(57)【要約】本発明は、重合体溶液を製造し、その重合体溶液にポロジェンを添加し、水で重合体を前記重合体溶液から沈澱させ、次いで溶媒とポロジェンを前記重合体材料から除くことを含んでなる連続気泡重合体材料の製造方法に関し、前記水が結晶水の形態でありそして前記結晶水が前記ポロジェンに結合していて、前記ポロジェンが糖水和物であることによって前記沈澱が均質になることを特徴とする製造方法に関する。本発明はさらに連続気泡重合体材料、糖水和物及び重合体溶液からなる混合物、設計された材料、及びそれらの使用に関する。【選択図】図２
2004522823.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
重合体溶液をつくり、その重合体溶液にポロジェンを添加し、水で重合体を前記重合体溶液から沈澱させ、次いで溶媒とポロジェンを前記重合体材料から除くことを含んでなる連続気泡重合体材料の製造方法であって；前記水が結晶水の形態でありかつ前記結晶水が前記ポロジェンに結合しており、そして前記ポロジェンが糖水和物であることによって前記沈澱が均質になることを特徴とする製造方法。
【請求項２】
前記糖水和物を前記重合体溶液に添加すると、チキソトロピー性混合物が形成されることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
溶媒とポロジェンの前記除去が水を使用して行われることを特徴とする請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記重合体が、ポリウレタン、ポリウレタン尿素又はポリ尿素であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一つに記載の製造方法。
【請求項５】
前記糖水和物が、糖１水和物例えばグルコース１水和物もしくはマルトース１水和物であるか、又は糖２水和物であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一つに記載の製造方法。
【請求項６】
前記重合体が生物分解性であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一つに記載の製造方法。
【請求項７】
前記重合体が、加水分解反応によってもしくは酵素の作用を受けている間、機械的特性をゆるめて、排泄されるか又は代謝される程度まで分解されるほどの量のエステル基を含有していることによって生物分解性であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一つに記載の製造方法。
【請求項８】
安定化された混合物の設計を含み、その安定化された混合物が、結合結晶水を有する前記ポロジェンを前記重合体溶液に添加したときに形成されることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一つに記載の製造方法。
【請求項９】
連続気泡構造を有しかつ請求項１〜８のいずれか一つに記載の方法によって製造されることを特徴とする連続気泡重合体材料。
【請求項１０】
連続気泡ネットワークを有することを特徴とする請求項９に記載の連続気泡重合体材料。
【請求項１１】
均質でかつ局部沈澱のみならず塊のないことを特徴とする請求項９又は１０に記載の連続気泡重合体材料。
【請求項１２】
剛性又は硬質の構造を有することを特徴とする請求項９〜１１のいずれか一つに記載の連続気泡重合体材料。
【請求項１３】
全多孔度が９０％を超えることを特徴とする請求項９〜１２のいずれか一つに記載の連続気泡重合体材料。
【請求項１４】
ポリウレタン、ポリウレタン尿素又はポリ尿素であることを特徴とする請求項９〜１３のいずれか一つに記載の連続気泡重合体材料。
【請求項１５】
共有結合するための第二級官能基を含有していることを特徴とする請求項９〜１４のいずれか一つに記載の連続気泡重合体材料。
【請求項１６】
加水分解可能なエステル基を有する重合体で構成されていることを特徴とする請求項９〜１５のいずれか一つに記載の連続気泡重合体材料。
【請求項１７】
ポリウレタン、ポリウレタン尿素又はポリ尿素製であり、連続気泡構造、連続気泡ネットワークを有し、そして請求項１〜８のいずれか一つに記載の方法で製造できることを特徴とする連続気泡重合体材料。
【請求項１８】
均質でかつ局部沈澱のみならず塊のないことを特徴とする請求項１７に記載の連続気泡重合体材料。
