(57)【要約】精神医学障害を患う個体を処置するために、学習または条件付けを増強する薬理学的薬剤を精神療法の診療と組み合わせて用いる方法が、提供される。本発明のこれらの方法は、精神療法の種々の方法および精神力学的に方向付けられた精神療法を包含し、ここで、精神医学障害として、恐怖および不安障害、物質乱用障害を含む嗜癖障害、ならびに気分障害が挙げられる。本発明の方法のために使用される薬理学的薬剤は、学習および条件付けを概して増強する薬理学的薬剤であり、脳内のノルエピネフリンのレベルを上昇させる薬理学的薬剤、脳内のアセチルコリンレベルを上昇させる薬理学的薬剤、および脳内のＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）レセプター伝達を増強する薬理学的薬剤を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
精神医学障害を患う個体を処置するための方法であって、該方法は、精神療法の診療と組み合わせて、学習または条件付けを増強する治療有効量の薬理学的薬剤を、該個体へ急性投与する工程を包含する方法。
【請求項２】
前記精神療法が、照射に基づく精神療法、認知精神療法および精神力学的に方向付けられた精神療法からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記精神医学障害が、恐怖および不安障害、嗜癖障害、ならびに気分障害からなる群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記薬理学的薬剤が、脳内のノルエピネフリンのレベルを上昇させる薬理学的薬剤、脳内のアセチルコリンのレベルを上昇させる薬理学的薬剤、および脳内のＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）レセプター伝達を増強する薬理学的薬剤からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記脳内のノルエピネフリンのレベルを上昇させる薬理学的薬剤が、ノルエピネフリン再取り込みのインヒビターである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ノルエピネフリン再取り込みのインヒビターが、トモキセチン、レボキセチン、デュロキセチン、ベンラファキシン、およびミルナシプランからなる群より選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記脳内のノルエピネフリンのレベルを上昇させる薬理学的薬剤が、ノルエピネフリンの放出を引き起こす薬理学的薬剤である、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記ノルエピネフリンの放出を引き起こす薬理学的薬剤が、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、ペモリンおよびメチルフェニデートからなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記脳内のアセチルコリンのレベルを上昇させる薬理学的薬剤が、ドネペジルＨＣｌおよびタクリンからなる群より選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記脳内のＮＭＤＡレセプター伝達を増強する薬理学的薬剤が、ＮＭＤＡレセプターの部分アゴニストである、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＮＭＤＡの部分的アゴニストが、Ｄ−シクロセリン、Ｄ−セリン、１−アミノシクロプロパン−カルボン酸、スペルミンおよびスペルミジンからなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
精神医学障害を患う個体を処置するための方法であって、該方法は、精神療法の診療と組み合わせて、脳内のＮＭＤＡレセプター伝達を増強する治療有効量の薬理学的薬剤を、該個体へ急性投与する工程を包含する、方法。
【請求項１３】
前記治療的に有効な薬理学的薬剤の前記急性投与が、精神療法の前の約１２時間以内に行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記精神療法が、照射に基づく精神療法、認知精神療法および精神力学的に方向付けられた精神療法からなる群より選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記精神医学障害が、恐怖および不安障害、嗜癖障害、ならびに気分障害からなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記脳内のＮＭＤＡレセプター伝達を増強する薬理学的薬剤が、ＮＭＤＡレセプターの部分アゴニストである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＮＭＤＡレセプターの部分アゴニストが、ＮＭＤＡレセプターのグリシン調節性部位に作用する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＮＭＤＡレセプターの部分アゴニストが、Ｄ−シクロセリンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記Ｄ−シクロセリンが、約３０〜１００ｍｇの間の用量で投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記Ｄ−シクロセリンが、約４００〜５００ｍｇの間の用量で投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
Ｄ−アラニンもまた、前記個体に投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＮＭＤＡレセプターの部分アゴニストが、Ｄ−セリンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＮＭＤＡレセプターの部分アゴニストが、１−アミノシクロプロパンカルボン酸である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＮＭＤＡレセプターの部分アゴニストが、ポリアミンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２５】
前記ポリアミンが、スペルミンおよびスペルミジンからなる群より選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
恐怖および不安障害を患う個体を処置するための方法であって、該方法は、精神療法の診療と組み合わせて、脳内のＮＭＤＡレセプター伝達を増強する治療有効量の薬理学的薬剤を、該個体へ急性投与する工程を包含する方法。
【請求項２７】
前記治療的に有効な薬理学的薬剤の前記急性投与が、精神療法の前の約１２時間以内に行われる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記精神療法が、照射に基づく精神療法、認知精神療法および精神力学的に方向付けられた精神療法からなる群より選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記恐怖および不安障害が、恐慌性障害、特異的な恐怖、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害および運動障害からなる群より選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記脳内のＮＭＤＡレセプター伝達を増強する薬理学的薬剤が、ＮＭＤＡレセプターの部分アゴニストである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＮＭＤＡレセプターの部分アゴニストが、ＮＭＤＡレセプターのグリシン調節部位に作用する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＮＭＤＡレセプターの部分アゴニストが、Ｄ−シクロセリンである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記Ｄ−シクロセリンが、約３０〜１００ｍｇの間の用量で投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記Ｄ−シクロセリンが、約４００〜５００ｍｇの間の用量で投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
Ｄ−アラニンもまた、前記個体に投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＮＭＤＡレセプターの部分アゴニストが、Ｄ−セリンである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＮＭＤＡレセプターの部分アゴニストが、１−アミノシクロプロパンカルボン酸である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＮＭＤＡレセプターの部分アゴニストが、ポリアミンである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３９】
前記ポリアミンが、スペルミンおよびスペルミジンからなる群より選択される、請求項３８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（技術分野）
この発明は個人を精神療法と結合して学習または調節を強化する薬理学的薬品を有する精神医学的な障害で扱う方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ａｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙな中性の刺激が有害嫌悪する刺激（無条件の刺激［米国の］）（例えばｆｏｏｔｓｈｏｃｋ）によって対にされるときに、古典的恐れ調節は起こる。後に、前に中性の刺激（ｉ．ｅ．（現在条件付きの刺激［ＣＳ］））は、人間の恐れの意識的な経験を伴う、そして、操作上実験動物の恐れを定めるために用いる様々な自律で、ホルモンで骨格の反応を誘発することが可能である。ＣＳの恐れ−引き出している所有物は米国がない場合、ＣＳを繰り返し提示することによって消されることができる。Ｉｔは一般にその絶滅と信じられる最初の関連の中で自分から忘れることを反映しなくて、しかし、前に条件付きの反応と争う新しい協会の編成をその代わりに含む（バウトンてボールズ（１９８５の）Ｃｏｎｔｅｘｔ、Ｅｖｅｎｔ  ＭｅｍｏｒｉｅｓおよびＥｘｔｉｎｃｔｉｏｎ（ローレンスＥｒｌｂａｕｍ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、ヒルズデール、ＮＪ）を参照；滝、そして、デイビス（１９９５）「ＳｔｒｅｓｓのＮｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌおよびＣｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓで、Ｆｅａｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎの行動のおよびＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ：Ｎｏｒｍａｌ  ＡｄａｐｔａｔｉｏｎからＰＴＳＤ、編集フリードマンその他（リッピンコット−からす座Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、フィラデルフィア、ＰＡ）まで；デイビスその他（２０００）「神経Ｓｙｓｔｅｍｓは、フィアＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎにおいてＩｎｖｏｌｖｅｄした：絶滅および、Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  Ｐｓｙｃｈｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ、編集Ｍｙｓｌｏｂｏｄｓｋｙおよびウィーナ（Ｋｌｕｗｅｒ  ＡｃａｄｅｍｉｃなＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、ボストン、ＭＡ）のＣｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ発行で、Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ；レスコラ（２００１の）「Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  Ｔｈｅｏｒｉｅｓ（編集）のＨａｎｄｂｏｏｋで、実験的なＥｘｔｉｎｃｔｉｏｎマウラー、そして、クライン（Ｅｒｌｂａｕｍ、Ｍａｈｗａｈ、ＮＪ））。
【０００３】
