(57)【要約】本発明は、有効成分を有している少なくとも１つのマトリックス及び／または有効成分リザーバを含有する医薬層と、有効成分リザーバの皮膚側に設けられており有効成分に透過性の拡散バリアーとを、有効成分であるエルゴリン誘導体または酸とのその生理的適合性塩に加えて含む経皮治療系（ＴＴＳ）を不穏下肢症候群の治療手段を製造するために使用することに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
不穏下肢症候群の治療薬としての、有効成分を有している少なくとも１つのマトリックス及び／または有効成分リザーバを含有する医薬層と、有効成分透過性で有効成分リザーバの皮膚側に設けられた拡散バリアーと、式Ｉ：
【化１】
2004530631.tif 000003
〔式中、点線と実線とから成る二重線は単結合または二重結合を表し、Ｒ１はＨ原子またはハロゲン原子、特に臭素原子を表し、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル、特にメチルを表す〕のエルゴリン誘導体または酸とのその生理的適合性塩を含む経皮治療系（ＴＴＳ）の使用。
【請求項２】
前記マトリックス及び／または拡散バリアーが、実施例１に記載のように測定したヒト皮膚を通る経皮流量Ｆが０．１−５．０μｇ／ｃｍ２／時の範囲になるように選択されることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
エルゴリン誘導体がリスリドであるかまたはその生理的適合性酸との塩であることを特徴とする請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
マトリックス及び／または有効成分リザーバの皮膚に接面しない側に被覆層が設けられていることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
マトリックス及び／または拡散バリアーが、主マトリックス成分として、“ポリアクリレート、ポリウレタン、セルロースエーテル、シリコーン、ポリビニル化合物、シリケート及びこれらの物質の混合物並びにこれらの重合化合物のコポリマー”から成るグループから選択された物質を含むことを特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
拡散バリアーが主バリアー成分として、“セルロースエステル、セルロースエーテル、シリコーン、ポリオレフィン及びそれらの混合物、並びに、これらの物質のコポリマー”から成るグループから選択された合成ポリマーを含むことを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
マトリックス及び／または有効成分リザーバ及び／または拡散バリアーが浸透増進剤を含有し、前記浸透増進剤が好ましくは、“Ｃ１−Ｃ８の脂肪族、脂環式及び芳香族のアルコール、飽和及び不飽和のＣ８−１８脂肪アルコール、飽和及び不飽和のＣ８−１８脂肪酸、炭化水素及び炭化水素混合物、Ｃ３−１９脂肪酸とＣ１−６アルキルモノオールとの脂肪酸エステル、Ｃ４−８ジカルボン酸とＣ１−６のアルキルモノオールとのジカルボン酸ジエステル、及び、これらの物質の混合物”から成るグループから選択されることを特徴とする請求項１から６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
好ましいＦ値が０．１−０．５μｇ／ｃｍ２／時の範囲であることを特徴とする月経前症候群またはその症状の治療薬または予防薬を製造するための請求項１から７のいずれか一項に記載のＴＴＳの使用。
【請求項９】