【請求項１９】
剛性又は硬質の構造を有することを特徴とする請求項１７又は１８に記載の連続気泡重合体材料。
【請求項２０】
全多孔度が９０％を超えることを特徴とする請求項１７〜１９のいずれか一つに記載の連続気泡重合体材料。
【請求項２１】
共有結合するための第二級官能基を有することを特徴とする請求項１７〜２０のいずれか一つに記載の連続気泡重合体材料。
【請求項２２】
加水分解可能なエステル基を有する重合体で構成されていることを特徴とする請求項１７〜２１のいずれか一つに記載の連続気泡重合体材料。
【請求項２３】
前記糖水和物と前記重合体溶液を含有する混合物であって、請求項１〜８のいずれか一つに記載の製造方法で得られることを特徴とする混合物。
【請求項２４】
請求項９〜２２のいずれか一つに記載の連続気泡重合体材料で構成されていることを特徴とする設計された材料。
【請求項２５】
材料の厚さを、薄膜の厚さから１０ｃｍの厚さまで変えることができることを特徴とする請求項２４に記載の設計された材料。
【請求項２６】
請求項９〜２２のいずれか一つに記載の連続気泡重合体材料の使用、又は請求項１〜８のいずれか一つに記載の製造方法で得られる連続気泡重合体材料の使用であって、
例えば薄膜、成形体、移植体、パイプ、
例えば円板体などの骨への充填物、例えば、骨組織、半月板などの置換に用いる顆粒の形態の合成骨置換体、
例えば血管の置換に使用するパイプ、腱及び／又は神経又は他の生物組織の増殖／再生に使うガイダンス、
創傷の治療に関連する、創傷治癒のためのドレッシング、増殖因子などのキャリア、人工皮膚、又は
例えば自原的、同種異系及び異種のとりわけ幹細胞、線維芽細胞、骨芽細胞、骨細胞、軟骨芽細胞、軟骨細胞のためのマトリックス／スカフォルド、又は腱及び／又は神経又は他の生物組織を増殖し／再生するのに使うマトリックス／スカフォルド、
を製造するための使用であることを特徴とする使用。
【請求項２７】
例えば薄膜、成形体、移植体、パイプ、
例えば円板体などの骨への充填物、例えば骨組織、半月板などの置換に用いる顆粒の形態の合成骨置換体、
例えば血管の置換に使用するパイプ、腱及び／又は神経又は他の生物組織を増殖し／再生するのに用いるガイダンス、
創傷の治療に関連して、創傷治癒のためのドレッシング、増殖因子などのキャリア、人工皮膚、又は
例えば、自原的、同種異系及び異種のとりわけ幹細胞、線維芽細胞、骨芽細胞、骨細胞、軟骨芽細胞、軟骨細胞のためのマトリックス／スカフォルド、又は腱及び／又は神経又は他の生物組織を増殖し／再生するのに使うマトリックス／スカフォルド、
を製造するための使用であることを特徴とする請求項２４又は２５に記載の設計された材料の使用。
【請求項２８】
設計された材料を製造するための請求項２３に記載の混合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、重合体溶液を製造し、その重合体溶液にポロジェン（ｐｏｒｏｇｅｎ）を添加し、次に重合体を、水によって、前記重合体溶液から沈澱させ、次いで溶媒とポロジェンを前記重合体材料から除くことを含んでなる連続気泡重合体材料の製造方法に関する。本発明は、さらに連続気泡重合体材料、前記方法で得られる混合物、前記多孔性重合体材料を含有する設計された材料、並びに前記多孔性重合体材料、前記混合物及び前記設計された材料の使用に関する。
【０００２】
さらに、本発明は糖水和物と重合体溶液を含んでなる混合物、及び設計された材料を製造するための前記混合物の使用に関する。
【０００３】
従来の技術
重合体溶液と細孔生成充填剤の混合物を製造し、次に浸出剤を添加することによって前記充填剤を浸出させて、重合体を固体状態にすることによって多孔性重合体材料を製造することは早くから知られている。このような方法の一例は米国特許第４２４２４６４号に開示されており、浸出剤を添加すると使用材料が凝固し、そしてその浸出剤を使用して例えば塩又は糖の粒子を使用材料から浸出させることからなる多孔性材料の製造方法が記述されている。医療移植体に関する別の製造方法が、国際特許願第ＷＯ  Ａ２，９９４７０９７号に記述されている。これらの医療移植体は、生物分解性の連続気泡発泡体からなり、泡の中に溶解している水溶性粒子、例えばグルコースを洗い出すことによって細孔が形成される。さらに米国特許第３６４４２３３号には、微細孔性シート構造体を製造するとき、細孔をつくるために、結晶水を含有する塩を使用することが開示されている。