それ自体を条件づけている恐れと同様に、拮抗薬が管理したＮ−メチルＤ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）レセプタにもよって恐れ絶滅がブロックされることができること全身的に（コックスおよびウェストブルック年四回の（１９９４の）Ｊ．  ｅｘｐ．心理学。４７Ｂ：１８７−２１０  ；ベーカーてＡｚｏｒｌｏｓａ（１９９６の）Ｂｅｈａｖ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １１０：６１８−６２０）、または、アーモンドに直接注ぐ（滝その他（１９９２の）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １２：８５４−８６３  ；１９９２；リーてキム（１９９８の）Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １８：８４４４−８４５４）．アーモンドの関係は、興奮させる恐れ調節のこの構造の周知の関係を与えられる特定の関心の中である（カップその他（１９９０の）「Ｎｅｕｒｏｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎおよび学習で、ウサギの条件付きの徐脈の神経解剖学的システム分析：Ａｄａｐｔｉｖｅ  Ｎｅｔｗｏｒｋｓ（編集）の基礎ガブリエルおよびムーア（ブラッドフォード本（ニューヨーク））；ファンズローてルドー（１９９９の）Ｎｅｕｒｏｎ  ２３：２２９−２３２；デイビス（２０００）「Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄされて中でＡｍｙｇｄａｌａおよびＵｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ  ＦｅａｒのＲｏｌｅ、そして、Ａｍｙｇｄａｌａで、Ａｎｘｉｅｔｙ第２巻、編集Ａｇｇｌｅｔｏｎ（オックスフォード大学出版部、オックスフォード、英国））。
【０００４】
ＮＭＤＡレセプタ拮抗薬が絶滅をブロックするので、ＮＭＤＡレセプタ作動筋が絶滅を促進することはあり得る。しかし、ＮＭＤＡレセプタ作動筋の証拠書類で証明された神経毒効果は、人間のそれらの使用に反対する。注意を増やすことはより限られた傾向のＮＭＤＡレセプタ活動を容易にするかもしれない部分的な作動筋に集中して、例えば（ローラーてデイビス（１９９２の）Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ３１：３３７−３５０；オルニー（１９９４の）Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  Ｓｕｐｐｌ。４３：  ４７−５１）．事実、部分的な作動筋（例えば複雑なＮＭＤＡレセプタのストリキニーネに無感覚なグリシン認識サイトで作用するＤ−Ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ（ＤＣＳ）、合成物）は、視覚の認識作業を霊長類に含んでいる動物のいくつかの方法の学習およびメモリを強化することを示した（マツオカおよびよりＡｉｇｎｅｒな（１９９６の）Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７８：８９１−８９７）（ウサギ（トンプソンほか（１９９２の）ネイチャー３５９：６３８−６４１）のｅｙｅｂｌｉｎｋ調節）ネズミおよびマウスの回避学習（モナハンほか（１９８９の）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｅｈａｖ．）３４：６４９−６５３；ほか（１９９２の）Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌを浸水させる。２２１：２４９−２５４；土地およびリッツィオ（１９９９の）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．知る。Ｍｅｍ．７２：  １５８−１６８）、そして、ネズミおよびマウスの迷路学習（モナハンほか（１９８９の）薬理学（Ｂｉｏｃｈｅ７ｎ．）Ｂｅｈａｖ．３４：６４９−６５３；Ｑｕａｒｔｅｒｍａｉｎほか（１９９４の）ヨーロッパ人Ｊ；薬理学２５７：７−１２；Ｐｉｔｋａｎｅｎほか（１９９５の）ヨーロッパ人Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：４５７−４６３；Ｐｕｓｓｉｎｅｎほか（１９９７の）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．知る。Ｍｅｍ．  ６７：６９−７４、明らかな神経毒性を生じずに）。いくらかの研究で、ＤＣＳがまた、控え目に臨床人口の認識を改善するとわかった（Ｊａｖｉｔｔほか（１９９４の）Ａｍ。Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １５１：１２３４−１２３６；シュワルツその他（１９９６の）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４６：４２０−４２４；ゴフほか（１９９９の）Ａｒｃｈ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ将軍５６：２１−２７；ツァイほか（１９９９の）Ａｍ。Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １５６：４６７−４６９）、そして、明らかな神経毒性なしで再び結核を治療するために長年使用する。
【０００５】
強度の恐れメモリを消す減少する能力は、特定の恐怖症を含んでいる広範囲にわたる精神医学的な障害、パニック障害および心的外傷後ストレス障害のための重要な臨床課題である（モーガンほか（１９９５の）Ｂｉｏｌ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ３８を参照：３７８−３８５；よりＦｙｅｒな（１９９８の）Ｂｉｏｌ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ４４：１２９５−１３０４；ドイツのほか（２０００の）Ａｍ。Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １５７：４９３−５０５）．これらの障害の治療がしばしば恐れメモリの漸進性絶滅に依存する、（ザラートてＡｇｒａｓ（１９９４の）Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５７：１３３  １４１  ；Ｄａｄｄｓほか（１９９７の）Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ牡牛座。１２２：８９−１０３；Ｆｏａ（２０００の）Ｒクラン。精神医学６１：４３−４８）、絶滅の薬理学的強化が、あることがありえたこれらの状況の相当な臨床的な利点。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
個人の精神医学的な障害を治療する方法は、提供される。方法が、併用療法実施要項（そこでプロトコル）の少なくとも一つのセッションに治療を必要とする個人を服従させることを含むには、より前に約２４時間以内で学習または調節を強化する薬理学的薬品の治療として効果的量を管理することが設けられて、精神療法のセッションを行うことように構成されている。学習または調節を強化する適切な薬理学的薬品は、脳のノルエピネフリン、脳のアセチルコリンのレベルを増やす薬理学的薬品および脳のＮＭＤＡレセプタ伝達を強化する薬理学的薬品のレベルを増やす薬理学的薬品を含む。方法は、使用を恐れおよび不安障害を含む様々な精神医学的な障害、習慣性の障害、ムード障害および運動障害の治療で発見する。
【０００７】
（発明の詳細な説明）
この発明は個人を精神医学的な障害で扱う方法に関する。方法は個人を併用療法実施要項の一つ以上のセッションに服従させることを含む。ここで、併用療法実施要項は精神療法のセッションと結合して学習または調節を強化する薬理学的薬品の治療として効果的量の鋭い管理から成る。Ｂｙ”ａｃｕｔｅ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ”ｉｓは学習を強化する薬理学的薬品または調節の治療として効果的量に、個人の単一の遺棄を意味した。ここで、薬理学的薬品への露出は、好ましくは約１２時間以内で、精神療法のセッションを始めることより前の約２４時間以内で、そして、より好ましくは、精神療法のセッションを始めることより前の約６時間以内で起こる。精神医学的な障害の治療の完全なコースは、この併用療法実施要項の少なくとも一つのセッションを課す。
【０００８】
ここで使用しているように、あることがありえる障害に対する精神医学的なｄｉｓｏｒｄｅｒ”ｒｅｆｅｒｓは、本発明の方法によって扱った。本発明の目的を達成するために、個人前記、精神医学的な障害を有することは、本発明の方法で扱われることができる一つ以上の障害を有する。このように、個人は単一の障害にかかっていることができるかまたは本願明細書において記載されている方法によって処理されることになっている障害の星座を有することができる。
【０００９】
本発明において考察される精神医学的な障害は恐れおよび不安障害を含むが、これに限定されるものではない。そして、習慣性の障害がｓｕｂｓｔａｎｃｅａｂｕｓｅ障害およびムード障害を含む。恐れおよび不安障害カテゴリの範囲内で、本発明はパニック障害、特定の恐怖症、外傷後応力障害（ＰＴＳＤ）、強迫神経障害および運動障害（例えばトゥレット症候群）の治療を含む。例えば、本願明細書において考察される障害はＤＳＭ−ＩＶ（Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（第４の編集、アメリカのＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃな連合、ワシントンＤ．Ｃ．、１９９４）の診断と統計の手引き）において定められる。そして、それは本願明細書において引用したものとする。
【００１０】
学習または調節を強化する薬理学的薬品であるとして熟練した職人によって認識されるいかなる薬理学的薬品も、本発明の方法で使われることができる。例えば、本願明細書において考察される薬理学的薬品のそのような種類は、脳のノルエピネフリンのレベルを増やす合成物から成る。この種の合成物は、ノルエピネフリン再摂取抑制剤、例えばｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ、ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ（ＥｄｒｏｎａｘまたはＶｅｓｔｒａ）、ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ、ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ（Ｅｆｆｅｘｏｒ）およびｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎとしてそれらの行為を含む（米国特許番号参照。６，０２８，０７０、いずれが本願明細書において引用したものとするか、内容）、そして、ノルエピネフリン（例えばアンフェタミン、ｄｅｘｔｏａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ（デキセドリン（ｇ）））の発散にペモリンを生じさせるそれらの合成物（Ｃｙｌｅｒｔ（Ｄ）およびメチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎｔな）。この種の薬理学的薬品の他のクラスは、例えば、その故障を妨げる合成物を含んで、脳のアセチルコリンのレベルを増やすそれらの合成物である。この種の合成物の実施例は、ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ  ＨＣ１またはＥ２０２０（Ａｒｉｃｅｐｔｆｌ』）を含むが、これに限定されるものではない、そして、コリンエステラーゼ活動を禁止するｔａｃｒｉｎｅ（ＴＨＡ（Ｃｏｇｎｅｚ））。
【００１１】
悪い結果（例えば神経毒効果）のない脳のＮ−メチルＤ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）レセプタ起動または伝達（陽イオン・フロー）を強化するそれらの薬理学的エージェントは、特定の関心の中でいる。この種の強化されたＮＭＤＡレセプタ伝達は、熟練した職人にとって公知の様々な方法で測定されることができる。例えば、一実施例においてＬｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ  Ｈｏｒｍｏｎｅ（ＬＨ）分泌がある程度のＮＭＤＡレセプタ起動として使われること（バンＢｅｒｃｋｅｌほかＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．  １６の（１９９７の）（５）を参照：３１７−３２４）．他の方法は、ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌで化学方法を含む（Ｍｏｔｈｅｔほか（２０００の）会報全米科学アカデミーＵＳＡ  ９７（９）を参照：４９２６−４９３１）．例えば、神経毒性はＢｏｊｅその他（１９９３）に記載されている洗練された小脳微粒神経単位システムで測定されることができるブレインＲｅｓ．  ６０３（２）：２０７−２１４。
