(57)【要約】【課題】【解決手段】式Ｉの化合物を調製する方法が提供される。
2004530693.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
【化１】
2004530693.tif 000077
ここで、
Ｒ１は、水素、水酸基、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２個〜６個のカルボアルコキシ、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜６個のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１個〜６個を有するモノ−アルキルアミノかジ−アルキルアミノ、炭素原子２個〜６個のアルカンアミド、または炭素原子１個〜６個のアルカンスルホンアミドであり、
Ｒ２とＲ３とＲ４とＲ６は、互いに独立に、水素、水酸基、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２個〜６個のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、炭素原子２個〜６個のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子を１個〜６個有するモノ−アルキルアミノかジ−アルキルアミノ、炭素原子２個〜６個のアルカンアミド、または炭素原子１個〜６個のアルカンスルホンアミドであり、
Ｒ５は水素または炭素原子１個〜６個のアルキルであり、
破線は任意の二重結合を表し、
ＡおよびＤは、ＡおよびＤの少なくとも１つが窒素であるという条件の下、Ｒ１で置換される炭素と、窒素とから選択され、
ＥおよびＧは、Ｒ１で置換される炭素であり、
ＺはＮまたはＣＲ６であり、
ａ）次の式２の化合物をハロゲン化する工程であって、
【化２】
2004530693.tif 000078
ここで、Ｒ’は炭素原子１個〜６個のアルキルであり、
ハロゲン化試薬と合わせて、次の式の化合物を得、
【化３】
2004530693.tif 000079
ここで、ＸはＢｒ、Ｃｌ、またはＩである
工程と、
ｂ）酸中で式３の化合物を脱アルキル化して、次の式の化合物を得る工程と、
【化４】
2004530693.tif 000080
ｃ）式４の化合物をＲ”が保護されたグリシジルエーテル
【化５】
2004530693.tif 000081
でアルキル化して（ここで、Ｒ”はベンジルまたは置換されたベンジル）、次の式の化合物を得る工程と、
【化６】
2004530693.tif 000082
ｄ）式５の化合物をパラジウム触媒または銅触媒で環化して、次の式の化合物を得る工程と、
【化７】
2004530693.tif 000083
ｅ）式６の化合物を脱ベンジル化して、次の式の化合物を得る工程と、
【化８】
2004530693.tif 000084
ｆ）式７の化合物の水酸基骨格を活性化してハロゲン基にするか、あるいはスルホン化試薬と合わせて、次の式の化合物を得る工程であって、
【化９】
2004530693.tif 000085
ここで、ＬはＢｒ、Ｃｌ、Ｉ、またはＯＲ”’（ここで、Ｒ”’はアリール−スルホニル基またはアルキル−スルホニル基である）である
工程と、
ｇ）式８の化合物を、式９の適切なアザへテロ環と、
【化１０】
2004530693.tif 000086
塩基の存在下、カップリングして、式Ｉの化合物を提供する工程であって、
【化１１】
2004530693.tif 000087
この化合物をオプションで遊離塩基またはその薬学的に許容される塩として単離する工程と
を有する方法。
【請求項２】
式Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容される塩を調製する、請求項１に係る方法であって、
【化１２】
2004530693.tif 000088
ここで、Ｒ１〜Ｒ６とＡとＤとＥとＧとＺと破線とは、請求項１で定義済みであり、
ａ）次の式２の化合物をハロゲン化する工程であって、
【化１３】
2004530693.tif 000089
ここで、Ｒ’は炭素原子１個〜６個のアルキルであり、
ハロゲン化試薬と合わせて、次の式の化合物を得、
【化１４】
2004530693.tif 000090
ここで、ＸはＢｒ、Ｃｌ、またはＩである
工程と、
ｂ）酸中で式３の化合物を脱アルキル化して、次の式の化合物を得る工程と、
【化１５】
2004530693.tif 000091
ｃ）式４の化合物をＲ”が保護されたグリシジルエーテル
【化１６】
2004530693.tif 000092
でアルキル化して（ここで、Ｒ”はベンジル、置換されたベンジル、または炭素原子１個〜６個のアルキルアルコール）、次の式の化合物を得る工程と、
【化１７】
2004530693.tif 000093
ｄ）式５ａの化合物をパラジウム触媒または銅触媒で環化して、次の式の化合物を得る工程と、
【化１８】
2004530693.tif 000094
ｅ）式６ａの化合物を脱ベンジル化して、次の式の化合物を得る工程と、
【化１９】
2004530693.tif 000095
ｆ）式７ａの化合物の水酸基骨格を、塩基の存在下、アルキル−塩化スルホニル、アリール−塩化スルホニル、アルキル無水スルホン酸、またはアリール無水スルホン酸（ａｌｋｙｌ  ｏｒ  ａｒｙｌ  ｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）で活性化して、次の式の化合物を得る工程であって、
【化２０】
2004530693.tif 000096
ここで、ＯＲ”’はアルキル−スルホン酸塩またはアリール−スルホン酸塩（ａｌｋｙｌ−  ｏｒ  ａｒｙｌ−  ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）である
工程と、
ｇ）式８ａの化合物を、式９の適切なアザへテロ環と、
【化２１】
2004530693.tif 000097
塩基の存在下、カップリングして、式Ｉａの化合物を提供する工程であって、この化合物をオプションで遊離塩基またはその薬学的に許容される塩として単離する工程と
を有する方法。
【請求項３】
式Ｉｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を調製する、請求項１に係る方法であって、
【化２２】
2004530693.tif 000098
ａ）次の式の化合物をハロゲン化する工程であって、
【化２３】
2004530693.tif 000099
ここで、Ｒ’は炭素原子１個〜６個のアルキルであり、
ハロゲン化試薬と合わせて、次の式の化合物を得、
【化２４】
2004530693.tif 000100
ここで、ＸはＢｒ、Ｃｌ、またはＩである
工程と、
ｂ）酸中で式３ａの化合物を脱アルキル化して、次の式の化合物を得る工程と、
【化２５】
2004530693.tif 000101
ｃ）式４ａの化合物をＲ”が保護されたグリシジルエーテル
【化２６】
2004530693.tif 000102
でアルキル化して（ここで、Ｒ”はベンジルまたは置換されたベンジル）、次の式の化合物を得る工程と、
【化２７】
2004530693.tif 000103
ｄ）式５ｂの化合物をパラジウム触媒または銅触媒で環化して、次の式の化合物を得る工程と、
【化２８】
2004530693.tif 000104
ｅ）式６ｂの化合物を脱ベンジル化して、次の式の化合物を得る工程と、
【化２９】
2004530693.tif 000105
ｆ）式７ｂの化合物の水酸基骨格を、塩基の存在下、アルキル塩化スルホニル、アリール塩化スルホニル、アルキル無水スルホン酸、またはアリール無水スルホン酸で活性化して、次の式の化合物を得る工程であって、
【化３０】
2004530693.tif 000106
ここで、ＯＲ’”はアルキル−スルホン酸塩またはアリール−スルホン酸塩である
工程と、
ｇ）式８ｂの化合物を、塩基の存在下、３−テトラヒドロピリジニル−インドールとカップリングして、式Ｉｂの化合物を提供する工程であって、この化合物をオプションで遊離塩基またはその薬学的に許容される塩として単離する工程と
を有する方法。
【請求項４】
請求項１に係る方法において、前記式７の化合物は、塩基の存在下、アリール塩化スルホニル、アルキル塩化スルホニル、アリール無水スルホン酸、またはアルキル無水スルホン酸により活性化する。
【請求項５】
請求項２〜請求項４の任意の１つに係る方法において、前記式７の化合物、前記式７ａの化合物、または前記式７ｂの化合物は、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル、塩化３−ニトロベンゼンスルホニル、塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（２−，３−  ｏｒ  ４−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩化２−ブロモベンゼンスルホニル、塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（２−  ｏｒ  ４−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、またはトリフルオロメタン無水スルホン酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）により活性化する。
【請求項６】
請求項５に係る方法において、前記式７の化合物、前記式７ａの化合物、または前記式７ｂの化合物は、塩化４−ブロモベンゼンスルホニルにより活性化する。
【請求項７】
請求項４〜請求項６の任意の１つに係る方法において、工程（ｆ）の前記塩基はトリエチルアミンまたはピリジン／塩化メチレン、テトラヒドロフラン、またはトルエンである。
【請求項８】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を調製する、請求項１に係る方法であって、
【化３１】
2004530693.tif 000107
ここで、Ｒ１〜Ｒ６とＡとＤとＥとＧとＺと破線とは、請求項１で定義済みであり、
ａ）次の式の化合物をハロゲン化する工程であって、
【化３２】
2004530693.tif 000108
ここで、Ｒ’は炭素原子１個〜６個のアルキルであり、
ハロゲン化試薬と合わせて、次の式の化合物を得、
【化３３】
2004530693.tif 000109
ここで、ＸはＢｒ、Ｃｌ、またはＩである
工程と、
ｂ）酸中で式３の化合物を脱アルキル化して、次の式の化合物を得る工程と、
【化３４】
2004530693.tif 000110
ｃ）式４の化合物をＲ”が保護されたグリシジルエーテル
【化３５】
2004530693.tif 000111
でアルキル化して（ここで、Ｒ”はベンジルまたは置換されたベンジル）、次の式の化合物を得る工程と、
【化３６】
2004530693.tif 000112
ｄ）式５の化合物をパラジウム触媒または銅触媒で環化して、次の式の化合物を得る工程と、
【化３７】
2004530693.tif 000113
ｅ）式６の化合物を脱ベンジル化して、次の式の化合物を得る工程と、
【化３８】
2004530693.tif 000114
ｆ）式７の化合物の水酸基骨格を活性化しハロゲン基にして、次の式の化合物を得る工程であって、
【化３９】
2004530693.tif 000115
ここで、Ｘ１はＩ、Ｂｒ、またはＣｌである
工程と、
ｇ）式１０の化合物を、式９の適切なアザへテロ環と、
【化４０】
2004530693.tif 000116
塩基の存在下、カップリングして、式Ｉの化合物を提供する工程と
を有する方法。
【請求項９】
式Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
【化４１】
2004530693.tif 000117
ここで、Ｒ１〜Ｒ６とＡとＤとＥとＧとＺと破線とは、請求項１で定義済みであり、
ａ）次の式の化合物をハロゲン化する工程であって、
【化４２】
2004530693.tif 000118
ここで、Ｒ’は炭素原子１個〜６個のアルキルであり、
ハロゲン化試薬と合わせて、次の式の化合物を得、
【化４３】
2004530693.tif 000119
ここで、ＸはＢｒ、Ｃｌ、またはＩである
工程と、
ｂ）酸中で式３の化合物を脱アルキル化して、次の式の化合物を得る工程と、
【化４４】
