(57)【要約】式（Ｉ）［式中、Ｘは＞Ｃ＝ＣＨ2又は−ＣＨ2−であり；Ｙ及びＺは互いに独立に水素、フッ素、又はヒドロキシであり；Ａは−Ｏ（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）2−（１，２−Ｃ6Ｈ4）−、−ＣＨ＝ＣＨ−（１，２−Ｃ6Ｈ4）−、−Ｃ≡Ｃ−（１，２−Ｃ6Ｈ4）−、−（ＣＨ2）2−ＣＯ−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ2ＮＨＣＯ−、又は−ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ2−であり；Ｒ1はＣ1−Ｃ5アルキルであり；Ｒ2及びＲ3は互いに独立にアルキル又はペルフルオロアルキルであり；かつＲ4は水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、又はＣ1−Ｃ5アルコキシである］のレチフェロール誘導体；乾癬、基底細胞癌、角化障害、及び角化症のような過増殖性皮膚疾患；腫瘍性疾患；ざ蒼及び脂漏性皮膚炎のような脂腺障害を処置又は予防するためのそのような化合物の使用；光損傷に関連した状態の回復における、特に太陽光被曝により損傷した皮膚、しわ生成、弾力繊維症、及び早老といった効果の経口的又は局所的な処置のための、これらの化合物の使用が開示され、さらに、そのような化合物の製造方法、そしてそのような化合物を含有している医薬組成物が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004522715.tif 000049
［式中、
Ｘは＞Ｃ＝ＣＨ2又は−ＣＨ2−であり；
Ｙ及びＺは互いに独立に水素、フッ素、又はヒドロキシであり；
Ａは−Ｏ（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）2−（１，２−Ｃ6Ｈ4）−、−ＣＨ＝ＣＨ−（１，２−Ｃ6Ｈ4）−、−Ｃ≡Ｃ−（１，２−Ｃ6Ｈ4）−、−（ＣＨ2）2−ＣＯ−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ2ＮＨＣＯ−、又は−ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ2−であり；
Ｒ1はＣ1−Ｃ5アルキルであり；
Ｒ2及びＲ3は互いに独立にアルキル又はペルフルオロアルキルであり；そして
Ｒ4は水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、又はＣ1−Ｃ5アルコキシである］の化合物。
【請求項２】
Ｙ及びＺのうちの少なくとも１個がヒドロキシである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ4がヒドロキシである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ及びＺがいずれもヒドロキシである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ａが基−Ｏ（ＣＨ2）3−である、請求項１〜４記載の化合物。
【請求項６】
（１Ｒ，３Ｒ）−５−［（Ｅ）−（Ｒ）−７−（４−エチル−４−ヒドロキシ−ヘキシルオキシ）−オクタ−２−エニリデン］−シクロヘキサン−１，３−ジオールである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ａが基−ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ2−又は−ＣＨ2ＮＨＣＯ−である、請求項１〜４記載の化合物。
【請求項８】
Ｎ−［（６Ｅ，８Ｚ）−（Ｓ）−８−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−２−メチル−オクタ−６−エニル］−イソブチルアミド；
（Ｒ）−および（Ｓ）−Ｎ−［（６Ｅ，８Ｚ）−（Ｒ）−８−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−２−メチル−オクタ−６−エニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミドの混合物；又は
（Ｒ）−および（Ｓ）−Ｎ−［（６Ｅ，８Ｚ）−（Ｓ）−８−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−２−メチル−オクタ−６−エニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミドの混合物である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ａが基−（ＣＨ2）2−（１，２−Ｃ6Ｈ4）−である、請求項１〜４記載の化合物。
【請求項１０】
（Ｚ）−（１Ｒ，３Ｓ）−５−［（Ｅ）−（Ｒ）−９−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−７−メチル−ノナ−２−エニリデン］−４−メチレン−シクロヘキサン−１，３−ジオール；又は
（１Ｒ，３Ｒ）−５−［（Ｅ）−（Ｒ）−９−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−７−メチル−ノナ−２−エニリデン］−シクロヘキサン−１，３−ジオールである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが基−Ｃ≡Ｃ−（１，２−Ｃ6Ｈ4）−である、請求項１〜４記載の化合物。
【請求項１２】
（Ｚ）−（１Ｒ，３Ｓ）−５−［（Ｅ）−（Ｒ）−９−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−７−メチル−ノナ−２−エン−８−イニリデン］−４−メチレン−シクロヘキサン−１，３−ジオールである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが基−（ＣＨ2）2−ＣＯ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
（Ｅ）−（Ｒ）−１２−［（Ｚ）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−２−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−ドデカ−１０−エン−３−オン；
（Ｅ）−（Ｒ）−１２−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−シクロヘキシリデン）−２−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−ドデカ−１０−エン−３−オン；又は
（Ｅ）−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１２−［（Ｚ）−（Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−２，６−ジメチル−ドデカ−１０−エン−３−オンである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１５】
Ａが基−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−であり、かつＲ2、Ｒ3、及びＲ4がアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
２，２−ジメチル−プロピオン酸（２Ｒ）−８−（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−シクロヘキシリデン）−２−メチル−オクタ−６−エニルエステルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
活性成分としての請求項１に定義された式Ｉの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、特に過増殖性皮膚疾患、特に乾癬、基底細胞癌、角化障害、及び角化症の処置もしくは予防のための；又は光損傷に関連した状態を回復させるための医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１に定義された式Ｉの化合物を調製するための方法であって、式
【化２】
2004522715.tif 000050
［式中、Ｙ′、Ｚ′は互いに独立に水素、フッ素、又は保護されたヒドロキシ基であり、Ｒ4′は水素、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、又は保護されたヒドロキシ基であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、及びＡは請求項１と同義である］の化合物に含まれている保護基Ｙ′、Ｚ′、及び／又はＲ4′を開裂させることを含む方法。
【請求項１９】
処置剤、特に過増殖性皮膚疾患、特に乾癬、基底細胞癌、角化障害、及び角化症の処置もしくは予防のための；又は光損傷に関連した状態を回復させるための処置剤としての請求項１〜１６いずれかの化合物。
【請求項２０】
過増殖性皮膚疾患、特に乾癬、基底細胞癌、角化障害、及び角化症の処置もしくは予防のための；又は光損傷に関連した状態を回復させるための医薬組成物の製造のための、請求項１〜１６いずれかの化合物の使用。
【請求項２１】
哺乳動物における過増殖性皮膚疾患、特に乾癬、基底細胞癌、角化障害、及び角化症を処置又は予防するための方法であって、請求項１〜１６いずれかに記載の化合物の治療的に有効な量を、該哺乳動物に投与することによる方法。
【請求項２２】
哺乳動物における光損傷に関連した状態を回復させるための方法であって、請求項１〜１６いずれかに記載の化合物の治療的に有効な量を該哺乳動物に投与することによる方法。
【請求項２３】
ここに記載されたような化合物、組成物、及び方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【０００２】
【化３】
2004522715.tif 000002
【０００３】
［式中、
Ｘは＞Ｃ＝ＣＨ2又は−ＣＨ2−であり；
Ｙ及びＺは互いに独立に水素、フッ素、又はヒドロキシであり；
