(57)【要約】本発明は、化合物及びその誘導体、それらの合成、並びに、それらのエストロゲン受容体モジュレターとしての使用に関する。本発明の化合物は、エストロゲン受容体に対するリガンドであり、それ自体、骨喪失、骨折、骨粗鬆症、軟骨組織変性、子宮内膜症、子宮類線維腫疾患、一過性熱感、ＬＤＬコレステロールの上昇したレベル、心血管疾患、認識機能障害、大脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、及び、癌、特に、乳房、子宮又は前立腺の癌などを包含するエストロゲン機能に関連する様々な状態を治療又は予防するのに有用であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004530684.tif 000028
［式中、
各Ｘは、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＨ２、Ｃ＝ＮＯＲａ、ＣＨＣＨ３、ＣＨＦ、ＣＨＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＦ２及びＳからなる群から独立して選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、各々、Ｒａ、ＯＲａ、ＯＣＯ２Ｒａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ及びＢｒからなる群から独立して選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、各々、Ｈ、Ｒｂ、ＯＲｂ、ＯＣＯ２Ｒｂ、ＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒｂ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ及びＢｒからなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ及びＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アシルからなる群から選択され；
Ｒｂは、Ｃ２−７アルキル及びＣ２−７アシルからなる群から選択され、その際、前記アルキル基及びアシル基は、Ｒｃ基で場合により置換されていてもよく；
Ｒｃは、ＯＲｄ及びＮＲｄＲｅからなる群から選択され；
Ｒｄ及びＲｅは、各々、Ｈ及びＣ１−７アルキルからなる群から独立して選択されるか；又は、
ＲｄとＲｅは、それらが結合している窒素原子と一緒に４員〜８員の環を形成することができ、その際、前記環は、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３及びＳの１つで場合により中断されていてもよく、及び、前記環は、１個、２個、３個又は４個のＣ１−２アルキル基及び１個又は２個のＲｆ基からなる群から選択される置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒｆは、ＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される］
で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項２】
各Ｘが、ＣＨ２及びＣ＝Ｏからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、各々、Ｒａ、ＯＲａ、Ｃｌ、Ｆ及びＢｒからなる群から独立して選択される、請求項２に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項４】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が、各々、Ｈ、Ｒｂ及びＯＲｂからなる群から独立して選択される、請求項３に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項５】
各ＸがＣＨ２であり；
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がＨであり；
Ｒ５が、Ｈ及びＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８が、各々、Ｈ、Ｆ及びＯＨからなる群から独立して選択されるが、但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８の少なくとも１つはＯＨであり；
Ｒ１３及びＲ１４が、各々、Ｈ、Ｒｂ及びＯＲｂからなる群から独立して選択され；
ＲｂがＣ２−７アルキルであり、その際、前記アルキル基はＲｃ基で場合により置換されていてもよく；
ＲｃがＮＲｄＲｅである、
請求項４に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項６】
ＲｃがＮＲｄＲｅであり；
ＲｄとＲｅが、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３及びＳの１つで場合により中断されていてよく且つ１個、２個、３個若しくは４個のＣ１−２アルキル基又は１個若しくは２個のＲｆ基で場合により置換されていてもよい６員環を形成している、
請求項５に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項７】
各ＸがＣＯであり；
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がＨであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８が、各々、Ｈ、Ｆ及びＯＨからなる群から独立して選択されるが、但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８の少なくとも１つはＯＨであり；
Ｒ１３及びＲ１４が、各々、Ｈ、Ｒｂ及びＯＲｂからなる群から独立して選択され；
ＲｂがＣ２−７アルキルであり、その際、前記アルキル基はＲｃ基で場合により置換されていてもよく；
ＲｃがＮＲｄＲｅである、
請求項４に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項８】
一方のＸがＣＨ２であって、他方のＸはＣＯであり；
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がＨであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８が、各々、Ｈ、Ｆ及びＯＨからなる群から独立して選択されるが、但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８の少なくとも１つはＯＨであり；
Ｒ１３及びＲ１４が、各々、Ｈ、Ｒｂ及びＯＲｂからなる群から独立して選択され；
ＲｂがＣ２−７アルキルであり、その際、前記アルキル基はＲｃ基によって場合により置換されていてもよく；
ＲｃがＮＲｄＲｅである、
請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項９】
【化２】
2004530684.tif 000029
2004530684.tif 000030
からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項１０】
【化３】
2004530684.tif 000031
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項１１】
【化４】
2004530684.tif 000032
からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項１２】
【化５】
2004530684.tif 000033
2004530684.tif 000034
からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容される担体を組み合わせることにより調製された医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容される担体を組み合わせることを含んでなる、医薬組成物の調製方法。
【請求項１６】
エストロゲン受容体を調節する作用が必要な哺乳動物においてそのような作用を誘発する方法であって、治療有効量の請求項１に記載されている化合物を前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項１７】
エストロゲン受容体を調節する前記作用がエストロゲン受容体作動作用である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記エストロゲン受容体作動作用がＥＲα受容体作動作用である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
治療有効量の請求項１に記載された化合物を疾患の治療又は予防を必要とする哺乳動物に投与することにより前記哺乳動物の疾患を治療又は予防する方法であって、前記疾患が、骨喪失、骨折、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発骨粗鬆症、パジェット病、異常に高い骨代謝回転、歯周病、歯喪失、慢性関節リュウマチ、変形性関節症、補綴物周囲骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症、多発性骨髄腫、軟骨組織変性、子宮内膜症、子宮類線維腫疾患、乳癌、子宮癌、前立腺癌、一過性熱感、心血管疾患、認識機能障害、大脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満又は失禁から選択される、前記方法。
【請求項２０】
前記疾患が骨粗鬆症である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記疾患が転移性骨疾患である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
エストロゲン依存性癌の治療又は予防が必要な哺乳動物においてエストロゲン依存性癌を治療又は予防する方法であって、治療有効量の請求項１に記載されている化合物を前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物と、有機ビスホスホネート、カテプシンＫ阻害薬、エストロゲン、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、インテグリン受容体拮抗薬、骨芽細胞同化薬、カルシトニン、ビタミンＤ、合成ビタミンＤ類似体若しくは選択的セロトニン再取り込み阻害薬から選択される別の薬剤、又はそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの混合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項２４】
骨粗鬆症を治療する方法であって、骨粗鬆症の治療が必要な哺乳動物に、請求項１に記載の化合物と、有機ビスホスホネート、カテプシンＫ阻害薬、エストロゲン、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、インテグリン受容体拮抗薬、骨芽細胞同化薬、カルシトニン、ビタミンＤ、合成ビタミンＤ類似体若しくは選択的セロトニン再取り込み阻害薬から選択される別の薬剤、又はそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの混合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２５】
骨喪失を治療する方法であって、骨喪失の治療が必要な哺乳動物に、請求項１に記載の化合物と、有機ビスホスホネート、カテプシンＫ阻害薬、エストロゲン、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、インテグリン受容体拮抗薬、骨芽細胞同化薬、カルシトニン、ビタミンＤ、合成ビタミンＤ類似体若しくは選択的セロトニン再取り込み阻害薬から選択される別の薬剤、又はそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの混合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２６】
転移性骨疾患を治療する方法であって、転移性骨疾患の治療が必要な哺乳動物に、請求項１に記載の化合物と、有機ビスホスホネート、カテプシンＫ阻害薬、エストロゲン、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、インテグリン受容体拮抗薬、骨芽細胞同化薬、カルシトニン、ビタミンＤ、合成ビタミンＤ類似体若しくは選択的セロトニン再取り込み阻害薬から選択される別の薬剤、又はそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの混合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２７】
コレステロールを低下させる方法であって、コレステロールを低下させる必要がある哺乳動物に、請求項１に記載の化合物と、有機ビスホスホネート、カテプシンＫ阻害薬、エストロゲン、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、インテグリン受容体拮抗薬、骨芽細胞同化薬、カルシトニン、ビタミンＤ、合成ビタミンＤ類似体若しくは選択的セロトニン再取り込み阻害薬から選択される別の薬剤、又はそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの混合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
【背景技術】
【０００２】
天然エストロゲン及び合成エストロゲンには、更年期症状の軽減、アクネの治療、月経困難症及び機能不全性子宮出血の治療、骨粗鬆症の治療、男性型多毛症の治療、前立腺癌の治療、一過性熱感の治療及び心血管疾患の予防などを包含する広範な治療上の有用性がある。エストロゲンは、治療上の利用価値が非常に高いので、エストロゲン反応性組織中でエストロゲン様に作用する化合物を発見することに大きな関心が持たれてきた。
【０００３】
例えば、エストロゲン様の化合物は、骨喪失の治療及び予防において有益であろう。骨喪失は、閉経後の女性又は子宮を摘出された女性、コルチコステロイドでかつて治療されたか又は現在治療されている患者、及び、性器発育異常の患者などを含む広範囲の対象で起こる。現在、世の中の関心が高い主な骨疾患は、骨粗鬆症、悪性高カルシウム血症（ｈｙｐｅｒｃａｌｃｅｍｉａ  ｏｆ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ）、骨代謝に起因する骨減少症、歯周病、上皮小体機能亢進症、慢性関節リュウマチにおける関節周囲の侵食、パジェット病、運動抑制により誘発される骨減少症及びグルココルチコイド誘発骨粗鬆症である。これらの状態の全ては、骨吸収（即ち、破壊）と骨形成の間の不均衡に起因する骨喪失を特徴とし、これは、生涯を通じて１年当たり平均して約１４％の割合で継続する。しかしながら、骨の代謝回転の速度は部位によって異なり、例えば、椎骨の骨梁骨及び顎の歯槽骨中では、長骨の皮質中よりも代謝回転速度が速い。骨喪失の可能性は、代謝回転の速度に直接関係し、骨折のリスクが増大する状態である閉経直後の椎骨では１年当たり５％を超える値に達し得る。
【０００４】
米国では、現在、骨粗鬆症による椎骨の検出可能な骨折を有している人が約２０００万人存在している。さらに、骨粗鬆症に起因する股関節部骨折が毎年約２５００００件ある。この臨床上の状況は、最初の２年以内での死亡率が１２％であることと関連しており、一方、患者の３０％は、骨折した後、老人ホームでの看護ケアが必要である。
【０００５】
米国だけでも、閉経後の女性約２０００〜２５００万人が骨粗鬆症にかかっている。これらの女性の骨質量の急速な減少は、卵巣のエストロゲン産生が停止することによると理論づけられている。研究により、エストロゲンが骨粗鬆症による骨質量の減少を遅延させることが示されたので、エストロゲン代償療法は、閉経後の骨粗鬆症に対して承認された治療法である。
【０００６】
エストロゲンは、骨質量に加えて、コレステロールの生合成及び心血管の健康状態にも影響があるように思われる。統計的に、心血管疾患が発症する割合は、閉経後の女性と男性においてほぼ同等である。しかしながら、閉経期前の女性の心血管疾患の発症率は男性に比べて著しく低い。閉経後の女性はエストロゲンが不足しているので、エストロゲンは心血管疾患の予防において有益な役割を担っているものと考えられる。その作用機構は充分には理解されていないが、エストロゲンが肝臓中の低密度脂質（ＬＤＬ）コレステロール受容体を上向き調節して余分なコレステロールを除去することができるということを示す証拠がある。
【０００７】
エストロゲン代償療法を受けた閉経後の女性は、脂質のレベルが閉経期前の状態におけるレベルに匹敵する濃度に戻る。従って、エストロゲン代償療法は、そのような疾患の有効な治療であり得ると思われる。しかしながら、エストロゲンの長期使用には副作用が伴うため、この治療法の使用は制限される。
【０００８】
閉経後の女性が罹患する別の疾患の状態としては、エストロゲン依存性の乳癌及び子宮癌などがある。タモキシフェンなどの抗エストロゲン化合物は、乳癌患者を治療するための化学療法として一般に使用されている。エストロゲンの受容体の拮抗薬と作動薬の二重の性質を有するタモキシフェンは、エストロゲン依存性乳癌の治療において有用である。しかしながら、タモキシフェンによる治療は決して理想的であるというわけではない。それは、タモキシフェンの作動薬としての作用が、その望ましくないエストロゲン性の副作用を増大させるためである。例えば、タモキシフェン及びエストロゲン受容体に対して作動活性を有する別の化合物は、子宮において、癌細胞の産生を増加させる傾向にある。そのような癌に対するより優れた療法は、作動薬としての性質を極めて僅かしか有さないか又は全く有さない抗エストロゲン化合物であろう。
【０００９】
エストロゲンは、骨喪失、上昇した脂質レベル及び癌などの病気を治療するのに有益であり得るが、エストロゲンによる長期療法は、子宮癌及び子宮内膜癌のリスクの増大などを包含する様々な疾患に関連している。エストロゲン代償療法は、その上記副作用及び別の副作用が多くの女性にとって許容することができず、従って、当該療法の使用は制限される。
【００１０】
癌のリスクを低減させる試みの中で、プロゲストゲンとエストロゲンの併用投与などの代替的な治療法が提案されている。しかしながら、そのような治療法は、患者に消退出血を引き起こし、これは、多くの老齢の女性にとって許容できない。さらに、エストロゲンをプロゲストゲンと併用すると、エストロゲン療法の有益なコレステロール低減効果が小さくなってしまう。さらに、プロゲストゲン治療の長期的な影響については分かっていない。
【００１１】
閉経後の女性に加えて、前立腺癌を患っている男性も、抗エストロゲン化合物の利益を得ることができる。前立腺癌は、しばしば、内分泌感受性である。アンドロゲンの刺激により腫瘍の成長が促進され、アンドロゲンを抑制すると腫瘍の成長が妨げられる。エストロゲンを投与すると性腺刺激ホルモンのレベルが低下し、結果としてアンドロゲンのレベルが低下するので、エストロゲンの投与は、前立腺癌を治療及び制御するのに有用である。
【００１２】
エストロゲン受容体には２種類の形態、ＥＲαとＥＲβ、があることが分かっている。リガンドはこれら２種類の形態に異なった様式で結合し、個々の形態は、結合するリガンドに対して異なった組織特異性を有する。従って、ＥＲα又はＥＲβに対して選択性を有する化合物を得ることが可能であり、従って、特定のリガンドに対する組織特異性の階級を付与することができる。
【００１３】
当技術分野で必要とされているのは、負の副作用を示さずに、エストロゲン代償療法と同等の正の応答を生じさせることができる化合物である。さらに、体内の異なった組織に対して選択的な効果を示すエストロゲン様化合物も必要とされている。特に、ＥＲαに対して強力で選択的な親和性を示し、乳房と子宮の組織に対しては拮抗薬として作用し、骨と脂質に対しては作動薬として作用する化合物が必要とされている。
【００１４】