【０００４】
初期の製造方法で得られる多孔性材料は、その材料が、不充分でかつ不連続の細孔の構造を有しているとか又は加工するのに適切でないという各種の弱点をかかえている。このような弱点は、初期の製造法では多孔性材料の製造を充分に制御できないことによって直接もたらされ、初期の製造方法は、不均質性、塊の生成、局部沈澱などの問題をかかえている。
【０００５】
発明の説明
我々は、連続気泡重合体材料の新しい製造方法を開発した。そしてその方法は、重合体を、水で、重合体溶液から均質に沈澱させることからなる方法であり、その水は、糖水和物であるポロジェンに結合した結晶水の形態で、前記重合体溶液に添加される。
【０００６】
本発明は、連続気泡重合体材料の製造方法に関し、その方法は重合体溶液を製造し、その重合体溶液にポロジェンを添加し、次に重合体を、その重合体溶液から水で沈澱させ、次いで溶媒とポロジェンを前記重合体材料から除くことからなり、前記水が結晶水の形態でありかつ前記結晶水が前記ポロジェンに結合しており、そして前記ポロジェンが糖水和物であることによって前記沈澱が均質になることを特徴とする方法である。
【０００７】
前記方法によって、連続気泡重合体材料が得られ、その重合体材料は、内部が接続された細孔すなわち連続細孔構造をもっている。糖水和物であるポロジェンに結合している結晶水を添加することによって、水を使用して、前記重合体を重合体溶液から非常に均質に沈澱させることができることが分かったのである。さらに、前記糖水和物を重合体溶液に添加すると生成する混合物はチキソトロピー性であることも分かった。前記ポロジェンは結晶性の糖水和物であり適切に微粉砕され、重合体溶液に接触することによって、結晶水なしの結晶変態に変化する。前記ポロジェンは、重合体溶液と接触すると、結合している結晶水を溶媒中に放出し、溶媒相中の水の量を増やして、重合体を、添加したポロジェンのまわりに沈澱させる。さらに、前記ポロジェンが結晶水なしの結晶変態に変化するのに時間がかかるので、この時間は粒子のできるだけ均質な懸濁液を得るために利用される。前記ポロジェンが結晶水なしの結晶変態に変化するのにかかる時間は制御することができる。水が重合体溶液全体に対して最も均質に加えられる、粒子の均質な懸濁液内で、結晶の変換が起こる。さらに、重合体が沈澱する速度は、重合体溶液中の重合体の比率及びポロジェンの添加量を選択することによって制御することができる。したがって、上記方法で得られる連続気泡重合体材料は均質であり、塊や局部沈澱がない。
【０００８】
さらに、上記方法で得られる連続気泡重合体材料は、多孔度が非常に高くかつ内部が接続された細孔を有する均質な多孔性固体物質（ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ  ｐｏｒｏｕｓ  ｓｏｌｉｄ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）である。
【０００９】
得られた連続気泡重合体材料が「固体物質」であるということは、その連続気泡重合体材料が剛性又は硬質の構造であることを意味する。その連続気泡重合体材料は、通常の作用に暴露されたときに、その剛性又は硬質の構造によって、その物理的構造が維持される。
【００１０】
例えば、諸実施例の連続気泡重合体材料に、９０％を超える全多孔度が得られた。さらに、図１と２に示す写真に、連続気泡重合体材料の連続気泡構造を明確に見ることができる。なおこれらの写真は走査電子顕微鏡法で撮ったものである。その連続気泡重合体材料が、内部が接続された細孔を有する多孔度の高い繊維構造を、内部にもっていることも、図１と２に見ることができる。また、その連続気泡構造は、その連続気泡重合体材料中に糖又は溶媒が含まれていないことによっても維持されている。さらに、流延された薄膜が、流延された厚い流延体と同じ細孔の形を有していることも分かった。
【００１１】
前記方法で得られる前記連続気泡重合体材料は、例えば均質でかつ塊や局部沈澱がないことによって、その剛性又は硬質の構造及びその物理構造を維持する特徴を有し、その連続気泡重合体材料が非常に高い多孔度でありかつ細孔の内部が接続されているにもかかわらず、品質が非常に優れていることが分かった。
【００１２】