Ａは−Ｏ（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）2−（１，２−Ｃ6Ｈ4）−、−ＣＨ＝ＣＨ−（１，２−Ｃ6Ｈ4）−、−Ｃ≡Ｃ−（１，２−Ｃ6Ｈ4）−、−（ＣＨ2）2−ＣＯ−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ2ＮＨＣＯ−、又は−ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ2−であり；
Ｒ1はＣ1−Ｃ5アルキルであり；
Ｒ2及びＲ3は互いに独立にアルキル又はペルフルオロアルキルであり；そして
Ｒ4は水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、又はＣ1−Ｃ5アルコキシである］の新規なレチフェロール誘導体に関する。
【０００４】
式Ｉの化合物は、乾癬、基底細胞癌、角化障害、及び角化症のような過増殖性皮膚疾患；腫瘍性疾患；ざ蒼及び脂漏性皮膚炎のような脂腺の障害を処置又は予防するために利用されうる。式Ｉの化合物は、光損傷に関連した状態の回復においても、特に太陽光被曝により損傷した皮膚；しわ生成、弾力繊維症、及び早老といった効果の経口的又は局所的な処置のためにも利用されうる。
【０００５】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物の調製方法、そのような化合物を含有する医薬組成物、前記疾患の処置及び予防のための、並びに前記疾患の処置及び予防のための医薬組成物の製造のための、これらの化合物の使用に関し、そしてそのような疾患の処置及び予防のための方法に関する。
【０００６】
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチルのような、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有している直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。
【０００７】
「ペルフルオロアルキル」という用語は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ペルフルオロプロピル等のような、全ての水素原子がフッ素に置換されている、前記定義のようなアルキル基を意味する。
【０００８】
本明細書において使用される「アルコキシ」という用語は、アルキルが前記定義のようなものである基である。
【０００９】
「ヒドロキシ保護基」は、任意の従来のヒドロキシ保護基であり得る。そのような基の例は、tert−ブチル−ジメチルシリル又はtert−ブチル−ジフェニルシリルのようなシリルエーテル基であり、そのようなシリル保護基は、式Ｉの化合物の１位及び３位のヒドロキシ基のために使用される。ヒドロキシ保護基のその他の例は、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、又はメトキシ−エトキシ−メチル（ＭＥＭ）である。ヒドロキシ保護基の除去は、そのような基の除去のためのそれ自体既知の方法で、行うことができる。例えば、シリルエーテルは、テトラヒドロフラン中で、フッ化水素又はフッ化テトラブチルアンモニウムのようなフロリド試薬で処理することにより、ＴＨＰ基は、ＭｅＯＨ中で、酸、例えばピリジニウムｐ−トルエンスルホネートと反応させることにより、除去されうる。
【００１０】
式Ｉの化合物の合成において示された中間体は、典型的にシリルエーテルとして保護されたヒドロキシ基を有しているが、本発明の範囲には、脱保護のための別法と併せた、T. W. Green & P. G. M. Wuts,” Protective Groups in Organic Synthesis,” Wiley, New York (1999)及び J. F. McOmie,”Protective Groups in Organic Chemistry,”Plenum Press, London (1973)に記載されたような当分野において既知の別のヒドロキシ保護基の使用が含まれる。
【００１１】
本明細書において使用される「酸保護基」という用語は、例えば２−トリメチルシリル−エチル又は２，２，２−トリクロロエチルのような当分野において既知の保護基に関する。
【００１２】
本明細書に提示された構造式中、破線の結合
【００１３】
【化４】
2004522715.tif 000003
【００１４】
は、その置換基が紙面より下にあることを意味し、くさび形の結合
【００１５】
【化５】
2004522715.tif 000004
【００１６】
は、その置換基が紙面より上にあることを意味し、
【００１７】
【化６】
2004522715.tif 000005
【００１８】
の結合は、置換基が紙面より上又は下のいずれかにあることを意味する。
【００１９】
好ましい化合物は、Ｃ２０において天然の立体配置を有している化合物である。
【００２０】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ4がヒドロキシであり、かつＹ及びＺのうちの少なくとも１個がヒドロキシである化合物である。特に好ましいのは、Ｙ及びＺがいずれもヒドロキシである化合物である。
【００２１】
さらなる好ましい式Ｉの化合物は、Ａが基−Ｏ（ＣＨ2）3−である化合物、特に以下の化合物：
（１Ｒ，３Ｒ）−５−［（Ｅ）−（Ｒ）−７−（４−エチル−４−ヒドロキシ−ヘキシルオキシ）−オクタ−２−エニリデン］−シクロヘキサン−１，３−ジオールである。
【００２２】
さらなる好ましい式Ｉの化合物は、Ａが基−ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ2−又は−ＣＨ2ＮＨＣＯ−である化合物、特に以下の化合物又は混合物である：
Ｎ−［（６Ｅ，８Ｚ）−（Ｓ）−８−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−２−メチル−オクタ−６−エニル］−イソブチルアミド；
（Ｒ）−及び（Ｓ）−Ｎ−［（６Ｅ，８Ｚ）−（Ｒ）−８−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−２−メチル−オクタ−６−エニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミドの混合物；並びに
（Ｒ）−及び（Ｓ）−Ｎ−［（６Ｅ，８Ｚ）−（Ｓ）−８−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−２−メチル−オクタ−６−エニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミドの混合物。
【００２３】
さらなる好ましい本発明の実施態様は、Ａが基−（ＣＨ2）2−（１，２−Ｃ6Ｈ4）−である式Ｉの化合物であり、特に好ましい化合物は、
（Ｚ）−（１Ｒ，３Ｓ）−５−［（Ｅ）−（Ｒ）−９−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−７−メチル−ノナ−２−エニリデン］−４−メチレン−シクロヘキサン−１，３−ジオール；及び
（１Ｒ，３Ｒ）−５−［（Ｅ）−（Ｒ）−９−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−７−メチル−ノナ−２−エニリデン］−シクロヘキサン−１，３−ジオールである。
【００２４】
さらなる好ましい本発明の実施態様は、Ａが基−Ｃ≡Ｃ−（１，２−Ｃ6Ｈ4）−である式Ｉの化合物であり、特に好ましいのは、化合物（Ｚ）−（１Ｒ，３Ｓ）−５−［（Ｅ）−（Ｒ）−９−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−７−メチル−ノナ−２−エン−８−イニリデン］−４−メチレン−シクロヘキサン−１，３−ジオールである。
【００２５】
さらなる好ましい本発明の実施態様は、Ａが基−（ＣＨ2）2−ＣＯ−である式Ｉの化合物であり、特に好ましいのは、以下の化合物である：
（Ｅ）−（Ｒ）−１２−［（Ｚ）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−２−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−ドデカ−１０−エン−３−オン；
（Ｅ）−（Ｒ）−１２−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−シクロヘキシリデン）−２−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−ドデカ−１０−エン−３−オン；及び
（Ｅ）−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１２−［（Ｚ）−（Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−２，６−ジメチル−ドデカ−１０−エン−３−オン。
【００２６】
さらなる好ましい化合物は、Ａが基−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−であり、かつＲ2、Ｒ3、及びＲ4がアルキルである式Ｉの化合物であり、特に好ましいのは、化合物２，２−ジメチル−プロピオン酸（２Ｒ）−８−（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−シクロヘキシリデン）−２−メチル−オクタ−６−エニルエステルである。
【００２７】
式Ｉの化合物は、式
【００２８】
【化７】
2004522715.tif 000006
【００２９】
［式中、Ｙ′、Ｚ′は互いに独立に水素、フッ素、又は保護されたヒドロキシ基であり、そしてＲ4′は水素、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、又は保護されたヒドロキシ基である］の化合物に含まれているシリル保護基の開裂によって得ることができる。ヒドロキシ基Ｙ及びＺのための好ましいヒドロキシ保護基は、tert−ブチルジメチル−シリル（ＴＢＤＭＳ）であり、Ｒ4のヒドロキシ基は、好ましくはトリメチル−シリル［Ｓｉ（Ｍｅ）3］によって保護されている。
【００３０】
ヒドロキシ保護基の開裂は、テトラヒドロフランのような溶媒の中でフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）によって行うことができる。
【００３１】
Ａが−（ＣＨ2）2−（１，２−Ｃ6Ｈ4）−、−ＣＨ＝ＣＨ−（１，２−Ｃ6Ｈ4）−、又は−Ｃ≡Ｃ−（１，２−Ｃ6Ｈ4）−である式ＩＩの中間体は、反応スキーム１に従い調製されうる。これらの中間体は新規であり、それ自体が、本発明のさらなる目的である。
