩＶ、ＩＶ’の化合物の化学は、例えば、Ｓｃｈｒｏｅｔｅｒ ｉｎ Ｓｔｉｃｋｓｔｏｆｆｖｅｒｂｉｎｄｕｎｇｅｎ ＩＩ， ｐ． ３４１−７３０， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ （Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）， ４ｔｈ ｅｄｉｔ．， Ｖｅｒｌａｇ Ｔｈｉｅｍｅ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９５７に記載されている。一般式ＩＩＩのカルボン酸誘導体の製法は、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ （Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）， Ｖｏｌｕｍｅ Ｅ５， Ｃａｒｂｏｎｓａｅｕｒｅｎ ｕｎｄ Ｃａｒｂｏｎｓａｕｒｅｄｅｒｉｖａｔｅ， ４ｔｈ ｅｄｉｔ．， Ｖｅｒｌａｇ Ｔｈｉｅｍｅ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９８５に記載されている。
【００５５】
更に、得られた一般式Ｉの化合物は、そのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分割することができる。
従って、例えば、ラセミ化合物として存在する得られた一般式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法（Ａｌｌｉｎｇｅｒ Ｎ． Ｌ． ＆ Ｅｌｉｅｌ Ｅ． Ｌ．，“Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｖｏｌ． ６， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， １９７１を参照のこと。）でそのエナンチオマーに分離することができ、少なくとも２つの不斉炭素原子をもつ一般式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法を用いて、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶により物理化学的な差に基づいてそのジアステレオマーに分割することができ、それらの化合物をラセミ体で得る場合には、引き続き上記のようにエナンチオマーに分割することができる。
エナンチオマーは、好ましくは、キラル相によるカラム分離又は光学活性溶媒からの再結晶又は塩又は誘導体、例えば、ラセミ化合物とのエステル又はアミドを形成する光学活性物質、特に酸やその活性化誘導体又はアルコールと反応させ、このようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えば、溶解度の差に基づいて分離することにより分離し、遊離対掌体は純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から適切な薬剤の作用により遊離させることができる。慣用の光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のＤ体又はＬ体である。光学活性アルコールは、例えば、（＋） 又は（−）−メタノールであってもよく、アミドの光学活性アシル基は、例えば、（＋）−又は （−）−メンチルオキシカルボニルであってもよい。
【００５６】
更に、式Ｉの化合物は、その塩に、特に医薬使用のために無機酸又は有機酸による生理的に許容しうる塩に変換することができる。このために用いることができる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
更に、式Ｉの新規な化合物がカルボキシ基を有する場合には、所望されるならば、引き続き、無機塩基又は有機塩基による塩に、特に医薬使用のために生理的に許容しうる塩に変換することができる。このための適切な塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン又はトリエタノールアミンが挙げられる。
上述したように、一般式Ｉの新規な化合物又はその塩は、有効な特性を有する。従って、Ａｒが基Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換されたフェニル基又はナフチル基であり、Ｒ５がシアノ基である一般式Ｉの化合物は、Ｒ５が１つ又は２つのＣ１−３−アルキル基で置換されていてもよいアミジノ基である一般式Ｉの対応する化合物を調製するのに有効な中間生成物である。ＡｒがＲ５、Ｒ６及びＲ７で置換されたフェニル基又はナフチル基であり、Ｒ５がシアノ基である化合物を除く一般式Ｉの化合物、その互変異性体、立体異性体又は生理的に許容しうる塩は、有効な薬理的性質、特に、好ましくはトロンビン又は第Ｘａ因子に対する作用、ａＰＴＴ時間に対する延長させる作用、関連セリンプロテアーゼ、例えば、トリプシン、ウロキナーゼ、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸ因子、第ＸＩ因子又は第ＸＩＩ因子に対する阻害作用に基づく抗血栓活性を有する。
【００５７】
例えば、化合物
（１） ２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］エチルアミン塩酸塩、
（２） Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンジル）−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミド塩酸塩、
（３） Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンジル）−３−メチル−４−［Ｎ−シクロペンチル−（３−エトキシカルボニルプロピオニル）アミノ］ベンズアミド塩酸塩、
（４） Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンジル）−３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミド、
（５） ３−（３−カルバミミドイルフェニル）−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸
について第Ｘａ因子の阻害に対する影響を次の通り調べた。
【００５８】
方法： 色素原基質による酵素反応速度論的測定。ヒト第Ｘａ因子によって無色の色素原基質から遊離したｐ−ニトロアニリン（ｐＮＡ）の量を４０５ ｎｍにおける光度測定で求める。用いられる酵素の活性に比例する。試験基質Ｉ （溶媒対照に対して）による酵素活性の阻害を試験物質の種々の濃度で求め、このことにより用いられる第Ｘａ因子を５０ ％だけ阻害する濃度としてＩＣ５０を算出する。
材料：
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液（１００ミリモル）と塩化ナトリウム（１５０ミリモル）、ｐＨ ８．０
第Ｘａ因子 （ロッシュ）、比活性： １０ Ｕ／０．５ ｍｌ、各反応混合液の最終濃度： ０．１７５ Ｕ／ｍｌ
基質Ｃｈｒｏｍｏｚｙｍ Ｘ （ロッシュ）、各反応混合液の最終濃度： ２００μモル／リットル
試験物質： 最終濃度１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１、０．００３、０．００１μモル／リットル
【００５９】
手順：
１０μｌの２３．５倍試験物質の濃縮出発溶液又は溶媒（対照）、１７５μｌのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液と２５μｌの１．６５ Ｕ／ｍｌの第Ｘａ因子の使用液を３７℃で１０分間インキュベートする。２５μｌのＣｈｒｏｍｏｚｙｍ Ｘ使用液（１．８８ μモル／リットル）を添加した後、試料を光度計（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ２５０）で４０５ ｎｍにおいて ３７℃で１５０分間測定する。
評価：
１． 最大増加（ΔＯＤ／分）を３つの測定点で求める。
２． 溶媒対照に基づいて阻害％ を求める。
３． 容量／活性曲線（阻害％ と物質濃度）をプロットする。
４． Ｙ ＝ ５０ ％ 阻害における用量／活性曲線のＸ値（物質濃度）を挿入することによりＩＣ５０を求める。
得られた結果を次の表に示す。
【００６０】
2004522759.tif 000012
【００６１】
本発明に従って調製された化合物は、治療用量において毒性の副作用が見られなかったので十分に許容される。
新規な化合物の薬理的性質の観点から、Ａｒが基Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で置換されたフェニル基又はナフチル基であり、Ｒ５がシアノ基である化合物をのぞく新規な化合物、又はその生理的に許容しうる塩は、静脈又は動脈血栓症の予防と治療、例えば、深部下肢静脈血栓症の治療に、バイパス手術又は血管形成術（ＰＴ（Ｃ）Ａ）後の再閉塞症、又は末梢動脈塞栓症、例えば、肺塞栓症、播種性血管内凝固の予防、冠動脈血栓症、卒中又はシャントの閉塞の予防に適している。更に、本発明の化合物は、血栓崩壊治療、例えば、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、スタフィロキナーゼ又はストレプトキナーゼにおける抗血栓支持体、ＰＴ（Ｃ）Ａ後の長時間再狭窄の予防、不安定狭心症又は非経壁心筋梗塞をもつ患者における虚血発生の予防と治療、転移や凝血依存性腫瘍又はフィブリン依存性炎症隆起の増殖の予防、例えば、肺線維症の治療、慢性関節リウマチの予防と治療、フィブリン依存性組織癒着及び／又は瘢痕組織の形成の予防、創傷治癒過程の促進に適している。新規な化合物やその生理的に許容しうる塩は、フィブリノーゲン受容体拮抗剤のような血小板凝集阻害剤（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン）、ＡＤＰ由来凝集阻害剤（例えば、クロピドグレル、チクロピジン）、Ｐ２Ｔ受容体拮抗剤（例えば、カングレラー）又は混合型トロンボキサン受容体拮抗剤／シンテターゼ阻害剤（例えば、テルボグレル）と共に治療的に用いることができる。
【００６２】
そのような作用を得るために必要とされる用量は、静脈内経路で約３〜３０ ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜１０ ｍｇ／ｋｇ、経口経路で５〜５０ ｍｇ／ｋｇ、好ましくは３〜３０ ｍｇ／ｋｇであり、それぞれの場合において１日１〜４回投与される。そのためには、本発明に従って調製した式Ｉの化合物を、任意により他の活性物質と共に、１種以上の慣用の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、ミクロクリスタリンセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は硬脂肪のような脂肪物質又はその適切な混合物と処方して素錠又はコーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁液剤又は坐剤のような慣用のガレノス製剤を製造することができる。
次の実施例は、本発明を具体的に説明するものである。
【００６３】
実施例１
２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］エチルアミン塩酸塩                      ａ． ２−メチル−４−ブロモ安息香酸−ピロリジンアミド
３５ ｇ （０．１６３モル）の２−メチル−４−ブロモ安息香酸を１リットルのテトラヒドロフランと１００ ｍｌの水に溶解し、５７．８ ｇ （０．１８モル）のＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、２２．０ ｇ （０．１６３モル）のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、６２．７ ｍｌ （０．３６モル）のエチルジシクロヘキシルアミンと合わせる。周囲温度で１０分後、１３．９ ｍｌ （０．１６７モル）のピロリジンを添加する。その反応混合液を２４時間撹拌し、蒸発させる。 残留物を５％食塩水／塩化メチレンと合わせ、抽出する。水相を塩化メチレンで３回抽出し、合わせた有機相を乾燥し、蒸発させる。残留物をシリカゲルで精製し、塩化メチレンとエタノール（０〜３％）で溶離する。均一な画分を合わせ、蒸発させる。
収量： ４２ ｇ （理論値の７７ ％）、
Ｒｆ値： ０．４５ （ジクロロメタン／メタノール ＝ ９５：５）
【００６４】
ｂ． Ｎ−［２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）エチル］アセトアミド
１．９ ｇ （９．８ミリモル）のＮ−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］アセトアミドを５０ ｍｌのアセトニトリルに溶解し、２ ｇ （１１ミリモル）のＮ−ブロモスクシンイミドを添加した後に周囲温度で４時間撹拌する。次に溶媒を留去し、残留物をジクロロメタンで撹拌し、吸引ろ過する。母液を蒸発させ、シリカゲルでクロマトグラフィー処理し、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア （５０：０．９：０．１）で溶離する。収量： ２．６ ｇ （理論値の９９ ％）、
Ｒｆ値： ０．４７ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール／アンモニア ＝ ２４：０．９：０．１）
ｃ． Ｎ−［２−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）エチル］アセトアミド
