(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：【化１】2004522784.tif 000011（式中、Ｒ1は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル又はＣ3-8シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル基を示し、かつ、Ｒ2は、Ｃ1-8アルキル基を示す）のジヒドロピロンを製造するための連続的方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2004522784.tif 000008
（式中、Ｒ1は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル又はＣ3-8シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル基を示し、かつ、Ｒ2は、Ｃ1-8アルキル基を示す）の化合物を、
ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
2004522784.tif 000009
（式中、Ｒ1及びＲ2は先に定義したとおりである）のケトンとアセトアセテートを強塩基の存在下で反応させる工程、及び
ｂ）得られた、式（ＩＶ）：
【化３】
2004522784.tif 000010
（式中、Ｒ3は、Ｃ1-4アルキル又はベンジル基を示す）の化合物を塩基により環化する工程により製造する方法であって、
式（ＩＩ）の化合物を、マイクロリアクター中において、ジアニオン形態のアセトアセテートと連続的に混合及び反応させることを特徴とする方法。
【請求項２】
インターディジタルチャンネル構造体を備えるマイクロリアクターを反応工程ａ）に用いる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（ＩＩ）の化合物を含むエダクトＡの流れ及びジアニオン形態のアセトアセテートを含むエダクトＢの流れを一緒にマイクロリアクターの混合エレメントにおいて連続的に混合し、かつ、液体反応混合物をホールディングキャピラリーに通す請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
キャピラリーが、０．１〜１０ｍの長さ及び０．０５〜５ｍｍの直径を有する請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
１−フェニル−３−ヘキサノンを、工程ａ）における式（ＩＩ）の化合物として使用する請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
工程ａ）において、アセトアセテートを、水素化ナトリウム、ブチルリチウム及びジアルキルアミドリチウムからなる群より選ばれる強塩基少なくとも２当量の存在下で使用する請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
アセトアセテートを式（ＩＩ）の化合物に対して２：１〜１：２のモル比で添加する請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
工程ａ）における反応を−７８〜＋８５℃の温度で行う請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
工程ａ）における反応を１．５〜５ｍｌ／分の全体的流量で行う請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
式（ＩＩ）の化合物の流量と式（ＩＩＩ）の化合物の流量の比が、１：１〜１：２にある請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
反応を、直列又は並列に連絡する複数のマイクロリアクター中において行う請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
チプラナヴィールを製造するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法により得られる５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−２−オンの使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2004522784.tif 000002
【０００３】
（式中、Ｒ1は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル又はＣ3-8シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル基を示し、かつ、Ｒ2は、Ｃ1-8アルキル基を示す）のジヒドロピロンを製造するための改良された方法に関する。
【０００４】
発明の背景
ジヒドロピロンは、薬剤合成における中間生成物として重要である。特に、５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−２−オンは、チプラナヴィール(tipranavir)、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の合成における重要な中間生成物である。式（Ｉ）の化合物及びその製造方法は、当該技術分野において知られており、例えば、ＷＯ９８／１９９９７及び“Journal of Medicinal Chemistry, 1998, Vol. 41, No.18”に記載されている。近年、５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−２−オンのラセミ混合物の製造方法が報告されており、それは、工程ａ）において、メチルアセトアセテートのジアニオンを１−フェニル−３−ヘキサノンと反応させること、及び、その後の工程ｂ）において、得られたβ−ケトエステルをアルカリ加水分解及び酸性化により環化することを含む。この方法は、不連続的に行われ、収率は７２％に達する。
【０００５】
本発明の目的は、ジヒドロピラノンを、高純度で、かつ、従来に比し有意に改良された収率で製造可能な方法を提供することである。
発明の詳細な記載
驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物は、工程ａ）をマイクロリアクター中において連続的に行った場合に、高純度で、かつ、有意に改良された収率で得ることができることを見い出した。