本発明化合物は、エストロゲン受容体に対するリガンドであり、それ自体、骨喪失、骨折、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発骨粗鬆症、パジェット病、異常に高い骨代謝回転、歯周病、歯喪失、慢性関節リュウマチ、変形性関節症、補綴物周囲骨溶解（ｐｅｒｉｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ  ｏｓｔｅｏｌｙｓｉｓ）、骨形成不全症、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症（ｈｙｐｅｒｃａｌｃｅｍｉａ  ｏｆ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ）、多発性骨髄腫、軟骨組織変性（ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、子宮内膜症、子宮類線維腫疾患（ｕｔｅｒｉｎｅ  ｆｉｂｒｏｉｄ  ｄｉｓｅａｓｅ）、乳房、子宮又は前立腺の癌、一過性熱感、心血管疾患、認識機能障害（ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）、大脳変性障害（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満及び失禁（ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ）などを包含するエストロゲン機能に関連する様々な状態を治療又は予防するのに有用であり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明は、エストロゲンの機能に関連する様々な状態を治療及び／又は予防することができる化合物に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の一実施態様は、式（Ｉ）：
【００１７】
【化１】
2004530684.tif 000002
で表される化合物並びにその製薬上許容される塩及び立体異性体によって例示される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明は、エストロゲン受容体モジュレーターとして有用な化合物に関する。本発明の化合物は、以下の化学式：
【００１９】
【化２】
2004530684.tif 000003
［式中、
各Ｘは、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＨ２、Ｃ＝ＮＯＲａ、ＣＨＣＨ３、ＣＨＦ、ＣＨＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＦ２及びＳからなる群から独立して選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、各々、Ｒａ、ＯＲａ、ＯＣＯ２Ｒａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ及びＢｒからなる群から独立して選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、各々、Ｈ、Ｒｂ、ＯＲｂ、ＯＣＯ２Ｒｂ、ＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒｂ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ及びＢｒからなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ及びＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アシルからなる群から選択され；
Ｒｂは、Ｃ２−７アルキル及びＣ２−７アシルからなる群から選択され、その際、前記アルキル基及びアシル基は、Ｒｃ基で場合により置換されていてもよく；
Ｒｃは、ＯＲｄ及びＮＲｄＲｅからなる群から選択され；
Ｒｄ及びＲｅは、各々、Ｈ及びＣ１−７アルキルからなる群から独立して選択されるか；又は、
ＲｄとＲｅは、それらが結合している窒素原子と一緒に４員〜８員の環を形成することができ、その際、前記環は、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３及びＳの１つで場合により中断されていてもよく、及び、前記環は、１個、２個、３個若しくは４個のＣ１−２アルキル基又は１個若しくは２個のＲｆ基で場合により置換されていてもよく；
Ｒｆは、ＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される］
で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体によって記述される。
【００２０】
本発明の１つのクラスにおいて、各Ｘは、ＣＨ２及びＣ＝Ｏからなる群から独立して選択される。本発明の１つのサブクラスにおいて、各ＸはＣＨ２である。本発明の別のサブクラスにおいて、各ＸはＣ＝Ｏである。本発明の別のサブクラスにおいて、Ｘの一方はＣＨ２であって、他方はＣ＝Ｏである。
【００２１】
本発明の別のクラスにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、各々、Ｒａ、ＯＲａ、Ｃｌ、Ｆ及びＢｒからなる群から独立して選択される。
【００２２】
本発明の別のクラスにおいて、Ｒ５は、Ｈ及びＣＨ３からなる群から選択される。
【００２３】
本発明の別のクラスにおいて、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、各々、Ｈ、Ｒｂ及びＯＲｂからなる群から独立して選択される。
【００２４】
本発明の１つのサブクラスにおいて、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はＨである。
【００２５】
本発明の別のサブクラスにおいて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、各々、Ｈ、Ｆ及びＯＨからなる群から選択されるが、但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８の少なくとも１つはＯＨである。
【００２６】
本発明の１つのクラスにおいて、ＲｂはＣ２−７アルキルであり、その際、前記アルキル基は、Ｒｃ基で場合により置換されていてもよい。
【００２７】
本発明の１つのクラスにおいて、ＲｃはＮＲｄＲｅである。
【００２８】
本発明の別のクラスにおいて、Ｒｃは、ＯＲｄ及びＮＲｄＲｅからなる群から選択され；及び、ＲｄとＲｅはそれらが結合している窒素原子と一緒に６員環を形成することができ、その際、前記環は、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３及びＳの１つで場合により中断されていてもよく、及び、前記環は、１個、２個、３個又は４個のＣ１−２アルキル基及び１個又は２個のＲｆ基で場合により置換されていてもよい。
【００２９】
本発明化合物の非限定的な例としては、
【００３０】
【化３】
2004530684.tif 000004
2004530684.tif 000005
2004530684.tif 000006
又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体などを挙げることができる。
【００３１】
本発明は、その範囲内に、さらに、上記式（Ｉ）の化合物と製薬上許容される担体からなる医薬組成物を包含する。本発明は、さらに、製薬上許容される担体と本出願において具体的に開示されている化合物のいずれかからなる医薬組成物も包含するものである。本発明は、さらに、本発明の医薬組成物を調製する方法にも関する。本発明は、さらに、本発明の化合物及び医薬組成物を調製するのに有用な中間体及び調製方法に関する。本発明の上記態様及び別の態様は、本明細書に含まれている教示から明らかになるであろう。
【００３２】
有用性
本発明の化合物は、エストロゲン受容体の選択的なモジュレーターであり、従って、哺乳動物、特にヒトにおけるエストロゲン受容体の機能に関連する様々な疾患及び状態を治療又は予防するのに有用である。
【００３３】
「エストロゲン受容体の機能に関連する様々な疾患及び状態」としては、限定するものではないが、骨喪失、骨折、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発骨粗鬆症、パジェット病、異常に高い骨代謝回転、歯周病、歯喪失、慢性関節リュウマチ、変形性関節症、補綴物周囲骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症、多発性骨髄腫、軟骨組織変性、子宮内膜症、子宮類線維腫疾患、乳房、子宮又は前立腺の癌、一過性熱感、心血管疾患、認識機能障害、大脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満及び失禁などを挙げることができる。本明細書の特許請求の範囲に記載されている化合物で上記状態を治療する場合、治療するのに必要な量は、特定の疾患に応じて変わるが、そのような量は、当業者は容易に確かめることができる。本発明の範囲では治療と予防の両方が意図されているが、本発明の好ましい用途は上記状態の治療である。
【００３４】
本発明は、さらに、エストロゲン受容体を調節する作用が必要な哺乳動物において、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによりそのような作用を誘発する方法に関する。
【００３５】
本発明は、さらに、エストロゲン受容体拮抗作用が必要な哺乳動物において、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによりそのような拮抗作用を誘発する方法に関する。前記エストロゲン受容体拮抗作用は、ＥＲα拮抗作用又はＥＲβ拮抗作用又は混合ＥＲα・ＥＲβ拮抗作用であることができる。
【００３６】
本発明は、さらに、エストロゲン受容体作動作用が必要な哺乳動物において、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによりそのような作動作用を誘発する方法に関する。前記エストロゲン受容体作動作用は、ＥＲα作動作用又はＥＲβ作動作用又は混合ＥＲα・ＥＲβ作動作用であることができる。
【００３７】
本発明は、さらに、エストロゲン機能に関連する疾患、骨喪失、骨折、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発骨粗鬆症、パジェット病、異常に高い骨代謝回転、歯周病、歯喪失、慢性関節リュウマチ、変形性関節症、補綴物周囲骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症、多発性骨髄腫、軟骨組織変性、子宮内膜症、子宮類線維腫疾患、乳房、子宮又は前立腺の癌、一過性熱感、心血管疾患、認識機能障害、大脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満及び失禁の治療又は予防が必要な哺乳動物において、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによりそのような疾患を治療又は予防する方法に関する。本発明の例は、骨粗鬆症を治療又は予防する方法である。本発明の例は、骨喪失を治療又は予防する方法である。本発明の例は、転移性骨疾患を治療又は予防する方法である。本発明の例は、癌を治療又は予防する方法である。本発明の例は、心血管疾患を治療又は予防する方法である。
【００３８】
本発明の一実施態様は、癌の治療又は予防を必要とする哺乳動物において、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、癌、特に、乳房、子宮又は前立腺の癌を治療又は予防する方法である。乳癌、子宮癌又は前立腺癌を治療するのにＳＥＲＭが有用であることは、文献から知られている。以下の文献を参照されたい：  Ｔ．Ｊ．  Ｐｏｗｌｅｓ，  “Ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，”  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  ２００２；  ７（１）：  ６０−４；  Ｐａｒｋ，  Ｗ．Ｃ．  及び  Ｊｏｒｄａｎ，  Ｖ．Ｃ．，  “Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  （ＳＥＲＭＳ）  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｒｏｌｅｓ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．”  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．  ２００２  Ｆｅｂ；  ８（２）：  ８２−８；  Ｗｏｌｆｆ，  Ａ．Ｃ．ら，  “Ｕｓｅ  ｏｆ  ＳＥＲＭｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ａｄｊｕｖａｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｅａｒｌｙ−ｓｔａｇｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ，”  Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．  ２００１  Ｄｅｃ；  ９４９：  ８０−８；  Ｓｔｅｉｎｅｒ，  Ｍ．Ｓ．ら，  “Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ，”  Ｕｒｏｌｏｇｙ  ２００１  Ａｐｒ；  ５７（４  Ｓｕｐｐｌ  １）：  ６８−７２。
【００３９】
本発明の別の実施態様は、転移性骨疾患の治療又は予防が必要な哺乳動物に上記した本発明の化合物又は医薬組成物のいずれかの治療有効量を投与することによる、そのような哺乳動物の転移性骨疾患を治療又は予防する方法である。転移性骨疾患の治療においてＳＥＲＭが有用であることは文献から知られている。以下の文献を参照されたい：  Ｃａｍｐｉｓｉ，  Ｃ．ら，  “Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｒｅｓｏｕｌｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｂｅｔａｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ａｎｄ  ｔａｍｏｘｉｆｅｎ，”  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｇｙｎａｅｃｏｌ  Ｏｎｃｏｌ  １９９３；  １４（６）：  ４７９−８３。
【００４０】
本発明の別の実施態様は、女性化乳房の治療又は予防が必要な哺乳動物に上記した本発明の化合物又は医薬組成物のいずれかの治療有効量を投与することによる、そのような哺乳動物の女性化乳房を治療又は予防する方法である。女性化乳房の治療においてＳＥＲＭが有用であることは文献から知られている。以下の文献を参照されたい：  Ｒｉｂｅｉｒｏ，  Ｇ．  及び  Ｓｗｉｎｄｅｌｌ  Ｒ．，  “Ａｄｊｕｖａｎｔ  ｔａｍｏｘｉｆｅｎ  ｆｏｒ  ｍａｌｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．”  Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  １９９２；  ６５：  ２５２−２５４；  Ｄｏｎｅｇａｎ，  Ｗ．，  “Ｃａｎｃｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍａｌｅ  Ｂｒｅａｓｔ，”  ＪＧＳＭ  Ｖｏｌ．  ３，  Ｉｓｓｕｅ  ４，  ２０００。
【００４１】
本発明の別の実施態様は、閉経後の骨粗鬆症、グルココルチコイド  骨粗鬆症、悪性高カルシウム血症、骨喪失及び骨折の治療又は予防が必要な哺乳動物に上記した本発明の化合物又は医薬組成物のいずれかの治療有効量を投与することによる、そのような哺乳動物の閉経後の骨粗鬆症、グルココルチコイド骨粗鬆症、悪性高カルシウム血症、骨喪失及び骨折を治療又は予防する方法である。骨粗鬆症、悪性高カルシウム血症、骨喪失又は骨折を治療又は予防するのにＳＥＲＭが有用であることは文献から知られている。以下の文献を参照されたい：  Ｊｏｒｄａｎ，  Ｖ．Ｃ．ら，  “Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ，  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ，”  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ２００１  Ｏｃｔ；  ９３（１９）：  １４４９−５７；  Ｂｊａｒｎａｓｏｎ，  ＮＨら，  “Ｓｉｘ  ａｎｄ  ｔｗｅｌｖｅ  ｍｏｎｔｈ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｂｏｎｅ  ｔｕｒｎｏｖｅｒ  ａｒｅ  ｒｅａｌｔｅｄ  ｔｏ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｅｒｔｅｂｒａｌ  ｆｒａｃｔｕｒｅ  ｒｉｓｋ  ｄｕｒｉｎｇ  ３  ｙｅａｒｓ  ｏｆ  ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ｐｏｓｔｅｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ，”  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｉｎｔ  ２００１；  １２（１１）：  ９２２−３；  Ｆｅｎｔｉｍａｎ  Ｉ．Ｓ．，  “Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｓｔｅｒｏｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｏｎｅ  ｌｏｓｓ，”  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２８：  ６８４−６８５（１９９２）；  Ｒｏｄａｎ，  Ｇ．Ａ．ら，  “Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  Ｂｏｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，”  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｖｏｌ  ２８９，  １  Ｓｅｐｔ．  ２０００。
【００４２】
本発明の別の実施態様は、歯周病又は歯喪失の治療又は予防が必要な哺乳動物に上記した本発明の化合物又は医薬組成物のいずれかの治療有効量を投与することによる、そのような哺乳動物の歯周病又は歯喪失を治療又は予防する方法である。哺乳動物の歯周病又は歯喪失の治療にＳＥＲＭを使用することは文献から知られている。以下の文献を参照されたい：  Ｒｏｄａｎ，  Ｇ．Ａ．ら，  “Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  Ｂｏｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，”  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｖｏｌ  ２８９，  １  Ｓｅｐｔ．  ２０００  ｐｐ．  １５０８−１４。
【００４３】
本発明の別の実施態様は、パジェット病の治療又は予防が必要な哺乳動物に上記した本発明の化合物又は医薬組成物のいずれかの治療有効量を投与することによる、そのような哺乳動物のパジェット病を治療又は予防する方法である。哺乳動物のパジェット病の治療にＳＥＲＭを使用することは文献から知られている。以下の文献を参照されたい：  Ｒｏｄａｎ，  Ｇ．Ａ．ら，  “Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  Ｂｏｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，”  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｖｏｌ  ２８９，  １  Ｓｅｐｔ．  ２０００  ｐｐ．  １５０８−１４。
【００４４】