2004530693.tif 000120
ｃ）式４の化合物をＲ”が保護されたグリシジルエーテル
【化４５】
2004530693.tif 000121
でアルキル化して（ここで、Ｒ”はベンジルまたは置換されたベンジル）、次の式の化合物を得る工程と、
【化４６】
2004530693.tif 000122
ｄ）式５ａの化合物をパラジウム触媒または銅触媒で環化して、次の式の化合物を得る工程と、
【化４７】
2004530693.tif 000123
ｅ）式６ａの化合物を脱ベンジル化して、次の式の化合物を得る工程と、
【化４８】
2004530693.tif 000124
ｆ）式７ａの化合物の水酸基骨格を活性化しハロゲン基にして、次の式の化合物を得る工程であって、
【化４９】
2004530693.tif 000125
ここで、Ｘ１はＩ、Ｂｒ、またはＣｌである
工程と、
ｇ）式１０ａの化合物を、式９の適切なアザへテロ環と、
【化５０】
2004530693.tif 000126
塩基の存在下、カップリングして、式Ｉａの化合物を提供する工程と
を有する方法。
【請求項１０】
式Ｉｂの化合物を調製する方法であって、
【化５１】
2004530693.tif 000127
ａ）次の式の化合物をハロゲン化する工程であって、
【化５２】
2004530693.tif 000128
ここで、Ｒ’は炭素原子１個〜６個のアルキルであり、
ハロゲン化試薬と合わせて、次の式の化合物を得、
【化５３】
2004530693.tif 000129
ここで、ＸはＢｒ、Ｃｌ、またはＩである
工程と、
ｂ）酸中で式３ａの化合物を脱アルキル化して、次の式の化合物を得る工程と、
【化５４】
2004530693.tif 000130
ｃ）式４ａの化合物をＲ”が保護されたグリシジルエーテル
【化５５】
2004530693.tif 000131
でアルキル化して（ここで、Ｒ”はベンジルまたは置換されたベンジル）、次の式の化合物を得る工程と、
【化５６】
2004530693.tif 000132
ｄ）式５ｂの化合物をパラジウム触媒または銅触媒で環化して、次の式の化合物を得る工程と、
【化５７】
2004530693.tif 000133
ｅ）式６ｂの化合物を脱ベンジル化して、次の式の化合物を得る工程と、
【化５８】
2004530693.tif 000134
ｆ）式７ｂの化合物の水酸基骨格を活性化しハロゲン基にして、次の式の化合物を得る工程であって、
【化５９】
2004530693.tif 000135
ここで、Ｘ１はＩ、Ｂｒ、またはＣｌである
工程と、
ｇ）式１０ｂの化合物を、塩基の存在下、３−テトラヒドロピリジニル−インドールとカップリングして、式Ｉｂの化合物を提供する工程と
を有する方法。
【請求項１１】
請求項１および請求項８〜請求項１０の任意の１つに係る方法において、前記式７の化合物、前記式７ａの化合物、または前記式７ｂの化合物は、ハロゲン化試薬により活性化する。
【請求項１２】
請求項１および請求項８〜請求項１１の任意の１つに係る方法において、前記式７の化合物、前記式７ａの化合物、または前記式７ｂの化合物は、ハロゲン基として、三ヨウ化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  ｔｒｉｉｏｄｉｄｅ）、三臭化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  ｔｒｉｂｒｏｍｉｄｅ）、五塩化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  ｐｅｎｔａｃｈｌｏｒｉｄｅ）、または塩化チオニルにより活性化する。
【請求項１３】
請求項１〜請求項１２の任意の１つに係る方法において、工程（ｇ）の前記塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはヒューニッヒ塩基である。
【請求項１４】
請求項１〜請求項１３の任意の１つに係る方法において、前記式２の化合物または前記式２ａの化合物は、Ｎ−ハロスクシニミドによりハロゲン化する。
【請求項１５】
請求項１４に係る方法において、前記式２の化合物または前記式２ａの化合物は、アセトニトリル中でＮ−ハロスクシニミドにより処理する。
【請求項１６】
請求項１〜請求項１５の任意の１つに係る方法において、工程（ａ）の前記ハロゲン化の反応は、１０％のＮａＨＳＯ３溶液によりクエンチし、その生成物はＮａＯＨにより沈殿させる。
【請求項１７】
請求項１〜請求項１６の任意の１つに係る方法において、前記式３の化合物または前記式３ａの化合物は、ルイス酸により脱アルキル化する。
【請求項１８】
請求項１〜請求項１７の任意の１つに係る方法において、前記式３の化合物または前記式３ａの化合物は、プロトン酸により脱アルキル化する。
【請求項１９】
請求項１８に係る方法において、前記プロトン酸はＨＢｒである。
【請求項２０】
請求項１９に係る方法において、前記式３の化合物または前記式３ａの化合物は、ＨＢｒ中で約６時間〜約７時間加熱還流する。
【請求項２１】
請求項１〜請求項２０の任意の１つに係る方法において、前記式４の化合物または前記式４ａの化合物は、極性溶媒中、ベンジル−グリシジルエーテルまたは置換されたベンジル−グリシジルエーテルによりアルキル化する。
【請求項２２】
請求項２１に係る方法において、前記極性溶媒はジメチルスルホキシド、ジメチル−ホルムアミド、またはジメチルアセトアミドである。
【請求項２３】
請求項１〜請求項２２の任意の１つに係る方法において、前記式４の化合物または前記式４ａの化合物は、ベンジルグリシジルエーテル、４−ブロモベンジルグリシジルエーテル、４−クロロベンジルグリシジルエーテル、３，４−ジメトキシベンジルグリシジルエーテル、２−ニトロベンジルグリシジルエーテル、４−ニトロベンジルグリシジルエーテル、または４−メトキシ−フェニルグリシジルエーテルによりアルキル化する。
【請求項２４】
請求項１〜請求項２３の任意の１つに係る方法において、前記式４の化合物または前記式４ａの化合物の前記アルキル化は、塩基の存在下で行う。
【請求項２５】
請求項２４に係る方法において、前記塩基は、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムである。
【請求項２６】
請求項１〜請求項２５の任意の１つに係る方法において、前記式５の化合物または前記式５ａの化合物は、ホスフィンリガンドおよび塩基の存在下、パラジウム触媒を使用して環化する。
【請求項２７】
請求項２６に係る方法において、前記パラジウム触媒は、（±）２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルおよびその個々の鏡像異性体と、（±）２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチルおよびその個々の鏡像異性体と、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンと、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンと、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンとからなる群から選択されるホスフィンリガンドを伴う、トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、またはパラジウムアセテートである。
【請求項２８】
請求項２６または請求項２７に係る方法において、前記塩基は、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸チタン、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド、または三塩基性リン酸カリウムである。
【請求項２９】
請求項１〜請求項２８の任意の１つに係る方法において、前記式５の化合物または前記式５ａの化合物は、塩基の存在下、銅触媒を使用して環化する。
【請求項３０】
請求項２９に係る方法において、前記銅触媒はヨウ化銅である。
【請求項３１】
請求項２９または請求項３０に係る方法において、前記塩基は、水素化ナトリウム、水素化リチウム、または水素化カリウムである。
【請求項３２】
請求項１〜請求項３１の任意の１つに係る方法において、前記式６の化合物、前記式６ａの化合物、または前記式６ｂの化合物は、ルイス酸か強いプロトン酸により、あるいは還元開裂条件下で脱ベンジル化する。
【請求項３３】
請求項３２に係る方法において、前記ルイス酸は、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三塩化アルミニウム、塩化第二鉄、またはヨウ化トリメチルシリルである。
【請求項３４】
請求項３２に係る方法において、前記プロトン酸は、臭化水素酸または塩酸である。
【請求項３５】
請求項１に係る方法において、ａ）前記式５の化合物はＮａＨの存在下、銅触媒により環化されて式６の化合物を提供し、ｂ）前記式６の化合物はＨＣｌにより脱ベンジル化されて前記式７の化合物を提供する。
【請求項３６】
請求項３２に係る方法において、還元開裂はパラジウム触媒および水素転移試薬を使用して行う。
【請求項３７】
請求項３６に係る方法において、前記パラジウム触媒はＰｄ／Ｃである。
【請求項３８】
請求項３６または請求項３７に係る方法において、前記水素転移試薬は、シクロヘキセン、メチルシクロヘキセン、ギ酸アンモニウム、または水素である。
【請求項３９】
請求項３６に係る方法において、前記パラジウム触媒はＰｄ／Ｃであり、前記水素転移試薬はシクロヘキセンである。
【請求項４０】
式５の化合物を調製する方法であって、
【化６０】
2004530693.tif 000136
ここで、
Ｒ１は、水素、水酸基、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２個〜６個のカルボアルコキシ、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜６個のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１個〜６個を有するモノ−アルキルアミノかジ−アルキルアミノ、炭素原子２個〜６個のアルカンアミド、または炭素原子１個〜６個のアルカンスルホンアミドであり、
ＡおよびＤは、ＡおよびＤの少なくとも１つが窒素であるという条件の下、Ｒ１で置換される炭素と、窒素とから選択され、
ＥおよびＧは、Ｒ１で置換される炭素であり、
Ｒ”はベンジルまたは置換されたベンジルであり、
Ｘはハロゲンであり、
式４の化合物を、
【化６１】
2004530693.tif 000137
Ｒ”が保護されたグリシジルエーテル
【化６２】
2004530693.tif 000138
によりアルキル化する工程
を有する方法。
【請求項４１】
請求項４０に係る方法において、Ａは窒素で、ＤはＲ１により置換される炭素である。
【請求項４２】
式６の化合物を調製する方法であって、
【化６３】
2004530693.tif 000139
Ｒ１は、水素、水酸基、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２個〜６個のカルボアルコキシ、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜６個のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１個〜６個を有するモノ−アルキルアミノかジ−アルキルアミノ、炭素原子２個〜６個のアルカンアミド、または炭素原子１個〜６個のアルカンスルホンアミドであり、
ＡおよびＤは、ＡおよびＤの少なくとも１つが窒素であるという条件の下、Ｒ１で置換される炭素と、窒素とから選択され、
ＥおよびＧは、Ｒ１で置換される炭素であり、
Ｒ”はベンジルまたは置換されたベンジルであり、
式５の化合物を、
【化６４】
2004530693.tif 000140
パラジウム触媒または銅触媒で環化する工程
を有する方法。
【請求項４３】
請求項４２に係る方法において、前記触媒はパラジウム触媒である。
【請求項４４】
請求項４２または請求項４３に係る方法において、Ａは窒素で、ＤはＲ１により置換される炭素である。
【請求項４５】
式１０の化合物を調製する方法であって、
【化６５】
2004530693.tif 000141
ここで、
