(57)【要約】５−ヒドロキシトリプタミン−３受容体アンタゴニストも含まれる薬剤組成物としてメトホルミンを製剤化し、多くの患者でメトホルミン投与に伴う胃腸の副作用を抑制する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）薬剤として有効な量のメトホルミン、
（ｉｉ）別の方法では前記メトホルミンによって引き起こされる嘔吐を抑制する際に有効な量の５−ヒドロキシトリプタミン−３受容体アンタゴニスト、および
（ｉｉｉ）薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物。
【請求項２】
前記５−ヒドロキシトリプタミン−３受容体アンタゴニストが下式を有する置換１Ｈ−インドール５−ヒドロキシトリプタミンである請求項１に記載の薬剤組成物。
【化１】
2004522700.tif 000014
（式中、Ｒ１は、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
Ｒ２およびＲ３は組み合わされて、下式からなる群から選択される式を有する二価の構造を形成するか、
【化２】
2004522700.tif 000015
（上式で、＊は、接続の部位を表し、Ｒ４は、ＮおよびＣＨからなる群から選択されるメンバーであり、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立にＨ、低級アルキル、シクロアルキル、および低級アルケニルからなる群から選択されるメンバーである。）
あるいはＲ２はＮおよびＣＨからなる群から選択されるメンバーであり、Ｒ３は下式の構造である。
【化３】
2004522700.tif 000016
（上式で、＊は、接続の部位を表し、Ｒ８はＮＨおよびＯからなる群から選択されるメンバーであり、Ｒ９はＮおよびＣＨからなる群から選択されるメンバーであり、
Ｒ１０は低級二価アルキルでありかつＲ１１はＨまたは低級アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
あるいはＲ１０およびＲ１１は組み合わされて、低級三価アルキルおよびオキソ置換低級三価アルキルからなる群から選択される三価構造を形成する。））
【請求項３】
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、独立にＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、Ｒ９がＮであり、
Ｒ１０が二価Ｃ２〜Ｃ３アルキルでありかつＲ１１はＨであり、
あるいはＲ１０およびＲ１１が組み合わされて、Ｃ４〜Ｃ６三価アルキルおよびオキソ置換Ｃ４〜Ｃ６三価アルキルからなる群から選択される構造を形成する請求項２に記載の薬剤組成物。
【請求項４】
前記５−ヒドロキシトリプタミン−３受容体アンタゴニストがオンダンセトロンである請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項５】
前記５−ヒドロキシトリプタミン−３受容体アンタゴニストがドラセトロンである請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項６】
前記５−ヒドロキシトリプタミン−３受容体アンタゴニストがグラニセトロンである請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項７】
前記５−ヒドロキシトリプタミン−３受容体アンタゴニストがトロピセトロンである請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項８】
前記メトホルミンおよび前記５−ヒドロキシトリプタミン−３受容体アンタゴニストが約１：０．０００３から約０．５：１までの重量比で存在する請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項９】
前記メトホルミンが持続放出条件で前記組成物中に保持され、前記５−ヒドロキシトリプタミン−３受容体アンタゴニストが即時放出条件で前記組成物中に保持されている請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項１０】
前記メトホルミンが持続放出錠剤において前記組成物中に保持され、前記５−ヒドロキシトリプタミン−３受容体アンタゴニストが前記錠剤の表面上の即時放出層中に保持されている請求項１に記載の薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