【００３２】
【化８】
2004522715.tif 000007
【００３３】
［式中、Ｒ5は低級アルキル又はカルボン酸保護基であり、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4′、Ｘ、Ｙ′、及びＺ′は前記と同義である］
【００３４】
式（１）の化合物は、自体既知の方法で、アルデヒド（４）、（７）、又は（９）へと変換されうる。（１）の三重結合の完全又は部分的な還元によって、それぞれ対応するアルコール（２）及び（５）が得られる。化合物（２）、（５）、及び（１）のエステル基を、グリニャール反応によってアルキルマグネシウムハロゲン化物と反応させると、それぞれ（３）、（６）、及び（８）（Ｒ2＝Ｒ3）が形成され、それらが、酸化後、アルデヒド（４）、（７）、及び（９）を形成する。アルデヒド（４）、（７）、及び（９）を、ウィッティッヒ（Wittig）反応において、式ＩＩＩ
【００３５】
【化９】
2004522715.tif 000008
【００３６】
［式中、Ｘ、Ｙ′、及びＺ′は前記と同義である］の対応する化合物と反応させると、式ＩＩａ、ＩＩｂ、及びＩＩｃの所望の中間体が得られる。
【００３７】
式ＩＩＩの化合物は、文献より既知である。対称な化合物（Ｙ′＝Ｚ′、Ｘは−ＣＨ2−である）は、スキーム２に従い調製されうる。
【００３８】
【化１０】
2004522715.tif 000009
【００３９】
［式中、Ｘ、Ｙ′、及びＺ′は前記と同義である］
【００４０】
スキーム２によると、ケトンＡがピーターソン（Peterson）反応によってエステルＢに変換され、それから還元によってアルコールＣが得られる。ジメチルスルフィドの存在下でのアルコールＣのＮ−クロロスクシンイミドとの反応は、塩化物Ｄを与える。Ｄのジフェニルホスフィン−リチウムとの反応、及び酢酸エチル中の５％Ｈ2Ｏ2によるワークアップ（work-up）によって、式ＩＩＩのホスフィンオキシドが生成する。Ｙ′又はＺ′がフッ素であり、かつＸが＞ＣＨ2である式ＩＩＩの対応する化合物は、J. Org. Chem. 1990, 55, 243-247に記載されたようにして調製されうる。
【００４１】
式（１）の化合物は、新規であり、やはり本発明の一部である。これらの化合物（１）は、スキーム３に図解された方法に従い調製されうる。
【００４２】
【化１１】
2004522715.tif 000010
【００４３】
［式中、Ｒ1及びＲ5は前記と同義である］
【００４４】
光学的に活性な（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−Ｎ−メチル−アルカノイルアミド（１０）又はその鏡像異性体を、ＬＤＡ及びＬｉＣｌの存在下で、保護された４−ヨードブタノール（（ＲＳ）−２−（４−ヨード−ブトキシ）−テトラヒドロ−ピラン）でアルキル化すると、立体選択的に中間体（１２）が形成される。還元によってアルコール（１３）が生成し、それを酸化し、コーリー−フックス（Corey-Fuchs）反応に供すると、ビニル−ジブロミド（１５）を経由して、最終的なアセチレン誘導体（１６）が得られる。脱保護及びＰｄＯ触媒ソノガシラ（Sonogashira）カップリングによって、最終的に、所望の立体配置の標的化合物（１）が生じる。天然の異性体は、いかにして調製されるか。
【００４５】
Ａが−Ｏ−（ＣＨ2）3−である式Ｉの化合物の調製を、スキーム４に図解する。
【００４６】
【化１２】
2004522715.tif 000011
【００４７】
［Ｒ1、Ｒ4′、Ｘ、Ｙ′、及びＺ′は前記と同義であり、Ｒ6及びＲ7はヒドロキシ保護基を表す］
【００４８】
式ＩＩｄの中間体の調製のために使用される反応は、当業者によって使用される標準的な反応である。ジオール（１８）を、酸塩化物、例えば塩化ピバロイルと反応させると、選択的に対応するモノエステル（１９）が形成される。残りのヒドロキシ基を、テトラヒドロピラニルのようなヒドロキシ保護基で保護し、エステルを開裂させた後、第一ヒドロキシ基を、塩化オキサリル／ＤＭＳＯ及びトリエチルアミンにより対応するアルデヒド（２０）へと酸化する。アルデヒドを、安定化されたウィッティッヒ試薬と反応させると、対応する不飽和エステル（２１）が得られる。エステルを、ジイソプロピル−アルミニウム水素化物によって、対応する不飽和アルコールへと還元し、２位の二重結合を、パラジウム担持カーボンの存在下で水素化し、続いて、得られた飽和単保護（monoprotected）アルコールを、塩化オキサリル／ＤＭＳＯ及びトリエチルアミンでアルデヒド（２２）へと酸化する。次いで、このアルデヒド（２２）を、ウィッティッヒ反応で、式ＩＩＩの対応する化合物と反応させると、式ＩＩｄの所望の中間体が得られる。
【００４９】
（１８）の鏡像異性体を出発原料とした反応は、式ＩＩｄの対応する化合物を与えるであろう。
【００５０】
Ａが−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−である式Ｉの化合物の調製方法を、スキーム５に図解する。
【００５１】
【化１３】
2004522715.tif 000012
【００５２】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4′、Ｘ、Ｙ′、及びＺ′は前記と同義である］
【００５３】
式ＩＩｅ及びＩＩｆの化合物は、例３．１．ａ）に記載されたようにして調製されうるアジドアルデヒド（２５）を出発原料として調製されうる。アジドアルデヒド（２５）を、次いで、ウィッティッヒ反応で式ＩＩＩの化合物と反応させると、中間体アジ化物（２６）が形成される。次いで、アジ化物をトリフェニルホスフィン及び水で還元し、得られた第一級アミンを、ジメチルアミノ−ピリジン、トリエチルアミン、及びジシクロヘキシル−カルボジイミドの存在下で適切な酸と反応させると、それぞれＩＩｅ又はＩＩｆの所望のアミドが形成される。
【００５４】
Ａが基−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−である式Ｉの化合物は、当分野において既知の方法で、単保護１，６−ジオール（１３）を出発原料として、スキーム６に図解されたようにして調製されうる。
【００５５】
【化１４】
2004522715.tif 000013
【００５６】
Ａが基−（ＣＨ2）2ＣＯ−である式Ｉの化合物の調製のための方法を、スキーム７に図解する。
【００５７】
【化１５】
2004522715.tif 000014
【００５８】
スキーム６及び７において使用された記号は、前記と同義である。
【００５９】
以下、実施例により本発明をさらに例示するが、実施例は本発明の範囲を制限するものではない。
【００６０】
実施例１
１．１．（１Ｒ，３Ｒ）−５−［（Ｅ）−（Ｒ）−７−（４−エチル−４−ヒドロキシ−ヘキシルオキシ）−オクタ−２−エニリデン］−シクロヘキサン−１，３−ジオールの調製
ａ）２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ブチルエステルの調製
（Ｒ）−１，３−ブタンジオール（５ml；５５．５mmol）をピリジン（３０ml）に溶解させ、ジメチルアミノピリジン（６７８mg、５．５５mmol；０．１当量）を添加した。反応物を０℃に冷却し、塩化ピバロイル（８．２ml；６６．６mmol；１．２当量）を徐々に添加した。混合物を、０℃で３０分間、次いで室温で３０分間、撹拌した。反応混合物を冷２５％ＨＣｌ水溶液へと注入し、エーテルで２回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン３／７）に供し、２−ジメチル−プロピオン酸（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ブチルエステル６．９５ｇ（７２％）を、帯黄色の油状物質として得た。
【００６１】
【表１】
2004522715.tif 000015
【００６２】
ｂ）（Ｒ）−［（Ｒ）−及び−［（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ］−ブチルアルデヒドの混合物の調製
２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ブチルエステル（１．００g；５．７４mmol）をジヒドロピラン（５ml）に溶解させ、ショウノウスルホン酸（ＣＳＡ）（３０mg）で処理し、１８時間室温で維持した。反応混合物を冷水へと注入し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン１／９）に供し、二保護（diprotected）アルコール１．７９５g（１００％）を得た。この中間体（１．７８g；５．７４mmol）を、トルエン（５０ml）に溶解させ、−７８℃に冷却した。ジイソプロピルアルミニウム水素化物（Dibal）（１．２M溶液１４．３ml）を徐々に添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温へと戻した。次いで、メタノール（３０ml）を反応混合物に添加した後、酒石酸ＫＮａ（２N溶液４０ml）を添加し；相分離が完了するまで、反応物を撹拌した。反応混合物を冷水へと注入し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィ（イソプロパノール／ヘキサン１／９）に供し、単保護アルコール１．００g（１００％）を得た。
【００６３】
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（０．８１ml；１１．３６mmol；４．４当量）をジクロロメタン（１５ml）に溶解させ、−７８℃に冷却した後、塩化オキサリル（０．８０ml；９．３０mmol；３．６当量）を徐々に添加した。次いで、ジクロロメタン（８ml）に溶解させた中間体である単保護アルコール（０．４５g；２．５８mmol）を徐々に添加した。混合物を、−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、トリエチルアミン（５．０４ml；３６．２mmol；１４当量）を添加し、さらに３０分間撹拌を続行した後、室温へと戻した。次いで、反応混合物を塩水へと注入し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン２／８）に供し、（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒド３６８mg（８３％）を、黄色の油状物質として得た。
【００６４】
【表２】
