(57)【要約】【課題】発熱量が大きい２−ハロゲノ−アリルイソチオシアネートと塩化スルフリルとの反応の工業的なスケールでの実施に適した簡便で有利なチアゾール化合物を製造する方法を提供すること。チアゾール化合物を、収率の低下を抑えて工業的スケールでの実施に適した簡便で有利に製造する方法を提供する。【解決手段】反応に不活性なガスを反応液相中に吹き込みながら、塩化スルフリルを加えて式（２）2007186453.tif 000007（式中、Ｈａｌは塩素または臭素を表す。）で示される２−ハロゲノ−アリルイソチオシアネートと反応させることを特徴とする式（１）2007186453.tif 000008の２−クロロ−５−クロロメチルチアゾールの製造方法。【選択図】なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
反応に不活性なガスを反応液相中に吹き込みながら、塩化スルフリルを加えて式（２）
2007186453.tif 000005
（式中、Ｈａｌは塩素または臭素を表す。）
で示される２−ハロゲノ−アリルイソチオシアネートと反応させることを特徴とする式（１）
2007186453.tif 000006
の２−クロロ−５−クロロメチルチアゾールの製造方法。
【請求項２】
反応に不活性なガスの流量が上記式（２）で示される２−ハロゲノ−アリルイソチオシアネート１ｋｇに対して５Ｌ／ｈｒ以上であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
反応に不活性なガスが窒素であることを特徴とする請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
式（２）で示される２−ハロゲノ−アリルイソチオシアネートが２−クロロ−アリルイソチオシアネートである請求項１〜３の何れかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チアゾール化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（１）
2007186453.tif 000002
で示されるチアゾール化合物は、医薬および農薬の中間体として有用な化合物である（例えば特許文献１）。その製造方法としては、例えば２−ハロゲノ−アリルイソチオシアネートと塩素を反応させる方法が知られている（特許文献２）。また、芳香族炭化水素およびその誘導体の存在下で２−ハロゲノ−アリルイソチオシアネートを塩化スルフリル等と反応させる方法（特許文献３）も知られているが、反応成績は必ずしも満足の行くものとは言えなかった。２−ハロゲノ−アリルイソチオシアネートと塩素化剤と反応させ、式（１）のチアゾール化合物を製造する方法は発熱量が大きいことが知られており、この点を改良するため、連続反応させる方法（特許文献４、段落0008）が提案されていたが、特殊な反応装置を必要とするため必ずしも簡便な方法とはいえなかった。
【０００３】
【特許文献１】特開平３−１５７３０８
【特許文献２】特開平４−２３４８６４
【特許文献３】特開２００２−２５５９４８
【特許文献４】特表２００４−５０６７２５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者は、発熱量が大きい２−ハロゲノ−アリルイソチオシアネートと塩化スルフリルとの反応の工業的なスケールでの実施において徐熱冷却を容易にするための方法として塩化スルフリルの滴下時間を延ばす方法等を検討したが、この方法では、収率が低下する傾向が見られ、満足の行くものではなかった。本発明は、かかる収率の低下を抑えて、簡便で工業的に有利なチアゾール化合物を製造する方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
すなわち本発明は、反応に不活性なガスを反応液相中に吹き込みながら、塩化スルフリルを加えて式（２）
2007186453.tif 000003
（式中、Ｈａｌは塩素または臭素を表す。）
で示される２−ハロゲノ−アリルイソチオシアネートと反応させることを特徴とする式（１）
2007186453.tif 000004
