(57)【要約】本発明は、酸付加塩としてのガボキサドールを含有する顆粒化された生成物、その溶融顆粒化製造方法及びガボキサドールの上記顆粒状調合物から製造された固形の医薬単位投薬形に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基として、その水和物として、又はその薬学的に許容し得る酸付加塩としてのガボキサドール並びに賦形剤及び増量剤を含有する溶融顆粒化された生成物。
【請求項２】
ガボキサドールの薬学的に許容し得る塩がＨＣｌ塩である、請求項１記載の顆粒化された生成物。
【請求項３】
増量剤が主にＣａＨＰＯ4から成る、請求項１又は２記載の顆粒化された生成物。
【請求項４】
増量剤が主にトウモロコシデンプンから成る、請求項１又は２記載の顆粒化された生成物。
【請求項５】
増量剤がトウモロコシデンプンとＣａＨＰＯ4の組み合わせである、請求項１又は２記載の顆粒化された生成物。
【請求項６】
顆粒化をポリエチレングリコールの存在下に実施する、請求項１〜５のいずれか１つに記載の顆粒化された生成物。
【請求項７】
親水性溶融結合剤が平均分子量約１０００〜１００００のポリエチレングリコールである、請求項６記載の顆粒化された生成物。
【請求項８】
親水性溶融結合剤が平均分子量約３０００〜８０００のポリエチレングリコールである、請求項６又は７記載の顆粒化された生成物。
【請求項９】
親水性溶融結合剤がＰＥＧ６０００である、請求項６〜８のいずれか１つに記載の顆粒化された生成物。
【請求項１０】
ＰＥＧ含有量が１０〜２５％である、請求項６〜９のいずれか１つに記載の顆粒化された生成物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の顆粒化された生成物の製造方法において、
ａ）融点４０℃〜１００℃の親水性結合剤、
ｂ）増量剤０〜９０％及び
ｃ）遊離塩基として、その水和物として又は薬学的に許容し得る付加塩としてのガボキサドールの薬学的に許容し得る塩を含有する混合物を
親水性溶融結合剤の溶融温度以上の温度に加熱し、均質な顆粒状生成物が形成されるまで機械的に処理することを特徴とする、上記製造方法。
【請求項１２】
親水性結合剤の溶融温度が６０℃〜８５℃である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
ａ）融点４０℃〜１００℃の親水性結合剤、
ｂ）増量剤０〜９０％及び
ｃ）遊離塩基として、その水和物として又その薬学的に許容し得る付加塩としてのガボキサドールを含有する混合物を
親水性溶融結合剤の溶融温度以上の温度に加熱し、均質な顆粒状生成物が形成されるまで機械的に処理することによって得られる、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の溶融顆粒化された生成物。
【請求項１４】
融点６０℃〜８５℃の親水性結合剤を含有する混合物を加熱し、機械的に処理することによって得られる、請求項１３記載の溶融顆粒化された生成物。
【請求項１５】
慣用の医薬賦形剤と共に、請求項１〜１０、１３又は１４のいずれか１つに記載の溶融顆粒化された生成物を含有する調合物。
【請求項１６】
固形の、成形された医薬単位投薬形の形態である、請求項１５記載の調合物。
【請求項１７】
被覆されている、請求項１６記載の固形の、成形された医薬単位投薬形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ガボキサドール（gaboxadol)を含有する顆粒化された生成物、その溶融顆粒化製造方法及び上記顆粒化された生成物から製造された固形の医薬単位投薬形に関する。
【背景技術】
【０００２】
固形の、成形された医薬投薬形、たとえば錠剤は粉末又は小粒子の形である乾燥成分の圧縮によって製造される。錠剤の圧縮に使用される方法及び賦形剤は技術上周知である。特定の製剤のための医薬賦形剤の選択は、有効成分の錠剤化性質を含めて物理／化学性質に大いに依存する。
【０００３】
錠剤化のための再現可能な配量（dosing) はすべての乾燥成分が良好な流動性質を有することを必要とする。時には、有効成分が良好な流動性質を有するので、錠剤は成分の直接圧縮によって製造することができる。しかしながら多くの場合、有効物質の粒子サイズが小さいので、有効物質は粘着性となり、そしてわずかな流動性質を有するようになる。最適な流動性を保証するために及び化合物の均質な混合を保証するために、有効物質及び賦形剤の凝集物が有効物質を単独であるいは増量剤又はその他の通常の錠剤成分と組み合わせて顆粒化することによって常に製造されている。