１２．５ ｇ （４５．９ミリモル）のＮ−［２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）エチル］アセトアミドを５０ ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、８．２ ｇ （９１ミリモル）のシアン化銅、５７７ ｍｇ （０．５ミリモル）のテトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム−（０）、１１．６ ｇの酸化アルミニウムを添加した後に窒素雰囲気下に１４０℃で２０時間撹拌する。温かい懸濁液をろ過し、母液を吸引ろ過し、母液を蒸発させる。残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し、ジクロロメタン／メタノール（０〜３％）で溶離する。
収量： ４．９ ｇ （理論値の４９ ％）、
Ｒｆ値： ０．３５ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール／アンモニア ＝ １９：０．９：０．１）
【００６５】
ｄ． （５−シアノ−２−メトキシフェニル）エチルアミン
４．９ ｇ （２２．４ミリモル）のＮ−［２−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）エチル］アセトアミドを２０ ｍｌの氷酢酸に溶解し、６０ ｍｌの３モル塩酸を添加した後に１５時間還流する。次に溶媒を留去し、残留物をアセトンで摩砕し、吸引ろ過する。粗生成物を水に溶解し、濃アンモニアでアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、蒸発させる。
収量： ２．６ ｇ （理論値の６６ ％）、
Ｒｆ値： ０．５１ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール／アンモニア ＝ ４：０．９：０．１）
ｅ． ２−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］エチルアミン                                  ７５ ｍｌのトルエン中の２．０ ｇ （６．７ミリモル）の２−メチル−４−ブロモ安息香酸−ピロリジンアミドと１．９ ｇ （８．５ミリモル）の（５−シアノ−２−メトキシフェニル）エチルアミンの溶液を５．７ ｇ （１７．５ミリモル）の炭酸セシウム、１２０ ｍｇ （０．２７ミリモル）の酢酸パラジウム−ＩＩ、２４０ ｍｇ （０．３８５ミリモル）の２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）と窒素雰囲気下に合わせ、１３０℃に１８時間加熱する。冷却後、反応混合液を氷水と撹拌し、塩化メチレンで抽出する。有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルで精製し、塩化メチレン／メタノール／アンモニア （１／０／０； ５０／０．９／０．１と３３／０．９／０．１）で溶離する。
収量： ０．９ ｇ （理論値の３７ ％）、
Ｒｆ値： ０．７１ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール／アンモニア ＝ ９：０．９：０．１）
【００６６】
ｆ． ２−（５−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］エチルアミン                                ０．５ ｇ （１．３ミリモル）の２−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］エチルアミンを４０ ｍｌのジクロロメタンに溶解し、７ ｍｌ （７ミリモル）の三臭化ホウ素（１ Ｍ溶液／ジクロロメタン）と−４５〜−２５℃で合わせる。その反応混合液を周囲温度で２０時間撹拌し、氷と濃アンモニアと合わせ、ジクロロメタン／メタノール （１９：１）で抽出する。合わせた有機抽出液を蒸発させ、シリカゲルによりクロマトグラフィー処理し、ジクロロメタン／メタノール （０〜３％）で溶離する。
収量： ０．２ ｇ （理論値の４６ ％）、
Ｒｆ値： ０．４２ （シリカゲル； 酢酸エチル／トルエン／アンモニア ＝ ９：０．９：０．１）
ｇ． ２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］エチルアミン塩酸塩                ０．２ ｇ （０．６３ミリモル）の２−（５−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］エチルアミンをエタノール性塩酸に溶解し、周囲温度で４．７５時間撹拌する。反応混合液を蒸発させ、２５ ｍｌのエタノールに溶解し、０．９ ｇ （９．５ミリモル）の炭酸アンモニウムと合わせる。周囲温度で１８時間後、溶解しなかった物質をろ別し、ろ液を蒸発させる。残留物をエーテルで摩砕し、ろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥する。
収量： ０．２ ｇ （理論値の８７ ％）、
Ｒｆ値： ０．５８ （逆相ＲＰ ８； ５％ 塩化ナトリウム溶液／メタノール ＝ １：２）
Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ２ × ＨＣｌ （３６６．４７／４０２．９３）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３６７
（Ｍ＋Ｃｌ）− ＝ ４０１／０３ （Ｃｌ）
【００６７】
実施例２
Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンジル）−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンジルアミン塩酸塩                                    ａ． ３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾニトリル
２−メチル−４−ブロモ安息香酸−ピロリジンアミド、シアン化銅、テトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム−（０）、酸化アルミニウムからジメチルホルムアミド中で実施例１．ｃ．と同じように調製する。
収量： 理論値の３９ ％、
Ｒｆ値： ０．２２ （シリカゲル； シクロヘキサン／酢酸エチル ＝ １：１）
ｂ． ３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンジルアミン
２．３ ｇの３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾニトリルを７５ ｍｌのエタノール性アンモニアに溶解し、０．４ ｇのラネーニッケルを添加した後に水素で７０℃で３時間水素添加する。次に触媒をろ別し、ろ液を蒸発させる。
収量： ２．３ ｇ （理論値の１００ ％）、
Ｒｆ値： ０．４５ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール ＝ ９：１）
【００６８】
ｃ． Ｎ−（５−シアノ−２−ヒドロキシベンジル）−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンジルアミン                                              １０ ｍｌのメタノール中の１．１ ｇ （５ミリモル）の３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンジルアミンの溶液を０．３ ｍｌ （５ミリモル）の氷酢酸と０．２ ｇ （３．５ミリモル）のナトリウムシアノボロヒドリドと合わせる。１５分後、０．５ ｇ （３．４ミリモル）の３−ホルミル−４−ヒドロキシベンゾニトリルを添加する。反応混合液を周囲温度で２時間撹拌し、氷と塩酸と合わせる。濃アンモニアを添加することによりその溶液をｐＨ ８に調整し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を蒸発させ、シリカゲルによりクロマトグラフィー処理し、酢酸エチルで溶離する。
収量： ０．６ ｇ （理論値の３２ ％）、
Ｒｆ値： ０．３３ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール ＝ １９：１）
【００６９】
ｄ． Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンジル）−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンジルアミン塩酸塩                              Ｎ−（５−シアノ−２−ヒドロキシベンジル）−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンジルアミンと塩酸／炭酸アンモニウムからエタノール中で実施例１．ｇ．と同じように調製する。
収量： 理論値の９８ ％、
Ｒｆ値： ０．６６ （逆相ＲＰ ８； ５％ 塩化ナトリウム溶液／メタノール ＝ １：１）
Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ２ × ＨＣｌ （３６６．４７／４０２．９３）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３６７
（Ｍ−Ｈ）− ＝ ３６５
（Ｍ＋Ｃｌ）− ＝ ４０１／０３ （Ｃｌ）
実施例２と同じように次の化合物を調製する。
（１） Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンジル）−２，５−ジメチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンジルアミン二塩酸塩
収量： 理論値の２７ ％、
Ｒｆ値： ０．６ （逆相 ＲＰ ８； ５％ 塩化ナトリウム溶液／メタノール ＝ ２：３）
Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ２ × ２ ＨＣｌ （３８０．４９／４５３．４１）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３８１
【００７０】
実施例３
Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンジル）−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミド塩酸塩                                      ａ． ４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチルベンゾニトリル
５〜１０℃において１０ ｍｌ テトラヒドロフラン中の１．７ ｇ （６．９ミリモル）の４−ベンジルオキシ−３−ホルミルベンゾニトリルを２０ ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．１５ ｇ （３．９ミリモル）の水素化ホウ素ナトリウムの溶液に滴下する。１０℃で１．５時間後、溶媒を留去する。残留物を０．５ Ｎ 水酸化ナトリウム溶液と合わせ、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、蒸発させ、エーテル／石油エーテルで結晶化する。
収量： １．５ ｇ （理論値の９１ ％）、
Ｒｆ値： ０．２ （シリカゲル； 石油エーテル／酢酸エチル ＝ ８：２）
ｂ． ４−ベンジルオキシ−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メチルベンゾニトリル                                                ５ ｍｌのテトラヒドロフラン中の２．６ ｇ （１５ミリモル）のジエチルアゾジカルボキシレートの溶液を周囲温度で５０ ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．９ ｇ （６．２ミリモル）のフタルイミドカリウム塩、１．５ ｇ （６．２ミリモル）の４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチルベンゾニトリル、３．９ ｇ （１５ミリモル）のトリフェニルホスフィンの溶液に滴下し、温度を４２℃に上げる。２４時間後、溶媒を留去し、残留物を塩化ナトリウム溶液／酢酸エチルに溶解し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥し、シリカゲルによりクロマトグラフィー処理し、石油エーテル／酢酸エチル （１０：０、９：１、８：２）で溶離する。
収量： ０．７ ｇ （理論値の３１ ％）、
Ｒｆ値： ０．４５ （シリカゲル； 石油エーテル／酢酸エチル ＝ ７：３）
【００７１】
ｃ． ４−ベンジルオキシ−３−アミノメチルベンゾニトリル
０．７ ｇ （１．９ミリモル）の４−ベンジルオキシ−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メチルベンゾニトリルを２０ ｍｌのイソプロパノールに溶解し、１．５ ｍｌのヒドラジン水和物を添加して３０分還流する。次に反応溶液を蒸発させ、残留物を氷水で撹拌し、吸引ろ過し、乾燥する。
収量： ０．３ ｇ （理論値の７１ ％）、
Ｒｆ値： ０．１ （シリカゲル； 石油エーテル／酢酸エチル ＝ １：１）
ｄ． ３−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）安息香酸
２６．８ ｇ （０．１モル）の３−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ブロモベンゼン、１１．９ ｍｌ （０．１３モル）のｎ−ブタノール、１ ｇ （０．００４モル）の酢酸パラジウム−ＩＩ、４．２ ｇ （０．０１６モル）のトリフェニルホスフィン、１５．５ ｍｌ （０．１２モル）のＮ−エチルジイソプロピルアミンをスチールボンベに入れ、一酸化炭素を添加した後に１００℃まで５０時間加熱する。冷却し、一酸化炭素を蒸発させた後に反応溶液を氷水に入れて撹拌し、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、蒸発させる。残留物を炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルに溶解し、水相を塩酸でｐＨ ４に調整し、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、蒸発させる。