Ｒ１は、水素、水酸基、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２個〜６個のカルボアルコキシ、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜６個のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１個〜６個を有するモノ−アルキルアミノかジ−アルキルアミノ、炭素原子２個〜６個のアルカンアミド、または炭素原子１個〜６個のアルカンスルホンアミドであり、
ＡおよびＤは、ＡおよびＤの少なくとも１つが窒素であるという条件の下、Ｒ１で置換される炭素と、窒素とから選択され、
ＥおよびＧは、Ｒ１で置換される炭素であり、
Ｘ１はＩ、Ｃｌ、またはＢｒであり、
式７の化合物を活性化して、
【化６６】
2004530693.tif 000142
ハロゲン基にする工程
を有する方法。
【請求項４６】
請求項４５に係る方法において、ハロゲン化剤はハロリンである。
【請求項４７】
請求項４６に係る方法において、前記ハロリンは、三ヨウ化リン、三臭化リン、または五塩化リンである。
【請求項４８】
請求項４５〜請求項４７に係る方法において、Ａは窒素で、ＤはＲ１により置換される炭素である。
【請求項４９】
式８の化合物を調製する方法であって、
【化６７】
2004530693.tif 000143
ここで、Ｒ１は、水素、水酸基、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２個〜６個のカルボアルコキシ、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜６個のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１個〜６個を有するモノ−アルキルアミノかジ−アルキルアミノ、炭素原子２個〜６個のアルカンアミド、または炭素原子１個〜６個のアルカンスルホンアミドであり、
ＡおよびＤは、ＡおよびＤの少なくとも１つが窒素であるという条件の下、Ｒ１で置換される炭素と、窒素とから選択され、
ＥおよびＧは、Ｒ１で置換される炭素であり、
Ｒ”’はアリール−スルホン酸塩またはアルキル−スルホン酸塩であり、
式７の化合物の水酸基骨格を、
【化６８】
2004530693.tif 000144
塩基の存在下、アリール塩化スルホニル、アルキル塩化スルホニル、アリール無水スルホン酸、またはアルキル無水スルホン酸で活性化する工程
を有する方法。
【請求項５０】
請求項４９に係る方法において、Ａは窒素で、ＤはＲ１により置換される炭素である。
【請求項５１】
式７の化合物を調製する方法であって、
【化６９】
2004530693.tif 000145
ここで、Ｒ１は、水素、水酸基、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２個〜６個のカルボアルコキシ、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜６個のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１個〜６個を有するモノ−アルキルアミノかジ−アルキルアミノ、炭素原子２個〜６個のアルカンアミド、または炭素原子１個〜６個のアルカンスルホンアミドであり、
ＡおよびＤは、ＡおよびＤの少なくとも１つが窒素であるという条件の下、Ｒ１で置換される炭素と、窒素とから選択され、
ＥおよびＧは、Ｒ１で置換される炭素であり、
式６の化合物を脱ベンジル化する工程であって、
【化７０】
2004530693.tif 000146
ここで、Ｒ”はベンジルまたは置換されたベンジルである
工程を有する方法。
【請求項５２】
請求項５１に係る方法において、Ａは窒素で、ＤはＲ１により置換される炭素である。
【請求項５３】
次の式で表される化合物であって、
【化７１】
2004530693.tif 000147
ここで、
Ｒ１は、水素、水酸基、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２個〜６個のカルボアルコキシ、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜６個のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１個〜６個を有するモノ−アルキルアミノかジ−アルキルアミノ、炭素原子２個〜６個のアルカンアミド、または炭素原子１個〜６個のアルカンスルホンアミドであり、
ＡおよびＤは、ＡおよびＤの少なくとも１つが窒素であるという条件の下、Ｒ１で置換される炭素と、窒素とから選択され、
ＥおよびＧは、Ｒ１で置換される炭素であり、
Ｒ７は水酸基、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、または次の式のアルコキシであり、
【化７２】
2004530693.tif 000148
、ここでＲ９は水酸基、ベンジルエーテル、４-ブロモベンジルエーテル、４−クロロベンジルエーテル、３，４−ジメトキシベンジルエーテル、２−ニトロベンジルエーテル、４−ニトロベンジルエーテル、または４−メトキシフェニルなどの置換されたベンジルエーテルであり、
Ｒ８は、ハロゲンまたは水素である
化合物、およびその塩。
【請求項５４】
請求項５３に係る化合物において、Ａは窒素で、ＤはＲ１により置換される炭素である。
【請求項５５】
次の式で表される化合物であって、
【化７３】
2004530693.tif 000149
ここで、
Ｒ１は、水素、水酸基、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２個〜６個のカルボアルコキシ、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜６個のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１個〜６個を有するモノ−アルキルアミノかジ−アルキルアミノ、炭素原子２個〜６個のアルカンアミド、または炭素原子１個〜６個のアルカンスルホンアミドであり、
ＡおよびＤは、ＡおよびＤの少なくとも１つが窒素であるという条件の下、Ｒ１で置換される炭素と、窒素とから選択され、
ＥおよびＧは、Ｒ１で置換される炭素であり、
Ｒ１０は、水酸基、ハロゲン基、アルキル−スルホン酸塩、またはアリール−スルホン酸塩である
化合物、およびその塩。
【請求項５６】
請求項５１に係る化合物において、Ａは窒素で、ＤはＲ１により置換される炭素である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンの誘導体を生成するための高度に集中的かつ効率的な方法による新規性のある工程と、その中間体とに関する。本発明の化合物は、２００１年３月１４日出願済み同時係属出願６０／２７５，５６４（現在ＰＣＴ／ＵＳ０２／０７１９２）記載の、セロトニンに影響される神経系の障害により引き起こされるか影響される、小児期うつ病、強迫性障害、パニック障害、全般性不安障害、社会不安障害、性的機能不全、過食症などの摂食障害、肥満症、エタノールまたはコカインの乱用により引き起こされる中毒性障害、および気分変調を含む、うつ病等の疾患の治療に有用なＳＳＲＩ／５−ＨＴ１Ａ拮抗薬である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明によれば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
【０００３】
【化７４】
2004530693.tif 000003
【０００４】
ここで、
Ｒ１は、水素、水酸基、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２個〜６個のカルボアルコキシ、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜６個のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１個〜６個を有するモノ−アルキルアミノかジ−アルキルアミノ、炭素原子２個〜６個のアルカンアミド、または炭素原子１個〜６個のアルカンスルホンアミドであり、
Ｒ２とＲ３とＲ４とＲ６は、互いに独立に、水素、水酸基、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２個〜６個のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、炭素原子２個〜６個のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子を１個〜６個有するモノ−アルキルアミノかジ−アルキルアミノ、炭素原子２個〜６個のアルカンアミド、または炭素原子１個〜６個のアルカンスルホンアミドであり、
Ｒ５は水素または炭素原子１個〜６個のアルキルであり、
破線は任意の二重結合を表し、
ＡおよびＤは、ＡおよびＤの少なくとも１つが窒素であるという条件の下、Ｒ１で置換される炭素と、窒素とから選択され、
ＥおよびＧは、Ｒ１で置換される炭素であり、
ＺはＮまたはＣＲ６であり、
ａ）次の式の化合物をハロゲン化する工程であって、
【０００５】
【化７５】
2004530693.tif 000004
【０００６】
ここで、Ｒ’は炭素原子１個〜６個のアルキルであり、
ハロゲン化試薬と合わせて、次の式の化合物を得、
【０００７】
【化７６】
2004530693.tif 000005
【０００８】
ここで、ＸはＢｒ、Ｃｌ、またはＩである
工程と、
ｂ）酸中で式３の化合物を脱アルキル化して、次の式の化合物を得る工程と、
【０００９】
【化７７】
2004530693.tif 000006
【００１０】
ｃ）式４の化合物をＲ”が保護されたグリシジルエーテル
【００１１】
【化７８】
2004530693.tif 000007
【００１２】
でアルキル化して（ここで、Ｒ”はベンジルまたは置換されたベンジル）、次の式の化合物を得る工程と、
【００１３】
【化７９】
2004530693.tif 000008
【００１４】
ｄ）式５の化合物をパラジウム触媒または銅触媒で環化して、次の式の化合物を得る工程と、
【００１５】
【化８０】
2004530693.tif 000009
【００１６】
ｅ）式６の化合物を脱ベンジル化して、次の式の化合物を得る工程と、
【化８１】
2004530693.tif 000010
【００１７】
ｆ）式７の化合物の水酸基骨格をスルホン化試薬により活性化して、次の式の化合物を得る工程であって、
【００１８】
【化８２】
2004530693.tif 000011
【００１９】
ここで、Ｒ”’はアリール−スルホン酸塩またはアルキル−スルホン酸塩である
工程と、
ｇ）式８の化合物を、式９の適切なアザへテロ環と、
【００２０】
【化８３】
2004530693.tif 000012
【００２１】
塩基の存在下、カップリングして、式Ｉの化合物を提供する工程と
を有する方法が提供される。
【００２２】
本発明の代替実施形態では、前記式７の化合物の水酸基骨格を活性化しハロゲン基にして、次の式の化合物を得ることができる。
【００２３】
【化８４】
2004530693.tif 000013
【００２４】
ここで、Ｘ１はＩ、Ｂｒ、またはＣｌであり、
前記式１０の化合物は、式９の適切なアザへテロ環と、
【００２５】
【化８５】
2004530693.tif 000014
【００２６】
塩基の存在下、カップリングして、式Ｉの化合物を提供することができる。
【００２７】
本発明の他の実施形態では、式Ｉａの化合物を調整する方法であって、
【００２８】
【化８６】
2004530693.tif 000015
【００２９】
ａ）次の式の化合物をハロゲン化する工程であって、
【００３０】
【化８７】
2004530693.tif 000016
【００３１】
ここで、Ｒ’は炭素原子１個〜６個のアルキルであり、
溶媒中でハロゲン化試薬と合わせて、次の式の化合物を得、
【００３２】
【化８８】
2004530693.tif 000017
【００３３】
ここで、ＸはＢｒ、Ｃｌ、またはＩである
工程と、
ｂ）酸中で式３の化合物を脱アルキル化して、次の式の化合物を得る工程と、
【００３４】
【化８９】
2004530693.tif 000018
【００３５】
ｃ）式４の化合物をＲ”が保護されたグリシジルエーテル
【００３６】