１．発明の分野
本発明は、薬物メトホルミンおよびそれが発現しうる副作用を対象とする。
【０００２】
２．従来技術の説明
メトホルミン、すなわち具体的にメトホルミン塩酸塩は、インスリン非依存性（ＩＩ型）糖尿病の管理に使用される経口抗高血糖薬である。メトホルミン塩酸塩の科学名は、１，１−ジメチルビグアナイド一塩酸塩であり、その化学式を以下に示す。
【化４】
2004522700.tif 000002
【０００３】
メトホルミンに関係する残念な副作用は、下痢、悪心、嘔吐、腹部膨張、膨満、および食欲不振などの胃腸反応の発生である。これらの反応は、プラセボ治療の被験者に比べて特にメトホルミン投与の開始時期には約３０％も高い頻度で発生する。これらの反応は用量依存性であり、これらの反応をコントロールする方法には、投与量を減らすこと、投与量を徐々に増やすこと、または食事と一緒に薬物を服用することが含まれる。しかしながら、重症例では、脱水症および腎前性高窒素血症が発生することがあり、メトホルミン療法を受けている多くの被験者は薬物の使用を中止せざるを得ない。
【０００４】
（発明の概要）
今回、メトホルミンの嘔吐および他の胃腸副作用は、メトホルミンと一緒に５−ヒドロキシトリプタミン−３（５−ＨＴ３）受容体アンタゴニストを投与することにより軽減または除去できることを発見した。この同時投与により、食事と一緒に薬物を服用する必要もなく多くの患者でメトホルミンをより高用量で投与することができる。すなわち、患者は、自分や自分と一緒にいる人々の双方にとっても不快である副作用についての心配もなく、薬剤を服用する方法およびタイミングに大きな柔軟性をもたせることができる。本発明による５−ＨＴ３アンタゴニストの使用がメトホルミン療法の最初の一週間または最初の一ヶ月間に投与された場合に特に有用であるのは、投与の初期に悪心が最も多いからである。５−ＨＴ３アンタゴニストの投与により、患者にとって血糖をコントロールするのに有効なメトホルミンのレベルを「決定する（ｔｉｔｒａｔｅ）」ことが容易になる。
【０００５】
特に興味深い５−ＨＴ３アンタゴニストは、オンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、およびトロピセトロン、ならびに同様の１Ｈ−インドールまたは１Ｈ−インダゾール核を持つ分子構造を有する他のアンタゴニストである。しかしながら、本発明により達成された成功は、５−ＨＴ３アンタゴニストが一般的に、これらの副作用をコントロールするという共通の目的に役立つことを示している。
【０００６】
（発明の詳細な説明および好ましい実施形態）
本発明で使用するのに好ましい５−ヒドロキシトリプタミン−３受容体アンタゴニストは下記の一般式を有する置換１Ｈ−インドールである。
【化５】
2004522700.tif 000003
（式中、Ｒ１は、Ｈおよび低級アルキルかなる群から選択されるメンバーであり、
Ｒ２およびＲ３は組み合わされて、下式のうち１つを有する二価の構造を形成するか、
【化６】
2004522700.tif 000004
（上式で、＊は、接続の部位を表し、Ｒ４は、ＮまたはＣＨのどちらかであり、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７（これらのうち２個もしくはすべてが同一であってもよく、またはすべてが異なっていてもよい）は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、または低級アルケニルのいずれかである。）あるいは、Ｒ２はＮまたはＣＨであり、Ｒ３は下式である。
【化７】
2004522700.tif 000005
（上式で、＊は、やはり接続の部位を表し、Ｒ８はＮＨまたはＯであり、Ｒ９はＮまたはＣＨであり、Ｒ１０は低級二価アルキルであり、かつＲ１１はＨまたは低級アルキルであるか、あるいはＲ１０およびＲ１１は組み合わされて、低級三価アルキルまたはオキソ置換低級三価アルキルのどちらかを形成する。））
【０００７】
本明細書および特許請求の範囲に現れる式を定義する際に用いられる用語は、従来の有機命名法で用いられる場合にそれらの用語が有している意味と同一の意味を有する。したがって、「アルキル」は、飽和ヒドロカルビル基を意味し、非分枝および分枝基の双方が含まれる。同様に、「アルケニル」は、１個または複数の二重結合を含むことにより不飽和であるヒドロカルビル基を意味し、やはり非分枝および分枝基の双方が含まれる。「低級アルキル」または「低級アルケニル」は、比較的炭素原子が少ないアルキルまたはアルケニル基を表す。用語「オキソ置換」は、１個または複数の炭素原子が、カルボニル基、−Ｃ（＝Ｏ）−の形態で酸素原子を有していることを示す。