好ましいＦ値が０．１−０．５μｇ／ｃｍ２／時の範囲であることを特徴とする乳汁分泌阻害薬を製造するための請求項１から７のいずれか一項に記載のＴＴＳの使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、不穏下肢症候群の治療薬を製造するための、有効成分を有している少なくとも１つのマトリックス及び／または有効成分リザーバを含有する医薬層と、有効成分透過性で有効成分リザーバの皮膚側に設けられた拡散バリアーと、有効成分として作用するエルゴリン誘導体またはその塩とから成る経皮治療系（ＴＴＳ）に関する。
【０００２】
不穏下肢症候群（ＲＬＳ）は、すべての年齢層に見られるが高齢者に多い神経性疾患である。その主な症状は、感覚不全及び感覚異常が原因の下肢の痙攣及び疼痛であり、これが運動衝動の引き金となる。これらの症状の多くは静座中または休息中のような活動の少ない時期に生じ、運動衝動によって日中の休息及び夜間の睡眠を妨げる。このような症状は罹患した患者の生活の質（ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ）を著しく損なう。
【０００３】
リスリドのようなドパミン作用薬を夕刻一回経口投与することから成る不穏下肢症候群の治療は、症状を軽減し、患者の生活の質にプラスの効果を与えることが公知である。ドパミン作用性の医薬または併用医薬を終日投与するパーキンソン病の治療とは違って、不穏下肢症候群を治療するためにこれらの医薬品を一回経口摂取する投与方式は、（初期流の流速による）急性のドパミン作用性副作用に対する許容薬量の増加の妨げとなる。これは、有効用量を投与する度毎に、起立障害、低血圧、めまい、嘔吐、吐き気のような既知の副作用が生じ得ることを意味する。また、予測も制御もできない睡眠発作が発生することもあり、最近はその報告例が増えている。更に、血漿中の薬剤濃度が安定せず、大きく変動する。このような変動は、速度論的な理由だけでなく薬剤服用条件（食事の種類及び時間、など）に依存して生じる。このため、一時的な過剰量に陥る危険があり、ＲＥＭ抑制が生じたりその結果として様々な問題及び睡眠障害が生じたりする。
【０００４】
更に、ドパミン作用薬の内服療法はしばしば、翌日のリバウンド問題や、過緊張、不安及び運動衝動のようないわゆる亢進状態につながる。
【０００５】
本発明の技術的な問題は、副作用を伴わないかまたは少なくとも経口投与に比較して副作用が著しく軽減されており、初期流の流速が緩徐であり、投与量及び実効時間に関して十分にコントロールできるような不穏下肢症候群の治療薬を提案することである。
【０００６】
以下に開示する本発明の経皮治療系は、各人に望ましいコントロールされた実効時間を（必要ならば貼付薬を除去することによって）確保できる。ＴＴＳは経口投与に比較して生体内利用効率が高いので、望ましい治療効果を得るために必要な合計用量を一般的に節減できる。この投与形態のリスリド及びその誘導体の抗α−アドレナリン作用は、夜間の切迫した尿意及びパーキンソン病患者に共通のその他の膀胱機能不全（例えば前立腺過形成）を著しく軽減するという別の有益な効果を有しており、これが治療効果を更に高めることになる。
【０００７】
本発明は、有効成分を有している少なくとも１つのマトリックス及び／または有効成分リザーバを含有する医薬層と、有効成分透過性で有効成分リザーバの皮膚側に設けられた拡散バリアーと、式Ｉ：
【０００８】
【化２】
2004530631.tif 000002
〔式中、点線と実線とから成る二重線は単結合または二重結合を表し、Ｒ１はＨ原子またはハロゲン原子、特に臭素原子を表し、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル、特にメチルを表す〕のエルゴリン誘導体または酸とのその生理的適合性塩を含む経皮治療系（ＴＴＳ）を不穏下肢症候群の治療薬として使用することに関する。
【０００９】