【化９０】
2004530693.tif 000019
【００３７】
でアルキル化して（ここで、Ｒ”はベンジルまたは置換されたベンジル）、次の式の化合物を得る工程と、
【００３８】
【化９１】
2004530693.tif 000020
【００３９】
ｄ）式５ａの化合物をパラジウム触媒または銅触媒で環化して、次の式の化合物を得る工程と、
【００４０】
【化９２】
2004530693.tif 000021
【００４１】
ｅ）式６ａの化合物を脱ベンジル化して、次の式の化合物を得る工程と、
【００４２】
【化９３】
2004530693.tif 000022
【００４３】
ｆ）式７ａの化合物の水酸基骨格をスルホン化試薬により活性化して、次の式の化合物を得る工程であって、
【００４４】
【化９４】
2004530693.tif 000023
【００４５】
ここで、Ｒ”’はアリール−スルホン酸塩またはアルキル−スルホン酸塩である
工程と、
ｇ）式８ａの化合物を、式９の適切なアザへテロ環と、
【００４６】
【化９５】
2004530693.tif 000024
【００４７】
塩基の存在下、カップリングして、式Ｉの化合物を提供する工程と
を有する方法が提供される。
【００４８】
本発明の代替実施形態では、前記式７の化合物の水酸基骨格を活性化しハロゲン基にして、次の式の化合物を得ることができる。
【００４９】
【化９６】
2004530693.tif 000025
【００５０】
ここで、Ｘ１はＩ、Ｂｒ、またはＣｌであり、
前記式１０ａの化合物は、式９の適切なアザへテロ環と、
【００５１】
【化９７】
2004530693.tif 000026
【００５２】
塩基の存在下、カップリングして、式Ｉの化合物を提供することができる。
【００５３】
本発明の一部の実施形態では、式Ｉｂの化合物を調製する方法であって、
【００５４】
【化９８】
2004530693.tif 000027
【００５５】
ａ）次の式の化合物をハロゲン化する工程であって、
【００５６】
【化９９】
2004530693.tif 000028
【００５７】
ここで、Ｒ’は炭素原子１個〜６個のアルキルであり、
ハロゲン化試薬と合わせて、次の式の化合物を得、
【００５８】
【化１００】
2004530693.tif 000029
【００５９】
ここで、ＸはＢｒ、Ｃｌ、またはＩである
工程と、
ｂ）酸中で式３ａの化合物を脱アルキル化して、次の式の化合物を得る工程と、
【００６０】
【化１０１】
2004530693.tif 000030
【００６１】
ｃ）式４ａの化合物をＲ”が保護されたグリシジルエーテル
【００６２】
【化１０２】
2004530693.tif 000031
【００６３】
でアルキル化して（ここで、Ｒ”はベンジルまたは置換されたベンジル）、次の式の化合物を得る工程と、
【００６４】
【化１０３】
2004530693.tif 000032
【００６５】
ｄ）式５ｂの化合物をパラジウム触媒または銅触媒で環化して、次の式の化合物を得る工程と、
【００６６】
【化１０４】
2004530693.tif 000033
【００６７】
ｅ）式６ｂの化合物を脱ベンジル化して、次の式の化合物を得る工程と、
【００６８】
【化１０５】
2004530693.tif 000034
【００６９】
ｆ）式７ｂの化合物の水酸基骨格をスルホン化試薬により活性化して、次の式の化合物を得る工程であって、
【００７０】
【化１０６】
2004530693.tif 000035
【００７１】
ここで、Ｒ”’はアリール−スルホン酸塩またはアルキル−スルホン酸塩である
工程と、
ｇ）式８ｂの化合物を、塩基の存在下、３−テトラヒドロピリジニル−インドールとカップリングして、式Ｉｂの化合物を提供する工程と
を有する方法が提供される。
【００７２】
あるいは、前記式７ｂの化合物の水酸基骨格を活性化しハロゲン基にして、式１０ｂの化合物を得ることができる。
【００７３】
【化１０７】
2004530693.tif 000036
【００７４】
ここで、Ｘ１はＩ、Ｂｒ、またはＣｌであり、
前記式１０ｂの化合物を、塩基の存在下、３−テトラヒドロピリジニル−インドールとカップリングして、式Ｉｂの化合物を提供することができる。
【００７５】
本発明の他の態様によれば、式５の化合物を調製する方法であって、
【００７６】
【化１０８】
2004530693.tif 000037
【００７７】
ここで、ＡとＤとＥとＧとＸとＲ’’とは、式Ｉで定義済みであり、Ｒ’’はベンジルまたは置換されたベンジルであり、前記式４の化合物を
【００７８】
【化１０９】
2004530693.tif 000038
【００７９】
Ｒ”が保護されたグリシジルエーテル
【００８０】
【化１１０】
2004530693.tif 000039
【００８１】
でアルキル化する（ここで、Ｒ”はベンジルまたは置換されたベンジル）工程を有する方法が提供される。本発明の一部の実施形態では、Ａは窒素で、Ｄはメチルで置換される炭素で、ＥおよびＧは置換されない炭素である。
【００８２】
さらに、本発明によれば、式６の化合物を調製する方法であって、
【００８３】
【化１１１】
2004530693.tif 000040
【００８４】
ここで、ＡとＤとＥとＧとＸとＲ”とは、式Ｉで定義済みであり、Ｒ”はベンジルまたは置換されたベンジルであり、前記式５の化合物を
【００８５】
【化１１２】
2004530693.tif 000041
【００８６】
パラジウム触媒または銅触媒で環化する工程を有する方法が提供される。本発明の一部の実施形態では、Ａは窒素で、Ｄはメチルで置換される炭素で、ＥおよびＧは置換されない炭素である。
【００８７】
さらに、本発明によれば、式８の化合物を調製する方法であって、
【００８８】
【化１１３】
2004530693.tif 000042
【００８９】
ここで、ＡとＤとＥとＧとは式Ｉで定義済みであり、Ｒ’”はアリール−スルホン酸塩またはアルキル−スルホン酸塩であり、式７の化合物の水酸基骨格を、
【００９０】
【化１１４】
2004530693.tif 000043
【００９１】
スルホン化試薬で活性化する工程を有する方法が提供される。本発明の一部の実施形態では、Ａは窒素で、Ｄはメチルで置換される炭素で、ＥおよびＧは置換されない炭素である。
【００９２】
さらに、本発明によれば、式１０の化合物を調製する方法であって、
【００９３】
【化１１５】
2004530693.tif 000044
【００９４】
ここで、ＡとＤとＥとＧとは式Ｉで定義済みであり、Ｘ１はＩ、Ｃｌ、またはＢｒであり、式７の化合物を、
【００９５】
【化１１６】
2004530693.tif 000045
【００９６】
三ヨウ化リン、三臭化リン、または五塩化リンなどのハロリン、あるいはハロゲン化チオニルまたは任意の標準的ハロゲン化試薬により活性化して、ハロゲン基にする工程
を有する方法が提供される。
【００９７】
さらに、本発明によれば、式７の化合物を調製する方法であって、
【００９８】
【化１１７】
2004530693.tif 000046
【００９９】
ここで、ＡとＤとＥとＧとは式Ｉで定義ずみであり、式６の化合物を脱ベンジル化する工程であって、
【０１００】
【化１１８】
2004530693.tif 000047
【０１０１】
ここで、Ｒ”はベンジルまたは置換されたベンジルである
工程を有する方法が提供される。
【０１０２】
本発明の一部の実施形態では、Ａは窒素で、Ｄはメチルで置換される炭素で、ＥおよびＧは置換されない炭素である。
【０１０３】
本発明の一部の実施形態では、式２の化合物または式２ａの化合物を、
【０１０４】
【化１１９】
2004530693.tif 000048
【０１０５】
Ｎ−ハロスクシニミドなどのハロゲン化剤でハロゲン化する（ここで、ハロはアセトニトリルなど適切な溶媒中のブロモ−、クロロ−、またはヨード−を意味する）。
【０１０６】
本発明の他の実施形態では、式３の化合物または式３ａの化合物を、
【０１０７】
【化１２０】
2004530693.tif 000049
【０１０８】
溶媒中または強いプロトン酸中、ルイス酸により脱メチル化する。好適なルイス酸としては、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三塩化アルミニウム、塩化第二鉄、ヨウ化トリメチルシリルなど（これに限定はされないが）が含まれる。好適な溶媒は塩化メチレンである。強いプロトン酸には、ＨＢｒやＨＣｌなど（これに限定はされないが）が含まれる。
【０１０９】
式４の化合物または式４ａの化合物は、
【０１１０】
【化１２１】
2004530693.tif 000050
【０１１１】
Ｒ”が保護されたグリシジルエーテル
【０１１２】
【化１２２】
2004530693.tif 000051
【０１１３】
でアルキル化する（ここで、Ｒ”はベンジルまたは置換されたベンジル）ことができる。例えば、Ｒ”はベンジル、４−ブロモベンジル、４−クロロベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、または４−メトキシフェニルにすることができる。
【０１１４】
式４の化合物または式４ａの化合物のアルキル化に有用な極性溶媒の例としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）などがある。
【０１１５】
アルキル化は、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムなど（これに限定はされないが）の塩基の存在下で行うことができる。
【０１１６】
式５の化合物、式５ａの化合物、または式５ｂの化合物は、（±）２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）およびその個々の鏡像異性、（±）２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）およびその個々の鏡像異性、１−１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，２ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンなど（これに限定はされないが）のホスフィンリガンドを伴う、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）−パラジウム、またはパラジウムアセテートなど（これに限定はされないが）のパラジウム触媒を使用して、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水素化リチウム（ＬｉＨ）、水素化カリウム（ＫＨ）、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸チタン、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド、または三塩基性リン酸カリウムなどの塩基の存在下、トルエンなどの適切な溶媒中で、環化できる。
【０１１７】
あるいは、式５の化合物、式５ａの化合物、または式５ｂの化合物は、ヨウ化銅などの銅触媒により、ＮａＨ、ＬｉＨ、ＫＨなどの塩基の存在下、トルエンなど適切な溶媒中で環化することができる。
【０１１８】
式６の化合物、式６ａの化合物、または式６ｂの化合物の脱ベンジル化は、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三塩化アルミニウム、塩化第二鉄、ヨウ化トリメチルシリルなどのルイス酸により、塩化メチレンなどの適切な溶媒中で行うことができる。
【０１１９】
式６の化合物、式６ａの化合物、または式６ｂの化合物の脱ベンジル化は、ＨＢｒやＨＣｌなどの強いプロトン酸によっても、あるいはＰｄ触媒と、水素、シクロヘキセン、メチルシクロヘキセン、またはギ酸アンモニウムなどの水素転移試薬とを使用した還元開裂条件下でも、行うことができる。
【０１２０】