本発明の別の実施態様は、子宮類線維腫疾患の治療又は予防が必要な哺乳動物に上記した本発明の化合物又は医薬組成物のいずれかの治療有効量を投与することによる、そのような哺乳動物の子宮類線維腫疾患を治療又は予防する方法である。子宮類線維腫疾患又は子宮筋腫の治療にＳＥＲＭを使用することは文献から知られている。以下の文献を参照されたい：  Ｐａｌｏｍｂａ，  Ｓ．ら，  “Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｎ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｌｅｉｏｍｙｏｍａｓ  ｉｎ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ，”  Ｆｅｒｔｉｌ  Ｓｔｅｒｉｌ．  ２００１  Ｊｕ１；  ７６（１）：  ３８−４３。
【００４５】
本発明の別の実施態様は、肥満の治療又は予防が必要な哺乳動物に上記した本発明の化合物又は医薬組成物のいずれかの治療有効量を投与することによる、そのような哺乳動物の肥満を治療又は予防する方法である。肥満の治療にＳＥＲＭを使用することは文献から知られている。以下の文献を参照されたい：  Ｐｉｃａｒｄ，  Ｆ．ら，  “Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＥＭ−６５２．ＨＣｌ  ｏｎ  ｅｎｅｒｇｙ  ｂａｌａｎｃｅ  ａｎｄ  ｌｉｐｉｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ  ｒａｔｓ，”  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｂｅｓ  Ｒｅｌａｔ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｏｒｄ．  ２０００  Ｊｕ１；  ２４（７）：  ８３０−４０。
【００４６】
本発明の別の実施態様は、軟骨組織変性、慢性関節リュウマチ又は変形性関節症の治療又は予防が必要な哺乳動物に上記した本発明の化合物又は医薬組成物のいずれかの治療有効量を投与することによる、そのような哺乳動物の軟骨組織変性、慢性関節リュウマチ又は変形性関節症を治療又は予防する方法である。軟骨組織変性、慢性関節リュウマチ又は変形性関節症の治療にＳＥＲＭを使用することは文献から知られている。以下の文献を参照されたい：  Ｂａｄｇｅｒ，  Ａ．Ｍ．ら，  “Ｉｄｏｘｉｆｅｎｅ，  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ，  ｉｓ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ａｄｊｕｖａｎｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．”  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．  １９９９  Ｄｅｃ；  ２９１（３）：  １３８０−６。
【００４７】
本発明の別の実施態様は、子宮内膜症の治療又は予防が必要な哺乳動物に上記した本発明の化合物又は医薬組成物のいずれかの治療有効量を投与することによる、そのような哺乳動物の子宮内膜症を治療又は予防する方法である。子宮内膜症の治療にＳＥＲＭを使用することは当技術分野では知られている。以下の文献を参照されたい：  Ｓｔｅｖｅｎ  Ｒ．  Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，  “Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ＳＥＲＭｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ，”  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ９４９：  ２３７−２４２（２００１）。
【００４８】
本発明の別の実施態様は、尿失禁の治療又は予防が必要な哺乳動物に上記した本発明の化合物又は医薬組成物のいずれかの治療有効量を投与することによる、そのような哺乳動物の尿失禁を治療又は予防する方法である。尿失禁の治療にＳＥＲＭを使用することは当技術分野では知られている。以下の文献を参照されたい：  Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，  Ｓ．Ｒ．，“Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｏｆ  ｓｕｒｇｅｒｙ  ｆｏｒ  ｐｅｌｖｉｃ  ｆｌｏｏｒ  ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ，”  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ．  ２００１  Ｊｕ１；  ９８（１）：  ９１−６。
【００４９】
本発明の別の実施態様は、心血管疾患又は再狭窄の治療又は予防、ＬＤＬコレステロールレベルの低減及び血管平滑筋細胞増殖の阻害が必要な哺乳動物に上記した本発明の化合物又は医薬組成物のいずれかの治療有効量を投与することによる、そのような哺乳動物の心血管疾患又は再狭窄を治療又は予防し、ＬＤＬコレステロールレベルを低減し、及び、血管平滑筋細胞増殖を阻害する方法である。心血管疾患又は再狭窄の治療又は予防、ＬＤＬコレステロールレベルの低減及び血管平滑筋細胞増殖の阻害におけるＳＥＲＭの有用性は当技術分野では知られている。以下の文献を参照されたい：  Ｎｕｔｔａｌｌ，  ＭＥら，  “Ｉｄｏｘｉｆｅｎｅ：  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｂｏｎｅ  ｌｏｓｓ  ａｎｄ  ｌｏｗｅｒｓ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ  ｒａｔｓ  ａｎｄ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｗｅｉｇｈｔ  ｉｎ  ｉｎｔａｃｔ  ｒａｔｓ，”  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １９９８  Ｄｅｃ；  １３９（１２）：  ５２２４−３４；  Ｊｏｒｄａｎ，  Ｖ．Ｃ．ら，  “Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ，  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ，”  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ２００１  Ｏｃｔ；  ９３（１９）：  １４４９−５７；  Ｇｕｚｚｏ  ＪＡ．，  “Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｓ−−ａ  ｎｅｗ  ａｇｅ  ｏｆ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ  ｉｎ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ？，”  Ｃｌｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２０００  Ｊａｎ；  ２３（１）：  １５−７；  Ｓｉｍｏｎｃｉｎｉ  Ｔ，  Ｇｅｎａｚｚａｎｉ  ＡＲ．，  “Ｄｉｒｅｃｔ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ，”  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  ２０００  Ｊｕｎ；  １２（３）：  １８１−７。
【００５０】
本発明の別の実施態様は、認識機能障害又は大脳変性障害の治療又は予防が必要な哺乳動物に上記した本発明の化合物又は医薬組成物のいずれかの治療有効量を投与することによる、そのような哺乳動物の認識機能障害又は大脳変性障害を治療又は予防する方法である。認識機能障害を予防するのにＳＥＲＭが有用であることは当技術分野では知られている。以下の文献を参照されたい：  Ｙａｆｆｅ，  Ｋ．，  Ｋ．  Ｋｒｕｅｇｅｒ，  Ｓ．  Ｓａｒｋａｒ，ら，  ２００１．  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ．  Ｎ．  Ｅｎｇ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３４４：  １２０７−１２１３。
【００５１】
本発明の例は、骨粗鬆症の治療及び／又は予防が必要な哺乳動物における骨粗鬆症を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、上記した本発明化合物の何れかの使用である。本発明のさらなる例は、骨喪失、骨吸収、骨折、転移性骨疾患及び／又はエストロゲンの機能に関連する疾患を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、上記した本発明化合物の何れかの使用である。
【００５２】
本発明化合物は、哺乳動物、好ましくはヒトに対して、単独で投与し得るか、又は、好ましくは、標準的な薬学的実践に従って、製薬上許容される担体又は稀釈剤と組み合わせて、さらに、場合により、ミョウバンなどの公知のアジュバントと組み合わせて、医薬組成物として投与し得る。本発明化合物は、経口投与することができるか、又は、静脈内投与経路、筋肉内投与経路、腹腔内投与経路、皮下投与経路、直腸内投与経路及び局所投与経路などの非経口で投与することができる。
【００５３】
経口で使用するための錠剤の場合、通常使用される担体としてはラクトース及びコーンスターチなどがあり、一般に、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を添加する。カプセルの形態で経口投与するのに有用な稀釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチなどがある。治療活性を有する本発明化合物を経口で使用する場合、選択した化合物は、例えば、錠剤若しくはカプセル剤の形態で投与し得るか、又は、水溶液若しくは水性懸濁液の形態で投与し得る。錠剤又はカプセル剤の形態で経口投与する場合、薬物活性を有する成分を、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール及びソルビトールなどの製薬上許容される非毒性経口用不活性担体と組み合わせることができ、液体形態で経口投与する場合は、経口用の薬物成分を、エタノール、グリセロール及び水などの製薬上許容される任意の非毒性経口用不活性担体と組み合わせることができる。さらに、望ましい場合又は必要な場合は、上記混合物に、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤も組み入れることができる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコース又はβ−ラクトース、コーン甘味剤、天然及び合成ガム、例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール及び蝋などを挙げることができる。上記投与形態で用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及び塩化ナトリウムなどを挙げることができる。崩壊剤としては、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト及びキサンタンガムなどを挙げることができる。経口用途として水性懸濁液が必要とされる場合、活性成分を、乳化剤及び懸濁化剤と組み合わせる。望ましい場合は、特定の甘味剤及び／又は矯味矯臭剤を添加してもよい。筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与及び静脈内投与で用いる場合、通常、上記活性成分の滅菌溶液を調製する。前記溶液のｐＨは、適切に調節し、緩衝すべきである。静脈内投与で用いる場合、当該調製物を等張性とするために、溶質の総濃度を制御すべきである。
【００５４】
本発明化合物は、さらに、単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞及び多重ラメラ小胞などのリポソーム送達システムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成させることができる。
【００５５】
本発明化合物は、当該化合物の分子が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することもできる。本発明化合物は、標的指向性薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミド−フェノール、又は、ポリエチレンオキシド−パルミトイル残基で置換されているポリリシンなどを挙げることができる。さらに、本発明化合物は、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーなどの、薬物の制御放出を行う上で有用な一群の生物分解性ポリマーに結合させることもできる。
【００５６】
本発明の化合物は、さらに、骨喪失、骨折、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発骨粗鬆症、パジェット病、異常に高い骨代謝回転、歯周病、歯喪失、慢性関節リュウマチ、変形性関節症、補綴物周囲骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症、多発性骨髄腫、軟骨組織変性、子宮内膜症、子宮類線維腫疾患、乳房、子宮又は前立腺の癌、一過性熱感、心血管疾患、認識機能障害、大脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満及び失禁を治療又は予防するのに有用な公知の薬剤との組合せにおいても有用である。本明細書に開示されている化合物と、骨粗鬆症又は別の骨疾患を治療又は予防するのに有用な別の薬剤との組合せも、本発明の範囲内である。当業者は、上記薬剤の特性と関与する疾患に基づいて、薬剤のどの組合せが有用であるかについて認識できるであろう。そのような薬剤としては以下のものを上げることができる：有機ビスホスホネート；カテプシンＫ阻害薬；エストロゲン又はエストロゲン受容体モジュレーター；アンドロゲン受容体モジュレーター；破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害薬（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  ｐｒｏｔｏｎ  ＡＴＰａｓｅ）；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬；インテグリン受容体拮抗薬；骨芽細胞同化薬（ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ  ａｎａｂｏｌｉｃ  ａｇｅｎｔ）、例えば、ＰＴＨ；カルシトニン；ビタミンＤ又は合成ビタミンＤ類似体；選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）；並びに、前記薬剤の製薬上許容される塩及び混合物。好ましい組合せは、本発明化合物と有機ビスホスホネートである。好ましい別の組合せは、本発明化合物とカテプシンＫ阻害薬である。好ましい別の組合せは、本発明化合物とエストロゲンである。好ましい別の組合せは、本発明化合物とアンドロゲン受容体モジュレーターである。好ましい別の組合せは、本発明化合物と骨芽細胞同化薬である。
【００５７】
「有機ビスホスホネート」としては、限定するものではないが、化学式：
【００５８】
【化４】
2004530684.tif 000007
［式中、ｎは０〜７の整数であり、Ａ及びＸは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＳＨ、フェニル、Ｃ１−３０アルキル、Ｃ３−３０分枝鎖アルキル又はシクロアルキル、２個又は３個のＮを含有する２環式環構造、Ｃ１−３０置換アルキル、Ｃ１−１０アルキルで置換されているＮＨ２、Ｃ３−１０分枝鎖アルキル又はシクロアルキルで置換されているＮＨ２、Ｃ１−１０ジアルキルで置換されているＮＨ２、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルで置換されているチオ、チオフェニル、ハロフェニルチオ、Ｃ１−１０アルキルで置換されているフェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル及びベンジルからなる群から独立して選択されるか（その際、ｎが０である場合、ＡとＸが共にＨ又はＯＨから選択されることはない）、又は、ＡとＸは、それらが結合している１個又は複数の炭素原子と一緒にＣ３−１０環を形成している］
で表される化合物などがある。
【００５９】
上記化学式において、アルキル基は、当該化学式に関して充分な原子が選択されるという条件で、直鎖、分枝鎖又は環状であることができる。Ｃ１−３０置換アルキルは様々な種類の置換基を含むことができる。そのような置換基の非限定的な例としては、フェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾニル、ＮＨ２、Ｃ１−１０アルキル又はジアルキルで置換されているＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ及びＣ１−１０アルコキシからなる群から選択される置換基などを挙げることができる。
【００６０】
上記化学式は、さらに、置換基Ａ及び／又は置換基Ｘに関して、炭素環、芳香族及びヘテロ原子が複合した構造も包含することが意図されている。そのようなものの非限定的な例としては、ナフチル、キノリル、イソキノリル、アダマンチル及びクロロフェニルチオなどがある。
【００６１】
上記ビスホスホネートの製薬上許容される塩及び誘導体も、本発明において有用である。そのような塩の非限定的な例としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、並びに、Ｃ１−３０アルキルで一置換、二置換、三置換又は四置換されているアンモニウム塩からなる群から選択される塩などがある。好ましい塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及びアンモニウム塩からなる群から選択される塩である。さらに好ましい塩はナトリウム塩である。上記誘導体の非限定的な例としては、エステル、水和物及びアミドからなる群から選択される誘導体などがある。
【００６２】
用語「ビスホスホネート（ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ及びｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ）」が、本明細書中で本発明の治療剤に言及して使用される場合、ジホスホネート、ビホスホン酸及びジホスホン酸並びにそれらの塩及び誘導体をも包含することが意図されていることは注意すべきである。ビスホスホネートに言及して使用される特定の名称は、特に指定されていない限り、本発明の範囲を限定するものではない。現在、当業者は名称を混用しているので、本発明においてビスホスホネート化合物の特定の重量又は割合について言及されている場合、それは、特に指定されていない限り、酸活性重量に基づいている。例えば、「アレンドロン酸活性重量に基づいて、約５ｍｇの、アレンドロネート、その製薬上許容される塩及びそれらの混合物からなる群から選択され骨吸収阻害性ビスホスホネート」という表現は、選択されたビスホスホネート化合物の量が５ｍｇのアレンドロン酸に基づいて計算されることを意味する。
【００６３】
本発明において有用なビスホスホネートの非限定的な例としては、以下のものなどがある。
【００６４】
アレンドロン酸、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸。
【００６５】
アレンドロネート（アレンドロネートナトリウム又はアレンドロネート一ナトリウム三水和物としても知られている）、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物。
【００６６】