【００１２】
ここで使用しているように、グルタミン酸塩レセプタに対するｔｅｒｍ”ＮＭＤＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ”ｏｒ”ＮＭＤＡ  ｃｈａｎｎｅｌ”ｒｅｆｅｒｓは、ＮＭＤＡ亜類型を向ける（山倉て下地（１９９９の）Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  ５９（３）：２７９−２９８）．いずれでも倍加させるｔｅｒｍ”ａｇｏｎｉｓｔ”ｅｎｃｏｍｐａｓｓｅｓ、ｉｏｎｏｔｒｏｐｈｉｃなレセプタ（例えばＮＭＤＡレセプタ、ｉ．  ｅ．、チャネル・オープナ）で、陽イオンの流れを増やす、そして、同じレセプタで陽イオンの流れを減少させるのを見られなかった。いずれでも倍加させるＡｎｔａｇｏｎｉｓｔ”ｉｎｃｌｕｄｅｓ、ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃなレセプタ（例えばＮＭＤＡレセプタ、ｉ．  ｅ．、より近いチャネル）で、陽イオンの流れを減らす、そして、同じレセプタで陽イオンの流れを増やすのを見られなかった。ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃなレセプタ（例えば主体の有無に従いリガンド−ゲートで制御されたチャネルによる陽イオンの束を増減するＮＭＤＡレセプタ）上のａｌｌｏｓｔｅｒｉｃなサイトを調整する合成物に対するｔｅｒｍ”ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｔ”ｒｅｆｅｒｓは、すなわち、レセプタ上のサイトに結合している周知の内因性リガンドの有無のリガンドを据え付ける。主要なサイト・リガンドの非存在下で、主要なサイト・リガンドによって成し遂げられるより、低融剤で以外、部分的な作動筋は、リガンド−ゲートで制御されたチャネルによる陽イオンの流れを増やす。部分的な作動筋は、部分的にレセプタ・チャネルを開く。主要なサイト・リガンドがある場合には、部分的な作動筋は、主要なサイト・リガンドによって通常提供される融剤の下で、リガンド−ゲートで制御されたチャネルによる陽イオンの流れを減少させる。
【００１３】
本願明細書において、ＮＭＤＡにレセプタ作動筋（ＮＭＤＡレセプタ拮抗薬）を使用した、そして、「ＮＭＤＡレセプタ部分的な作動筋は、交替にａｓ”ＮＭＤＡ作動筋にゆだねられることができる」、「ＮＭＤＡ拮抗薬（ａｎｄ”ＮＭＤＡ部分的な拮抗薬）それぞれ。また、ＮＭＤＡレセプタ部分的なａｇｏｎｉｓｔ”ｉｓは交換可能なｗｉｔｈ”ｐａｒｔｉａｌ  ＮＭＤＡレセプタ作動筋である予定だった。本発明はこの種の部分的なＮＭＤＡレセプタ作動筋として作用している様々な分子を考察する。この種の薬理学的薬品の実施例は、ＮＭＤＡレセプタのグリシン調節的なサイトで作用する合成物を含むが、これに限定されるものではない（山倉て下地（１９９９の）進歩党員Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  ５９（３）を参照：２７９２９８）Ｄ−シクロセリン（ＤＣＳ）（米国特許数字５，０６１，７２１および５，２６０，３２４を見る）、Ｄ−セリンおよび１−ａｍｉｎｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−カルボン酸（ＡＣＰＣ）を含む（米国特許数字を見る。５，０８６，０７２および５，４２８，０６９は、本願明細書において参照によって結合した）。ポリアミン（例えばスペルミンおよびｓｐｅｒｍｉｄｉｎｅ）を含む部分的なＮＭＤＡ作動筋として作用する他の薬理学的薬品は、また、本発明の方法ために、適切である（山倉て下地（１９９９の）進歩党員Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  ５９（３）：２７９−２９８）。
【００１４】
本発明の方法は、個人が治療を受けている特定の精神医学的な障害に適している精神療法のいかなる種もの使用を含む。精神療法の適切な方法は、露出に基づく精神療法（認識精神療法）を含んで、精神力学的に精神療法を正しい位置に置いた。Ｆｏａ（２０００の）Ｊ．クランを参照。Ｐｓｙｃｈ．  ６１（ｓｕｐｐｌ．  ５）：４３−３８。
【００１５】
特に考察される精神療法の１つの方法は、本発明の併用療法実施要項を使用している精神医学的な障害を治療する仮想現実（ＶＲ）露出治療の用途である。ＶＲ露出治療は、高所恐怖症のような不安障害（Ｒｏｔｈｂａｕｍとホッジス（１９９９の）Ｂｅｈａｖ．  Ｍｏｄｉｆ．  ２３（４）とからなる様々な障害を治療する用いるを有している。５０７−２５、特定の恐怖症と同様に）、障害およびＰＴＳＤを食べる（アンダーソンほか（２００１の）牡牛座。Ｍｅｎｎｉｆｚｇｅｒ  Ｃｌｉｒｚ．  ６５（１）：７８−９１）。例えば、ベトナム退役軍人のＰＴＳＤを処理するＶＲ治療の一般の人口および成功した用途のＰＴＳＤの流行に（Ｒｏｔｈｂａｕｍその他（１９９９の）Ｊ．  Ｔｒａｕｍａ  Ｓｔｒｅｓｓ  １２（２）：２６３−７１）または強姦の被害者（Ｒｏｔｈｂａｕｍほか（２００１の）Ｊ．外傷Ｓｔｒｅｓｓ  １４（２）：２８３−９３）、本発明の実施例が特にＰＴＳＤを処理するために本願明細書において他の場所で記載されて、薬理学的薬品と結合してこの種のＶＲ露出精神療法の用途を考察するもの。
【００１６】
管理および治療として効果的量のタイミングまたは使用する特定の薬理学的薬品の量は薬理学的薬品に依存する特定のタイミング、そして、それを確実にするために選ばれる服用治療として、薬理学的薬品の効果レベルは精神療法時に治療されている個人に存在する。一般に、管理のタイミングが、より好ましくは、約１２時間以内で、精神療法の前に、そして、まだより好ましくは、約６時間以内で約２４時間以内である。Ａ”ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ効果的なａｍｏｕｎｔ”ｏｒ”ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ効果的なｄｏｓｅ”ｏｆ、薬理学的薬品は、本発明の併用療法実施要項に一致において管理されるときに、薬理学的薬品を管理することがない場合、精神療法によって観察されるそれと関連して、改良された治療的な利点に結果としてなる薬理学的薬品のその量である。例えば、薬理学的薬品がＮＭＤＡレセプタを強化する薬品である所で、脳、治療として効果的服用または量の起動または伝達は薬理学的薬品の管理がない場合、ＮＭＤＡレセプタ起動のレベルまたは脳の伝達と関連して脳のＮＭＤＡレセプタ起動または伝達を強化する薬理学的薬品のその量である。同様に、薬理学的薬品が増加する薬品であるときに、ノルエピネフリンのレベルまたは脳、治療として効果的服用または量のアセチルコリンは薬理学的薬品の管理がない場合、脳のこれらのそれぞれの合成物のレベルと関連して、脳のノルエピネフリンまたはアセチルコリンのレベルを増やす薬理学的薬品のその量である。
【００１７】
Ｄ−シクロセリンのために、管理の好適な時間は、精神療法の前に３−８時間頃にの範囲内である。この薬理学的薬品のための、投薬量レベルが低い服用レベルを含むことの約３０間の−１００ｍｇおよび高い服用が、約４００〜５００ｍｇの間で水平になる。一実施例において、Ｄ−シクロセリンは、この薬理学的薬品のいかなる潜在的胃腸効果も最小化するためにＤａｌａｎｉｎｅと結合して投与される。米国特許数字５，０６１，７２１および５，２６０，３２４（本願明細書において引用したものとする）を参照。
【００１８】
薬理学的薬品の治療として効果的量は、管理のいかなる医学的に受け入れられるモードも使用して管理されることができる。熟練した職人が当業者にとって公知の管理のモードのいずれかを考察するにもかかわらず、好ましくは、薬理学的薬品は管理（例えば市販の薬品のパッケージ内の印刷物に一覧を示す管理のモード）の推薦されたモードによって管理される。
【００１９】
本発明の方法を有する治療を受けている主題は、精神医学的な障害に伴う一つ以上の徴候の改良を呈する。関連した徴候の記述のために、本願明細書において引用したものとするＤＳＭ−ＩＶ（Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（第４の編集、アメリカのＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃな連合、ワシントンＤ．  Ｃ．）の（１９９４の）診断と統計の手引き）参照。本発明の方法の有効性は、特定の精神医学的な障害の一つ以上の徴候の減少を測定するいかなる臨床的に認識された評価方法も使用して評価されることができる。例えば、この種の評価方法の実施例はＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔ  ７に記載されている。そして、下で提供される。
【００２０】
本発明は、以下の実施例に関してよりよくよく理解されていてもよい。これらの実施例は、本発明の特定の実施例の代表であることを目的として、本発明の範囲を制限することを意図しない。
【００２１】
（実験に基づく）
実験１−６は、条件付きの恐れ絶滅上の部分的なＮＭＤＡレセプタ作動筋Ｄ−シクロセリンの作用を調べるために行われた。これらの実験は、ＭａｔｅｒｉａｌｓおよびＭｅｔｈｏｄｓ断面にて説明したように、Ａｄｕｌｔ雄のスプラグ−ドーリー・ネズミを使用することを実行された。実験７は、特定の恐怖症が欠点になっている人間の主題のための行動の露出療法のＤ−シクロセリン拡大の臨床試験を記載する。
【００２２】
（材料および実験１−６のための方法）
（動物）
３００および４００ｇの間で体重があっている成熟した雄のスプラグ−ドーリー・ネズミ（チャールズ川、ローリー、ＮＣ）が、使われた。食品および水への連続接近については、動物は各々４匹のネズミの温度制御（２４のＣ）動物コロニーのグループ・ケージに収容された。それらは、維持された１２：時間上の０７００の照明を有する１２台の軽い暗闇自転車。全ての行動の手順が、ｒａｔｓ’ｌｉｇｈｔサイクルの間、起こった。合計１７８匹のネズミが、使われた。
【００２３】
（装置）
Ａｎｉｍａｌｓは、訓練されて、８つのｘ  １５のｘ  １５−ｃｍプレキシガラスにおいて試験されて、メッシュ・ケージを配線された。ケージ床は、１８ｍｍ間隔で間隔を置かれる４本の６．０ｍｍの直径ステンレス鋼棒から成った。各々のケージは、鉄骨の範囲内の圧縮スプリングの間で懸架されて、室をｓｏｕｎｄａｔｔｅｎｕａｔｉｎｇして通気されるｃｕｓｔｏｍ−ｄｅｓｉｇｎｅｄされた９０  ｘ  ７０  １  ｘ  ７０−ｃｍ以内に位置した。バックグラウンド・ノイズ（６０ｄＢ広帯域）は、Ｒａｄｉｏ  Ｔｙｐｅ将軍１３９０Ｂのノイズ発生器（コンコード（ＭＡ））によって提供されて、高周波スピーカで分配された（ラジオシャックＳｕｐｅｒｔｗｅｅｔｅｒ；タンディー、フォートワース、ＴＸ）各々のケージの正面からの５ｃｍを位置を決める。音量レベル測定値（ＳＰＬ）は、ブリュエル及びケア（マールボロ（ＭＡ））と典型的な２２３５台の音量計とされた（スケール；ランダムな入力）スピーカ（スピーカからネズミの耳の距離に近づくこと）の中心から、７ｃｍ、位置するマイクロホン（タイプ４１７６）を有する。
【００２４】
驚き反応は、ｓｏｕｎｄｆｉｌｅ（０−２２  ｋＨｚ）がラジオシャック・アンプによって拡大したマッキントッシュＧ３コンピュータによって発生する５０ｍｓの９５ｄＢ白色雑音爆発（５ｍｓのｒｉｓｅｄｅｃａｙ）によって引き起こされた（１００人のワット；モデルＭＰＡ−２００；タンディー、フォートワース、ＴＸ）、そして、バックグラウンド・ノイズを提供するために用いる同じスピーカで分配される。加速度計（モデルＵ３２１ＡＯ２；ＰＣＢ  Ｐｉｅｚｏｔｒｏｎｉｃｓ、デピュー、ＮＹ）ケージ運動の速度を比例した電圧出力を生じられる各々のケージの一番下に添付する。この出力は、拡大され（ＰＣＢ  Ｐｉｅｚｏｔｒｏｎｉｃｓ（Ｍｏｄｅｌ  ４８３Ｂ２１））て、ＩｎｓｔｒｕＮＥＴ装置によって０−２５００装置のスケールにデジタル化された（ＧＷ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｍｏｄｅｌ  １００Ｂ）；サマヴィル、ＭＡ）マッキントッシュＧ３コンピュータに入出力を行う。驚き振幅は、ｓｔａｒｔｌｅ−ｅｌｉｃｉｔｉｎｇしている刺激の開始の後、２００ｍｓ第一の間、起こった最大限のｐｅａｋ−ｔｏ−ｐｅａｋ電圧として定義された。
【００２５】