式７の化合物、式７ａの化合物、または式７ｂの化合物の水酸基骨格は、アリール塩化スルホニル、アルキル塩化スルホニル、アルキル無水スルホン酸、またはアリール無水スルホン酸などのスルホン化試薬により、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下、塩化メチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはトルエンなどの適切な溶媒中で、活性化を行う。本明細書におけるアルキルは、炭素原子１個〜６個のアルキルを指すことが好ましい。本明細書におけるアリールは、フェニルを指すことが好ましい。好適なスルホン化試薬には、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル、塩化３−ニトロベンゼンスルホニル、塩化４−ニトロベンゼンスルホニル、塩化２−ブロモ−ベンゼンスルホニル、塩化４−ブロモ−ベンゼンスルホニル、またはトリフルオロメチル無水スルホン酸などのハロ−アルキルスルホン化剤など（これに限定はされないが）がある。
【０１２１】
あるいは、式７の化合物、式７ａの化合物、または式７ｂの化合物の水酸基骨格を、Ｉ３Ｐ、Ｂｒ３Ｐ  Ｃｌ５Ｐ、またはＳＯＣｌ２などの試薬により、Ｉ、Ｂｒ、またはＣｌなどのハロゲンとして活性化し、式８の化合物、式１０の化合物、または式１０ａの化合物を得る。
【０１２２】
式８の化合物、式８ａの化合物、式８ｂの化合物、式１０の化合物または式１０ａの化合物は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下、ＴＨＦ、ジオクサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、またはＤＭＡなどの適切な極性溶媒中、３−テトラヒドロピリジニル−インドールを含む式９のアザへテロ環とカップリングし、これにより式Ｉの化合物、式Ｉａの化合物、または式Ｉｂの化合物を得る。
【０１２３】
さらに、本発明によれば、次の式の新規性のある中間体であって、
【０１２４】
【化１２３】
2004530693.tif 000052
【０１２５】
ここで、
ＡとＤとＥとＧとは本明細書で定義済みであり、
Ｒ７は水酸基、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、または式
【０１２６】
【化１２４】
2004530693.tif 000053
【０１２７】
のアルコキシであり（ここで、Ｒ９は水酸基、ベンジルエーテル、４−ブロモ−ベンジルエーテル、４−クロロベンジルエーテル、３，４−ジメトキシベンジルエーテル、２−ニトロベンジルエーテル、４−ニトロベンジルエーテル、または４−メトキシフェニルなどの置換されたベンジルエーテル）、
Ｒ８は、ハロゲンまたは水素である
中間体、およびその塩が提供される。
【０１２８】
式ＩＩの好適な中間体では、Ａは窒素で、ＤはＲ１で置換される炭素（Ｒ１＝Ｈなど）である。
【０１２９】
また、本発明によれば、次の式の新規性のある中間体であって、
【０１３０】
【化１２５】
2004530693.tif 000054
【０１３１】
ここで、
ＡとＤとＥとＧとは本明細書で定義済みであり、
Ｒ１０は、水酸基、ハロゲン基、アルキル−スルホン酸塩、またはアリール−スルホン酸塩である
中間体、およびその塩が提供される。
【０１３２】
式ＩＩＩの好適な中間体では、Ａは窒素で、ＤはＲ１で置換される炭素（Ｒ１＝Ｈなど）である。
【０１３３】
Ａの例は窒素である。
【０１３４】
Ｒ１は、例えば水素またはメチルにすることができる。
【０１３５】
Ｄの例は、例えばＲ１がメチルのＣＲ１である。
【０１３６】
ＥおよびＧの例は、例えばＲ１が水素のＣＲ１である。
【０１３７】
Ｒ２とＲ３とＲ４とＲ５との例は、水素である。
【０１３８】
Ｚの例は、例えばＲ６が水素のＣＲ６である。
【０１３９】
Ｒ’は例えばメチルにすることができる。
【０１４０】
Ｘの例は臭素である。
【０１４１】
Ｒ"の例はベンジルである。
【０１４２】
Ｌの例は、４−メチルベンゼンスルホン酸塩および４−ブロモベンゼンスルホン酸塩である。
【０１４３】
本明細書におけるアルキルとは脂肪族炭化水素鎖を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−へキシル、イソへキシルなどの、例えば炭素原子１個〜６個の直鎖および分岐鎖を含む。低級アルキルとは、炭素原子１個〜３個のアルキルを指す。
【０１４４】
本明細書におけるアルカンアミドとはＲ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基を指し、ここでＲは炭素原子１個〜５個のアルキル基である。
【０１４５】
本明細書におけるアルカノイルオキシとはＲ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基を指し、ここでＲは炭素原子１個〜５個のアルキル基である。
【０１４６】
本明細書におけるアルカンスルホンアミドとはＲ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−基を指し、Ｒは炭素原子１個〜６個のアルキル基である。
【０１４７】
本明細書におけるアルコキシとはＲ−Ｏ−基を指し、Ｒは炭素原子１個〜６個のアルキル基である。
【０１４８】
本明細書におけるカルボキサミドとは−ＣＯ−ＮＨ２基を指す。
【０１４９】
本明細書におけるカルボアルコキシとはＲ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を指し、ここでＲは炭素原子１個〜５個のアルキル基である。
【０１５０】
本明細書において、官能基（例えばアリールまたはベンジル）が「置換され」る場合、例えば、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２個〜６個のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、炭素原子２個〜６個のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１個〜６個を有するモノ−アルキルアミノかジ−アルキルアミノ、炭素原子２個〜６個のアルカンアミド、または炭素原子１個〜６個のアルカンスルホンアミドから選択される、互いに同一の、または異なる１個〜３個の置換基を含む、有機化学で一般に用いられる任意の官能基またはラジカルによる置換が可能である。
【０１５１】
本発明の特定の化合物は不斉炭素原子を１個含み、これによりその化合物の鏡像異性体の形態が生じる。本発明が、ラセミ混合物を含む当該化合物の鏡像異性体を包含することは言うまでもない。
【０１５２】
塩基性窒素を有する化合物は、多数の異なる酸（プロトン酸と非プロトン酸の双方）を伴い複雑化することが知られている。本発明は、無機酸または有機酸との追加反応により形成される、許容される塩の形態も含む。塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、ヨウ化水素酸（ＨＩ）、硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸のほか、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、リンゴ酸、琥珀酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタリンスルホン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸などのなどの有機酸も有用である。
【０１５３】
用語「ハロスクシニミド」などの本明細書における「ハロ」はハロゲンを指し、ブロモ−、クロロ−、またはヨード−であることが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１５４】
従って、本発明によれば、高収率で鏡像異性的に純粋な式Ｉの化合物、およびその中間体を調製する工程が提供される。
【０１５５】
本発明の工程は、以下の反応図式（スキーム１）により例示可能である（ここで、ＡとＤとＥとＧとＲ’とＲ”とＲ”’とＸとは上記のとおり）。個々の工程用の試薬および溶媒は例示的なものであり、当業者に知られている試薬および溶媒で置き換えることができる。
【０１５６】
【化１２６】
2004530693.tif 000055
【０１５７】
この工程は、生成物の高い収率および純度と、技術的便利性とにより特徴付けられる。化合物Ｉの合成は、アセトニトリル中、Ｎ−ハロスクシニミドなどのハロゲン化試薬により２をハロゲン化して３を得ることから始まる工程を有する。三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三塩化アルミニウム、塩化第二鉄、またはヨウ化トリメチルシリルなどのルイス酸で、塩化メチレンなどの適切な溶媒中、またはＨＢｒやＨＣｌなどの強いプロトン酸により３を脱保護して、４の塩を得る。遊離塩基４は非常に水溶性が高く、中和はＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ−２１樹脂スラリーにより、エタノールまたはメタノールなどの極性溶媒中で達成する。
【０１５８】
ベンジルまたは置換されたベンジルが保護されたグリシジルエーテルによる、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、またはジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）など適切な極性溶媒中での、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはトリエチルアミンなどの塩基の存在下における、遊離塩基として、または塩としての４のアルキル化により、５が得られる。
【０１５９】
化合物５は、（±）２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルおよびその個々の鏡像異性体と、（±）２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）およびその個々の鏡像異性体と、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンと、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンと、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンとからなる群から選択されるリガンドを伴う、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、またはパラジウムアセテートなどのパラジウム触媒を使用して、ＮａＨ、ＬｉＨ、ＫＨ、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸チタン、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド、または三塩基性リン酸カリウムなどの塩基の存在下、トルエンなどの適切な溶媒中で環化するか、あるいはヨウ化銅などの銅触媒により、ＮａＨ、ＬｉＨ、ＫＨなどの塩基の存在下、トルエンなどの適切な溶媒中で環化して、キノリン６を生じる。同様のジオクサンも、上記の試薬を用いて調製できる。
【０１６０】
塩化メチレンなどの適切な溶媒中、またはＨＢｒやＨＣｌなどの強いプロトン酸による、あるいはＰｄ触媒と、水素、シクロヘキセン、メチルシクロヘキセン、またはギ酸アンモニウムなどの水素転移試薬とを使用した還元開裂条件下での、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三塩化アルミニウム、塩化第二鉄、ヨウ化トリメチルシリルなどのルイス酸によるキノリン６の脱保護により、７が得られる。式７の化合物の水酸基骨格は、アリール塩化スルホニル、アルキル塩化スルホニル、アリール無水スルホン酸、またはアルキル無水スルホン酸などのスルホン化試薬、例えば塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル、塩化３−ニトロベンゼンスルホニル、塩化４−ニトロベンゼンスルホニル、塩化２−ブロモ−ベンゼンスルホニル、塩化４−ブロモ−ベンゼンスルホニル、またはトリフルオロメチル無水スルホン酸などにより、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下、塩化メチレン、ＴＨＦ、またはトルエンなど適切な溶媒中で活性化でき、これにより８が得られる。ヒューニッヒ塩基、炭酸カリウム、または炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、ＴＨＦ、ジオクサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、またはＤＭＡなどの極性溶媒中で、インドールと４−ピペリドンの塩酸塩との反応により調製する、８とアザへテロ環９との最終的なカップリングにより、最終的な化合物１が得られる。