結合結晶水を有する前記ポロジェンが前記重合体溶液に添加された時に生成する混合物は、しばらくして結晶変換が起こったとき、重合体が沈澱することによって安定化されてゲルが生成する。その混合物がゲル化するということは実用性が高い。というのは、ゲル化した混合物したがって重合体材料が、その重合体材料の最終の多孔度又は剛性が影響を受けることなしに形成されるからである。そのゲル化混合物のチキソトロピー特性は、それを流延する前にゲル化させるので有利であり、そして厚い流延体を流延するときに非常に適している。さらに、その安定化されたゲル化混合物は、不均質な混合物でありしかもまだ細孔を含有していないが、例えば三次元の流延又は別の加工、例えば射出成形、型成形、押出し、コーティング、カレンダリングなど、又は熱可塑性物質と関連して利用できる別の方法によって設計するのに適している。安定化された混合物が所望の形態に設計されるか又は成形されると、溶媒とポロジェンは、例えば水を添加することによって除去されて、相変換が行われ、細孔構造が形成される。溶媒とポロジェンが、水を添加することによって除去されるとき、水は安定化された混合物の多孔構造を適切に通過し、その結果、残りのすべての溶媒とポロジェンが除去される。このようにして、連続気泡ネットワークを有する連続気泡重合体材料が形成される。その連続気泡重合体材料は次に乾燥することができる。その連続気泡重合体材料の細孔の大きさは、ポロジェンの粒径及び重合体溶液中の重合体の濃度を選択することによって制御することができる。糖水和物の量、糖水和物の結晶の大きさ及び重合体の比率を変えることによって、ゲル化時間及び最終の重合体材料の多孔度と剛性を制御することができる。
【００１３】
さらに、ポロジェンとしての糖水和物、そのポロジェンの粒径、ポロジェンの量、結晶水の量、重合体溶液中の重合体及び／又は重合体の比率を選ぶことによって、連続気泡重合体材料がどのような特徴をもつべきかを、前記方法によって、予め制御することができる。
【００１４】
前記重合体は、例えばポリウレタン、ポリウレタン尿素又はポリ尿素でもよい。さらに、水溶性でなければならない溶媒は、とりわけ重合体の選択に対応して選ばれ、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）がある。
【００１５】
前記ポロジェンは、糖水和物から選択され、水溶性でなければならないが、前記重合体を溶解する溶媒に可溶性であってはならない。さらに、前記ポロジェンは結晶水によって結晶を形成し、そして前記ポロジェンは、糖水和物例えば糖１水和物又は糖２水和物、例えばグルコース１水和物又はマルトース１水和物である。
【００１６】
先に述べたように、前記溶媒とポロジェンは、例えば水を添加することによって除くことができ、その結果、相変換が行われて、細孔構造が形成される。
【００１７】
さらに、前記方法は、結合結晶水を有する前記ポロジェンを前記重合体溶液に添加することによって混合物をつくることを含み、これは例えば高速で撹拌しながら行われる。前記混合物はチキソトロピー性混合物である。連続気泡重合体がどのような特徴をもつべきかを予め制御できるのと同様に、ポロジェンとしての糖水和物、ポロジェンの粒径、ポロジェンの量、結晶水の量、重合体溶液内の重合体及び／又は重合体比率を選ぶことによって前記混合物の特徴、例えば粘度を制御することもできる。
【００１８】
本発明の別の実施態様は、前記糖水和物を前記重合体溶液に添加して、チキソトロピー性混合物をつくる前記製造方法に関する。
【００１９】
本発明のさらに別の実施態様は、水を使用して、溶媒とポロジェンの前記除去が行われる前記製造方法に関する。前記除去を行うのに使用される水は、例えば任意の形態の状態調整剤、例えばエタノール、亜鉛などを含有していてもよい。
【００２０】
本発明の別の実施態様は、前記重合体がポリウレタン、ポリウレタン尿素又はポリ尿素である前記製造方法に関する。
【００２１】
本発明のさらに別の実施態様は、前記糖水和物が、糖１水和物、例えばグルコース１水和物もしくはマルトース１水和物、又は糖２水和物などである前記製造方法に関する。
【００２２】
本発明のさらに別の実施態様は、前記重合体が生物分解性である前記方法に関する。前記重合体は、それが、加水分解反応によって又は酵素の作用によって、機械的特性をゆるめて排泄されるか又は代謝される程度まで分解されるほどの量のエステル基を含有していることによって生物分解性である。重合体を選択することによって、分解時間が数ヶ月から数年間まで異なる連続気泡重合体材料を得ることができる。
【００２３】