本発明が与える特に有益な効果は、常用の１日１回の内服と違って、有効成分の連続流が成立し、その結果として血漿濃度を処方通りに設定でき血漿濃度の変動をコントロールできることである。このため、疲労、めまい、吐き気、便秘、などのような一回経口投与で典型的に観察される副作用をほぼ防止できる。血漿中の有効成分レベルが経口投与で自動的に生じるような大きい急激な変動を示さず、血漿中の有効成分レベルの変動が緩徐で連続的であるとき、上記の副作用を防止できることが知見された。更に、食事の種類及び時間次第で吸収速度が大きく変動し血漿中の最大濃度の時間を十分に確定できないという経口投与に伴う問題は本発明によって実質的に解消する。本発明は、過剰量（従って、ＲＥＭ抑制及びその他の睡眠パターンの破壊）をほぼ全面的に防止する。更に、ＴＴＳを除去するだけで投与を容易に中止し得る。経口投与した有効物質の中断と違って、血漿中の分解が速やかでコントロールされており、これもまた、後作用、リバウンドまたは亢進作用を防止する。最後に、流量Ｆ及び／または有効表面積を選択することによって正確な個別用量を容易に投与できる。Ｆ及び有効面積は、１日あたりの用量が２０μｇ−２ｍｇ、最も好ましくは５０−２００μｇの範囲の有効成分（例えばリスリド）となるように選択するのが好ましい。
【００１０】
マトリックス及び／または拡散バリアーは、実施例１に記載のように測定したヒト皮膚を通る経皮流量Ｆが０．１−２．０μｇ／ｃｍ２／時となるように選択するのが好ましい。
【００１１】
使用できるエルゴリン誘導体としては、ブロモリスリド（３−（２−ブロモ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチルウレア）、テルグリド（３−（６−メチル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチルウレア）及びプロテルグリド（３−（６−プロピル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチルウレア）が挙げられる。しかしながら、エルゴリン誘導体がリスリド（３−（９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチルウレア）または酸とのその生理的適合性塩であるのが好ましい。リスリド及び本発明に適切なその他のエルゴリンの製造は、特に、米国特許ＵＳ３，９５３，４５４、欧州特許ＥＰ  ０５６  ３５８及び米国特許ＵＳ４，３７９，７９０に記載されている。エルゴリン誘導体の適切な塩としては、硫酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩及びコハク酸塩、特に、マレイン酸水素塩が挙げられる。
【００１２】
“ＴＴＳ”という用語は多くの場合経皮的に作用する系を意味するが、粘膜経由の系も意味する。ＴＴＳは典型的には、シート状構造を有しており、皮膚の１つの領域に貼付される。系は場合によっては、皮膚側に付加された有効成分透過性の接着剤によって皮膚に貼付される。あるいは、マトリックス自体及び／または拡散バリアー自体が粘着性を有していてもよい。最後に、接着テープまたは包帯のような別の補助手段を使用して非接着性ＴＴＳを皮膚に貼付してもよい。マトリックスは有効成分が内部に固定化されている材料である。しかしながら、有効成分リザーバ中の有効物質は必ずしも固定化されなくてもよい。従って、有効成分リザーバは閉鎖される必要がある。拡散バリアーはこのシェルの皮膚側部分を形成する。言うまでもなく、拡散通路も含めたシェルの他の部分全部が有効成分に対してできるだけ不透過性でなければならない。この場合、固定化という用語は、コントロールされない有効成分流が完全に防止されることを意味する。しかしながら、有効物質がマトリックス中に及び／または拡散バリアー中に拡散することは可能であり、またこのような拡散を意図的に生じさせることもある。拡散係数はＴＴＳから患者の皮膚に流入する有効成分の流量を最終的に決定する。最初の概算では患者の皮膚に放出される薬量はＴＴＳの有効面積の一次関数である。有効面積は有効成分の拡散を許容するＴＴＳ部分の接触面積である。ＴＴＳはヒト用医薬及び獣医薬として使用できる。
【００１３】