本発明は、従って、一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化２】
2004522784.tif 000003
【０００７】
（式中、Ｒ1は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル又はＣ3-8シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル基を示し、かつ、Ｒ2は、Ｃ1-8アルキル基を示す）の化合物を製造するための、実験室及び工業規模での使用に適する方法であって、
該方法が、ａ）式（ＩＩ）：
【０００８】
【化３】
2004522784.tif 000004
【０００９】
（式中、Ｒ1及びＲ2は先に定義したとおりである）のケトンとアセトアセテートを強塩基の存在下で反応させる工程、及び
ｂ）得られた、式（ＩＶ）：
【００１０】
【化４】
2004522784.tif 000005
【００１１】
（式中、Ｒ3は、Ｃ1-4アルキル又はベンジル基を示す）の化合物を環化する工程により行うものであり、
式（ＩＩ）のケトンを、マイクロリアクター中において、ジアニオン形態のアセトアセテートと連続的に反応させることを特徴とする方法に関する。
【００１２】
本発明の方法に適するマイクロリアクターは、既知のものであり、例えば、“Microreactors; Wolfgang Ehrfeld, Volker Hessel, Holger Lowe; Wiley-VCH; ISBN 3-527-29590-9; Chapter 3 Micromixers”に記載されている。本発明の方法において使用可能なマイクロリアクターは、一般に、ステンレス鋼、ガラス、チタン又は合金からなるハウジング、及び、熱酸化シリコン、銅、アルミニウム、ニッケル、銀、合金、Foturanガラス又は金属被覆プラスチック、ガラス又はセラミック材料のインレー又はインレー構造体を有する。
エダクト流れ(educt current)は、乱流又は層流のいずれで混合してもよいが、好ましくは層流により行う。層流混合に好ましいチャンネル構造体は、一般には、インターディジタル(interdigital)構造体、星型構造体又はウォームタイプミキサーの構造体を含む。本発明の方法に使用可能なタイプのマイクロリアクターは、例えば、Institut fur Mikrotechnik MainzGmbH、Cellular Process Chemistry GmbH又はMikroglas AG社から入手することができる。
【００１３】
特に好ましい本発明の方法においては、インターディジタルチャンネル構造体を備えるマイクロリアクター、最も好ましくはインターディジタルチャンネル構造体を備えるＬＩＧＡタイプ（Lithographie, Galvanoformung, Abformung [lithography, electroforming and moulding]により製造）のマイクロリアクター（例えば、Institut fur Mikrotechnik MainzGmbH製）を、反応工程ａ）において使用する。
特に好ましい方法においては、式（ＩＩ）の化合物を含むエダクトＡの流れ及びジアニオン形態のアセトアセテートを含むエダクトＢの流れを、一緒に、マイクロリアクターの混合エレメントにおいて連続的に混合し、かつ、液体反応混合物を、キャピラリー、特にはホールディングキャピラリーに運ぶ。
【００１４】
また、特に好ましい方法においては、キャピラリーが、０．１〜１０ｍ、好ましくは０．３〜８ｍ、より好ましくは０．５〜６ｍ、更により好ましくは０．８〜４ｍ、最も好ましくは約１ｍの長さを有し、かつ、０．０５〜５ｍｍ、好ましくは０．１〜４ｍｍ、より好ましくは０．３〜３ｍｍ、特に好ましくは約１ｍｍの直径を有する。
特に好ましい方法においては、１−フェニル−３−ヘキサノンを、工程ａ）における式（ＩＩ）の化合物として使用する。
また特に好ましい方法においては、工程ａ）において、アセトアセテートを、二リチウム、一リチウム、一ナトリウム又は二ナトリウム塩の形態で使用する。
特に重要な方法においては、使用する式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物のモル比は、２：１〜１：２、好ましくは１：１〜１：１．５、特に好ましくは１：１〜１：１．２、最も好ましくは約１：１である。
【００１５】
また、特に重要な方法においては、工程ａ）の反応を、−７８〜＋８５℃、好ましくは−４０〜＋５０℃、より好ましくは−３０〜＋２０℃、更により好ましくは−２５〜＋１０℃、特に好ましくは−２０〜０℃、特により好ましくは−１５〜−５℃、最も好ましくは約−１０℃で行う。
また、好ましい方法においては、工程ａ）における反応は、式（ＩＩ）の化合物の流量とアセトアセテートの流量を一緒に足すことにより計算して、１．５〜５ｍｌ／分、好ましくは１．８〜４ｍｌ／分、より好ましくは２〜３．５ｍｌ／分、更により好ましくは約２．５ｍｌ／分の全体的流量で行う。
また、特に好ましい方法においては、式（ＩＩ）の化合物の流量とアセトアセテートの流量との比が、１：１〜１：２、好ましくは１：１．１〜１：１．８、より好ましくは１：１．２〜１：１．５、更により好ましくは約１：１．３にある。
これらの流量を達成するためには、一般には、低振動ポンプ、好ましくは回転ポンプ、好ましくはセラミック回転ポンプ又はＨＰＬＣポンプを用いるのが有利である。この流量は、異なるタイプのリアクターに適用して、最適スペース／時間収率を得ることができる。
【００１６】
また、特に好ましい方法においては、その反応を、直列又は並列に連絡する複数のマイクロリアクター中において行う。
本発明に従って得られる５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−２−オンを用いて、チプラナヴィールを製造するのが好ましい。
本発明において、用語“アルキル”は、炭素原子数１〜８、好ましくは２〜７、より好ましくは３〜６の直鎖又は分枝鎖アルキルを示す。メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル又はネオペンチルが特に好ましい。
用語“アリール”は、炭素原子数６〜１０の芳香族炭化水素基、好ましくはフェニル又はナフチル、より好ましくはフェニルを示し、それは、１又は２以上のアルキル基により置換されていてもよい。