ＣＳは、各々のケージの後に１０ｃｍ位置する８Ｗの蛍光放電灯（１００ｌｌｓ上昇時間）によって生産される３．７ｓの照明（８２ルクス）であった。光度は、ＶＷＲ光度計（アトランタ（ＧＡ））を使用して計量された。無条件の刺激は、０．５ｓのショックであって、ｆｌｏｏｒｂａｒｓに配達して、ＬｅＨｉｇｈ谷によってショック発生器を生産した（ＳＧＳ００４；ＬｅＨｉｇｈ谷、Ｂｅｌｔｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ）。ショック強度（カッセラその他に記載の測定される（１９８６の）Ｐｈｙｓｉｏ．Ｂｅｈａｖ．３６：１１８７−１１９１）０．４ｍＡあった。全ての刺激のプレゼンテーションおよび塩基配列決定は、ｃｕｓｔｏｍｄｅｓｉｇｎｅｄされたソフトウェアを使用しているマッキントッシュＧ３コンピュータの管理下だった（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｅｒ（Ｇｌａｓｓｂｅａｄｓ社）；ニュートン、ＣＴ）。
【００２６】
（手術および組織学）
内部アーモンド注入（実験６）を受信することになっていたネズミは、ネムビタール（ナトリウム・ペントバルビタール、５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．  ｐ）によって麻酔されて、定位フレーム（ＡＳＩ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社、ウォーレン、ＭＩ）で配置された。頭蓋骨は、さらされていて２２ｇａｕｇｅガイド・カニューレだった（モデルＣ３１３Ｇ（Ｐｌａｓｔｉｃｓ  Ｏｎｅ社）；ロアノーク、ＶＡ）アーモンドのｂａｓｏｌａｔｅｒａｌな核に、両側性に植設した（ＡＰ  ＝−２．８；ＤＶ  ＝−９．０；ｍＬ  ＝  ＋５。ブレグマから０）。ダミーＣａｎｎｕｌａｅ（モデルＣ３１３ＤＣ（Ｐｌａｓｔｉｃｓ  Ｏｎｅ社））は、妨げるのを妨げる各々のカニューレに嵌入された。これらは、ほぼ１ｍｍの過去にガイド・カニューレの端をした。ネジは頭蓋骨に据え付けられた、そして、アセンブリは歯のセメント（Ｈｙｇｅｎｉｃ株式会社、アクロン、ＯＨ）を使用している場所において結合された。
【００２７】
行動の手順は、手術後にいずれの１０か１１の日も開始した。Ｃａｎｎｕｌａｔｅｄされたネズミは、その後抱水クロラールの過量服用を受信して、１０％のｆｏｎｎａｌｉｎが続く０．９％の食塩水によって、心臓内に注がれた。脳は取り出されて、少なくとも３ｄのための３０％の蔗糖ホルマリン溶液に浸漬された。そしてその後、４０−ジャム冠状断面は重要な領域によって切られた。あらゆる第４の断面は、上がられて、トリル・スミレによってしみをつけられた。
【００２８】
（薬管理）
（体系の管理：）
Ｄ−Ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ（シグマ−オールドリッチ、セントルイス、ＭＯ）−（３．２５，１５および３０ｍｇ／ｋｇ）−、そして、（）−ＨＡ−９６６（調査Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ社、ナティック語、ＭＡ）−（６ｍｇ／ｋｇ）食塩水の最近溶かされて、そして、絶滅訓練より前の３０分を腹膜内に注入した。薬服用は、他の行動の研究の結果上の事前の所見（示されないデータ）に基づいて選択された（ｅ。ｇ．（モナハンほか（１９８９の）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）生化学Ｂｅｈａｖ．３４：６４９−６５３；ほか（１９９２の）ヨーロッパ人をあふれさせる。Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２２１：２４９−２５４；モラエス・フェレイラおよびＭｏｒａｔｏ（１９９７の）Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｃｌｉｙａ．ｅｘｐ．物。２１：  １６３８−１６４２  ；Ｐｕｓｓｉｎｅｎほか（１９９７の）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．学ぶ。そして、Ｍｅ７１１．６７：６９−７４；土地およびリッツィオ（１９９９の）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．知る。Ｍｅｍ．７２：１５８−１６８）、体系の管理後の脳集中の評価上の（Ｌｏｓｃｈｅｒその他から推論される（１９９４の）大ブリテン島Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１２：９７−１０６）ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙに測定されるＮＭＤＡレセプタ機能に対するＤＣＳ効果に、ｖｉｔｒｏの薬集中を関連づけている所見と共に（ｅ。ｇ．（ワトソンほか（１９９０の）ブレインＲｅｓ．  ５１０）：１５８−１６０  ；プリーストリーてケンプ（１９９４の）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４６：１１９１−１１９６）、または、使用に依存するチャネル関連の結合するサイトに結合しているリガンドと比較して（フードほか（１９８９の）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ会報９８：９１−９５  ；ハーメルンてレーマン（１９９５の）ヨーロッパ人Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２８１：Ｒ１１−１３）、そして、マウス小脳のｃＧＭＰ濃度は、全身的に管理されたＤＣＳの能力に、影響ＮＭＤＡにｒｅｃｅｐｔｏｒｍｅｄｉａｔｅｄした（エメットほか（１９９１の）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０：１１６７−１１７１）。
【００２９】
（内部Ａｎａｙｇｄａｌａ注入：）
ＤＣＳ（１０のｌｌｇ／側）または食塩水は、絶滅訓練の前に２０分、２８−ゲージ注射ｃａｎｎｕｌａｓ（モデルＣ３１３Ｉ（Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ））で、注がれた（０．２５人の浮浪児）。注がれる総ボリュームは、０．５のｐｌＵｓｉｄｅであった。注入カニューレは、取り上げられる前に２分間適当なままにされた。
【００３０】
（一般の行動の手順）
全ての実験のための行動の手順は、順化位相、基線驚き試験、恐れ調節位相、プレ絶滅試験、絶滅訓練およびポスト−絶滅試験から成った（図ｌＡｙ．を見る）。
【００３１】
（順化）
各々の３つの連続日に、ネズミは１０の最小限度のための試験チャンバに入れられて、それからそれらの家庭用ケージに戻った。
【００３２】
（ベースライン驚き試験）
各々の次の２日連続に、動物は試験チャンバにおいて配置されて、３０ｓのｉｎｔｅｒｓｔｉｍｕｌｕｓ間隔（ＩＳＩ）で、３０の９５ｄＢのノイズ爆発によって示された。恐れ−強化された驚きが低いこの種の基線（１４４の中の合計２匹のネズミは、この基礎に除外された）によって、適切に測定されることができない限り、基線驚きが可能な加速度計出力の１％未満だった動物は除外された。
【００３３】
（恐れ条件づけ）
２４時間後、ネズミは試験チャンバに戻されて、５分後に、１０人の軽いｆｏｏｔｓｈｏｃｋ組合せで第１のものを与えられた。０．４ｍＡの０．５ｓのショックは、３．７秒の光の０．５秒、最後の間、分配された。平均的ｉｎｔｅｒｔｒｉａｌな間隔は、４つの最小限度（範囲＝  ３−５つの最小限度）であった。
【００３４】
（プレｅｘｔｉｒａｃｔｉｏｙａ試験）
２４時間恐れ調節の後、ネズミは試験チャンバに戻された、そして、５つの最小限度は３０の９５ｄＢのノイズ爆発（３０  ＩＳＩ）によって、後で示された。これらの最初の驚き刺激は、驚き反応をノイズだけより前の安定した基線およびあとに続いた軽い音試験裁判に習熟させるために用いた。次に、安定した基線は、後述する恐れ−強化された驚き処置の変わりやすさを減らす。第３２に後で、２０の更なるノイズ爆発は、提示された（ＩＳＩ＝３０  ｓ）。これらの半分は暗さに示された（ノイズだけが、審判を検証する）、そして、半分、発表された３．２のｓは３．７ｓの光（軽い音試験裁判）の開始の後、あった。２つの審判タイプが一列に二度より起こらなかった制約によって、これらの２つの審判タイプの命令は、ランダム化された。パーセント恐れ−強化された驚きは、［／ｎｏｉｓｅ−ａｌｏｎｅ裁判（軽いノイズ引くｎｏｉｓｅ−ａｌｏｎｅ裁判上の振幅を驚かせる）］  ｘ  １００として計算された。これらのデータに基づいて、ネズミは各々の群がｆｅａｒ−ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄされるパーセントの匹敵する平均レベルを有したようなものは驚かせる同等のサイズ・グループにソートされた。恐れ−強化された驚き試験がそれ自体である、絶滅手順（ｉ．  ｅ．（ショックのないＣＳプレゼンテーション））、そして、我々が薬（最小の数のプレゼンテーションが記載されているより冗長なポスト−絶滅試験と比較して、この試験において使われたＣＳ）を有する明確な絶滅訓練の前にいかなる付帯的な絶滅も最小化したかったという理由。我々は、この略記された試験が恐れ−強化された驚きの匹敵するレベルを有する異なるグループに、ネズミにマッチすることに適切であることをしかし発見した。
【００３５】
（絶滅訓練）
２４時間プレ絶滅試験の後、ネズミは試験チャンバに戻された、そして、５つの最小限度は後でショック（ＩＳＩ＝  ３０ｓ）のない３０の３．７ｓの露光量を受信した。制御ネズミは、試験ケージにおいて配置される、絶滅グループのネズミと同じ時間の量のためのそこに残るが、非補強されたＣＳプレゼンテーションを受信しなかった。Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ  １のネズミは、各々の２４時間の間を有する絶滅訓練のいずれの１，２か３つのセッションも受信した。他の全ての実験のネズミは、絶滅訓練の単一のセッションを受信した。
【００３６】
（ポスト絶滅試験）
２４時間最後の絶滅セッションの後、ネズミは試験チャンバに戻されて、驚き反応をノイズだけより前の安定した基線およびあとに続いた軽い音試験裁判に習熟させるために、プレ絶滅短い試験に記載の、５分後に、３０の９５ｄＢのノイズ爆発によって示された。３０ｓ後に、６０の混在するノイズだけおよび軽い音試験裁判（９５ｄＢ、ＩＳＩ＝３０  ｓ）は、提示された。百につき強化された驚きは、前述したようにノイズだけおよび軽い音試験裁判から算出された。
（統計）
パーセント恐れ−強化された驚き得点上の統計分散分析は、主たる統計処置であった。グループとの間に、比較はまた、独立サンプルのための２−後ろについて行かれたｔ検定を使用してなされた。全ての比較スズメバチ＜０．０５のための重要性の基準。
【００３７】
（結果−実験１−６）
（実験１−絶滅訓練の異なる量の結果のパラメータの評価）
この実験は、１、２または３日の絶滅訓練の恐れ−強化された驚きに対する効果を評価した。４２匹のネズミは、７つのグループの各々プレ絶滅試験の恐れ−強化された驚きのそれらのレベルに基づく６匹の動物にマッチされた。プレ絶滅試験の後、２４時間を開始して、ネズミは訓練を受けている（１日の３０の非補強された軽いプレゼンテーション）絶滅または絶滅訓練のないコンテキストへの露出の１，２または３日の１、２または３日連続を受信した。追加的な対照群は、いずれのコンテキストもまたは視覚のＣＳに露出時間に介入することのないプレ絶滅試験の後の試験された２つの日であった。
【００３８】
図１Ｂは、１日の絶滅訓練の後、恐れ−強化された驚きがプレ絶滅試験と比較してほぼ３５％減ったことを示す。２または３日後に、恐れ−強化された驚きは、ほぼ９０％減った。Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（コンテキスト露出だけ対非補強されたＣＳプレゼンテーション）を有する二方向の分散分析およびｂｅｔｗｅｅｎ−ｓｕｂｊｅｃｔｓ要因としてのＤａｙｓ（１つか、２つか３つの絶滅セッション）は、重要なＴｒｅａｔｍｅｎｔ効果（Ｆ（１、３０）＝１３）を示した。０１、更には重要なＴｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｘ  Ｄａｙｓ相互作用（Ｆ（２，３０）＝８．９０．）このように、非補強されたＣＳ露出時間を受信したグループにおいて、日全体の恐れ−強化された驚きの減少は、コンテキスト露出だけを受信したグループの大きかった。非補強されたＣＳプレゼンテーションおよびコンテキスト−露出グループの間の個々の比較は、２の後、有意な差を示した（ｔ  （１０）＝３．４１）、そして、３、ｔ  （１０）  ＝６．３７、日の後。１、ｔ  （１０）  ＝２．３０、２、ｔ  （１０）  ＝４．３３または３を受信したネズミ対、非に露出された対照群対有意な差が、ｔ  （１０）  ＝４．２６（絶滅訓練の日）であるとわかった。
【００３９】
（絶滅上のＤＣＳの効果のための実験２−Ｄｏｓｅ−Ｒｅｓｐｏｎｓｅ機能）