【０００８】
前掲の一般式の範囲内で、特定の実施形態、特にＲ５、Ｒ６、およびＲ７（これらのうち２個もしくはすべてが同一であってもよく、またはすべてが異なっていてもよい）が、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルのどちらかであり、Ｒ９がＮであり、Ｒ１０が二価Ｃ２〜Ｃ３アルキルでありかつＲ１１がＨであるか、あるいはＲ１０およびＲ１１が組み合わされて、Ｃ４〜Ｃ６三価アルキルまたはオキソ置換Ｃ４〜Ｃ６三価アルキルのどちらかを形成している実施形態が好ましい。前述の４種類の具体的な５−ＨＴ３受容体アンタゴニストは、すべて一般式の範囲内にある。これらの化合物および本発明の範囲内にある他の５−ＨＴ３受容体アンタゴニストの分子構造は以下の通りである。
オンダンセトロン：１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾル−４−オン
【化８】
2004522700.tif 000006
グラニセトロン：エンド−１−メチル−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド
【化９】
2004522700.tif 000007
トロピセトロン：エンド−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  ８−メチル−８−アザビシクロ［３．３．１］オクト−３−イルエステル
【化１０】
2004522700.tif 000008
ドラセトロン：１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２α，６α，８α，９αβ）−オクタヒドロ−３−オキソ−２，６−ジメタノ−２Ｈ−キノリジン−８−イルエステル
【化１１】
2004522700.tif 000009
アザセトロン：（±）−Ｎ−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキシアミド
【化１２】
2004522700.tif 000010
アロセトロン：２，３，４，５−テトラヒドロ−５−メチル−２−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン
【化１３】
2004522700.tif 000011
ラモセトロン
【化１４】
2004522700.tif 000012
本発明を実施する際に使用することができる他の５−ＨＴ３受容体アンタゴニストは、ヒドロドラセトロン（ドラセトロンの活性代謝物）、３−トロパニル−インドール−３−カルボキシレートメチオジド、ＫＢ−Ｒ６９３３、ＧＫ−１２８、メトクロプラミド、ＬＹ−２７８，５８４、およびＭＤＬ−７２２２２である。
【０００９】
本明細書で使用する用語「メトホルミン」にはメトホルミンおよびメトホルミン塩酸塩、ならびに同様の治療活性を有し、治療上活性な塩を含む他の形態のいずれのメトホルミンも含まれる。メトホルミンの治療上活性な塩の例は、参照により本明細書に組み込む２０００年２月２９日発行のＴｉｍｍｉｎｓ他（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、米国特許番号６，０３１，００４に開示されている。
【００１０】
本発明により投与されるメトホルミンと５−ＨＴ３受容体アンタゴニストの相対量は、本発明にとって重要ではなく、患者の既往歴、患者の一般状態、特定の投与手段、および剤形のタイプなどの要素によって異なってもよい。ほとんどの場合、メトホルミンと５−ＨＴ３受容体アンタゴニストの重量比が約１：０．０００１から約２：１まで、好ましくは約１：０．０００３から約０．５：１までの範囲内である場合に最良の結果が得られるはずである。
【００１１】
単一剤形に含まれるメトホルミンの量は、同様に異なることがあり、本発明にとって重要ではない。本明細書で使用する用語「薬剤として有効な量」は、剤形が投与される患者に対して有益な治療効果を有するいかなる量も意味する。最適量は、患者の状態、剤形のタイプ、および剤形が持続放出剤形または即時放出剤形であるかどうかで異なる。ほとんどの場合、メトホルミン約１００ｍｇから約５０００ｍｇまで、好ましくは約２００ｍｇから約２０００ｍｇまでを含有する剤形で最良の結果が得られるはずである。
【００１２】