【０１６１】
以下の例では本発明の工程を例示しているが、それらの例に限定するものではない。
【０１６２】
例１
５−ブロモ−６−メトキシ−２−メチルキノリンの調製
【０１６３】
【化１２７】
2004530693.tif 000056
【０１６４】
６−メトキシ−２−メチルキノリン（１７７ｇ、１．０２ｍｏｌ）のアセトニトリル（１．７７Ｌ）溶液を０℃〜３℃に冷却したのち、３０分間にわたり、同一の温度を保ちながらＮ−ブロモ−スクシニミド（２００ｇ、１．１２ｍｏｌ）を何度かに分けて加えた。その結果得られる茶色のスラリーを室温に暖め、さらに６時間撹拌した。次に、この反応物を１０％のＮａＨＳＯ３溶液（２１１ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を濃縮して体積６００ｍＬにしてから、ゆっくりと０．１Ｎ  ＮａＯＨ（２．５Ｌ）へ注いだ。このスラリー（ｐＨ＝９）を室温で１時間撹拌したのち、ろ過し、水（２×１Ｌ）で洗浄し、真空オーブンで乾燥して、２５３ｇ（９８．６％）の表題化合物を茶色の固体として得た。
Ｒｆ＝０．３９（３：７）ＥｔＯＡｃ：ヘプタン；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１５６．９，１５３．１，１４３．２，１３３．６，１２９．３，１２６．０，１２３．６，１１７．０，１０６．１，５６．９，２４．３；
ＩＲ（ＫＢｒ）：υｍａｘ３４３５，３１９７，２９４３，２８４３，１６９９，１６１３，１５９９，１４９５，１３４２，１３０５，１２６７，１１３１，１０６７，９６８，８７０，８１１，６２９ｃｍ−１；
Ｃ１１Ｈ１０ＮＯＢｒの分析：計算値：Ｃ  ５２．４０  Ｈ  ３．９７  Ｎ  ５．５６
実測値：Ｃ  ５２．１３  Ｈ  ３．９４  Ｎ  ５．６１
【０１６５】
例２
５−ブロモ−２−メチル−６−キノリノールの臭化水素酸塩の調製
【０１６６】
【化１２８】
2004530693.tif 000057
【０１６７】
５−ブロモ−２−メチル−６−メトキシキノリン（３０ｇ、０．１２ｍｏｌ）を４８％のＨＢｒ（１３５ｍＬ）に溶解した混合物を７時間加熱還流したのち、５℃に１時間冷却して、茶色で粘性のあるスラリーを得た。このスラリーを０℃〜５℃で１時間撹拌したのち、ろ過し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで乾燥して、３４．９ｇ（９２％）の表題化合物を茶色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１５５．７，１５２．０，１４２．８，１３３．３，１２８．９，１２６．４，１２３．３，１２１．２，１０３．３，２４．１．
【０１６８】
例３
５−ブロモ−２−メチル−６−キノリノールの調製
【０１６９】
【化１２９】
2004530693.tif 000058
【０１７０】
５−ブロモ−２−メチル−６−キノリノール（３．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の臭化水素酸塩のスラリーおよびＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ−２１イオン交換樹脂（１．７ｇ、ＭｅＯＨで予洗後オーブンで乾燥）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）溶液を、室温で３時間撹拌した。次にこの混合物をろ過および減圧濃縮して、２．５ｇ（１００％）の黄色い固体を得た。
Ｒｆ＝０．３６（１：１）ＥｔＯＡｃ：ヘプタン；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）；
【０１７１】
例４
（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−［（５−ブロモ−２−メチル−６−キノリノール）オキシル］−２−プロパノールの調製
【０１７２】
【化１３０】
2004530693.tif 000059
【０１７３】
５−ブロモ−２−メチル−６−キノリノール（３０．１ｇ、１２６ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−ベンジルグリシジルエーテル（２４．９ｇ、１５２ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１７．４ｇ、１７２ｍｍｏｌ）とのＤＭＡ（２００ｍＬ）溶液を、９５℃〜９８℃の油浴で２日間加熱した。この溶液を冷却し、撹拌しながら水（３００ｍＬ）に注いだ。形成された黄褐色の沈殿物をろ過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで乾燥して、３７ｇ（７３％）の表題化合物を黄褐色の固体として得た。
Ｒｆ＝０．３５（ＥｔＯＡｃ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，５Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．２２−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７３（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１５７．０，１５２．７，１４３．４，１３８．４，１３３．７，１２９．２，１２８．１，１２７．４，１２７．３，１２６．０，１２３．６，１１８．４，１０６．８，７２．４，７１．３，７１．２，６８．１，２４．３；
ＩＲ（ＫＢｒ）：υｍａｘ３３９１，３１８８，２９３８，２８７５，１５９７，１４９７，１２６８，１０６１，８１７，６９７ｃｍ−１；
比旋光度＝＋６．２゜（ｃ＝１，ＣＨ３ＯＨ）；
Ｃ２０Ｈ２０ＢｒＮＯ３の分析：計算値：Ｃ  ５９．６６  Ｈ  ４．９７  Ｎ  ３．４８
実測値：Ｃ  ５９．４３  Ｈ  ４．９７  Ｎ  ３．５５
【０１７４】
例５
５−ブロモ−２−メチル−６−キノリノール塩からの（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−［５−ブロモ−２−メチル−６−キノリニル］オキシル］−２−プロパノールの調製
【０１７５】
【化１３１】
2004530693.tif 000060
【０１７６】
Ｋ２ＣＯ３（５９７ｇ、４．３２ｍｏｌ）をＤＭＦ（３Ｌ）中ですばやく撹拌した混合物に、５−ブロモ−２−メチル−６−キノリノール（５５１ｇ、１．７３ｍｏｌ）のＨＢｒ塩を３０分間〜６０分間にわたり室温で加えた。この混合物を室温に冷却したのち、（Ｒ）−ベンジルグリシジルエーテル（３５３ｇ、２．０７ｍｏｌ）をすばやく加えた。次にこの反応混合物を７０℃に５０時間〜７０時間加熱したのち、２０℃〜２３℃に冷却した。水（６．０５Ｌ）を３０分間〜１２０分間にわたり加えた。この反応混合物をろ過し、次にろ過ケーキを追加の水（１Ｌ）で洗浄した。次にその固体を水（３Ｌ）中で３０分間〜４０分間撹拌し、ろ過した。そのろ過ケーキを水（１Ｌ）で洗浄した。得られた固体を次に６５℃で８時間〜１６時間、真空オーブンで乾燥して（５ｍｍＨｇ〜０．５ｍｍＨｇ）、６６２ｇの表題化合物を得た。次にその粗生成物をＥｔＯＨ（２．５Ｌ）中で再結晶して、４８７ｇ（７０％）の表題化合物を灰色がかった白色の固体として得た。
【０１７７】
例６
パラジウム触媒による（２Ｓ）−２［（ベンジルオキシ）メチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンの調製
【０１７８】
【化１３２】
2004530693.tif 000061
【０１７９】
（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−［５−ブロモ−２−メチル−６−キノリニル）オキシル］−２−プロパノール（１０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）と、三塩基性リン酸カリウム（１１．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）と、ラセミＢＩＮＡＰ（１．５５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）とのトルエン（５０ｍＬ）溶液を、１００℃〜１０２℃の油浴で３日間加熱した。この溶液を室温に冷却したのち、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えた。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅを詰めたろ過器でろ過した。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および減圧濃縮して、８ｇ（１００％）の粗生成物を茶色のシロップ状物質として得た。この粗生成物は、精製前に脱ベンジル化工程にかけてもよい。この粗混合物の試料をＳｉＯ２により（３：１）のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出し精製して、表題化合物を黄色い油状物質として得、これを放置したところ固化した。
Ｒｆ＝０．５（ＥｔＯＡｃ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３８（ｍ，７Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１５６．４，１４３．３，１３８．１，１３７．９，１３５．２，１２８．４，１２８．２，１２７．２，１２７．４，１２１．４，１２１．０，１２０．９，１１８．１，７２．５，７２．４，６８．２，６５．１，２４．５；
ＩＲ（ＫＢｒ）：υｍａｘ３４１３，３２８０，３０２８，２９１７，２８８６，３７９８，１６２８，１６０１，１５７２，１４８５，１４５３，１３７４，１２５７，１１００，１０５６，９８２ｃｍ−１；
比旋光度＝＋７．９゜（ｃ＝１．２，ＣＨＣｌ３）；
Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ３の分析：計算値：Ｃ  ７４．６８  Ｈ  ５．９１  Ｎ  ４．３６
実測値：Ｃ  ７４．４８  Ｈ  ６．０３  Ｎ  ４．１４
【０１８０】
例７
銅触媒による（２Ｓ）−２［（ベンジルオキシ）メチル−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンの調製
【０１８１】
【化１３３】
2004530693.tif 000062
【０１８２】
（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−［５−ブロモ−２−メチル−６−キノリニル）オキシル］−２−プロパノール（１００ｇ、０．２４９ｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（４７．４ｇ、０．２４９ｍｏｌ）のトルエン（２Ｌ）中の混合物に、ＮａＨ（１０．９ｇ、０．４５ｍｏｌ）を３０℃〜３５℃で２０分間にわたり何回かに分けて加えた。この反応混合物を３５℃に３０分間保ったのち、ゆっくりと１１０℃に加熱した。３０分後、この反応物を６０℃に冷却し、さらにＮａＨ（１０．９ｇ、０．４５ｍｏｌ）を加えた。これをさらに２時間１１０℃に加熱したのち、室温に冷却して、１滴ずつ水（２００ｍＬ）を加えた。１５分間撹拌したのち、この混合物をＣｅｌｉｔｅのろ過器でろ過して、トルエン（３×５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。２層を分離し、水（１００ｍＬ）、ＮＨ４ＯＨ（１００ｍＬ）、２５％  ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で有機層を抽出し、減圧濃縮して、３８７．６ｇの粗生成物を茶色のシロップ状物質として得た。この粗生成物を、精製前に脱ベンジル化工程にかけた（例１０を参照）。
【０１８３】
例８
ルイス酸触媒による［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メタノールの調製
【０１８４】
【化１３４】
2004530693.tif 000063