2004522715.tif 000016
【００６５】
ｃ）（Ｅ）−（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ヘキサ−２−エン酸エチルエステルの調製
（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒド（３６５mg；２．１２mmol）をトルエン（２５ml）に溶解させ、エトキシカルボニルメチレン−トリフェニルホスフォラン（１．７７g；５．０９mmol；２．４当量）を添加し、反応物を８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を冷水へと注入し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン１５／８５）に供し、（Ｅ）−（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ヘキサ−２−エン酸エチルエステル５００mg（９７％）を、帯黄色の油状物質として得た。
【００６６】
【表３】
2004522715.tif 000017
【００６７】
ｄ）（Ｅ）−（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ヘキサ−２−エン−１−オールの調製
（Ｅ）−（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ヘキサ−２−エン酸エチルエステル（９７０mg；３．９７mmol）をトルエン（３５ml）に溶解させ、−７８℃に冷却した。ジイソプロピル−アルミニウム水素化物（Dibal）（１．２M溶液９．９３ml）を徐々に添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温へと戻した。次いで、メタノール（３０ml）を反応混合物に添加した後、酒石酸ＫＮａ（２N溶液４０ml）を添加し；相分離が完了するまで、反応物を撹拌した。反応混合物を冷水へと注入し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン３５／６５）に供し、（Ｅ）−（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ヘキサ−２−エン−１−オール７０２mg（８８％）を、無色の油状物質として得た。
【００６８】
【表４】
2004522715.tif 000018
【００６９】
ｅ）（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ヘキサナールの調製
（（Ｅ）−（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ヘキサ−２−エン−１−オール（１６６２mg；８．３０mmol）をエタノール（４０ml）に溶解させ、パラジウム担持カーボン（１０％、８０mg）を添加した。反応混合物を、１気圧の水素下で一夜維持した。混合物をデカライト（Decalite）でろ過し、溶媒を除去した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン３５／６５）に供し、（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ヘキサノール４６７mg（２８％）を、出発材料４２７mg（２５％）と共に得た。
【００７０】
ジメチルスルホキシド（０．７０ml；１０．３１mmol；３当量）をジクロロメタン（１６ml）に溶解させ、−７８℃に冷却した後、塩化オキサリル（０．７４ml；５．５６mmol；２．５当量）を徐々に添加した。前記のように調製された中間体（０．６９５g；３．４４mmol）をジクロロメタン（８ml）に溶解させ、次いでカニューレによって徐々に添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、トリエチルアミン（５．２７ml；３７．８mmol；１１当量）の添加後、−７８℃でのさらに１時間の後、室温に戻した。反応混合物を塩水へと注入し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン２／８）に供し、（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ヘキサナール４５９mg（６７％）を、黄色の油状物質として得た。
【００７１】
【表５】
2004522715.tif 000019
【００７２】
ｆ）（Ｅ）−（Ｒ）−８−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−シクロヘキシリデン］−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−オクタ−６−エンの調製
（３Ｒ，５Ｒ）−［２−［３，５−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−シクロヘキシリデン］−エチル］−ジフェニル−ホスフィンオキシド（１１４０mg；２．０mmol）をテトラヒドロフラン（８ml）に溶解させ、−７８℃に冷却した。次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（１．５M溶液１．２５ml；２当量）を徐々に添加し、暗赤色の溶液を３０分間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン（４ml）に溶解させた（Ｒ）−５−［（Ｒ）−及び−［（Ｓ）−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ］−ヘキサナールとの１：１混合物（２００mg；１mmol）を、カニューレによって添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を冷飽和塩化アンモニウム溶液に注入し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン４／９６）に供し、（Ｅ）−（Ｒ）−８−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−シクロヘキシリデン］−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−オクタ−６−エン１８５mg（３４％）を、黄色の油状物質として得た。
【００７３】
【表６】
2004522715.tif 000020
【００７４】
ｇ）（Ｅ）−（Ｒ）−８−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−シクロヘキシリデン］−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−オクタ−６−エンの調製
（Ｅ）−（Ｒ）−８−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−シクロヘキシリデン］−オクタ−６−エン−２−オール（８５mg；０．１５３mmol）をジクロロメタン（４ml）に溶解させた。反応混合物を−７８℃に冷却し、塩化ジメチルアルミニウム（１M溶液０．３ml；２当量）を徐々に添加した。−７８℃で１５分間撹拌した後、混合物を室温で２時間維持した。反応混合物を冷酒石酸ＫＮａ溶液へと注入し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。（Ｅ）−（Ｒ）−８−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−シクロヘキシリデン］−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−オクタ−６−エン７１mg（１００％）を、黄色の油状物質として得た。
【００７５】
【表７】
2004522715.tif 000021
【００７６】
ｈ）（Ｅ）−（Ｒ）−１４−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−シクロヘキシリデン］−３−エチル−８−メチル−７−オキサ−３−（トリメチル−シリルオキシ）−テトラデカ−１２−エンの調製
（Ｅ）−（Ｒ）−８−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−シクロヘキシリデン］−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−オクタ−６−エン（８３mg；０．１７７mmol）をテトラヒドロフラン（５ml）に溶解させた。反応混合物を０℃に冷却し、水素化カリウム（７１mg；２当量）を徐々に添加した。０℃で１５分間撹拌した後、ヨウ化ｎ−テトラブチル−アンモニウム（６．５mg；０．１当量）、クラウンエーテル１８−Ｃ−６（４．７mg；０．１当量）、及び６−ブロモ−３−エチル−３−（トリメチル−シリルオキシ）−ヘキサン（１００mg、０．３５４mmol；２当量）を添加した。次いで、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷水へと注入し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン２／９８）に供し、（Ｅ）−（Ｒ）−１４−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−シクロヘキシリデン］−３−エチル−８−メチル−７−オキサ−３−（トリメチル−シリルオキシ）−テトラデカ−１２−エン６０mg（５１％）を、黄色の油状物質として得た。
【００７７】
【表８】
2004522715.tif 000022
【００７８】
ｉ）（Ｅ）−（Ｒ）−１４−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−シクロヘキシリデン］−３−エチル−８−メチル−７−オキサ−テトラデカ−１２−エン−３−オールの調製
（Ｅ）−（Ｒ）−１４−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−シクロヘキシリデン］−３−エチル−８−メチル−７−オキサ−３−（トリメチル−シリルオキシ）−テトラデカ−１２−エン（５６mg；０．０８４mmol）をテトラヒドロフラン（３．５ml）に溶解させた。フッ化テトラブチルアンモニウム（１M溶液０．８４ml；１０当量）を添加し、混合物を室温で２０時間反応させた。反応混合物を冷水へと注入し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（イソプロパノール／ヘキサン２／８）に供し、（Ｅ）−（Ｒ）−１４−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−シクロヘキシリデン］−３−エチル−８−メチル−７−オキサ−テトラデカ−１２−エン−３−オール２３mg（７５％）を、無色の油状物質として得た。