本発明を実施する際には、メトホルミンと５−ＨＴ３受容体アンタゴニストの組み合わせが経口投与され、剤形は、経口投与に適しているいかなる形態であってもよい。液体剤形も使用することができるが、好ましい製剤は錠剤またはカプセル剤である。メトホルミンと５−ＨＴ３受容体アンタゴニストは共に単一剤形（すなわち、単一溶液、錠剤またはカプセル）、または同時もしくは連続して投与される別々の剤形に含まれていてもよい。
【００１３】
メトホルミンと５−ＨＴ３受容体アンタゴニストは、様々な方法のいずれかで剤形中に組み入れることができる。例えば、どちらかの薬剤または両薬剤は、剤形が胃に入るや否や胃液中に実質的に即時放出されるように組み入れることができる。あるいは、どちらかの薬剤または両薬剤は、薬剤が保持されている固体マトリックスからの溶解および拡散、または固体マトリックスのゆっくりとした崩壊などにより胃液中へ持続的に放出されるように組み入れることができる。その他の代替法は、どちらかの薬剤の一部が即時に放出され、残りが持続的に放出される組み合わせである。その他の代替法、および本発明を実施する際に特に好ましい方法は、メトホルミンを持続放出型で組み入れ、５−ＨＴ３受容体アンタゴニストを即時放出（または摂取後数分以内といった比較的速やかな放出）をもたらすように組み入れる方法である。一般に本発明の好ましい実施形態では、持続的（すなわち、連続的および長期）に胃環境にメトホルミンを放出する固体マトリックスにメトホルミンを保持することが好ましい。
【００１４】
本発明で用いるための持続性放出を提供する固体マトリックスは、様々な形態のいずれも想定することができる。１つの形態は、物質が含浸されており、胃液がマトリックスによって吸収されて物質を溶かし、溶液がマトリックス外に拡散するにつれて胃液と一緒に物質を運ぶという事実によって物質を放出する固体の塊である。もう１つは、物質が含浸されており、胃液と接触することによって塊そのものが徐々に崩壊可能となり、崩壊の過程で物質を放出する固体の塊である。第三は、浸透圧分注（ｏｓｍｏｔｉｃ ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ）デバイスであり、これは、分注される物質を含む１つの区画および浸透圧によって胃液が入ってくる透過性の壁を有するもう１つ区画（または同一区画の一部）を有する区画された容器（ｅｎｃｌｏｓｕｒｅ）である。このデバイスが個別の区画を含む場合には、フレキシブルまたは可動性の壁によって区画が分離され、入った胃液が分注ポートを介して物質を強制的に容器の外へ出す。すなわち、物質の分注は、浸透圧によって起きる。この一般的なタイプの浸透圧分注デバイスの開示は、米国特許番号３，９１６，８９９（発明者Ｔｈｅｅｕｗｅｓ、Ｆｅｌｉｘ、他、発行日１９７５年１１月４日）、５，３４０，５９０（発明者Ｗｏｎｇ、Ｐａｔｒｉｃｋ  Ｓ．Ｌ．、他、発行日１９９４年８月２３日）、および５，９３８，６５４（発明者Ｗｏｎｇ、Ｐａｔｒｉｃｋ  Ｓ．Ｌ．、他、発行日１９９９年８月１７日）に見いだされる。これらの特許の各開示を参照により本明細書に組み込む。
【００１５】
５−ＨＴ３受容体アンタゴニストの全部または一部を胃液中へ実質的に即時に放出する剤形では、メトホルミンを保持するマトリックスの外部にアンタゴニストの大部分、好ましくはすべてを配置することにより、この即時放出を達成することができる。これを達成する一方法は、メトホルミン含有マトリックス上の固体層または固体コーティング中にアンタゴニストを組み入れることによる。もう１つの方法は、メトホルミン含有マトリックスの粒子をも含むカプセルに粉末状のアンタゴニストを添加することによる。
【００１６】
５−ＨＴ３受容体アンタゴニストが固体層またはコーティングに含まれる場合には、層またはコーティングは、胃液と接触して速やかに崩壊し、それによって液中にアンタゴニストを放出するマトリックス中に保持されたアンタゴニストからなることが好ましい。使用することができるフィルム形成マトリックスには、セルロース誘導体、ビニル、グリコール、アクリル酸誘導体、および他の炭水化物が含まれる。セルロース誘導体の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、および微結晶性セルロースである。ビニルの例は、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、およびポリビニルアルコールである。グリコールの例は、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、グリコールデンプンナトリウム、およびポロキサマーである。アクリレートの例は、ジメチルアミノエチルメタクリレート、メタクリル酸コポリマーおよびアクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマーである。他の炭水化物の例は、マルトデキストリン、ポリデキストロース、ラクトースおよびゼインである。グリコールデンプンナトリウムおよび微結晶性セルロースが特に好ましい。