【０１８５】
（２Ｒ）−２［（ベンジルオキシ）メチル−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン（０．７４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の、氷浴で冷却したＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）中の溶液に、ＦｅＣｌ３（１．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、氷浴を取り除き、反応混合物をさらに１７時間撹拌した。ＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加えた結果、懸濁液が生じ、これをろ過した。ろ過した固体をＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて減圧濃縮した。ＳｉＯ２により溶出液（１０：１）のＣＨＣｌ３：ｉＰｒＯＨで精製して、０．４５ｇ（８４％）の表題化合物を灰色がかった白色の固体として得た。
Ｒｆ＝０．３４（ＥｔＯＡｃ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７８（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１５６．７，１４３．６，１３８．４，１３５．９，１２９．０，１２１．７，１２１．４，１２１．１，１１８．５，７８．４，７４．４，６５．６，６０．３，２４．９；
ＩＲ（ＫＢｒ）：υｍａｘ３２００，２９１７，２８４９，１６２８，１６０１，１４８８，１３７４，１３４１，１２６５，１１０７，１０７９，１０５０，８０９ｃｍ−１；
ＧＣ／ＭＳ  ２３１，２１２，２００，１８６，１７５，１６８，１５６，１４５，１２９，１１７，１１０，１０２，８９，７６，６４，５７，５０，３９，３１．
【０１８６】
例９
パラジウム触媒による［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メタノールの調製
【０１８７】
【化１３５】
2004530693.tif 000064
【０１８８】
（２Ｓ）−２［（ベンジルオキシ）メチル−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン（０．１６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液に、シクロヘキセン（０．５ｍＬ）を加えたのち、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０１６ｇ、１０ｍｏｌ％）を加えた。この混合物をＮ２雰囲気下で１８時間加熱還流したのち、冷却およびろ過した。当該触媒をメタノールですすぎ、ろ液を減圧濃縮して、０．１１３ｇ（９８％）の表題アルコールを灰色がかった白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．４６（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）．
【０１８９】
例１０
プロトン酸触媒による［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メタノールの調製
【０１９０】
【化１３６】
2004530693.tif 000065
【０１９１】
例７で得られた粗（２Ｓ）−２［（ベンジルオキシ）メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］−キノリン生成物混合物（５７．６ｇ、０．１７９ｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）中における混合物を、２０％のＨＣｌ（４３６ｇ、３．５９ｍｏｌ）と混合し、８０℃で加熱した。３０分後、この反応混合物を室温に冷却した。２層を分離し、水層に、３０％のＮＨ４ＯＨ溶液（４００ｍＬ）を１０℃〜２０℃で加えてｐＨ１０にした。これを３０分間撹拌し、固体をろ過して水で洗浄し、ＣＨ３ＯＨ（２００ｍＬ）で再結晶して、２５．７ｇ（６１．９％）の表題アルコールを灰色がかった白色の固体として得た。
【０１９２】
例１１
［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル  ４−ブロモベンゼンスルホン酸塩の調製
【０１９３】
【化１３７】
2004530693.tif 000066
【０１９４】
［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］−メタノール（４．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）と、塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（４．８６ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）と、ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（３．６２ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）とのトルエン（４０ｍＬ）溶液を、６０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却したのち、水（２０ｍＬ）を加えた。３０分後、２層を分離した。その有機層を８％のＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および減圧濃縮した。得られた固体をイソプロピルアルコール（５０ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）に８０℃で溶解し、１時間にわたって室温に冷却したのち、ろ過し、（５：１）のＩＰＡ：トルエン（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで乾燥して、５．９９ｇ（７６．９％）の表題化合物を灰色がかった白色の固体として得た。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５７．９，１４４．３，１３８．１，１３４．７，１３２．９，１２９．７，１２９．６，１２９．０，１２２．４，１２１．７，１２１．３，１１８．８，７０．７，６７．６，６４．５，２５．４
【０１９５】
例１２
［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル  ４−メチルベンゼンスルホン酸塩の調製
【０１９６】
【化１３８】
2004530693.tif 000067
【０１９７】
［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］−メタノール（０．１３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と、トシルクロリド（０．１６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．６５ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）とのＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液を、室温で１８時間撹拌した。これにＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。２層を分離し、水層をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および減圧濃縮した。ＳｉＯ２により溶出液（１：１）のヘキサン：ＥｔＯＡｃで精製して、０．１９ｇ（８８％）の表題化合物を茶色のシロップ状物質として得た。
Ｒｆ＝０．４３（ＣＨＣｌ３：ｉＰｒＯＨ）；
融点：１１５℃〜１１７℃；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．６０（ｍ，４Ｈ），４．５−４．６（ｍ，１Ｈ），４．２−４．４（ｍ，３Ｈ），４．１−４．２（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１５６．９，１４５．４，１４３．６，１３７．９，１３４．７，１３２．２，１３０．４，１２８．７，１２８．０，１２１．８，１２１．６，１２１．３，１２１．３，１１８．３，７０．９，６８．６，６４．１，６０．１，２４．９，２１．４，２１．１，１４．４；
ＧＣ／ＭＳ  ３８５，２１３，１８６，１７４，１４５，１３０，１１７，１０２，９１，７７，６５，５２，４１，３０；
ＩＲ（ＫＢｒ）：υｍａｘ３６２５，３３７４，２９２４，１７３２，１６２８，１６０１，１５７３，１４８５，１３５９，１２５１，１１７７，１０９６，１０４９，９４１，８１８，６６４，５５４ｃｍ−１．
【０１９８】
例１３
３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールの生成
【０１９９】
【化１３９】
2004530693.tif 000068
【０２００】
インドール（１．０１ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）と、４−ピペリドン一水和物塩酸塩（１．９９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（１．７４ｇ、３１ｍｍｏｌ）とのＣＨ３ＯＨ（９ｍＬ）中の混合物を、２１時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却したのち、Ｈ２Ｏ（１４ｍＬ）を加えた。その懸濁液をろ過し、得られた固体を（１：１）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、風乾して、１．４９ｇ（８７％）の表題化合物を灰色がかった白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１１．１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３−７．５（ｍ，２Ｈ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｍ，２Ｈ），３．３−３．５（ｍ，２Ｈ），２．９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１３７．０，１３０．１，１２４．７，１２２．３，１２１．１，１２０．１，１１９．９，１１９．１，１１６．７，１１１．７，４５．０，４３．０，４０．１，３９．９，３９．７，３９．５，３９．３，３９．３，３９．１，３８．９，２８．３．
【０２０１】
例１４
（２Ｓ）−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンの調製
【０２０２】
【化１４０】
2004530693.tif 000069
【０２０３】
［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル  ４−メチルベンゼンスルホン酸塩（０．１９２ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）と、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（０．１１９ｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（０．１０４ｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）との（１：１）  ＴＨＦ：ＤＭＦ（１．４ｍＬ）溶液を、８０℃〜８３℃に１０時間加熱した。この後Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を加え、懸濁液をろ過した。ろ過した固体をＣＨ３ＯＨ（２×３ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄し、風乾して、０．１４８ｇ（７２％）の表題化合物を黄褐色の固体として得た。