【０００４】
１つのこのような顆粒化法は“湿潤”顆粒化法である。この方法を用いて乾燥固体（有効成分、結合剤等々）を混合し、水又は他の湿潤剤（たとえばアルコール）で湿らせ、凝集物又は顆粒を湿った固体として形成させる。混合を所望の均一粒子サイズが達成されるまで続け、その後顆粒化された生成物を乾燥する。
【０００５】
“湿潤”顆粒化法は、水を湿潤剤として使用することができる、粉末又は微粒子の顆粒化に広く使用される。式：
【０００６】
【化１】
2004530695.tif 000002
で表わされる化合物、ガボキサドールは重要な催眠薬である。この化合物に対しては睡眠障害の治療に特別の興味が注がれている（米国特許第５，９２９，０６５号明細書）。有効成分が酸性反応する付加塩としてのガボキサドールである場合（この具体例は塩酸塩である）、湿潤顆粒化法は多くの問題を提示する。
同様な問題はその他の酸性反応する塩、たとえば臭化水素酸塩に対しても予期されうることである。
【０００７】
トウモロコシデンプン、ラクトース、クロスカメロースナトリウム及びヒドロキシプロピルセルロースからなるガボキサドールＨＣｌの湿潤顆粒化による錠剤化は技術上の問題もなく実施することができる。しかし生成物を用いて処理する間に錠剤化装置の腐食が生じることが観察された。錠剤化装置のいくつかの箇所はスチール及び鉄からなり、顆粒が数時間装置と接触した後、これらの箇所の腐食を検出することもあった。この腐食過程の間、鉄（ＩＩＩ）イオンがガボキサドール、ＨＣｌ水溶液の低いｐＨの故に装置から遊離する。おそらくガボキサドールは遊離された鉄（ＩＩＩ）と錯体を形成することも起こり、これが着色させると考えられる。
【０００８】
ほとんどの錠剤化装置は鉄を有する箇所を備えているので、錠剤化過程で鉄を完全に避けることはできない。
【０００９】
上記課題は本発明に記載された製造方法によって解決される。水は無水賦形剤を使用して、そして非水性結合剤を使用する溶融顆粒化によって回避される。
【発明の開示】
【００１０】
発明の課題
本発明の課題は、ガボキサドール、ＨＣｌ含有顆粒状調合物を提供することであり、この調合物は貯蔵している間安定であるガボキサドール、ＨＣｌを含有する、固形の、成形された医薬単位投薬形の製造に使用することができる。更に、本発明の課題は適する放出プロフィールを有するガボキサドール、ＨＣｌの顆粒状調合物を提供することである。
【００１１】
発明の要旨
本発明はこの際特に下記事項を単独で又は組み合わせて成る。
有効成分、ガボキサドールを含有する顆粒化された生成物、更に顆粒化された生成物の形で存在することができる有効成分。固形の、医薬単位投薬形は常に種々の慣用の賦形剤、たとえば付加的な増量剤、結合剤、崩壊剤、及び場合により少量の滑沢剤、着色剤及び甘味料を含む。
【００１２】
賦形剤の選択は有効成分の錠剤化性質及び最終調合物の安定性を含む、有効成分の物理／化学性質に大いに依存する。
【００１３】
本発明の固形単位投薬形の製造に適する増量剤は糖類（ソルビトール、マンニトール、デキストロース、スクロース）、ラクトース、リン酸カルシウム、デンプン、トウモロコシデンプン、化工デンプン、微晶質セルロース、硫酸カルシウム、炭酸カルシウムを含む。この増量剤は無水であり、好ましくは非−吸湿性でなければならない。
【００１４】
本発明の好ましい実施態様で、トウモロコシデンプン又はリン酸カルシウムを使用するか又はトウモロコシデンプンとリン酸カルシウムの組み合わせを使用する。
【００１５】
増量剤を顆粒化後に顆粒化された生成物に添加するか又はこの生成物と混合するか、あるいは増量剤を有効成分と共に顆粒化するか又は上記処理と一緒に行うことができる。
【００１６】
崩壊剤はナトリウムデンプングリコラート、クロスカメロースナトリウム、クロスポビドン、低度に置換されたヒドロキシプロピルセルロース、化工コーンスターチ、前糊化されたデンプン及び天然デンプンを含む。
【００１７】
滑沢剤の例はステアリン酸の金属塩（マグネシウム、カルシウム、ナトリウム）、ステアリン酸、ロウ、硬化植物油、タルク、コロイドシリカ及び安息香酸ナトリウムを含む。
【００１８】
好ましくは、上記賦形剤は無水及び非−吸湿性である。
【００１９】
ａ）親水性溶融結合剤５〜４０％、
ｂ）増量剤０〜９０％及び
ｃ）遊離塩基として、その水和物として又その薬学的に許容し得る酸付加塩としてのガボキサドールを含有する溶融顆粒化された生成物。