２７匹のネズミは、慣れて、基線驚きを見つけるため検査されて、ｆｅａｒｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄされて、前述したように恐れ−強化された驚きを見つけるため検査された。ネズミは、それから各々４つのグループの７匹の動物に分けられた（ＤＣＳ  ３０ｍｇ／ｋｇそこでを除いてＮ＝  ６  ］恐れ−強化された驚きのそれらのプレ絶滅レベル基づく。２４時間後に、各々のネズミは、いずれの食塩水もまたはＤＣＳを注射された（３．２５，１５または３０ｍｇ／ｋｇ；ｉ．  ｐ．）。３０分後に、ネズミは絶滅訓練の単一のセッションを受信した。Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ  １の結果がこれがＤＣＳのｆａｃｉｌｉｔａｔｏｒｙ効果が検出されることができた絶滅の最小の量を生じることを示したので、単一の絶滅セッションが使われた。２４時間後に、ネズミは前の薬物治療の絶滅に対する効果を評価するために薬注射のない恐れ−強化された驚きを見つけるため検査された。
【００４０】
ＤＣＳは、服用に依存する方法（図２Ｂ）の絶滅を促進した。分散分析は、重要な線形傾向（Ｆ（１、２３）＝７．２６）を有する重要なＤｏｓｅ効果（Ｆ（３，２３）＝３．０２）を示した。恐れ−強化された驚きは、それぞれ、食塩水対１５および３０ｍｇ／ｋｇ、絶滅訓練、ｔ  （１２）  ＝２．６１およびｔ（１１）  ＝２．５３の前に１５および３０ｍｇ／ｋｇのＤＣＳを注射されるネズミにおいて、かなりより低かった。１５ｍｇ／ｋｇが最大限の強化している効果を発生したので、我々は我々の次の実験のこの服用を使用した。
【００４１】
（非絶滅するネズミのＤＣＳの実験３−効果）
ＤＣＳの効果が本質的に絶滅の拡大を反映するかまたは、その代わりに、絶滅から独立している恐れ−強化された驚きの混乱を反映したかどうか検査する（ｅ。ｇ．（薬管理の後の恐れ−強化された驚き２４の時間の表明に対する遅延効果））、追加的なネズミは、絶滅訓練によって、そして、なしで試験された。この実験のために、２８匹のネズミは、４つのグループの各々予備試験に基づく７匹の動物にマッチされた。２４時間後に、３０分後に驚き室において配置されるまで、各々のネズミはいずれの食塩水もまたはＤＣＳ（１５ｍｇ／ｋｇ）を注射されて、その家庭用ケージに戻った。２つのグループ（１つのグループの塩性の吹き込まれたネズミおよびＤＣＳ−注射されたネズミの１つの集まり）は、絶滅訓練を受けた。２つの他の群（１つのグループの塩性の吹き込まれたネズミおよびＤＣＳ−注射されたネズミの１つの集まり）は、試験チャンバに入れられるが、絶滅訓練を受信しなかった。２４時間後に、全てのグループは、薬注射のない恐れ−強化された驚きを見つけるため検査された。
【００４２】
図３Ｂは、ＤＣＳさらに絶滅訓練を受信することは塩分のあるさらに絶滅訓練（ｔ  （１２）  ＝３．０２）を受信したネズミのかなり低かったことをネズミのその恐れ−強化された驚きに明らかにする。これは、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ  ２を主要に見つけることを繰り返す。新しいここの発見は、絶滅訓練のないＤＣＳを受信したネズミの恐れ−強化された驚きが絶滅訓練のない食塩水を受信したネズミの恐れ−強化された驚きと同等だったということである。このように、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ  ２にみられて、ここで繰り返されるＤＣＳの効果は絶滅に対する特定の影響を反映するように見える、そして、恐れ−強化された驚きに対するより一般の効果は薬がない場合、後で２４時間を測定しなかった。
【００４３】
（ストリキニーネに無感覚なグリシン認識サイトの実験４−効果、Ｅｘｔｉｎｃｔｉｏｎ上の、そして、ＤＣＳによるＥｘｔｉｎｃｔｉｏｎのＦａｃｉｌｉｔａｔｉｏｎ上の拮抗薬（ＨＡ−９６６））
ＤＣＳがｓｔｒｙｃｈｎｉｎｅｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅなグリシン認識サイトで、作動筋として作用することによって絶滅を促進する場合、ＤＣＳの結果はストリキニーネに無感覚なグリシン・サイト拮抗薬によって妨害されなければならない。これを試験するために、２８匹のネズミは、４つのグループの各々プレ絶滅試験に基づく７匹の動物にマッチされた。２４時間後に、各々のネズミはいずれの食塩水も注射された、または、ＨＡ−９６６（６ｍｇ／ｋｇ）はいずれの食塩水もまたはＤＣＳ（１５ｍｇ／ｋｇ）の第２の注射による１０分後にあとに続いた。この服用はＨＡ−９６６だけのより高い服用が絶滅をブロックしたことを示唆しているパイロット実験に基づいて選択された。そして、それによって双方向ＤＣＳ／ＨＡ−９６６の効果の解釈を難しくした。３０分後に、ネズミは絶滅訓練の単一のセッションを受信して、２４時間後に、薬注射なしで恐れ−強化された驚きを見つけるため検査された。単独で管理される（図４Ｂ）ときに、ＨＡ−９６６は完全にＤＣＳによって起こされる絶滅の強化を妨げるが、影響絶滅をそれ自体にしなかった。実験２および３から所見を繰り返して、恐れ−強化された驚きは、食塩＋食塩水（ｔ  （１２）  ＝２．７３）を注射されるネズミと比較して、食塩＋  ＤＣＳを注射されるネズミにおいて、かなりより低かった。この結果は、ＨＡ−９６６によって妨害された。
【００４４】
ＨＡ−９６６の＋  ＤＣＳを注射されるネズミの恐れ−強化された驚きは、食塩＋食塩水を注射されるネズミのｆｅａｒｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄされた驚きと、かなり異ならなくて、食塩＋  ＤＣＳ（ｔ  （１２）  ＝３．３５）を注射されるネズミの恐れ−強化された驚きと、かなり異なった。全体として、これらの結果は、絶滅上のＤＣＳのｆａｃｉｌｉｔａｔｏｒｙ効果がＮＭＤＡレセプタによってたぶん調停されることを示唆する。
【００４５】
（恐れ上の予備試験ＤＣＳおよびＨＡ−９６６管理の実験５−効果強化された驚き）
この実験は、ＤＣＳかＨＡ−９６６の効果が恐れ上のまたはＣＳ処理上の効果に二番目かもしれないかどうか評価した。ＤＣＳがＣＳ−引き出された恐れを増やす場合、これがＣＳが予測するものおよび実際に起こることの間の相違を増やすことによって絶滅を促進するかもしれなくて、例えば（ワグナー、そして、レスコラ（１９７２）「ＣｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇしているＰａｖｌｏｖｉａｎの抑制：ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎおよびＬｅａｒｎ．で、Ｔｈｅｏｒｙのアプリケーション編集ボークス、そして、ハリデー（アカデミック・プレス（ロンドン）））。ＨＡ９６６が視覚の処理のじゃまをする場合、これは視覚のＣＳにｎｏｎｒｅｉｎｆｏｒｃｅｄされた露出時間によって起こされる絶滅をブロックするかもしれない。１７がネズミを捕らえて、これらの可能性を評価するために（食塩水（Ｎ＝５）；ＤＣＳ（Ｎ＝６）；ＨＡ−９６６、Ｎ＝６）、基線驚きを見つけるため検査されて、順応して、そして、前述したようにｆｅａｒ−ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄした。２４時間後に、ネズミは食塩水、ＤＣＳ（１５ｍｇ／ｋｇ）またはＨＡ−９６６（６ｍｇ／ｋｇ）を注射された。３０（ＤＣＳのための）または４０（ＨＡ−９６６のための）は後に注射を書きとめる、ネズミは恐れ−強化された驚きを見つけるため検査された。
【００４６】
図５Ｂに示すように、テストの前に吹き込まれるときに、ＤＣＳもＨＡ−９６６も有意に恐れ−強化された驚きに影響しなかった。このように、これらの合成物が恐れを増やすことによってまたはＣＳ処理を中断させることによって絶滅に影響することは、ありそうもない。事実、前の調査では、ｆｅａｒｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄされた驚き上の両方の合成物の適度の不安を緩解する効果を報告した（アンソニーてネヴィンズ（１９９３の）ヨーロッパ人Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５０：３１７−３２４）現在の研究において使用するそれらより高い服用で。ＤＣＳの不安を緩解する効果は、また、高いｐｌｕｓ−ｍａｚｅによって報告された（カルチ−Ｋｕｂｉｃｈａその他（１９９７の）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６：１３５５−１３６７）非常に高い服用で、そして、Ｖｏｇｅｌｃｏｎｆｌｉｃｔ手順を有する（Ｋｌｏｄｚｉｎｓｋａおよびホイナツカ−Ｗｏｊｃｉｋ（２０００の）Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ  １５２：２２４−２２８）。
【００４７】
（絶滅上の内部アーモンドＤＣＳ注入の実験６−効果）
前の研究は、アーモンドのＮＭＤＡレセプタが条件付きの恐れの絶滅において臨界役割を果たすことを示す（滝ほか（１９９２の）Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １２：８５４８６３；リーてキム（１９９８の）Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １８：８４４４−８４５４）．上記の実験において報告される全身的に管理されたＤＣＳの効果がアーモンドＮＭＤＡレセプタで動きによって調停されたことはあり得る。全身的に管理されたＤＣＳの効果が内部アーモンドＤＣＳ注入によって擬態されるかどうか決定するために、恐れ調節、絶滅訓練およびテストを受け取られる内部アーモンドｃａｎｎｕｌａｔｉｏｎｓをもつ３６匹のネズミは、前述したように驚きをｆｅａｒ−ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄした。絶滅のための試験チャンバに入れられることの前の１５分が訓練を受けて、ネズミはいずれのリン酸塩−緩衝された食塩水（ＰＢＳ）もまたはＤＣＳ（１０のｌｌｇ／側）（事前の所見は、１冊のＪ．ガイドの弱い結果および１０のｌｌｇ／側のより強い効果を暗示した）を吹き込まれた。ＰＢＳ−注がれたネズミの１つの集まりおよび１つのグループのＤＣＳ−注がれたネズミは、絶滅訓練を受信した。追加的なグループの追加的なグループのＤＣＳ−注がれたネズミが配置されなかったＰＢＳ−ａｎｄ試験チャンバ、そして、絶滅訓練を受信しなかった。この手順が制御ネズミがコンテキスト露出を受信したＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔ  ３のそれと異なった点に注意する。コンテキスト露出が我々が特に内部アーモンドＤＣＳ注入が神経毒性を伴うかもしれないこの実験に関係があったコンテキスト絶滅およびという理由を構成するので、我々は内部アーモンド注入後の恐れ−強化された驚きのいかなる損失も明白にアーモンド損害に帰されることができたことを確実としたかった。例えば、コンテキスト絶滅を受信した制御ネズミがＣＳ−引き出された恐れの減少を示す場合、その代わりに、これが視覚のＣＳに恐れ上のコンテキスト絶滅の意図的でない効果に、ＤＣＳによって誘発された病変または会費に起因している場合、それは不明だろう。全てのグループのネズミは、薬注入のない２４時間後に、試験された。
【００４８】
これらのネズミのためのｐｌａｃｅｍｅｎｔｓがアーモンドの外に位置したので、１０匹のネズミのための行動のデータは除外された。そして、９（ＰＢＳｅｘｔｉｎｃｔｉｏｎ）、９（ＤＣＳ−絶滅）、４（ＰＢＳ−ｎｏ絶滅）および４（ＤＣＳ−ｎｏ絶滅）のグループＮに結果としてなった。残りのネズミのためのＰｌａｃｅｍｅｎｔｓは図６に示される、そして、行動の結果は図７に示される。分散分析は、（絶滅対絶滅でない）相互作用（Ｆ（１、２２）＝５．０５）をＴｒａｉｎｉｎｇしている重要なＴｒｅａｔｍｅｎｔ（ＰＢＳ対ＤＣＳ）Ｘを示した。恐れ−強化された驚きは、絶滅訓練（ｔ  （１６）  ＝２．４９）の前に、内部アーモンドＰＢＳ注入を受信したネズミと比較して、絶滅訓練の前にｉｎｔｒａａｍｙｇｄａｌａ  ＤＣＳ注入を受信したネズミにおいて、かなりより低くて、また、絶滅訓練（ｔ  （１１）  ＝２．３６）のないＤＣＳを受信したネズミのかなり低かった。ＤＣＳ注入および絶滅訓練以外対ＰＢＳを受信したネズミにおいて、恐れ−強化された驚きは、かなり異ならなかった。後の結果は、これが両方のグループのｆｅａｒｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄされた驚きを崩壊させる限り、絶滅訓練を受信したネズミのＤＣＳの効果が神経毒ＤＣＳ効果に起因していないことを示唆する。事実、ＤＣＳ注入を受信した非絶滅するネズミにおいて、恐れ−強化された驚きは、異常に高かった。これは、４６５％の１パーセントの増加得点をもつ単一のネズミによるところが大きかった。除外されるこの営外居住者についてさえ、ＤＣＳ注入および絶滅訓練以外対ＰＢＳを受信したネズミにおいて、恐れ−強化された驚きは、かなり異ならなかった。恐れの前にしかし−強化された驚く絶滅訓練（ｔ  （１０）  ＝２．３４．）のない内部アーモンドＤＣＳ注入を受信したネズミと比較して、絶滅訓練の前に内部アーモンドＤＣＳ注入を受信したネズミにおいてかなりより低くあった。