【００７９】
【表９】
2004522715.tif 000023
【００８０】
実施例２
２．１．（Ｚ）−（１Ｒ，３Ｓ）−５−［（Ｅ）−（Ｒ）−９−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−７−メチル−ノナ−２−エニリデン］−４−メチレン−シクロヘキサン−１，３−ジオールの調製
ａ）１，４−ブタンジオールからの２−（４−ヨード−ブトキシ）−テトラヒドロピランの調製
１，４−ブタンジオール（５０ml；５６０mmol）に、連続的にジクロロメタン（１０ml）、ジヒドロピラン（２５．５ml；２８０mmol）を添加し、最後にｐ−トルエンスルホン酸（２００mg）を添加した。混合物を一夜反応させた。反応混合物を冷水へと注入し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン２／８、次いで酢酸エチル／ヘキサン４／６）に供し、２−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−テトラヒドロピラン３４．８g（７１％）を、無色の油状物質として得た。
【００８１】
単保護ブタンジオール（５．０g；２８．７mmol）を、エーテル／アセトニトリル（３：１、２００ml）に溶解させた。トリフェニルホスフィン（９．４１g；３５．８７mmol；１．２５当量）及びイミダゾール（３．９０mmol；５７．５mmol；２当量）を添加した。次いで、ヨウ素（９．１g；３５．８７mmol；１．２５当量）を、室温で数回に分けて添加した。反応混合物の持続的な橙色の呈色及び大量の黄色の沈殿物が、反応の終了を示した。沈殿物をろ過にて除去し、溶媒を除去した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン１／９）に供し、２−（４−ヨード−ブトキシ）−テトラヒドロピラン７．１５g（８８％）を、淡い帯赤色の油状物質として得た。
【００８２】
【表１０】
2004522715.tif 000024
【００８３】
ｂ）（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル）−２−フェニル−エチル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドの調製
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを、マイヤーズ（Myers et al;J Am Chem Soc; 1994; 116; 9361）により記載された方法によって調製した。
【００８４】
ｃ）（Ｒ）−２−メチル−６−［テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）］−ヘキサン酸（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−Ｎ−メチル−アミドの調製
ジイソプロピルアミン（７．２ml；５０．８３mmol；２．２５当量）を、無水テトラヒドロフラン（７０ml）で希釈した。０℃でＢｕＬｉ（１．６M溶液３１．８ml；５０．８３mmol；２．２５当量）を徐々に添加し、混合物を１５分間撹拌した。塩化リチウム（５．７５g；１３５．６mmol；６当量）を添加し、混合物を−７８℃に冷却した。次いで、無水のテトラヒドロフラン（７０ml）に溶解させた（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル）−２−フェニル−エチル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（６．０g、２２．６mmol）を徐々に添加し、混合物を−７８℃で１時間、常温で１５分間、撹拌した。混合物を再び−７８℃に冷却し、前記のように調製されたヨウ化物である２−（４−ヨード−ブトキシ）−テトラヒドロピラン（７．０６g；２４．８６mmol；１．１当量）を徐々に添加した。混合物を０℃にまで加温し、撹拌を１時間続行してアルキル化を完成させた。反応混合物を冷塩水へと注入し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン８／９２）に供し、（Ｒ）−２−メチル−６−［テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）］−ヘキサン酸（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−Ｎ−メチル−アミド８．４５g（９９％）を、黄色の油状物質として得た。
【００８５】
【表１１】
2004522715.tif 000025
【００８６】
ｄ）（Ｒ）−２−メチル−６−［テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）］−ヘキサン−１−オールの調製
アンモニア−ボラン錯体（ＢＨ3−ＮＨ3）（３．０５g；８９mmol；４当量）を、無水テトラヒドロフラン（１２５ml）に溶解させた。０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６M溶液５４ml；８７mmol；４当量）を徐々に添加し、混合物を１５分間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン（２５ml）に溶解させた（Ｒ）−２−メチル−６−［テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）］−ヘキサン酸（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−Ｎ−メチル−アミド（８．２g；２１．７２mmol）を徐々に添加し、一夜反応させた。反応混合物を冷塩水へと注入し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン３／７）に供し、（Ｒ）−２−メチル−６−［テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）］−ヘキサン−１−オール４．４１g（９４％）を、無色の油状物質として得た。
【００８７】
【表１２】
2004522715.tif 000026
【００８８】
ｅ）（Ｒ）−２−メチル−６−［テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）］−ヘキサナールの調製
（Ｒ）−２−メチル−６−［テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）］−ヘキサン−１−オール（３．００g；１３．８７mmol）を、ジクロロメタン（５０ml）に溶解させた。Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）（２．４４g；２０．８mmol；１．５当量）及び破砕されたモレキュラーシーブ（３g）を添加し、撹拌を１時間続行した。次いで、混合物を−７８℃に冷却し、テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩（tetrapropyl ammonium perruthenate）（ＴＰＡＰ）（７０mg；０．２mmol；１．５mol％）を添加し、混合物を徐々に室温に達しさせた。反応の完了を、薄層クロマトグラフィーによって監視した。
【００８９】
反応混合物を、シリカゲルカラムに直接注入し、酢酸エチル／ヘキサン（１５／８５）で溶出させ、（Ｒ）−２−メチル−６−［テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）］−ヘキサナール２．１８g（７３％）を無色の油状物質として得た。
【００９０】
【表１３】
2004522715.tif 000027
【００９１】
ｆ）２−［（Ｒ）−７，７−ジブロモ−５−メチル−ヘプタ−６−エニルオキシ］−テトラヒドロピランの調製
０℃で、テトラブロモメタン（７．４g；４４．６mmol；４．４当量）を、無水ジクロロメタン（１５０ml）に溶解させ、ジクロロメタン溶液（５０ml）としてのトリフェニルホスフィン（７．４g；２２．３mmol；２．２当量）を徐々に添加した。次いで、反応混合物を−１０℃に冷却し、（Ｒ）−２−メチル−６−［テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）］−ヘキサナールを注意深く添加した。３０分後、反応は完了していた。反応混合物を冷飽和重炭酸溶液へと注入し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン１／９）に供し、２−［（Ｒ）−７，７−ジブロモ−５−メチル−ヘプタ−６−エニルオキシ］−テトラヒドロピラン１．３７g（３７％）を、無色の油状物質として得た。
【００９２】
【表１４】
2004522715.tif 000028
【００９３】
ｇ）２−［（Ｒ）−５−メチル−ヘプタ−６−イニルオキシ］−テトラヒドロピランの調製
２−［（Ｒ）−７，７−ジブロモ−５−メチル−ヘプタ−６−エニルオキシ］−テトラヒドロピラン（１．４０g；３．７８mmol）を、無水テトラヒドロフラン（２０ml）に溶解させた。−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６M溶液５．４ml；８．７mmol；２．３当量）を徐々に添加し、混合物を１５分間撹拌した。混合物を室温に達しさせ、冷水へと注入し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン１／９）に供し、２−［（Ｒ）−５−メチル−ヘプタ−６−イニルオキシ］−テトラヒドロピラン４７０mg（５９％）を、無色の油状物質として得た。
【００９４】
【表１５】
2004522715.tif 000029
【００９５】
ｈ）（Ｒ）−５−メチル−ヘプタ−６−イン−１−オール
２−［（Ｒ）−５−メチル−ヘプタ−６−イニルオキシ］−テトラヒドロピラン（１１８０mg；５．６１mmol）をメタノール（２０ml）に溶解させた。２５％ＨＣｌ水溶液（０．８ml）を添加し、混合物を一夜反応させた。反応混合物を冷水へと注入し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン３／７）に供し、（Ｒ）−５−メチル−ヘプタ−６−イン−１−オール５３０mg（７５％）を、無色の油状物質として得た。