アレンドロン酸とアレンドロネートは、１９９０年５月１日にＫｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉらに対して発行された米国特許第４，９２２，００７号、１９９１年５月２８日にＫｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉらに対して発行された米国特許第５，０１９，６５１号、１９９６年４月２３日にＤａｕｅｒらに対して発行された米国特許第５，５１０，５１７号、及び、１９９７年７月１５日にＤａｕｅｒらに対して発行された米国特許第５，６４８，４９１号に記載されている。前記全ての特許の全内容は、参照により本明細書に組み入れる。
【００６７】
シクロヘプチルアミノメチレン−１，１−ビスホスホン酸、ＹＭ１７５、Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ（インカドロネート、以前はシマドロネート（ｃｉｍａｄｒｏｎａｔｅ）として知られていた）、これは、１９９０年１１月１３日にＩｓｏｍｕｒａらに対して発行された米国特許第４，９７０，３３５号に記載されている。前記特許の全内容は、参照により本明細書に組み入れる。
【００６８】
１，１−ジクロロメチレン−１，１−ジホスホン酸（クロドロン酸）、及び、その二ナトリウム塩（クロドロネート、Ｐｒｏｃｔｅｒ  ａｎｄ  Ｇａｍｂｌｅ）は、ベルギー特許第６７２，２０５号（１９６６）、及び、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ  ３２，  ４１１１（１９６７）に記載されている。前記特許及び文献の全内容は、参照により本明細書に組み入れる。
【００６９】
１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（ＥＢ−１０５３）。
【００７０】
１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸（エチドロン酸）。
【００７１】
１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（ＢＭ−２１０９５５としても知られている；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ（イバンドロネート））は、１９９０年５月２２日に発行された米国特許第４，９２７，８１４号に記載されている。前記特許の全内容は、参照により本明細書に組み入れる。
【００７２】
１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−（１，２−ａ）ピリジン−３−イルエチリデン（ミノドロネート）。
【００７３】
６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン−１，１−ビスホスホン酸（ネリドロネート）。
【００７４】
３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（オルパドロネート）。
【００７５】
３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（パミドロネート）。
【００７６】
［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−１，１−ビスホスホン酸（ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ））は、米国特許第４，７６１，４０６号に記載されている。前記特許の全内容は、参照により本明細書に組み入れる。
【００７７】
１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロネート）。
【００７８】
（４−クロロフェニル）チオメタン−１，１−ビスホスホン酸（チルドロネート）、これは、１９８９年１０月２４日にＢｒｅｌｉｅｒｅらに対して発行された米国特許第４，８７６，２４８号に記載されている。前記特許の全内容は、参照により本明細書に組み入れる。
【００７９】
１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（ゾレドロネート）。
【００８０】
ビスホスホネートの非限定的な例としては、アレンドロネート、シマドロネート（ｃｉｍａｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、リセドロネート、チルドロネート及びゾレドロネート、並びにそれらの製薬上許容される塩及びエステルなどを挙げることができる。特に好ましいビスホスホネートはアレンドロネートであり、特に、アレンドロン酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩又はアンモニウム塩である。好ましいビスホスホネートの例は、アレンドロン酸のナトリウム塩、特に、アレンドロン酸の含水ナトリウム塩である。前記塩は、整数モルの水で水和することができるか、又は、非整数モルの水で水和することができる。好ましいビスホスホネートのさらなる例は、アレンドロン酸の含水ナトリウム塩、特に、前記含水塩がアレンドロネート一ナトリウム三水和物である場合の含水ナトリウム塩である。
【００８１】
２種以上のビスホスホネート活性化合物の混合物を用いることができることは理解される。
【００８２】
上記有機ビスホスホネートの正確な投与量は、投与スケジュール、選択した特定のビスホスホネート、哺乳動物又はヒトの年齢、寸法、性及び状態、治療しようとする疾患の種類及び重症度、並びに、関連する別の医学的要因及び物理的要因に応じて変わる。従って、医学的に有効な正確な量は前もって規定することはできないが、養護者又は臨床医は容易に決定することができる。適切な量は、通常の動物モデル実験及びヒトの臨床的研究によって決定することができる。一般に、ビスホスホネートの適切な量は、骨吸収阻害作用が得られるように選択される。即ち、骨吸収阻害量のビスホスホネートを投与する。ヒトに関して、ビスホスホネートの有効な経口投与量は、一般に、体重１ｋｇ当たり約１．５〜約６０００μｇ、好ましくは、体重１ｋｇ当たり約１０〜約２０００μｇである。アレンドロネート一ナトリウム三水和物の場合、ヒトへの一般的な投与量は、通常、約２ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日の範囲、好ましくは、約５ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日である。米国においては、アレンドロネート一ナトリウム三水和物の現在認可されている投与量は、骨粗鬆症を予防するためには５ｍｇ／日であり、骨粗鬆症を治療するためには１０ｍｇ／日であり、パジェット病を治療するためには４０ｍｇ／日である。
【００８３】
代替的な投与計画では、上記ビスホスホネートは、毎日の投与以外の時間間隔で、例えば、週１回の投与、週２回の投与、隔週１回の投与、及び月２回の投与などで投与することができる。週１回の投与計画では、アレンドロネート一ナトリウム三水和物は、３５ｍｇ／週、又は、７０ｍｇ／週の投与量で投与されるだろう。上記ビスホスホネートはまた、月に１回、又は、６ヶ月ごとに、又は、年に１回、又は、さらに少ない頻度で投与してもよい。国際公開第０１／９７７８８号（２００１年１２月２７日公開）及び国際公開第０１／８９４９４号（２００１年１１月２９日公開）を参照されたい。
【００８４】
「エストロゲン」としては、限定するものではないが、天然エストロゲン［７−エストラジオール（Ｅ２）、エストロン（Ｅ１）、及びエストリオール（Ｅ３）］、合成複合エストロゲン（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ）、経口避妊薬及び硫酸化エストロゲンなどがある。以下の文献を参照されたい：Ｇｒｕｂｅｒ  ＣＪ，  Ｔｓｃｈｕｇｇｕｅｌ  Ｗ，  Ｓｃｈｎｅｅｂｅｒｇｅｒ  Ｃ，  Ｈｕｂｅｒ  ＪＣ．，  “Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ”  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００２  Ｊａｎ  ３１；  ３４６（５）：  ３４０−５２。
【００８５】
「エストロゲン受容体モジュレーター」は、作用機構には関係なく、エストロゲンが受容体に結合するのを妨害するか又は阻害する化合物を意味する。エストロゲン受容体モジュレーターの例としては、限定するものではないが、エストロゲン、プロゲストゲン、エストラジオール、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、ＴＳＥ−４２４、タモキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾン及びＳＨ６４６などがある。
【００８６】
「カテプシンＫ阻害薬」は、システインプロテアーゼカテプシンＫの活性を妨害する化合物を意味する。カテプシンＫ阻害薬の非限定的な例は、国際公開第００／５５１２６号（Ａｘｙｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）及び国際公開第０１／４９２８８号（Ｍｅｒｃｋ  Ｆｒｏｓｓｔ  Ｃａｎａｄａ  ＆  Ｃｏ．  ａｎｄ  Ａｘｙｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）の中に見いだすことができる。
【００８７】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、作用機構には関係なく、アンドロゲンが受容体に結合するのを妨害するか又は阻害する化合物を意味する。アンドロゲン受容体モジュレーターの例としては、フィナステリドと別の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）及びアビラテロンアセテート（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）などがある。
【００８８】
「破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害薬（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  ｐｒｏｔｏｎ  ＡＴＰａｓｅ）」は、破骨細胞の頂端側細胞膜上に存在して骨吸収プロセスにおいて重要な役割を担っていることが報告されているプロトンＡＴＰａｓｅの阻害剤を意味する。このプロトンポンプは、骨粗鬆症及び関連する代謝性疾患の治療及び予防に潜在的に有用な骨吸収阻害剤をデザインするための魅力的な標的の一例である。以下の文献を参照されたい：Ｃ．  Ｆａｒｉｎａら，  “Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  ｖａｃｕｏｌａｒ  ｐｒｏｔｏｎ  ＡＴＰａｓｅ  ａｓ  ｎｏｖｅｌ  ｂｏｎｅ  ａｎｔｉｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ，”  ＤＤＴ，  ４：  １６３−１７２（１９９９）。前記文献の全内容は、参照により本明細書に組み入れる。
【００８９】
「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を意味する。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害する活性を有する化合物は、当技術分野でよく知られているアッセイを用いて容易に確認することができる。例えば、米国特許第４，２３１，９３８号第６カラム及び国際公開第８４／０２１３１号第３０〜３３頁に記載されているか又はそこで引用されているアッセイを参照されたい。用語「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬」と「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害薬」は、本明細書で使用される場合、同じ意味を有する。
【００９０】
使用し得るＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の例としては、限定するものではないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、米国特許第４，２９４，９２６号及び米国特許第４，３１９，０３９号を参照されたい）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、米国特許第４，８２０，８５０号及び米国特許第４，９１６，２３９号を参照されたい）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、米国特許第４，５３７，８５９号、米国特許第４，４１０，６２９号、米国特許第５，０３０，４４７号及び米国特許第５，１８０，５８９号を参照されたい）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号、米国特許第４，９１１，１６５号、米国特許第４，９２９，４３７号、米国特許第５，１８９，１６４号、米国特許第５，１１８，８５３号、米国特許第５，２９０，９４６号及び米国特許第５，３５６，８９６号を参照されたい）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、米国特許第４，６８１，８９３号、米国特許第５，４８９，６９１号及び米国特許第５，３４２，９５２号を参照されたい）、及び、セリバスタチン（リバスタチン及びＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）としても知られている；米国特許第５，１７７，０８０号を参照されたい）。上記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬及び本発明の方法で使用し得る別のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の構造式が、Ｍ．  Ｙａｌｐａｎｉ，  “Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ”の第８７頁、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙの第８５〜８９頁（１９９６年２月５日）並びに米国特許第４，７８２，０８４号及び米国特許第４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書で使用する用語「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬」には、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害する活性を有する化合物の、全ての製薬上許容されるラクトン形態及びオープンアシッド（ｏｐｅｎ−ａｃｉｄ）形態（即ち、ラクトン環が開環して遊離酸を形成している）並びに塩形態及びエステル形態が包含される。従って、そのような塩形態、エステル形態、オープンアシッド形態及びラクトン形態を使用することは、本発明の範囲内に包含される。本発明にかかるラクトン部分構造とその対応するオープンアシッド形態の例示を以下に構造Ｉ及び構造ＩＩとして示してある。
【００９１】
【化５】
2004530684.tif 000008
【００９２】
オープンアシッド形態が存在しているＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬において、塩形態及びエステル形態は、好ましくは、当該オープンアシッドから形成し得る。そのような全ての形態は、本明細書で使用する用語「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬」の意味に包含される。好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬は、ロバスタチン及びシンバスタチンから選択し、最も好ましくはシンバスタチンである。本明細書において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬に関する用語「製薬上許容される塩」は、遊離酸を適切な有機塩基又は無機塩基と反応させることにより一般に調製される、本発明で用いる化合物の非毒性の塩、特に、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛及びテトラメチルアンモニウムなどのカチオンから形成される塩、並びに、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンゾイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどのアミンから形成された塩を意味する。さらに、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の塩形態の例としては、限定するものではないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カムシル酸塩（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩（ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）及び吉草酸塩などがある。
【００９３】
上記したＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流中に吸収されたときに薬物形態を解放するように切断されて当該薬物の治療効果を改善することができるプロドラッグとして作用し得る。
【００９４】
上記で用いた「インテグリン受容体拮抗薬」は、生理学的リガンドがαｖβ３インテグリンに結合するのを選択的に拮抗するか又は阻害するか又は妨害する化合物、生理学的リガンドがαｖβ５インテグリンに結合するのを選択的に拮抗するか又は阻害するか又は妨害する化合物、生理学的リガンドがαｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリンの両方に結合するのを拮抗するか又は阻害するか又は妨害する化合物、及び、毛細管内皮細胞で発現された特定のインテグリンの活性を拮抗するか又は阻害するか又は妨害する化合物を意味する。上記用語「インテグリン受容体拮抗薬」は、さらに、αｖβ６インテグリン、αｖβ８インテグリン、α１β１インテグリン、α２β１インテグリン、α５β１インテグリン、α６β１インテグリン及びα６β４インテグリンの拮抗薬も意味する。上記用語「インテグリン受容体拮抗薬」は、さらに、αｖβ３インテグリン、αｖβ５インテグリン、αｖβ６インテグリン、αｖβ８インテグリン、α１β１インテグリン、α２β１インテグリン、α５β１インテグリン、α６β１インテグリン及びα６β４インテグリンの任意の組合せの拮抗薬も意味する。Ｈ．Ｎ．  Ｌｏｄｅと協力者（ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ９６：  １５９１−１５９６（１９９９））は、自発的な腫瘍の転移を根絶する上で、抗血管形成αｖインテグリン拮抗薬と腫瘍特異抗原−サイトカイン（インターロイキン−２）融合タンパク質の間の協力作用を観察した。彼らの結果により、この組合せが癌と転移性腫瘍の増殖を治療し得る可能性を有することが示唆された。αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬は、現在利用可能な全ての薬物の作用機構とは異なる新しい作用機構によって骨吸収を阻害する。インテグリンは、細胞−細胞相互作用及び細胞−マトリックス相互作用に介在するヘテロ二量体膜貫通接着受容体である。α及びβインテグリンサブユニットは、非共有結合的に相互作用し、二価カチオンに依存する様式で細胞外マトリックスリガンドを結合させる。破骨細胞において最も多く存在するインテグリンはαｖβ３（＞１０７／破骨細胞）であり、これは、細胞移動及び分極にとって重要である細胞骨格組織において律速の役割を担っているように見える。αｖβ３拮抗作用は、骨吸収の抑制、再狭窄の抑制、黄斑変性の抑制、関節炎の抑制、並びに、癌及び転移性増殖の抑制から選択される。
【００９５】