上記のような設計のＴＴＳは原則的には国際特許公開ＷＯ９２／２０３３９から公知である。該文献は特に、流量に対するプロピレングリコールラウリン酸の効果、即ち、流量の顕著な増加を記載している。しかしながら、該文献中に明記された値は、皮膚サンプルに塗布された溶液に関する値であって、実際のＴＴＳに関する値ではない。ＴＴＳからの流量に関する明白な記載はない。ＴＴＳによって得られる流量の値は溶液の塗布によって得られる値よりもかなり低い。
【００１４】
また、リスリド含有ＴＴＳは国際特許公開ＷＯ  ９１／００７４６から公知である。該文献に明記されたヒト皮膚サンプルに対する流量の値をｉｎ−ｖｉｖｏで得られる値に直接置き換えることはできない。
【００１５】
上記のような設計のＴＴＳは、パーキンソン病を含む種々の適応症に使用される。パーキンソン病を治療するときは可能な最大用量が望ましい。患者が高齢であり複数の病気を抱えている傾向があるパーキンソン病の併用療法にはコンプライアンスが極めて重要であるが、経皮治療系はコンプライアンスも改善する。（例えば、精神障害を予防するため及び睡眠の質の改善するために）コントロールを改善し（例えば夜間または中断期間にできるだけ一定の低刺激によって）日周期プロフィルを維持できることが特に重要であるが、これが達成されたことはない。リスリド、テルグリド及びブロメルグリドのようなエルゴリン誘導体はドパミンの部分的アゴニスト作用または部分的アンタゴニスト作用を有しており、これらの作用は精神病の発症の予防に役立ち、また、既存の精神病及び同種の問題を改善し得る。
【００１６】
ＴＴＳは以下のように設計できる。マトリックス及び／または有効成分リザーバの皮膚に接面しない側に被覆層を設ける。この層はポリエチレンフィルムまたはポリエステルフィルムによって形成され得る。該フィルムの厚みは典型的には１０−１００ミクロンである。光に対する十分な防御を確保するために被覆層を着色してもよく及び／または金属メッキしてもよい。金属メッキは、アルミニウムのような金属の極めて薄い層（典型的には１ミクロン未満、大抵の場合は１０−１００ｎｍの範囲）を被覆層に塗布することから成る。体質顔料（ｅｆｆｅｃｔ  ｐｉｇｍｅｎｔ）を含む常用のすべてのコーティング用顔料は生理的に有害でない限り使用できる。シリコン化したまたはフルオロポリマーでコートした保護フィルムのような剥離自在なライナーを貼付面に配備してもよい。
【００１７】
マトリックス及び／または拡散バリアーはそれらの主マトリックス成分として、“ポリアクリレート、ポリウレタン、セルロースエーテル、シリコーン、ポリビニル化合物、シリケート及びこれらの物質の混合物並びにこれらの重合化合物のコポリマー”から成るグループから選択された物質、好ましくはポリアクリレートを含み得る。主マトリックス成分は、マトリックスの少なくとも５０重量％、例えば少なくとも８０−９０重量％を構成している（マトリックスという用語が完成層を意味すること、即ち、（１種または複数の）主マトリックス成分と（１種または複数の）アジュバントと（１種または複数の）有効成分とを含むことを理解されたい）。有効成分の拡散係数に基づいて物質を選択することによって及び必要ならば皮膚表面に垂直な方向のマトリックス層の厚みを選択することによって所望の流量を設定し得る。マトリックスの厚みは典型的には１０−５００ミクロンの範囲である。
【００１８】
主マトリックス成分として好ましいポリアクリレート接着剤は、Ｍｏｎｓａｎｔｏ  Ｄｅｕｔｓｈｌａｎｄ  ＧｍｂＨ，Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆから商標ＧＥＬＶＡＲＴＭのマルチポリマー溶液７８８１として市販されている。我々はこの名称で販売されている製品及び１９９６年４月２３日の改良型のデータシートを明白に参照する。別の適当な製品はＲｏｈｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ社から提供されているＥｕｄｒａｇｉｔＲＴＭ  Ｅ１００である。
【００１９】