収量： ０．８ ｇ （理論値の３．４ ％）、
Ｒｆ値： ０．４ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール ＝ １９：１）
【００７２】
ｅ． Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−シアノベンジル）−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミド塩酸塩                                      ３−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）安息香酸、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート、Ｎ−メチルモルホリン、４−ベンジルオキシ−３−アミノメチルベンゾニトリルからジメチルホルムアミド中で実施例１．ａ．と同じように調製する。
収量： 理論値の９３ ％、
Ｒｆ値： ０．５ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール ＝ ９：１）
ｆ． Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ベンジルオキシベンジル）−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミド塩酸塩                            Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−シアノベンジル）−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミド塩酸塩と塩酸／炭酸アンモニウムからエタノール中で実施例１．ｇ．と同じように調製する。
収量： ０．３ ｇ （理論値の７７ ％）、
Ｒｆ値： ０．３ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール／氷酢酸 ＝ ８：２ ＋ １％ 氷酢酸）
【００７３】
ｇ． Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンジル）−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾアミド塩酸塩                                ０．３ ｇ （０．５ミリモル）のＮ−（５−カルバミミドイル−２−ベンジルオキシベンジル）−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミド塩酸塩を５０ ｍｌのメタノールに溶解し、２００ ｍｇのパラジウム／活性炭（１０％）を添加した後に５気圧の水素で周囲温度において水素添加する。次に触媒をろ過し、ろ液を蒸発させ、石油エーテル／エーテル （１：１）で摩砕する。
収量： １２０ ｍｇ （理論値の５８ ％）、
Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３ × ＨＣｌ （３８０．４５／４１６．９１）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３８１
（Ｍ−Ｈ）− ＝ ３７９
【００７４】
実施例３と同じように次の化合物を調製する。
（１） Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンジル）−２，５−ジメチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミド塩酸塩                        収量： 理論値の８１ ％
Ｒｆ値： ０．５５ （逆相 ＲＰ ８； ５％ 塩化ナトリウム溶液／メタノール ＝ ２：３）
Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ３ × ＨＣｌ （３９４．４８／４３０．９４）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３９５
（Ｍ−Ｈ）− ＝ ３９３
（Ｍ＋Ｃｌ）− ＝ ４２９／３１ （Ｃｌ）
（２） Ｎ−（３−カルバミミドイルベンジル）−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミド塩酸塩                                              収量： 理論値の８８ ％、
Ｒｆ値： ０．５３ （逆相 ＲＰ ８； ５％ 塩化ナトリウム溶液／メタノール ＝ ２：３）
Ｃ２１Ｈ２５Ｎ４Ｏ２ × ＨＣｌ （３６４．４５／４００．９１）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３６５
（Ｍ＋Ｃｌ）− ＝ ３９９／０１ （Ｃｌ）
（３） Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンジル）−３−トリフルオロメチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミド塩酸塩                  収量： 理論値の８７％、
Ｒｆ値： ０．７ （逆相 ＲＰ ８； ５％ 塩化ナトリウム溶液／メタノール ＝ ２：８）
Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ３ × ＨＣｌ （４３４．４２／４７０．８８）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４３５
（Ｍ−Ｈ）− ＝ ４３３
【００７５】
実施例４
Ｎ−（５−アミノメチル−２−ヒドロキシベンジル）−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミド                                                Ｎ−（５−シアノ−２−ベンジルオキシベンジル）−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミドからメタノール性アンモニア／ラネーニッケル／水素中で実施例２．ｂ．と同じように調製し、引き続き水素でメタノール中パラジウム／活性炭を添加して実施例３．ｇ．と同じように反応させる。
収量： 理論値の３４ ％、
Ｒｆ値： ０．３５ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール ＝ ８：２）
Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ３ （３６７．４５）
質量スペクトル ： （Ｍ−Ｈ）− ＝ ３６６
【００７６】
実施例４と同じように次の化合物を調製する。
（１） ２−（３−アミノメチルフェニル）−２−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］酢酸−Ｎ−エチルアミド塩酸塩
収量： 理論値の９１ ％、
Ｒｆ値： ０．１３ （シリカゲル； 酢酸エチル／エタノール ＝ ３：２ ＋ １％ アンモニア）
Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ３ × ＨＣｌ （４２２．５３／４５８．９９）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４２３
（２） ３−（３−アミノメチルフェニル）−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸−Ｎ−エチルアミド
収量： 理論値２８ ％、
Ｒｆ値： ０．２２ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール ＝ ９：１ ＋ １％ アンモニア）Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ３ （４３６．５６）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４３７
（Ｍ−Ｈ）−  ＝ ４３５
【００７７】
実施例５
Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンジル）−３−メチル−４−［Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−エトキシカルボニルプロピオニル）アミノ］ベンズアミド塩酸塩ａ． ベンジル４−シクロペンチルアミノ−３−メチルベンゾエート
３．３ ｇ （１３．６ミリモル）のベンジル４−アミノ−３−メチルベンゾエート、１．３ ｍｌ （１５ミリモル）のシクロペンタノン、１．２ ｍｌ （２０．５ミリモル）の氷酢酸、０．１ ｇのｐ−トルエンスルホン酸を７０ ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、周囲温度で３０分間撹拌する。次に４．０ ｇ （１７．８ミリモル）のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを添加する。周囲温度で２６時間後、溶媒を留去し、残留物を水／酢酸エチルに分配する。水相を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥し、シリカゲルにより精製し、ジクロロメタンで溶離する。
収量： ０．８ ｇ （理論値の１９ ％）、
Ｒｆ値： ０．７８ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール ＝ ９５：５）
ｂ． ベンジル４−［シクロペンチル−（３−エトキシカルボニルプロピオニル）アミノ］−３−メチルベンゾエート                                                    
３０ ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．８ ｇ （２．６ミリモル）のベンジル４−シクロペンチルアミノ−３−メチルベンゾエートの溶液を０．１ ｇ （２．６ミリモル）の水素化ナトリウムと合わせ、４０℃に１時間加熱する。０．３ ｍｌ （２．３４ミリモル）のコハク酸エチルクロリドを添加した後、その反応混合液を周囲温度で５日間撹拌する。溶媒を蒸発させた後、残留物を酢酸エチルに溶解し、食塩水で洗浄し、乾燥する。粗生成物をシリカゲルにより精製し、ジクロロメタンで溶離する。
収量： ０．８ ｇ （理論値の７３ ％）、
Ｒｆ値： ０．６４ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール ＝ ９５：５）
【００７８】
ｃ． ４−［シクロペンチル−（３−エトキシカルボニルプロピオニル）アミノ］−３−メチル−安息香酸                                                                
ベンジル４−［シクロペンチル−（３−エトキシカルボニルプロピオニル）アミノ］−３−メチルベンゾエートとパラジウム／活性炭／水素からメタノール中で実施例３．ｇ．と同じように調製する。
収量： 理論値の９１ ％、
Ｒｆ値： ０．１２ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール ＝ ９５：５）
ｄ． Ｎ−（５−シアノ−２−ベンジルオキシベンジル）−３−メチル−４−［Ｎ−シクロペンチル−（３−エトキシカルボニルプロピオニル）アミノ］ベンズアミド          ４−［シクロペンチル−（３−エトキシカルボニルプロピオニル）−アミノ］−３−メチル−安息香酸、４−ベンジルオキシ−３−アミノメチルベンゾニトリル、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、Ｎ−メチルモルホリンからジメチルホルムアミド中で実施例１．ａ．と同じように調製する。
収量： 理論値の９５ ％、
Ｒｆ値： ０．２８ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール ＝ ９５：５）
【００７９】
ｅ． Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンジル）−３−メチル−４−［Ｎ−シクロペンチル−（３−エトキシカルボニルプロピオニル）アミノ］ベンズアミド塩酸塩        
Ｎ−（５−シアノ−２−ベンジルオキシベンジル）−３−メチル−４−［Ｎ−シクロペンチル−（３−エトキシカルボニルプロピオニル）アミノ］ベンズアミドと塩酸／炭酸アンモニウムからエタノール中で実施例１．ｇ．と同じように調製し、続いて水素でメタノール中パラジウム／活性炭を添加して実施例３．ｇ．と同じように反応させる。
収量： 理論値の５１ ％、
Ｒｆ値： ０．３１ （逆相 ＲＰ ８； ５％ 塩化ナトリウム溶液／メタノール ＝ ６：４）
Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ５ × ＨＣｌ （４９４．６０／５３１．０６）
質量スペクトル ：（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４９５
（Ｍ＋Ｃｌ）− ＝ ５２９／３１ （Ｃｌ）
【００８０】
実施例５と同じように次の化合物を調製する。
（１） Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンジル）−３−メチル−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−シクロブチルアミノ）ベンズアミド塩酸塩                        収量： 理論値の９７ ％