「骨芽細胞同化薬（ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ  ａｎａｂｏｌｉｃ  ａｇｅｎｔ）」は、ＰＴＨなどの、骨を形成させる薬剤を意味する。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）又はそのアミノ末端フラグメント及び類似体を間欠投与することにより、動物及びヒトにおいて、骨喪失を予防し、阻止し、部分的に逆転し、及び、骨形成を刺激することが示されている。討議のために、Ｄ．Ｗ．  Ｄｅｍｐｓｔｅｒら，“Ａｎａｂｏｌｉｃ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｏｎ  ｂｏｎｅ，”  Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ  １４：  ６９０−７０９（１９９３）を参照されたい。研究により、骨形成を刺激し、それによって骨質量と骨強度を増大する上での副甲状腺ホルモンの臨床的な利益が実証されている。結果は、ＲＭ  Ｎｅｅｒらによって、Ｎｅｗ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３４４  １４３４−１４４１（２００１）に報告されている。
【００９６】
さらに、ＰＴＨｒＰ−（１−３６）などの、甲状腺ホルモン関連タンパク質フラグメント又はその類似体は、強力な抗カルシウリック（ａｎｔｉｃａｌｃｉｕｒｉｃ）作用を有することが示されており［Ｍ．Ａ．  Ｓｙｅｄら，  “Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ−（１−３６）  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｒｅｎａｌ  ｔｕｂｕｌａｒ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｒｅａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｕｍａｎ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ：  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｈｕｍｏｒａｌ  ｈｙｐｅｒｃａｌｃｅｍｉａ  ｏｆ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ，”  ＪＣＥＭ  ８６：  １５２５−１５３１（２００１）を参照されたい］、骨粗鬆症を治療するための同化薬としての可能性も有し得る。
【００９７】
カルシトニンは、カルシウムとリンの代謝に関与していることが知られている甲状腺で主に産生される３２アミノ酸ペプチドである。カルシトニンは、破骨細胞の活性を阻害することによって、骨の吸収を抑制する。従って、カルシトニンにより、骨芽細胞は、より効率的に機能して、骨を形成することが可能となる。
【００９８】
「ビタミンＤ」としては、限定するものではないが、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）及びビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）（これらは、ビタミンＤの生物学的に活性なヒドロキシル化代謝物の、天然に存在する生物学的に不活性な前駆体である）：１α−ヒドロキシビタミンＤ；２５−ヒドロキシビタミンＤ、及び、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤなどがある。ビタミンＤ２とビタミンＤ３は、ヒトにおいて生物学的に同じ効果を有している。ビタミンＤ２又はビタミンＤ３のいずれかが血液循環に入った場合、それは、チトクロムＰ４５０−ビタミンＤ−２５−ヒドロキシラーゼによってヒドロキシル化されて、２５−ヒドロキシビタミンＤを提供する。２５−ヒドロキシビタミンＤ代謝物は生物学的に不活性であり、腎臓においてチトクロムＰ４５０−モノオキシゲナーゼ，  ２５（ＯＨ）Ｄ−１α−ヒドロキシラーゼによってさらにヒドロキシル化されて、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤを与える。血清カルシウムが減少した場合、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の産生が増加し、２５−ヒドロキシビタミンＤを１，２５−ジヒドロキシビタミンＤに変換することにより、カルシウムホメオスタシスを調節し、血漿カルシウム濃度を上昇させる。
【００９９】
１，２５−ジヒドロキシビタミンＤは、カルシウムと骨の代謝に対するビタミンＤの効果に関与していると考えられている。１，２５−ジヒドロキシ代謝物は、カルシウムの吸収と骨格の完全性を維持するのに必要な活性ホルモンである。カルシウムホメオスタシスは、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤにより、単球幹細胞の破骨細胞への分化を誘導し、カルシウムを正常な範囲に維持することで維持され、その結果、骨の表面にカルシウムヒドロキシアパタイトが堆積することにより骨が石化される。以下の文献を参照されたい：  Ｈｏｌｉｃｋ，  ＭＦ，  Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ  ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ，  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  Ｉｎ：  ＤｅＧｒｏｏｔ  Ｌ，  Ｂｅｓｓｅｒ  Ｈ，  Ｂｕｒｇｅｒ  ＨＧら，  ｅｄｓ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，  ３ｒｄ  ｅｄ．，  ９９０−１０１３（１９９５）。しかしながら、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の濃度が上昇すると、血中のカルシウム濃度は上昇し得るし、骨代謝によるカルシウム濃度の制御が異常になり得、その結果、高カルシウム血症になり得る。１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３は、さらに、骨代謝における破骨細胞の活性を間接的に調節し、濃度が上昇すると、骨粗鬆症における過剰な骨吸収を増大させると予想される。
【０１００】
「合成ビタミンＤ類似体」には、ビタミンＤのように作用する天然に存在しない化合物が包含される。
【０１０１】
選択的セロトニン再取り込み阻害薬は、脳内のセロトニンの量を増加させることにより作用する。ＳＳＲＩは、鬱病を治療するために、米国において１０年間首尾よく使用されてきた。ＳＳＲＩの非限定的な例としては、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラム及びフルボキサミンなどがある。ＳＳＲＩは、さらに、月経前症候群及び月経前身体醜形障害（ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ  ｄｙｓｍｏｒｐｈｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）などの、エストロゲン機能に関連する疾患を治療するのにも使用されている。以下の文献を参照されたい：  Ｓｕｎｄｓｔｒｏｍ−Ｐｏｒｏｍａａ  Ｉ，  Ｂｉｘｏ  Ｍ，  Ｂｊｏｒｎ  Ｉ，  Ｎｏｒｄｈ  ０．，  “Ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ  ｔｏ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｄｒｕｇ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，”  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎａｅｃｏｌ  ２０００  Ｄｅｃ；  ２１（４）：  ２０５−１１。
【０１０２】
固定用量として製剤する場合、上記のような組合せ製品は、本発明の化合物を以下に記載する範囲の用量で使用し、他方の医薬的に活性な薬剤をその認可されている用量範囲で使用する。あるいは、組合せ製剤が適切でない場合は、本発明化合物は、既知の医薬的に活性な薬剤と順次に使用することもできる。
【０１０３】
本発明化合物に関連して、用語「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」及びその変形（例えば、化合物を「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」）は、治療を必要とする動物の組織に本発明化合物又は本発明化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明化合物又はそのプロドラッグを１種以上の別の活性薬剤（例えば、ビスホスホネートなど）と組み合わせて提供する場合、「投与」及びその変形は、それぞれ、本発明化合物又はそのプロドラッグと別の薬剤を、同時に導入すること及び順次に導入することを包含するものと理解される。本発明は、その範囲内に、本発明化合物のプロドラッグを包含する。一般に、そのようなプロドラッグは、必要とされる化合物に生体内で容易に変換可能な、本発明化合物の機能的誘導体である。従って、本発明の治療方法において、用語「投与する」は、上記した様々な状態を、具体的に開示されている化合物で治療すること、又は、具体的に開示されてはいないが、患者に投与された後に生体内で特定の化合物に変換される化合物で治療することを包含する。適切なプロドラッグ誘導体を選択し調製するための慣習的な手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”  ｅｄ．  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  １９８５  に記載されている。前記文献の全内容は、参照により本明細書に組み入れる。これらの化合物の代謝物には、本発明化合物を生物学的な環境に導入した時に生成される活性化合物種が含まれる。
【０１０４】
本発明は、さらに、製薬上許容される担体若しくは稀釈剤と一緒に、又は、製薬上許容される担体若しくは稀釈剤なしで、治療有効量の本発明化合物を投与することを含む、骨粗鬆症又は別の骨疾患の治療において有用な医薬組成物も包含する。本発明の適切な組成物としては、本発明化合物と製薬上許容される担体（例えば、生理食塩水）を含む、例えばｐＨが７．４である水溶液などがある。前記水溶液は、患者の血流中に、例えば、局所的なボーラス注射によって導入し得る。
【０１０５】
本発明化合物をヒト患者に投与する場合、投与量は、一般に、患者個人個人の年齢、体重及び反応や、さらに、患者の症状の重症度に応じて変わるが、１日当たりの投与量は、通常、処方する医師が決定する。
【０１０６】
一適用例においては、適切な量の化合物を治療を受けている哺乳動物に投与する。適応症に対して用いる場合、本発明による経口での投与量は、１日当たり体重１ｋｇ当たりのｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）で表して、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、好ましくは、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。経口投与する場合、本発明の組成物は、治療しようとする患者の症状に合わせて投与量を調節するために、好ましくは、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、２．５ｍｇ、５．０ｍｇ、１０．０ｍｇ、１５．０ｍｇ、２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、１００ｍｇ及び５００ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で提供する。薬剤は、典型的には、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有し、好ましくは、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する。静脈内投与では、最も好ましい投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／分〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分であり、一定の速度で注入する。有利には、本発明化合物は、単一の一日用量で投与し得るか、又は、一日の総用量を、一日当たり２回、３回又は４回の分割された用量で投与し得る。さらに、本発明の好ましい化合物は、適切な鼻腔内用のビヒクルを局所的に用いて鼻腔内形態で投与することができるか、又は、当業者にはよく知られている経皮用皮膚パッチの形態を用いて経皮的なルートで投与することができる。経皮送達システムの形態で投与するためには、上記用量は、当然のことながら、投与計画を通して、間欠的に投与するよりは、むしろ、連続的に投与する。
【０１０７】
本発明化合物は、エストロゲンが介在する状態を治療するのに有用な別の薬剤と組み合わせて使用することができる。そのような組合せの個々の成分は、治療の期間中の異なった時期に別々に投与することもできるし、又は、分割されているか若しくは単一の組合せ形態で同時に投与することもできる。従って、本発明は、同時処理と交互処理の上記のような全ての投与計画を包含するものと理解されるべきであり、用語「投与する」は、それに応じて解釈されるべきである。本発明化合物と、カテプシンが介在する状態の治療に有用な別の薬剤との組合せの範囲には、基本的に、エストロゲンの機能に関連する疾患を治療するのに有用な任意の医薬組成物との任意の組合せが包含されることは理解されるであろう。
【０１０８】
従って、本発明の範囲には、本明細書において特許請求されている化合物を、有機ビスホスホネート；カテプシンＫ阻害薬；エストロゲン；エストロゲン受容体モジュレーター；アンドロゲン受容体モジュレーター；破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害薬；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬；インテグリン受容体拮抗薬；骨芽細胞同化薬；カルシトニン；ビタミンＤ；合成ビタミンＤ類似体；選択的セロトニン再取り込み阻害薬；並びに、それらの製薬上許容される塩及びそれらの混合物から選択される第二の薬剤と組み合わせて使用することが包含される。
【０１０９】
本発明の上記態様及び他の態様は、本明細書に含まれている教示から明らかであろう。
【０１１０】
定義
本明細書で使用する場合、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含有する生成物を包含すると共に、特定の量の特定の成分の組合せから直接的に又は間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図されている。
【０１１１】
本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師又は別の臨床医によって求められる、組織、系統、動物又はヒトにおける生物学的又は治療的な応答を引き出す活性化合物又は医薬剤の量を意味する。
【０１１２】
本明細書で使用する場合、疾患の「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ又はｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」には：当該疾患を予防すること、即ち、当該疾患に対してさらされ得るか又は罹患しやすくされ得るがまだ当該疾患の症状を経験していないか又は示していない哺乳動物において、当該疾患の臨床症状を発現させないこと；当該疾患を抑制すること、即ち、当該疾患又はその臨床症状の発現を阻止するか又は低減すること；又は、当該疾患を軽減すること、即ち、当該疾患又はその臨床症状を寛解することが包含される。
【０１１３】
本明細書で使用する場合、用語「骨吸収」は、破骨細胞が骨を破壊するプロセスを意味する。
【０１１４】
用語「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖の非環式飽和炭化水素から１個の水素原子を概念的に除去することにより得られる１価の置換基、即ち、−ＣＨ３，  −ＣＨ２ＣＨ３，  −ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，  −ＣＨ（ＣＨ３）２，  −ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，  −ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，  −Ｃ（ＣＨ３）３  などを意味する。
【０１１５】
用語「アシル」は、直鎖又は分枝鎖の非環式飽和アルデヒドからアルデヒド水素原子を概念的に除去することにより得られる１価の置換基、即ち、−Ｃ（Ｏ）Ｈ，  −Ｃ（Ｏ）ＣＨ３，  −Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３，  −Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，  −Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２，  −Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，  −Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，  −Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３  などを意味する。
【０１１６】
用語「ハロ」は、ヨード、ブロモ、クロロ及びフルオロを包含する。
【０１１７】
用語「オキシ」は、酸素（Ｏ）原子を意味する。用語「チオ」は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。用語「オキソ」は、＝Ｏを意味する。用語「オキシイミノ」は、＝Ｎ−Ｏ基を意味する。
【０１１８】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド誘導体及び保護されている誘導体も包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が酸化され得る窒素原子を含んでいる場合、当該窒素原子は、当技術分野でよく知られている方法で、Ｎ−オキシドに変換することができる。さらに、式（Ｉ）の化合物が、ヒドロキシ、カルボキシ、チオール又は窒素を含有する任意の基などの基を含む場合、これらの基は、適切な保護基で保護することができる。適切な保護基の包括的なリストは、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．  １９８１  中に見いだすことができる。前記文献の全内容は、参照により本明細書に組み入れる。式（Ｉ）の化合物の保護されている誘導体は、当技術分野でよく知られている方法で調製することができる。
【０１１９】
上記アルキル置換基は、特に別段の定義がなされていない限り、置換されていても置換されていなくてもよい。例えば、Ｃ１−６アルキルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ又はヘテロシクリル（例えば、モルホリニル及びピペリジニルなど）から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。二置換されているアルキルの場合で、例えば、前記置換基がオキソとＯＨであれば、以下のものが当該定義に包含される：−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３，  −（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ，  −ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）  など。
【０１２０】
本発明の化合物において、アルキル基は、１個以上の水素原子を非水素基で置き換えることによりさらに置換することができる。前記非水素基としては、限定するものではないが、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、シアノ及びカルバモイルなどを挙げることができる。
【０１２１】
用語「置換されている（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、指定されている置換基による複合的な置換を包含するものである。複数の置換基部分が開示されているか又は特許請求されている場合、置換される化合物は、１個以上の開示されている置換基部分又は特許請求されている置換基部分によって、それぞれ独立して単独又は複数で置換されることができる。それぞれ独立に置換されるとは、その（２個以上の）置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