の２−クロロ−５−クロロメチルチアゾールの製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、医薬および農薬の中間体として有用なチアゾール化合物を、収率の低下を抑えて工業的スケールでの実施に適した簡便で有利に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
２−ハロゲノ−アリルイソチオシアネートの式中、Ｈａｌは塩素または臭素を表す。かかる２−ハロゲノ−アリルイソチオシアネートとしては、例えば２−クロロ−アリルイソチオシアネート、２−ブロモ−アリルイソチオシアネートが挙げられる。
【０００８】
かかる２−ハロゲノ−アリルイソチオシアネートは、既知化合物であり、公知の方法に従い製造することができる。例えば２，３−ジハロゲノ−１−プロペンと、式（３）
Ｍ（ＳＣＮ）ｎ  （３）
（式中、Ｍはアルカリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニウム塩を、ｎはＭの原子価を示す。）で示されるチオシアン酸塩とを、水の存在下で加熱することにより製造できる（特開平９−１３６８７４）。
塩化スルフリルの使用量は２−ハロゲノ−アリルイソチオシアネート１モルに対して、通常、０．８から２モル、好ましくは１．０から１．５モル、さらに好ましくは１．０から１．２モルを用いる。
【０００９】
反応は、通常、反応を妨げない溶媒を用いて液相中で行われる。かかる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラリン、ナフタレンおよびフェナントレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トリクロロメタン、トリクロロエチレン、四塩化炭素、１−クロロブタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ｏ−クロロトルエンおよびｐ−クロロトルエン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えば石油エーテル、ヘキサンおよびシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、例えばジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメトキシジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン等のエーテル系溶媒等のエーテル系溶媒、例えばエチルアセテート、メチルアセテート、ジメチルカーボネート、ジエチルカーボネート、蟻酸メチル、蟻酸エチル、エトキシエチルアセテートおよびメトキシエチルアセテート等のエステル系溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトンおよびメチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンおよびヘキサメチル燐酸トリアミド等のアミド系溶媒、例えばプロピルニトリル等のニトリル系溶媒、例えばジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒、例えばニトロメタン、ニトロエタンおよびニトロベンゼン等の芳香族ニトロ化合物系溶媒の単独もしくは混合溶媒が挙げられ、溶媒回収等の観点からトルエン等の芳香族炭化水素が好ましい。かかる溶媒の使用量は、２−ハロゲノ−アリルイソチオシアネートに対して、通常０．１〜２０重量倍、好ましくは０．５〜５重量部である。
【００１０】
本発明の反応は、通常−２５℃〜７０℃、好ましくは２０〜５０℃で、反応液相中に不活性ガスを吹込みながら塩化スルフリルを加えることにより行われる。塩化スルフリルを加える時間は、可能であれば短い程好ましいが、工業的スケールでは通常３時間を超える。例えば、具体的には、例えば、８ｍ３のグラスライニング反応器にて４０℃で塩化スルフリルを滴下する場合、発熱量が大きく（２８ｋｃａｌ／ｍｏｌ 対２−ハロゲノ−アリルイソチオシアネート）から−２０℃冷媒による冷却を想定した場合、６時間程度の仕込み時間が必要となる。仕込みは通常、連続的に行われるが、間欠的に行ってもよい。反応時間は、通常３時間を超え、２０時間程度までの範囲であり、好ましくは４時間以上、さらに好ましくは６時間〜８時間程度である。