Ｒｆ値： ０．１２ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール ＝ ４：１）
Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ３ × ＨＣｌ （３９４．４８／４３０．９４）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３９５
（Ｍ−Ｈ）− ＝ ３９３
（Ｍ＋Ｃｌ）− ＝ ４２９／３１ （Ｃｌ）
（２） Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンジル）−３−メチル−４−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチルアミノ）ベンズアミド塩酸塩                        収量： 理論値の９１ ％、
Ｒｆ値： ０．３０ （逆相 ＲＰ ８； ５％ 塩化ナトリウム溶液／メタノール ＝ ２：３）
Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ２ × ＨＣｌ （３８０．４９／４１６．９５）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３８１
（Ｍ−Ｈ）− ＝ ３７９
（Ｍ＋Ｃｌ）− ＝ ４１５／１７ （Ｃｌ）
【００８１】
実施例６
Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンジル）−３−メチル−４−［Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）アミノ］ベンズアミド塩酸塩        ０．２ ｇ （０．２８ミリモル）のＮ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンジル）−３−メチル−４−［Ｎ−シクロペンチル−（３−エトキシカルボニルプロピオニル）アミノ］ベンズアミド塩酸塩を５ ｍｌの６モル塩酸中周囲温度で４時間撹拌する。溶媒を留去し、残留物を逆相 ＲＰ ８で精製し、水／メタノール （０〜５０％）で溶離する。
収量： 理論値の９９ ％、
Ｒｆ値： ０．４９ （逆相 ＲＰ １８； ５％ 塩化ナトリウム溶液／メタノール ＝ ６：４）
Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ５ × ＨＣｌ （４６６．５４／５０３．００）
質量スペクトル ：（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４６７
（Ｍ−Ｈ）− ＝ ４６５
（Ｍ＋Ｎａ）＋ ＝ ４８９
【００８２】
実施例７
Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンジル）−４−シクロペンチルアミノ−３−メチルベンズアミド塩酸塩
ａ． メチル ４−シクロペンチルアミノ−３−メチルベンゾエート
メチル４−ブロモ−３−メチルベンゾエート、シクロペンチルアミン、炭酸セシウム、酢酸パラジウム−ＩＩ、２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルからトルエン中で実施例１．ｅ．と同じように調製する。
収量： 理論値の９５ ％、
Ｒｆ値： ０．５５ （シリカゲル； ジクロロメタン）
ｂ． ４−シクロペンチルアミノ−３−メチル−安息香酸
３．３ ｇ （１４ミリモル）のメチル ４−シクロペンチルアミノ−３−メチルベンゾエートを５ ｍｌ メタノールに溶解し、３０ ｍｌの水酸化ナトリウム溶液 （２Ｎ）と合わせる。周囲温度で１２時間後、その反応混合液を蒸発させ、３０ ｍｌの塩酸 （２Ｎ）と冷却しながら合わせる。３０分後、その溶液をジクロロメタンと合わせ、抽出する。有機相を乾燥し、蒸発させる。
収量： ０．８ ｇ （理論値の２６ ％）、
Ｒｆ値： ０．７４ （シリカゲル； 石油エーテル／酢酸エチル ＝ ４：６）
【００８３】
ｃ． Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−シアノベンジル）−４−シクロペンチルアミノ−３−メチルベンズアミド                                                          ４−シクロペンチルアミノ−３−メチル−安息香酸、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−Ｎ’−テトラメチルウロニウムフルオロボレート、Ｎ−メチルモルホリン、４−ベンジルオキシ−３−アミノメチルベンゾニトリルからジメチルホルムアミド中で実施例１．ａ．と同じように調製する。
収量： 理論値の４９ ％、
Ｒｆ値： ０．７７ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール ＝ ９５：５）
ｄ． Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンジル）−４−シクロペンチルアミノ−３−メチルベンズアミド塩酸塩                                              Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−シアノベンジル）−４−シクロペンチルアミノ−３−メチルベンズアミドと塩酸／炭酸アンモニウムからエタノール中で実施例１．ｇ．と同じように調製し、続いて水素／パラジウム／活性炭でメタノール中実施例３．ｇ．と同じように反応させる。
収量： 理論値の７８ ％
Ｒｆ値： ０．２９ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール ＝ ４：１）
Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ２ × ＨＣｌ （３６６．４７／４０２．９３）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３６７
（Ｍ−Ｈ）− ＝ ３６５
（Ｍ＋Ｃｌ）− ＝ ４０１／０３ （Ｃｌ）
【００８４】
実施例８
エチル２−（３−カルバミミドイルフェニル）−２−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］アセテート                                ａ． ベンジルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（３−シアノフェニル）アセテート
ベンジルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（３−ブロモフェニル）アセテートとシアン化銅−（Ｉ）／テトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム−（０）から実施例１．ｃ．と同じように調製する。
収量： 理論値の４１％
Ｒｆ値： ０．２５ （シリカゲル； シクロヘキサン／酢酸エチル ＝ ４：１）
ｂ． ベンジルアミノ−（３−シアノフェニル）アセテート
ベンジルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（３−シアノフェニル）アセテートと塩酸からジオキサン中で実施例１．ｄ．と同じように調製する。
収量： 理論値の６６％、
Ｒｆ値： ０．４ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール ＝ ９５：５ ＋ アンモニア）
【００８５】
ｃ． ベンジル（３−シアノフェニル）−｛［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−カルボニルアミノ｝アセテート                            ベンジルアミノ−（３−シアノフェニル）アセテートと３−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）安息香酸、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、Ｎ−メチルモルフィンからジメチルホルムアミド中で実施例１．ａ．と同じように調製する。
収量： 理論値の９３％、
Ｒｆ値： ０．５ （シリカゲル； 酢酸エチル）
ｄ． エチル（３−カルバミミドイルフェニル）−｛［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］カルボニル−アミノ｝アセテート                    ベンジル（３−シアノフェニル）−｛［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］カルボニル−アミノ｝アセテートと塩酸／炭酸アンモニウムからエタノール中で実施例１．ｇ．と同じように調製する。
収量： 理論値の４７％、
Ｒｆ値： ０．４６ （逆相 ＲＰ８； ５％食塩水／メタノール ＝ ２：３）
Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ４ × ＣＨ３ＣＯＯＨ （４３６．５２／４９６．５７）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４３７
（Ｍ−Ｈ）− ＝ ４３５
【００８６】
実施例９
２−（３−カルバミミドイルフェニル）−２−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイル−アミノ］酢酸塩酸塩                                    エチル （３−カルバミミドイルフェニル）−｛［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］カルボニル−アミノ｝アセテートと水酸化ナトリウム溶液から実施例７．ｂ．と同じように調製する。
収量： 理論値の９１％、
Ｒｆ値： ０．５５ （逆相 ＲＰ８； ５％食塩水／メタノール ＝ ２：３）
Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ４ × ＨＣｌ （４０８．４６／４４４．９２）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４０９
（Ｍ＋Ｎａ）＋ ＝ ４３１
【００８７】
実施例１０
Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンジル）−３−メチル−４−［Ｎ−（２−アミノアセチル）−Ｎ−シクロペンチル−アミノ］ベンズアミド塩酸塩              ａ． メチル ４−｛シクロペンチル−［２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）アセチル］アミノ｝−３−メチルベンゾエート                                    メチル４−シクロペンチルアミノ−３−メチルベンゾエート、（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）アセチルクロリドと水素化ナトリウムからテトラヒドロフラン中で実施例５．ｂ．と同じように調製する。
収量： 理論値の４６ ％、
Ｒｆ値： ０．６５ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール ＝ ９５：５）
ｂ． ４−［Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル）シクロペンチル−アミノ］−３−メチル−安息香酸                                                  
１．５ ｇ （３．８ミリモル）のメチル４−｛シクロペンチル−［２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）アセチル］アミノ｝−３−メチルベンゾエートを２０ ｍｌのメタノールと７．８ ｍｌ （７．７ミリモル）の１モル水酸化ナトリウム溶液中で２時間撹拌する。溶媒を留去し、残留物を３．９ ｍｌ （３．８ミリモル）の１モル水酸化ナトリウム溶液と合わせる。次に、０．６ ｍｌ （４．１ミリモル）のベンジルクロロホーメートを滴下する。１．５時間後、その混合液を１モル塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥し、蒸発させる。
収量： １．３ ｇ （理論値の８０ ％）、
Ｒｆ値： ０．１０ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール ＝ ９５：５）
【００８８】
ｃ． Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−シアノベンジル）−３−メチル−４−［Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル）シクロペンチル−アミノ］ベンズアミド  ４−［Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニル−アミノアセチル）シクロペンチル−アミノ］−３−メチル−安息香酸、３−アミノメチル−４−ベンジルオキシベンゾニトリル、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム テトラフルオロボレート、Ｎ−メチルモルホリンからジメチルホルムアミド中で実施例１．ａ．と同じように調製する。
収量： 理論値の６６％、
Ｒｆ値： ０．６８ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール ＝ ９５：５）
【００８９】
ｄ． Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンジル）−３−メチル−４−［Ｎ−（２−アミノアセチル）シクロペンチル−アミノ）］ベンズアミド塩酸塩            Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−シアノベンジル）−３−メチル−４−［Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチル）シクロペンチル−アミノ］ベンズアミドと塩酸／炭酸アンモニウムからエタノール中で実施例１．ｇ．と同じように調製し、続いて水素／パラジウム／活性炭とメタノール中で実施例３．ｇ．と同じように反応させる。
