(57)【要約】本発明は、式(Ｉ)で示される置換シクロヘキサン誘導体、該誘導体の製造方法、ならびに、特に心臓血管疾患、泌尿生殖路疾患および脳血管疾患を予防および／または処置するための医薬品における該誘導体の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式(Ｉ)で示される化合物ならびにその塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物：
【化１】
2004522716.tif 000163
{式中、
Ｍは、基-Ｎ(-Ｒ1)-または酸素原子-Ｏ-であり、
Ａは、基-Ｃ(=Ｏ)-または基-ＣＨ2-または化学結合であり、
Ｄは、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリーレンまたはフェニレン[これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]であり、
Ｒ1は、水素、ベンジル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、場合によりベンゾ縮合した(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル[ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、アミノ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、フェニル、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]、
(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル[ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニル、Ｎ-アセチル、Ｎ-メチルアミノまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]であり、
Ｒ2は、水素、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル[ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノ、場合によりハロゲン-、トリフルオロメチル-もしくは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ-置換されたフェニル、ビフェニル、ナフチル、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する、場合によりハロゲン-置換された５もしくは６員のヘテロアリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する、場合によりヒドロキシル-置換された５〜１０員のヘテロサイクリルにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]、
(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル[ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、フェニル、ベンジル、モルホリニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]、
または式-Ｃ(=Ｏ)-Ｒ4もしくは式-ＳＯ2-Ｒ4の基であり、
ここで、Ｒ4は、水素、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル[ここで、アルキルは、ヒドロキシル、アミノ、フェニル、(Ｃ6〜Ｃ10)アリールオキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルカノイルオキシまたは(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシによって置換されていてもよい]、
(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロサイクリル[ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、ハロゲン、場合によりヒドロキシル-置換された(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニル、フェニルまたはシアノにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]、
(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニル、または式-ＮＲ5Ｒ6もしくは式-ＯＲ7の基であり、
ここで、Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、水素、(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、アダマンチル、(Ｃ1〜Ｃ8)アルキル[ここで、その鎖は、１個または２個の酸素原子によって遮断されていてもよく、またそれは、ヒドロキシル、フェニル、トリフルオロメチル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノ、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールにより、３回まで置換されていてもよい]、
(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル[ここで、シクロアルキルは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシルまたはオキソにより、３回まで置換されていてもよい]、または
Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル[ここで、Ｎは水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルによって置換されている]であるか、あるいは
Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員の飽和複素環[ここで、２個までの環炭素原子は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からのヘテロ原子によって置換され、かつ複素環は、ヒドロキシル、オキソ、アミノカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルによって置換されていてもよい]を形成し、そして
Ｒ7は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリール[ここで、ヘテロアリールは、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオまたはオキソにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]、
(Ｃ6〜Ｃ10)アリール[ここで、アリールは、場合により(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニル-もしくはカルボキシル-置換された(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ジ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノによリ、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]、
アダマンチル、テトラヒドロナフチル、(Ｃ1〜Ｃ8)アルキル[ここで、その鎖は、１個または２個の酸素原子によって遮断されていてもよく、またそれは、ヒドロキシル、フェニル、トリフルオロメチル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノ、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]、
(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル[ここで、シクロアルキルは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシルまたはオキソにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]、または
Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロサイクリル[ここで、Ｎは水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルによって置換されている]であるか、あるいは、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのさらなるヘテロ原子を有する５〜１０員の飽和複素環[この複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより置換されていてもよいベンジルまたは(Ｃ6〜Ｃ10)アリールにより、互いに独立して２回まで、場合により置換されている]を形成し、
Ｒ3は、下記の基であり：
【化２】
2004522716.tif 000164
ここで、Ｒ8は、下記の式：
【化３】
2004522716.tif 000165
で示される基であるか、あるいは
(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル[ここで、シクロアルキルは、(Ｃ1〜Ｃ8)アルキル、(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロサイクリル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールによって置換されていてもよく、ここで、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニルまたはカルボキシルにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]であるか、あるいは
メチル基[ここで、メチル基は、水素、トリフルオロメチル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ8)アルキル(ここで、その鎖は、イオウ原子またはＳ(Ｏ)基またはＳＯ2基によって遮断されていてもよく、またそれは、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノ、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル、またはカルボキサミドにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい)、
(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニル、(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、ベンジル、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロサイクリル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール(ここで、アリール、ベンジル、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、場合によりヒドロキシル-置換された(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニル、カルボキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノカルボニル(これは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシにより置換されていてもよい)、またはアミドスルホン、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミドスルホン(これは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシにより置換されていてもよい)により、互いに独立して３回まで置換されていてもよい)
により、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]であり、
Ｒ9は、水素、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル-および／またはフェニル-置換されたアミノ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル[ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]、
(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル[ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]であるか、あるいは
Ｒ8およびＲ9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜１０員の、場合により二環式の複素環[ここで、２個までの環炭素原子は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からのヘテロ原子によって置換され、かつ複素環は、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、オキソ、アミノまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより、互いに独立して４回まで置換されていてもよい]を形成し、
Ｒ10は、水素、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル[ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]、
(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル[ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]であり、
Ｒ11は、式-Ｃ(=Ｏ)-Ｒ12または式-ＳＯ2-Ｒ12の基であり、
ここで、Ｒ12は、水素、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル[これはヒドロキシルもしくは(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシによって置換されていてもよい]、または(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール[ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンにより、互いに独立して置換されていてもよい]、または(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、または式-ＮＲ13Ｒ14もしくは式-ＯＲ15の基であり、
ここで、Ｒ13およびＲ14は、互いに独立して、水素、(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、アダマンチル、(Ｃ1〜Ｃ8)アルキル[ここで、その鎖は、１個または２個の酸素原子によって遮断されていてもよく、またそれは、ヒドロキシル、場合によりハロゲン-、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ-もしくはアミノ-置換されたフェニル、トリフルオロメチル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノ、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールにより、３回まで置換されていてもよい]、
(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル[ここで、シクロアルキルは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシルまたはオキソにより、３回まで置換されていてもよい]、または
Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル[ここで、Ｎは水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルによって置換されている]であるか、あるいは
Ｒ13およびＲ14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員の飽和複素環[この複素環は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、また場合により、ヒドロキシル、オキソ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルによって置換されている]を形成し、
Ｒ15は、(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、アダマンチル、(Ｃ1〜Ｃ8)アルキル[ここで、その鎖は、１個または２個の酸素原子によって遮断されていてもよく、またそれは、ヒドロキシル、フェニル、トリフルオロメチル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノ、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]、
(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル[ここで、シクロアルキルは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシルまたはオキソにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]、または
Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル[ここで、Ｎは水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルによって置換されている]である}。
【請求項２】
式(Ｉ)において、
Ｍが、基-Ｎ(-Ｒ1)-または酸素原子-Ｏ-であり、
Ａが、基-Ｃ(=Ｏ)-または基-ＣＨ2-または化学結合であり、
Ｄが、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリーレンまたはフェニレン[これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]であり、
Ｒ1が、水素、ベンジル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル[ここで、アルキルは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、フェニル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノによって置換されていてもよい]、
フェニル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリール[ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニル、Ｎ-アセチル、Ｎ-メチルアミノまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]であり、
Ｒ2が、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル[ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノ、場合によりハロゲン-、トリフルオロメチル-もしくは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ-置換されたフェニル、ビフェニル、ナフチル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する、場合によりハロゲン-置換された５もしくは６員のヘテロアリールにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]、
フェニル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリール[ここで、アリールおよびヘテロアリールは、フェニル、ベンジル、モルホリニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]、
または式-Ｃ(=Ｏ)-Ｒ4もしくは式-ＳＯ2-Ｒ4の基であり、
ここで、Ｒ4は、水素、メチル、エチル[これらのそれぞれは、ヒドロキシル、アミノ、フェニル、(Ｃ6〜Ｃ10)アリールオキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルカノイルオキシまたは(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシによって置換されていてもよい]、
フェニル、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル[ここで、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、ハロゲン、場合によりヒドロキシル-置換された(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニル、フェニルまたはシアノにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]、
(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、または式-ＮＲ5Ｒ6もしくは式-ＯＲ7の基であり、
ここで、Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、フェニルまたは(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル[ここで、その鎖は、１個の酸素原子によって遮断されていてもよく、またそれは、フェニル、トリフルオロメチル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシにより、２回まで置換されていてもよい]であるか、あるいは
Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の飽和複素環[ここで、１個の環炭素原子は、Ｎ、ＯまたはＳの群からのヘテロ原子によって置換され、かつ複素環は、ヒドロキシル、オキソ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ2)アルコキシ(Ｃ1〜Ｃ2)アルキルによって置換されていてもよい]を形成し、そして
Ｒ7は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリール[ここで、ヘテロアリールは、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオまたはオキソにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]、
(Ｃ6〜Ｃ10)アリール[ここで、アリールは、場合により(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ジ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]、
テトラヒドロナフチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル[ここで、その鎖は、１個の酸素原子によって遮断されていてもよく、またそれは、フェニル、トリフルオロメチル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]、
(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル[ここで、シクロアルキルは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシルまたはオキソにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]、または
Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル[ここで、Ｎは水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルによって置換されている]であるか、あるいは、
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳの群からの１個までのさらなるヘテロ原子を有する５もしくは６員の飽和複素環[この複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより置換されていてもよいベンジルまたはフェニルにより、互いに独立して２回まで、場合により置換されている]を形成し、
Ｒ3が、下記の基であり：
【化４】
2004522716.tif 000166
ここで、Ｒ8は、下記の式：
【化５】
2004522716.tif 000167
で示される基であるか、あるいは
(Ｃ3〜Ｃ5)シクロアルキル[ここで、シクロアルキルは、フェニル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリールによって置換されていてもよく、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ2)アルキルアミノにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]であるか、あるいは
メチル基[これは、水素によって、トリフルオロメチル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルもしくは(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(ここで、これらは、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル、またはカルボキサミドによって置換されていてもよい)によって、そして
(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール(ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、場合によりヒドロキシル-置換された(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニル、カルボキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノカルボニル、アミドスルホン、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミドスルホンにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい)によって置換されている]であり、
Ｒ9は、水素、または(Ｃ1〜Ｃ2)アルキル-およびフェニル-置換されたアミノであり、
Ｒ10は水素であり、
Ｒ11は式-Ｃ(=Ｏ)-Ｒ12の基であり、
ここで、Ｒ12は、式-ＮＲ13Ｒ14の基であり、
ここで、Ｒ13は水素であり、
Ｒ14は、メチル基[これは、水素、メチルまたはエチルによって、フェニル(ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシまたはアミノにより置換されていてもよい)によって置換されている]である、
請求項１に記載の式(Ｉ)で示される化合物ならびにその塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。
【請求項３】
式(Ｉ)において、
Ｍが、基-Ｎ(-Ｒ1)-または酸素原子-Ｏ-であり、
Ａが、基-ＣＨ2-または化学結合であり、
Ｄが、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリーレンまたはフェニレン[これらのそれぞれは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]であり、
Ｒ1が、水素、フェニル、(Ｃ2〜Ｃ4)アルケニル、または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル[ここで、アルキルは、メトキシ、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、モノメチルアミノまたはジメチルアミノによって置換されていてもよい]であり、