【００１７】
本発明の特定の実施形態では、剤形は水膨潤性ポリマー・マトリックスであり、これは、経口投与するには十分に小さいが、胃液から水を吸収し、食事中も数時間にわたり胃内に保持される十分に大きなサイズまで速やかに膨潤する粒子の形態をしている。膨潤した粒子は、所望の薬剤デリバリの時間、一般的には数時間以上胃内に留まるのに十分な長さのサイズを維持する。すなわち、メトホルミンと５−ＨＴ３受容体アンタゴニストは共に、共通の固体マトリックス中に保持されるか、各々が単一の錠剤の異なる層を形成する別々の固体マトリックス、または別々の錠剤中に保持される。別々のマトリックス中に２つの成分を配置すると、異なるマトリックスを用いて各成分について異なる放出速度または放出プロフィールを達成することができる。
【００１８】
剤形が水膨潤性ポリマーである本発明のこれらの実施形態では、無毒であり、水を吸収して寸法が無制限に膨潤し、組み入れられた成分の持続放出をもたらすいかなるポリマーも使用することができる。このように機能するポリマーの例は、セルロース・ポリマーおよびそれらの誘導体（例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよび微結晶性セルロース）、多糖類およびそれらの誘導体、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレングリコール、キトサン、ポリ（ビニルアルコール）、多糖類ガム、無水マレイン酸コポリマー、ポリ（ビニルピロリドン）、デンプンおよびデンプン系ポリマー、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリウレタン・ヒドロゲル、および架橋ポリアクリル酸ならびにそれらの誘導体である。その他の例は、前文に列挙したポリマーのコポリマーであり、ブロック・コポリマーおよびグラフト・ポリマーが含まれる。コポリマーの具体例は、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｄｉｖ．、Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ、Ｍｉｃｈｉｇａｎ、ＵＳＡから市販されているポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドブロック・コポリマーであるＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）およびＴＥＣＴＯＮＩＣ（登録商標）である。
【００１９】
本明細書で使用する用語「セルロース・ポリマー」および「セルロース系ポリマー」は、アンヒドログルコースの線状ポリマーを意味する。好ましいセルロース系ポリマーは、予想通りに遅延して胃腸（ＧＩ）管で最後には溶けるアルキル置換セルロース系ポリマーである。好ましいアルキル置換セルロース誘導体は、各々が１〜３個の炭素原子のアルキル基で置換されている誘導体である。その例は、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースである。それらの粘度に関しては、好ましいアルキル置換セルロースの１種には、粘度が２０℃において２％水溶液として約１００から約１１０，０００センチポアズの範囲内にあるアルキル置換セルロースが含まれる。別の種類には、粘度が２０℃において１％水溶液として約１，０００から約４，０００センチポアズの範囲内にあるアルキル置換セルロースが含まれる。特に好ましいアルキル置換セルロースは、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースである。本発明の好ましいヒドロキシエチルセルロースは、Ａｑｕａｌｏｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｄｅｌａｗａｒｅ、ＵＳＡから市販されているＮＡＴＲＡＳＯＬ（登録商標）２５０ＨＸ  ＮＦ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）である。
【００２０】