収量： 理論値の５５％、
Ｒｆ値： ０．６１ （逆相 ＲＰ ８； ５％ 塩化ナトリウム溶液／メタノール ＝ ２：３）
Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５Ｏ３ × ＨＣｌ （４２３．５２／４５９．９８）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４２４
（Ｍ＋Ｃｌ）− ＝ ４５８／６０ （Ｃｌ）
実施例１０と同じように次の化合物を調製する。
（１） Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンジル）−３−メチル−４−［Ｎ−（３−アミノプロピオニル）−Ｎ−シクロペンチル−アミノ］ベンズアミド塩酸塩  収量： 理論値の１００％、
Ｒｆ値： ０．５３ （逆相 ＲＰ ８； ５％ 塩化ナトリウム溶液／メタノール ＝ ２：３）
Ｃ２４Ｈ３１Ｎ５Ｏ３ × ＨＣｌ （４３７．５５／４７４．０１）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４３８
（Ｍ＋Ｃｌ）− ＝ ４７２／７４ （Ｃｌ）
【００９０】
実施例１１
Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンジル）−３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミド塩酸塩                                      ａ． ２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）安息香酸
０．９ ｇ （４．３ミリモル）の２−クロロテレフタル酸と０．８ ｇ （４．７ミリモル）のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを１０ ｍｌのジメチルホルムアミド中で１５分間撹拌する。次に０．５ ｍｌ （６．５ミリモル）のピロリジンと１．０ ｍｌ （９．５ミリモル）のＮ−メチルモルホリンを添加する。周囲温度で４８時間後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し、ジクロロメタン／メタノール／氷酢酸 ９５：５：０．０２と８０：２０：０．０２で溶離する。
収量： ０．３ ｇ （理論値の２３ ％）、
Ｒｆ値： ０．２１ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール ９５：５ ＋ 氷酢酸）
【００９１】
ｂ． Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−シアノベンジル）−３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミド                                            ２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）安息香酸、３−アミノメチル−４−ベンジルオキシベンゾニトリル、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンからテトラヒドロフラン中で実施例１．ａ．と同じように調製する。
収量： 理論値の７３％、
Ｒｆ値： ０．４５ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール ＝ ９５：５）
ｃ． Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンジル）−３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミド塩酸塩                                Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−シアノベンジル）−３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミドと塩酸／炭酸アンモニウムからエタノール中で実施例１．ｇ．と同じように調製し、続いて水素／パラジウム／活性炭とメタノール中で 実施例３．ｇ．と同じように調製する。
収量： 理論値の６６％、
Ｒｆ値： ０．５４ （逆相 ＲＰ ８； ５％ 塩化ナトリウム溶液／メタノール ＝ ２：３）
Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ３ × ＨＣｌ （４００．８７／４３７．３４）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４０１
（Ｍ−Ｈ）− ＝ ３９９
（Ｍ＋Ｃｌ）− ＝ ４３５／７／９ （Ｃｌ２）
【００９２】
実施例１２
エチル３−（３−カルバミミドイルフェニル）−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート塩酸塩                      ａ． ３−アミノ−３−（３−シアノフェニル）プロピオン酸
１３．１ ｇ （０．１モル）の３−シアノベンズアルデヒドを５０ ｍｌの９５％ エタノールに溶解し、１５．４ ｇ （０．２モル）の酢酸アンモニウムを添加した後に４５℃で１５分間撹拌する。次に５０ ｍｌの９５％ エタノール 中の２０．８ ｇ （０．２モル）のマロン酸を滴下する。その反応混合液を２時間還流する。結晶性生成物を吸引ろ過し、メタノール／水から再結晶する。
収量： ６．５ ｇ （理論値の３４ ％）、
Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ２ （１９０．２０）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ １９１
（Ｍ−Ｈ）− ＝ １８９
【００９３】
ｂ． ３−（３−シアノフェニル）−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸                                        ３８０．４ ｍｇ （２ミリモル）の３−アミノ−３−（３−シアノフェニル）プロピオン酸を２．０ ｍｌの２モル 水酸化ナトリウム溶液に氷で冷却しながら添加する。５００ ｍｇ （１．９８ミリモル）の３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルクロリドを添加した後、その反応混合液を周囲温度で４時間撹拌する。その溶液を水で希釈し、１ Ｍ塩酸でｐＨ ４に調整する。精製した沈殿を吸引ろ過し、シリカゲルによりクロマトグラフィー処理し、ジクロロメタン／メタノール （４−１０％）で溶離する。
収量： ２８０ ｍｇ （理論値の３５ ％）、
Ｒｆ値： ０．３５ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール ＝ ９：１）
ｃ． エチル３−（３−カルバミミドイルフェニル）−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート塩酸塩                ３−（３−シアノフェニル）−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸と塩酸／炭酸アンモニウムからエタノール中で実施例１．ｇ．と同じように調製する。
収量： 理論値の５９ ％、
Ｒｆ値： ０．４０ （逆相 ＲＰ ８； ５％ 塩化ナトリウム溶液／メタノール ＝ ２：３）
Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ４ × ＨＣｌ （４５０．５４／４８７．０１）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４５１
（Ｍ−Ｈ）− ＝ ４４９
（Ｍ＋Ｃｌ）− ＝ ５８５／８７ （Ｃｌ）
【００９４】
実施例１２と同じように次の化合物を調製する。
（１） エチル３−（３−カルバミミドイルフェニル）−３−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート塩酸塩              収量： 理論値の９８ ％、
Ｒｆ値： ０．２２ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール ＝ ４：１）
Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ４ × ＨＣｌ （４７０．６９／５０７．４３）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４７１／７３  （Ｃｌ）
（Ｍ＋Ｃｌ）− ＝ ５０５／７／９ （Ｃｌ２）
（２） エチル３−（３−カルバミミドイルフェニル）−３−｛３−メチル−４−［Ｎ−（３−アミノプロピオニル）−Ｎ−シクロペンチル−アミノ］ベンゾイルアミノ｝プロピオネート塩酸塩収量： 理論値の１００％、
Ｒｆ値： ０．２８ （逆相 ＲＰ ８； ５％ 塩化ナトリウム溶液／メタノール ＝ ２：３）
Ｃ２８Ｈ３７Ｎ５Ｏ４ × ＨＣｌ （５０７．６３／５４４．１１）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５０８
（Ｍ＋Ｃｌ）− ＝ ５４２／４４ （Ｃｌ）
（３） エチル３−（３−カルバミミドイルフェニル）−３−［３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート塩酸塩              収量： 理論値の８１ ％、
Ｒｆ値： ０．７０ （逆相 ＲＰ ８； ５％ 塩化ナトリウム溶液／メタノール ＝ １：４）
Ｃ２４Ｈ２７ＢｒＮ４Ｏ４ × ＨＣｌ （５１５．４１／５５１．８７）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５１５／１７  （Ｂｒ）
【００９５】
（４） エチル３−（３−カルバミミドイルフェニル）−３−［３−メチル−４−（２，５−ジヒドロプロール−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート塩酸塩収量： 理論値の４５ ％、
Ｒｆ値： ０．３０ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール ＝ ４：１ ＋ １％ 氷酢酸）
Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ４ × ＨＣｌ （４４８．５１／４８４．９１）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４４９
（Ｍ＋Ｃｌ−）− ＝ ４８３／５ （Ｃｌ）
（５） エチル３−（３−カルバミミドイルフェニル）−３−［３−エチニル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート塩酸塩            収量： 理論値の７１ ％、
Ｒｆ値： ０．２０ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール ＝ ３：１）
Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ４ × ＨＣｌ （４６０．５３／４９７．０１）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４６１
（Ｍ＋Ｃｌ−）− ＝ ４９５／７ （Ｃｌ）
【００９６】
（６） エチル３−（３−カルバミミドイルフェニル）−３−［３−エチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート塩酸塩              収量： 理論値の３８ ％、
Ｒｆ値： ０．１８ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール ＝ ４：１）
Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ４ × ＨＣｌ （４６４．５６／５０１．０３）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４６５
（Ｍ＋Ｃｌ−）− ＝ ４９９／５０１ （Ｃｌ）
（７） エチル３−（３−カルバミミドイルフェニル）−３−［３−エテニル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート塩酸塩            収量：
Ｒｆ値：
Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ４ × ＨＣｌ （４６２．５５／４９９．０）
質量スペクトル ：
【００９７】
実施例１３
３−（３−カルバミミドイルフェニル）−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸塩酸塩                              エチル３−（３−カルバミミドイルフェニル）−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート塩酸塩と６モル塩酸から実施例６と同じように調製する。
収量： 理論値の８５ ％、
Ｒｆ値： ０．５０ （逆相 ＲＰ ８； ５％ 塩化ナトリウム溶液／メタノール ＝ ２：３）
Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ４ × ＨＣｌ （４２２．４９／４５８．９６）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４２３
（Ｍ−Ｈ）− ＝ ４２１
【００９８】
実施例１３と同じように次の化合物を得る。