Ｒ2が、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル[ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、メトキシ、モノメチルアミノ、ジメチルアミノ、場合によりハロゲン-、トリフルオロメチル-もしくはメトキシ-置換されたフェニル、ビフェニル、ナフチル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのヘテロ原子を有する、場合によりハロゲン-置換された５もしくは６員のヘテロアリールにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]、
フェニル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリール[ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、モノメチルアミノまたはジメチルアミノにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]、
または式-Ｃ(=Ｏ)-Ｒ4の基であり、
ここで、Ｒ4は、メチル[これは、フェニル、フェニルオキシまたは(Ｃ1〜Ｃ2)アルコキシによって置換されていてもよい]、
フェニル、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル[ここで、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、ハロゲン、メトキシまたは(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニルにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]、
(Ｃ3〜Ｃ4)シクロアルキル、または式-ＯＲ7の基であり、
ここで、Ｒ7は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリール[これは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたはメチルチオにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]、
フェニル[これは、場合により(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ジメチルアミノカルボニル、モノメチルアミノまたはジメチルアミノにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]、またはテトラヒドロナフチルであり、
Ｒ3が、下記の基であり：
【化６】
2004522716.tif 000168
ここで、Ｒ8は、(Ｃ3〜Ｃ5)シクロアルキル[これは、フェニル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリールによって置換されていてもよく、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]であるか、あるいは
メチル基[これは、水素によって、(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル(これは、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ2)アルコキシ、アミノまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノにより置換されていてもよい)によって、そして
フェニル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール(ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、場合によりヒドロキシル-置換された(Ｃ1〜Ｃ2)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノカルボニル、アミドスルホン、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミドスルホンにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい)によって置換されている]であり、
Ｒ9は水素である、
請求項１に記載の式(Ｉ)で示される化合物ならびにその塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。
【請求項４】
請求項１に記載の式(Ｉ)で示される化合物の製造方法であって、下記のいずれかを特徴とする方法：
[Ａ]下記の式(Ｖ)：
【化７】
2004522716.tif 000169
[式中、Ａ、Ｄ、ＭおよびＲ2は、請求項１に記載した意味を有する]
で示される化合物を、下記の式(VI)：
【化８】
2004522716.tif 000170
[式中、Ｒ8およびＲ9は、請求項１に記載した意味を有する]
で示される化合物と、溶媒中、適切ならば塩基および／または縮合剤の存在下に反応させるか、
あるいは
[Ｂ]下記の式(VII)：
【化９】
2004522716.tif 000171
[式中、Ａ、Ｄ、ＭおよびＲ2は、請求項１に記載した意味を有する]
で示される化合物を、下記の式(VIIIａ)および式(VIIIｂ)：
【化１０】
2004522716.tif 000172
[式中、Ｒ10およびＲ11は請求項１に記載した意味を有し、ＷおよびＷ'は好適な脱離基、例えばハロゲン、好ましくは塩素または臭素などである]
で示される化合物と、任意の順序で連続して、溶媒中、適切ならば塩基の存在下に反応させるか、
あるいは
[Ｃ]下記の式(Ｉａ)：
【化１１】
2004522716.tif 000173
[式中、Ａ、Ｄ、Ｍ、Ｒ2およびＲ17は、請求項１に記載した意味を有する]
で示される化合物を、下記の式(VIIIｂ)：
【化１２】
2004522716.tif 000174
[式中、Ｒ11およびＷ'は、請求項１に記載した意味を有する]
で示される化合物と、溶媒中、適切ならば塩基の存在下に反応させるか、
あるいは
[Ｄ]下記の式(XII)：
【化１３】
2004522716.tif 000175
[式中、Ｄ、Ｒ1、Ｒ8およびＲ9は、請求項１に記載した意味を有する]
で示される化合物を、溶媒中でホスゲン等価体(例えば、クロロギ酸トリクロロメチルなど)と反応させ、続いて、
下記の式(XIII)：
【化１４】
2004522716.tif 000176
[式中、Ｒ5およびＲ6は、請求項１に記載した意味を有する]
で示される化合物と、溶媒中、適切ならば塩基の存在下に反応させるか、または
下記の式(XIV)：
【化１５】
2004522716.tif 000177
[式中、Ｘは脱離基、例えば対応する対称的な無水物またはハロゲン、好ましくは塩素などであり、Ｒ4は、ＮＲ5Ｒ6を除き、請求項１に記載した意味を有する]
で示される化合物と、溶媒中、適切ならば塩基の存在下に反応させるか、または
下記の式(XV)：
【化１６】
2004522716.tif 000178
[式中、Ｙは脱離基、例えばハロゲン、好ましくは塩素などであり、Ｒ4は上記の意味を有する]
で示される化合物と、溶媒中、適切ならば塩基の存在下に反応させるか、
あるいは
[Ｅ]下記の式(XX)：
【化１７】
2004522716.tif 000179
[式中、Ｄ、Ｒ8およびＲ9は、請求項１に記載した意味を有する]
で示される化合物を、メチル保護基の除去後、下記の式(IIIｂ)：
【化１８】
2004522716.tif 000180
[式中、Ｒ2およびＶ'は、請求項１に記載した意味を有する]
で示される化合物と反応させる。
【請求項５】
疾患を制御するための請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項６】
少なくとも１つの請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物と、少なくとも１つのさらなる活性物質とを含む医薬品。
【請求項７】
少なくとも１つの請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物と、少なくとも１つのさらなる賦形剤とを含む医薬品。
【請求項８】
心臓血管疾患を予防および／または処置する医薬品を製造するための、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項９】
泌尿生殖路の疾患を予防および／または処置する医薬品を製造するための、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１０】
脳血管の疾患を予防および／または処置する医薬品を製造するための、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換シクロヘキサン誘導体、その製造方法、ならびに、特に心臓血管疾患、泌尿生殖路疾患および脳血管疾患を予防および／または処置するための医薬品における該誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
冠状動脈心疾患は、依然として西洋先進国における最も一般的な死因である。有機ニトレート、β遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬およびカリウムチャンネル開放薬などの多数の医薬品が処置のために用いられているが、これらの治療法の効果は低い。即ち、心臓の持久力のわずかな改善が達成されるにすぎず、そのうえ、そのような改善は、医薬品を中断した後に再び消失する。
【０００３】
カリウムチャンネルが細胞膜内で開いている確率により、休止膜電位のレベルが決定される。細胞膜内のカリウムチャンネルが開いている確率が増大すると、休止膜電位はカリウム平衡電位の方向に変化し、従って膜は過分極化される。その結果、電位依存性カルシウムチャンネルを介したカルシウムの流入が低下する(機能的カルシウム拮抗作用)。この影響は、過分極に関連する細胞内カルシウムの減少が血管の弛緩を生じさせる動脈血管平滑筋において特に顕著になる。
【０００４】
小抵抗血管において発現する高コンダクタンスの電位依存性のカルシウム活性化カリウムチャンネル(別名：ＢｉｇＫ、ＢＫ、ＭａｘｉＫ、ｓｌｏｗｐｏｋｅ)は、休止状態では主に閉じている。しかし、大きい活動電位振動数により、膜電位の著しい低下および／または細胞内カルシウム濃度の大きい増大が生じる場合には、チャンネルが開き、(筋肉)細胞からの非常に大きいカリウム流出により、電位依存性カルシウムチャンネルの補償的な閉鎖がもたらされる。従って、選択的なＢｉｇＫ調節剤を、狭心症および本態性高血圧の両方を処置するために使用することができる(Ｂｒｅｎｎｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ、４０７、２０００、８７０〜８７６を参照)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ここに、本発明の目的は、心臓血管疾患、泌尿生殖路疾患および脳血管疾患を予防および／または処置するための新規な物質を提供することである
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、下記の式(Ｉ)で示される化合物ならびにその塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物に関する：
【化１】
2004522716.tif 000002
{式中、
Ｍは、基-Ｎ(-Ｒ1)-または酸素原子-Ｏ-であり、
Ａは、基-Ｃ(=Ｏ)-または基-ＣＨ2-または化学結合であり、
Ｄは、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリーレンまたはフェニレン[これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]であり、
Ｒ1は、水素、ベンジル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、場合によりベンゾ縮合した(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル[ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、アミノ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、フェニル、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]、
(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル[ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニル、Ｎ-アセチル、Ｎ-メチルアミノまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]であり、
Ｒ2は、水素、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル[ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノ、場合によりハロゲン-、トリフルオロメチル-もしくは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ-置換されたフェニル、ビフェニル、ナフチル、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する、場合によりハロゲン-置換された５もしくは６員のヘテロアリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する、場合によりヒドロキシル-置換された５〜１０員のヘテロサイクリルにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]、
(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル[ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、フェニル、ベンジル、モルホリニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]、
または式-Ｃ(=Ｏ)-Ｒ4もしくは式-ＳＯ2-Ｒ4の基であり、
ここで、Ｒ4は、水素、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル[ここで、アルキルは、ヒドロキシル、アミノ、フェニル、(Ｃ6〜Ｃ10)アリールオキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルカノイルオキシまたは(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシによって置換されていてもよい]、
(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロサイクリル[ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、ハロゲン、場合によりヒドロキシル-置換された(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニル、フェニルまたはシアノにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]、
(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニル、または式-ＮＲ5Ｒ6もしくは式-ＯＲ7の基であり、
ここで、Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、水素、(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、アダマンチル、(Ｃ1〜Ｃ8)アルキル[ここで、その鎖は、１個または２個の酸素原子によって遮断されていてもよく、またそれは、ヒドロキシル、フェニル、トリフルオロメチル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノ、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールにより、３回まで置換されていてもよい]、
(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル[ここで、シクロアルキルは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシルまたはオキソにより、３回まで置換されていてもよい]、または
Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル[ここで、Ｎは水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルによって置換されている]であるか、あるいは
Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員の飽和複素環[ここで、２個までの環炭素原子は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からのヘテロ原子によって置換され、かつ複素環は、ヒドロキシル、オキソ、アミノカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルによって置換されていてもよい]を形成し、そして
Ｒ7は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリール[ここで、ヘテロアリールは、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオまたはオキソにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]、
(Ｃ6〜Ｃ10)アリール[ここで、アリールは、場合により(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニル-もしくはカルボキシル-置換された(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ジ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノによリ、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]、
アダマンチル、テトラヒドロナフチル、(Ｃ1〜Ｃ8)アルキル[ここで、その鎖は、１個または２個の酸素原子によって遮断されていてもよく、またそれは、ヒドロキシル、フェニル、トリフルオロメチル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノ、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]、
(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル[ここで、シクロアルキルは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシルまたはオキソにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]、または
Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロサイクリル[ここで、Ｎは水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルによって置換されている]であるか、あるいは、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのさらなるヘテロ原子を有する５〜１０員の飽和複素環[この複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより置換されていてもよいベンジルまたは(Ｃ6〜Ｃ10)アリールにより、互いに独立して２回まで、場合により置換されている]を形成し、
Ｒ3は、下記の基であり：
【化２】
2004522716.tif 000003
ここで、Ｒ8は、下記の式：
【化３】
2004522716.tif 000004
で示される基であるか、あるいは
(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル[ここで、シクロアルキルは、(Ｃ1〜Ｃ8)アルキル、(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロサイクリル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールによって置換されていてもよく、ここで、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニルまたはカルボキシルにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]であるか、あるいは
メチル基[ここで、メチル基は、水素、トリフルオロメチル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ8)アルキル(ここで、その鎖は、イオウ原子またはＳ(Ｏ)基またはＳＯ2基によって遮断されていてもよく、またそれは、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノ、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル、またはカルボキサミドにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい)、
(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニル、(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、ベンジル、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロサイクリル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール(ここで、アリール、ベンジル、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、場合によりヒドロキシル-置換された(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニル、カルボキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノカルボニル(これは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシにより置換されていてもよい)、またはアミドスルホン、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミドスルホン(これは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシにより置換されていてもよい)により、互いに独立して３回まで置換されていてもよい)
により、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]であり、
Ｒ9は、水素、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル-および／またはフェニル-置換されたアミノ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル[ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]、
(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル[ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]であるか、あるいは
Ｒ8およびＲ9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜１０員の、場合により二環式の複素環[ここで、２個までの環炭素原子は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からのヘテロ原子によって置換され、かつ複素環は、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、オキソ、アミノまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより、互いに独立して４回まで置換されていてもよい]を形成し、
Ｒ10は、水素、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル[ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]、
(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル[ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]であり、
Ｒ11は、式-Ｃ(=Ｏ)-Ｒ12または式-ＳＯ2-Ｒ12の基であり、
ここで、Ｒ12は、水素、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル[これはヒドロキシルもしくは(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシによって置換されていてもよい]、または(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール[ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンにより、互いに独立して置換されていてもよい]、または(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、または式-ＮＲ13Ｒ14もしくは式-ＯＲ15の基であり、
ここで、Ｒ13およびＲ14は、互いに独立して、水素、(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、アダマンチル、(Ｃ1〜Ｃ8)アルキル[ここで、その鎖は、１個または２個の酸素原子によって遮断されていてもよく、またそれは、ヒドロキシル、場合によりハロゲン-、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ-もしくはアミノ-置換されたフェニル、トリフルオロメチル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノ、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールにより、３回まで置換されていてもよい]、
(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル[ここで、シクロアルキルは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシルまたはオキソにより、３回まで置換されていてもよい]、または
Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル[ここで、Ｎは水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルによって置換されている]であるか、あるいは
Ｒ13およびＲ14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員の飽和複素環[この複素環は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、また場合により、ヒドロキシル、オキソ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルによって置換されている]を形成し、
Ｒ15は、(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、アダマンチル、(Ｃ1〜Ｃ8)アルキル[ここで、その鎖は、１個または２個の酸素原子によって遮断されていてもよく、またそれは、ヒドロキシル、フェニル、トリフルオロメチル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノ、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]、
(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル[ここで、シクロアルキルは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシルまたはオキソにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]、または
Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル[ここで、Ｎは水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルによって置換されている]である}。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明による化合物の塩は、本発明による物質と無機酸またはカルボン酸またはスルホン酸との生理学的に許容される塩である。特に好ましい例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸の塩である。