【０１２２】
本発明化合物は、（Ｅ．Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ及びＳ．Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９４，  ｐｐ．  １１１９−１１９０に記載されているように）不斉中心、キラル軸及びキラル面を有し得、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。全ての可能な異性体及び異性体混合物（光学異性体を包含する）は、本発明に包含される。さらに、本明細書に開示されている化合物は、互変異性体として存在する場合があり、たとえ互変異性体構造の一方のみが記載されていたとしても、互変異性体の両方の形態が本発明の範囲に包含されることが意図されている。例えば、以下の化合物Ａに対する任意のクレームは互変異性体構造Ｂを包含し、逆に、化合物Ｂに対する任意のクレームは互変異性体構造Ａを包含し、さらに、それらの混合物も包含することは理解される。
【０１２３】
【化６】
2004530684.tif 000009
【０１２４】
いずれかの構成成分に、いずれかの可変構造（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３など）が２回以上現れる場合、各存在におけるその定義は、他の全ての存在から独立している。さらに、置換基及び可変構造の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が生じる場合にのみ許される。置換基から環系の中に引かれている線は、示されている化学結合が置換可能な任意の環炭素原子において結合し得ることを意味している。環系が多環式である場合、当該化学結合が、近い方の環の適切な原子のいずれかにおいてのみ結合することが意図されている。
【０１２５】
容易に入手可能な出発物質から当技術分野で公知の技術及び以下に記載されている方法によって容易に合成可能な化学的に安定な化合物が提供されるように、当業者が本発明化合物の置換基及び置換パターンを選択することができることは理解される。ある置換基自体が２個以上の基で置換されている場合、これらの複数の基は、安定な構造が得られる限り、同一の炭素上に存在することもできるし、異なった炭素上に存在することもできることは理解される。「１個以上の置換基で場合により置換されている（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｏｎｅ  ｏｒ  ｍｏｒｅ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔｓ）」という表現は、「少なくとも１個の置換基で場合により置換されている（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」という表現と同等であるものと解釈されるべきである。何れの場合においても、好ましい実施態様にける置換基の数は、０〜３個である。
【０１２６】
本明細書の開示全体で使用されている標準的な命名法に従い、示されている側鎖の末端部分が最初に記載され、それに続いて、結合点に対して隣接する官能基が記載されている。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は、
【０１２７】
【化７】
2004530684.tif 000010
と同等である。
【０１２８】
本発明化合物の選択に際して、様々な置換基、即ち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＸは、化学構造上の結合についてよく知られている法則に基づいて選択すべきであることを当業者は認識するであろう。
【０１２９】
本発明の代表的な化合物は、典型的には、αエストロゲン受容体及び／又はβエストロゲン受容体に対して、１マイクロモル以下の濃度での親和性を示す。従って、本発明化合物は、エストロゲンの機能に関連する疾患を患っている哺乳動物を治療する上で有用である。
【０１３０】
本発明化合物は、ラセミ形態又は個々のエナンチオマーとして利用可能である。便宜上、幾つかの構造は単一のエナンチオマーとして写実的に表されているが、特に示されていない限り、ラセミ形態とエナンチオマー的に純粋な形態の両方を包含することが意図されている。本発明化合物に対してシス及びトランスの立体化学が示されている場合、当該立体化学は、特別に規定されていない限り、相対的なものとして解釈されるべきでる。例えば、（＋）又は（−）と表示されている場合は、示されている化合物が記載されているような絶体立体化学を有していることを表していると解釈されるべきである。
【０１３１】
ラセミ混合物は、多くの慣習的な方法の何れかを用いて個々のエナンチオマーに分離することができる。そのような方法としては、限定するものではないが、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤による誘導体化とそれに続くクロマトグラフィー又は結晶化による分離、及び、ジアステレオマー塩の分別結晶などがある。さらに、プロキラルな中間体アニオンのエナンチオマー的プロトン付加などの、脱ラセミ化法も用いることができる。
【０１３２】
本発明化合物は、エストロゲンが介在する状態を治療するのに有用な別の薬剤と組み合わせて用いることができる。そのような組合せの個々の成分は、治療の過程における異なった時期に別々に投与することもできるし、又は、分離している組合せ形態若しくは単一の組合せ形態で同時に投与することもできる。従って、本発明は、同時処理又は交互処理の上記のような全ての投与方式を包含するものと理解されるべきであり、用語「投与する」は、それに応じて解釈されるべきである。本発明化合物とエストロゲンが介在する状態を治療するのに有用な別の薬剤との組み合わせの範囲には、基本的に、エストロゲンの機能に関連する疾患を治療するのに有用な任意の医薬組成物との任意の組合せが包含されることは理解されるであろう。
【０１３３】
本発明化合物の製薬上許容される塩には、無機酸又は有機酸から形成された本発明化合物の慣習的な非毒性塩が包含される。例えば、慣習的な非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸などの無機酸から誘導される塩、並びに、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸及びトリフルオロ酢酸などの有機酸から調製される塩などがある。上記した製薬上許容される塩と別の一般的な製薬上許容される塩の調製に関しては、Ｂｅｒｇらによってさらに充分に記述されている（“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  １９７７：  ６６：  １−１９）。前記文献は、参照により本明細書に組み入れる。本発明化合物の製薬上許容される塩は、塩基性部分又は酸性部分を含む本発明化合物から慣習的な化学的方法によって合成することができる。一般に、塩基性の本発明化合物の上記塩は、イオン交換クロマトグラフィーによって調製するか、あるいは、適切な溶媒又は溶媒の様々な組合せの中で、本発明化合物の遊離塩基を化学量論的量又は過剰量の所望の塩を形成する無機酸又は有機酸と反応させることにより調製する。同様に、酸性の本発明化合物の上記塩は、適切な無機塩基又は有機塩基と反応させることにより形成させる。
【０１３４】
本発明の新規化合物は、以下に示してある一般的な反応図式に従い、適切な材料を用いて調製することができ、さらに、以下の特定の実施例によって例証されている。しかしながら、実施例において例示されている化合物は、本発明とみなされる唯一の化合物種を形成するものと解釈されるべきではない。当業者は、以下に示してある調製方法の条件及びプロセスの既知の変形態様を用いてこれら化合物を調製できることを容易に理解するであろう。全ての温度は、特に断りのない限り、摂氏（℃）である。
【実施例】
【０１３５】
実施例１
【０１３６】
【化８】
2004530684.tif 000011
【０１３７】
２−フェニル−５−ヒドロキシ−１’，３’−ジヒドロ−スピロ［１Ｈ−インデン−１，２’−［２Ｈ］インデン］
ステップ１：  炭酸カリウム（０．８６ｇ，  ６．２５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のアニシンジオン（１．２６ｇ，  ５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた暗赤色混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のα−ブロモ−フェニル酢酸メチル（１．５０ｇ，  ６．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を５０℃で１５分間撹拌し（色が、暗赤色から薄いオレンジ色に変化）、次いで、半飽和水性塩化アンモニウム（２５０ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）の間で分配させた。水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を一緒にして脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させてオレンジ色の油状物とした。粗生成物をヘキサン／酢酸エチルから再結晶させることにより精製して、生成物を白色の結晶質固体として得た（ｍｐ  １５８〜１５８．５℃）。
【０１３８】
ステップ２：  氷酢酸（２ｍＬ）を、１００ｍＬの酢酸エチル：エタノール（１：１）中のステップ１の生成物（１．７０ｇ，  ４．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、２０％水酸化パラジウム／炭素（２００ｍｇ）を添加した。２度反応容器からガスを抜いて窒素ガスで満たした後、２度反応容器からガスを抜いて水素ガスで満たし、水素ガス（バルーン）の雰囲気下、６８時間撹拌した。得られた反応混合物を、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）で稀釈し、セライト（登録商標）で濾過した。セライト（登録商標）を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回洗浄し、濾液を一緒にして蒸発させて、オフホワイトの泡状物とした。この物質をヘキサン／酢酸エチルから再結晶させて、生成物を白色の結晶質固体として得た（ｍｐ  １３９〜１４０．５℃）。
【０１３９】
ステップ３：  五塩化リン（０．２５ｇ，  １．２ｍｍｏｌ）を等量づつ２回に分けて、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のステップ２の生成物（０．３５８ｇ，  １．０ｍｍｏｌ）の冷溶液（氷浴）に添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、−２０℃まで冷却した。塩化アルミニウム（０．１６７ｇ，  １．２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られたオレンジ色の溶液を−２０℃で１時間撹拌した（色が、赤煉瓦色へと変化）。得られた混合物を、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）で稀釈し（色が、元のオレンジ色に変化）、次いで、水（５０ｍＬ）を加えた（色が、淡黄色に変化）。有機層を５％水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した後、続いて、飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて黄色の固体とした。得られた粗ケトンを１２ｍＬのテトラヒドロフラン：メタノール（１：１）に溶解させた後、氷浴中で冷却しながら、ホウ水素化ナトリウム（０．１８９ｇ，  ５ｍｍｏｌ）を少量ずつゆっくりと加えた（注意：激しい反応、ガス発生）。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ホウ水素化ナトリウム（０．０９０ｇ，  ２．５ｍｍｏｌ）をさらに添加した。室温でさらに３０分間経過した後、反応混合物を、酢酸エチル（７５ｍＬ）と半飽和水性塩化アンモニウム（７５ｍＬ）の間で分配させた。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて油状物とした。得られた粗アルコールをベンゼン（２０ｍＬ）に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０９５ｇ，  ０．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）で稀釈し、５％水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、蒸発させてクリーム色の固体とした。得られた物質を、ヘキサン：アセトン（９９：１）で溶離させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した後、ヘキサン：ジクロロメタン（４：１）で溶離させるシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーでさらに精製して、生成物を淡黄色の固体として得た。
【０１４０】
ステップ４：  三臭化ホウ素（ジクロロメタン中のＢＢｒ３の１．０Ｍ溶液０．２０８ｍＬ，  ０．２１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のステップ３の生成物（０．０４５ｇ，  ０．１４ｍｍｏｌ）の冷溶液（氷浴）に添加した。氷浴を除去し、得られた暗褐色の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷中で冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）と５％水性ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）の急速撹拌混合物に滴下して加えた。水層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、有機層を一緒にして脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて黄色の油状物とした。得られた粗フェノールを、ヘキサン：アセトン（９：１）で溶離させるシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製して、２−フェニル−５−ヒドロキシ−１’，３’−ジヒドロ−スピロ［１Ｈ−インデン−１，２’−［２Ｈ］インデン］を白色の非晶質固体として得た。
【０１４１】
【化９】
2004530684.tif 000012
【０１４２】
実施例２
【０１４３】
【化１０】
2004530684.tif 000013
【０１４４】
２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１’，３’−ジヒドロ−スピロ［１Ｈ−インデン−１，２’−［２Ｈ］インデン］
ステップ１：  炭酸カリウム（１．３８ｇ，  １０ｍｍｏｌ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）中のアニシンジオン（２．０２ｇ，  ８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた暗赤色の混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のα−ブロモ−４−メトキシ−フェニル酢酸メチル（２．５９ｇ，  １０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を５０℃で１５分間撹拌した後、半飽和水性塩化アンモニウム（４００ｍＬ）と酢酸エチル（２５０ｍＬ）の間で分配させた。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を一緒にして脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させてオレンジ色の油状物とした。得られた粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶離させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、生成物を薄いオレンジ色の固体として得た。
【０１４５】
ステップ２：  氷酢酸（２ｍＬ）を、１００ｍＬの酢酸エチル：エタノール（１：１）中のステップ１の生成物（３．４４ｇ，  ８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、２０％水酸化パラジウム／炭素（３４４ｍｇ）を添加した。２度反応容器からガスを抜いて窒素ガスで満たした後、２度反応容器からガスを抜いて水素ガスで満たし、水素ガス（バルーン）の雰囲気下、２２．５時間撹拌した。得られた反応混合物を、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）で稀釈し、セライト（登録商標）で濾過した。セライト（登録商標）を酢酸エチル（２５ｍＬ）で２回洗浄し、濾液を一緒にして蒸発させてオフホワイトの泡状物とした。この物質を、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）中の１％ギ酸で溶離させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、生成物を白色の泡状物として得た。
【０１４６】
ステップ３：  五塩化リン（０．２５ｇ，  １．２ｍｍｏｌ）を等量づつ２回に分けて、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のステップ２の生成物（０．３８８５ｇ，  １．０ｍｍｏｌ）の冷溶液（氷浴）に添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、ジクロロメタン（９０ｍＬ）を添加して稀釈し、−２０℃まで冷却した。塩化アルミニウム（０．１６７ｇ，  １．２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた暗黄色の溶液を−２０℃で１時間撹拌した後、温度を０℃まで上昇させ、反応混合物を０℃で７５分間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し（色が、赤色に変化した後、無色に変化）、続いて、クロロホルム（２５ｍＬ）を添加した。有機層を５％水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した後、続いて、飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、脱水し（ＭｇＳＯ４／Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、蒸発させて淡黄色の固体とした。得られた粗ケトンを、２０ｍＬのテトラヒドロフラン：メタノール（１：１）に溶解させ、次いで、氷浴中で冷却しながら、ホウ水素化ナトリウム（０．１８９ｇ，  ５ｍｍｏｌ）を少量ずつゆっくりと加えた（注意：激しい反応、ガス発生）。得られた混合物を室温で７５分間撹拌し、次いで、ホウ水素化ナトリウム（０．０９０ｇ，  ２．５ｍｍｏｌ）をさらに添加した。室温でさらに７５分間経過した後、反応混合物を、酢酸エチル（７５ｍＬ）と半飽和水性塩化アンモニウム（７５ｍＬ）の間で分配させた。水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、有機層を一緒にして飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて淡黄色の固体とした。得られた粗アルコールをトルエンから蒸発させることにより乾燥させた後、ベンゼン（２０ｍＬ）に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０９５ｇ，  ０．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（６０ｍＬ）で稀釈し、５％水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４／Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、蒸発させて鮮黄色の固体とした。得られた物質を、ヘキサン：酢酸エチル（９７：３）で溶離させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した後、ヘキサン：ベンゼン（１：１）で溶離させるシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーでさらに精製して、純粋な生成物を淡黄色の固体として得た。