（１） ３−（３−カルバミミドイルフェニル）−３−［３−トリフルオロメチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸塩酸塩          収量： 理論値の６５ ％、
Ｒｆ値： ０．５ （逆相 ＲＰ ８； ５％ 塩化ナトリウム溶液／メタノール ＝ ２：３）
Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ４ × ＨＣｌ （４７６．４６／５１２，９１）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４７７
（Ｍ−Ｈ）− ＝ ４７５
（２） ３−（３−カルバミミドイルフェニル）−３−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸塩酸塩                      収量： 理論値の９０ ％、
Ｒｆ値： ０．４２ （逆相 ＲＰ ８； ５％ 塩化ナトリウム溶液／メタノール ＝ ２：３）
Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ４ × ＨＣｌ （４４２．９／４７９．３８）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４４３／５ （Ｃｌ）
（Ｍ−Ｈ）− ＝ ４４１／３ （Ｃｌ）
【００９９】
（３） ３−（３−カルバミミドイルフェニル）−３−［３−メチル−４−（２，５−ジヒドロピロール−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸塩酸塩        収量： 理論値の２７ ％、
Ｒｆ値： ０．４０ （逆相 ＲＰ ８； ５％ 塩化ナトリウム溶液／メタノール ＝ ２：３）
Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ４ × ＨＣｌ （４２０．４６／４５６．９３）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４２１
（Ｍ−Ｈ）− ＝ ４１９
（４） ３−（３−カルバミミドイルフェニル）−３−［３−エチニル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸塩酸塩                    収量： 理論値の８６ ％、
Ｒｆ値： ０．１５ （逆相 ＲＰ ８； ５％ 塩化ナトリウム溶液／メタノール ＝ ２：３）
Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ４ × ＨＣｌ （４３２．８８／４６８．９５）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４３３
（Ｍ−Ｈ）− ＝ ４３１
（Ｍ＋Ｃｌ）− ＝ ４６７／９
【０１００】
（５） ３−（３−カルバミミドイルフェニル）−３−［３−エチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸塩酸塩                      収量： 理論値の８５ ％、
Ｒｆ値： ０．５７ （逆相 ＲＰ ８； ５％ 塩化ナトリウム溶液／メタノール ＝ ２：３）
Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ４ × ＨＣｌ （４３６．５１／４７２．９８）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４３７
（Ｍ−Ｈ）− ＝ ４３５
（Ｍ＋Ｃｌ）− ＝ ４７１／３
（６） ３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］−３−（３−カルバミミドイルフェニル）プロピオン酸−Ｎ−メチル−Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）アミド塩酸塩                                                収量： 理論値の４２ ％、
Ｒｆ値： ０．３５ （逆相 ＲＰ ８； ５％ 塩化ナトリウム溶液／メタノール ＝ ２：３）
Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ５ × ＨＣｌ （４９３．５６／５３０．０３）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４９４
（Ｍ−Ｈ）− ＝ ４９２
（Ｍ＋Ｃｌ）− ＝ ５２８／３０
【０１０１】
（７） ３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］−３−（３−カルバミミドイルフェニル）プロピオン酸−Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）−Ｎ−（ｎ−プロピル）アミド塩酸塩                                      収量： 理論値の６７ ％、
Ｒｆ値： ０．３３ （逆相 ＲＰ ８； ５％ 塩化ナトリウム溶液／メタノール ＝ ２：３）
Ｃ２８Ｈ３５Ｎ５Ｏ５ × ＨＣｌ （５２１．６２／５５８．０８）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５２２
（Ｍ−Ｈ）− ＝ ５２０
（８） ３−（３−カルバミミドイルフェニル）−３−［３−エテニル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイル−アミノ］プロピオン酸塩酸塩                  収量：
Ｒｆ値：
Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ４ × ＨＣｌ （４３４．５０／４７０．９５）
質量スペクトル ：
【０１０２】
実施例１４
３−（３−カルバミミドイルフェニル）−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド塩酸塩      ａ． ３−（３−シアノフェニル）−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸ジメチルアミド                          ３−（３−シアノフェニル）−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸、ジメチルアミン、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレート、Ｎ−メチルモルホリンからジメチルホルムアミド中で実施例１．ａ．と同じように調製する。
収量： 理論値の３６ ％、
Ｒｆ値： ０．３８ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール ＝ １９：１）
ｂ． ３−（３−カルバミミドイルフェニル）−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸ジメチルアミド塩酸塩          ３−（３−シアノフェニル）−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸−ジメチルアミドと塩酸／炭酸アンモニウムからエタノール中で実施例１．ｇ．と同じように調製する。
収量： 理論値の２４ ％、
Ｒｆ値： ０．１７ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール ４：１ ＋ １％ 氷酢酸）
Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ３ × ＨＣｌ （４４９．５６／４８６．０３）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４５０
（Ｍ＋Ｃｌ）− ＝ ４８４／８６ （Ｃｌ）
実施例１４と同じように次の化合物を調製する。
（１） Ｎ−［１−（３−カルバミミドイルフェニル）−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミド塩酸塩          
【０１０３】
【化１９】
2004522759.tif 000013
【０１０４】
収量： 理論値の７９ ％、
Ｒｆ値： ０．４０ （逆相 ＲＰ ８； ５％ 塩化ナトリウム溶液／メタノール ＝ ２：３）
Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ３ × ＨＣｌ （４６１．５３／４９８．０３）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４６２
（２） ２−（３−カルバミミドイルフェニル）−２−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］酢酸−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド塩酸塩      収量： 理論値の７６ ％、
Ｒｆ値： ０．４６ （逆相 ＲＰ ８； ５％ 塩化ナトリウム溶液／メタノール ＝ ２：３）
Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ３ × ＨＣｌ （４３５．５３／４７１．９９）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４３６
（３） ２−（３−カルバミミドイルフェニル）−２−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］酢酸−Ｎ−エチルアミド塩酸塩            収量： 理論値の５６ ％、
Ｒｆ値： ０．３８ （逆相 ＲＰ ８； ５％ 塩化ナトリウム溶液／メタノール ＝ ２：３）
Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ３ × ＨＣｌ （４３５．５３／４７１．９９）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４３６
【０１０５】
（４） ３−（３−カルバミミドイルフェニル）−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸−Ｎ−エチルアミド塩酸塩    収量： 理論値の４３ ％、
Ｒｆ値： ０．２５ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール ＝ ４：１ ＋ １％ 氷酢酸）
Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ３ × ＨＣｌ （４４９．５５／４８６．０２）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４５０
（Ｍ−Ｈ）− ＝ ４４８
（Ｍ＋Ｃｌ）− ＝ ４８４／６ （Ｃｌ）
（５） ３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］−３−（３−カルバミミドイルフェニル）プロピオン酸−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−（ｎ−プロピル）アミド塩酸塩                                        収量： 理論値の９１ ％、
Ｒｆ値： ０．２７ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール ＝ ４：１ ＋ １％ 氷酢酸）
Ｃ３０Ｈ３９Ｎ５Ｏ３ × ＨＣｌ （５４９．６７／５８６．１４）
質量スペクトル ：   （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５５０
（Ｍ＋Ｃｌ）− ＝ ５８４／６ （Ｃｌ）
【０１０６】
実施例１５
Ｎ−［１−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）エチル］−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミド塩酸塩                        ａ． ３−（１−アミノエチル）−４−ベンジルオキシベンゾニトリル
１０．４ ｇ （４１．４ミリモル）の３−アセチル−４−ベンゾイルベンゾニトリルを４０ ｍｌのメタノールに溶解し、３１．０ ｇ （０．４モル）の酢酸アンモニウムと合わせ、１．８ ｇ （２８ミリモル）のナトリウムシアノボロヒドリドを添加した後に窒素雰囲気下で３日間還流する。溶媒を留去し、残留物を半濃縮塩酸中で３０分間撹拌し、アンモニアで中和し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液を蒸発させ、シリカゲルによりクロマトグラフィー処理し、石油エーテル／エタノール ９：１と酢酸エチル／エタノール ７：３で溶離する。
収量： １．３ ｇ （理論値の１２ ％）、
Ｒｆ値： ０．１５ （シリカゲル； 酢酸エチル／エタノール ＝ ９：１）
ｂ． Ｎ−［１−（２−ベンジルオキシ−５−シアノフェニル）エチル］−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミド                              ３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）安息香酸、３−（１−アミノエチル）−４−ベンジルオキシベンゾニトリル、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレート、Ｎ−メチルモルホリンからジメチルホルムアミド中で実施例１．ａ．と同じように調製する。
収量： 理論値の６３ ％、
Ｒｆ値： ０．４５ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール ＝ １９：１）
【０１０７】