【００９６】
【表１６】
2004522715.tif 000030
【００９７】
ｉ）（Ｒ）−２−（７−ヒドロキシ−３−メチル−ヘプタ−１−イニル）安息香酸エチルエステルの調製
（Ｒ）−５−メチル−ヘプタ−６−イン−１−オール（５６０mg；５．１４mmol）をピペリジン（１０ml）に溶解させた。２−ヨード−安息香酸エチルエステル（２．１g；７．６mmol；１．５当量）を添加した。反応容器を脱気し、アルゴンを充填した。二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８０mg；０．２５６mmol；０．０５当量）及び塩化銅（Ｉ）（４８mg；０．２５６mmol；０．０５当量）を添加し、混合物を６０℃に一夜加熱した。反応混合物を冷２５％ＨＣｌ水溶液へと注入し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン１５／８５）に供し、（Ｒ）−２−（７−ヒドロキシ−３−メチル−ヘプタ−１−イニル）安息香酸エチルエステル１２００mg（８５％）を、無色の油状物質として得た。
【００９８】
【表１７】
2004522715.tif 000031
【００９９】
ｊ）（Ｒ）−２−（７−ヒドロキシ−３−メチル−ヘプチル）安息香酸エチルエステルの調製
（Ｒ）−２−（７−ヒドロキシ−３−メチル−ヘプタ−１−イニル）安息香酸エチルエステル（６００mg；２．１８mmol）をエタノール（２０ml）に溶解させた。パラジウム担持カーボン（１０％）（５０mg）を添加し、１気圧の水素下で一夜、混合物を水素化した。反応混合物をデカライトでろ過し、溶媒を除去した。（Ｒ）−２−（７−ヒドロキシ−３−メチル−ヘプチル）安息香酸エチルエステル４６０mg（７７％）を、無色の油状物質として得た。
【０１００】
【表１８】
2004522715.tif 000032
【０１０１】
ｋ）（Ｒ）−３−メチル−１−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−ヘプタン−７−オールの調製
（Ｒ）−２−（７−ヒドロキシ−３−メチル−ヘプチル）安息香酸エチルエステル（４４５mg；１．６mmol）を、無水テトラヒドロフラン（１０ml）に溶解させた。０℃で、塩化メチルマグネシウム（３M溶液６．４ml；１９．２mmol；１２当量）を徐々に添加し、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を冷クエン酸溶液（１M水溶液）へと注意深く注入し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（イソプロパノール／ヘキサン１／９）に供し、（Ｒ）−３−メチル−１−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−ヘプタン−７−オール４００mg（９４％）を、無色の油状物質として得た。
【０１０２】
【表１９】
2004522715.tif 000033
【０１０３】
ｌ）（Ｒ）−３−メチル−１−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−ヘプタン−７−アールの調製
（Ｒ）−３−メチル−１−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−ヘプタン−７−オール（３８０mg；１．４３mmol）をジクロロメタン／ジメチルスルホキシド混合物（９：１、１２ml）に溶解させ、０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．５２ml；３．７mmol；２．６当量）を添加した後、ピリジン−ＳＯ3錯体（４２１mg；２．６５mmol；１．８５当量）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を塩水へと注入し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン２５／７５）に供し、（Ｒ）−３−メチル−１−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−ヘプタン−７−アール３００mg（８０％）を、無色の油状物質として得た。
【０１０４】
【表２０】
2004522715.tif 000034
【０１０５】
ｍ）２−［２−［（７Ｅ，９Ｚ）−（Ｒ）−９−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−３−メチル−ノナ−７−エニル］−フェニル］−プロパン−２−オールの調製
［３Ｓ−（３α，５β，Ｚ）］−２−［２−［２−メチレン−３，５−ビス−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチル−シリル］オキシ］シクロヘキシリデン］エチル］ジフェニルホスフィンオキシド（９３３mg；１．６mmol；３当量）を、無水テトラヒドロフラン（３ml）に溶解させた。溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１．５M溶液１．０７ml；１．６mmol；３当量）を添加し、深赤色の溶液を３０分間撹拌した。無水テトラヒドロフラン（２ml）に溶解させた（Ｒ）−３−メチル−１−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−ヘプタン−７−アール（１４０mg；０．５３mmol）を添加し、混合物を−７８℃で１．５時間反応させた後、メタノール（０．５ml）により反応を停止させた。反応混合物を重炭酸塩溶液（１M）へと注入し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。粗生成物を無水テトラヒドロフラン（３０ml）に溶解させ、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（１５０mg（５５％）；３．４４mmol；６．５当量）を添加し、温度を室温にまで達しさせ、２時間維持して、脱離を完了させた。
【０１０６】
反応混合物をクエン酸溶液（１M）へと注入し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン１／９）に供し、少量の７Ｚ異性体が混入した２−［２−［（７Ｅ，９Ｚ）−（Ｒ）−９−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−３−メチル−ノナ−７−エニル］−フェニル］−プロパン−２−オール２７０mg（８１％）を、無色の油状物質として得た。
【０１０７】
【表２１】
2004522715.tif 000035
【０１０８】
ｎ）（Ｚ）−（１Ｒ，３Ｓ）−５−［（Ｅ）−（Ｒ）−９−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−７−メチル−ノナ−２−エニリデン］−２−メチレン−シクロヘキサン−１，３−ジオールの調製
２−［２−［（７Ｅ，９Ｚ）−（Ｒ）−９−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−３−メチル−ノナ−７−エニル］−フェニル］−プロパン−２−オール（２６０mg；０．３４mmol）をテトラヒドロフラン（５ml）に溶解させ、フッ化テトラブチル−アンモニウム（１M溶液５ml；５mmol；１４当量）を添加した。混合物を一夜反応させた。反応混合物を塩水へと注入し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（イソプロパノール／ヘキサン２５／７５）に供し、やはり少量の二重結合異性体が混入した（Ｚ）−（１Ｒ，３Ｓ）−５−［（Ｅ）−（Ｒ）−９−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−７−メチル−ノナ−２−エニリデン］−２−メチレン−シクロヘキサン−１，３−ジオール８７mg（５３％）を、無色の泡状物質として得た。
【０１０９】
【表２２】
2004522715.tif 000036
【０１１０】
２．２．（１Ｒ，３Ｒ）−５−［（Ｅ）−（Ｒ）−９−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−７−メチル−ノナ−２−エニリデン］−シクロヘキサン−１，３−ジオールの調製
（１Ｒ，３Ｒ）−５−［（Ｅ）−（Ｒ）−９−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−７−メチル−ノナ−２−エニリデン］−シクロヘキサン−１，３−ジオールを、実施例２．１．と同様にして調製した。
【０１１１】
ａ）２−［２−［（７Ｅ，９Ｚ）−（Ｒ）−９−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−シクロヘキシリデン］−３−メチル−ノナ−７−エニル］−フェニル］−プロパン−２−オール
【０１１２】
【表２３】
2004522715.tif 000037
【０１１３】
ｂ）（Ｚ）−（１Ｒ，３Ｓ）−５−［（Ｅ）−（Ｒ）−９−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−７−メチル−ノナ−２−エニリデン］−シクロヘキサン−１，３−ジオール
【０１１４】
【表２４】
2004522715.tif 000038
【０１１５】
２．３．（Ｚ）−（１Ｒ，３Ｓ）−５−［（Ｅ）−（Ｒ）−９−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−７−メチル−ノナ−２−エン−８−イニリデン］−４−メチレン−シクロヘキサン−１，３−ジオールの調製
（Ｚ）−（１Ｒ，３Ｓ）−５−［（Ｅ）−（Ｒ）−９−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−７−メチル−ノナ−２−エン−８−イニリデン］−４−メチレン−シクロヘキサン−１，３−ジオールを、実施例２．１．と同様にして、ただし水素化工程ｊ）は省略して、調製した。
【０１１６】
ａ）（Ｒ）−３−メチル１−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−ヘプタ−６−イニル−７−オール
【０１１７】
【表２５】
2004522715.tif 000039