【０００８】
同様に、塩は、本発明による化合物の生理学的に許容される金属塩またはアンモニウム塩であってもよい。アルカリ金属の塩(例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩)、アルカリ土類金属の塩(例えば、マグネシウム塩またはカルシウム塩)、およびアンモニアまたは有機アミン(例えば、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシン、エチレンジアミンまたは２-フェニルエチルアミンなど)から誘導されるアンモニウム塩が特に好ましい。
【０００９】
本発明による化合物は、置換パターンに依存して、像および鏡像として関連する立体異性形態(エナンチオマー)、または像および鏡像として関連しない立体異性形態(ジアステレオマー)のいずれかが存在することができる。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーまたはその個々の混合物に関する。ラセミ形態は、ジアステレオマーと全く同様に、既知の方法で立体異性的に均質な成分に分離することができる。
【００１０】
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグをも包含する。用語「プロドラッグ」は、本発明によれば、それ自体は生物学的に活性または不活性であってよいが、生理学的条件のもとで(例えば、代謝または加溶媒分解によって)、対応する生物学的に活性な形態に変換され得る式(Ｉ)の化合物の形態を意味する。
【００１１】
用語「水和物」および用語「溶媒和物」は、本発明によれば、水による水和または溶媒分子による配位によって、固体状態または液体状態において分子化合物または複合体を形成する式(Ｉ)の化合物の形態を意味する。水和物の例は、セスキ水和物、一水和物、二水和物または三水和物である。本発明による化合物の塩の水和物および溶媒和物も、同様に好適である。
【００１２】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。塩素またはフッ素が好ましい。
【００１３】
「(Ｃ1〜Ｃ8)アルキル」は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を表す。挙げることができる例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシルおよびｎ-オクチルである。より少ない炭素原子を有する対応するアルキル基、例えば、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルなどは、この定義から同様に導かれる。一般には、(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルが好ましい。
他のより複雑な置換基(例えば、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミドスルホン、ジ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノカルボニルまたはアルコキシアルキルなど)の対応する成分の意味も、この定義から導かれる。
【００１４】
「(Ｃ1〜Ｃ6)アルカノイルオキシ」は、二重結合した酸素原子および単結合した酸素原子を１位に有し、かつ１位の単結合酸素原子を介して結合しているアルキル基を表す。挙げることができる例は、アセトキシ、プロピオノキシ、ｎ-ブチロキシ、ｉ-ブチロキシ、ピバロイルオキシおよびｎ-ヘキサノイルオキシである。
【００１５】
「(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基を表す。２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基が好ましい。挙げることができる例は、ビニル、アリル、イソプロペニルおよびｎ-ブタ-２-エン-１-イルである。
【００１６】
「(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有する環状アルキル基を表す。挙げることができる例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。より少ない炭素原子を有する対応するシクロアルキル基、例えば、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルなどは、この定義から同様に導かれる。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。
【００１７】
「(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基を表す。挙げることができる例は、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ-ブトキシ、ｎ-ペントキシおよびｎ-ヘキソキシである。より少ない炭素原子を有する対応するアルコキシ基、例えば、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシまたは(Ｃ1〜Ｃ3)アルコキシなどは、この定義から同様に導かれる。一般には、(Ｃ1〜Ｃ3)アルコキシが好ましい。
他のより複雑な置換基(例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノまたはアルコキシアルキルなど)の対応する成分の意味も、この定義から導かれる。
【００１８】
「(Ｃ6〜Ｃ10)アリール」は、６〜１０個の炭素原子を有する芳香族基を表す。挙げることができる例は、フェニルおよびナフチルである。
【００１９】
「Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール」は、ヘテロ芳香族系の環炭素原子を介して、また適切ならばヘテロ芳香族系の環窒素原子を介して連結される単環式または二環式のヘテロ芳香族系を表す。挙げることができる例は、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルまたはベンゾイミダゾリルである。より少ないヘテロ原子を有する対応する複素環(例えば、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのヘテロ原子を有する対応する複素環など)は、この定義から同様に導かれる。一般には、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員の芳香族複素環、例えば、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルが好ましい。
他のより複雑な置換基(例えば、ヘテロアリーレンなど)の対応する成分の意味も、この定義から導かれる。
【００２０】
「Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロサイクリル」は、環炭素原子または環窒素原子を介して連結される飽和または部分的不飽和の単環式または二環式複素環を表す。より少ない環原子を有する対応するヘテロサイクリル(例えば、５もしくは６員のヘテロサイクリルなど)は、この定義から同様に導かれる。挙げることができる例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼピニルである。一般には、５もしくは６員の飽和複素環が好ましく、特に、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびピロリジニルが好ましい。
【００２１】
下記のように定義される式(Ｉ)の化合物ならびにその塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物が好ましい：
即ち、式(Ｉ)において、
Ｍが、基-Ｎ(-Ｒ1)-または酸素原子-Ｏ-であり、
Ａが、基-Ｃ(=Ｏ)-または基-ＣＨ2-または化学結合であり、
Ｄが、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリーレンまたはフェニレン[これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]であり、
Ｒ1が、水素、ベンジル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル[ここで、アルキルは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、フェニル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノによって置換されていてもよい]、
フェニル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリール[ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニル、Ｎ-アセチル、Ｎ-メチルアミノまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]であり、
Ｒ2が、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル[ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノ、場合によりハロゲン-、トリフルオロメチル-もしくは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ-置換されたフェニル、ビフェニル、ナフチル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する、場合によりハロゲン-置換された５もしくは６員のヘテロアリールにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]、
フェニル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリール[ここで、アリールおよびヘテロアリールは、フェニル、ベンジル、モルホリニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]、
または式-Ｃ(=Ｏ)-Ｒ4もしくは式-ＳＯ2-Ｒ4の基であり、
ここで、Ｒ4は、水素、メチル、エチル[これらのそれぞれは、ヒドロキシル、アミノ、フェニル、(Ｃ6〜Ｃ10)アリールオキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルカノイルオキシまたは(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシによって置換されていてもよい]、
フェニル、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル[ここで、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、ハロゲン、場合によりヒドロキシル-置換された(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニル、フェニルまたはシアノにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]、
(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、または式-ＮＲ5Ｒ6もしくは式-ＯＲ7の基であり、
ここで、Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、フェニルまたは(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル[ここで、その鎖は、１個の酸素原子によって遮断されていてもよく、またそれは、フェニル、トリフルオロメチル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシにより、２回まで置換されていてもよい]であるか、あるいは
Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の飽和複素環[ここで、１個の環炭素原子は、Ｎ、ＯまたはＳの群からのヘテロ原子によって置換され、かつ複素環は、ヒドロキシル、オキソ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ2)アルコキシ(Ｃ1〜Ｃ2)アルキルによって置換されていてもよい]を形成し、そして
Ｒ7は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリール[ここで、ヘテロアリールは、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオまたはオキソにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]、
(Ｃ6〜Ｃ10)アリール[ここで、アリールは、場合により(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ジ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]、
テトラヒドロナフチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル[ここで、その鎖は、１個の酸素原子によって遮断されていてもよく、またそれは、フェニル、トリフルオロメチル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]、
(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル[ここで、シクロアルキルは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシルまたはオキソにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]、または
Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル[ここで、Ｎは水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルによって置換されている]であるか、あるいは、
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳの群からの場合により１個のさらなるヘテロ原子を有する５もしくは６員の飽和複素環[この複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより置換されていてもよいベンジルまたはフェニルにより、互いに独立して２回まで、場合により置換されている]を形成し、
Ｒ3が、下記の基であり：
【化４】
2004522716.tif 000005
ここで、Ｒ8は、下記の式：
【化５】
2004522716.tif 000006
で示される基であるか、あるいは
(Ｃ3〜Ｃ5)シクロアルキル[ここで、シクロアルキルは、フェニル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリールによって置換されていてもよく、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ2)アルキルアミノにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]であるか、あるいは
メチル基[これは、水素によって、トリフルオロメチル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルもしくは(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(ここで、これらは、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル、またはカルボキサミドによって置換されていてもよい)によって、そして
(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール(ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、場合によりヒドロキシル-置換された(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニル、カルボキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノカルボニル、アミドスルホン、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミドスルホンにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい)によって置換されている]であり、
Ｒ9は、水素、または(Ｃ1〜Ｃ2)アルキル-およびフェニル-置換されたアミノであり、
Ｒ10は水素であり、
Ｒ11は式-Ｃ(=Ｏ)-Ｒ12の基であり、
ここで、Ｒ12は、式-ＮＲ13Ｒ14の基であり、
ここで、Ｒ13は水素であり、
Ｒ14は、メチル基[これは、水素、メチルまたはエチルによって、フェニル(ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシまたはアミノにより置換されていてもよい)によって置換されている]である。
【００２２】
下記のように定義される式(Ｉ)の化合物ならびにその塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物が特に好ましい：
即ち、式(Ｉ)において、
Ｍが、基-Ｎ(-Ｒ1)-または酸素原子-Ｏ-であり、
Ａが、基-ＣＨ2-または化学結合であり、
Ｄが、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリーレンまたはフェニレン[これらのそれぞれは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]であり、
Ｒ1が、水素、フェニル、(Ｃ2〜Ｃ4)アルケニル、または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル[ここで、アルキルは、メトキシ、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、モノメチルアミノまたはジメチルアミノによって置換されていてもよい]であり、
Ｒ2が、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル[ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、メトキシ、モノメチルアミノ、ジメチルアミノ、場合によりハロゲン-、トリフルオロメチル-もしくはメトキシ-置換されたフェニル、ビフェニル、ナフチル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのヘテロ原子を有する、場合によりハロゲン-置換された５もしくは６員のヘテロアリールにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]、
フェニル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリール[ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、モノメチルアミノまたはジメチルアミノにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]、
または式-Ｃ(=Ｏ)-Ｒ4の基であり、
ここで、Ｒ4は、メチル[これは、フェニル、フェニルオキシまたは(Ｃ1〜Ｃ2)アルコキシによって置換されていてもよい]、
フェニル、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル[ここで、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、ハロゲン、メトキシまたは(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニルにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]、
(Ｃ3〜Ｃ4)シクロアルキル、または式-ＯＲ7の基であり、
ここで、Ｒ7は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリール[これは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたはメチルチオにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]、
フェニル[これは、場合により(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ジメチルアミノカルボニル、モノメチルアミノまたはジメチルアミノにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]、またはテトラヒドロナフチルであり、
Ｒ3が、下記の基であり：
【化６】
2004522716.tif 000007
ここで、Ｒ8は、(Ｃ3〜Ｃ5)シクロアルキル[これは、フェニル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリールによって置換されていてもよく、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]であるか、あるいは
メチル基[これは、水素によって、(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル(これは、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ2)アルコキシ、アミノまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノにより置換されていてもよい)によって、そして
フェニル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール(ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、場合によりヒドロキシル-置換された(Ｃ1〜Ｃ2)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノカルボニル、アミドスルホン、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミドスルホンにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい)によって置換されている]であり、
Ｒ9は水素である。
【００２３】
同様に、下記のように定義される式(Ｉ)の化合物ならびにその塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物が好ましい：
即ち、式(Ｉ)において、
Ｍが、基-Ｎ(-Ｒ1)-であり、
Ａが、基-Ｃ(=Ｏ)-または基-ＣＨ2-または化学結合であり、
Ｄが、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリーレンまたはフェニレン[これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]であり、
Ｒ1が、水素、ベンジル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル[ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、フェニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]、
(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル[ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]であり、
Ｒ2は、水素、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル[ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノ、フェニル、ビフェニル、ナフチル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する、場合によりヒドロキシル-置換された５〜１０員のヘテロサイクリルにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]、
(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル[ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、フェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]、
または式-Ｃ(=Ｏ)-Ｒ4もしくは式-ＳＯ2-Ｒ4の基であり、
ここで、Ｒ4は、水素、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル[ここで、アルキルは、ヒドロキシルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシによって置換されていてもよい]、または(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール[ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンにより、互いに独立して置換されていてもよい]、または(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、または式-ＮＲ5Ｒ6もしくは式-ＯＲ7の基であり、
ここで、Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、水素、(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、アダマンチル、(Ｃ1〜Ｃ8)アルキル[ここで、その鎖は、１個または２個の酸素原子によって遮断されていてもよく、またそれは、ヒドロキシル、フェニル、トリフルオロメチル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノ、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールにより、３回まで置換されていてもよい]、
(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル[ここで、シクロアルキルは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシルまたはオキソにより、３回まで置換されていてもよい]、または
Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル[ここで、Ｎは水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルによって置換されている]であるか、あるいは
Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員の飽和複素環[ここで、２個までの環炭素原子は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からのヘテロ原子によって置換され、かつ複素環は、ヒドロキシル、オキソ、アミノカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルによって置換されていてもよい]を形成し、そして
Ｒ7は、(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、アダマンチル、(Ｃ1〜Ｃ8)アルキル[ここで、その鎖は、１個または２個の酸素原子によって遮断されていてもよく、またそれは、ヒドロキシル、フェニル、トリフルオロメチル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノ、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]、
(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル[ここで、シクロアルキルは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシルまたはオキソにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]、
またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル[ここで、Ｎは水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルによって置換されている]であるか、あるいは、
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのさらなるヘテロ原子を有する５〜１０員の飽和複素環[この複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより置換されていてもよいベンジルまたは(Ｃ6〜Ｃ10)アリールにより、互いに独立して２回まで、場合により置換されている]を形成し、