ｃ． Ｎ−［１−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）エチル］−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミド塩酸塩                  Ｎ−［１−（２−ベンジルオキシ−５−シアノフェニル）エチル］−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミドと塩酸／炭酸アンモニウムからエタノール中で実施例１．ｇ．と同じように調製し、続いて水素／パラジウム／木炭とメタノール中で実施例３．ｇ．と同じように反応させる。
収量： 理論値の３０ ％、
Ｒｆ値： ０．３５ （逆相 ＲＰ ８； ５％ 塩化ナトリウム溶液／メタノール ＝ ２：３）
Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ３ × ＨＣｌ （３９４．４８／４３０．９５）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３９５
（Ｍ−Ｈ）− ＝ ３９３
（Ｍ＋Ｃｌ）− ＝ ４２９／３１ （Ｃｌ）
【０１０８】
実施例１５と同じように次の化合物を調製する。
（１） Ｎ−［１−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）エチル］−３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミド塩酸塩                収量： 理論値の３ ％、
Ｒｆ値： ０．５０ （逆相 ＲＰ ８； ５％ 塩化ナトリウム溶液／メタノール ＝ ２：３）
Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ３ × ＨＣｌ （４５９．３５／４９５．８２）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４５９／６１ （Ｂｒ）
（２） Ｎ−［１−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミド塩酸塩                            収量： 理論値の５ ％、
Ｒｆ値： ０．５８ （逆相 ＲＰ ８； ５％ 塩化ナトリウム溶液／メタノール ＝ ２：３）
Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３ × ＨＣｌ （３８０．４５／４１６．９２）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３８１
【０１０９】
実施例１６
エチル３−（３−カルバミミドイルフェニル）−３−［３−トリフルオロメチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート塩酸塩          ａ． ４−メチル−３−トリフルオロメチルベンゾニトリル
１０．０ ｇ （５７ミリモル）の４−メチル−３−トリフルオロメチルアニリンを５０ ｍｌの半濃縮塩酸に懸濁し、０℃において２５ ｍｌの水中の４．２ ｇ （６１ミリモル）の亜硝酸ナトリウムの溶液と合わせる。次に生成したジアゾニウム塩溶液を３０℃において１６０ ｍｌの水中の１２．５ ｇ （０．１４モル）のシアン化銅（Ｉ）と２５ ｇ （０．３８モル）のシアン化カリウムの溶液に滴下する。生成した懸濁液を７８℃に２時間加熱する。冷却後、溶解していない物質をろ別し、ろ液を２５０ ｍｌの酢酸エチルと合わせ、抽出する。合わせた有機相を中性になるまで洗浄し、乾燥し、蒸発させる。粗生成物を４０〜９０℃、１２ ｍｂａｒで昇華させることにより精製する。
収量： ５．５ ｇ （理論値の４７ ％）、
Ｒｆ値： ０．４３ （シリカゲル； シクロヘキサン／酢酸エチル ＝ ４：１）
【０１１０】
ｂ． ４−シアノ−２−トリフルオロメチル−安息香酸／４−アミノカルボニル−２−トリフルオロメチル−安息香酸                                                    
２８ ｍｌの濃硫酸を周囲温度で１００ ｍｌの氷酢酸中の４．５ ｇ （２４．３ミリモル）の４−メチル−３−トリフルオロメチルベンゾニトリルと１１ ｇ （３７．４ミリモル）の重クロム酸カリウムの懸濁液に滴下し、温度を８０℃に上げる。１１５℃で１．５時間後、その混合液を冷却し、３００ｇの氷／３００ ｍｌの飽和食塩水の混合液に注ぎ、濃アンモニアでｐＨ ３．５に調整し、全量１０００ ｍｌの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を半量まで蒸発させ、濃アンモニアでｐＨ ９に調整し、全量４００ ｍｌの０．１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液で抽出する。濃塩酸を添加することにより水相をｐＨ ３．５に調整し、全量４００ ｍｌの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液を飽和食塩水で洗浄し、蒸発させる。
収量： ２．６ ｇ （３：７の割合の生成混合物、理論値の４７ ％）、
Ｒｆ値：
４−シアノ−２−トリフルオロメチル−安息香酸： ０．３ （シリカゲル； 塩化メチレン／エタノール ＝ ６．５ ： ３．５ ＋ 氷酢酸）
４−アミノカルボニル−２−トリフルオロメチル−安息香酸： ０．２ （シリカゲル； 塩化メチレン／エタノール ＝ ６．５ ： ３．５ ＋ 氷酢酸）
【０１１１】
ｃ． ３−トリフルオロメチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾニトリル／３−トリフルオロメチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミド  ４−シアノ−２−トリフルオロメチル−安息香酸／４−アミノカルボニル−２−トリフルオロメチル−安息香酸、ピロリジン、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、Ｎ−メチルモルホリンからジメチルホルムアミド中で実施例１．ａ．と同じように調製する。
収量： 理論値の５３ ％ （生成混合物）、
Ｒｆ値：
３−トリフルオロメチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾニトリル： ０．３５ （シリカゲル； 酢酸エチル／エタノール ＝ ８５：１５ ＋ 氷酢酸）
３−トリフルオロメチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミド： ０．３５ （シリカゲル； 酢酸エチル／エタノール ＝ ８５：１５ ＋ 氷酢酸）
ｄ． ３−トリフルオロメチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）安息香酸
１．６５ ｇの３−トリフルオロメチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾニトリルと３−トリフルオロメチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミドの混合物を２０ ｍｌのエタノールに溶解し、２０ ｍｌの１０ Ｎ 水酸化ナトリウム溶液と合わせる。８０℃で４５分後、反応溶液を氷水に注ぎ、濃塩酸でｐＨ ９に調整する。エタノールを留去し、残留物を１００ ｍｌのエーテルと５０ ｍｌの酢酸エチルで抽出する。水相を濃塩酸でｐＨ ３．５に調整し、生じた沈殿を吸引ろ過し、乾燥する。
収量： １．０５ ｇ （理論値の８５ ％）、
Ｒｆ値： ０．４３ （シリカゲル； 酢酸エチル／エタノール ＝ ８５：１５ ＋ 氷酢酸）
【０１１２】
ｅ． エチル３−（３−シアノフェニル）−３−［３−トリフルオロメチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート                    ３−トリフルオロメチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）安息香酸、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート、Ｎ−メチルモルホリン、エチル ３−アミノ−３−（３−シアノフェニル）プロピオネートからジメチルホルムアミド中で実施例１．ａ．と同じように調製する。
収量： 理論値の６４ ％、
Ｒｆ値： ０．７ （シリカゲル； 酢酸エチル／エタノール ＝ ９：１）
ｆ． エチル３−（３−カルバミミドイルフェニル）−３−［３−トリフルオロメチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート塩酸塩    エチル３−（３−シアノフェニル）−３−［３−トリフルオロメチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネートと塩酸／炭酸アンモニウムからエタノール中で実施例１．ｇ．と同じように調製する。
収量： 理論値の９０％、
Ｒｆ値： （逆相 ＲＰ ８； ５％ 塩化ナトリウム溶液／メタノール ＝ ２：３）
Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ４ × ＨＣｌ （５０４．５１／５４０．９７）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５０５
【０１１３】
実施例１７
Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンジル）−３−トリフルオロメトキシ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミド塩酸塩                        ａ． ３−トリフルオロメトキシ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）安息香酸
１．８ ｇのカルボニルジイミダゾール （１５．６ミリモル）と２．５ ｍｌのＮ−メチルモルホリン （２２．７ミリモル）を４０ ｍｌのジメチルホルムアミド中の２．５ ｇの２−（トリフルオロメトキシ）テレフタル酸 （１９ミリモル） の溶液に周囲温度で添加する。１０分後、１．３ ｍｌのピロリジン （１５．６ミリモル）を滴下する。その反応混合液を周囲温度で３日間撹拌してから氷水の中で撹拌し、１Ｎ塩酸でｐＨ ４に調整し、 １００ ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルにより精製し、最初にジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール ５０：１、２５：１、１９：１、９：１で溶離する。均一な画分を合わせ、蒸発させる。
収量： ９０ ｍｇ （理論値の３％）、
Ｒｆ値： ０．２７ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール ＝ ９：１）
【０１１４】
ｂ． Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−シアノベンジル）−３−トリフルオロメトキシ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミド                              ３−トリフルオロメチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）安息香酸、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、Ｎ−メチルモルホリン、４−ベンジルオキシ−３−アミノメチルベンゾニトリルからジメチルホルムアミド中で実施例１．ａ．と同じように調製する。
収量： 理論値の６２ ％、
Ｒｆ値： ０．５ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール ＝ ９：１）
ｃ． Ｎ−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンジル）−３−トリフルオロメトキシ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミド塩酸塩                  Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−シアノベンジル）−３−トリフルオロメトキシ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミドと塩酸／炭酸アンモニウムからエタノール中で実施例１．ｇ．と同じように調製し、続いて水素／パラジウム／活性炭とメタノール中で実施例３．ｇ．と同じように反応させる。
収量： 理論値の２４％、
Ｒｆ値： ０．３ （逆相 ＲＰ ８； ５％ 塩化ナトリウム溶液／メタノール ＝ ２：３）
Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ４ × ＨＣｌ （４５０．４２／４８６．８８）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４５１
（Ｍ−Ｈ）− ＝ ４４９
【０１１５】
実施例１８
３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸塩酸塩              ａ． ４−アミノ−２−オキソ−クロマン−６−カルボニトリル塩酸塩
テトラヒドロフラン（４．６ミリモル）中のビス−（トリメチルシリル）リチウムアミドの４．６ ｍｌの１Ｎ溶液を７５０ ｍｇの２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−カルボニトリル （４．４ミリモル）の溶液に−７０℃で滴下する。−７０℃で５分後と−１５℃で２時間後にその反応混合液を１８０ ｍｌのジエチルエーテルに注ぎ、エーテル性塩酸と合わせる。生じた沈殿をろ別し、乾燥し、精製せずに反応させる。
収量： １．０ ｇ （理論値の５６％）、
Ｒｆ値： ０．４５ （シリカゲル； 酢酸エチル／エタノール ＝ ９：１ ＋ １％ アンモニア））