【０１１８】
ｂ）（Ｒ）−３−メチル−１−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−ヘプタ−６−イニル−７−ア−ル
【０１１９】
【表２６】
2004522715.tif 000040
【０１２０】
ｃ）２−［２−［（７Ｅ，９Ｚ）−（Ｒ）−９−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−３−メチル−ノナ−７−エン−１−イニル］−フェニル］−プロパン−２−オール
【０１２１】
【表２７】
2004522715.tif 000041
【０１２２】
ｄ）（Ｚ）−（１Ｒ，３Ｓ）−５−［（Ｅ）−（Ｒ）−９−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−７−メチル−ノナ−２−エン−８−イニリデン］−２−メチレン−シクロヘキサン−１，３−ジオール
【０１２３】
【表２８】
2004522715.tif 000042
【０１２４】
実施例３
３．１．（Ｒ）−及び（Ｓ）−Ｎ−［（６Ｅ，８Ｚ）−（Ｒ）−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−２−メチル−オクタ−６−エニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミドの混合物の調製
この化合物を、実施例２．１に記載された方法に従い調製し、重要な中間体を以下のように得た。
【０１２５】
ａ）（Ｒ）−６−アジド−５−メチル−ヘキサナールの調製
（Ｒ）−２−メチル−６−［テトラヒドロピラン−２−イルオキシ］−ヘキサン−１−オール（１．７６g；８．１５mmol）をジクロロメタン（２０ml）に溶解させた。ジメチルアミノ−ピリジン（２．０g；１６．３mmol；２当量）を添加し、溶液を０℃に冷却した。塩化メシル（１．９５ml；１２．２３mmol；１．５当量）を添加し、混合物を２時間反応させた。
【０１２６】
反応混合物を塩水へと注入し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。粗残さをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、１５ml）に溶解させ、アジ化ナトリウム（１．６g；２４．４５mmol；３当量）を添加し、反応を３時間進行させた。反応混合物を塩水へと注入し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。粗生成物をメタノール（２０ml）に溶解させ、ショウノウスルホン酸（ＣＳＡ）（１００mg）を添加した。混合物を一夜反応させた。溶媒蒸発後のシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン３／７）によって、アジド−アルコール１０８５mg（８５％）を得た。この中間体（９８５mg；６．２７mmol）をジクロロメタン／ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）混合物（９：１、２２ml）に溶解させ、０℃に冷却した。トリエチルアミン（２．３ml；１６．３mmol；２．６当量）を添加した後、ピリジン−ＳＯ3錯体（１０００mg；１２mmol；１．９当量）を添加し、撹拌を０℃で２時間続行した。反応混合物を塩水へと注入し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残さをシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン２５／７５）に供し、（Ｒ）−６−アジド−５−メチル−ヘキサナール６９０mg（７０％）を、無色の油状物質として得た。
【０１２７】
【表２９】
2004522715.tif 000043
【０１２８】
ｂ）（３Ｓ，５Ｒ）−１−［（Ｚ，２Ｅ）−（Ｒ）−８−アジド−７−メチル−オクタ−２−エニリデン］−３，５−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−メチレン−シクロヘキサンの調製
アルデヒド７３０mg（４．７mmol）及びホスフィンオキシド４．１１５g（７．０６mmol）を出発原料として、反応１．１．ｆ）と同様にウィッティッヒ反応を実施し、（３Ｓ，５Ｒ）−１−［（Ｚ，２Ｅ）−（Ｒ）−８−アジド−７−メチル−オクタ−２−エニリデン］−３，５−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−メチレン−シクロヘキサン１７８０mgを得た。
【０１２９】
【表３０】
2004522715.tif 000044
【０１３０】
ｃ）（Ｒ）−及び（Ｓ）−Ｎ−［（６Ｅ，８Ｚ）−（Ｒ）−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−２−メチル−オクタ−６−エニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミドの混合物の調製
（３Ｓ，５Ｒ）−１−［（Ｚ，２Ｅ）−（Ｒ）−８−アジド−７−メチル−オクタ−２−エニリデン］−３，５−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−メチレン−シクロヘキサン（３００mg；０．５７６mmol）をテトラヒドロフラン／水（９５：５；５ml）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（１６５mg；０．６３mmol；１．１当量）を添加し、反応を一夜進行させた。次いで、溶媒を蒸発させ、残りの油状物質をジクロロメタン（１０ml）に溶解させた。ジメチルアミノピリジン（４５mg；０．３６mmol；０．６当量）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（２２０mg；１．０７mmol；１．８５mmol）、トリエチルアミン（０．４ml；２．８７mmol；５当量）、及び４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸（１４０mg；０．８１mmol；１．４当量）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。反応混合物を塩水へと注入し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残さをシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン２／８）に供し、保護されたアミド１２２mgを得た。
【０１３１】
この中間体（１２０mg、０．１８５mmol）をテトラヒドロフラン（５ML）に溶解させ、ＴＢＡＦ（１M溶液４ml；４mmol；２０当量）を添加し、混合物を一夜撹拌した。
【０１３２】
反応混合物を塩水へと注入し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残さをシリカゲルクロマトグラフィ（イソプロパノール／ヘキサン２５／７５）に供し、（Ｒ）−及び（Ｓ）−Ｎ−［（６Ｅ，８Ｚ）−（Ｒ）−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−２−メチル−オクタ−６−エニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミドの混合物４０mg（全体で１６％）を、無色の泡状物質として得た。
【０１３３】
【表３１】
2004522715.tif 000045
【０１３４】
３．２．Ｎ−［（６Ｅ，８Ｚ）−（Ｓ）−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−２−メチル−オクタ−６−エニル］−４−イソブチルアミドの調製
この化合物は、実施例３．１に記載された（Ｒ）−及び（Ｓ）−Ｎ−［（６Ｅ，８Ｚ）−（Ｒ）−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−２−メチル−オクタ−６−エニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミドの混合物と類似の方法で、ただし、工程ｃの第一段落におけるアシル成分としてイソ酪酸を使用して、調製した。
【０１３５】
【表３２】
2004522715.tif 000046
【０１３６】
３．３．（Ｒ）−及び（Ｓ）−Ｎ−［（６Ｅ，８Ｚ）−（Ｓ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−２−メチル−オクタ−６−エニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミドの混合物の調製
この化合物は、実施例３．１において使用された手法に従い、（３Ｓ，５Ｒ）−１−［（Ｚ，２Ｅ）−（Ｓ）−８−アジド−７−メチル−オクタ−２−エニリデン］−３，５−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−メチレン−シクロヘキサンを経由して得た。
【０１３７】
【表３３】
2004522715.tif 000047
【０１３８】
式Ｉの化合物は、乾癬、基底細胞癌、角化障害、及び角化症；腫瘍性疾患；ざ蒼及び脂漏性皮膚炎のような脂腺障害の処置のため、そのような処置を必要とする宿主へ経口投与されうる。より具体的には、式Ｉの化合物は、前記の疾患の処置のため、１日当たり０．０１〜３mgの範囲の投薬量で、ヒトへ経口投与されうる。
【０１３９】
式Ｉの化合物は、乾癬、基底細胞癌、角化障害、及び角化症；腫瘍性疾患；ざ蒼及び脂漏性皮膚炎のような脂腺障害の処置のため、そのような処置を必要とする宿主へ局所投与されてもよい。より具体的には、式Ｉの化合物は、前記の疾患の処置のため、１日当たり局所製剤１g当たり０．０１〜３mgの範囲の投薬量で、ヒトへ局所投与されうる。
【０１４０】
式Ｉの化合物は、光損傷と関連した状態を回復させるためにも、経口的又は局所的に投与されうる。
【０１４１】
式Ｉの化合物の投薬量は、処置すべき疾病、患者の年齢及び個体状態、そして投与様式に依って広い限度内で変動しうるし、当然、特定の各症例において個々の必要性に適合させられるであろう。
【０１４２】
従って、本発明は、乾癬、基底細胞癌、角化障害、及び角化症のような過増殖性皮膚疾患；腫瘍性疾患；ざ蒼及び脂漏性皮膚炎のような脂腺障害の処置又は予防のための、そして光損傷と関連した状態を回復させるための、式Ｉの化合物の使用に関する。本発明は、式Ｉの化合物の治療的に活性な量を、哺乳動物へ投与することによる、該状態の処置及び予防のための方法にも関する。