本発明のさらに別の実施態様は、結合結晶水を有する前記ポロジェンが前記重合体溶液に添加されるときに形成される安定化された混合物を設計することを含む前記方法に関する。前記設計は、その最も広い範囲で行うべきであり、例えば、三次元の流延又は別の加工例えば射出成形、型成形、圧縮、押出し、コーティング、カレンダリングによる加工である。さらに前記設計は、前記混合物に異なる粘度を要求する方法で達成することができる。ポロジェンとしての糖水和物、ポロジェンの粒径、ポロジェンの量、結晶水の量、重合体溶液内の重合体及び／又は重合体の比率を選ぶことによって、前記混合物は異なる速度でゲル化することができる。これらの選択によって、その形態をゲル化後に保持する非常に有用な特徴も制御することができる。前記混合物は、この特徴を有していることを示しており、その混合物がその形態を維持又は保持する程度まで、要求に適合させることができる。
【００２４】
また、本発明は、本明細書に記載の方法で製造できる連続気泡重合体材料に関する。
【００２５】
本発明の実施態様は、連続気泡構造を有する連続気泡重合体材料に関する。
【００２６】
本発明の別の実施態様は、連続気泡ネットワークを有する連続気泡重合体材料に関する。
【００２７】
本発明のさらに別の実施態様は、均質でありかつ局部沈澱のみならず塊のない連続気泡重合体材料に関する。
【００２８】
本発明の別の実施態様は、剛性の又は硬質の構造を有する連続気泡重合体材料に関する。
【００２９】
本発明の実施態様は、全多孔度が９０％を超える連続気泡重合体材料に関する。
【００３０】
本発明のさらに別の実施態様は、ポリウレタン、ポリウレタン尿素、又はポリ尿素製である連続気泡重合体材料に関する。
【００３１】
さらに別の実施態様では、前記連続気泡重合体材料は、共有化学結合を行うための第二級官能基、例えば第二級のヒドロキシル基、アミン基、カルボキシル基及び／又はチエニル基を有し、その官能基に、生物活性物質が、可逆的又は不可逆的に共有結合することができる。第二級官能基を含有する連続気泡重合体材料の例は、スウェーデン特許願第Ａ０００４９２４−７号に見られる。なおこの特許願は全体を本明細書に援用するものである。
【００３２】
さらに別の実施態様の前記連続気泡重合体材料は、加水分解可能のエステル基を有する重合体で構成されている。さらに、その連続気泡重合体材料は、前記エステル基が加水分解した後、２０００ダルトン未満のフラグメントが得られるような距離を互いにとったエステル基を有する重合体で構成され、そのフラグメントは人体又は動物体から排泄することができる。得られるフラグメントは、１０００ダルトン未満が好ましい。
【００３３】
本発明は、さらに、前記糖水和物と前記重合体溶液を含有する混合物に関する。不均質な混合物であってまだ細孔を含有していない前記混合物は、結合結晶水を有する糖水和物が前記重合体溶液に添加されると、重合体が沈澱し、ゲルが生成することによって安定化される。また、前記混合物はチキソトロピー性混合物である。さらに前記混合物は、本明細書に記載の方法に含まれている。
【００３４】
また、本発明は、先に述べたように、設計されたか又は加工された、設計された材料に関し、そしてその設計された材料としては、例えば薄膜、成形体又は流延体、移植体、パイプなどがある。前記設計された材料は、本明細書に記載されている連続気泡重合体材料で構成されている。さらに、前記設計された材料は、前記重合体が先に述べたように生物分解性であることによって、人体又は動物体の中で又はこれらと接触して生物分解性である。重合体を選択することによって、分解時間を数ヶ月から数年間まで変えることができる設計された材料を得ることができる。
【００３５】
別の実施態様は、材料の厚さを、薄膜の厚さから１０ｃｍの厚さまで変えることができる前記設計された材料に関する。
【００３６】
前記混合物はチキソトロピー性であるので、連続気泡重合体材料を設計する際、薄膜の厚さから１０ｃｍの厚さまで変えることができる厚さまで注入することができ、すなわち、薄膜と１０ｃｍまでの厚さの流延体とこれらの厚さの間の厚さを有するあらゆる流延体を得ることができる。
【００３７】