本発明で最も有用なポリアルキレンオキシドは、アルキル置換セルロース・ポリマーについて前述した特性を有するポリアルキレンオキシドである。特に好ましいポリアルキレンオキシドは、ポリ（エチレンオキシド）であり、本明細書で使用する用語は無置換エチレンオキシドの線状ポリマーを意味する。水に高い溶解性を有する薬剤の場合、約４，０００，０００以上の分子量を有するポリ（エチレンオキシド）ポリマーが好ましい。約４，５００，０００から約１０，０００，０００の範囲内の分子量を有するポリマーがより好ましく、さらに約５，０００，０００から約８，０００，０００の範囲内の分子量を有するポリマーがより好ましい。好ましいポリ（エチレンオキシド）は、重量平均分子量が約１×１０５から約１×１０７の範囲内、好ましくは約９×１０５から約８×１０６の範囲内にあるポリ（エチレンオキシド）である。ポリ（エチレンオキシド）の特徴は、溶液中のそれらの粘度であることが多い。本発明の目的には、好ましい粘度範囲は、２０℃において２％水溶液として約５０から約２，０００，０００センチポアズである。本発明の好ましい２種類のポリ（エチレンオキシド）は、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＮＦ、グレードＷＳＲ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔ、分子量５百万、およびグレードＷＳＲ３０３、分子量７百万であり、どちらもＤａｎｂｕｒｙ、Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ、ＵＳＡのＵｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ａｎｄ  Ｐｌａｓｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙの製品である。他の好ましい２種類のポリ（エチレンオキシド）は、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＮＦ、グレードＷＳＲ３０１、分子量４百万、およびグレードＷＳＲ  Ｎ６０Ｋ、分子量２百万であり、どちらもＤａｎｂｕｒｙ、Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ、ＵＳＡのＵｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ａｎｄ  Ｐｌａｓｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙの製品である。水溶性の低い薬剤の場合には、マトリックスからの薬剤の放出は、少なくとも部分的にはマトリックスの崩壊によって達成することができる。ポリ（エチレンオキシド）マトリックスは、低分子量（１，０００，０００未満）のポリ（エチレンオキシド）を含めることによってより崩壊可能にすることができる。薬剤の水溶性に関係なく、異なる分子量のポリエチレンオキシドの混合物も使用することができる。
【００２１】
本発明で使用するのに適している多糖類ガムには、天然多糖類ガムと修飾（半合成）多糖類ガムが共に含まれる。その例は、デキストラン、キサンタンガム、ゲランガム、ウェランガムおよびラムサンガムである。キサンタンガムが好ましい。
【００２２】
最も有用な架橋ポリアクリル酸は、アルキル置換セルロース・ポリマーおよびポリアルキレンオキシド・ポリマーについての前述と同一の特性である架橋ポリアクリル酸である。好ましい架橋ポリアクリル酸は、２５℃において１％水溶液として約４，０００から約４０，０００センチポアズまでの範囲の粘度を有する架橋ポリアクリル酸である。本発明の好ましい３種類の例は、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）ＮＦグレード９７１Ｐ、９７４Ｐおよび９３４Ｐ（ＢＦＧｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．、Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｄｉｖ．、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、Ｏｈｉｏ、ＵＳＡ）。他の例は、ＷＡＴＥＲＬＯＣＫ（登録商標）として知られているポリマーであり、これはＧｒａｉｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｕｓｃａｔｉｎｅ、Ｉｏｗａ，ＵＳＡから市販されているデンプン／−アクリレート／−アクリルアミド・コポリマーである。
【００２３】