Ｒ3が、下記の基であり：
【化７】
2004522716.tif 000008
ここで、Ｒ8は、下記の式：
【化８】
2004522716.tif 000009
で示される基であるか、あるいは
(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル[ここで、シクロアルキルは、(Ｃ1〜Ｃ8)アルキル、(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロサイクリル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールによって置換されていてもよく、ここで、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニルまたはカルボキシルにより、３回まで置換されていてもよい]であるか、あるいは
メチル基[ここで、メチル基は、水素、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ8)アルキル(ここで、その鎖は、１個のイオウ原子またはＳ(Ｏ)基またはＳＯ2基によって遮断されていてもよく、またそれは、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノまたはカルボキサミドにより、２回まで置換されていてもよい)、
(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニル、(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、ベンジル、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロサイクリル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール(ここで、アリール、ベンジル、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニル、カルボキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノカルボニル(これは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシにより置換されていてもよい)、またはアミドスルホン、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミドスルホン(これは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシにより置換されていてもよい)により、３回まで置換されていてもよい)
により、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]であり、
Ｒ9は、水素、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル[ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]、
(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル[ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]であるか、あるいは
Ｒ8およびＲ9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜８員の複素環[ここで、２個までの環炭素原子は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からのヘテロ原子によって置換され、かつ複素環は、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、オキソ、アミノまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより、互いに独立して４回まで置換されていてもよい]を形成し、
Ｒ10は、水素、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル[ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]、
(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル[ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]であり、
Ｒ11は、式-Ｃ(=Ｏ)-Ｒ12または式-ＳＯ2-Ｒ12の基であり、
ここで、Ｒ12は、水素、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル[これはヒドロキシルもしくは(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシによって置換されていてもよい]、または(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール[ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンにより、互いに独立して置換されていてもよい]、または(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、または式-ＮＲ13Ｒ14もしくは式-ＯＲ15の基であり、
ここで、Ｒ13およびＲ14は、互いに独立して、水素、(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、アダマンチル、(Ｃ1〜Ｃ8)アルキル[ここで、その鎖は、１個または２個の酸素原子によって遮断されていてもよく、またそれは、ヒドロキシル、フェニル、トリフルオロメチル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノ、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールにより、３回まで置換されていてもよい]、
(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル[ここで、シクロアルキルは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシルまたはオキソにより、３回まで置換されていてもよい]、または
Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル[ここで、Ｎは水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルによって置換されている]であるか、あるいは
Ｒ13およびＲ14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員の飽和複素環[この複素環は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、また場合により、ヒドロキシル、オキソ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルによって置換されている]を形成し、
Ｒ15は、(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、アダマンチル、(Ｃ1〜Ｃ8)アルキル[ここで、その鎖は、１個または２個の酸素原子によって遮断されていてもよく、またそれは、ヒドロキシル、フェニル、トリフルオロメチル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノ、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]、
(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル[ここで、シクロアルキルは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシルまたはオキソにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]、または
Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの２個までのヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロサイクリル[ここで、Ｎは水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルによって置換されている]である。
【００２４】
式(Ｉ)の化合物において、基Ｄが、フェニレン、チオフェンジイル、ピリジンジイル、チアゾールジイル、ピリミジンジイル、イミダゾールジイル、ピラゾールジイル、イソオキサゾールジイルまたはオキサゾールジイル[これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]であることが可能であり、そして同様に好ましい。
【００２５】
式(Ｉ)の化合物において、基Ｄが、１,３-もしくは１,４-フェニレン；２,４-もしくは２,５-チオフェンジイル、または２,４-もしくは２,５-ピリジンジイル[これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]であることが可能であり、そして特に好ましい。
【００２６】
式(Ｉ)の化合物において、基Ｄが、１,３-もしくは１,４-フェニレン；２,４-もしくは２,５-チオフェンジイル、または２,４-もしくは２,５-ピリジンジイル[これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]であることが可能であり、そして非常に好ましい。
【００２７】
特に式(Ｉ)の化合物において、基Ｄが、１,４-フェニレンまたは２,５-ピリジンジイル[これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより、互いに独立して２回まで置換されていてもよい]であることが可能であり、そして非常に好ましい。
【００２８】
式(Ｉ)の化合物において、基Ｒ8が、メチル基{このメチル基は、置換基として、(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール[ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニル、カルボキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノカルボニル(これは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシにより置換されていてもよい)、またはアミドスルホン、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミドスルホン(これは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシにより置換されていてもよい)によって３回まで置換されていてもよい]を有しており、
そしてさらに、水素、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ8)アルキル[ここで、その鎖は、イオウ原子またはＳ(Ｏ)基またはＳＯ2基によって遮断されていてもよく、またそれは、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノまたはカルボキサミドにより、２回まで置換されていてもよい]、
(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニル、(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、ベンジル、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロサイクリル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール[ここで、アリール、ベンジル、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニル、カルボキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノカルボニル(これは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシにより置換されていてもよい)、またはアミドスルホン、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミドスルホン(これは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシにより置換されていてもよい)により、３回まで置換されていてもよい]により、互いに独立して２回まで置換されていてもよい}
であることが可能であり、そして同様に好ましい。
【００２９】
式(Ｉ)の化合物において、基Ｒ8が、メチル基{このメチル基は、置換基として水素を有しており、さらなる置換基として、(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール[ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニル、カルボキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノカルボニル(これは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシにより置換されていてもよい)、またはアミドスルホン、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミドスルホン(これは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシにより置換されていてもよい)により、３回まで置換されていてもよい]を有しており、
そしてさらに、水素、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ8)アルキル[ここで、その鎖は、イオウ原子またはＳ(Ｏ)基またはＳＯ2基によって遮断されていてもよく、またそれは、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノまたはカルボキサミドにより、２回まで置換されていてもよい]、
(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニル、(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、ベンジル、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロサイクリル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール[ここで、アリール、ベンジル、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニル、カルボキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノカルボニル(これは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシにより置換されていてもよい)、またはアミドスルホン、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミドスルホン(これは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシにより置換されていてもよい)により、３回まで置換されていてもよい]によって置換されている}
であることが同様に可能であり、そして特に好ましい。
【００３０】
式(Ｉ)の化合物において、基Ｒ8が、メチル基{このメチル基は、置換基として水素を有しており、さらなる置換基として、(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール[ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニル、カルボキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノカルボニル(これは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシにより置換されていてもよい)、またはアミドスルホン、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミドスルホン(これは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシにより置換されていてもよい)により、３回まで置換されていてもよい]を有しており、
そしてさらに、水素、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、または(Ｃ1〜Ｃ8)アルキル[ここで、その鎖は、イオウ原子またはＳ(Ｏ)基またはＳＯ2基によって遮断されていてもよく、またそれは、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノまたはカルボキサミドにより、２回まで置換されていてもよい]によってさらに置換されている}
であることが同様に可能であり、そして非常に好ましい。
【００３１】
式(Ｉ)で示される本発明の化合物は、３つの異なる反応順序を含む下記の方法によって製造することができる。
１つの可能な反応順序において、下記の式(II)：
【化９】
2004522716.tif 000010
[式中、ＡおよびＤは上記の意味を有し、Ｔは(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり、好ましくはメチルまたはｔｅｒｔ-ブチルである]
で示される化合物を、最初に、下記の式(IV)：
【化１０】
2004522716.tif 000011
[式中、Ａ、Ｄ、Ｍ、Ｒ2およびＴは上記の意味を有する]
で示される化合物に変換する。
【００３２】
ＡおよびＭの意味に依存して、これには様々な経路が可能である。
１．ＡがＣＨ2基である場合、下記の式(IIａ)：
【化１１】
2004522716.tif 000012
[式中、ＤおよびＴは上記の意味を有する]
で示される対応する化合物を、下記の式(III)または式(IIIｄ)：
【化１２】
2004522716.tif 000013
[式中、Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有する]
で示される化合物と、溶媒中、適切ならば塩基の存在下に反応させて、式(IV)の化合物を得る。
【００３３】
２．ＡがＣＯ基であり、Ｍが-Ｎ(-Ｒ1)-基である場合、上記の式(IIａ)の化合物を、最初に、溶媒中での酸化剤との反応によって、下記の式(IIｂ)：
【化１３】
2004522716.tif 000014
[式中、ＤおよびＴは上記の意味を有する]
で示される化合物に変換し、続いて、このようにして得た式(IIｂ)の化合物を、上記の式(III)の化合物と、溶媒中、適切ならば塩基および／または縮合剤の存在下に反応させて、式(IV)の対応する化合物を得る。
【００３４】
３．Ａが結合であり、Ｍが-Ｎ(-Ｒ1)-基である場合、上記の式(IIａ)の化合物を、下記の式(IIｃ)：
【化１４】
2004522716.tif 000015
[式中、ＤおよびＴは上記の意味を有する]
で示される化合物を得るために、通常の転位反応において(例えば、クルチウス法またはホフマン法などによって)反応させ、続いて、
下記の式(IIIａ)および式(IIIｂ)：
【化１５】
2004522716.tif 000016
[式中、Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有し、ＶおよびＶ'は好適な脱離基であり、例えばメシレート、トシレートまたはハロゲン、好ましくは塩素または臭素などである]
で示される化合物と、溶媒中、適切ならば塩基の存在下に、任意の順序で連続して反応させるか、あるいは、
下記の式(IIIｃ)：
【化１６】
2004522716.tif 000017
[式中、Ｒ16は、フェニル、(Ｃ2〜Ｃ5)アルケニルまたは(Ｃ1〜Ｃ5)アルキルであり、これらは、ヒドロキシル、フェニルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい]
で示される化合物を用い、好適な還元剤を使用する溶媒中での還元的アミノ化によって、下記の式(IVａ)：
【化１７】
2004522716.tif 000018
[式中、Ａ、Ｄ、Ｒ16およびＴは上記の意味を有する]
で示される化合物に変換し、続いて、下記の式(IIIｂ)：
【化１８】
2004522716.tif 000019
[式中、Ｒ2およびＶ'は上記の意味を有する]
で示される化合物と、溶媒中、適切ならば塩基の存在下に反応させるかのいずれかにより、式(IV)の対応する化合物を得る。
【００３５】
次いで、このようにして製造した式(IV)の化合物を、溶媒中、適切ならば酸または塩基の存在下に、下記の式(Ｖ)：
【化１９】
2004522716.tif 000020
[式中、Ａ、Ｄ、ＭおよびＲ2は上記の意味を有する]
で示される化合物に変換する。
【００３６】
基Ｒ3をさらに導入するために、２つの経路が可能である。
式(Ｖ)のいずれかの化合物を、下記の式(VI)：
【化２０】
2004522716.tif 000021
[式中、Ｒ8およびＲ9は上記の意味を有する]
で示される化合物と、溶媒中、適切ならば塩基および／または縮合剤の存在下に反応させる。このようにして得られる式(Ｉ)の化合物の基Ｒ3は-ＣＯＮＲ8Ｒ9である。
【００３７】
別法によれば、式(Ｖ)の化合物を、通常の転位反応において(例えば、クルチウス法またはホフマン法などによって)反応させる。このようにして得られる式(VII)：
【化２１】
2004522716.tif 000022
[式中、Ａ、Ｄ、ＭおよびＲ2は上記の意味を有する]
で示される化合物を、最後に、下記の式(VIIIａ)および式(VIIIｂ)：
【化２２】
2004522716.tif 000023
[式中、Ｒ10およびＲ11は上記の意味を有し、ＷおよびＷ'は好適な脱離基であり、例えばハロゲン、好ましくは塩素または臭素などである]
で示される化合物と、溶媒中、適切ならば塩基の存在下に、任意の順序で連続して反応させるか、あるいは
下記の式(VIIIｃ)：
【化２３】
2004522716.tif 000024
[式中、Ｒ17は、ヒドロキシルまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノにより、互いに独立して３回まで置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ5)アルキルである]
で示される化合物を用い、好適な還元剤を使用する溶媒中での還元的アミノ化によって、下記の式(Ｉａ)：
【化２４】
2004522716.tif 000025
[式中、Ａ、Ｄ、Ｍ、Ｒ2およびＲ17は上記の意味を有する]
で示される化合物に変換し、続いて、下記の式(VIIIｂ)：
【化２５】
2004522716.tif 000026
[式中、Ｒ11およびＷ'は上記の意味を有する]
で示される化合物と、溶媒中、適切ならば塩基の存在下に反応させる。
このようにして得られる式(Ｉ)の化合物における基Ｒ3は、-ＮＲ10Ｒ11または-Ｎ(ＣＨ2Ｒ17)Ｒ11である。
【００３８】
第２の可能な反応順序において、上記の式(IIａ)の化合物を、最初に、溶媒中での酸化剤との反応によって、下記の式(IIｄ)：
【化２６】
2004522716.tif 000027
[式中、ＤおよびＴは上記の意味を有する]
で示される化合物に変換する。溶媒中および適切ならば酸または塩基の存在下でのその後の反応により、下記の式(IX)：
【化２７】
2004522716.tif 000028
[式中、Ｄは上記の意味を有する]
で示される化合物が得られる。溶媒中、適切ならば塩基および／または縮合剤の存在下での下記の式(VI)：
【化２８】
2004522716.tif 000029
[式中、Ｒ8およびＲ9は上記の意味を有する]
で示される化合物との反応により、下記の式(Ｘ)：
【化２９】
2004522716.tif 000030
[式中、Ｄ、Ｒ8およびＲ9は上記の意味を有する]
で示される化合物が得られる。
【００３９】
式(Ｘ)の化合物を、溶媒中で好適な還元剤を使用して、下記の式(XI)：
【化３０】
2004522716.tif 000031
[式中、Ｒ1は上記の意味を有する]
で示される化合物により還元的アミノ化することにより、下記の式(XII)：
【化３１】
2004522716.tif 000032
[式中、Ｄ、Ｒ1、Ｒ8およびＲ9は上記の意味を有する]
で示される化合物が得られる。
【００４０】
別法によれば、式(XII)の化合物は、最初に式(IIａ)の化合物を、適切ならば酸または塩基の存在下に反応させて、下記の式(XVI)：
【化３２】
2004522716.tif 000033
[式中、Ｄは上記の意味を有する]
で示される化合物を得ることによって製造することができる。その後、溶媒中、適切ならば塩基および／または縮合剤の存在下に、下記の式(VI)：
【化３３】
2004522716.tif 000034
[式中、Ｒ8およびＲ9は上記の意味を有する]
で示される化合物と反応させることにより、下記の式(XVII)：
【化３４】
2004522716.tif 000035
[式中、Ｄ、Ｒ8およびＲ9は上記の意味を有する]
で示される化合物が得られる。その後、この化合物を、溶媒中、適切ならば塩基の存在下に、式(XI)の化合物と反応させることにより、あるいは、アジ化ナトリウムとの反応による臭素の求核置換とその後の対応するアミノ基へのアジド基の還元により、式(XII)の化合物に変換する。
【００４１】
最後に、基Ｒ2の導入を、様々な方法により行うことができる。即ち、式(XII)の化合物を、
１．ホスゲン等価物(例えば、クロロギ酸トリクロロメチルなど)と溶媒中で反応させ、続いて、溶媒中、適切ならば塩基の存在下に、下記の式(XIII)：
【化３５】
2004522716.tif 000036
[式中、Ｒ5およびＲ6は上記の意味を有する]
で示される化合物と反応させることにより、または
２．溶媒中、適切ならば塩基の存在下に、下記の式(XIV)：
【化３６】
2004522716.tif 000037
[式中、Ｘは脱離基、例えば、対応する対称的な無水物またはハロゲン、好ましくは塩素などであり、Ｒ4は、ＮＲ5Ｒ6を除き、上記の意味を有する]
で示される化合物と反応させることにより、または
３．溶媒中、適切ならば塩基の存在下に、下記の式(XV)：
【化３７】
2004522716.tif 000038
[式中、Ｙは脱離基であり、例えば、ハロゲン(好ましくは塩素)などであり、Ｒ4は上記の意味を有する]
で示される化合物と反応させることにより、
式(Ｉ)において、ＡがＣＨ2基であり、Ｍが基-Ｎ(-Ｒ1)-であり、Ｒ2が基-ＣＯ-Ｒ4または基-ＳＯ2-Ｒ4であり、そして、Ｒ3が基-ＣＯＮＲ8Ｒ9である式(Ｉ)の化合物を得ることができる。
【００４２】
第３の可能な反応順序において、下記の式(XVIII)：
【化３８】
2004522716.tif 000039
[式中、ＤおよびＴは上記の意味を有する]
で示される化合物を、最初に、溶媒中、適切ならば酸または塩基の存在下に、下記の式(XIX)：
【化３９】
2004522716.tif 000040
[式中、Ｄは上記の意味を有する]
で示される化合物に変換し、続いて、溶媒中、適切ならば塩基および／または縮合剤の存在下に、下記の式(VI)：
【化４０】
2004522716.tif 000041
[式中、Ｒ8およびＲ9は上記の意味を有する]
で示される化合物と反応させて、下記の式(XX)：
【化４１】
2004522716.tif 000042
[式中、Ｄ、Ｒ8およびＲ9は上記の意味を有する]
で示される化合物を得る。続いて、メチル保護基を、三臭化ホウ素との反応により除去する。下記の式(IIIｂ)：
【化４２】
2004522716.tif 000043
[式中、Ｒ2およびＶ'は上記の意味を有する]
で示される化合物との反応により、式(Ｉ)において、Ａが化学結合であり、Ｍが酸素原子-Ｏ-である式(Ｉ)の化合物が得られる。
【００４３】
このようにして得られた式(Ｉ)の化合物を、適切ならば、続いて、例えば酸との反応によって対応する塩に変換することができる。
【００４４】
対応するジアステレオマー形態およびエナンチオマー形態の化合物の製造は、それに対応して、特にエナンチオマー的またはジアステレオマー的に純粋な出発物質を使用して、そうでなければ、続いて、形成されたラセミ体を従来の方法(例えば、ラセミ体の分割、キラルなカラムでのクロマトグラフィーなど)によって分離することにより行う。
【００４５】
本発明による方法を、下記の反応式によって例示することができる：
【化４３】
2004522716.tif 000044
【００４６】
【化４４】
2004522716.tif 000045
Ｒは酸素保護基または固相樹脂である。
【００４７】
本発明による方法は一般には大気圧下で行う。しかし、本発明による方法は、加圧下または減圧下(例えば、０.５〜５バールの範囲内)で行うこともできる。
反応は、一般には-７５℃〜＋１５０℃の温度範囲内で行われ、特に０℃〜＋８０℃の温度範囲内で行う。
【００４８】