さらに本発明は、例えば薄膜、成形体、移植体、パイプなどとしての、本明細書に記載されている連続気泡重合体材料の使用に関する。前記連続気泡重合体材料は、例えば円板体などの骨への充填物；例えば骨組織、半月板などを置換するのに使用する顆粒の形態の合成骨置換体；例えば血管を置換するのに使用するパイプ、腱及び／又は神経又は他の生物組織を増殖／再生させるのに使用するガイダンス（ｇｕｉｄａｎｃｅ）；創傷の治療に関連する創傷治癒のためのドレッシング、成長因子などのキャリア、人工皮膚；例えば自原的な（ａｕｔｏｇｅｎｏｕｓ）、同種異系の（ａｌｌｏｇｅｎｏｕｓ）及び異種（ｘｅｎｏｇｅｎｏｕｓ）のとりわけ幹細胞、線維芽細胞、骨芽細胞、骨細胞、軟骨芽細胞、軟骨細胞に用いるマトリックス／スカフォルド（ｓｃａｆｆｏｌｄ）；又は組織例えば腱及び／又は神経又は他の生物組織の増殖／再生に用いるマトリックス（スカフォルド）として使用することができる。
【００３８】
また前記使用は、本明細書に記載されている方法によって得られる連続気泡重合体材料及び本明細書に記載されている設計された材料に関連している。
【００３９】
組織の増殖（もしくは成長）又は再生に使用するマトリックス／スカフォルドは、以下の特性を有していることが理想的である。すなわち（ｉ）細胞を増殖させ、栄養素や代謝廃物を流動輸送するための相互に接続された細孔ネットワークによる三次元の高い多孔度；（ｉｉ）生体外及び／又は生体内で内部増殖する細胞／組織に整合する制御可能な分解と吸収の速度による生物適合性と生物吸収性；（ｉｉｉ）細胞が付着し、増殖しそして分化するために適切な表面の化学的性質；及び（ｉｖ）移植部位における組織の機械的特性に整合する機械的特性である。
【００４０】
また本発明は、本明細書に記載されている設計された材料を製造するのに使用する、本明細書に記載の混合物の使用に関する。
記載されている諸実施例は、本発明を限定するものではない。
図面の簡単な説明
図１は、走査電子顕微鏡法を利用して撮った連続気泡重合体材料の写真である。なお、写真中の１．０ｃｍは１４．８μｍの連続気泡重合体材料に相当する。
図２は、走査電子顕微鏡法を利用して撮った連続気泡重合体材料の写真である。なお写真中の１．０ｃｍは１４．８μｍの連続気泡重合体材料に相当する。
【００４１】
実施例
材料と方法
グルコース１水和物はドイツ、ダルムシュタット所在のＡｐｐｌｉｃｈｅｍから入手したが生物グレードの品質のものであった。ＤＭＦ〔アンヒドロスカン（ａｎｈｙｄｒｏｓｃａｎ）〕は、アイルランド、ダブリン所在のＬＡＢＳＣＡＮから入手したがＨＰＬＣ品質のものであった。ＭＤＩはドイツ、レバークーセン所在のＢａｙｅｒ  ＡＧから入手し、ポリカプロラクトンジオールは、イングランド、ウォーリントン所在のＳｏｌｖａｙ  Ｉｎｔｅｒｏｘ  ＬＴＤから入手した。その外の化学薬剤はすべてＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｆｌｕｋａから入手した分析試薬品質のものであった。
【００４２】
ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ  ＶＨ  ３００ＭＨｚ装置に記録した。硫黄含量は、スウェーデン、ウプサラのＭｉｋｒｏ  Ｋｅｍｉ  ＡＢのＬＥＣＯ  ＳＣ−４３２  Ｓｕｌｐｈｕｒ  Ａｎａｌｙｓｅｒで分析した。
【００４３】
実施例１
連続気泡重合体材料の製造
ａ）重合体の製造
ポリカプロラクトンジオール〔Ｍｎ＝５３０〕をジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）（ＮＣＯ：ＯＨ＝２：１）と反応させてプレポリマーを製造した。前記プレポリマーを、１，３−ジアミノプロパンによって連鎖延長することによって、重合体（繊維重合体）を製造した。その繊維重合体の分子量は、ＰＥＯ標準に対してＤＭＦ−ＬｉＣｌを用いるＳＥＣ（「サイズ除外クロマトグラフィー」）で推定して、１１３０００であることが分かった。
【００４４】
ｂ）連続気泡重合体材料の製造
ＤＭＦに溶解したポリウレタン尿素（９重量％）の繊維重合体１００ｇをグルコース１水和物７５ｇに添加し、それら成分を約３０秒間、高速で混合した。この場合、ふるい分けして得た近似粒径が０〜６００μｍのグルコース１水和物を使用した。得られた低粘度の混合物を流延して厚さ２ｍｍの薄膜にした。次いでその薄膜をゲル化させた。さらに２分間経過したとき、その混合物は粘稠になり始め、そして２．５分後に、その混合物をガラス板状に流して厚さを５〜７ｃｍにした。すなわち厚さが５〜７ｃｍの流延体が得られた。その混合物は、それ以上に流動することなくむしろその形態を維持する粘稠性をもっていた。３分以上経過したとき、その混合物はゲル化した。すなわち重合体が完全に沈澱した。連続気泡重合体材料の両方の流延試料すなわち薄膜と流延体を、約１０分間放置した後、ぬるい湯（約４０℃）に入れた。その薄膜はすぐに、ガラス板から外すことができた。その流延体は、翌日迄すなわち約２４ｈｒ水中に放置し、撹拌して残っている封入された糖を除くことができた。