上記に列挙したポリアクリレート接着剤は、有益で優れた諸特性の組合せ、即ち、最適流量、優れた接着力、優れた皮膚適合性及び耐久性の組合せを提供する。
【００２０】
あるいは、拡散バリアーが主バリアー成分として、“セルロースエステル、セルロースエーテル、シリコーン、ポリオレフィン及びそれらの混合物並びにこれらの物質のコポリマー”から成るグループから選択されたポリマーを含み得る。主マトリックス成分という用語に関する上記の記述は主バリアー成分という用語に関しても適用する。拡散バリアーは１０−３００ミクロンの厚みをもつフィルムでよい。フィルムの実効膜厚は所望の流量に従って（ポリマー中の有効成分の拡散係数に関連して）選択される。
【００２１】
マトリックス及び／または有効成分リザーバ及び／または拡散バリアーはＴＴＳ中で常用のアジュバントを含有し得る。浸透増進剤を使用するのが好ましい。浸透増進剤は好ましくは、“Ｃ１−Ｃ８の脂肪族、脂環式及び芳香族のアルコール、飽和及び不飽和のＣ８−１８の脂肪アルコール、飽和及び不飽和のＣ８−１８の脂肪酸、炭化水素及び炭化水素混合物、Ｃ３−１９の脂肪酸とＣ１−６のアルキルモノオールとの脂肪酸エステル、Ｃ４−８のジカルボン酸とＣ１−６のアルキルモノオールとのジカルボン酸ジエステル、及び、これらの物質の混合物”から成るグループから選択される。浸透増進剤はＴＴＳを貼付した皮膚を通る有効成分の流量を改善する。上記に列挙した物質の例は、１，２−プロパンジオール、メントール、デキスパンテノール、ベンジルアルコール、ラウリルアルコール、イソセチルアルコール、セチルアルコール、鉱油、ラウリン酸、イソパルミチン酸、イソステアリン酸、オレイン酸；ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸またはパルミチン酸のメチルエステル、エチルエステル、２−ヒドロキシエチルエステル、グリセロールエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、ｓｅｃ．ブチルエステルまたはイソブチルエステルである。ジメチルイソソルビド、イソプロピルミリステート及びラウリルアルコールの使用が好ましい。ラウリルアルコールの使用が最も好ましい。その他のアジュバントは例えば、結晶化阻害剤である。適当な結晶化阻害剤は、高度に分散した二酸化ケイ素であるか、または、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、デキストリン、デキストラン、ステリン、胆汁酸のような高分子量物質、特にＫｏｌｌｉｄｏｎＲＴＭ  ＶＡ  ６４のようなビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマーである。
【００２２】
言うまでもなく、浸透増進剤は、マトリックスまたは拡散バリアーに十分な程度に拡散できる能力を有していなければならない。アジュバントとしてラウリルアルコールをマトリックスと共に使用する場合、ラウリルアルコールが好ましくはマトリックスの１０−３０重量％、最も好ましくはマトリックスの１５−２０重量％を構成する。
【００２３】
アジュバントは基本的にはマトリックスの０−５０重量％を構成し得る。有効成分はマトリックスの０．２−２０重量％、好ましくは１−１０重量％を構成し得る。主マトリックス成分とアジュバントと有効成分との総和は必ず１００重量％である。
【００２４】
ＴＴＳを貼付したヒト体内の有効成分の用量は上述のＴＴＳの拡散関連特性に依存し、また、皮膚におけるＴＴＳの有効表面積に依存する。有効表面積という用語は、マトリックスまたは拡散バリアーの皮膚接触面積を意味する。その変動は所望の薬用量次第で好ましくは１−１００ｃｍ２の範囲であろう。
【００２５】