【００１１】
かかる反応に吹き込む不活性なガスとしては、例えば窒素、ヘリウム、ネオン、アルゴン、炭酸ガス等が挙げられる。好ましくは窒素である。吹込む不活性ガスの流量は、２−ハロゲノ−アリルイソチオシアネート仕込量１ｋｇ（純分）に対して２Ｌ／ｈｒ以上であり、反応を妨げない範囲であればその上限は特に制限されないが、好ましくは５Ｌ／ｈｒから５０Ｌ／ｈｒの範囲であり、さらに好ましくは８Ｌ／ｈｒから２８Ｌ／ｈｒの範囲である。吹込みは、通常、反応液の液相中に行い、液底部が好ましい。吹込みガスの気泡は微細なものが好ましく、吹込み口は小さいものが好ましい。攪拌速度を上げることで気泡は微細に分散するため、攪拌が良好な場合は吹込み口の大小に関わらず良好な収率で目的物が得られる。
この際の反応器内の気相の圧力は、反応に不活性なガスの吹込みを妨げない範囲で、適宜調整して行われる。大気圧下、減圧下または加圧下のいずれでもよい。
【００１２】
反応に不活性なガスの吹込み時間は、塩化スルフリルを添加している間、継続させることが好ましく、添加終了後も反応の熟成期間である１時間程度は吹込みを継続させることが好ましい。
【００１３】
反応終了後、２−クロロ−５−クロロメチチアゾールは以下の公知の方法により単離精製される。例えば、反応混合物には２−クロロ−５−クロロメチチアゾールと同等モル量の塩酸ガスが含まれているため、これを適量のアルカリ水で洗浄し、油層を分離回収した後に、溶媒を減圧濃縮してもよい。
【００１４】
または、反応熟成後に反応混合物を大気圧下または減圧下、好ましくは減圧下で徐々に昇温することで反応混合物中に残存する塩酸ガスおよび亜硫酸ガスを留去した後に、溶媒を減圧濃縮してもよい。
【００１５】
かくして得られる２−クロロ−５−クロロメチルチアゾールはさらに減圧下蒸留またはカラムクロマトグラフィーにより単離、精製することも出来る。
【００１６】
実施例
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、分析には内部標準ガスクロマトグラフィ（ＧＣ−ＩＳ）法を用いた。
【００１７】
実施例１
攪拌機、温度計、コンデンサー、窒素吹込み口を取り付けた反応容器に含量９１．５％の２−クロロ−アリルイソチオシアネート１８５．０重量部およびトルエン１９７重量部仕込んだ。ここに２−クロロ−アリルイソチオシアネート純分１ｋｇに対して１３．８Ｌ／ｈｒの速度で溶液中に窒素を攪拌下で吹込みながら４０℃で塩化スルフリル１９０．０重量部を８時間かけて滴下した。滴下終了後４０℃にて１時間保温した。２−クロロ−アリルイソチオシアネートの消失および反応の完結をＧＣ分析にて確認した後に、その温度で水６０重量部滴下した。さらに３８％炭酸カリウム水を１５５重量部滴下し水層のｐＨを５とした。その後、静置分液して２−クロロ−５−クロロメチルチアゾールのトルエン溶液を得た。得量４３５．９重量部、含量４２．０％、収率８６．０％（２−クロロ−アリルイソチオシアネート基準）。
【００１８】
実施例２
攪拌機、温度計、コンデンサー、窒素吹込み口を取り付けた反応容器に含量９１．５％の２−クロロ−アリルイソチオシアネート４０３重量部およびトルエン４２９重量部仕込んだ。ここに２−クロロ−アリルイソチオシアネート純分１ｋｇに対して１３．８Ｌ／ｈｒの速度で溶液中に窒素を攪拌下で吹込みながら４０℃で塩化スルフリル４２６重量部を８時間かけて滴下した。滴下終了後４０℃にて１時間保温した。２−クロロ−アリルイソチオシアネートの消失および反応の完結をＧＣ分析にて確認した後に、圧力を６６．５ｋＰａとし、内温を１ｈｒかけて８０℃まで昇温後３０分間保温することで溶液中に残存する酸性ガスを留去した。その後、室温まで冷却して２−クロロ−５−クロロメチルチアゾールのトルエン溶液を得た。得量８９８重量部、含量４３．７％、収率８４．５％（２−クロロ−アリルイソチオシアネート基準）。
【００１９】
比較例１