Ｒｆ＝０．１８（ＥｔＯＡｃ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１１．１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ−７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．５０（ｍ，４Ｈ），６．９−７．２（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．４−４．７（ｍ，２Ｈ），４．０−４．２（ｍ，１Ｈ），２．７−３．０（ｍ，４Ｈ），２．４−２．７（ｍ，８Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１５６．８，１４６．８，１４３．６，１３８．４，１３７．３，１３５．６，１３０．０，１２８．９，１２５．０，１２３．１，１２１．８，１２１．６，１２１．５，１２１．２，１２０．４，１１９．６，１１８．５，１１７．９，１１６．２，１１２．１，７２．１，６６．８，５８．０，５３．８，５１．１，２８．９，２４．９；
ＩＲ（ＫＢｒ）：υｍａｘ３４１０  ３２４０，３０５９，２８４８，１６０１，１４８４，１４０３，１３５２，１２５５，１０９６，９８２，８１８，７４５ｃｍ−１．
【０２０４】
例１５
（２Ｓ）−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンの調製
【０２０５】
【化１４１】
2004530693.tif 000070
【０２０６】
［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル  ４−ブロモベンゼンスルホン酸塩（２．０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）と、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（１．０１ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（０．８６ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液を８０℃〜８３℃に加熱した。１０時間後、この反応混合物を６５℃〜７０℃に冷却し、ＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）を加えた。その結果得られた懸濁液を室温に冷却し、ろ過し、ＣＨ３ＯＨで洗浄し、真空オーブンで乾燥して、１．３ｇ（７１％）の表題化合物を黄色の固体として得た。
【０２０７】
例１６
５−ブロモ−２−メチル−６−キノリノールからの（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−［５−ブロモ−２−メチル−６−キノリニル］オキシル］−２−プロパノールの調製
【０２０８】
【化１４２】
2004530693.tif 000071
【０２０９】
５−ブロモ−２−メチル−６−キノリノール（２．５０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）−ベンジルグリシジルエーテル（２．１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．５４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）とのＤＭＡ（２５ｍＬ）溶液を、８０℃〜８３℃の油浴で２日間加熱した。この溶液を冷却し、撹拌しながら水（２０ｍＬ）に注いだ。形成された黄褐色の沈殿物をろ過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで乾燥して、３．０ｇ（７１％）の表題化合物を黄褐色の固体として得た。
【０２１０】
例１７
５−ブロモ−２−メチル−６−キノリノール塩からの１−（ベンジルオキシ）−３−［５−ブロモ−２−メチル−６−キノリニル］オキシル］−２−プロパノールの調製
【０２１１】
【化１４３】
2004530693.tif 000072
【０２１２】
５−ブロモ−２−メチル−６−キノリノール（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）と、ベンジルグリシジルエーテル（０．８３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．２１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）とのＤＭＡ（１５ｍＬ）溶液を、９０℃〜９５℃の油浴で１８時間加熱した。この溶液を冷却し、水（３０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に注いだ。２層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および減圧濃縮して、１．３ｇ（７４％）の表題化合物を黄褐色の固体として得た。
【０２１３】
例１８
パラジウム触媒による（２Ｒ）−２［（ベンジルオキシ）メチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンの調製
【０２１４】
【化１４４】
2004530693.tif 000073
【０２１５】
（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−［５−ブロモ−２−メチル−６−キノリニル）オキシル］−２−プロパノール（２．９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．４８ｇ、１２ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中の混合物を、５０℃〜５２℃の油浴で４０分間撹拌した。次に、これをカニューレで５０℃〜５２℃の油浴に入れたＰｄ（ＯＡｃ）２（８２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびラセミＢＩＮＡＰ（４５１ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の混合物へ加えた。その結果得られた反応混合物のＡｒを３回脱気したのち、油浴で１００℃〜１０２℃に加熱した。２０時間後、この反応混合物を室温に冷却したのち、飽和ＮＨ４Ｃｌ（６０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を加えた。これを２０分間撹拌したのち、Ｃｅｌｉｔｅを詰めたろ過器でろ過した。２層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および減圧濃縮した。ＳｉＯ２により溶出液（３：１）のヘキサン：ＥｔＯＡｃで精製して、１．４ｇ（５６％）の表題化合物を茶色の油状物質として得た。
【０２１６】
例１９
パラジウム触媒による２［（ベンジルオキシ）メチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリンの調製
【０２１７】
【化１４５】
2004530693.tif 000074
【０２１８】
１−（ベンジルオキシ）−３−［５−ブロモ−２−メチル−６−キノリニル）オキシル］−２−プロパノール（１．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１７５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の混合物を、５０℃〜５２℃の油浴で３０分間撹拌した。次に、これをカニューレで５０℃〜５２℃の油浴内のＰｄ（ＯＡｃ）２（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ（１８６ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の混合物へ加えた。その結果得られた反応混合物のＡｒを３回脱気したのち、油浴で１００℃〜１０２℃に加熱した。１８時間後、この反応混合物を室温に冷却したのち、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えた。これをＣｅｌｉｔｅを詰めたろ過器でろ過した。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および減圧濃縮した。ＳｉＯ２により溶出液（３：１）のヘキサン：ＥｔＯＡｃで精製して、０．５２ｇ（５８％）の表題化合物を黄色の油状物質として得た。
【０２１９】
例２０
［８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル  ４−メチルベンゼンスルホン酸塩の調製
【化１４６】
2004530693.tif 000075
【０２２０】
［８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］−メタノール（０．１３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と、トシルクロリド（０．１６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．６５ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）とのＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液を、室温で１８時間撹拌した。これにＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。２層を分離し、水層をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および減圧濃縮した。ＳｉＯ２により溶出液（１：１）のヘキサン：ＥｔＯＡｃで精製して、０．１９ｇ（８８％）の表題化合物を茶色のシロップ状物質として得た。
Ｒｆ＝０．４４（ＥｔＯＡｃ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．６０（ｍ，４Ｈ），４．５−４．６（ｍ，１Ｈ），４．２−４．４（ｍ，３Ｈ），４．１−４．２（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．
【０２２１】
例２１
ルイス酸触媒による［８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メタノールの調製
【０２２２】
【化１４７】
2004530693.tif 000076
【０２２３】
２［（ベンジルオキシ）メチル−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン（０．３０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の、氷浴で冷却したＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の溶液に、ＦｅＣｌ３（０．７７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、氷浴を取り除き、この反応混合物をさらに４時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ３（３０ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）を加えた結果、懸濁液が生じ、これをろ過した。ろ過した固体をＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて減圧濃縮した。ＳｉＯ２により溶出液（１０：１）のＣＨＣｌ３：ｉＰｒＯＨで精製して、０．１５ｇ（６８％）の表題化合物を灰色がかった白色の固体として得た。
【国際公開パンフレット】
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2004530693.tif 000151
2004530693.tif 000152
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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