本発明による方法に好適な溶媒は、反応条件のもとで変化しない通常の有機溶媒である。これら溶媒には、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルなどのエーテル、またはベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油分画などの炭化水素、またはジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、あるいは、他の溶媒、例えば、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ'-ジメチルプロピレンウレア(ＤＭＰＵ)、Ｎ-メチルピロリドン(ＮＭＰ)、アセトニトリル、アセトン、ニトロメタンまたはこれらの混合物などが含まれる。
【００４９】
本発明による方法に使用しうる塩基は、一般には、無機塩基または有機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属の水酸化物(例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなど)、アルカリ土類金属の水酸化物(例えば、水酸化バリウムなど)、アルカリ金属の炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなど)、アルカリ土類金属の炭酸塩(例えば、炭酸カルシウムなど)、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のアルコラート(ナトリウムメタノラートもしくはカリウムメタノラート、ナトリウムエタノラートもしくはカリウムエタノラート、またはカリウムｔｅｒｔ-ブトキシドなど)、またはトリエチルアミンなどの有機アミン、または複素環、例えば、１,４-ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン(ＤＡＢＣＯ)、１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ-７-エン(ＤＢＵ)、１,５-ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ-５-エン(ＤＢＮ)、ピリジン、ジアミノピリジン、Ｎ-メチルピペリジンもしくはＮ-メチルモルホリンなどが含まれる。アルカリ金属(ナトリウムなど)またはその水素化物(水素化ナトリウムなど)を塩基として用いることも可能である。
【００５０】
アミド形成のために好ましく用いられる補助剤は従来の縮合剤であり、例えば、カルボジイミド[例えば、Ｎ,Ｎ'-ジエチルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ'-ジプロピルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ'-ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ-(３-ジメチルアミノイソプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミド塩酸塩(ＥＤＣ)]、またはカルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物、または２-エチル-５-フェニル-１,２-オキサゾリウム３-スルフェートもしくは過塩素酸２-ｔｅｒｔ-ブチル-５-メチルイソオキサゾリウムなどの１,２-オキサゾリウム化合物、または２-エトキシ-１-エトキシカルボニル-１,２-ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、またはプロパンホスホン酸無水物、またはクロロギ酸イソブチル、またはビス(２-オキソ-３-オキサゾリジニル)ホスホリル塩化物、またはベンゾトリアゾリルオキシトリ(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、またはＯ-(ベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ)、またはＯ-(ベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート(ＴＢＴＵ)、または２-(２-オキソ-１-(２Ｈ)-ピリジル)-１,１,３,３-テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート(ＴＰＴＵ)、またはＯ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)、または１-ヒドロキシベンゾトリアゾールなどであり、また、アミド形成において用いられる塩基は、アルカリ金属の炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム)もしくは炭酸水素塩、または有機塩基、例えば、トリアルキルアミン(例えば、トリエチルアミン)、Ｎ-メチルモルホリン(ＮＭＭ)、４-ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)、Ｎ-メチルピペリジンもしくはジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)などである。
【００５１】
化合物(IV)を得るための化合物(IIａ)と化合物(III)との反応は、好ましくは、５０℃〜７０℃の反応温度において塩基として炭酸カリウムを使用して、溶媒としてのアセトニトリル中で行うか、あるいは、室温において塩基として水素化ナトリウムを使用して、溶媒としてのジメチルホルムアミド中で行う。対照的に、化合物(IIａ)と化合物(IIIｄ)との反応は、好ましくは、塩基として水素化ナトリウムを使用して、溶媒としてのジメチルホルムアミド中またはテトラヒドロフラン中で行う。
【００５２】
化合物(IIａ)の化合物(IIｂ)への酸化は、好ましくは、室温において酸化剤として亜硝酸ナトリウム／酢酸を使用して、溶媒としてのジメチルスルホキシド中で行う。
【００５３】
化合物(IV)を得るための化合物(IIｂ)と化合物(III)との反応におけるアミド形成は、好ましくは、室温において、補助剤としてのＥＤＣおよび／またはＨＯＢＴおよび／またはＴＢＴＵを使用して、そして塩基としてのＤＭＡＰまたはＤＩＥＡまたはＮＭＭを使用して、溶媒としてのジメチルホルムアミド中で行う。
【００５４】
化合物(IIｂ)の化合物(IIｃ)への転位は、好ましくは、ホフマン分解またはクルチウス分解またはロッセン分解の通常の反応条件のもとで行う。反応は、好ましくは、室温において溶媒としてのジオキサン中で、または還流下においてｎ-ヘキサン中で、ジフェニルホスホリルアジド(ＤＰＰＡ)を使用して行い、イソシアネート中間生成物を調製する。その後のイソシアネートの加水分解を、好ましくは、室温において、溶媒としてのアセトニトリル中、塩基としての水酸化カリウムを用いて行う。
【００５５】
化合物(IV)を得るための化合物(IIｃ)と化合物(IIIａ)および化合物(IIIｂ)との反応は、任意の順序で行うことができる。この反応は、化合物(XX)と化合物(IIIｂ)との反応と正に同じように、好ましくは、５０℃〜７０℃の反応温度において塩基として炭酸カリウムを使用して、溶媒としてのアセトニトリル中で、または室温において塩基として水素化ナトリウムを使用して、溶媒としてのジメチルホルムアミド中で行う
【００５６】
化合物(IVａ)を得るための化合物(IIｃ)と化合物(IIIｃ)との還元的アミノ化の最初の工程は、好ましくは、室温において、酢酸触媒とともにメタノール中で、または溶媒としてのジクロロメタンおよびオルトギ酸トリメチルの混合物中で行う。その後の還元は、好ましくは、室温において、溶媒としてのジメチルホルムアミド中、還元剤としてホウ水素化テトラブチルアンモニウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムを使用して行う。
【００５７】
化合物(IV)を得るための化合物(IVａ)と化合物(IIIｂ)との反応は、好ましくは、５０℃〜７０℃の反応温度において塩基として炭酸カリウムを使用して、溶媒としてのアセトニトリル中で、または室温において塩基として水素化ナトリウムを使用して、溶媒としてのジメチルホルムアミド中で行う。
【００５８】
化合物(IV)の化合物(Ｖ)への加水分解あるいは化合物(XVIII)の化合物(XIX)への加水分解は、好ましくは、室温において酸としてトリフルオロ酢酸を使用して、溶媒としてのジクロロメタン中で、または室温において塩酸を使用して、溶媒としてのジオキサン中で行う。
【００５９】
基Ｒ3が-ＣＯＮＲ8Ｒ9である化合物(Ｉ)を得るための化合物(Ｖ)または化合物(XIX)と化合物(VI)または化合物(VI)との反応におけるアミド形成は、好ましくは、室温において、補助剤としてのＥＤＣおよび／またはＨＯＢＴおよび／またはＴＢＴＵを使用して、そして塩基としてのＤＭＡＰまたはＤＩＥＡまたはＮＭＭを使用して、溶媒としてのジメチルホルムアミド中で行う。
【００６０】
化合物(Ｖ)の化合物(VII)への転位は、好ましくは、ホフマン分解またはクルチウス分解またはロッセン分解の通常の反応条件のもとで行う。反応は、好ましくは、室温において溶媒としてのジオキサン中で、または還流下においてｎ-ヘキサン中で、ジフェニルホスホリルアジド(ＤＰＰＡ)を使用して行い、イソシアネート中間生成物を調製する。その後のイソシアネートの加水分解を、好ましくは、室温において、溶媒としてのアセトニトリル中、塩基としての水酸化カリウムを用いて行う。
【００６１】
基Ｒ3が-ＮＲ10Ｒ11である化合物(Ｉ)を得るための化合物(VII)と化合物(VIIIａ)および化合物(VIIIｂ)との反応は、任意の順序で行うことができ、好ましくは、５０℃〜７０℃の反応温度において塩基として炭酸カリウムを使用して、溶媒としてのアセトニトリル中で、または室温において塩基として水素化ナトリウムを使用して、溶媒としてのジメチルホルムアミド中で行う。
【００６２】
化合物(Ｉａ)を得るための化合物(VII)と化合物(VIIIｃ)との還元的アミノ化の最初の工程は、好ましくは、室温において、酢酸触媒とともにメタノール中で、または溶媒としてのジクロロメタンおよびオルトギ酸トリメチルの混合物中で行う。その後の還元は、好ましくは、室温において、溶媒としてのジメチルホルムアミド中において還元剤としてホウ水素化テトラブチルアンモニウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムを使用して行う。
【００６３】
化合物(Ｉ)を得るための化合物(Ｉａ)と化合物(VIIIｂ)との反応は、好ましくは、５０℃〜７０℃の反応温度において塩基として炭酸カリウムを使用して、溶媒としてのアセトニトリル中で、または室温において塩基として水素化ナトリウムを使用して、溶媒としてのジメチルホルムアミド中で行う。
【００６４】
化合物(IIａ)の化合物(IIｄ)への酸化は、好ましくは、室温において溶媒としてのアセトニトリル中で、酸化剤としてＮ-メチルモルホリン-Ｎ-オキシドを使用して行う。
【００６５】
化合物(IIｄ)の化合物(IX)への加水分解あるいは化合物(IIａ)の化合物(XVI)への加水分解は、好ましくは、室温において酸としてトリフルオロ酢酸を使用して、溶媒としてのジクロロメタン中で、または室温において塩酸を使用して、溶媒としてのジオキサン中で行う。
【００６６】
化合物(Ｘ)を得るための化合物(IX)または化合物(XVI)と化合物(VI)または化合物(XVII)との反応におけるアミド形成は、好ましくは、室温において、補助剤としてのＥＤＣおよび／またはＨＯＢＴおよび／またはＴＢＴＵを使用して、そして塩基としてのＤＭＡＰまたはＤＩＥＡまたはＮＭＭを使用して、溶媒としてのジメチルホルムアミド中で行う。
【００６７】
化合物(XII)を得るための化合物(Ｘ)と化合物(XI)との還元的アミノ化の最初の工程は、好ましくは、室温において、酢酸触媒とともにメタノール中で、または溶媒としてのジクロロメタンおよびオルトギ酸トリメチルの混合物中で行う。その後の還元は、好ましくは、室温において、溶媒としてのジメチルホルムアミド中において還元剤としてホウ水素化テトラブチルアンモニウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムを使用して行う。
【００６８】
化合物(XII)とホスゲン等価物(好ましくはクロロギ酸トリクロロメチル)との反応は、好ましくは、０℃において溶媒としてのジクロロメタン中で行う。式(XIII)のアミンとのその後の反応は、好ましくは、室温において、塩基としてのジイソプロピルエチルアミンの存在下、溶媒としてのジメチルホルムアミド中で行う。
【００６９】
化合物(XII)と化合物(XIV)または化合物(XV)との反応は、好ましくは、室温〜５０℃において、塩基としてのジイソプロピルエチルアミンの存在下、溶媒としてのジクロロメタン中で行う。
【００７０】
式(II)、式(IIａ)、式(III)、式(IIIａ)、式(IIIｂ)、式(IIIｃ)、式(VI)、式(VIIIａ)、式(VIIIｂ)、式(XI)、式(XIII)、式(VIIIｃ)、式(XIV)、式(XV)および式(XVIII)の化合物は知られているか、または従来の方法によって調製することができる(欧州特許公開ＥＰ-Ａ-０７２５０６１、同ＥＰ-Ａ-０７２５０６４、同ＥＰ-Ａ-０５８１００３、同ＥＰ-Ａ-０６１１７６７を参照)。
【００７１】
式(Ｉ)で示される本発明の化合物は、驚くべきことに、予想され得なかった有益な様々な薬理学的作用を示す。
本発明の化合物は、「ＢｉｇＫ」チャンネルの調節剤(特に開放剤)として作用する。本発明の化合物は、心臓血管系の[]を防止および／または処置するための医薬品、例えば、高血圧、心不全、および虚血に関連した末梢障害および心臓血管障害などを防止および／または処置するための医薬品、特に、心臓血管系の虚血性障害の急性処置および長期処置を行うための医薬品、例えば、冠状動脈疾患、安定狭心症および不安定狭心症、末梢の閉塞性疾患および動脈の閉塞性疾患、血栓性血管閉塞、心筋梗塞ならびに再灌流傷害などの急性処置および長期処置を行うための医薬品を製造するために使用することができる。
さらに、血管形成を増強するその能力のために、本発明の化合物は、すべての閉塞性疾患の永続的な治療に特に好適である。
【００７２】
さらに、本発明の化合物は、脳血管障害、例えば脳虚血、卒中、再灌流損傷、脳外傷、水腫、痙攣、癲癇、呼吸停止、心臓停止、ライ症候群、脳血栓、塞栓症、腫瘍、出血、脳脊髄炎、水頭症、脊髄傷害、手術後脳損傷、緑内障もしくは虚血もしくは低酸素症もしくは水腫もしくは外傷の後の網膜または視神経に対する傷害などを防止および／または処置するために、そして精神分裂症、睡眠障害、ならびに急性および／または慢性の痛み、ならびに神経変性障害を処置するのに、特に、ガン誘導の痛みおよび慢性的な神経障害痛を処置するために、例えば、糖尿病神経障害に関連する痛み、治療後の神経痛、末梢神経損傷、中枢性の痛み(例えば、脳虚血の結果として痛み)および三叉神経痛および他の慢性的な痛み(例えば、腰痛、背痛(下部背痛)またはリウマチ痛など)を処置するために、経口投与または静脈内投与において、単独で、または他の医薬品との組合せで用いることができる。
さらに、本発明の化合物は、泌尿生殖路の障害、例えば尿失禁、前立腺肥大、腎結石および尿結石、勃起機能障害および性的機能障害などを防止および／または処置するためにも好適である。
【００７３】
Ａ．生理学的活性の評価
「ＢｉｇＫ調節剤」を試験するためのインビトロ試験モデル
ＣＨＯ細胞を、ＢｉｇＫチャンネルのαサブユニットのヒトｃＤＮＡを用いて、エレクトロポレーションによって安定的にトランスフェクションした。細胞を、１０％ＦＣＳを含むＥＭＥα培地において培養した。
【００７４】
１．ルビジウム流出の測定
生理学的条件下において、ほとんどのカリウムチャンネルは、カリウムに対して非常に選択的な細孔である。実際のところ、ＢｉｇＫを含むこれらのカリウムチャンネルは、同程度でルビジウムをも通過させる。しかし、ルビジウムは少量で存在するので、これに関連して何ら生理学的意味を有していない。非常に強いβ線およびγ線の放射体である放射性ルビジウムを検出する広く使用されている方法の他に、カリウムチャンネルを通るルビジウム流束を非放射能的に検出および定量することも可能である(原子吸光によるイオンチャンネルの特性化、ドイツ国特許出願公開ＤＥ-Ａ-４４３３２６１を参照)。試験する細胞の負荷の後(細胞内カリウムをルビジウムにより実質的に置換した後)、ルビジウムを様々な時間で細胞外溶液において定量的に検出することが可能である。実験開始時において、細胞外溶液は、通常、ルビジウムを含んでおらず、カリウムを含んでいる。ルビジウムは、負荷された細胞から、非特異的なコンダクタンスおよび能動的な輸送体(ナトリウム／カリウムＡＴＰアーゼなど)によって上清内に流出することができ、従って、ある程度の非特異的なバックグランドをもたらす。しかし、カリウムチャンネルの活性化は、時間とともに、このバックグランドを上回るルビジウム濃度の顕著な増大をもたらす。細胞上清におけるルビジウム濃度の比較的大きい増大は、それに伴う細胞内ルビジウム濃度の低下と同様に、カリウムチャンネルの定量可能な活性化を示す。細胞内ルビジウムを、溶解緩衝液で細胞を処理することによって定量する。高処理条件下で満足しうるＢｉｇＫ活性の検出を可能にするために、非常に低いカリウムコンダクタンスを有するＣＨＯ細胞を選択し、そして多数の機能的なＢｉｇＫチャンネルの安定的な発現を誘導した。様々な溶液におけるルビジウム濃度を、原子吸光分光光度計(Ｕｎｉｃａｍ ９３９、Ｏｆｆｅｎｂａｃｈ、ドイツ)を使用して常法により測定する。
【００７５】
２．パッチクランプ試験
ポリ-Ｄ-リシン(１００μｇ／ｍｌ)でコーティングされたガラス製カバースリップに細胞を播種して４８時間後(３０％〜５０％全面)に、ＢｉｇＫのチャンネル電流を、１５０ｍＭの細胞内カリウム濃度および５ｍＭの細胞外カリウム濃度で、研磨ガラス微小電極(Ｒ＝２〜５ＭＯｈｍ)を使用して測定した。カリウム電流は、−１００ｍＶ〜＋８０ｍＶの試験電位で記録した(パルス持続時間：１００ｍｓ)。試験物質によるＢｉｇＫチャンネル電流の活性化を１０-8〜１０-5Ｍの濃度範囲で調べた。
【００７６】
３．ランゲンドルフのラット心臓
麻酔したラットの胸腔を開けた後、心臓を素早く摘出して、従来のランゲンドルフ装置に導入する。冠状動脈を一定容量(１０ｍｌ／分)で灌流し、それにより生じる灌流圧を、適切な圧力変換器を介して記録する。この構成における灌流圧の低下は冠状動脈の弛緩に対応する。同時に、各収縮のときに心臓により生じる圧力が、左心室内に導入されたバルーン、およびさらなる圧力変換器を介して測定する。単離された心臓の拍動速度を、単位時間あたりの収縮数からの計算によって求める。
【表１】
2004522716.tif 000046
【００７７】
「ＢｉｇＫ調節剤」を試験するためのインビボ試験モデル
４．イヌにおける血行力学的作用
成体の雑種イヌ(２０ｋｇ〜３０ｋｇ)を最初にトラパナールとアロフェリンとの組合せで麻酔する。麻酔を、フェンタニルと、アロフェリンと、ジヒドロベンゾピリジルとの混合物を注入することによって維持する。動物に挿管し[]、通気ポンプを約１６呼吸／分および１８〜２４ｍｌ／ｋｇの容量で使用してＯ2／Ｎ2Ｏの１：５混合物を通気する。体温は３８±０.１℃で維持する。動脈血圧を大腿動脈内のカテーテルを介して測定する。開胸を左側の第５肋間において行う。肺を押し戻して固定し、心膜を切開する。最初の対角分枝から遠位側のＬＡＤの近接部を露出させ、校正済みの電磁流量プローブ(例えば、Ｇｏｕｌｄ Ｓｔａｔｈａｍ、モデルＳＰ７５１５)を血管付近に設置して、流量計(例えば、Ｓｔａｔｈａｍ、モデルＳＰ-２２０２)に接続する。機械的閉塞器を、流量プローブと閉塞器との間に分枝がないように流量プローブの遠位側に置く。
【００７８】
血液サンプリングおよび物質の投与を、大腿静脈内のカテーテルを介して行う。末梢ＥＣＧを、皮下に固定された針により記録する。マイクロチップ圧力マノメーター(例えば、Ｍｉｌｌａｒ、モデルＰＣ-３５０)を、左心室圧を測定するために左心房から通す。心拍数の測定をＥＣＧのＲ波により開始する。血行力学的パラメーターおよび冠状動脈流量を、実験期間中を通して多チャンネル記録計によって記録する。
【００７９】
５．意識を有する自発性高血圧ラットの平均血圧に対する作用
血圧の２４時間の連続測定を、自由に運動するメスの自発性高血圧ラット(ＭＯＬ：ＳＰＲＤ)(体重：２００ｇ〜２５０ｇ)において行った。この目的のために、圧力変換器(Ｄａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ.、Ｓｔ.Ｐａｕｌ、ＭＮ、米国)を、動物の腎動脈下側の下行腹大動脈に長期にわたり埋め込み、それに接続した伝達装置を腹腔内に固定した。
動物を、個々の収容ステーションのために配置したIII型ケージにおいて１匹ずつ飼育し、１２時間の明暗リズムに順応させた。水および飼料は自由に摂取することができた。
データを集めるために、各ラットの血圧を５分毎に１０秒間記録した。測定値を、それぞれの場合に、１５分間にわたって一緒にし、これらの値から平均値を計算した。
試験化合物を、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ(１０％)と、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ(２０％)と、Ｈ2Ｏ(７０％)との混合物に溶解し、２ｍｌ／ｋｇ体重の容量で胃管により経口投与した。試験用量は０.３〜３０ｍｇ／ｋｇ体重であった。
【００８０】
６．麻酔ラットにおける血圧測定
オスのＷｉｓｔａｒラット(体重：３００ｇ〜３５０ｇ)をチオペンタール(１００ｍｇ／ｋｇ ｉ.ｐ.)で麻酔する。開胸後、カテーテルを、血圧を測定するために大腿動脈内に導入する。試験される物質は、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、Ｈ2Ｏ(１０％／２０％／７０％)において１ｍｌ／ｋｇの容量で経口投与する。
【００８１】
従来の投与様式の全てが、式(Ｉ)の化合物を投与するために好適である。即ち、式(Ｉ)の化合物は、経口的、非経口的、吸入、鼻腔、口内、舌下、直腸または外用(例えば、経皮など)、特に好ましくは経口的または非経口的に投与される。非経口投与については、静脈内投与、筋肉内投与および皮下投与(例えば、皮下デポ剤として)を特に挙げなければならない。経口投与が非常に好ましい。
【００８２】
これに関連して、活性物質を、単独で、または調製物の形態で投与することができる。経口投与に好適な調製物は、特に、錠剤、カプセル、ペレット、コーティング錠剤、ピル、顆粒剤、固体エアロゾルおよび液体エアロゾル、シロップ剤、エマルション、懸濁物および溶液剤である。活性物質は、治療効果が達成されるような量でその中に存在していなければならない。活性物質は、一般に０.１〜１００重量％の濃度で、特に０.５〜９０重量％の濃度で、好ましくは５〜８０重量％の濃度で存在させることができる。活性物質の濃度は、特に０.５〜９０重量％であるべきである。即ち、活性物質は、示された投与量範囲を達成するのに十分な量で存在しているべきである。
【００８３】
この目的のために、活性物質を、自体知られている様式で、従来の調製物に変換することができる。これは、不活性な非毒性の薬学的に好適なキャリア、賦形剤、溶媒、ビヒクル、乳化剤および／または分散剤を使用することによって行う。
挙げることができる賦形剤は、例えば、水、非毒性の有機溶媒(例えば、パラフィンなど)、植物油(例えば、ゴマ油)、アルコール(例えば、エタノール、グリセロール)、グリコール(例えば、ポリエチレングリコール)、天然または合成の粉砕岩などの固体キャリア(例えば、タルクまたはケイ酸塩)、糖(例えば、ラクトース)、乳化剤、分散剤(例えば、ポリビニルピロリドン)および滑剤(例えば、硫酸マグネシウム)である。
経口投与の場合、錠剤は、勿論、デンプン、ゼラチンなどの添加剤と一緒に、クエン酸ナトリウムなどの添加物を含有することができる。経口投与される水性調製物は、さらに味覚改善剤または着色剤と混合することができる。
【００８４】
効果的な結果を達成するために、約０.１〜約１００００μｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１〜約１０００μｇ／ｋｇ体重、特に約１〜約１００μｇ／ｋｇ体重の量を非経口投与するのが好都合であることが一般にわかっている。経口投与における量は、約０.１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.５〜約５ｍｇ／ｋｇ体重である。
それにもかかわらず、特に、体重、投与経路、活性物質に対する個体の挙動、調製様式、および投与が行われる時間または間隔の関数として、上記した量から外れることが、適切ならば必要になることがある。
【００８５】
別途示されない限り、全ててのパーセントデータは重量に基づいており、容量比は溶媒混合物に対して記載している。
【００８６】
Ｂ．製造実施例
下記の略号を実施例において使用する：
Ａ＝最初に溶出する異性体(逆相)
Ｂ＝２番目に溶出する異性体(逆相)
ＤＩＥＡ＝Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ＝Ｎ'-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ-エチルカルボジイミドｘＨＣｌ
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＨＯＢｔ＝１-ヒドロキシ-１Ｈ-ベンゾトリアゾールｘＨ2Ｏ
ＨＰＬＣ＝高圧、高速液体クロマトグラフィー
ＰｙＢＯＰ(登録商標)＝ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリスピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ｒｔ＝保持時間
ＲＴ＝室温
ＴＢＴＵ＝Ｏ-(ベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｐｄ-Ｃ＝パラジウム担持炭素(１０％)
【００８７】
ＨＰＬＣパラメーター
方法１：カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８；Ｌ-Ｒ温度：３０℃；流速＝０.７５ｍｌ／分；溶出液：Ａ＝０.０１Ｍ ＨＣｌＯ4、Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ、グラジエント：→０.５分、９８％Ａ→４.５分、１０％Ａ→６.５分、１０％Ａ。
方法２：カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ ６０＊２；Ｌ-Ｒ温度：３０℃；流速＝０.７５ｍｌ／分；溶出液：Ａ＝０.０１Ｍ Ｈ3ＰＯ4、Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ、グラジエント：→０.５分、９０％Ａ→４.５分、１０％Ａ→６.５分、１０％Ａ。
方法３：カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ ６０＊２；Ｌ-Ｒ温度：３０℃；流速＝０.７５ｍｌ／分；溶出液：Ａ＝０.００５Ｍ ＨＣｌＯ4、Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ、グラジエント：→０.５分、９８％Ａ→４.５分、１０％Ａ→６.５分、１０％Ａ。
方法４：カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ２.１ｍｍｘ１５０ｍｍ；カラムオーブン：５０℃；流速＝０.６ｍｌ／分；溶出液：Ａ＝０.６ｇ ３０％ ＨＣｌ／ｌ 水、Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ、グラジエント：０.０分、９０％Ａ→４.０分、１０％Ａ→９分、１０％Ａ。
方法５：カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ １００ Ｃ１８、５μｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ、Ｎｏ.１０１１３１２；温度：４０℃；流速＝１.２５ｍｌ／分；溶出液：５０％ＣＨ3ＣＮ、５０％水。
方法６：ＭＨＺ-２Ｑ、装置Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ ＬＣＺ
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、５０ｍｍｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ；温度：４０℃；流速＝０.５ｍｌ／分；溶出液：Ａ＝ＣＨ3ＣＮ＋０.１％ギ酸、Ｂ＝水＋０.１％ギ酸、グラジエント：０.０分、１０％Ａ→４分、９０％Ａ→６分、９０％Ａ。
方法７：ＭＨＺ-２Ｐ、装置Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣＺ
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、５０ｍｍｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ；温度：４０℃；流速＝０.５ｍｌ／分；溶出液：Ａ＝ＣＨ3ＣＮ＋０.１％ギ酸、Ｂ＝水＋０.１％ギ酸、グラジエント：０.０分、１０％Ａ→４分、９０％Ａ→６分、９０％Ａ。
方法８：ＭＨＺ-７Ｑ、装置Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ ＬＣＺ
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、５０ｍｍｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ；温度：４０℃；流速＝０.５ｍｌ／分；溶出液：Ａ＝ＣＨ3ＣＮ＋０.１％ギ酸、Ｂ＝水＋０.１％ギ酸、グラジエント：０.０分、５％Ａ→１分、５％Ａ→５分、９０％Ａ→６分、９０％Ａ。
方法９：ＭＨＺ-１Ｐ、装置Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣＺ
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、１５０ｍｍｘ２.１ｍｍ、５μｍ；温度：４０℃；流速＝０.５ｍｌ／分；溶出液：Ａ＝ＣＨ3ＣＮ＋０.１％ギ酸、Ｂ＝水＋０.１％ギ酸、グラジエント：０.０分、１０％Ａ→９分、９０％Ａ→１０分、９０％Ａ。
方法１０：装置Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＡＴ９００
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、１５０ｍｍｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ；温度：４０℃；流速＝０.９ｍｌ／分；溶出液：Ａ＝ＣＨ3ＣＮ、Ｂ＝０.３ｇ ３０％ＨＣｌ／ｌ 水、グラジエント：０.０分、１０％Ａ→３分、９０％Ａ→６分、９０％Ａ。
方法１１：ＭＨＺ-２Ｔ、装置Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＴＯＦ-ＭＵＸ インターフェース：四連平行注入
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、５０ｍｍｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ；温度：２４℃；流速＝０.７５ｍｌ／分；溶出液：Ａ＝ＣＨ3ＣＮ＋０.１％ギ酸、Ｂ＝水＋０.１％ギ酸、グラジエント：０.０分、１０％Ａ→０.５分、１０％Ａ→４.０分、９０％Ａ→５.５分、９０％Ａ。
方法１２：カラム：Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｃ３０、５μｍ、２５０＊３.０ｍｍ；温度：２５℃；流速＝０.６０ｍｌ／分；溶出液：Ａ＝０.０３５Ｍ ＨＣｌＯ4、Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ、イソクラティック：５５％Ａおよび４５％Ｂ(ｖ／ｖ)。
【００８８】
出発化合物
実施例Ｉ：(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-ブロモメチルフェニル)シクロヘキサン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
【化４５】
2004522716.tif 000047
この中間体は、ラセミ体に関する方法(米国特許第５３９５８４０号、第１７欄)と同様に調製した。精製のために、得られた混合物を、ジエチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルを用いてトリチュレートした。
【００８９】
実施例II：(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-ホルミルフェニル)シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
【化４６】
2004522716.tif 000048
２ｇの(１Ｓ,２Ｓ)-２-[４-(ブロモメチル)フェニル]シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを、室温で、４０ｍｌのアセトニトリル中において、１.３ｇのＮ-メチルモルホリン-Ｎ-オキシドおよび２ｇのモレキュラーシーブ(４Å)と１７時間撹拌した。混合物を珪藻土で濾過し、溶媒を真空下で除いた。残渣をジクロロメタンに溶解し、溶液を１Ｎ塩酸および塩化ナトリウム飽和水溶液で抽出した。有機相を乾燥し、溶媒を真空下で除いた。１.２ｇの(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-ホルミルフェニル)シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルが得られた。
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)：１.１４(ｓ、９Ｈ)、１.４５(ｍ、４Ｈ)、１.８４(ｍ、４Ｈ)、２.５１(ｍ、１Ｈ)、２.８１(ｍ、１Ｈ)、７.３８(ｄ、２Ｈ)、７.８０(ｄ、２Ｈ)、９.９７(ｓ、１Ｈ)。
【００９０】
実施例III：(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-ホルミルフェニル)シクロヘキサンカルボン酸
【化４７】
2004522716.tif 000049
１.１ｇの(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-ホルミルフェニル)シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを２０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、２ｍｌのトリフルオロ酢酸を加えた。混合物を室温で１７時間撹拌し、そして還流下で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除き、残渣をエーテルとともにトリチュレートした。６１２ｍｇの(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-ホルミルフェニル)シクロヘキサンカルボン酸が得られた(ＨＰＬＣ純度：８１％)。これを、さらに精製することなく、反応に供した。
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)：１.４３(ｍ、４Ｈ)、１.８８(ｍ、４Ｈ)、２.６５(ｍ、１Ｈ)、２.８７(ｍ、１Ｈ)、７.３７(ｄ、２Ｈ)、７.７９(ｄ、２Ｈ)、９.９６(ｓ、１Ｈ)。
【００９１】
[Ａ]下記タイプの化合物を合成するための一般的方法
【化４８】
2004522716.tif 000050
４.２５ｍモルの(１Ｓ,２Ｓ)-２-[４-(ブロモメチル)フェニル]シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルおよび４.２５ｍモルの適切なウレアを３０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解する。４.４６ｍモルの水素化ナトリウムをこの溶液に加える。反応物を室温で１２時間撹拌する。その後、溶液を６００ｍｌの水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する(それぞれ５０ｍｌで３回)。抽出液を一緒にして、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。
【００９２】
[Ｂ]ｔｅｒｔ-ブチルエステルを加水分解するための一般的方法
２００ｍｇの適切なｔｅｒｔ-ブチルエステル誘導体を、ジオキサン中の塩酸の４Ｍ溶液１０ｍｌに導入する。反応物を室温で１２時間撹拌し、濃縮する。残渣を、ジエチルエーテル(それぞれ１０ｍｌ)に取り、蒸発乾固を５回行う。
【００９３】
[Ｃ]アミドカップリングのための一般的方法
[Ｃ-１]：０.２３ｍモルの適切なカルボン酸を、アルゴン下で５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解する。０.３４ｍモルのアミン、０.２５ｍモルの１-ヒドロキシベンゾトリアゾール、０.０４ｍモルの４-ジメチルアミノピリジンおよび０.２６ｍモルのＮ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミド塩酸塩を加える。反応物を室温で１２時間撹拌する。混合物を、直接、調製用ＨＰＬＣによって精製する。
【００９４】
[Ｃ-２]：シクロヘキサンカルボン酸、ＰｙＢＯＰ(１.５当量)および４-ジメチルアミノピリジン(０.１当量)を、室温でジメチルホルムアミドに溶解(０.１Ｍ)し、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(２当量)を加える。反応混合物を１５分間撹拌し、アミン(１.５当量)を加えた後、４〜２４時間、室温で、適切ならば６０℃で撹拌する。所望の生成物をＨＰＬＣクロマトグラフィー(アセトニトリル／水の混合物)によって精製する。
【００９５】
[Ｄ]下記タイプの三級アミンを合成するための一般的方法
【化４９】
2004522716.tif 000051
０.５７ｍモルの(１Ｓ,２Ｓ)-２-[４-(ブロモメチル)フェニル]シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルおよび０.５７ｍモルの適切な二級アミンを５ｍｌのアセトニトリルに溶解する。５.７ｍモルの固体炭酸カリウムをこの溶液に加え、懸濁物を６０℃で４時間撹拌する。反応液を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固する。
【００９６】
シクロヘキサンカルボン酸との反応に用いられるアミンを下記の表に示す。
【表２】
2004522716.tif 000052
【００９７】
【表３】
2004522716.tif 000053
【００９８】
【表４】
2004522716.tif 000054
【００９９】
【表５】
2004522716.tif 000055
【０１００】
実施例XXVI：(１Ｓ,２Ｒ)-２-[４-(ブロモメチル)フェニル]-Ｎ-[(１Ｓ)-１-フェニルエチル]シクロヘキサンカルボキサミド
【化５０】
2004522716.tif 000056
ａ)１５ｇ(４２.４６ｍモル)の実施例Ｉの化合物を、一般的方法[Ｂ]によって対応する酸に変換した(収量：１３.２ｇ、定量的)。
ｂ)２.９ｇ(２４.２３ｍモル)の(Ｓ)-１-フェニルエチルアミンを、室温において、６ｇ(２０.１９ｍモル)の(１Ｓ,２Ｒ)-２-[４-(ブロモメチル)フェニル]シクロヘキサンカルボン酸と、２.９ｇ(２４.２３ｍモル)の１,３-ジシクロヘキシルカルボジイミドと、０.３ｇ(２.５ｍモル)のジメチルアミノピリジンとの４.８ｍｌのジクロロメタン中の溶液に加え、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。後処理のために、沈殿を濾過して除き、溶媒を真空下で除き、粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル、８：２)によって精製した；収量：３.９７ｇ(４９％)の表題化合物。
Ｒｆ＝０.３３(シクロヘキサン／酢酸エチル、７：３)；
1Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：１.１〜１.９(ｍ、１０Ｈ)、２.４〜２.９(ｍ、２Ｈ)、４.６〜４.８(ｍ、３Ｈ)、６.６(ｍ、２Ｈ)、６.９〜７.４(ｍ、７Ｈ)、８.０(ｄ、１Ｈ)。
【０１０１】
実施例XXVII：(１Ｓ,２Ｒ)-２-[４-(アミノメチル)フェニル]-Ｎ-[(１Ｓ)-１-フェニルエチル]シクロヘキサンカルボキサミド
【化５１】
2004522716.tif 000057
ａ)７７０ｍｇ(１.８３ｍモル)の(１Ｓ,２Ｒ)-２-[４-(ブロモメチル)フェニル]-Ｎ-[(１Ｓ)-１-フェニルエチル]シクロヘキサンカルボキサミド(実施例XXVI)および１３１ｍｇ(２.０１ｍモル)のアジ化ナトリウムを、６０ｍｌのジメチルホルムアミド中、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと混合し、５０％飽和の塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。６００ｍｇ(９１％)の(１Ｓ,２Ｒ)-２-[４-(アジドメチル)フェニル]-Ｎ-[(１Ｓ)-１-フェニルエチル]シクロヘキサンカルボキサミドが得られた。
ｂ)６００ｍｇ(１.６６ｍｏｌ)の(１Ｓ,２Ｒ)-２-[４-(アジドメチル)フェニル]-Ｎ-[(１Ｓ)-１-フェニルエチル]シクロヘキサンカルボキサミドおよび触媒(Ｐｄ／Ｃ、約３０ｍｇ)を、室温において水素下(１気圧)に１４時間撹拌した。濾過および溶媒除去の後、粗生成物をＨＰＬＣによって精製した；収量：３２４ｍｇ(５８％)の表題化合物。
1Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：１.２(ｄ、３Ｈ)、１.２５〜１.６(ｍ、４Ｈ)、１.６〜１.９５(ｍ、４Ｈ)、２.６(ｍ、１Ｈ)、４.０(ｂｓ、２Ｈ)、４.６５(ｍ、１Ｈ)、６.６(ｍ、２Ｈ)、７.０(ｍ、３Ｈ)、７.１５(ｄ、２Ｈ)、７.２５(ｄ、２Ｈ)、７.９５(ｄ、１Ｈ)。
【０１０２】
実施例XXVIII：((１Ｓ,２Ｒ)-２-{４-[(シクロプロピルアミノ)メチル]フェニル}-Ｎ-[(１Ｓ)-１-フェニルエチル]シクロヘキサンカルボキサミド
【化５２】
2004522716.tif 000058
一般的方法[Ｄ]と同様にして、５００ｍｇ(１.２５ｍモル)の(１Ｓ,２Ｒ)-２-[４-(ブロモメチル)フェニル]-Ｎ-[(１Ｓ)-１-フェニルエチル]シクロヘキサンカルボキサミドおよび２１３.４ｍｇ(３.７５ｍモル)のシクロプロピルアミンから調製した；収量：３４２ｍｇ(７０％)。
1Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)：０.３〜０.７(ｍ、４Ｈ)、１.２５(ｄ、３Ｈ)、１.３〜１.６(ｍ、３Ｈ)、１.７〜２.１(ｍ、４Ｈ)、２.１５〜２.２５(ｍ、２Ｈ)、２.７５(ｍ、１Ｈ)、３.７(ｓ、２Ｈ)、４.８５(ｍ、１Ｈ)、５.２(ｄ、１Ｈ)、６.６５(ｄ、２Ｈ)、７.１(ｍ、７Ｈ)。
【０１０３】
実施例XXIX：(１Ｓ,２Ｒ)-２-(４-{[エチル(フェノキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボン酸
【化５３】
2004522716.tif 000059
ａ)メタノール中のエチルアミンの２Ｍ溶液０.６９ｍｌ(１.３９ｍモル)を、４００ｍｇ(１.３９ｍモル)の(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-ホルミルフェニル)シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(実施例II)および０.０５ｍｌ(０.８４ｍモル)の酢酸を含む８ｍｌのメタノールに加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、１０５ｍｇ(１.６６ｍモル)のシアノホウ水素化ナトリウムを加えた後、室温でさらに１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をそのまま次の反応に用いた。
ｂ)０.１７ｍｌ(０.１３６ｍモル)のクロロギ酸フェニルおよび０.２４ｍｌ(１.３６ｍモル)のＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンを、３２７ｍｇの(１Ｓ,２Ｒ)-２-{４-[(エチルアミノ)メチル]フェニル}シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(粗生成物)を含む３ｍｌのジクロロメタンに加え、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。後処理のために、混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル、８：２)によって精製した；収量：３２７ｍｇ(６６％)。
ｃ)２６４ｍｇ(９６％)の表題化合物を、一般的方法[Ｂ]によって、２９６ｍｇ(０.６８ｍモル)の(１Ｓ,２Ｒ)-２-(４-{[エチル(フェノキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルから調製した。
1Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：１.０〜１.２(ｍ、４Ｈ)、１.３〜１.６(ｍ、４Ｈ)、１.６〜１.８(ｍ、３Ｈ)、２.０(ｄ、１Ｈ)、２.５５(ｍ、１Ｈ)、２.７(ｍ、１Ｈ)、４.５(ｍ、１Ｈ)、７.０〜７.３(ｍ、７Ｈ)、７.４(ｍ、３Ｈ)、１１.７(ｂｓ、１Ｈ)。
【０１０４】
下記の表に示す出発化合物を、実施例XXIXの方法と同様にして調製した。
【表６】
2004522716.tif 000060
【０１０５】
【表７】
2004522716.tif 000061
【０１０６】
実施例XXXVIII：(１Ｓ,２Ｒ)-２-{４-[(ベンジルオキシ)カルボニル]フェニル}シクロヘキサンカルボン酸
【化５４】
2004522716.tif 000062
ａ)４-[(１Ｒ,２Ｓ)-２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)シクロヘキシル]安息香酸
過マンガン酸カリウム(４２ｇ、２６５.８ｍモル)を含む水(１ｌ)溶液を、室温において、(１Ｓ,２Ｒ)-２-(４-ホルミルフェニル)シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(３５.０ｇ、１０２.０ｍモル)を含むアセトン(５００ｍｌ)溶液に加えた。反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液を加えた後、得られた懸濁物を濾過し、濾紙上のケーキをアセトンで洗浄し、濾液を一緒にし、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／水に溶解し、相分離の後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、真空下で濃縮した。所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン／酢酸エチルの混合物)によって精製した。収量：１５ｇ(４８％)。
ＭＳ(ＤＣＩ、ＮＨ3)：ｍ／ｚ＝３２２[Ｍ＋ＮＨ4]；ＨＰＬＣ(方法３)：ｒｔ＝４.７５分。
ｂ)４-[(１Ｒ,２Ｓ)-２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)シクロヘキシル]安息香酸ベンジル
臭化ベンジル(４.１ｍｌ、３４.５ｍモル)を、室温において、４-[(１Ｒ,２Ｓ)-２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)シクロヘキシル]安息香酸(７.００ｇ、２３.０ｍモル)および炭酸セシウム(８.２４ｇ、２５.３ｍモル)を含むアセトニトリル(５０ｍｌ)の溶液に滴下し、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに懸濁し、沈殿を濾過して除き、洗浄した。濾液を一緒にし、真空下で濃縮した。所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン／酢酸エチルの混合物)によって精製した。収量：８.６３ｇ(９５％)。
ＭＳ(ＤＣＩ、ＮＨ3)：ｍ／ｚ＝４１２[Ｍ＋ＮＨ4]+；ＨＰＬＣ(方法３)：ｒｔ＝６.１３分。
ｃ)(１Ｓ,２Ｒ)-２-{４-[(ベンジルオキシ)カルボニル]フェニル}シクロヘキサンカルボン酸
トリフルオロ酢酸(２１.１ｍｌ、２７３ｍモル)を、室温において、４-[(１Ｒ,２Ｓ)-２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)シクロヘキシル]安息香酸ベンジル(８.６３ｇ、２１.８ｍモル)を含むジクロロメタン(１４０ｍｌ)の溶液に加えた。反応混合物を４時間撹拌し、真空下で濃縮し、トルエンとの同時蒸発を３回行い、乾燥した。粗生成物を、さらに精製することなく、次の反応に用いた。収量：７.５ｇ(１００％)。
ＭＳ(ＤＣＩ、ＮＨ3)：ｍ／ｚ＝３５６[Ｍ＋ＮＨ4]+；ＨＰＬＣ(方法３)：ｒｔ＝４.９７分。
【０１０７】
[Ｅ](１Ｓ,２Ｒ)-２-{４-[(ベンジルオキシ)カルボニル]フェニル}シクロヘキサンカルボキサミドを反応させて安息香酸誘導体を得るための一般的方法
(１Ｓ,２Ｒ)-２-{４-[(ベンジルオキシ)カルボニル]フェニル}シクロヘキサンカルボキサミドを含むテトラヒドロフランの溶液(０.１Ｍ)を、パラジウム(１０％担持炭素)の存在下、水素雰囲気下で６〜２０時間にわたって撹拌し、濾過した後、濾液を真空下で濃縮した。所望の生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン／酢酸エチルの混合物)によって精製することができた。
【０１０８】
下記の表に示す化合物を一般的方法[Ｅ]によって調製した。
【表８】
2004522716.tif 000063
【０１０９】
[Ｆ]安息香酸誘導体を反応させてアミドを得るための一般的方法
【化５５】
2004522716.tif 000064
シクロヘキサンカルボン酸、ＰｙＢＯＰ(１.５当量)および４-ジメチルアミノピリジン(０.１当量)を、室温でジメチルホルムアミドに溶解(０.１Ｍ)し、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(２当量)を加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、アミン(１.５当量)を加えた後、室温で１０〜１６時間にわたって撹拌した。所望の生成物をＨＰＬＣクロマトグラフィー(アセトニトリル／水の混合物)によって精製した。
【０１１０】
下記の表は、安息香酸誘導体との反応に用いるアミンを示すものである。
【表９】
2004522716.tif 000065
【０１１１】
【表１０】
2004522716.tif 000066
【０１１２】
[Ｈ]下記タイプの化合物を合成するための一般的方法
【化５６】
2004522716.tif 000067
４.２５ｍモルの(１Ｓ,２Ｓ)-２-[４-(ブロモメチル)フェニル]シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルおよび４.２５ｍモルの適切なアルコールを、ジメチルホルムアミド(３０ｍｌ)に溶解した。４.４６ｍモルの水素化ナトリウムをこの溶液に０℃で加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。その後、溶液を３００ｍｌの水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した(５０ｍｌで３回)。抽出液を一緒にし、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。
【０１１３】
実施例Ｌ：(１Ｓ＊、２Ｒ＊)-２-[３-(ブロモメチル)フェニル]シクロヘキサンカルボン酸メチル
【化５７】
2004522716.tif 000068
この中間体は、ｍ-メチルケイ皮酸メチルおよびブタジエンから(米国特許第５３９５８４０号の実施例Ｉおよび実施例IIと同様の反応)、その後の臭素化(米国特許第５３９５８４０号の実施例IVと同様)を伴って、実施例Ｉの出発化合物の合成と同様に調製した。
【０１１４】
実施例ＬＩ：(１Ｓ＊、２Ｓ＊)-２-(４-ヒドロキシフェニル)-Ｎ-[(１Ｓ)-１-フェニルエチル]シクロヘキサンカルボキサミド
【化５８】
2004522716.tif 000069
ａ)(１Ｓ＊、２Ｓ＊)-２-(４-メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボン酸メチル
この中間体は、オルト-メトキシケイ皮酸メチルおよびブタジエンから(米国特許第５３９５８４０号の実施例Ｉおよび実施例IIと同様の反応)、実施例Ｉの出発化合物の合成と同様に調製した。
ｂ)(１Ｓ＊、２Ｓ＊)-２-(４-メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボン酸
(１Ｓ＊、２Ｓ＊)-２-(４-メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボン酸メチル(１.０ｇ、４.０ｍモル)および水酸化リチウム(１４５ｍｇ、６.０ｍモル)を含むメタノール／水(３：１、２０ｍｌ)の溶液を６０℃で２日間撹拌した。水を加えた後、メタノールを真空下で除き、水性残渣を１Ｎ塩酸でｐＨ１に調節した。その後、分離した沈殿を濾過して除き、水で洗浄し、真空下で乾燥した。収量：ジアステレオマーの混合物として７３４ｍｇ(７８％)。
ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝２１７[Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ]+；ＨＰＬＣ(方法７)：ｒｔ＝３.９０分。
【０１１５】
ｃ)(１Ｓ＊、２Ｓ＊)-２-(４-メトキシフェニル)-Ｎ-[(１Ｓ)-１-フェニルエチル]シクロヘキサンカルボキサミド
(１Ｓ＊、２Ｓ＊)-２-(４-メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボン酸(７１０ｍｇ、３.０４ｍモル)を、一般的方法[Ｃ-２]によって、(Ｓ)-フェニルエチルアミン(５９０μｌ、４.５６ｍモル)と反応させた。所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ジクロロメタンの混合物)によって精製した。収量：ジアステレオマーの混合物として８５２.１ｍｇ(８３％)。
ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝３３８[Ｍ＋Ｈ]+；ＨＰＬＣ(方法３)：ｒｔ＝４.６９分、４.７５分。
ｄ)(１Ｓ＊、２Ｓ＊)-２-(４-ヒドロキシフェニル)-Ｎ-[(１Ｓ)-１-フェニルエチル]シクロヘキサンカルボキサミド
三臭化ホウ素(ジクロロメタン中で１Ｍ、２当量)を、０℃において、(１Ｓ＊、２Ｓ＊)-２-(４-メトキシフェニル)-Ｎ-[(１Ｓ)-１-フェニルエチル]シクロヘキサンカルボキサミド(７７２ｍｇ、２.２９ｍモル)を含むジクロロメタン(８ｍｌ)の溶液に滴下し、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を氷上に置き、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和した。水相を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく、次の反応においてジアスレオマー混合物として用いた。
ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝３２４[Ｍ＋Ｈ]+；ＨＰＬＣ(方法６)：ｒｔ＝３.７２分、３.８３分。
【０１１６】
合成実施例
実施例１：Ｎ-[４-((１Ｓ,２Ｓ)-２-{[((１Ｒ)-２-ヒドロキシ-１-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}シクロヘキシル)ベンジル]-Ｎ-フェニル-１-ピペリジンカルボキサミド
【化５９】
2004522716.tif 000070
ａ)(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-{[フェニル(１-ピロリジニルカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
この化合物は、Ｎ-フェニルピペリジルウレアから出発して、一般的方法[Ａ]によって合成した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(シクロヘキサン／酢酸エチル、１０：１)。１.４ｇ(６８％の収率)の所望の化合物が得られた。
Ｒｆ＝０.２０(石油エーテル／酢酸エチル、１０：１)；
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：１.０５(ｓ、９Ｈ)、１.３２(ｍ、１０Ｈ)、１.７５(ｍ、４Ｈ)、２.４０(ｍ、２Ｈ)、３.１１(ｍ、４Ｈ)、４.７８(ｓ、２Ｈ)、７.１５(ｍ、９Ｈ)。
ｂ)(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-{[フェニル(１-ピロリジニルカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボン酸
この化合物は、対応するｔｅｒｔ-ブチルエステル誘導体から出発して、一般的加水分解方法[Ｂ]によって合成した。１５６ｍｇ(ＨＰＬＣ純度、９０％)の所望の化合物が得られた。これを、さらに精製することなく反応に供した。
Ｒｆ＝０.８０(ジクロロメタン／メタノール、１０：１)；
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：１.３２(ｍ、１０Ｈ)、１.７０(ｍ、３Ｈ)、１.９８(ｍ、１Ｈ)、２.６１(ｍ、１Ｈ)、３.１２(ｍ、４Ｈ)、４.７２(ｓ、２Ｈ)、７.２０(ｍ、９Ｈ)、１１.６(ｂｓ、１Ｈ)。
ｃ)Ｎ-[４-((１Ｓ,２Ｓ)-２-{[((１Ｒ)-２-ヒドロキシ-１-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}シクロヘキシル)ベンジル]-Ｎ-フェニル-１-ピペリジンカルボキサミド
この化合物は、(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-{[フェニル(１-ピロリジニルカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボン酸および(Ｒ)-フェニルグリシノールから出発して、アミドカップリングに関する一般的合成方法[Ｃ]によって合成した。１１０ｍｇ(９２％の収率)の所望の化合物が得られた。
Ｒｆ＝０.１７(トルエン／酢酸エチル、１：１)；
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：１.３５(ｍ、１０Ｈ)、１.７４(ｍ、４Ｈ)、２.６５(ｍ、２Ｈ)、２.３１(ｍ、４Ｈ)、２.６３(ｍ、２Ｈ)、３.１８(ｍ、４Ｈ)、３.４５(ｍ、２Ｈ)、４.６１(ｍ、１Ｈ)、４.７９(ｍ、３Ｈ)、６.７６(ｍ、２Ｈ)、７.０５(ｍ、１０Ｈ)、７.２６(ｍ、２Ｈ)、７.８８(ｄ、１Ｈ)。
【０１１７】