炭素原子数３〜８のシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルが挙げられる。
【００１７】
Ｒ1は、好ましくはフェニルメチル、フェニルエチル又はフェニルプロピル、より好ましくは２−フェニルエチルであり、Ｒ2は、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり、より好ましくはｎ−プロピルである。Ｒ3は、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル又はベンジルであり、より好ましくはエチルである。
金属水素化物、金属オルガニル(organyl)、金属アミド、金属ジアルキルアミド又は金属ヘキサメチルジシラザン(hexamethyldisilazane)を、好ましくは、強塩基として使用する。
金属カチオンの例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム、チタン、珪素、錫及びランタノイドが挙げられ、好ましくはリチウム又はナトリウムであり、最も好ましくはリチウムである。
【００１８】
特に好ましい塩基は、水素化ナトリウム、ジエチルアミドリチウム、ブチルリチウム、ジイソプロピルアミドリチウム、ヘキサメチルジシラザンリチウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウム又はヘキサメチルジシラザンカリウム又はそれらの組み合わせである。原則として、これらの塩基は、２当量又はそれより多く、好ましくは１．８〜３．０当量、特には１．９〜２．５当量用いる。アセトアセテートは、一般には、これらの塩基の存在下で式（ＩＩＩ）のジアニオンの形態にある。
【００１９】
【化５】
2004522784.tif 000006
【００２０】
本発明の方法は、一般に、不活性希釈剤の存在下で行う。好ましい希釈剤は、非極性有機溶剤、例えば脂肪族又は芳香族炭化水素、エーテル又はその混合物である。特に好ましい実施態様においては、希釈剤は、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン又はそれらの混合物からなる群より選択され、特にはテトラヒドロフラン及びジメトキシエタンである。
上記希釈剤に加え、その反応の際には、１種又は２種以上のアミン、例えばジエチルアミン、ジイソプロピルアミン又はテトラメチルエチレンジアミンを含ませることができる。
本発明の方法の利点は、高純度であること、及びジヒドロピラノンの収率が９０％より高く予期せぬものであることにあり、これらは、工程ａ）の連続的マイクロリアクター処理によるものである。式（ＩＶ）の化合物は、更なる精製なしに、マイクロリアクター処理の生成物として更に処理することができる。
以下の実施例により、本発明の方法を更に詳細に説明する。それらは、本発明を限定することを意図するものではなく、手段の単なる例示であることが意図される。
【００２１】
実施例１：５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−２−オン
工程ａ）
８１．９ｇの１−フェニル−３−ヘキサノン及び８４０ｍｌのテトラヒドロフランの混合物Ｉ及び７２．９ｇのエチルアセトアセテート、１１７ｍｌのジエチルアミン及び４５０ｍｌのｎ−ブチルリチウム（ヘキサン（２．５モル）中、３６１ｍｌのテトラヒドロフラン中、−１０℃）の混合物ＩＩを、それぞれ、Institut fur Mikrotechnik MainzGmbH社製の（インターディジタルチャンネル構造体を有するＬｉｇａタイプの）マイクロリアクターへとポンプした。混合物Ｉの体積流れを１ｍｌ／分に設定し、かつ、混合物ＩＩの体積流れを１．１ｍｌ／分に設定した。生成物の溶液を、キャピラリー（長さ１ｍ、直径１ｍｍ）に通し、その後、飽和塩化アンモニウム溶液／塩化水素酸溶液（ｐＨ５〜６）中に取り入れた。
【００２２】
工程ｂ）
工程ａ）で得られた粗β−ケトエステル１４０ｇを、２００ｍｌのメタノール（５〜１０℃）中に取り入れた。固形水酸化カリウムを、５〜１０℃で撹拌しながら添加し、その後、混合物を約１５時間周囲温度で撹拌した。メタノールを蒸留除去し、残留物を５００ｍｌの水と混合した。それを２００ｍｌのトルエンで２回抽出した。有機相を分離除去した後、更なる４００ｍｌの新鮮なトルエンを水性相に添加した。これを、濃硫酸で酸性化して、ｐＨ１．９とした。水性相を分離除去し、有機相を水で３回以上抽出した。有機相を減圧下（６０ミリバール）で４０℃で蒸発させて乾燥物とした。粗生成物を２００ｍｌのトルエン（６０℃）中に溶解し、その後ろ過した。２００ｍｌのｎ−オクタンをろ液に対して、撹拌しながら４０℃でゆっくりと滴下した。それに５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−２−オン結晶を播種し、かつ、約１５時間周囲温度で撹拌した。４００ｍｌのｎ−オクタンを、得られた結晶塊に滴下し、それをその後０〜５℃に冷却した。０〜５℃で約１時間の撹拌後、結晶を吸引ろ過し、ｎ−オクタンで洗浄し、乾燥した。収率は９２％であった。
実施例１と同様にして、以下の表に記載する条件下でマイクロリアクター中において工程ａ）を行うことにより５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−２−オンを製造した：
【００２３】
【表１】
2004522784.tif 000007
【国際公開パンフレット】
2004522784.tif 000012
2004522784.tif 000013
2004522784.tif 000014
2004522784.tif 000015
2004522784.tif 000016
2004522784.tif 000017
2004522784.tif 000018
2004522784.tif 000019
2004522784.tif 000020
2004522784.tif 000021
2004522784.tif 000022
2004522784.tif 000023
【国際調査報告】
2004522784.tif 000024
2004522784.tif 000025
2004522784.tif 000026
2004522784.tif 000027
2004522784.tif 000028
2004522784.tif 000029
2004522784.tif 000030
2004522784.tif 000031
2004522784.tif 000032
2004522784.tif 000033