本発明の範囲内で、医師は適当な貼付薬のサイズを選択することによって所与の適応症に合う調整流量が得られるように個人毎の異なる用量を容易に処方し得る。従って、異なる体重、年齢群などに合うように治療を容易に調整し得る。（かなり大きい）標準面積をもつＴＴＳに部分量を示す分割線を形成し、使用者が特定用量に対応する部分面積から保護フィルムを正確に除去できるようにすることは特に実用面で好ましい。分割線の各々は被覆層に容易にプリントできる。
【００２６】
本発明の別の用途は、月経前症候群またはその症状の治療薬または予防薬を製造するために本発明のＴＴＳを使用することである。この場合のＦは好ましくは０．１−０．５μｇ／ｃｍ２／時の範囲である。別の用途は、乳汁分泌阻害薬を製造するために本発明のＴＴＳを使用することである。この場合のＦは好ましくは０．１−０．５μｇ／ｃｍ２／時の範囲である。
【００２７】
本発明を種々の実施例に基づいてより詳細に以下に説明する。
【００２８】
実施例１：流量測定
ＦＲＡＮＺの貫流型拡散セルを流量測定に使用する。測定面積は２ｃｍ２である。雄のヘアレスマウス（ＭＦ１  ｈｒ／ｈｒ  Ｏｌａ／Ｈｓｄ，Ｈａｒｌａｎ  Ｏｌａｃ，ＵＫから提供）の腹及び背の４ｃｍ２の皮膚を、皮下脂肪組織を丁寧に除去した後で皮膚サンプルとして使用する。皮膚サンプルに２ｃｍ２のＴＴＳを貼付する。受容媒体を反対側に配置する。受容媒体は、５．９６ｇ／リットルのＨｅｐｅｓと０．３５ｇ／リットルのＮａＨＣＯ３と０．１ｍｌ／リットルの１０×のＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ，Ｅｇｇｅｎｓｔｅｉｎ，ＤＥから提供）とを含有する希釈したＨＨＢＳＳ（Ｈｅｐｅｓハンクスの平衡塩類溶液）である。更に、１０００Ｉ．Ｕ．／ｍｌのペニシリン（ベンジルペニシリンカリウム塩、Ｆｌｕｋａ，Ｎｅｕ−Ｕｌｍ，ＤＥから提供）を使用する。
【００２９】
流量は下記のように測定する。先ず、測定すべきＴＴＳを皮膚に貼付する。その直後に皮膚を拡散セルに固定する。受容媒体のサンプルをｔ＝０時間からｔ＝６時間までは２時間おき、ｔ＝６時間からｔ＝５４時間までは８時間おきに採取する。蠕動ポンプを使用して毎時１ｍｌの受容媒体を拡散セルに導入する。循環水浴を使用して受容媒体の温度をコントロールし、皮膚を３１℃の温度に精度１℃で維持する。
【００３０】
受容媒体中の有効成分濃度をラジオイムノアッセイを使用し以下の条件で測定する。
【００３１】
検量線：これらは、各々が１ｍｇ／ｍｌの非放射性リスリドマレイン酸水素塩を含有する２つの異なるメタノール溶液を使用して作成する。これらの溶液を個別に、ＢＳＡバッファ（０．０５％（ｗ／ｖ）のアスコルビン酸を補充した０．０４１ＭのＮａ２ＨＰＯ２＊２Ｈ２Ｏ，０．０２６ＭのＫＨ２ＰＯ４，０．１５４ＭのＮａＣｌ，０．０１５ＭのＮａＮ３，０．１％（ｗ／ｖ）のＢＳＡ，ｐＨ７）で希釈して、１０００−３．９ｐｇ／０．１ｍｌの範囲のリスリド−遊離塩基濃度を得る。更に、有効成分非含有（０ｐｇ）のサンプルを使用する。校正サンプルを３回分析する。リスリド濃度を薬物動態ＰＣプログラムＲＩＯ  ２．５を使用して計算する（常用の別のソフトウェアを使用してもよい）。
【００３２】
サンプル調製：濃度を検量線の分析可能範囲の値にするために分析の前に受容媒体をＢＳＡバッファで希釈する。１００μｌの希釈サンプルを直接に放射免疫分析する。
【００３３】
抗血清：リスリド−１−スクシニル−ＢＳＡを免疫原として免疫感作して抗血清（ウサギ）を得る。アッセイでは抗血清を１：１２５００に希釈する。
【００３４】
トレーサー：比活性４．３ＧＢｑ／ｍｇの３Ｈ−リスリドマレイン酸水素塩を使用する。
【００３５】
インキュベーション：有効成分を含む０．１ｍｌのＢＳＡバッファと０．１ｍｌのトレーサー溶液（０．１ｍｌのＢＳＡバッファあたり約５０００ｃｐｍ）と０．１ｍｌの希釈（１：１２５００）抗血清とを０．７ｍｌのＢＳＡバッファに加えて４℃で１８時間インキュベートする。
【００３６】
分離：０．２ｍｌの活性炭懸濁液（ＢＳＡバッファ中の１．２５％（ｗ／ｖ）と０．１２５％（ｗ／ｖ）のデキストラン）を添加し、０℃で３０分間インキュベーションすることによって抗体結合リスリドを遊離リスリドから分離する。３０００ｇで１５分間遠心することによって活性炭を沈降させる。上清液（抗体結合有効成分を含有している）を傾瀉し、放射分析する。