実施例２：Ｎ-[４-((１Ｒ,２Ｓ)-２-{[((１Ｒ)-２-ヒドロキシ-１-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}シクロヘキシル)ベンジル]-Ｎ-フェニル-１-チオモルホリンカルボキサミド
【化６０】
2004522716.tif 000071
ａ)(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-{[フェニル(１-チオモルホリニルカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
この化合物は、Ｎ-フェニルチオモルホリニルウレアから出発して、一般的方法[Ａ]によって合成した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(シクロヘキサン／酢酸エチル、１０：１)。１.６ｇ(７２％の収率)の所望の化合物が得られた。
Ｒｆ＝０.１８(石油エーテル／酢酸エチル、１０：１)；
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：１.０５(ｓ、９Ｈ)、１.３５(ｍ、４Ｈ)、１.８２(ｍ、４Ｈ)、２.３２(ｍ、５Ｈ)、２.６１(ｓ、１Ｈ)、３.４１(ｍ、４Ｈ)、４.７８(ｓ、２Ｈ)、７.２０(ｍ、９Ｈ)。
ｂ)(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-{[フェニル(１-チオモルホリニルカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボン酸
この化合物は、対応するｔｅｒｔ-ブチルエステル誘導体から出発して、一般的加水分解方法[Ｂ]によって合成した。１６０ｍｇ(ＨＰＬＣ純度、９２％)の所望の化合物が得られた。これを、さらに精製することなく反応に供した。
Ｒｆ＝０.８２(ジクロロメタン／メタノール、１０：１)；
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：１.３７(ｍ、４Ｈ)、１.７２(ｍ、３Ｈ)、１.９６(ｍ、１Ｈ)、２.３１(ｍ、４Ｈ)、２.６０(ｍ、１Ｈ)、３.３４(ｍ、４Ｈ)、４.７１(ｓ、２Ｈ)、７.２５(ｍ、９Ｈ)、１１.８(ｂｓ、１Ｈ)。
ｃ)Ｎ-[４-((１Ｒ,２Ｓ)-２-{[((１Ｒ)-２-ヒドロキシ-１-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}シクロヘキシル)ベンジル]-Ｎ-フェニル-１-チオモルホリンカルボキサミド
この化合物は、(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-{[フェニル(１-チオモルホリニルカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボン酸および(Ｒ)-フェニルグリシノールから出発して、アミドカップリングに関する一般的合成方法[Ｃ]によって合成した。１０５ｍｇ(９４％の収率)の所望の化合物が得られた。
Ｒｆ＝０.２１(トルエン／酢酸エチル、１：１)；
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：１.４７(ｍ、１１Ｈ)、２.３２(ｍ、４Ｈ)、２.６１(ｍ、２Ｈ)、３.４５(ｍ、６Ｈ)、４.５９(ｍ、１Ｈ)、４.７９(ｍ、３Ｈ)、６.７１(ｍ、２Ｈ)、７.０５(ｍ、１０Ｈ)、７.３０(ｍ、２Ｈ)、７.８８(ｄ、１Ｈ)。
【０１１８】
実施例３：Ｎ-[４-((１Ｓ,２Ｓ)-２-{[((１Ｒ)-２-ヒドロキシ-１-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}シクロヘキシル)ベンジル]-Ｎ-フェニル-１-Ｎ-メチルピペラジンカルボキサミド
【化６１】
2004522716.tif 000072
ａ)(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-{[フェニル(１-Ｎ-メチルピペラジニルカルボニル)アミノ]メチルフェニル)シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
この化合物は、Ｎ-フェニル(Ｎ-メチルピペラジル)ウレアから出発して、一般的方法[Ａ]によって合成した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン、１０：１：０.１)。１.５ｇ(７７％の収率)の所望の化合物が得られた。
Ｒｆ＝０.１４(ジクロロメタン／メタノール、１０：１)；
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：１.１０(ｓ、９Ｈ)、１.４１(ｍ、４Ｈ)、１.８５(ｍ、３Ｈ)、２.７０(ｍ、１Ｈ)、３.０５(ｓ、３Ｈ)、３.３９(ｍ、２Ｈ)、３.６２(ｍ、２Ｈ)、４.１１(ｄ、２Ｈ)、４.６７(ｓ、２Ｈ)、７.２５(ｍ、９Ｈ)、８.４８(ｓ、１Ｈ)。
ｂ)(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-{[フェニル(１-Ｎ-メチルピペラジニルカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボン酸
この化合物は、対応するｔｅｒｔ-ブチルエステル誘導体から出発して、一般的加水分解方法[Ｂ]によって合成した。１６５ｍｇ(ＨＰＬＣ純度、９４％)の所望の化合物が得られた。これを、さらに精製することなく反応に供した。
Ｒｆ＝０.１０(ジクロロメタン／メタノール、１０：１)；
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：１.３９(ｍ、４Ｈ)、１.７８(ｍ、３Ｈ)、１.９０(ｍ、１Ｈ)、２.７８(ｍ、１Ｈ)、３.０５(ｓ、３Ｈ)、３.３９(ｍ、２Ｈ)、３.６２(ｍ、２Ｈ)、４.１２(ｄ、２Ｈ)、４.６１(ｓ、２Ｈ)、７.２５(ｍ、９Ｈ)、８.９１(ｓ、１Ｈ)。
ｃ)Ｎ-[４-((１Ｓ,２Ｓ)-２-{[((１Ｒ)-２-ヒドロキシ-１-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}シクロヘキシル)ベンジル]-Ｎ-フェニル-１-Ｎ-メチルピペラジンカルボキサミド
この化合物は、(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-{[フェニル(１-Ｎ-メチルピペラジニルカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボン酸および(Ｒ)-フェニルグリシノールから出発して、アミドカップリングに関する一般的合成方法[Ｃ]によって合成した。９８ｍｇ(８４％の収率)の所望の化合物が得られた。
Ｒｆ＝０.２５(ジクロロメタン／メタノール、１０：１)；
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：１.６１(ｍ、８Ｈ)、２.７１(ｍ、２Ｈ)、３.００(ｓ、３Ｈ)、３.４５(ｍ、３Ｈ)、４.６２(ｍ、２Ｈ)、４.５３(ｍ、３Ｈ)、６.７１(ｍ、２Ｈ)、７.０５(ｍ、４Ｈ)、７.３６(ｍ、８Ｈ)、８.２２(ｄ、１Ｈ)。
【０１１９】
実施例４：(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-{[メチル(フェニル)アミノ]メチル}フェニル)-Ｎ-[(１Ｓ)-フェニルエチル]シクロヘキサンカルボキサミド
【化６２】
2004522716.tif 000073
ａ)(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-{[メチル(フェニル)アミノ]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
この化合物は、Ｎ-メチルアニリンから出発して、一般的方法[Ｄ]によって合成した。２０１ｍｇ(ＨＰＬＣ純度、９４％)の所望の化合物が得られた。これを、さらに精製することなく反応に供した。
Ｒｆ＝０.２０(シクロヘキサン／酢酸エチル、１：１)；
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：１.０２(ｓ、９Ｈ)、１.３９(ｍ、４Ｈ)、１.７３(ｍ、４Ｈ)、２.５２(ｍ、２Ｈ)、２.９８(ｓ、３Ｈ)、４.５１(ｓ、２Ｈ)、６.６５(ｍ、５Ｈ)、７.１１(ｍ、４Ｈ)。
ｂ)(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-{[メチル(フェニル)アミノ]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボン酸
この化合物は、対応するｔｅｒｔ-ブチルエステル誘導体から出発して、一般的加水分解方法[Ｂ]によって合成した。１７０ｍｇ(ＨＰＬＣ純度、９０％)の所望の化合物が得られた。これを、さらに精製することなく反応に供した。
Ｒｆ＝０.３０(ジクロロメタン／メタノール、１０：１)；
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：１.４１(ｍ、４Ｈ)、１.７１(ｍ、４Ｈ)、２.４８(ｍ、２Ｈ)、２.９５(ｓ、３Ｈ)、４.４７(ｓ、２Ｈ)、６.７０(ｍ、５Ｈ)、７.１５(ｍ、４Ｈ)、１１.５(ｂｓ、１Ｈ)。
ｃ)(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-{[メチル(フェニル)アミノ]メチル}フェニル)-Ｎ-[(１Ｓ)-１-フェニルエチル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-{[メチル(フェニル)アミノ]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボン酸および(Ｓ)-フェニルエチルアミンから出発して、アミドカップリングに関する一般的合成方法[Ｃ]によって合成した。１０５ｍｇ(９２％の収率)の所望の化合物が得られた。
Ｒｆ＝０.５１(ジクロロメタン／メタノール、１０：１)；
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：０.８５(ｄ、３Ｈ)、１.３５(ｍ、４Ｈ)、１.７１(ｍ、４Ｈ)、２.２８(ｍ、１Ｈ)、２.６５(ｍ、２Ｈ)、２.９９(ｓ、３Ｈ)、４.５０(ｓ、２Ｈ)、４.６１(ｍ、１Ｈ)、６.５５(ｍ、１Ｈ)、６.７０(ｄ、２Ｈ)、７.１５(ｍ、１１Ｈ)、７.８０(ｄ、１Ｈ)。
【０１２０】
実施例５：(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-{[アリル(フェニル)アミノ]メチル}フェニル)-Ｎ-[(１Ｓ)-フェニルエチル]シクロヘキサンカルボキサミド
【化６３】
2004522716.tif 000074
ａ)(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-{[アリル(フェニル)アミノ]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
この化合物は、Ｎ-アリルアニリンから出発して、一般的方法[Ｄ]によって合成した。２２０ｍｇ(ＨＰＬＣ純度、９６％)の所望の化合物が得られた。これを、さらに精製することなく反応に供した。
Ｒｆ＝０.１７(シクロヘキサン／酢酸エチル、１：１)；
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：１.１０(ｓ、９Ｈ)、１.４５(ｍ、４Ｈ)、１.８８(ｍ、４Ｈ)、２.４１(ｍ、１Ｈ)、２.６５(ｍ、１Ｈ)、３.９９(ｄ、２Ｈ)、４.５０(ｓ、２Ｈ)、５.１８(ｍ、２Ｈ)、５.９１(ｍ、１Ｈ)、６.７０(ｍ、４Ｈ)、７.１１(ｍ、５Ｈ)。
ｂ)(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-{[アリル(フェニル)アミノ]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボン酸
この化合物は、対応するｔｅｒｔ-ブチルエステル誘導体から出発して、一般的加水分解方法[Ｂ]によって合成した。１８０ｍｇ(ＨＰＬＣ純度、９２％)の所望の化合物が得られた。これを、さらに精製することなく反応に供した。
Ｒｆ＝０.２５(ジクロロメタン／メタノール、１０：１)；
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：１.４６(ｍ、４Ｈ)、１.７８(ｍ、４Ｈ)、２.４０(ｍ、１Ｈ)、２.４７(ｍ、１Ｈ)、４.００(ｄ、２Ｈ)、４.５５(ｓ、２Ｈ)、５.２０(ｍ、２Ｈ)、５.９８(ｍ、１Ｈ)、６.８２(ｍ、４Ｈ)、７.１８(ｍ、５Ｈ)、１１.２(ｂｓ、１Ｈ)。
ｃ)(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-{[アリル(フェニル)アミノ]メチル}フェニル)-Ｎ-[(１Ｓ)-１-フェニルエチル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-{[アリル(フェニル)アミノ]メチル})シクロヘキサンカルボン酸および(Ｓ)-フェニルエチルアミンから出発して、アミドカップリングに関する一般的合成方法[Ｃ]によって合成した。１１５ｍｇ(９５％の収率)の所望の化合物が得られた。
Ｒｆ＝０.５３(ジクロロメタン／メタノール、１０：１)；
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：０.８７(ｄ、３Ｈ)、１.３７(ｍ、４Ｈ)、１.６９(ｍ、４Ｈ)、２.２５(ｍ、１Ｈ)、２.６５(ｍ、２Ｈ)、３.９９(ｄ、２Ｈ)、４.５１(ｓ、２Ｈ)、４.６２(ｍ、１Ｈ)、５.１８(ｍ、２Ｈ)、５.８８(ｍ、１Ｈ)、６.５６(ｍ、１Ｈ)、６.７０(ｄ、２Ｈ)、７.１６(ｍ、１１Ｈ)、７.８３(ｄ、１Ｈ)。
【０１２１】
下記の表に示す化合物を同じように調製した。
【表１１】
2004522716.tif 000075
【０１２２】
【表１２】
2004522716.tif 000076
【０１２３】
【表１３】
2004522716.tif 000077
【０１２４】
【表１４】
2004522716.tif 000078
【０１２５】
【表１５】
2004522716.tif 000079
【０１２６】
【表１６】
2004522716.tif 000080
【０１２７】
【表１７】
2004522716.tif 000081
【０１２８】
【表１８】
2004522716.tif 000082
【０１２９】
実施例１２３：(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-{[ジメチルベンジル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)-Ｎ-[(１Ｓ)-１-フェニルエチル]シクロヘキサンカルボキサミド
【化６４】
2004522716.tif 000083
ａ)(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-{[ジメチルベンジル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
この化合物は、Ｎ-ジメチルベンジル-Ｎ-メチルアミンから出発して、一般的方法[Ｄ]によって合成した。２８０ｍｇ(ＨＰＬＣ純度、９８％)の所望の化合物が得られた。これを、さらに精製することなく反応に供した。
Ｒｆ＝０.２２(シクロヘキサン／酢酸エチル、１：１)；
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：１.１０(ｓ、９Ｈ)、１.４４(ｍ、４Ｈ)、１.４９(ｓ、６Ｈ)、１.８８(ｍ、４Ｈ)、２.０５(ｓ、３Ｈ)、２.４０(ｍ、１Ｈ)、２.６２(ｍ、１Ｈ)、４.５０(ｓ、２Ｈ)、６.７０(ｍ、４Ｈ)、７.１１(ｍ、５Ｈ)。
ｂ)(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-{[ジメチルベンジル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボン酸
この化合物は、対応するｔｅｒｔ-ブチルエステル誘導体から出発して、一般的加水分解方法[Ｂ]によって合成した。２１０ｍｇ(ＨＰＬＣ純度、９５％)の所望の化合物が得られた。これを、さらに精製することなく反応に供した。
Ｒｆ＝０.３１(ジクロロメタン／メタノール、１０：１)；
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：１.４６(ｍ、４Ｈ)、１.４８(ｓ、６Ｈ)、１.７８(ｍ、４Ｈ)、２.０５(ｓ、３Ｈ)、２.５３(ｍ、２Ｈ)、３.４７(ｓ、２Ｈ)、６.８２(ｍ、４Ｈ)、７.１８(ｍ、５Ｈ)、１１.６(ｂｓ、１Ｈ)。
ｃ)(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-{[ジメチルベンジル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)-Ｎ-[(１Ｓ)-１-フェニルエチル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-{[ジメチルベンジル(メチル)アミノ]メチル})シクロヘキサンカルボン酸および(Ｓ)-フェニルエチルアミンから出発して、アミドカップリングに関する一般的合成方法[Ｃ]によって合成した。１６０ｍｇ(９３％の収率)の所望の化合物が得られた。
Ｒｆ＝０.６０(ジクロロメタン／メタノール、１０：１)；
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：１.１０(ｄ、３Ｈ)、１.３７(ｍ、４Ｈ)、１.４９(ｓ、６Ｈ)、１.７２(ｍ、４Ｈ)、２.０５(ｓ、３Ｈ)、２.６５(ｍ、２Ｈ)、３.３２(ｓ、２Ｈ)、４.６７(ｍ、１Ｈ)、６.５６(ｍ、１Ｈ)、７.１６(ｍ、１３Ｈ)、７.９１(ｄ、１Ｈ)。
【０１３０】
実施例１２４：(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-{[ジメチルベンジル(メチル)アンモニウムヒドロクロリド]メチル}フェニル)-Ｎ-[(１Ｓ)-１-フェニルエチル]シクロヘキサンカルボキサミド
【化６５】
2004522716.tif 000084
２００ｍｇの(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-{[ジメチルベンジル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)-Ｎ-[(１Ｓ)-１-フェニルエチル]シクロヘキサンカルボキサミドを、ジオキサン中のＨＣＬの４Ｍ溶液５ｍｌに溶解し、凍結乾燥した。２１０ｍｇ(収率、１００％)の所望の生成物を無色固体として得た。
Ｒｆ＝０.２５(ジクロロメタン／メタノール、１０：１)；
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：１.１１(ｄ、３Ｈ)、１.３７(ｍ、４Ｈ)、１.５３(ｓ、６Ｈ)、１.７２(ｍ、４Ｈ)、２.２０(ｓ、３Ｈ)、２.６５(ｍ、２Ｈ)、３.３２(ｓ、２Ｈ)、４.６７(ｍ、１Ｈ)、６.５６(ｍ、１Ｈ)、７.１６(ｍ、１３Ｈ)、７.９１(ｄ、１Ｈ)、１１.５(ｓ、１Ｈ)。
【０１３１】
実施例１２５：(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-{[ジメチルベンジルアミノ]メチル}フェニル)-Ｎ-[(１Ｓ)-１-フェニルエチル]シクロヘキサンカルボキサミド
【化６６】
2004522716.tif 000085
ａ)(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-{[ジメチルベンジルアミノ]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
この化合物は、Ｎ-ジメチルベンジルアミンから出発して、一般的方法[Ｄ]によって合成した。２８０ｍｇ(ＨＰＬＣ純度、９６％)の所望の化合物が得られた。これを、さらに精製することなく反応に供した。
Ｒｆ＝０.１８(シクロヘキサン／酢酸エチル、１：１)；
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：１.１０(ｓ、９Ｈ)、１.４４(ｍ、４Ｈ)、１.４９(ｓ、６Ｈ)、１.８８(ｍ、４Ｈ)、２.４０(ｍ、１Ｈ)、２.６０(ｓ、１Ｈ)、２.６２(ｍ、１Ｈ)、４.５０(ｓ、２Ｈ)、６.７０(ｍ、４Ｈ)、７.１１(ｍ、５Ｈ)。
ｂ)(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-{[ジメチルベンジル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボン酸
この化合物は、対応するｔｅｒｔ-ブチルエステル誘導体から出発して、一般的加水分解方法[Ｂ]によって合成した。２１０ｍｇ(ＨＰＬＣ純度、９５％)の所望の化合物が得られた。これを、さらに精製することなく反応に供した。
Ｒｆ＝０.２３(ジクロロメタン／メタノール、１０：１)；
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：１.４６(ｍ、４Ｈ)、１.４８(ｓ、６Ｈ)、１.７８(ｍ、４Ｈ)、２.５３(ｍ、２Ｈ)、２.６０(ｓ、１Ｈ)、３.４７(ｓ、２Ｈ)、６.８２(ｍ、４Ｈ)、７.１８(ｍ、５Ｈ)、１１.６(ｂｓ、１Ｈ)。
ｃ)(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-{[ジメチルベンジルアミノ]メチル}フェニル)-Ｎ-[(１Ｓ)-１-フェニルエチル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-{[ジメチルベンジルアミノ]メチル})シクロヘキサンカルボン酸および(Ｓ)-フェニルエチルアミンから出発して、アミドカップリングに関する一般的合成方法[Ｃ]によって合成した。１４０ｍｇ(８９％の収率)の所望の化合物が得られた。
Ｒｆ＝０.６０(ジクロロメタン／メタノール、１０：１)；
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：１.１３(ｄ、３Ｈ)、１.３７(ｍ、４Ｈ)、１.４９(ｓ、６Ｈ)、１.７２(ｍ、４Ｈ)、２.４０(ｓ、１Ｈ)、２.６５(ｍ、２Ｈ)、３.３２(ｓ、２Ｈ)、４.６７(ｍ、１Ｈ)、６.５６(ｍ、１Ｈ)、７.１６(ｍ、１３Ｈ)、７.９０(ｄ、１Ｈ)。
【０１３２】
実施例１２６：(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-{[ジメチルベンジルアミノ]メチル}フェニル)-Ｎ-メチル-Ｎ-[(１Ｓ)-１-フェニルエチル]シクロヘキサンカルボキサミド
【化６７】
2004522716.tif 000086
この化合物は、(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-{[ジメチルベンジルアミノ]メチル})シクロヘキサンカルボン酸および(Ｓ)-Ｎ-メチル-Ｎ-フェニルエチルアミンから出発して、アミドカップリングに関する一般的合成方法[Ｃ]によって合成した。８９ｍｇ(６２％の収率)の所望の化合物が得られた。
Ｒｆ＝０.８８(ジクロロメタン／メタノール、１０：１)；
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：１.１３(ｄ、３Ｈ)、１.３７(ｍ、４Ｈ)、１.４９(ｓ、６Ｈ)、１.７２(ｍ、４Ｈ)、２.０５(ｓ、３Ｈ)、２.４０(ｓ、１Ｈ)、２.６５(ｍ、２Ｈ)、３.３２(ｓ、２Ｈ)、３.５０(ｓ、３Ｈ)、４.６７(ｍ、１Ｈ)、６.５６(ｍ、１Ｈ)、７.１６(ｍ、１３Ｈ)、７.８０(ｄ、１Ｈ)。
【０１３３】
下記の表に示す化合物を同じように調製した。
【表１９】
2004522716.tif 000087
【０１３４】
【表２０】
2004522716.tif 000088
【０１３５】
【表２１】
2004522716.tif 000089
【０１３６】
【表２２】
2004522716.tif 000090
【０１３７】
実施例１４５：３,４-ジメチル-Ｎ-{４-[(１Ｒ,２Ｓ)-２-({[(１Ｓ)-１-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)シクロヘキシル]ベンジル}ベンズアミド
【化６８】
2004522716.tif 000091
０.０２ｍｌ(０.１１ｍモル)のＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンを、３７ｍｇ(０.１ｍモル)の(１Ｓ,２Ｒ)-２-{４-[(アミノメチル]フェニル}-Ｎ-[(１Ｓ)-１-フェニルエチル]シクロヘキサンカルボキサミド(実施例XXVII)および１８.５ｍｇ(０.１１ｍモル)の３.４-ジメチルベンゾイル塩化物を含む１ｍｌのジクロロメタンに加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＨＰＬＣによって直接精製した。収量：３８ｍｇ(８１％)。
Ｒｆ＝０.４２(シクロヘキサン／酢酸エチル、１：１)；
ＭＳ(ＤＣＩ)：ｍ／ｚ＝４８６(Ｍ＋ＮＨ4)+；
1Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：１.２(ｄ、３Ｈ)、１.３５〜１.９(ｍ、８Ｈ)、２.２５(ｓ、６Ｈ)、４.４(ｄ、２Ｈ)、４.７(ｍ、１Ｈ)、６.６(ｄ、２Ｈ)、７(ｍ、８Ｈ)、７.６(ｄ、１Ｈ)、７.７(ｓ、１Ｈ)、８.０(ｄ、１Ｈ)、８.８５(ｔ、１Ｈ)。
【０１３８】
下記の表に示す化合物を、実施例１４５の方法と同様にして調製した。
【表２３】
2004522716.tif 000092
【０１３９】
【表２４】
2004522716.tif 000093
【０１４０】
実施例１５４：(１Ｓ,２Ｒ)-２-(４-{[シクロプロピル(フェノキシアセチル)アミノ]メチル}フェニル)-Ｎ-((１Ｓ)-１-フェニルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド
【化６９】
2004522716.tif 000094
３０ｍｇ(０.１５ｍモル)の臭化ブロモアセチルおよび２７.５ｍｇ(０.２１ｍモル)のＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンを、４０ｍｇ(０.１１ｍモル)の(１Ｓ,２Ｒ)-２-{４-[(シクロプロピルアミノ)メチル]フェニル}-Ｎ-[(１Ｓ)-１-フェニルエチル]シクロヘキサンカルボキサミド(実施例XXVIII)を含む２ｍｌのＴＨＦの溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、４０ｍｇ(０.４２ｍモル)のフェノールおよび１４６.８ｍｇ(１.０６ｍモル)の炭酸カリウムを含む２ｍｌのＴＨＦの懸濁液に加えた。室温で１４時間の後、溶媒を除き、残渣をＨＰＬＣによって精製した。収量：４１ｍｇ(７６％)。
Ｒｆ＝０.３(シクロヘキサン／酢酸エチル、１：１)；
ＭＳ(ＥＳＩｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝５１１(Ｍ＋Ｈ)+；
1Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：０.７〜０.９(ｍ、４Ｈ)、１.２(ｄ、３Ｈ)、１.３５〜１.６(ｍ、４Ｈ)、１.７〜１.９５(ｍ、４Ｈ)、２.５〜２.７(ｍ、２Ｈ)、４.４５(ｄ、１Ｈ)、４.６(ｄ、１Ｈ)、４.７(ｍ、１Ｈ)、５.０５(ｓ、２Ｈ)、６.６５(ｍ、２Ｈ)、６.９〜７.１５(ｍ、１０Ｈ)、７.３(ｔ、２Ｈ)、７.９５(ｄ、１Ｈ)。
【０１４１】
下記の表に示す化合物を、実施例１５４の方法と同様にして調製した。
【表２５】
2004522716.tif 000095
【０１４２】
実施例１５７：シクロプロピル{４-[(１Ｒ,２Ｓ)-２-({[(１Ｓ)-１-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)シクロヘキシル]ベンジル}カルバミン酸５-(メチルスルファニル)-１,２,４-チアジアゾール-３-イル
【化７０】
2004522716.tif 000096
ａ)１０２ｍｇ(０.３４ｍモル)の炭酸ビス(トリクロロメチル)(トリホスゲン)を含む１.５ｍｌのジクロロメタンの溶液を、０℃において、３００ｍｇ(０.８０ｍモル)の(１Ｓ,２Ｒ)-２-{４-[(シクロプロピルアミノ)メチル]フェニル}-Ｎ-[(１Ｓ)-１-フェニルエチル]シクロヘキサンカルボキサミド(実施例XXVIII)および１２０ｍｇ(１.２ｍモル)のトリエチルアミンを含む３ｍｌのジクロロメタンの溶液に滴下した。反応混合物を室温でさらに３時間撹拌し、得られた溶液を、１０％冷塩酸で、次いで冷炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で、次いで冷塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除いた。収量：２７０ｍｇ。
ｂ)９０ｍｇ(０.１７ｍモル)の粗生成物を含む１ｍｌのアセトニトリルを、８２℃において、４４ｍｇ(０.３ｍモル)の５-メチルチオ[１.２.４]チアジアゾール-３-オール[Ｊ.Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ.Ｃｈｅｍ．１９７９、１６、９６１〜９７１]および３７０ｍｇのポリ(４-ビニルピリジン)および３ｍｌのアセトニトリルの懸濁液に加えた。反応混合物を還流下でさらに１４時間加熱した。懸濁液を濾過し、溶媒を除き、残渣をＨＰＬＣによって精製した。収量：５５ｍｇ(３３％)の表題化合物。
Ｒｆ＝０.１３(シクロヘキサン／酢酸エチル、１：１)；
ＭＳ(ＥＳＩｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝５５１(Ｍ＋Ｈ)+；
1Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：０.７〜０.９(ｍ、４Ｈ)、１.２(ｄ、３Ｈ)、１.３〜１.６(ｍ、４Ｈ)、１.７〜１.９(ｍ、４Ｈ)、２.５〜２.７(ｍ、６Ｈ)、４.４〜４.６(ｍ、２Ｈ)、４.７(ｍ、１Ｈ)、６.６５(ｍ、２Ｈ)、６.９〜７.２(ｍ、７Ｈ)、８.０(ｄ、１Ｈ)。
【０１４３】
実施例１５８：４-[(１Ｒ,２Ｓ)-２-({[(１Ｓ)-１-(４-アミノフェニル)エチル]アミノ}カルボニル)シクロヘキシル]ベンジル}(シクロプロピル)カルバミン酸２,３-ジメチルフェニル
【化７１】
2004522716.tif 000097
２７０ｍｇ(０.４７ｍモル)のシクロプロピル{４-[(１Ｒ,２Ｓ)-２-({[(１Ｓ)-１-(４-ニトロフェニル)エチル]アミノ}カルボニル)シクロヘキシル]ベンジル}カルバミン酸２,３-ジメチルフェニルおよびＰｄ／Ｃ(約２０ｍｇ)を含む７ｍｌの酢酸エチルを、室温において水素下(１気圧)で１４時間撹拌した。濾過および溶媒除去の後、粗生成物をＨＰＬＣによって精製した。収量：１７０ｍｇ(６６％)。
Ｒｆ＝０.３０(シクロヘキサン／酢酸エチル、１：１)；ＨＰＬＣ(方法３)：ｒｔ＝４.５９分；
1Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：０.８５(ｍ、４Ｈ)、１.１５(ｄ、３Ｈ)、１.２〜１.６(ｍ、４Ｈ)、１.７〜１.９(ｍ、４Ｈ)、２.０(ｓ、３Ｈ)、２.３(ｓ、３Ｈ)、２.６〜２.８(ｍ、２Ｈ)、４.５(ｍ、２Ｈ)、４.６５(ｓ、２Ｈ)、６.３(ｄ、２Ｈ)、６.４(ｄ、２Ｈ)、６.９(ｍ、１Ｈ)、７.０〜７.２(ｍ、６Ｈ)、７.６５(ｄ、２Ｈ)。
【０１４４】
実施例１５９：４-{(１Ｒ,２Ｓ)-２-[({(１Ｓ)-１-[４-(アセチルアミノ)フェニル]エチル}アミノ)カルボニル]シクロヘキシル}ベンジル(シクロプロピル)カルバミン酸２,３-ジメチルフェニル
【化７２】
2004522716.tif 000098
５０ｍｇ(０.０９ｍモル)の４-[(１Ｒ,２Ｓ)-２-({[(１Ｓ)-１-(４-アミノフェニル)エチル]アミノ}カルボニル)シクロヘキシル]ベンジル(シクロプロピル)カルバミン酸２,３-ジメチルフェニルと、８.７ｍｇ(０.１１ｍモル)の塩化アセチルと、１４.４ｍｇの０.１１ｍモルのジイソプロピルエチルアミンとを含む２ｍｌのジクロロメタンの溶液を、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣによって直接精製した。収量：３３ｍｇ(６１％)。
ＨＰＬＣ(方法３)：ｒｔ＝４.８６分；
1Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：０.８５(ｍ、４Ｈ)、１.１５(ｄ、３Ｈ)、１.２〜１.６(ｍ、４Ｈ)、１.７〜１.９(ｍ、４Ｈ)、１.９５(ｓ、３Ｈ)、２.０５(ｓ、２Ｈ)、２.２５(ｓ、３Ｈ)、２.５〜２.６(ｍ、２Ｈ)、２.６〜２.８(ｍ、２Ｈ)、４.５〜４.７(ｍ、３Ｈ)、６.５(ｄ、２Ｈ)、６.８５(ｂｓ、１Ｈ)、７.０〜７.１(ｍ、２Ｈ)、７.１〜７.３(ｍ、６Ｈ)、７.８(ｄ、１Ｈ)。
【０１４５】
下記の表に示す化合物を、実施例１５９の方法と同様にして調製した。
【表２６】
2004522716.tif 000099
【０１４６】
【表２７】
2004522716.tif 000100
【０１４７】
下記の表に示す化合物を、対応する(１Ｓ,２Ｒ)-２-(４-{[シクロプロピル(アリールオキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボン酸から、一般的方法[Ｃ.２]によって調製した。
【表２８】
2004522716.tif 000101
【０１４８】
【表２９】
2004522716.tif 000102
【０１４９】
実施例１７７：Ｎ-メチル-Ｎ-(１-メチル-１-フェニルエチル)-４-[(１Ｒ,２Ｓ)-２-({[(１Ｓ)-１-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)シクロヘキシル]ベンズアミド
【化７３】
2004522716.tif 000103
Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(４２μｌ、０.２４ｍモル)およびＮ-メチル-Ｎ-(１-メチル-１-フェニルエチル)アミン[Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９５、１５３４〜１５３８](４４.６ｍｇ、０.３ｍモル)を、室温において、４-[(１Ｒ,２Ｓ)-２-({[(１Ｓ)-１-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)シクロヘキシル]安息香酸(７０.０ｍｇ、０.２ｍモル)と、ＰｙＢＯＰ(１２４.４ｍｇ、０.２４ｍモル)と、４-ジメチルアミノピリジン(２.４ｍｇ、０.０２ｍモル)とを含むジメチルホルムアミド(３ｍｌ)の溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。所望の生成物をＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製した(アセトニトリル／水の混合物)。
ＭＳ(ＤＣＩ、ＮＨ3)；ｍ／ｚ＝４８４[Ｍ＋Ｈ]+、５００[Ｍ＋ＮＨ4]+；
ＨＰＬＣ(方法３)：ｒｔ＝４.２６分；
1Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：７.９９(ｄ、１Ｈ)、７.４９〜７.１０(ｍ、９Ｈ)、７.０２〜６.８８(ｍ、３Ｈ)、６.５９(ｄｄ、２Ｈ)、４.７６〜４.５８(ｍ、１Ｈ)、２.９５(ｓ、３Ｈ)、２.８２〜２.６８(ｍ、１Ｈ)、２.６４〜２.５２(ｍ、１Ｈ)、１.９０〜１.２８(ｍ、１４Ｈ)、１.２０(ｄ、３Ｈ)。
【０１５０】
下記の化合物を、一般的方法[Ｆ]と同様にして調製した。
【表３０】
2004522716.tif 000104
【０１５１】
【表３１】
2004522716.tif 000105
【０１５２】
【表３２】
2004522716.tif 000106
【０１５３】
【表３３】
2004522716.tif 000107
【０１５４】
実施例１９６：(１Ｓ＊,２Ｒ＊)-２-(３-{[メチル(１-メチル-１-フェニルエチル)アミノ]メチル}フェニル)-Ｎ-[(１Ｓ)-１-フェニルエチル]シクロヘキサンカルボキサミド
【化７４】
2004522716.tif 000108
ａ)７８ｍｇ(０.５２ｍモル)のＮ-メチル-２-フェニル-２-プロパンアミンおよび２００ｍｇ(０.６４ｍモル)の(１Ｓ＊,２Ｒ＊)-２-[３-(ブロモメチル)フェニル]シクロヘキサンカルボン酸メチル(実施例Ｌ)を、一般的方法[Ｄ]によって反応させて、対応する三級アミンを得た。収量：１４２ｍｇ(７２％)。
ｂ)１３０ｍｇ(０.３４ｍモル)の(１Ｓ＊,２Ｒ＊)-２-(３-{[メチル(１-メチル-１-フェニルエチル)アミノ]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボン酸メチルおよび２７.４ｍｇ(０.６９ｍモル)の水酸化ナトリウムを、２.５ｍｌのエタノール／０.２５ｍｌの水において、還流下で２４時間加熱した。後処理のために、混合物を塩酸でｐＨ１に調節し、溶媒を除き、残渣をＨＰＬＣによって精製した。収量：９０ｍｇ(７２％)。
ｃ)７３ｍｇ(０.２ｍモル)の(１Ｓ＊,２Ｒ＊)-２-(３-{[メチル(１-メチル-１-フェニルエチル)アミノ]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボン酸および３６ｍｇ(０.３０ｍモル)の(Ｓ)-フェニルエチルアミンを、一般的方法[Ｃ]によって反応させて、表題化合物を得た。収量：ジアステレオマーの混合物として５４ｍｇ(５８％)。
Ｒｆ＝０.１３(ジクロロメタン／メタノール、５０：１)；
ＭＳ(ＤＣＩ)：ｍ／ｚ＝４６９(Ｍ＋Ｈ)+；
1Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：０.８(ｄ、３Ｈ)、１.２(ｄ、３Ｈ)、１.３〜１.６(ｍ、１４Ｈ)、１.６〜１.９(ｍ、８Ｈ)、１.９５(ｓ、３Ｈ)、２.１(ｓ、３Ｈ)、２.５(ｍ、１Ｈ)、２.７(ｍ、１Ｈ)、４.５〜４.７(ｍ、２Ｈ)、６.５(ｄ、２Ｈ)、６.９〜７.４(ｍ、１８Ｈ)、７.６(ｄ、４Ｈ)、７.８(ｄ、１Ｈ)、７.９(ｄ、１Ｈ)。
【０１５５】
ジアステレオマーを、調製用ＨＰＬＣによって単離した[カラム：Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｃ３０；５μｍ；２５０＊２０ｍｍ；温度：４０℃；流速＝２５ｍｌ／分；溶出液組成：Ａ＝０.２％濃度のトリフルオロ酢酸、Ｂ＝アセトニトリル；イソクラティック：５５％Ａおよび４５％Ｂ(ｖ／ｖ)]。
ジアステレオマーＡ、収量：１８ｍｇ(４３％)；ＨＰＬＣ保持時間(方法１２)：１１.８３分。
ジアステレオマーＢ、収量：２０ｍｇ(４７％)；ＨＰＬＣ保持時間(方法１２)：１４.６１分。
【０１５６】
下記の表に示す化合物を、実施例１９６の方法と同様にして調製した。
【表３４】
2004522716.tif 000109
【０１５７】
【表３５】
2004522716.tif 000110
【０１５８】
実施例２０４：シクロプロピル(４-{(１Ｓ,２Ｓ)-２-[({[(１Ｓ)-１-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)アミノ]シクロヘキシル}ベンジル)カルバミン酸フェニル
【化７５】
2004522716.tif 000111
ａ)９０ｍｇ(０.６６ｍモル)のクロロギ酸イソブチルを含む１ｍｌのアセトンの溶液を、-１０℃において、２００ｍｇ(０.５１ｍモル)の(１Ｓ,２Ｒ)-２-(４-{[シクロプロピル(フェノキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボン酸および６１.７ｍｇ(０.６１ｍモル)のトリエチルアミンを含む３ｍｌのアセトンの溶液に滴下した。反応混合物を-１０℃でさらに１時間撹拌し、４９.６ｍｇ(０.７６ｍモル)のアジ化ナトリウムを含む０.５ｍｌの水溶液を加えた後、-１０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を氷水に加え、水相をジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、低温(３０℃未満)で濃縮した。残渣を１１０℃で２ｍｌのトルエンに滴下し、反応混合物を還流下でさらに２.５時間加熱した。
ｂ)１ｍｌのトルエン溶液を、３１ｍｇ(０.２６)の(Ｓ)-フェニルエチルアミンと混合し、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣによって精製した。収量：３６ｍｇ(２８％)。
Ｒｆ＝０.１３(５７(シクロヘキサン／酢酸エチル、７：３)；
ＭＳ(ＥＳＩｐｏｓ)＝５１２(Ｍ＋Ｈ)+；
1Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：０.７(ｍ、４Ｈ)、１.１(ｄ、３Ｈ)、１.１〜１.６(ｍ、４Ｈ)、１.６〜１.９５(ｍ、４Ｈ)、２.４〜２.５(ｍ、１Ｈ)、２.７(ｍ、１Ｈ)、３.６(ｍ、１Ｈ)、４.４〜４.６(ｍ、３Ｈ)、５.５(ｄ、１Ｈ)、５.９５(ｄ、１Ｈ)、７.０〜７.３(ｍ、１２Ｈ)、７.４〜７.５(ｍ、２Ｈ)。
【０１５９】
下記の化合物を、実施例２０４の方法と同様にして調製した。
【表３６】
2004522716.tif 000112
【０１６０】
アミドを得るための(１Ｓ,２Ｒ)-２-{４-[(ベンジルオキシ)カルボニル]フェニル}シクロヘキサンカルボン酸の反応
下記の表に示す化合物を、対応する(１Ｓ,２Ｒ)-２-{４-[(ベンジルオキシ)カルボニル]フェニル}シクロヘキサンカルボン酸から、一般的方法[Ｃ-２]によって調製した。
【表３７】
2004522716.tif 000113
【０１６１】
実施例２１０：(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-[フェノキシメチル]フェニル)-Ｎ-[(１Ｓ)-１-フェニルエチル]シクロヘキサンカルボキサミド
【化７６】
2004522716.tif 000114
ａ)(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-[フェノキシメチル]フェニル)シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
この化合物は、フェノールから出発して、一般的方法[Ｈ]によって合成した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：１)。１.１ｇ(８８％の収率)の所望の化合物が得られた。
Ｒｆ＝０.２０(石油エーテル／酢酸エチル、７：１)；
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：１.０８(ｓ、９Ｈ)、１.４２(ｍ、４Ｈ)、１.７８(ｍ、４Ｈ)、２.６２(ｍ、２Ｈ)、５.０８(ｓ、２Ｈ)、７.１５(ｍ、１４Ｈ)。
ｂ)(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-[フェノキシメチル]フェニル)シクロヘキサンカルボン酸
この化合物は、対応するｔｅｒｔ-ブチルエステル誘導体から出発して、一般的加水分解方法[Ｂ]によって合成した。０.８ｇ(ＨＰＬＣ純度、９７％)の所望の化合物が得られた。これを、さらに精製することなく反応に供した。
Ｒｆ＝０.２３(石油エーテル／酢酸エチル、１：１)；
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：１.４３(ｍ、４Ｈ)、１.７６(ｍ、４Ｈ)、２.６４(ｍ、２Ｈ)、５.０２(ｓ、２Ｈ)、７.１５(ｍ、１４Ｈ)、８.８０(ｓ、１Ｈ)。
ｃ)(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-[フェノキシメチル]フェニル)-Ｎ-[(１Ｓ)-１-フェニルエチル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、(１Ｓ,２Ｓ)-２-(４-[フェノキシメチル]フェニル)シクロヘキサンカルボン酸および(Ｓ)-フェニルエチルアミンから出発して、アミドカップリングに関する一般的合成方法[Ｃ]によって合成した。１３０ｍｇ(８９％の収率)の所望の化合物が得られた。
Ｒｆ＝０.７２(ジクロロメタン／メタノール、１０：１)；
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：１.２０(ｄ、３Ｈ)、１.３７(ｍ、４Ｈ)、１.７６(ｍ、４Ｈ)、２.６５(ｍ、２Ｈ)、４.６８(ｍ、１Ｈ)、５.０８(ｓ、２Ｈ)、７.１５(ｍ、１４Ｈ)、８.００(ｄ、１Ｈ)。
【０１６２】
下記の表に示す化合物を、実施例２１０の方法と同様にして調製した。
【表３８】
2004522716.tif 000115
【０１６３】
【表３９】
2004522716.tif 000116
【０１６４】
実施例２１９：(１Ｓ＊,２Ｒ＊)-２-[３-(フェノキシメチル)フェニル]-Ｎ-[(１Ｓ)-１-フェニルエチル]シクロヘキサンカルボキサミド
【化７７】
2004522716.tif 000117
ａ)６６.５ｍｇ(０.７１ｍモル)のフェノールおよび２００ｍｇ(０.６４ｍモル)の(１Ｓ＊,２Ｒ＊)-２-[３-(ブロモメチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレートを、一般的方法[Ｄ]によって反応させて、対応するエーテルを得た。収量：１０４ｍｇ(７８％)。
ｂ)１３５ｍｇ(０.４２ｍモル)の(１Ｓ＊,２Ｒ＊)-２-[３-(フェノキシメチル)フェニル]シクロヘキサンカルボン酸メチルおよび３３ｍｇ(０.８３ｍモル)の水酸化ナトリウムを、２.５ｍｌのエタノール／０.２５ｍｌの水において、還流下で２４時間加熱した。後処理のために、混合物を塩酸でｐＨ１に調節し、溶媒を除き、残渣をＨＰＬＣによって精製した。収量：１２５ｍｇ(９７％)。
ｃ)１００ｍｇ(０.３２ｍモル)の(１Ｓ＊,２Ｒ＊)-２-[３-(フェノキシメチル)フェニル]シクロヘキサンカルボン酸および５８ｍｇ(０.４８ｍモル)の(Ｓ)-フェニルエチルアミンを、一般的方法[Ｃ]によって反応させて、表題化合物を得た。収量：ジアステレオマーの混合物として１０４ｍｇ(７９％)。
Ｒｆ＝０.５７(シクロヘキサン／酢酸エチル、１：１)；
ＭＳ(ＤＣＩ)：ｍ／ｚ＝４３１[Ｍ＋ＮＨ4]+；
1Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：０.９(ｄ、３Ｈ)、１.２(ｄ、３Ｈ)、１.３〜１.５５(ｍ、８Ｈ)、１.７〜１.９(ｍ、８Ｈ)、２.５〜２.６５(ｍ、２Ｈ)、２.７５(ｔ、２Ｈ)、４.６(ｇ、１Ｈ)、４.６５(ｇ、１Ｈ)、４.９２(ｄ、１Ｈ)、４.９５(ｄ、１Ｈ)、５.０(ｄ、１Ｈ)、５.０５(ｄ、１Ｈ)、６.６(ｍ、２Ｈ)、６.９〜７.１(ｍ、７Ｈ)、７.１〜７.２(ｍ、５Ｈ)、７.２〜７.３(ｍ、１２Ｈ)、７.８５(ｄ、１Ｈ)、７.９５(ｄ、１Ｈ)。
【０１６５】
ジアステレオマーを、調製用ＨＰＬＣによって単離した[カラム：Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｃ３０；５μｍ；２５０＊２０ｍｍ；温度：４０℃；流速＝２５ｍｌ／分；溶出液組成：Ａ＝０.２％濃度のトリフルオロ酢酸、Ｂ＝アセトニトリル；イソクラティック：５５％Ａおよび４５％Ｂ(ｖ／ｖ)]。
ジアステレオマーＡ、収量：１８ｍｇ(４３％)；ＨＰＬＣ保持時間(方法１２)：６.６７分。
ジアステレオマーＢ、収量：２０ｍｇ(４７％)；ＨＰＬＣ保持時間(方法１２)：７.５３分。
【０１６６】
下記の表に示す化合物を、実施例２１９の方法と同様にして調製した。
【表４０】
2004522716.tif 000118
【０１６７】
【表４１】
2004522716.tif 000119
【０１６８】
実施例２２８：(１Ｓ＊,２Ｒ＊)-２-[４-(ベンジルオキシ)フェニル]-Ｎ-[(１Ｓ)-１-フェニルエチル]シクロヘキサンカルボキサミド
【化７８】
2004522716.tif 000120
臭化ベンジル(２５.７μｌ、０.２２ｍモル)を、室温において、水素化ナトリウム(鉱油中に６０％、８.４ｍｇ、０.２２ｍモル)および(１Ｓ,２Ｒ)-２-(４-ヒドロキシフェニル)-Ｎ-[(１Ｓ)-１-フェニルエチル]シクロヘキサンカルボキサミド(６５.４ｍｇ、０.１８ｍモル)を含むテトラヒドロフラン(２ｍｌ)の懸濁液に加えた。反応混合物を２０時間撹拌し、水およびジクロロメタンを加えた。相分離後、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、真空下で濃縮した。
所望の生成物を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製した(アセトニトリル／水の混合物)。収量：ジアステレオマーの混合物として５１％。
ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝４１４[Ｍ＋Ｈ]+；ＨＰＬＣ(方法３)：ｒｔ＝５.０４分；
1Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：７.８７(ｄ、１Ｈ)、７.７８(ｄ、１Ｈ)、７.５０〜６.９８(ｍ、２２Ｈ)、６.９１〜６.８４(ｍ、４Ｈ)、６.６５〜６.６０(ｍ、２Ｈ)、５.０７(ｓ、２Ｈ)、５.０６(ｓ、２Ｈ)、４.７５〜４.５６(ｍ、２Ｈ)、２.７０〜２.５９(ｍ、２Ｈ)、２.４７〜２.３９(ｍ、２Ｈ)、１.８６〜１.６７(ｍ、８Ｈ)、１.５９〜１.２８(ｍ、８Ｈ)、１.２２(ｄ、３Ｈ)、０.９(ｄ、３Ｈ)。
【０１６９】
下記の表に示す化合物を、実施例２２８の方法と同様にして調製した。
【表４２】
2004522716.tif 000121
【０１７０】
【表４３】
2004522716.tif 000122
【０１７１】
固相支援合成により、以下の式Ａの置換シクロヘキサン誘導体を調製するための一般的方法
【化７９】
2004522716.tif 000123
【０１７２】
クロロトリチルポリスチレン樹脂への(Ｒ)-Ｆｍｏｃ-フェニルグリシノールの結合
【化８０】
2004522716.tif 000124
クロロトリチルポリスチレン樹脂(５.００ｇ、４.９０ｍモル、Ｒａｐｐ Ｐｏｌｙｍｅｒｅ)および(Ｒ)-Ｆｍｏｃ-フェニルグリシノール(２.６ｇ、７.３ｍモル)を、トルエン／ピリジン(４：１)に懸濁し、５０℃で３時間撹拌する。メタノール(５ｍｌ)を加え、混合物を５０℃でさらに３時間撹拌する。反応混合物を濾過し、得られる樹脂１を、メタノール、ジクロロメタン、そしてジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、乾燥する。負荷量を測定するために、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンを、樹脂サンプルからの脱離のために使用する。０.９８ｍｍ／ｇの(Ｒ)-Ｆｍｏｃ-フェニルグリシノールの負荷量が、定量的ＨＰＬＣによって測定される。
【０１７３】
Ｆｍｏｃ保護基の切断
【化８１】
2004522716.tif 000125
樹脂１(１００ｍｇ)を、室温において２０分間、ピペリジン／ジメチルホルムアミド(１：４、１ｍｌ)中で振盪する。得られる樹脂２を濾過し、メタノール、ジクロロメタン、そしてジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、乾燥する。
【０１７４】
アミド形成
【化８２】
2004522716.tif 000126
[１Ｓ,２Ｓ]-２-(４-ホルミルフェニル)シクロヘキサンカルボン酸(８.８８ｇ、３８.２ｍモル)、エチルジイソプロピルアミン(１９.８ｇ、１５３ｍモル)およびＴＢＴＵ(２４.５ｇ、７６.４ｍモル)を、２５０ｍｌのジクロロメタン中で１０分間撹拌する。この溶液を氷浴で冷却し、樹脂２(２６.０ｇ)を加える。反応混合物をジメチルアセトアミド(１００ｍｌ)と混合し、室温に加温し、３時間振盪する。反応混合物を濾過し、得られる樹脂３を、ジメチルホルムアミド、メタノール、ジクロロメタン、そしてジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、乾燥する。
【０１７５】
以下の式Ａの置換シクロヘキサン誘導体のライブラリーの調製
【化８３】
2004522716.tif 000127
ライブラリーを、混合・分割法[Ｋ.Ｃ.Ｎｉｃｏｌａｏｕ、Ｘ.-Ｙ.Ｘｉａｏ、Ｚ.Ｐａｒａｎｄｏｏｓｈ、Ａ.Ｓｅｎｙｅｉ、Ｍ.Ｐ.Ｎｏｖａ、Ａｎｇｅｗ.Ｃｈｅｍ.Ｉｎｔ.Ｅｄ.Ｅｎｇｌ．(１９９５)、３５、２２８９〜２２９０]によって、ＭｉｎｉＫａｎｓ(ＩＲＯＲＩ)で調製した。
樹脂３を、ＩＲＯＲＩ ＭｉｎｉＫａｎｓにおいて、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド(２：１)中の懸濁物(それぞれの場合に約１２０ｍｇ／Ｋａｎ)としてスラリー化し、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、乾燥する。
【０１７６】
還元的アミノ化
このようにして区画化した樹脂を、別々の反応容器においてジクロロメタン／オルトギ酸トリメチル(１：１)に懸濁し、アミン(５当量、「Ｒ-ＮＨ2」)を室温で加えた後、１８時間振盪する。樹脂を、別々の反応容器においてジメチルホルムアミドで洗浄し、ジメチルホルムアミドに懸濁し、そしてホウ水素化テトラブチルアンモニウム(２当量)を室温で加える。室温で１０分間振盪した後、反応混合物を−４０℃に冷却し、氷酢酸(１００当量)を加えた後、再び室温に加温する。樹脂を、水、メタノール、ジクロロメタン／１０％ジイソプロピルエチルアミン、メタノール、ジクロロメタン、そしてジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、乾燥する。
【０１７７】
ウレアの合成
方法１：
再び区画化した樹脂を、別々の反応容器においてジクロロメタンに懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン(１５当量)を加えた後、氷浴で冷却する。クロロギ酸トリクロロメチル(５当量)を加え、混合物を３０分間撹拌する。反応液をデカンテーションし、樹脂をジクロロメタンで１回洗浄し、次いで一級または二級アミン(それぞれ１０当量、「Ｒ''-ＮＨ2」)およびエチルジイソプロピルアミン(１０当量)を含むジメチルホルムアミドの溶液を加え、混合物を室温で一晩振盪する。
方法２：
再び区画化した樹脂をジオキサンに懸濁し、フェニルイソシアネート(１０当量)およびジメチルアミノピリジン(０.５当量)を加えた後、５０℃で一晩振盪する。
【０１７８】
スルホンアミド、カルバメートおよびアミドの合成
再び区画化した樹脂を、別々の反応容器においてジクロロメタンに懸濁し、エチルジイソプロピルアミン(１５当量)を加えた後、０℃〜室温において酸塩化物またはクロロギ酸エステルまたは塩化スルホニル(それぞれ５当量)を加え、混合物を５０℃で一晩振盪する。
このようにして得られる樹脂中間体を、最後に、メタノール、ジメチルホルムアミド、水、ジメチルホルムアミド、メタノール、ジクロロメタン、そしてジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、乾燥する。その後、生成物を、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(１：１)を用いて固相から切断し、樹脂を濾過して除き、反応液を蒸発処理する。
【０１７９】
このようにして得た化合物を下記の表に示す。
【表４４】
2004522716.tif 000128
【０１８０】
【表４５】
2004522716.tif 000129
【０１８１】
【表４６】
2004522716.tif 000130
【０１８２】
【表４７】
2004522716.tif 000131
【０１８３】
【表４８】
2004522716.tif 000132
【０１８４】
【表４９】
2004522716.tif 000133
【０１８５】
【表５０】
2004522716.tif 000134
【０１８６】
【表５１】
2004522716.tif 000135
【０１８７】
【表５２】
2004522716.tif 000136
【０１８８】
【表５３】
2004522716.tif 000137
【０１８９】
【表５４】
2004522716.tif 000138
【０１９０】
【表５５】
2004522716.tif 000139
【０１９１】
【表５６】
2004522716.tif 000140
【０１９２】
【表５７】
2004522716.tif 000141
【０１９３】
【表５８】
2004522716.tif 000142
【０１９４】
【表５９】
2004522716.tif 000143
【０１９５】
【表６０】
2004522716.tif 000144
【０１９６】
【表６１】
2004522716.tif 000145
【０１９７】
【表６２】
2004522716.tif 000146
【０１９８】
【表６３】
2004522716.tif 000147
【０１９９】
【表６４】
2004522716.tif 000148
【０２００】
【表６５】
2004522716.tif 000149
【０２０１】
【表６６】
2004522716.tif 000150
【０２０２】
前記の表に示した化合物は、下記のように特徴づけられた：
分析パラメーター
すべての生成物をＬＣ-ＭＳによって特徴づけた。下記の分離系を、このために通常のように使用した。
ＵＶ検出器(２０８ｎｍ〜４００ｎｍ)を備えたＨＰ１１００、
４０℃のオーブン温度、
Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８カラム(５０ｍｍｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ)、
移動相Ａ：９９.９％アセトニトリル／０.１％ギ酸、
移動相Ｂ：９９.９％水／０.１％ギ酸；
グラジエント：
【表６７】
2004522716.tif 000151
物質を、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ ＬＣＺ ＭＳ(イオン化：ＥＳＩ正／負)を使用して検出した。保持時間を分で示す。
【０２０３】
下記の表に示す化合物を、同様の方法でさらに調製した。
【表６８】
2004522716.tif 000152
【０２０４】
【表６９】
2004522716.tif 000153
【０２０５】
【表７０】
2004522716.tif 000154
【０２０６】
【表７１】
2004522716.tif 000155
【０２０７】
【表７２】
2004522716.tif 000156
【０２０８】
【表７３】
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【０２０９】
【表７４】
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【０２１０】
【表７５】
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【０２１１】
【表７６】
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【０２１２】
【表７７】
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【０２１３】
【表７８】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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