攪拌機、温度計、コンデンサーを取り付けた反応容器に含量９１．５％の２−クロロ−アリルイソチオシアネート４０３重量部およびトルエン４２９重量部仕込んだ。４０℃で塩化スルフリル４２６重量部を８時間かけて滴下した。滴下終了後４０℃にて１時間保温した。２−クロロ−アリルイソチオシアネートの消失および反応の完結をＧＣ分析にて確認した後に、圧力を６６．５ｋＰａとし、内温を１ｈｒかけて８０℃まで昇温後３０分間保温することで溶液中に残存する酸性ガスを留去した。その後、室温まで冷却して２−クロロ−５−クロロメチルチアゾールのトルエン溶液を得た。得量９３４重量部、含量３３．９％、収率６８．３％（２−クロロ−アリルイソチオシアネート基準）。
【００２０】
比較例２
攪拌機、温度計、コンデンサーを取り付けた反応容器に含量９１．５％の２−クロロ−アリルイソチオシアネート４０３重量部およびトルエン４２９重量部仕込んだ。４０℃で塩化スルフリル４２６重量部を３時間かけて滴下した。滴下終了後４０℃にて３時間保温した後に、圧力を６６．５ｋＰａとした後に内温を１ｈｒかけて８０℃まで昇温した。その温度で３０分間保温した後、室温まで冷却して２−クロロ−５−クロロメチルチアゾールのトルエン溶液を得た。得量９３４重量部、含量４４．６％、収率８６．０％（２−クロロ−アリルイソチオシアネート基準）。
【００２１】
実施例３
攪拌機、温度計、コンデンサー、窒素吹込み口を取り付けた反応容器に含量９１．２％の２−クロロ−アリルイソチオシアネート１０．１重量部およびトルエン１０．７重量部仕込んだ。ここに２−クロロ−アリルイソチオシアネート純分１ｋｇに対して１３．８Ｌ／ｈｒの速度で溶液中に窒素を攪拌下で吹込みながら４０℃で塩化スルフリル１０．７重量部を７時間かけて滴下した。滴下終了後４０℃にて２時間保温した。２−クロロ−アリルイソチオシアネートの消失および反応の完結をＧＣ分析にて確認した後に、圧力を６６．５ｋＰａとし、内温を２ｈｒかけて８０℃まで昇温後３０分間保温することで溶液中に残存する酸性ガスを留去した。室温まで冷却後、トルエンを減圧留去して２−クロロ−５−クロロメチルチアゾールを得た。得量１３．２重量部、含量７６．４％、収率８６．５％（２−クロロ−アリルイソチオシアネート基準）。
【００２２】
実施例４
攪拌機、温度計、コンデンサー、窒素吹込み口を取り付けた反応容器に含量９１．２％の２−クロロ−アリルイソチオシアネート１０．１重量部およびトルエン１０．７重量部仕込んだ。ここに２−クロロ−アリルイソチオシアネート純分１ｋｇに対して８．３Ｌ／ｈｒの速度で溶液中に窒素を攪拌下で吹込みながら４０℃で塩化スルフリル１０．７重量部を７時間かけて滴下した。滴下終了後４０℃にて２時間保温した。２−クロロ−アリルイソチオシアネートの消失および反応の完結をＧＣ分析にて確認した後に、圧力を６６．５ｋＰａとし、内温を２ｈｒかけて８０℃まで昇温後３０分間保温することで溶液中に残存する酸性ガスを留去した。室温まで冷却後、トルエンを減圧留去して２−クロロ−５−クロロメチルチアゾールを得た。得量１３．１重量部、含量７６．５％、収率８６．３％（２−クロロ−アリルイソチオシアネート基準）。
【００２３】
比較例３
攪拌機、温度計、コンデンサーを取り付けた反応容器に含量９２．４％の２−クロロ−アリルイソチオシアネート１０．０重量部およびトルエン１０．７重量部仕込んだ。４０℃で塩化スルフリル１０．７重量部を６時間かけて滴下した。滴下終了後４０℃にて２時間保温した後に、圧力を徐々に２．７ｋＰａとして酸性ガスおよびトルエンを減圧留去して２−クロロ−５−クロロメチルチアゾールを得た。得量１３．８重量部、含量５５．９％、収率６６．３％（２−クロロ−アリルイソチオシアネート基準）。
【００２４】
実施例５
攪拌機、温度計、コンデンサー、窒素吹込み口を取り付けた反応容器に含量８９．１％の２−クロロ−アリルイソチオシアネート１９０重量部およびトルエン１９７重量部仕込んだ。ここに２−クロロ−アリルイソチオシアネート純分１ｋｇに対して２０．９Ｌ／ｈｒの速度で溶液中に窒素を攪拌下で吹込みながら４０℃で塩化スルフリル１９５重量部を８時間かけて滴下した。滴下終了後４０℃にて１時間保温した。２−クロロ−アリルイソチオシアネートの消失をＧＣ分析にて確認した後に、圧力を６６．５ｋＰａとし、内温を１ｈｒかけて８０℃まで昇温後３０分間保温することで溶液中に残存する酸性ガスを留去した。その後、室温まで冷却して２−クロロ−５−クロロメチルチアゾールのトルエン溶液を得た。得量４３３重量部、含量４３．５％、収率８６．８％（２−クロロ−アリルイソチオシアネート基準）。