【０１４３】
「治療的に有効な量」とは、疾患の処置又は予防のために哺乳動物へ投与された場合に、そのような疾患の処置又は予防を達成するために十分である化合物の量を意味する。「治療的に有効な量」は、化合物、疾患及びその重度、並びに処置すべき哺乳動物の年齢、体重等に依存するであろう。
【０１４４】
式Ｉの化合物の薬理学的特性は、以下の試験法によって決定されうる。
【０１４５】
カルシウム傾向（マウスにおける耐容テスト）
このテストは、カルシウム血症傾向の全体像を与える。カルシウムホメオスタシスの著しい変化は、動物の体重発達に強く影響する。このパラメーターを、耐容に関する一次テストとして使用した。マウス（２５〜３０gの体重）に、４日連続で毎日、ビタミンＤ誘導体を皮下投与した。５日間の処理期間の直前及び終了時に体重を登録した。マウスにおける「最高耐容用量」（ＨＴＤＳＣ）とは、この処理期間中に重量増加をもたらさない用量である。
【０１４６】
以下の式Ｉの化合物を試験した。
Ａ  （１Ｒ，３Ｒ）−５−［（Ｅ）−（Ｒ）−７−（４−エチル−４−ヒドロキシ−ヘキシルオキシ）−オクタ−２−エニリデン］−シクロヘキサン１，３−ジオール
Ｂ  （Ｚ）−（１Ｒ，３Ｓ）−５−［（Ｅ）−（Ｒ）−９−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−７−メチル−ノナ−２−エニリデン］−４−メチレン−シクロヘキサン−１，３−ジオール
Ｃ  （１Ｒ，３Ｒ）−５−［（Ｅ）−（Ｒ）−９−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−７−メチル−ノナ−２−エニリデン］−シクロヘキサン−１，３−ジオール
Ｄ  （Ｚ）−（１Ｒ，３Ｓ）−５−［（Ｅ）−（Ｒ）−９−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−７−メチル−ノナ−２−エン−８−イニリデン］−４−メチレン−シクロヘキサン−１，３−ジオール
【０１４７】
結果を以下の表Ｉに要約する。
【０１４８】
【表３４】
2004522715.tif 000048
【０１４９】
有効用量において、式Ｉの化合物の副作用は認められなかった。
【０１５０】
式Ｉの化合物を含む経口剤形は、薬学的に許容される担体材料と共に、カプセル剤、錠剤等に配合することができる。カプセル剤等に配合することができるそのような担体材料の例は、ポリエチレングリコールのような乳化剤；短鎖トリグリセリド、例えばミグリオール（Miglyol）（登録商標）のような可溶化剤；トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ、又はゼラチンのような結合剤；第二リン酸カルシウムのような補形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、又はアルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、ショ糖、乳糖、又はサッカリンのような甘味剤；ハッカ、冬緑油、又はチェリーのような香料である。その他の様々な材料が、剤皮として、又は投薬単位の物理的形状を修飾するため、存在してもよい。例えば、錠剤は、セラック、糖、又はそれら両方でコーティングされうる。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのショ糖、保存剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、着色剤、並びにチェリーフレーバー又はオレンジフレーバーのような香料を含有しうる。
【０１５１】
式Ｉの化合物を含む局所剤形には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール等のような、油性基剤、吸水性基剤、水溶性基剤、及び乳剤型基剤を有する製剤を包含する軟膏剤及びクリーム剤が含まれる。ローション剤は、液体製剤であり、単純な溶液から、微粉砕された物質を含有している水性又はヒドロアルコール性（hydroalcoholic）の製剤まで様々である。ローション剤は、活性成分を、水、アルコール、グリセリン等から構成されるビヒクルへと取り込む懸濁化剤又は分散剤、例えばエチルセルロース、メチルセルロース等のようなセルロース誘導体；ゼラチン、又はゴムを含有しうる。ゲルは、担体ビヒクル中の活性成分の溶液又は懸濁液をゲル化することにより作成される半固体の製剤である。含水であってもよいし、又は無水であってもよいビヒクルは、カルボキシポリメチレンのようなゲル化剤を使用してゲル化され、水酸化ナトリウム及びポリエチレンココアミン（polyethylenecocoamine）のようなアミンのようなアルカリを使用して、妥当なゲル稠度にまで中和される。
【０１５２】
本明細書において使用される「局所」という用語は、適当な医薬担体に配合され、局所作用の発揮のため障害部位へと適用される活性成分の使用を意味する。従って、局所組成物には、皮膚との直接接触によって式Ｉの化合物が外的に適用される医薬形態が含まれる。局所剤形には、式Ｉの化合物を既知の薬学的局所担体材料と混合することにより得られる、皮膚へ薬剤を適用するためのゲル剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、散剤、エアロゾル剤、及びその他の従来の剤形が含まれる。
【０１５３】
以下の医薬組成物が、自体既知の方法で調製されうる。
【０１５４】
例Ａ
軟ゼラチンカプセル剤の調製
軟ゼラチンカプセル剤                              mg／カプセル
活性化合物                                              １
ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）                    ０．０１６
ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）                  ０．０１６
分留ココヤシ油（Ｎｅｏｂｅｅ  Ｍ−５）
又はミグリオール８１２                        適量加えて１６０．０とする
【０１５５】
例Ｂ
軟ゼラチンカプセル剤の調製
軟ゼラチンカプセル剤                              mg／カプセル
活性化合物                                              １
α−トコフェロール                                      ０．０１６
ミグリオール８１２                            適量加えて１６０．０とする
【０１５６】
例Ｃ
局所クリーム剤の調製
局所クリーム剤                                          mg／g
活性化合物                                              ３
セチルアルコール                                        １．５
ステアリルアルコール                                    ２．５
スパン（Span）６０（ソルビタンモノステアレート）        ２．０
アーラセル（Arlacel）１６５（グリセリルモノステアレートとポリオキシエチレングリコールステアレートとの混和物）                  ４．０
トゥイーン（Tween）６０（ポリソルベート６０）           １．０
鉱油                                                    ４．０
プロピレングリコール                                    ５．０
プロピルパラベン                                        ０．０５
ＢＨＡ                                                  ０．０５
ソルビトール溶液                                        ２．０
エデト酸ナトリウム                                      ０．０１
メチルパラベン                                          ０．１８
蒸留水                                                    適量
【国際公開パンフレット】
2004522715.tif 000051
2004522715.tif 000052
2004522715.tif 000053
2004522715.tif 000054
2004522715.tif 000055
2004522715.tif 000056
2004522715.tif 000057
2004522715.tif 000058
2004522715.tif 000059
2004522715.tif 000060
2004522715.tif 000061
2004522715.tif 000062
2004522715.tif 000063
2004522715.tif 000064
2004522715.tif 000065
2004522715.tif 000066
2004522715.tif 000067
2004522715.tif 000068
2004522715.tif 000069
2004522715.tif 000070
2004522715.tif 000071
2004522715.tif 000072
2004522715.tif 000073
2004522715.tif 000074
2004522715.tif 000075
2004522715.tif 000076
2004522715.tif 000077
2004522715.tif 000078
2004522715.tif 000079
2004522715.tif 000080
2004522715.tif 000081
2004522715.tif 000082
2004522715.tif 000083
2004522715.tif 000084
【国際調査報告】
2004522715.tif 000085
2004522715.tif 000086
2004522715.tif 000087