【００４５】
図１は、走査電子顕微鏡法を利用して撮った写真を示し、実施例１で得た連続気泡重合体材料の細孔の大きさを示し、写真の１．０ｃｍは連続気泡重合体材料の１４．８μｍに相当する。実施例１で得た連続気泡重合体材料にグルコースとＤＭＦは封入されていなかった。このことは１ＨＮＭＲによって分かった。
【００４６】
実施例２
連続気泡重合体材料の製造
繊維重合体を実施例１ａ）にしたがって製造した。さらに、実施例１と同じ方式で、ポリウレタン尿素の繊維重合体１００ｇ（１２重量％）をＤＭＦとグルコース１水和物７５ｇに溶解した。そのグルコース１水和物はふるいわけを行って得た粒径が１５０〜２５０μｍのものを使用した。この場合の混合物は実施例１の場合と比べて速くゲル化した。実施例２の連続気泡重合体材料の細孔の大きさは、糖の粒子が小さいので小さい（図２参照）。また、実施例２の連続気泡重合体材料は、溶液中の重合体の比率が大きいので一層剛性である。より速くゲル化することが必要な場合、重合体の比率を、例えば１８重量％まで増大することができる。このように増やすと、生成する連続気泡重合体材料に、より大きい剛性を付与する。
【００４７】
図２は走査電子顕微鏡法を利用して撮った写真を示し、実施例２で得た連続気泡重合体材料の細孔の大きさを示し、その写真の１．０ｃｍは連続気泡重合体材料の１４．８μｍに相当する。実施例２で得た連続気泡重合体材料にグルコースとＤＭＦは封入されていなかった。このことは１ＨＮＭＲで分かった。
【００４８】
実施例１と２では、ほとんど１００％連続した気泡構造を有する連続気泡重合体材料が得られた。また、その連続気泡重合体材料には、グルコース又はジメチルホルムアミドが全く含有されていなかった。また、その連続気泡構造は、走査電子顕微鏡法を利用して撮った図１と２の写真によって裏付けられている。また、これら連続気泡重合体材料の全多孔度は非常に高く、すなわち実施例１と２の両者ともに９０％を超えている。連続気泡重合体材料の多孔度は、ボイドの容積を測定し、既知重量の対称試料の容積を計算することによって推定することができる。さらに、例えば実施例１の薄膜と流延体が示すように、流延された薄膜が流延された厚い流延体と同じ形態の細孔を有していることも分かった。
【００４９】
実施例１と２それぞれで得た連続気泡重合体材料の物理データを以下に示す。
2004522823.tif 000003
【００５０】
実施例３
ベンジルペニシリンをカップリングされた連続気泡重合体材料の製造
ａ）第二級ＯＨ基を有する重合体の製造
ポリカプロラクトンジオール（Ｍｎ＝５３０）をジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）（ＮＣＯ：ＯＨ＝２：１）と反応させてプレポリマーを製造した。そのプレポリマー３０．４６ｇをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１３３．６ｍｌ（すなわちＤＭＦ全量の７０％）に溶解することによって、重合体（繊維重合体）を製造した。その混合物を、透明溶液が得られるまで、約２０分かけて、窒素雰囲気下で撹拌した。１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン２．７ｇとジブチルアミン０．０７９ｇをＤＭＦ５７．３ｍｌ（すなわち残りのＤＭＦ）に溶解した。前記溶解したプレポリマーの撹拌速度を上げて、アミンとＤＭＦの上記混合物を同時に添加したところ、粘度がかなり上昇することがみとめられた。
【００５１】
製造された重合体「ＰＯＬ  ４０４０」は重合体１ｇ当たり０．８８ｍｍｏｌの第二級ＯＨ基をもっている。
【００５２】
その重合体の分子量を、ＰＥＯ標準に対してＤＭＦ−ＬｉＣｌを使用するＳＥＣ（サイズ排除クロマトグラフィー）で推定した結果、６８５００であることが分かった。
【００５３】
ｂ）連続気泡重合体材料の製造
連続気泡重合体材料を実施例１ｂにしたがって製造した。
ｃ）上記ステップｂ）で得た連続気泡重合体材料に対するベンジルペニシリンのカップリング