【０１４７】
ステップ４：  三臭化ホウ素（ジクロロメタン中のＢＢｒ３の１．０Ｍ溶液０．３７８ｍＬ，  ０．３８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のステップ３の生成物（０．０４５ｇ，  ０．１３ｍｍｏｌ）の冷溶液（氷浴）に添加した。氷浴を除去し、得られた暗紫赤色の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、濃い紫色の反応混合物を氷中で冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）と５％水性ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）の急速撹拌混合物に滴下して加えた。水層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、有機層を一緒にして脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて黄褐色の油状物とした。得られた粗フェノールを、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶離させるシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製して、２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１’，３’−ジヒドロ−スピロ［１Ｈ−インデン−１，２’−［２Ｈ］インデン］を白色の非晶質固体として得た。
【０１４８】
【化１１】
2004530684.tif 000014
【０１４９】
実施例３
【０１５０】
【化１２】
2004530684.tif 000015
【０１５１】
２−（３−ヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１’，３’−ジヒドロ−スピロ［１Ｈ−インデン−１，２’−［２Ｈ］インデン］
ステップ１：  炭酸カリウム（０．６１７ｇ，  ４．４６ｍｍｏｌ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）中のアニシンジオン（０．９０ｇ，  ３．５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた暗赤色の混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のα−ブロモ−３−メトキシ−フェニル酢酸メチル（１．１１ｇ，  ４．２８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を５０℃で２０分間撹拌した後、半飽和水性塩化アンモニウム（２００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）の間で分配させた。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を一緒にして脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させてオレンジ色の油状物とした。得られた粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶離させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、生成物を薄いオレンジ色の固体として得た。
【０１５２】
ステップ２：  氷酢酸（１ｍＬ）を、５０ｍＬの酢酸エチル：エタノール（１：１）中のステップ１の生成物（１．３４ｇ，  ３．１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、２０％水酸化パラジウム／炭素（１７５ｍｇ）を添加した。２度反応容器からガスを抜いて窒素ガスで満たした後、２度反応容器からガスを抜いて水素ガスで満たし、水素ガス（バルーン）の雰囲気下、３９時間撹拌した。得られた反応混合物を、次いで、酢酸エチル（２５ｍＬ）で稀釈し、セライト（登録商標）で濾過した。セライト（登録商標）を酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回洗浄し、濾液を一緒にして蒸発させて黄色の油状物とした。この物質を、ヘキサン／酢酸エチルから再結晶させることにより精製して、生成物を白色の固体として得た（ｍｐ  １３０〜１３１℃）。
【０１５３】
ステップ３：  五塩化リン（０．２５ｇ，  １．２ｍｍｏｌ）を等量づつ２回に分けて、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のステップ２の生成物（０．３８９ｇ，  １．０ｍｍｏｌ）の冷溶液（氷浴）に添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、ジクロロメタン（９０ｍＬ）を添加して稀釈した。塩化アルミニウム（０．１６７ｇ，  １．２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で９０分間撹拌した。次いで、水（５０ｍＬ）を添加し、続いて、クロロホルム（２５ｍＬ）を添加した。有機層を５％水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した後、続いて、飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、脱水し（ＭｇＳＯ４／Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、蒸発させて淡黄色の固体とした。得られた粗ケトンを、２０ｍＬのテトラヒドロフラン：メタノール（１：１）に溶解させ、次いで、氷浴中で冷却しながら、ホウ水素化ナトリウム（０．１９０ｇ，  ５ｍｍｏｌ）を少量ずつゆっくりと加えた（注意：激しい反応、ガス発生）。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ホウ水素化ナトリウム（０．０９０ｇ，  ２．５ｍｍｏｌ）をさらに添加した。室温でさらに１時間経過した後、反応混合物を、酢酸エチル（７５ｍＬ）と半飽和水性塩化アンモニウム（７５ｍＬ）の間で分配させた。水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、有機層を一緒にして飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて黄色の固体とした。得られた粗アルコールをベンゼン（２０ｍＬ）に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０９５ｇ，  ０．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（８０ｍＬ）で稀釈し、５％水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４／Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、蒸発させて鮮黄色の固体とした。得られた物質を、ヘキサン：酢酸エチル（９７：３）で溶離させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した後、ヘキサン：ベンゼン（１：１）で溶離させるシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーでさらに精製して、純粋な生成物を無色の油状物として得た。
【０１５４】
ステップ４：  三臭化ホウ素（ジクロロメタン中のＢＢｒ３の１．０Ｍ溶液０．１８９ｍＬ，  ０．１９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のステップ３の生成物（０．０２２ｇ，  ０．０６ｍｍｏｌ）の冷溶液（氷浴）に添加した。氷浴を除去し、得られた琥珀色の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷中で冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）と５％水性ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）の急速撹拌混合物に滴下して加えた。水層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、有機層を一緒にして脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて油状物とした。得られた粗フェノールを、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶離させるシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製して、２−（３−ヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１’，３’−ジヒドロ−スピロ［１Ｈ−インデン−１，２’−［２Ｈ］インデン］を白色の非晶質固体として得た。
【０１５５】
【化１３】
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【０１５６】
実施例４
【０１５７】
【化１４】
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【０１５８】
２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−５−ヒドロキシ−１’，３’−ジヒドロ−スピロ［１Ｈ−インデン−１，２’−［２Ｈ］インデン］
ステップ１：  五塩化リン（０．２５ｇ，  １．２ｍｍｏｌ）を等量づつ２回に分けて、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例２のステップ２の生成物（０．３８９ｇ，  １．０ｍｍｏｌ）の冷溶液（氷浴）に添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、ジクロロメタン（９０ｍＬ）を添加して稀釈した。塩化アルミニウム（０．１６７ｇ，  １．２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で７５分間撹拌した（色が、赤−オレンジ色に変化）。水（５０ｍＬ）を添加し、続いて、クロロホルム（２５ｍＬ）を添加した。有機層を５％水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した後、続いて、飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、脱水し（ＭｇＳＯ４／Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、蒸発させて黄色の固体とした。得られた粗ケトンを、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させた。塩化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中３Ｍ溶液１．６７ｍＬ，  ５ｍｍｏｌ）を添加した（反応には穏やかな発熱を伴う）。得られた溶液を室温で９０分間撹拌し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）と半飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）の間で分配させた。水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、有機層を一緒にして飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、オレンジ色の固体とした。得られた粗第三級アルコールをベンゼン（２０ｍＬ）に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０９５ｇ，  ０．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２．５時間撹拌した後、酢酸エチル（６０ｍＬ）で稀釈し、５％水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４／Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、蒸発させてオレンジ−褐色の固体とした。得られた物質を、ヘキサン：酢酸エチル（９７：３）で溶離させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した後、ヘキサン：ベンゼン（１：１）で溶離させるシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーでさらに精製して、純粋な生成物を淡黄色の固体として得た。
【０１５９】
ステップ２：  三臭化ホウ素（ジクロロメタン中のＢＢｒ３の１．０Ｍ溶液０．１７１ｍＬ，  ０．１７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のステップ１の生成物（０．０２１ｇ，  ０．０５７ｍｍｏｌ）の冷溶液（氷浴）に添加した。氷浴を除去し、得られた暗褐色の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、深い紫色の反応混合物を氷中で冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）と５％水性ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）の急速撹拌混合物に滴下して加えた。水層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、有機層を一緒にして脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて黄色の油状物とした。得られた粗フェノールを、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶離させるシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製して、２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−５−ヒドロキシ−１’，３’−ジヒドロ−スピロ［１Ｈ−インデン−１，２’−［２Ｈ］インデン］を白色の非晶質固体として得た。
【０１６０】
【化１５】
2004530684.tif 000018
【０１６１】
実施例５
【０１６２】
【化１６】
2004530684.tif 000019
2004530684.tif 000020
【０１６３】
２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキシ−５’−（２−ピペリジニルエトキシ）−１’，３’−ジヒドロ−スピロ［１Ｈ−インデン−１，２’−［２Ｈ］インデン］
ステップ１：  重炭酸ナトリウム（０．５２１ｇ，  ６．２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の２−（４−メトキシフェニル）−５−メトキシ−インダン−１，３−ジオン（１．５９ｇ，  ５．６４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、ナトリウムチオメトキシド（１．５８ｇ，  ２２．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、アルゴンガス雰囲気下、１３５℃で２１時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、０．５Ｎ塩酸（５００ｍＬ）と酢酸エチル（２５０ｍＬ）の間で分配させた。有機層を、水（１００ｍＬ）で２回洗浄した後、続いて、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させてオレンジ色の油状物（２．１３ｇ）とした。得られた粗フェノールを、ジクロロメタン：メタノール（９７．５：２．５）で溶離させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−インデン−１，３（２Ｈ）−ジオンを薄いオレンジ色の非晶質固体として得た。
【０１６４】
ステップ２：  重炭酸ナトリウム（０．３２７ｇ，  ３．９ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のステップ１の生成物（０．８７ｇ，  ３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を室温で５分間撹拌し、次いで、無水ジメチルホルムアミド（１．２５ｍＬ）中のα−ブロモ−４−メトキシフェニル酢酸メチル（０．８８３ｇ，  ３．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウム（０．０３５ｇ，  ０．４ｍｍｏｌ）とα−ブロモ−４−メトキシフェニル酢酸メチル（０．０７５ｇ，  ０．３ｍｍｏｌ；  ０．５ｍＬのジメチルホルムアミド中の溶液）をさらに加えた。得られた反応混合物を室温でさらに１時間撹拌し、次いで、粉末状の炭酸カリウム（０．５３９ｇ，  ３．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、無水ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のＮ−クロロアセチルピペリジン（０．５７８ｇ，  ３．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を５５〜６０℃で３時間撹拌した後、室温まで冷却し、水（３００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）の間で分配させた。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄した後、続いて、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて淡黄色の固体とした。得られた粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール（９８．５：１．５）で溶離させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物をオフホワイトの非晶質固体として得た。
【０１６５】
ステップ３：  氷酢酸（５ｍＬ）を、１：１の酢酸エチル：エタノール（１００ｍＬ）中のステップ２の生成物（１．５０ｇ，  ２．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を活性炭で処理し、セライト（登録商標）で濾過した（セライト（登録商標）を１：１の酢酸エチル：エタノール（２５ｍＬ）で洗浄した）。濾液に氷酢酸（２ｍＬ）を添加し、次いで、２０％水酸化パラジウム／炭素（０．５００ｇ）を添加した。反応容器からガスを抜いて窒素で満たし、次いで、反応容器からガスを抜いて水素で満たし、反応混合物を水素雰囲気（バルーン）下で１０８時間撹拌した（触媒（０．２５０ｇ）を２度追加した（１７時間後及び３９時間後））。得られた反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し（セライト（登録商標）を酢酸エチルで洗浄した）、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をトルエンに溶解させ、蒸発させて（２回）、黄色の油状物を得た。得られた粗生成物を、ヘキサン：アセトン（６：４）中の１％ギ酸で溶離させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を白色の固体として得た。