【００４９】
（ＤＣＳの効果および絶滅上のＨＡ−９６６は、基線の変化によらない驚き）
図８は、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ  ２，３，４および６（絶滅に対する薬効果を示している全ての実験）から、絶対の驚き値を示す。２４時間後に絶滅試験において測定されるときに、基線に対する効果が驚かせる重要な薬はいかなる実験でも見つからなかった。さらに、パーセント強化得点の分析からの統計結果は、大部分は絶対の違い得点を使用して、得られた結果と同等だった。このように、ＤＣＳはｄｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙに絶滅（Ｆ（１、２４）＝６．０３（実験２））を促進した。ＤＣＳ  ＋絶滅群の恐れ−強化された驚きはＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔ  ３（ｔ  （１２）  ＝３．２１）の食塩＋絶滅群の恐れ−強化された驚きと、かなり異なった、そして、絶滅訓練を受信しなかった塩分のあるおよびＤＣＳグループにおいて、恐れ−強化された驚きは匹敵した。ＤＣＳ  ＋  ＨＡ−９６６対吹き込まれて塩性のＤＣＳ  ＋の恐れ−強化された驚きの違いは、接近されるネズミに注射するが、重要性、ｔ  （１２）  ＝１．８６、ｐ＝に着かなかった。０８７（実験４）。また、ＰＢＳ注入（ｔ  （１６）  ＝２．２４（実験６））を受信したネズミと比較して、絶滅訓練の前に内部アーモンドＤＣＳ注入を受信したネズミにおいて、恐れ−強化された驚きは、かなりより低かった。
【００５０】
（議論−Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ  １−６）
これらの実験を主たるものに見つけることは、ＤＣＳ（複雑なＮＭＤＡレセプタ上のストリキニーネに無感覚なグリシン認識サイトの部分的な作動筋）がいずれの体系の注射（実験２，３および４）もまたは内部アーモンド注入（実験６）後の条件付きの恐れの絶滅を促進するということである。ＤＣＳが並行して絶滅訓練（実験３および６）を受信したネズミだけの恐れ−強化された驚きを減らしたので、ＤＣＳの結果は薬管理（テストの間、ｉ．  ｅ．）の後、２４時間直ちにＤＣＳ関連の神経毒性にまだある不安緩解薬アクションに帰されることができない。グリシン認識サイト拮抗薬（ＨＡ−９６６）による絶滅に対するＤＣＳのｆａｃｉｌｉｔａｔｏｒｙ影響の封鎖は、ＤＣＳの効果がＮＭＤＡレセプタ（実験４）を有する相互作用によって調停されたことを強く示唆する。使用するＨＡ−９６６の服用がそうしない限り、これは特にありそうなようである、続けて、それは自分のものである、恐れ−強化された驚きを増やす。このように、絶滅に対するＤＣＳ効果を逆転させるＨＡ９６６の能力は独立ｆａｃｉｌｉｔａｔｏｒｙおよび破壊的な効果の総括のものであると考えられることができない。そして、異なるシステムに及ぼす作用によって調停される。テストより前の既知の事実がＣＳ−処理上のまたは恐れ上の絶滅に対するそれらの効果が方法を学ぶことに対する直接的な効果を反映することを示唆するときに、影響するいずれの合成物もの失敗は驚きをｆｅａｒ−ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄした。
【００５１】
前述のように、絶滅は一般に新しい抑制協会の編成を反映すると考えられる。そして、そのことは前に形成された関連を忘れることと対抗した、（パブロフ（１９２７の）Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ  Ｒｅｆｌｅｘｅｓ（大学プレス（オックスフォード））；Ｋｏｎｏｒｓｋｉ（１９４８）は、反射およびＮｅｕｒｏｎａｌ機構を条件づけた（大学出版局、ロンドン、ケンブリッジ）；バウトンてボールズ（１９８５の）Ｃｏｎｔｅｘｔ、Ｅｖｅｎｔ  ＭｅｍｏｒｉｅｓおよびＥｘｔｉｎｃｔｉｏｎ（ローレンスＥｒｌｂａｕｍ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、ヒルズデール、ＮＪ）；滝、そして、デイビス（１９９５）「ＳｔｒｅｓｓのＮｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌおよびＣｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓで、Ｆｅａｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎの行動のおよびＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ：Ｎｏｒｍａｌ  ＡｄａｐｔａｔｉｏｎからＰＴＳＤ、編集フリードマンその他（リッピンコット−からす座Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（フィラデルフィア））まで；デイビスその他（２０００）「神経Ｓｙｓｔｅｍｓは、フィアＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎにおいてＩｎｖｏｌｖｅｄした：絶滅および、Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  Ｐｓｙｃｈｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ、編集Ｍｙｓｌｏｂｏｄｓｋｙおよびウィーナ（Ｋｌｕｗｅｒ  ＡｃａｄｅｍｉｃなＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（ボストン））のＣｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ発行で、Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ；レスコラ（２００１）「Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  ＴｈｅｏｒｉｅｓのＨａｎｄｂｏｏｋで、実験的なＥｘｔｉｎｃｔｉｏｎ編集マウラー、そして、クライン（Ｅｒｌｂａｕｍ、Ｍａｈｗａｈ、ＮＪ））。この図と整合して、証拠は神経機構、神経回路および興奮させる恐れ調節の、そして、条件付きの恐れ絶滅の薬学が類似していることを現在まで示唆する。実施例、有糸分裂促進物質−動作中のプロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）抑制剤の体系の投与、ＰＤ９８０５９、同じく内部アーモンドＰＤ９８０５９注入のための、両方の氷点によって評価されるにつれて、恐れ−調節を崩壊させること（Ｓｃｈａｆｅほか（２０００の）Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２０：８１７７−８１８７）、そして、ｓｈｏｃｋｍｏｔｉｖａｔｅｄされた回避学習、（ウォールズほか（１９９９の）Ｂｅｈａｖ．薬理学１０：７２３−７３０；ウォールズほか（２０００の）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．知る。Ｍｅｍ．  ７３：１１−２０）、それぞれ、そして、ｉｎｔｒａａｍｙｇｄａｌａに、恐れ−強化された驚き（Ｌｕほか（２００１の）Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２１：ＲＣ１６２）によって評価されるにつれて、ＰＤ９８０５９注入も絶滅を崩壊させる。上記したように、ｆｅａｒｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄされた驚きか凍ること、更にはこれらの同じ方法のブロック絶滅によって評価されるにつれて、注入もブロックするｉｎｔｒａａｍｙｇｄａｌａ  ＡＰ５は調節を恐れる（Ｍｉｓｅｒｅｎｄｉｎｏほか（１９９０の）ネイチャー３４５：７１６−７１８；滝ほか（１９９２の）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １２：８５４−８６３；ファンズローてキム（１９９４の）Ｂｅｈａｖ．神経科学１０８：２１０−２１２；マーレンほか（１９９��の）Ｂｅｈａｖ．神経科学１１０：１３６５−１３７４；リーてキム（１９９８の）Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １８：８４４４−８４５４；ウォーカーてデイビス（２０００の）Ｂｅｈａｖ．神経科学１１４：１０１９−１０３３）。
【００５２】
ＤＣＳが以前様々な学習方法の学習を強化することを示した、（モナハンほか（１９８９の）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．生化学Ｂｅｈａｖ．３４：６４９−６５３；ほか（１９９２の）ヨーロッパ人をあふれさせる。Ｊ；薬理学２２１：２４９−２５４；トンプソンほか（１９９２の）ネイチャー３５９：６３８−６４１；Ｑｕａｒｔｅｒｍａｉｎほか（１９９４の）ヨーロッパ人Ｊ；薬理学２５７：７−１２；Ｐｉｔｋａｎｅｎその他（１９９５の）ヨーロッパ人Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：４５７−４６３；マツオカおよびよりＡｇｎｅｒな（１９９６の）Ｊ．Ｐｈａｆ  ｍａｃｏｌ．ｅｘｐ．Ｔｌｚｅｒ．２７８  ：８９１−８９７  ；Ｐｕｓｓｉｎｅｎほか（１９９７の）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．知る。Ｍｅｍ．６７：  ６９−７４；土地およびリッツィオ（１９９９の）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．知る。Ｍｅｎｔｉ．７２：１５８−１６８）、これは絶滅学習の強化の第１の実証であるために現れるＤＣＳ。事実、Ｐｏｒｔおよびシーボルトにおいて（（１９９８の）Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．６４：３９１−３９３）ＤＣＳがａｐｐｅｔｉｔｉｖｅな器械の反応の絶滅を遅延させた、そして、ＮＭＤＡレセプタ拮抗薬ＭＫ８０１が絶滅を強化した報告する。後の発見は、拮抗薬が絶滅を崩壊させることをそのＮＭＤＡレセプタに明らかにしている他のいくつかの結果とは対照的にある（滝ほか（１９９２の）Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １２：８５４−８６３；コックスおよびウェストブルック（１９９４の）Ｑｕａｒｔｅｒｌｙ  Ｊ．  Ｅｘｐｅｒ．心理学。４７Ｂ：１８７−２１０；ベーカーてＡｚｏｒｌｏｓａ（１９９６の）Ｂｅｈａｖ．神経科学１１０：６１８−６２０；ケホーほか（１９９６の）Ｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ  ２４：１２７−１３５；リーてキム（１９９８の）Ｊ：神経科学１８：８４４４−８４５４）．データは、Ｐｏｒｔてシーボルト（１９９８の）Ｐｈｙｓｉｏの絶滅を評価したものである。Ｂｅｈａｖ．６４：３９１−３９３）物がＤＣＳ（ｉ．  ｅ．（ｗｉｔｈｉｎ−ｓｅｓｓｉｏｎ絶滅））のさらに影響を受けていた、そして、パフォーマンスに対する効果が絶滅に対する効果をおおい隠したことはあり得る間、集められてあった。ありそうもないにもかかわらず、また、古典的に条件付きの反応の絶滅をするより、器械の反応の絶滅がＮＭＤＡレセプタ操作とは異なって反応することはあり得る。アーモンドＮＭＤＡレセプタを興奮させる恐れ調節および条件付きの恐れ絶滅に関係させている所見は、相当な理論上の関心の中である。
【００５３】
条件付きの恐れメモリの絶滅がＮＭＤＡレセプタ作動筋によって加速されるかもしれないという証拠は、また、相当な臨床関心の中である。多くは、臨床恐れを調停している神経回路と同一でないならば、適応恐れを調停している神経回路が密接に関連があると思っている（ｅ。心的外傷後ストレス障害で、ｇ．；ローゼンてＳｃｈｕｌｋｉｎ（１９９８の）Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  １０５：３２５−３５０，１９９８；ボタンほか（２００１の）Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  １０８：４−３２；ドイツのほか（２０００の）Ａｍ。Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １５７：４９３５０５）．臨床人口において、条件付きの恐れ関連を消す減少する能力がｍａｌａｄａｐｔｉｖｅな恐れの持続に関与するかもしれなくて、絶滅プロセスに依存する治療的な介入の効果を減らすことができること（ｅ。ｇ．、組織的な脱感作、露出、そして、イメージ治療）。ここで報告される結果は、絶滅を促進する薬理学的介入によって、これらの従来の臨床方法の効果が容易にされるかもしれないことを示唆する。この観念を試験する臨床試験は、現在予定されている。
【００５４】
