(57)【要約】本発明は、新規のβ置換されるβ−アミノエチルホスホネート誘導体、ならびにアポ（ａ）、Ｌｐ（ａ）、アポＢ、アポＢ結合リポタンパク質（低密度リポタンパク質および超低密度リポタンパク質）の血漿レベルの低下、および総コレステロールの血漿レベルの低下についてのその使用に関する。本発明の化合物はまた、抗高脂血症因子、抗アテローム性動脈硬化症因子、抗糖尿病因子、抗狭心症因子、抗炎症因子または抗高血圧因子と組み合わせた、上記の疾患状態の予防および／または処置に有益であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2004522703.tif 000024
またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が、独立して、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシメチル、直鎖もしくは分枝のＣ１〜Ｃ８アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１〜Ｃ８アルコキシ基であるか；あるいは
Ｘ２が、Ｘ３と結合され得るか、もしくはＸ４が、Ｘ５と結合され得て、必要に応じてＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換される５員〜６員のアルキリデンジオキシ環を形成するか；またはＸ４が、Ｘ５と結合され得て、必要に応じてＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換される５員〜６員のアルキリデン環を形成し；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素または直鎖もしくは分枝のＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｂが、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨであり；
ｎが、０または１であり；
Ｚ０が、Ｈ、直鎖または分枝したＣ１〜Ｃ４アルキル基、アシル基Ｒ３−ＣＯであり、ここで、Ｒ３が、１〜４の炭素原子由来のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４ペルフルオロアルキル基であり；
Ｚ１、Ｚ２が、独立して、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、直鎖または分枝したＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
ｍが、０〜４であり、
Ｈｅｔが、必要に応じて、少なくとも１つの窒素原子を含むヘテロアリール基で置換される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｘ１が、水素またはメチルであり；Ｘ２が、メトキシ、エトキシ、メチルまたはヒドロキシであり、Ｘ３が、水素、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メチルまたはエチルであり、；Ｘ４が、水素、メトキシまたはメチルであり、そしてＸ５が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが、０であるか、またはここで、ｎが、１であり、そしてＢが、ＣＨ２である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、エチルまたはイソプロピルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ｍが０である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｚ１およびＺ２が、水素である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｚ０が水素である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｈｅｔが、必要に応じて、ピリジル、ピリミジルまたはピラジルで置換される、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｈｅｔが、３−ピリジルまたは３−（２，６−ジメチルピリジル）である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１２】
疾患との闘いに対する薬剤の製造についての請求項１に規定されるような化合物の使用。
【請求項１３】
アポ（ａ）およびリポタンパク質（ａ）の血漿レベルの減少、アポＢおよびＬＤＬコレステロールの血漿レベルの減少ならびに血漿総コレステロールの減少における使用に対する薬剤の製造についての、請求項１に規定されるような化合物の使用。
【請求項１４】
アポ（ａ）およびリポタンパク質（ａ）の血漿レベルの減少を介した血栓崩壊の増大による血栓症の処置または予防に対する薬剤の製造についての、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
アポ（ａ）およびリポタンパク質（ａ）の血漿レベルの減少による血管形成後の再狭窄の処置または予防に対する薬剤の製造についての、請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
高コレステロール血症の処置または予防に対する薬剤の製造についての、請求項１３に記載の使用。
【請求項１７】
アポ（ａ）およびリポタンパク質（ａ）の血漿レベルの減少によるアテローム性動脈硬化症の処置または予防に対する薬剤の製造についての、請求項１３に記載の使用。
【請求項１８】
アポタンパク質ＢおよびＬＤＬコレステロールの血漿レベルの減少によるアテローム性動脈硬化症の処置または予防に対する薬剤の製造についての、請求項１３に記載の使用。
【請求項１９】
スタチンを用いた処置に耐性である患者において、コレステロールの低下によるアテローム性動脈硬化症の処置に対する薬剤の製造についての、請求項１３に記載の使用。
【請求項２０】
コレステロール合成を減少するスタチンのような化合物と共同した、アテローム性動脈硬化症の処置または予防に対する薬剤の製造についての、請求項１３に記載の使用。
【請求項２１】
以下：
ジエチルβ−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルβ−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−５−（２−メチルピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルβ−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−５−（２−メチルピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルβ−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−５−（２−メトキシピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルβ−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−５−（２−メトキシピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルβ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−５−（２−メチルピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルβ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−５−（２−メチルピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジメチルβ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルβ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルβ−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルβ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルβ−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル）］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルβ−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル）］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（４，５−ジメトキシ−３−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルβ−（４，５−ジメトキシ−３−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルβ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル）−アミノ］−α−メチル−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル）−アミノ］−α，α−ジフルオロ−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（２，４−ジメチル−３−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（２，４−ジメチル−３−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２−メチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（２，４−ジメチル−３−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（３−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（３−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２−メチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（３−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシメチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシメチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２−メチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；およびジエチルβ−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシメチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート、から選択される請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、置換アミノエチルホスホネート組成物およびその治療的使用に関する。より具体的には、本発明は、新規のβ置換されるβ−アミノエチルホスホネート誘導体、それらの調製についての工程、それらを含む薬学的組成物、ならびにアポ（ａ）およびアポ（ａ）結合リポタンパク質（リポタンパク質（ａ）または「Ｌｐ（ａ）」）の血漿レベルの低下、アポＢおよびアポＢ結合リポタンパク質（低密度リポタンパク質および超低密度リポタンパク質）の血漿レベルの低下、ならびに総コレステロールの血漿レベルの低下についての治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
（発明の背景）
Ｌｐ（ａ）は、ＬＤＬ様リポタンパク質であり、ここで、主要なリポタンパク質であるアポＢ−１００は、異例の糖タンパク質であるアポタンパク質（ａ）に共有結合される。Ｌｐ（ａ）を形成するアポ（ａ）とアポＢとの間の共有結合は、二次事象であり、これは、アポＢの血漿濃度とは関係ない。プラスミノーゲンとのその構造類似性に起因して、アポ（ａ）は、血栓崩壊（すなわち、凝塊溶解）の妨害による正常な生理学的血栓症−止血プロセスを妨げる（例えば、Ｂｉｅｍｏｎｄ  Ｂ  Ｊ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９９７、９６（５）１６１２〜１６１５を参照のこと）。Ｌｐ（ａ）の構造特徴（ここで、ＬＤＬリポタンパク質は、アポ（ａ）に結合される）は、そのアテローム発生活性およびトロンボゲン活性の原因であると考えられる。
【０００３】
上昇したレベルのＬｐ（ａ）は、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓疾患、心筋梗塞、大脳梗塞、バルーン血管形成後の再狭窄および脳卒中の発生に関連している。最近の疫学研究は、血漿のＬｐ（ａ）濃度と心臓病の発生率との間の明確な相関の臨床的証拠を提供した（Ａ．Ｇ．Ｂｏｓｔｏｍら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  １９９６、２７６、５４４〜５４８頁）
２０〜３０ｍｇ／ｄｌより多いレベルのＬｐ（ａ）を有する患者は、有意に増大した心臓発作および脳卒中の危険を冒す。Ｌｐ（ａ）の低下についての有効な治療は、現在存在しない。なぜなら、コレステロール低下因子（例えば、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素インヒビター）は、Ｌｐ（ａ）の血漿濃度を低下しないからである。Ｌｐ（ａ）を低下する唯一の化合物は、ナイアシンであるが、活性に必要とされる高用量は、許容不可能な副作用を伴う。従って、上昇したレベルのＬｐ（ａ）を有効に減少する因子についての満たされていない治療的必要性が存在する。
【０００４】
国際出願ＷＯ９７／２０３０７、ＷＯ９８／２８３１０、ＷＯ９８／２８３１１およびＷＯ９８／２８３１２（Ｓｙｍｐｈａｒ、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）は、一連のαアミノホスホネートを記載し、これは、Ｌｐ（ａ）低下活性を有する。しかし、Ｌｐ（ａ）低下活性を有するさらなる化合物の同定の必要性が残存する。
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、第一の局面において、以下の式（Ｉ）の化合物：
【０００６】
【化２】
2004522703.tif 000002
またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで：Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が、独立して、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシメチル、直鎖もしくは分枝のＣ１〜Ｃ８アルキル基、直鎖もしくは分枝のＣ１〜Ｃ８アルコキシ基であるか；あるいは
Ｘ２が、Ｘ３と結合され得るか、もしくはＸ４が、Ｘ５と結合され得て、必要に応じて、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で置換される５員〜６員のアルキリデンジオキシ環を形成するか；またはＸ４が、Ｘ５と結合され得て、必要に応じて、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で置換される５員〜６員のアルキリデン環を形成し；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、１〜６の炭素原子を有する直鎖または分枝したアルキル基であり；
Ｂが、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨであり；
ｎが、０または１であり；
Ｚ０が、Ｈ、１〜４の炭素原子を有する直鎖または分枝したアルキル基、アシル基Ｒ３−ＣＯであり、ここで、Ｒ３が、１〜４の炭素原子由来のアルキル基、１〜４の炭素原子由来のペルフルオロアルキル基であり；
Ｚ１、Ｚ２が、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、１〜４の炭素原子由来の直鎖または分枝したアルキル基であり；
ｍが、０〜４であり、
Ｈｅｔが、必要に応じて、少なくとも１つの窒素原子を含むヘテロアリール基で置換される。
【０００７】
本発明の化合物は、以下：