【０１６６】
ステップ４：  五塩化リン（０．１６５ｇ，  ０．７９ｍｍｏｌ）を、２回に分けて、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のステップ３の生成物（０．３５ｇ，  ０．６６ｍｍｏｌ）の冷溶液（０℃）に添加した。得られた溶液を０℃で９０分間撹拌し、次いで、五塩化リン（０．２５ｇ，  ０．１２ｍｍｏｌ）をさらに加えた。得られた溶液を０℃でさらに３０分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（９０ｍＬ）で稀釈した。塩化アルミニウム（０．１２７ｇ，  ０．９６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で９０分間撹拌した。次いで、冷浴を除去し、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物のＴＬＣ分析により反応が殆ど起こっていないことが示されたので、反応混合物を再度０℃まで冷却し、塩化アルミニウム（０．１００ｇ，  ０．７６ｍｍｏｌ）をさらに添加した。冷浴を再度除去し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した（ＴＬＣにより反応が完結したことが示された）。反応混合物を氷浴中で冷却しながら、水（１００ｍＬ）とクロロホルム（５０ｍＬ）を添加した。有機層を、５％水性重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄した後、続いて、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、脱水し（ＭｇＳＯ４／Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、蒸発させて油状物とした。得られた粗生成物を、ヘキサン：アセトン（３：１）で溶離させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、純粋な生成物を白色の固体として得た。
【０１６７】
ステップ５：  ホウ水素化ナトリウム（０．０３０ｇ，  ０．７８ｍｍｏｌ）を２回に分けて、１：１のテトラヒドロフラン：メタノール（４ｍＬ）中のステップ４の生成物（０．０８０ｇ，  ０．１５６ｍｍｏｌ）の冷溶液（０℃）に添加した。冷浴を除去し、得られた溶液を室温で７５分間撹拌した。ホウ水素化ナトリウム（０．０１５ｇ，  ０．３９ｍｍｏｌ）をさらに添加し、得られた反応混合物を室温でさらに４５分間撹拌した。次いで、反応混合物を、酢酸エチル（２５ｍＬ）とｐＨ６の緩衝水溶液（２５ｍＬ）の間で分配させた。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にして、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて油状物とした。得られた中間体アルコールをトルエン溶液から２度蒸発させ、次いで、無水ベンゼン（１０ｍＬ）に溶解させた。ｐ−トルエンスルホン酸（０．０１０ｇ，  ０．０５２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を８０℃で１．７５時間撹拌した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で稀釈し、５％水性重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄した後、続いて、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させてオレンジ色の油状物とした。得られた粗生成物を、ヘキサン：アセトン（７：３）で溶離させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を薄いオレンジ色の油状物として得た。
【０１６８】
ステップ６：  水素化アルミニウムリチウム（０．００６ｇ，  ０．１６ｍｍｏｌ）を、無水エーテル（３ｍＬ）中のステップ５の生成物（０．０４０ｇ，  ０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を３０〜３５℃で２．２５時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（２５ｍＬ）と０．５Ｎ水性水酸化ナトリウム（１５ｍＬ）の間で分配させた。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、有機層を一緒にして脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて薄いオレンジ色の油状物とした。得られた粗生成物は、さらに精製することなく次のステップで使用するのに充分なほど純粋であった。
【０１６９】
ステップ７：  三臭化ホウ素（ジクロロメタン中の１Ｍ溶液０．１５６ｍＬ，  ０．１５６ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中のステップ６の生成物（０．０２５ｇ，  ０．０５２ｍｍｏｌ）の冷溶液（０℃）に添加した。冷浴を除去し、得られた溶液を室温で９０分間撹拌した。得られた反応混合物を、次いで、５％水性重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）と酢酸エチル（２５ｍＬ）の急速撹拌冷混合液（０℃）に滴下して加えた。層を分離した後、０．５Ｎ水性水酸化ナトリウムを添加することにより水層のｐＨを約９．５に調節し、次いで、水層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にして脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて黄色の固体とした。得られた粗生成物を、ヘキサン：アセトン（１：１）中の１％トリエチルアミンで溶離させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキシ−５’−（２−ピペリジニルエトキシ）−１’，３’−ジヒドロ−スピロ［１Ｈ−インデン−１，２’−［２Ｈ］インデン］（０．００３ｇ）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
【０１７０】
【化１７】
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【０１７１】
実施例６
【０１７２】
【化１８】
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【０１７３】
２−フェニル−１’，３’−ジヒドロ−スピロ［１Ｈ−インデン−１，２’−［２Ｈ］インデン］
ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド（０．１９６ｇ，  １ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−フェニルインデン（０．２００ｇ，  １．０４ｍｍｏｌ）とα，α’−ジブロモキシレン（０．２８９ｇ，  １．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、５０％水性水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水の間で分配させた。有機層を、水、０．１Ｎ塩酸、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、次いで、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて黄色の固体とした。得られたそ生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（９８：２）で溶離させるシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製して、２−フェニル−１’，３’−ジヒドロ−スピロ［１Ｈ−インデン−１，２’−［２Ｈ］インデン］（０．０４８ｇ）を白色の非晶質固体として得た。
【０１７４】
【化１９】
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【０１７５】
実施例７
【０１７６】
【化２０】
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【０１７７】
２−（３−ヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１’，３’−ジヒドロ−スピロ［１Ｈ−インデン−１，２’−［２Ｈ］インデン］（Ａ）及び２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシ−１’，３’−ジヒドロ−スピロ［１Ｈ−インデン−１，２’−［２Ｈ］インデン］（Ｂ）
ステップ１：  水素化アルミニウムリチウム（１．６８ｇ，  ４４．３ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（６８ｍＬ）中の２−（３−メトキシフェニル）−５−メトキシ−インダン−１−オン（４．０ｇ，  １４．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を、室温で週末を通して撹拌した。得られた反応混合物を氷浴中で冷却しながら、水（５．１ｍＬ）、１５％水性水酸化ナトリウム（５．１ｍＬ）及び水（１．７ｍＬ）を順次加えた。得られた混合物を超音波処理し、濾過した。濾液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて油状物とした。得られた粗生成物は、さらに精製することなく次のステップで使用するのに充分なほど純粋であった。
【０１７８】
ステップ２：  ステップ１で得た粗生成物（３．９８ｇ，  １４．７ｍｍｏｌ）を無水ベンゼン（１００ｍＬ）に溶解させ、次いで、ｐ−トルエンスルホン酸（１．４ｇ，  ７．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３．５時間還流し、次いで、減圧下に濃縮した。残渣を、酢酸エチルと水の間で分配させた。有機層を飽和水性重炭酸ナトリウムで２回洗浄し、次いで、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて油状物とした。得られた粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（６：１）で溶離させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、純粋な生成物をオレフィン位置異性体混合物として得た。
【０１７９】
ステップ３：  ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド（０．３４６ｇ，  １．８３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中のステップ２の生成物として得たオレフィン異性体混合物（０．４０ｇ，  １．５９ｍｍｏｌ）とα，α’−ジブロモキシレン（０．４４ｇ，  １．６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、５０％水性水酸化ナトリウム（１６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５０℃で週末を通して撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配させた。有機層を、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、次いで、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて黄色の固体とした。得られた粗生成物を、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製して、生成物を位置異性体混合物として得た。
【０１８０】
ステップ４：  ステップ３の生成物として得られた位置異性体混合物（０．１７５ｇ，  ０．４９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）に溶解させた。ナトリウムチオメトキシド（０．９５ｇ，  １３．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をアルゴン雰囲気下１００℃で１３．７５時間撹拌した。次いで、ナトリウムチオメトキシドをさらに添加し、１００℃でさらに３時間撹拌を継続した。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配させた。２Ｎ塩酸を添加することにより水層のｐＨを約５．５に調節した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にして、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、次いで、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて油状物とした。得られた粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶離させるシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製して、分離された位置異性体Ａ及び位置異性体Ｂを得た。異性体Ａは、実施例３の最終生成物と同一であることが分かった。異性体Ｂは、ＮＯＥ実験により、残りの異性体であることが示された。
【０１８１】
【化２１】
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【０１８２】
実施例８
【０１８３】
【化２２】
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【０１８４】
２−フェニル−５’−ヒドロキシ−１’，３’−ジヒドロ−スピロ［１Ｈ−インデン−１，２’−［２Ｈ］インデン］
ステップ１：  ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（７．０ｍＬ，  ２６．９ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３，４−ジメチルフェノール（３．０ｇ，  ２４．６ｍｍｏｌ）とイミダゾール（３．６９ｇ，  ５４．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をエーテルと水の間で分配させた。有機層を水で２回洗浄した後、飽和水性重炭酸ナトリウムで２回洗浄し、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、次いで、炭酸カリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（９：１）で溶離させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、純粋な生成物を得た。
【０１８５】
ステップ２：  ステップ１の生成物（３．４５ｇ，  ９．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．５８ｇ，  ２０．１ｍｍｏｌ）及び２，２’−アゾビス−イソブチロニトリル（０．１０ｇ，  ０．６ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（２９ｍＬ）に溶解させた。得られた混合物を４時間還流し、次いで、５０℃まで冷却し、濾過した（固体を四塩化炭素で濯いだ）。濾液を蒸発させて黄色の固体とし、これを、ヘキサンから再結晶させて、白色の結晶質固体を得た。この物質を、ヘキサン：酢酸エチル（９：１）で溶離させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製して生成物を得た。得られた生成物は、まだ、完全に純粋ではなかったが、次のステップで使用するのには充分な純度を有していると判断した。
【０１８６】
ステップ３：  ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド（０．１２６ｇ，  ０．６８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の２−フェニルインデン（０．１１６ｇ，  ０．６ｍｍｏｌ）とステップ２の生成物として得られたジブロミド（０．３３ｇ，  ０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、５０％水性水酸化ナトリウム（６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いで、酢酸エチルと水の間で分配させた。有機層を、水で洗浄した後、続いて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。得られた粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（９：１）で溶離させるシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製して、２−フェニル−５’−ヒドロキシ−１’，３’−ジヒドロ−スピロ［１Ｈ−インデン−１，２’−［２Ｈ］インデン］を得た。
【０１８７】
【化２３】
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【０１８８】
エストロゲン受容体結合アッセイ
エストロゲン受容体リガンド結合アッセイは、トリチウム化エストラジオールと組換えにより発現したエストロゲン受容体を用いるシンチレーション近接アッセイとしてデザインする。完全長の組換えヒトＥＲ−α及びＥＲ−βタンパク質を、バキュロウイルス発現系で産生させる。ＥＲ−α又はＥＲ−β抽出物を、６ｍＭのα−モノチオールグリセロールを含むリン酸緩衝生理食塩水中で１：４００に稀釈する。稀釈された上記受容体調製物の２００μＬアリコートを、９６ウェルＦｌａｓｈｐｌａｔｅの各ウェルに加える。プレートをサランラップで覆い、４℃で一晩インキュベーションする。
【０１８９】
翌朝、１０％ウシ血清アルブミンを含むリン酸緩衝生理食塩水の２０μＬアリコートを９６ウェルプレートの各ウェルに加え、４℃で２時間インキュベーションする。次いで、２０ｍＭのトリス（ｐＨ７．２）、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０％グリセロール、５０ｍＭのＫＣｌ及び６ｍＭのα−モノチオールグリセロールを含む２００μＬの緩衝液で前記プレートを洗浄する。これらの受容体で被覆したプレートにおけるアッセイを開始するために、９６ウェルプレートの各ウェルに１７８μＬの同じ緩衝液を加える。次いで、プレートの各ウェルに、３Ｈ−エストラジオールの１０ｎＭ溶液２０μＬを加える。
【０１９０】
試験化合物を、０．０１ｎＭ〜１０００ｎＭの濃度範囲で評価する。試験化合物の原液は、１００％ＤＭＳＯ中で、上記アッセイにおいて試験するのに望ましい最終濃度の１００倍の濃度で調製すべきである。９６ウェルプレートの試験ウェル中のＤＭＳＯの量は、１％を超えてはならない。最後に、１００％ＤＭＳＯ中で調製した試験化合物の２μＬアリコートをアッセイプレートに加える。プレートを密封し、密封したプレートを３時間室温と平衡させる。９６ウェルプレートを計測するために備え付けてあるシンチレーションカウンターで上記プレートを計測する。
【０１９１】
実施例１〜実施例１１１の化合物は、エストロゲン受容体α−サブタイプに対して、ＩＣ５０＝２．８ｎｍ〜５６２５ｎｍの範囲の結合親和性を示し、エストロゲン受容体β−サブタイプに対して、ＩＣ５０＝０．６ｎｍ〜１２６ｎｍの範囲の結合親和性を示す。
【０１９２】
医薬組成物
本発明の特定の実施態様として、２５ｍｇの実施例１の化合物を充分な量の微粉砕したラクトースと配合して総量５８０ｍｇ〜５９０ｍｇとし、サイズ０の硬ゼラチンカプセルに詰める。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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