（Ｄ−シクロセリン増加の実験７−臨床試験の行動である、特定の恐怖症の露出治療）高所恐怖または高所恐怖症は、仮想現実露出（ＶＲＥ）治療に応答することを示した（Ｒｏｔｈｂａｕｍ  ｅｔ  ａＬ（１９９５の）Ａｍ。Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １５２（４）：６２６−６２８）、そして、ＶＲＥ治療は、異なる特定の恐怖症のために、そして、心的外傷後ストレス障害のためにかなり確認された（Ｒｏｔｈｂａｕｍほか（１９９５の）Ａｍ。Ｊ．精神医学１５２（４）：６２６−６２８；Ｒｏｔｈｂａｕｍほか（２０００の）Ｊ．  Ｃｏｎｓｕｌｔ．臨床心理学。６８  （６）：１０２０−１０２６）．高所恐怖症のためのＶＲＥを有する、非処理のグループと比較して、扱うもののための全ての結果処置の重要な進歩があることを示したこと（Ｒｏｔｈｂａｕｍほか（１９９５の）Ａｍ。Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １５２（４）：６２６−６２８）．この研究の治療された参加者は治療に対する積極的な態度を報告したのに、非処理の参加者は負の姿勢を報告した。飛行することを恐れてのＶＲＥ治療は、ＶＲ治療が活発な露出治療の標準に等しいことを証明した。そして、その両方は全ての結果処置上のｗａｉｔｌｉｓｔ制御に、重要な優位性を示した、（Ｒｏｔｈｂａｕｍほか（２０００の）Ｊ  Ｃｏｎｓｕｌｔ．クラン。Ｐｓｙｃｈ．  ６８（６）：１０２０−１０２６）．これらの研究において、セッション全体の主観的な不快の減少によって強調されるように、恐ろしい刺激に増加する慣らしまたは絶滅によって予想されるにつれて、患者はセッション全体に着実に改善されるように見える。
【００５５】
この実験において、精神療法より前のＮＭＤＡグルタミン酸塩レセプタ作動筋を有する鋭い治療は、ＶＲＥ療法の効果を強化するために用いる。具体的には、Ｄ−Ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ（ＤＣＳ）の鋭い服用は、ＶＲＥ治療有効性の最終的なレベルを強化するために２つの毎週のセッションにわたる各個々の治療セッション以前に、患者にすぐ与えられる。
【００５６】
（正当性の一回分を盛ること）
ＤＣＳは、ほぼ２０年間、まず最初に結核の治療のために、そして、それから最後の１０年にわたるいくつかの臨床試験の向知性薬として承認されるＦＤＡであった。結核のために、ＤＣＳは二回毎日慢性の治療とわかち合われる（ＰＤＲ  １９９７）５００−１０００  ｍｇ／ｄａｙで、一般に一回分を盛られる。５００のｍｇ／日の量で、２５−３０  ｍｇ／ｍｌの血液濃度は、一般に維持される。ピークの血液濃度は一回分を盛った後に３−８時間以内で起こる、そして、それは１０時間の半減期によって主にｒｅｎａｌｌｙに排出される。慢性の一回分を盛っている予定（その人は、一般に結核の慢性的に病気だった）上の患者のまれな副作用は、うたた寝、頭痛、混乱、震動、めまいおよびメモリ問題点（知覚異常）を含む、そして、発作。注の、重要な副作用が５００のｍｇの／日の服用次第に扱われるときでも、ＤＣＳに認識強化がないか調べている臨床研究の何にもおいて報告されなかったこと（ドゥソウザほか（２０００の）Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈ．４７：４５０−４６２；Ｆａｋｏｕｈｉほか（１９９５の）Ｊ．  Ｇｅｒｉａｔｒｉ．精神医学Ｎｅｕｒｏｌ．  ８（４）：２２６−２３０；ランドルフほか（１９９４の）アルツハイマーＤｉｓ．連合Ｄｉｓｏｒｄ．８（３）：１９８−２０５  ；バンＢｅｒｃｋｅｌほか（１９９６の）Ｂｉｏｌ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ４０（１２）：１２９８−１３００）。
【００５７】
この実験において、５０のｍｇまたはＤＣＳの５００ｍｇの服用は、いくつかの理由のための精神療法の前に鋭く患者に与えられる。低い服用は、毎日与えられる３０−１００  ｍｇ／ｄａｙが潜在的なメモリのために効果的だったいくつかの臨床試験に基づく（シュワルツほかＮｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４６の（１９９６の）（２）：４２０−４２４）、そして、アルツハイマー病の痴呆評価のサブスケール、（ツァイほか（１９９９の）Ａｍ。Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １５６（３）：４６７−４６９）．さらに、５０のｍｇ／日は、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａの負の徴候の処置に最も効果的に見えた（ゴフほか（１９９６の）Ａｍ。Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １５３（１２）：１６２８−１６３０  ；ゴフほかＡｒｃｈ．  Ｐｓｙｃｈ．将軍５６の（１９９９の）（１）：２１−２７）。下部の服用レンジ（１０−２５０  ｍｇ／ｄａｙ）のＤＣＳの有効性が他のグループによっていくつかの審判に効果的でなかったので、より高い服用（５００ｍｇ）は選択される（ドゥソウザほか（２０００の）Ｂｉｏｌ．  Ｐｓｙｃｈ．４７：  ４５０−４６２；Ｆａｋｏｕｈｉほか（１９９５の）Ｊ．  Ｇｅｒｉａｔｒｉ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｎｅｕｒｏｌ．  ８（４）：２２６−２３０；ランドルフほか（１９９４の）Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｉｓ．  Ａｓｓｏｃ．  Ｄｉｓｏｒｄ．  ８（３）：１９８−２０５）．ある程度のＮＭＤＡレセプタ起動としてのＬｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ  Ｈｏｎｎｏｎｅ（ＬＨ）分泌を使用して、１５−１５０の服用を選び出すそれが示されたことｍｇ、ＬＨの重要な増加に対するリードは、ＤＣＳの中でしなかった、（バンＢｅｒｃｋｅｌほかＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．  １６の（１９９７の）（５）：３１７−３２４）その単一の５００ｍｇの服用が、効果的にＬＨ解放を刺激した（バンＢｅｒｃｋｅｌその他Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｉｎ．  １３８の（１９９８の）（２）：１９０−１９７）。
【００５８】
この服用で、コルチゾール、プラスマＨＶＡまたはバイタルサイン処置の変化がない点に注意された。さらに、報告された副作用およびムード得点の変化は、この服用でそこになかった。このように、それが５００ｍｇと同じ程度の服用を中で選び出すと結論した、一方、はっきりした神経内分泌系結果を有する副作用以外なしで、単純な、健康な個人がそうする薬は、かなり我慢される（バンＢｅｒｃｋｅｌほかＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．  １３８の（１９９８の）（２）：１９０−１９７）。フォーマットが基づく鋭い治療（慢性病患者よりむしろ）のＤＣＳを使用する選択いくつかの要因。精神療法の補助的手段として時間−限られた方法で使用される薬物から得られる新しくて非常に役立つ臨床利点は、第１である。そこの慢性の管理に続いて複雑なＮＭＤＡレセプタの重要な補償変化であってもよい問題は、重要なことに第２で最も多くである。全ての神経伝達物質レセプタと同様に、ＮＭＤＡレセプタの規制は、活動のレベルのためにたぶん密接に制御される。多くの慢性的に管理された向精神薬薬品は、多数のレセプタ・タイプの慢性ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎのために、長引く時間にわたって機能すると考えられる（レスラてＮｅｍｅｒｏｆｆ（１９９９の）Ｂｉｏｌ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ４６において、チェックした：１２１９−１２３３）．大部分の現存している臨床前データ（。そこでは、ＤＣＳの認識強化効果は基礎を形成される）は、動物の鋭い治療研究である（洪水ほか（１９９２の）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．会報１４６：２１５−２１８；土地およびリッツィオ（１９９９の）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．知る。Ｍｅｍ．  ７２：１５８−１６８；マツオカおよびよりＡｉｇｎｅｒな（１９９６の）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７８  ：８９１−７）．慢性の治療臨床試験のいくつかは、有効性を示すことに失敗した（ドゥソウザほか（２０００の）Ｂｉｏｌ．  Ｐｓｙｃｈ．４７：４５０−４６２；Ｆａｋｏｕｈｉほか（１９９５の）Ｊ．  Ｇｅｒｉａｔｒｉ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｎｅｕｒｏｌ．  ８（４）：２２６−２３０；ランドルフほか（１９９４の）Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｉｓ．  Ａｓｓｏｃ．  Ｄｉｓｏｒｄ．  ８（３）：１９８−２０５）．マウスの研究を目的とするＤＣＳを有する慢性の治療対鋭い鋭い治療が明らかにそうするのに対して、慢性の治療が学習を強化しないことを示唆する、（Ｑｕａｒｔｅｒｍａｉｎほか（１９９４の）ヨーロッパ人Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５７  （１−２）：７−１２）。さらに、慢性の服用のＤＣＳの比較的低い副作用輪郭は鋭い服用でほぼごくわずかである。そして、鋭い治療に治療への安全で低い危険アプローチを作る。
【００５９】
（患者選択）
高所恐怖症大多数の患者が単に恐怖症の人であることになっているにもかかわらず、相当な少数派が広場恐怖症の人であってもよいことを思われる。この実験において、患者は特定の恐怖症、状況によるタイプ（ｉ．  ｅ．（高所恐怖症））または高さが恐れられた刺激である広場恐怖症またはパニック障害の歴史のない広場恐怖症を有するパニック障害のＤＳＭ−ＩＶ基準を満たさなければならない。そこにおいて、高さは恐れられた刺激である。
【００６０】
（治療予定）
患者は、２週の間の週につき一度、扱われる５０ｍｇ、または、治療（治療の開始の前のほぼ４時間）の日だけに、管理される５００ｍｇのＤＣＳ服用。このように、患者は薬物の２つの服用だけまたは２週期間にわたる偽薬合計だけを受信する。
【００６１】
仮想現実露出治療（ＶＲＥ）は、４９階上昇する峡谷およびガラス・エレベータの上の一連の歩道橋にある（Ｒｏｔｈｂａｕｍほか（１９９５の）Ａｍ。Ｊ．精神医学１５２（４）：６２６−６２８）．ＶＲＥセッションの間に、患者は峡谷の上のまたはガラス・エレベータ内部の歩道橋にあることと整合した視覚で音声キューを提供するステレオ・イヤホンを有するヘッドマウント式ディスプレイを着用する。治療の間、セラピストが適切なコメントをして、続けられた暴露を助長すること懸念がそうするまで、慣らす。
【００６２】
各ＶＲＥセッションの間に、懸念が動いている不快（ＳＵＤｓ）の主観的な装置によって評価されること０、ｐａｎｉｃｌｅｖｅｌ懸念は、０が懸念を示さない１００のスケールおよび１００まで指示する。Ｐｓｙｃｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌな反応（パルス、ＢＰ、ＧＳＲ）は、各露出セッションの全体にわたってモニタされる。
【００６３】
（評価）
ＤＣＳおよびＶＲＥの併用療法セッションへの評価Ａ患者の反応は、一覧を示す方法のいずれかを使用することを評価されることができる。表１は、併用療法の前後で両方ともされる患者の評価スケジュールを示す。
【００６４】
（評価方法）
（ａ）インタビュー）
最初のスクリーニング・アンケート（Ｒｏｔｈｂａｕｍその他（１９９５）は、いる。Ｊ．  ＰｓｙｃｈｉＡｔ７−ｙ  １５２（４）：６２６−６２８）高さを恐れてそれらのありそうな満たしている研究基準を識別する最初の電話調査を隠すために用いる短いスクリーニング計測器をある。
【００６５】
ＤＳＭ−ＩＶのための構造臨床的なインタビュー（シュピッツァーその他（１９８７）は、ＤＳＭＩＩＩ−Ｒ（ＳＣＩＤ）のための臨床面接を構築した（精神医学的なニューヨーク州研究所、Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ニューヨーク））私が乱すさまざまなＤＳＭ−ＩＩＩ  Ｒ軸を診断して、映るために管理する（ｅ。ｇ．（精神分裂症））同じくｃｏｍｏｒｂｉｄ診断を決める。
【００６６】
Ｔｈｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ（ＣＧＩ）Ｓｃａｌｅは、徴候の厳しさの変化の大域的程度である。１＝は非常に改善したスケールは両極性である；７つの＝非常に多くのいっそう悪いこと；そして、４つの＝変化なし。それが、様々な精神医学的な患者（張り綱（１９７６の）ＥＣＤＥＵＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｍａｎｕａｌｆｏｒ  Ｐｓｙｃｈｏｔｈｅｒａｐｙ（編集、国立Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ研究所、ベセズダ博士を修正した））のための臨床試験において、広範囲に使われた。
【００６７】
（ｂ）  Ｓｅｌｆ−報告Ｍｅａｓｕｒｅｓ）
Ａｃｒｏｐｈｏｂｉａ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＡＱ）は、高所恐怖症の特定の徴候を評価している短い自己報告アンケートである。それは、ＶＲＥの前に毎週与えられる。
【００６８】
Ａｔｔｉｔｕｄｅ  Ｔｏｗａｒｄｓ  Ｈｅｉｇｈｔｓ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＡＴＨＱ）は回避の僅かに異なる態様を測定する別々の自己報告目盛りである、そして、他の高所恐怖症は現象を関連づけた。
【００６９】
恐れアンケート（ＲＦＱ）の評価（Ｒｏｔｈｂａｕｍその他（１９９５）は、いる。Ｊ．精神医学１５２（４）：６２６−６２８）一般に更に高さに関連した恐れおよびＶＲＥ治療のレベルを評価する用いる。
【００７０】
州−特徴懸念目録（ＳＴＡＩ；シュピールベルガーその他（１９７０）Ｍａｎｕａｌｆｏｒ州−Ｔｒａｉｔ  Ａｎｘｉｅｔｙ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（自己評価アンケート）（Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｓｔｓプレス、パロアルト、ＣＡと協議すること））均一にステート懸念および特徴懸念で分けられる４０の部材の成る。著者は、特徴懸念のための信頼性があると報告した。８１；予想通りに、図がステート懸念のためにより低かったこと（。４０）．整合性が変動する内臓。８３、そして。９２。
【００７１】
ベック低下目録（ＢＤＩ；ジェンのベックほか（１９６１の）Ａｒｃｈｉｖｅｓ。Ｐｓｙｃｈ．  ４：５６１−５７１）、２１−部材は、鬱病の多数の徴候を評価している自己報告アンケートである。著者は、優れた割れた半分信頼性を報告する（。９３）、そして、低下の評価が変動する臨床医を有する相互関係。６２、そして。６６。
【００７２】
（ｃ）セラピスト測定）
不快（ＳＵＤｓ）の主観的な装置５分の間隔のＶＲＥの間の参加者の報告に基づき記録する。ＳＵＤＳは、評価される０、危険状態−レベル懸念は、０が懸念を示さない１００のスケールおよび１００まで指示する。
【００７３】
Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ａｖｏｉｄａｎｃｅ  Ｔｅｓｔ（ＢＡＴ）にはセラピストがいずれの中で患者主観的なレベルを評価するかについて恐れる、そして、高さの回避。
【００７４】
（ｄ）精神心理学的な方法）
率（ＨＲ）が実行されることを心材を詰めることのＶｉｒｔｕａｌ  Ｒｅａｌｉｔｙ環境を経た高さに対する短いｒｅ−ｅｘｐｏｓｕｒｅは、Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔと、ＶＲＥの間の自律反応性の評価の非侵入性の、コンピュータ制御の監視装置によって格納されることとを含む。
【００７５】
血圧（ＢＰ）の測定は脈管トーンの評価のための非侵入性の、コンピュータ制御の血圧計によって実行される、そして、電気皮膚コンダクタンス（ＧＳＲ）のＶＲＥ。
【００７６】
Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔの間の自律反応性はＶＲＥの間、自律恐れｒｅｓｐｏｎｓｉｖｉｔｙの評価の非侵入性の、コンピュータ制御の監視装置によって実行される。
【００７７】
【表１】
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（将来の方向）
本願明細書において提示される結果は絶滅学習を強化する薬理学的薬品が精神療法のセッションと結合して鋭く管理されることができることを証明する。そして、それによって精神療法セッションの効果を強化する。本発明は、使用する精神療法の選択を含むこの種の併用療法実施要項、扱われる精神医学的な障害、本発明の方法で使われる特定の薬理学的薬品およびタイミングの様々な特定のパラメータを考察する、そして、薬理学的薬品の管理の適用量。これらのパラメータの特定の発現本発明において考察する、前述の発明の詳細な説明の更に詳細に議論する。
【００７８】
仕様において言及される全ての公報及び特許出願は、本発明が関係する当業者のレベルを表す。あたかも各々の個々の刊行または特許出願が特に、そして、個々に、引用したものとすることを示されるかのように、全ての公報及び特許出願は同じ範囲を参照することで本願明細書において組み込まれる。
【００７９】
前述の発明がわかることで図と例とをあげて明確にするため若干の詳細に記載されていたにもかかわらず、特定の改変と変更態様が下で示されるこれらの概念の代表的な実施例の範囲内で実践されることができることは明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】図１は、絶滅訓練の異なる量のパラメータの評価を示す。Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ  １のための行動の手順のＡ．  Ｔｉｍｅｌｉｎｅ。Ｂ．  Ｐｅｒｃｅｎｔは、（ポスト試験）絶滅訓練またはコンテキスト露出の後、２４時間を計量される（予備試験）驚きおよび２４時間をｆｅａｒｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄした。対照群は、露出時間に介入することなしで、予備試験の後の試験された２つの日であった。非補強されたキュー露出の１つのセッションは、絶滅の適度のレベルだけを生産した。２つか３つのセッションは、より完全に恐れ反応を消した。コンテキスト露出グループ（＋  ｐ  ＜）対＊  ｐ  ＜  ０．０５。対照群対０５。
【図２】図２は、絶滅上のＤＣＳの効果のための服用−反応機能を示す。Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ  ２のための行動の手順のＡ．  Ｔｉｍｅｌｉｎｅ。Ｂ．  Ｐｅｒｃｅｎｔは、非補強されたキュー露出の前に３０分食塩水またはＤＣＳ（３．２５，１５または３０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．  ｐ。）を注射されるネズミの絶滅訓練の単一のセッションの後、２４時間を計量される驚きおよび２４時間をｆｅａｒｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄした。ＤＣＳは、ｄｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙに知っている絶滅を促進した。塩分のあるポスト絶滅対＊  ｐ  ＜  ０．０５。
【図３】図３は、非絶滅するネズミのＤＣＳの効果を示す。Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ  ３のための行動の手順のＡ．  Ｔｉｍｅｌｉｎｅ。ｆｅａｒ−ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄされるＰｅｒｃｅｎｔが驚かせるＢ．は、絶滅訓練の後の２４時間および２４時間を計量した。食塩水またはＤＣＳ（１５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．  ｐ。）は、いずれの絶滅訓練（露出にきっかけを与える）もまたはコンテキストの単一のセッションだけより前の管理された３０の最小限度であった露出。ＤＣＳ  ＋絶滅訓練を受信したネズミにおいて、恐れ−強化された驚きは、塩分のある＋絶滅訓練を受信したネズミのかなり低かった。恐れ−強化された驚きは、これといって絶滅訓練を受信しなかったネズミのＤＣＳに、影響を受けなかった。塩分のある＋絶滅訓練対＊  ｐ  ＜  ０．０５。
【図４】図４は、絶滅上のストリキニーネに無感覚なグリシン認識サイト拮抗薬ＨＡ−９６６の、そして、ＤＣＳによる絶滅の促進上の効果を示す。Ａ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ  ４のための行動の手順のスケジュール。Ｂ．  Ｐｅｒｃｅｎｔは、（ポスト絶滅試験）絶滅訓練の後、２４時間を計量される（プレ絶滅試験）驚きおよび２４時間をｆｅａｒ−ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄした。食塩水またはＨＡ−９６６（６ｍｇ／ｋｇ、ｉ．  ｐ。）は食塩水またはＤＣＳの第２の注射の前の管理された１０の最小限度であった。そして、絶滅訓練の単一のセッションまでの３０分後に続かれた。ＨＡ−９６６は、完全にＤＣＳの結果を妨害するが、単独で、この服用で顕著に絶滅に影響しなかった。他の全てのグループ対＊  ｐ  ＜  ０．０５。
【図５】図５は、ｆｅａｒｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄされた驚き上の予備試験ＤＣＳおよびＨＡ−９６６管理の効果を示す。Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ  ５のための行動の手順のＡ．  Ｔｉｍｅｌｉｎｅ。Ｂ．パーセント恐れ−強化された驚きは、食塩水、ＤＣＳ（１５ｍｇ／ｋｇ）またはＨＡ−９６６（６ｍｇ／ｋｇ）の予備試験注射を受信しているネズミの恐れ−調節の後、２４時間を計量した。どちらの薬も、恐れ−強化された驚きにいかなる識別可能な影響を及ぼさなかった。
【図６】図６は、地図帳プレートに再録されるｐｌａｃｅｍｅｎｔｓがＰａｘｉｎｏｓおよびワトソンから適応したことをカニューレについての情報に明らかにする（（１９９７の）彼女定位座標（第３の編集、アカデミック・プレス、ニューヨーク）のＲａｔＢｒａｉ７ｎ）。ブレグマからの距離は、左に示される；切断平面の中の核は、右に識別される。ＢＭ  ＝  ｂａｓｏｍｅｄｉａｌな杏仁岩核；ＢＬ  ＝  ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌな杏仁岩核；ＢＬＶ  ＝  ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌな杏仁岩核（腹部の一部）；ＣｅＭ  ＝中心杏仁岩核（中間の分割）；ＣｅＬ  ＝中心杏仁岩核（横方向の分割）；ｉｃ  ＝内包；ＬＡ  ＝横方向の杏仁岩核；ＯＰＴ  ＝視覚地域。
【図７】図７は、内部アーモンドＤＣＳ注入の効果を示す。Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ  ３のための行動の手順のＡ．  Ｔｉｍｅｌｉｎｅ。Ｂ．  ＰＢＳまたはＤ−Ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ（１０のｕｇ／側）は、絶滅訓練の前にアーモンド１５の最小限度に吹き込まれた。他のネズミは、絶滅訓練のないＤＣＳを受信した。２４時間後に試験されるときに、ＤＣＳ  ＋絶滅訓練を受信したネズミにおいて、恐れ−強化された驚きはＰＢＳ  ＋絶滅訓練を受信したネズミのかなり低かった。恐れ−強化された驚きは、これといって絶滅訓練を受信しなかったネズミのＤＣＳに、影響を受けなかった。絶滅訓練のないＤＣＳを受信した群のために、型にはまらずに高いパーセント強化得点をとった単一の営外居住者から、平均パーセント強化は、データによって、そして、なしで算出された。他の全てのグループ対＊  ｐ  ＜  ０．０５。
【図８】図８は、絶滅訓練の前に薬を受信している全てのネズミのための絶対の驚き値を示している合成図である。暗い棒は、ノイズだけ上の基線驚き振幅を示す審判；オープン・バーは、軽いノイズ裁判上の驚き振幅を示す。これらの二つ（ｉ．  ｅ．（恐れ−強化された驚き））の違いは、ストライプの棒によって示される。決して、恐れ−強化された驚き試験の間に、基線驚きで見つかる有意な差は、薬管理の後の２４時間でなかった。さらに、絶対の違いが下線を引くときに、統計結果は類似していた（ｉ．  ｅ．は、軽いノイズ裁判上の振幅を驚かせて引くノイズだけ上の振幅を驚かせる審判）パーセント強化得点が分析された。＊  ｐ  ＜  ０。０５（Ｐａｎｅｌ  Ｃ（ｐ  ＝）を除いて。０８７）全ての最も左の棒対。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図７】
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【図８】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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