【００２０】
溶融顆粒化された生成物は増量剤を５０−９０％含有するのが好ましい。
【００２１】
顆粒化された生成物に適する増量剤は、糖類（ソルビトール、マンニトール、デキストロース、スクロース）、リン酸カルシウム（二塩基性、三塩基性及び無水）、デンプン、化工デンプン、微晶質セルロース、硫酸カルシウム及び炭酸カルシウムを含む。
【００２２】
本発明の好ましい実施態様において、ガボキサドールの薬学的に許容し得る塩と共に顆粒化される増量剤は無水リン酸カルシウムである。もう一つの好ましい実施態様において、増量剤は無水リン酸カルシウムとトウモロコシデンプンの混合物である。
【００２３】
親水性溶融結合剤は５〜３０％又は１０〜２０％の量で、又はより好ましくは１０〜１５％の量で添加するのが好ましい。増量剤がＣａＨＰＯ4である場合、親水性溶融結合剤は１０〜１２％の量であるのが最も好ましい。
【００２４】
本発明の１つの実施態様において、式ＨＯ−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n−Ｈで表わされるポリエチレングリコールであり、これは種々の平均分子量をもって得られる。平均分子量１０００〜１００００のＰＥＧは本発明の顆粒状生成物の製造に適する。ＰＥＧ３０００（平均分子量約３０００ｍｐＰＥＧ）は溶融範囲４８−５４℃を有する。ＰＥＧ４０００は溶融範囲約５０−５８℃を有し、ＰＥＧ６０００は溶融範囲約５５−６３℃を有し、そしてＰＥＧ８０００は溶融範囲約６０−６３℃を有する。
【００２５】
その他のポリエーテルグリコール、たとえばポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールエステル又は酸、並びにポリオキシプロピレン及びポリエチレンオキシド及びそのコポリマーを親水性溶融結合剤として使用することもできる。
【００２６】
本発明の好ましい実施態様において、使用される溶融結合剤はＰＥＧ６０００である。
【００２７】
有効成分は適する量で顆粒化された生成物中に存在し、その量は顆粒化された生成物の５０％までである。本発明の好ましい実施態様において、その量は３０％以下、更に好ましくは２〜２５％である。本発明の最も好ましい実施態様において、その量は３〜１０％である。上記百分率のすべては有効化合物に対して算出され、ここで使用される場合、％は％（ｗ／ｗ）を意味する。
【００２８】
本発明は、ガボキサドールの薬学的に許容し得る塩を含有する顆粒化された生成物の製造方法において、親水性溶融結合剤の溶融温度以上の温度に加熱しながら乾燥成分を混合し、ついで均質な顆粒状生成物が形成されるまで機械的に処理することを特徴とする、上記製造方法にも関する。すべての成分の全量を用い開始する一工程で、成分を顆粒化するのが好ましい。滑沢剤を、もし存在するならば、錠剤化工程直前に添加する。
【００２９】
顆粒化剤がＰＥＧ６０００である場合、顆粒化工程に対する適する温度は６０〜８５℃である。顆粒化工程は混合手段を備えたジャケット付きボウル中で又は流動床中であるいは熱を誘発することができるという条件で、顆粒化を実施するのに適するその他のあらゆる装置中で行うことができる。
【００３０】
顆粒化剤は加熱前にその他の成分（すなわち有効成分及び増量剤）と乾燥混合する。あるいは顆粒化剤を溶融し、連続的にその他の成分の攪拌された混合物に添加するか又はそれ上に噴霧する。
【００３１】
顆粒化混合物を加熱し、顆粒化剤を実質上液化し、その後加熱し、所望の大きさが得られるまで機械的に処理するか又は攪拌する。顆粒化された生成物を顆粒化剤の溶融温度以下の温度に冷却する。顆粒化された生成物を、均質な顆粒を得るために加熱及び冷却段階の間じゅう連続的に攪拌するか又は処理することができる。
【００３２】
代替顆粒化法として、顆粒化を流動床装置中で実施することができる。この方法を用いて、溶融された顆粒化剤をその他の成分の流動床に添加する。この方法の具体的な実施態様において、顆粒化剤を流動床に噴霧する。流動床溶融顆粒化をドイツ特許第２１２７６８３号明細書に記載されている用に実施することもできる。
【００３３】
最後の実施態様において、本発明はガボキサドールを慣用の医薬賦形剤と共に含有する溶融顆粒化された生成物含有調合物を含む。
【００３４】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の調合物は固形の、成形された医薬単位投薬形、すなわち錠剤の形である。本発明のある実施態様において、錠剤は直接圧縮によって製造される。