ｂ． ３−（５−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸                        ４−アミノ−２−オキソ−クロマン−６−カルボニトリル塩酸塩、３−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンゾイルクロリド、トリエチルアミンからテトラヒドロフラン中で実施例１２．ｂ．と同じように調製する。
収量： 理論値の３９ ％、
Ｒｆ値： ０．５ （シリカゲル； 酢酸エチル／エタノール ＝ ４：１ ＋ １％ 氷酢酸）
【０１１６】
ｃ． エチル ３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート塩酸塩３−（５−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸と塩酸／炭酸アンモニウムからエタノール中で実施例１．ｇ．と同じように調製する。
収量： 理論値の６９ ％、
Ｒｆ値： ０．５ （逆相 ＲＰ ８； ５％ 塩化ナトリウム溶液／メタノール ＝ ２：３）
ｄ． ３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸塩酸塩        エチル３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート塩酸塩と６ Ｎ塩酸から実施例１１と同じように調製する。
収量： 理論値の４３ ％、
Ｒｆ値： ０．６ （逆相 ＲＰ ８； ５％ 塩化ナトリウム溶液／メタノール ＝ ２：３）
Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ５ × ＨＣｌ （４３８．４８／４７４．９５）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ４３９
【０１１７】
実施例１９
エチル３−［３−Ｎ−（フェニルカルボニル）アミジノフェニル］−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート          ４０ ｍｌのジクロロメタン中の３９０ ｍｇ （０．８ミリモル）のエチル ３−（３−カルバミミドイルフェニル）−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネートと１．０ ｍｌのトリエチルアミンの懸濁液を２７５ ｍｇ （１．１ミリモル）の４−ニトロフェニルベンゾエートと合わせ、７時間還流する。溶媒を蒸発させ、残留物を氷水に溶解し、１Ｎ塩酸でｐＨ ４に調製する。酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥する。粗生成物をシリカゲルで精製し、最初にジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール ５０：１と２５：１で溶離する。
収量： ５５ ｍｇ （理論値の１２ ％）、
Ｒｆ値： ０．４５ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール ＝ １９：１）
Ｃ３２Ｈ３４Ｎ４Ｏ５ （５５４．６５）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５５５
（Ｍ−Ｈ）− ＝ ５５３
【０１１８】
実施例１９と同じように次の化合物を調製する。
（１） エチル３−［３−Ｎ−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）アミジノフェニル］−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート    
収量： 理論値の４７ ％、
Ｒｆ値： ０．４５ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール ＝ １９：１ ＋ １％ アンモニア）
Ｃ３２Ｈ４２Ｎ４Ｏ６  × ＨＣｌ （５７８．７１／６１５．１８）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５７９
（２） ｎ−プロピル３−［３−Ｎ−（フェニルカルボニル）アミジノフェニル］−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート          
収量： 理論値の２３ ％、
Ｒｆ値： ０．７０ （シリカゲル； 酢酸エチル／エタノール ＝ ９：１）
Ｃ３３Ｈ３６Ｎ４Ｏ５  （５６８．６８）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５６９
（Ｍ−Ｈ）− ＝ ５６７
【０１１９】
（３） エチル３−［３−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）アミジノフェニル］−３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイルアミノ］プロピオネート                                                        収量： 理論値の４５ ％、
Ｒｆ値： ０．７０ （シリカゲル； 酢酸エチル／エタノール ＝ ９：１）
Ｃ２８Ｈ３１Ｃｌ３Ｎ４Ｏ６  （６２５．９４）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ６２５／７／９ （Ｃｌ３）
（Ｍ−Ｈ）− ＝ ６２３／５／７ （Ｃｌ３）
（Ｍ＋ＨＣＯＯ）− ＝ ６６９／７１／７１ （Ｃｌ３）
（４） Ｎ−｛５−［Ｎ−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）アミジノ］−２−ヒドロキシベンジル｝−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミド    収量： 理論値の１１ ％、
Ｒｆ値： ０．５０ （シリカゲル； 酢酸エチル／エタノール ＝ ９：１）
Ｃ２８Ｈ３６Ｎ４Ｏ５  （５０８．６２）
質量スペクトル ：  （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５０９
（Ｍ−Ｈ）− ＝ ５０７
（５） Ｎ−｛５−［Ｎ−（フェニルカルボニル）アミジノ］−２−ヒドロキシベンジル｝−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミド              収量： 理論値の４６ ％、
Ｒｆ値： ０．４５ （シリカゲル； 酢酸エチル／エタノール ＝ ９：１）
Ｃ２８Ｈ２８Ｎ４Ｏ４  （４８４．５６）
質量スペクトル ：  （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５８５
（Ｍ−Ｈ）− ＝ ５８３
【０１２０】
実施例２０
Ｎ−［５−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−２−ヒドロキシベンジル］−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミド塩酸塩                            ａ． Ｎ−（５−Ｎ−ヒドロキシアミジノ−２−ベンジルオキシベンジル）−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミド                            ２０ ｍｌのメタノール／エタノール （１：１）中の４８２ ｍｇ （１．０６ミリモル）のＮ−（２−ベンジルオキシ−５−シアノベンジル）−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミドの溶液を１．０ ｍｌの水中の１４８ ｍｇ （２．１ミリモル）のヒドロキシルアミン塩酸塩と１７４ ｍｇ （２．１ミリモル）の酢酸ナトリウムの溶液と合わせ、７時間還流する。冷却後、反応混合液を氷水と混合し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルにより精製し、最初にジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール ２５：１、１９：１、９：１で溶離する。
収量： ２１０ ｍｇ （理論値の４１ ％）、
Ｒｆ値： ０．４０ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール ＝ １９：１）
【０１２１】
ｂ． Ｎ−（５−Ｎ−ヒドロキシアミジノ−２−ヒドロキシベンジル）−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミド塩酸塩                          Ｎ−（５−Ｎ−ヒドロキシアミジノ−２−ベンジルオキシベンジル）−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミドと水素／パラジウム／活性炭から実施例３．ｇ．と同じように調製する。
収量： 理論値の４１ ％、
Ｒｆ値： ０．３ （逆相 ＲＰ ８； ５％ 塩化ナトリウム溶液／メタノール ＝ ２：３）
Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ４ × ＨＣｌ （３９６．４５／４３２．９１）
質量スペクトル ：  （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ３９７
（Ｍ−Ｈ）− ＝ ３９５
【０１２２】
実施例２１
Ｎ−｛５−［Ｎ−（フェニルカルボニル）アミジノ］−２−（エチルオキシカルボニルオキシ）ベンジル｝−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミド１２１ ｍｇ （０．２５ミリモル）のＮ−（５フェニルカルボニルアミジノ−２−ヒドロキシベンジル）−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンズアミドを１０ ｍｌのイソプロパノールに加熱しながら溶解し、０．５ ｍｌの水中の４１．５ ｍｇ （０．３ミリモル）の炭酸カリウムの溶液と合わせる。１０分後、１ ｍｌのイソプロパノール中の３２．６ ｍｇ （０．３ミリモル）のエチル クロロホーメートの溶液を添加する。周囲温度で１時間後、反応溶液を氷水の中で撹拌する。生じた沈殿を吸引ろ過し、水洗し、乾燥する。
収量： ７２ ｍｇ （理論値の５２ ％）、
Ｒｆ値： ０．５０ （シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール ＝ ９：１）
Ｃ３１Ｈ３２Ｎ４Ｏ６ （５５６．６２）
質量スペクトル ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ ５５７
（Ｍ−Ｈ）− ＝ ５５５
【０１２３】
実施例２２
７５ ｍｇの活性物質／１０ ｍｌを含有する乾燥アンプル剤
組成：
2004522759.tif 000014
調製：
活性物質とマンニトールを水に溶解する。溶液を詰めた後、凍結乾燥する。用時調製液をつくるために、生成物を注射用水に溶解する。
【０１２４】
実施例２３
３５ ｍｇの活性物質／２ ｍｌを含有する乾燥アンプル剤
組成：
2004522759.tif 000015
調製：
活性物質とマンニトールを水に溶解する。その溶液を詰めた後、凍結乾燥する。用時調製液をつくるために、生成物を注射用水に溶解する。
【０１２５】
実施例２４
５０ ｍｇの活性物質を含有する錠剤
組成：
2004522759.tif 000016
調製：
（１）、（２）及び（３）を一緒に混合し、（４）の水溶液で造粒する。乾燥した粒状物質に（５）を添加する。この混合物から二平面で、両面が面であり、片面に刻み目がある錠剤を圧縮する。
錠剤の直径： ９ ｍｍ
【０１２６】
実施例２５
３５０ ｍｇの活性物質を含有する錠剤
調製：
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（１）、（２）及び（３）を一緒に混合し、（４）の水溶液で造粒する。乾燥した粒状物質に（５）を添加する。この混合物から二平面で、両面が面であり、片面に刻み目がある錠剤を圧縮する。
錠剤の直径： １２ ｍｍ
【０１２７】
実施例２６
５０ ｍｇの活性物質を含有するカプセル剤
組成：
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調製：
（１）を（３）で摩砕する。この摩砕物を（２）と（４）の混合物に激しく混合しながら添加する。
この粉末混合物をサイズ３の硬ゼラチンカプセルにカプセル充填機で充填する。
【０１２８】
実施例２７
３５０ ｍｇの活性物質を含有するカプセル剤
組成：
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調製：
（１）を（３）で摩砕する。この摩砕物を（２）と（４）の混合物に激しく混合しながら添加する。
この粉末混合物をサイズ０の硬ゼラチンカプセルにカプセル充填機で充填する。
【０１２９】
実施例２８
１００ ｍｇの活性物質を含有する坐剤
１つの坐剤には下記成分が含有する：
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方法：
ポリエチレングリコールをポリエチレンソルビタンモノステアレートと共に融解する。４０℃において粉末の活性物質をその融解物に均一に分散させる。３８℃まで冷却し、わずかに冷却した坐剤型に注入する。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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2004522759.tif 000139
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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2004522759.tif 000141
【国際調査報告】
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