連続気泡重合体材料（いわゆる発泡体、この場合ＯＨ−重合体発泡体）の形態のステップｂ）で得た生成物０．９ｇに対して、ベンジルペニシリン０．７３ｇ（約２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（水溶性カルボジイミド）０．４２ｇ（２．２ｍｍｏｌ）、触媒量のジメチルアミノピリジン、及び溶媒としての蒸留水１０ｍｌを添加した。添加物はすべて、溶解し、上記連続気泡重合体材料（ＯＨ−重合体の発泡体）によって吸収された。その反応混合物を光から守って３日間放置し、次にその連続気泡重合体材料を水とエタノールで数回洗浄した後、減圧乾燥した。
【００５４】
硫黄の分析結果は、連続気泡重合体材料の形態の１ｇ重合体当たり０．０３８ｍｍｏｌのＯＨ基がベンジルペニシリンと結合していることを示した。これは１ｇ重合体当たり１２．４ｍｇのベンジルペニシリンに相当する。
【００５５】
連続気泡重合体材料の形態の実施例１で得た生成物約１ｇを使用して別の実施例を行った。この実施例は、その外のことは直前に述べた実施例と主に同一であり、すなわち、連続気泡重合体材料（いわゆる発泡体、この場合ＯＨ−重合体の発泡体）の形態の実施例１で得た生成物約１ｇに対して、ベンジルペニシリン０．７３ｇ（約２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（水溶性カルボジイミド）０．４２ｇ（２．２ｍｍｏｌ）、触媒量のジメチルアミノピリジン及び溶媒としての蒸留水１０ｍｌを添加した。添加物はすべて溶解して、前記連続気泡重合体材料（ＯＨ−重合体の発泡体）に吸収された。その反応混合物を光から守って３日間放置し、次に、その連続気泡重合体材料を、水とエタノールで数回、慎重に洗浄した後、乾燥した。
【００５６】
硫黄を分析した結果、上記重合体材料は０．１４６重量％の硫黄を含有していたが、これは１．４６重量％のベンジルペニシリンに相当し、その重合体材料のＯＨ基の５％がベンジルペニシリンに結合していることに等しい。
【００５７】
ｃ）の上記別の実施例で得た重合体材料を、未処理の重合体材料すなわちベンジルペニシリンをカップリングされていない重合体材料と、ベンジルペニシリン感受性種の細菌〔ミクロコッカス・ルテウス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｌｕｔｅｕｓ）ＡＴＣＣ９３４１〕による「生体外」試験で比較した。上記別の実施例で得た重合体材料は、細菌が増殖しない透明領域を示し、そして未処理の重合体材料には、細菌に対する影響は全くみとめられなかった。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】走査電子顕微鏡法を利用して撮った連続気泡重合体材料の写真である。
【図２】走査電子顕微鏡法を利用して撮った連続気泡重合体材料の写真である。
【図１】
2004522823.tif 000004
【図２】
2004522823.tif 000005
【国際公開パンフレット】
2004522823.tif 000006
2004522823.tif 000007
2004522823.tif 000008
2004522823.tif 000009
2004522823.tif 000010
2004522823.tif 000011
2004522823.tif 000012
2004522823.tif 000013
2004522823.tif 000014
2004522823.tif 000015
2004522823.tif 000016
2004522823.tif 000017
2004522823.tif 000018
2004522823.tif 000019
2004522823.tif 000020
2004522823.tif 000021
2004522823.tif 000022
2004522823.tif 000023
2004522823.tif 000024
2004522823.tif 000025
2004522823.tif 000026
2004522823.tif 000027
2004522823.tif 000028
2004522823.tif 000029
【国際調査報告】
2004522823.tif 000030
2004522823.tif 000031
2004522823.tif 000032
2004522823.tif 000033
2004522823.tif 000034