これらのポリマーの親水性および水膨潤性は、水の進入によって胃腔内でマトリックスのサイズを増加させ、食事中に導入された場合に胃内に保持されるべきサイズを実現する。また、これらの特質は、マトリックスを滑りやすくし、蠕動に対する抵抗性をもたらし、さらに胃内の保持を促進する。マトリックスからのメトホルミンの放出速度は、主に水吸収の速度、および膨潤したポリマーから薬剤が溶解および拡散する速度に依存し、これらは粒径およびマトリックス中のメトホルミン濃度と関係している。胃液に極めてゆっくりと溶けるポリマーを使用することにより、マトリックスは、多くの場合に投与時間の少なくとも９０％、好ましくは１００％の相当な時間、物理的完全性を維持するはずである。その後、粒子はゆっくりと溶解または分解するはずである。所期の投与時間が終了して２４時間以上も完全な溶解や分解が起きないこともあるが、ほとんどの場合に、投与時間後１０から２４時間以内に完全な溶解または分解が起きる。崩壊可能な系の場合、薬剤放出の主な機構はポリマーの溶解によるが、２から８時間以内に溶解が起きる。
【００２４】
ポリマー・マトリックスを使用する場合には、ポリマー・マトリックス中にメトホルミンが均一に分散されていることが好ましいが、不均一な分布でも有効な結果を得ることができる。メトホルミンとポリマーの重量比は重要ではなく、異なってもよい。しかしながら、ほとんどの場合、メトホルミン：ポリマー重量比が約１：９から約９：１、好ましくは約１：１から約９：１、最も好ましくは約４：１から約９：１の範囲内で最良の結果が得られるはずである。
【００２５】
たとえ、粒子が摂取されれば個々の粒子に分離するとしても、摂取するには充填物中に粒子がまとめられていることが好ましい。このように粒子をまとめるには従来の方法を使用することができる。例えば、当技術分野で「硬質充填（ｈａｒｄ−ｆｉｌｌｅｄ）」および「軟質弾性（ｓｏｆｔ−ｅｌａｓｔｉｃ）」カプセルとして知られているゼラチン・カプセル中に粒子を入れることができる。これらのカプセルの組成およびそれらを作成する手順は、薬物製剤における当業者に知られている。カプセル材料は、カプセルが摂取された後に、粒子が胃内へ速やかに分散するように、胃液に極めて溶けやすくなければならない。
【００２６】
本発明の好ましい剤形の１つは、薬物が含浸されたポリマーのペレット２個または３個を含むサイズ０のゼラチン・カプセルである。２ペレット・カプセルの場合、ペレットは円柱状の形をし、直径が６ｍｍで長さは１０．５ｍｍである。３ペレット・カプセルの場合、ペレットはやはり円柱状の形をし、直径が６ｍｍで長さは７ｍｍである。２個のペレットを含むサイズ００のゼラチン・カプセルの場合、ペレットは円柱状であり、直径が７．５ｍｍで長さは１１．７５ｍｍである。３個のペレットを含むサイズ００のゼラチン・カプセルの場合、ペレットは円柱状であり、直径が７．５ｍｍで長さは４．８ｍｍである。これらは単なる例であり、形およびサイズを大幅に変えることができる。
【００２７】
以下の実施例は、例示の目的で提示するもので、本発明の範囲に制限を設けることは意図していない。
【００２８】
実施例
２匹の成獣ビーグル犬に様々な組み合わせおよび用量でメトホルミンおよびオンダンセトロンを投与し、各々の悪心および嘔吐を誘発または抑制する効果を測定した。メトホルミンはアントラル・カテーテルを用いてイヌの胃に直接投与し、オンダンセトロンは静脈内投与した。両者を投与する場合には、オンダンセトロンの１５分後にメトホルミン用量を投与した。イヌ胃腸管の平滑筋の収縮を歪みゲージ式フォース・トランスデューサでモニターすると、逆行性巨大収縮（ＲＧＣ：ｒｅｔｒｏｇｒａｄｅ ｇｉａｎｔ ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ）が検出できた。ＲＧＣまたは嘔吐のどちらかが発生した時間を記録した。嘔吐には常にＲＧＣが先行したが、ＲＧＣは嘔吐がなくて発生することもあり、一般的には悪心の兆候であると考えられる。試験結果を下記の表に示す。
【表１】
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【００２９】
これらの結果は、メトホルミン投与の催吐作用を抑制する際にオンダンセトロンが有効であることを立証している。
【００３０】
上記は主に例示を目的として提示している。本発明の精神および範囲内にある製剤、用量、および投与方法の他の変形形態および変更形態は、当業者にとって十分に明らかであろう。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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