【００３７】
放射分析：４ｍｌのＡｔｏｍｌｉｇｈｔ（ＮＥＮ）シンチレーションカクテルを上清に加える。クエンチコントロールのないＷＡＬＬＡＣ  １４０９または１４１０  β−シンチレーションカウンターを使用してカウントを行う。
【００３８】
分析：経皮流量を以下の式で計算する：
Ｆ＝（Ｃ＊Ｒ）／（Ａ＊Ｔ）
式中の、Ｆは経皮流量［ｎｇ／ｃｍ２／時］、Ｃは受容媒体中の有効成分濃度［ｎｇ／ｍｌ］、Ｒは受容媒体流の流速［１ｍｌ／時］、Ａは測定面積［２ｃｍ２］、Ｔはサンプル採取間隔［時］を表す。
【００３９】
有効成分の最大経皮流量はデータから直接得られる。経皮流量の平均値は実験初日及び２日目の経過時間ｔ＝０−２２及びｔ＝２２−５４に吸収された累積量に基づいて決定する。
【００４０】
ＴＴＳの具体的な製造例
実施例２：ＴＴＳ  Ａ
１５ｍｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４（結晶化阻害剤）を１５ｍｇのイソプロパノールに溶解する。次に、５ｍｇのリスリドを振込む。８０ｍｇのポリアクリレート接着剤（Ｇｅｌｖａ  ７８８１）をビーカーに入れ、３０ｍｇのイソプロパノールで洗いながら上記の懸濁液を加える。得られた無結晶の湿性ミックスを十分に混合し、５００ミクロンの塗布ナイフを使用してシリコン化ライナー上に塗り拡げる。調製物を６０℃で２０分間乾燥し、最後に被覆層を貼り合せる。
【００４１】
実施例１に記載のようにして流量を測定すると、初日のＦ値は０．４３、２日目のＦ値は０．４４であり、Ｆの最大値は０．８５であった（各々の単位はμｇ／ｃｍ２／時）。
【００４２】
実施例３：ＴＴＳ  Ｂ
１２．５ｍｇのジメチルイソソルビドを１５ｍｇのイソプロパノール中で２ｍｇのリスリドと共に懸濁させる。８０ｍｇのポリアクリレート接着剤（Ｇｅｌｖａ  ７８８１）をビーカーに入れ、３０ｍｇのイソプロパノールで洗いながら上記の懸濁液を加える。得られた無結晶の湿性ミックスを十分に混合し、５００ミクロンの塗布ナイフを使用してシリコン化ライナー上に塗り拡げる。調製物を６０℃で２０分間乾燥し、最後に被覆層を貼り合せる。
【００４３】
実施例１に記載のようにして流量を測定すると、初日のＦ値は０．２３、２日目のＦ値は０．２８であり、Ｆの最大値は０．５０であった（各々の単位はμｇ／ｃｍ２／時）。
【００４４】
実施例４：ＴＴＳ  Ｃ
２７．２ｍｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４（結晶化阻害剤）と１６．３ｍｇのラウリルアルコールとを６０℃で溶解する。次に、２ｍｇのリスリドをこの溶液に６０℃で溶解する。３９．３８ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００と１３．４１ｍｇのＣｉｔｒｏｆｌｅｘ  ４Ａと１．７１ｍｇのコハク酸とを１５０−２００℃で融解する。バッチが８０℃に冷却した後でリスリド溶液を加える。５００ミクロンの塗布ナイフを使用してシリコン化ライナー上に調製物を８０℃で塗り拡げる。調製物を６０℃で２０分間乾燥する。場合によっては、被覆層を貼り合せてもよい。
【００４５】
実施例１に記載のようにして流量を測定すると、初日のＦ値は０．９０、２日目のＦ値は１．７６であり、Ｆの最大値は２．５３であった（各々の単位はμｇ／ｃｍ２／時）。
【国際公開パンフレット】
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2004530631.tif 000005
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【国際調査報告】
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