【００３５】
固形の、そして成形された医薬単位投薬形を、錠剤の圧縮に慣用の方法及び装置によって製造することができる。
【００３６】
医薬単位投薬形は場合により技術上公知の方法によって及びまた技術上公知の被覆剤を用いて製造することができる。良好な結果は市場で入手できるフィルムコーティング懸濁液を用いて得られる。
【００３７】
次に、本発明を例にしたがって説明する。しかし下記例は単に本発明を説明することを意図するものであって、これによって本発明は限定されてはならない。
【００３８】
例１
有効成分としてのガボキサドール、ＨＣｌを含有する溶融顆粒化される生成物の製造及び有効成分５ｍｇを含有する錠剤２００ｍｇの圧縮
顆粒化用成分：
有効成分                                １５．７５ｇ  （３．１５％）
ポリエチレングリコール  ６０００        ５８．４ｇ    （１１．６８％）
無水リン酸水素カルシウム                ４１２．４ｇ  （８２．４７％）
流動床中で溶融顆粒化：
流動床の入口空気温度を９０℃に設定する。無水リン酸水素カルシウムを流動床中でガボキサドール及びＰＥＧ６０００と一緒し、混合する。温度を６５−８０℃の温度に上昇させながら、この工程をＰＥＧの溶融点後３−５分間続ける。顆粒化された生成物を冷却し、１ｍｍメッシュスクリーンに通す。
【００３９】
高剪断ミキサー中で溶融顆粒化：
加熱ジャケット付き高剪断ミキサーの温度調節計を８０℃に設定する。無水リン酸水素カルシウムをミキサー中でガボキサドール及びＰＥＧ６０００と一緒し、モーターの最大電力消費量が測定されるまで１２００ｒｐｍで混合する。温度を６０−７５℃の温度に上昇させながら、混合を２−４分間８００ｒｐｍで続ける。顆粒化された生成物を冷却し、１ｍｍメッシュスクリーンに通す。
【００４０】
スクリーン分析：
幾何重量平均直径（ｄｇｗ）：１００−２５０μｍ
幾何標準偏差（Ｓｇ）：２−３
錠剤成分：
溶融顆粒                            ５００ｇ（９７．３％）
クロスカメロース  ナトリウム        １０．３ｇ（２％）
ステアリン酸マグネシウム              ３．６ｇ（０．７％）
ステアリン酸マグネシウムを０．２ｍｍメッシュスクリーンに通す。ガボキサドール溶融顆粒及びクロスカメロース  ナトリウムを混合する。ステアリン酸マグネシウムを添加し、混合する。得られた調合物を、楕円の５．５×８ｍｍパンチが据えられたＫｏｒｃｈＰＨ１０６錠剤機に入れ、コア重量２００ｍｇを有する錠剤にプレス加工する。
【００４１】
例２
上述のように、次の実験を行う：
有効成分                            ５％
ＰＥＧ  ６０００                  １４．６％
トウモロコシデンプン              ７７．７％
クロスカメロース  ナトリウム        ２％
ステアリン酸マグネシウム            ０．７％
例３
有効成分                            ４．２％
ＰＥＧ  ６０００                  １０．５％
無水ＣａＨＰＯ4                  ３０．３％
トウモロコシデンプン              ３０．３％
微結晶セルロース                  ２０％
ナトリウム  デンプン  グリコラート      ４％
ステアリン酸マグネシウム            ０．７％
上記処理によって形成された錠剤の実験は、装置の腐食は観察されず、錠剤は貯蔵の間極めて安定であることを示す。同様に、錠剤の崩壊時間は満足のいくものである。
【国際公開パンフレット】
2004530695.tif 000003
2004530695.tif 000004
2004530695.tif 000005
2004530695.tif 000006
2004530695.tif 000007
2004530695.tif 000008
2004530695.tif 000009
2004530695.tif 000010
2004530695.tif 000011
2004530695.tif 000012
2004530695.tif 000013
2004530695.tif 000014
【国際調査報告】
2004530695.tif 000015
2004530695.tif 000016