ジエチルβ−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルβ−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−５−（２−メチルピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルβ−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−５−（２−メチルピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルβ−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−５−（２−メトキシピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルβ−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−５−（２−メトキシピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルβ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−５−（２−メチルピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルβ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−５−（２−メチルピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジメチルβ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルβ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルβ−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルβ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルβ−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル）］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルβ−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル）］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（４，５−ジメトキシ−３−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルβ−（４，５−ジメトキシ−３−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルβ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル）−アミノ］−α−メチル−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル）−アミノ］−α，α−ジフルオロ−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（２，４−ジメチル−３−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（２，４−ジメチル−３−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２−メチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（２，４−ジメチル−３−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（３−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（３−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２−メチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（３−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシメチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルβ−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシメチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２−メチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；および
ジエチルβ−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシメチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート、を含む。
【０００８】
本発明の１つの局面は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【０００９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の治療的使用を提供する。１つの局面において、本発明は、アポ（ａ）およびリポタンパク質（ａ）の血漿レベルの減少の方法、アポＢおよびＬＤＬコレステロールの血漿レベルの減少における方法ならびに血漿総コレステロールの減少における方法を提供する。本発明はまた、以下を含むさらなる方法を提供する：アポ（ａ）およびリポタンパク質（ａ）の血漿レベルの減少を介した血栓崩壊の増大による血栓症の処置および／または予防の方法；アポ（ａ）およびリポタンパク質（ａ）の血漿レベルの減少による血管形成後の再狭窄の処置の方法；アポ（ａ）およびリポタンパク質（ａ）の血漿レベルの減少、またはアポタンパク質ＢおよびＬＤＬコレステロールの血漿レベルの減少によるアテローム性動脈硬化症の予防および／または処置の方法；高コレステロール血症の予防および／または処置の方法；スタチンを用いた処置に耐性である患者において、コレステロールの低下によるアテローム性動脈硬化症の予防および／または処置の方法；ならびにコレステロール合成を減少するスタチンのような化合物と共同した、アテローム性動脈硬化症の予防および／または処置の方法。
【００１０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにアポ（ａ）、Ｌｐ（ａ）、アポＢ、アポＢ結合リポタンパク質（低密度リポタンパク質および超低密度リポタンパク質）の血漿レベルの低下、および総コレステロールの血漿レベルの低下についてのその使用に関する。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物に関して、好ましい実施形態において、Ｘ１が、水素またはメチルであり；Ｘ２が、メトキシ、エトキシ、メチルまたはヒドロキシであり、Ｘ３が、水素、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メチルまたはエチルであり、；Ｘ４が、水素、メトキシまたはメチルであり、そしてＸ５が、水素である。好ましくは、ｎ＝０であり、その結果、（Ｂ）ｎが、直接結合（ｄｉｒｅｃｔ  ｂｏｎｄ）で置換されるか、または、ｎが１であり、そしてＢがＣＨ２である。他の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基であり、そしてより好ましくは、Ｃ２またはＣ３基（特に、エチル基またはイソプロピル基）である。さらなる好ましい実施形態において、ｍが０であり、Ｚ０が水素であり、そしてＺ１およびＺ２が各々水素である。
【００１２】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、別段の規定がない限り、各々の環に４つまでのヘテロ原子を含む１つの環または縮合した環をいい、この環の各々は、酸素、窒素および硫黄から選択され、この環は、置換されないかもしれないし、または例えば、４つまでの置換基によって置換されるかもしれない。各々の環は、適切には、４〜７、好ましくは、５〜６の環原子を有する。縮合環構造は、炭素環式環を含み得、そしてただ１つのヘテロアリール環を含む必要があり得る。
【００１３】
Ｈｅｔの代表的な例としては、ピリジル、ピリミジル、ピラジルおよびトリアジニルが挙げられ、これらは、置換されないかもしれないし、または（ピリジルについて）４つまでの置換基、（ピリミジル、ピラジルについて）３つまでの置換基、もしくは（トリアジニルについて）２つまでの置換基によって置換されるかもしれず、これらは、同じかもしれないし、または異なるかもしれず、そして直鎖もしくは分枝のＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、または必要に応じてＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されるアミノ基から選択される。好ましくは、Ｈｅｔは、ピリジル、ピリミジル、ピラジルであり、これは、置換されないかもしれないし、またはメチル、メトキシ、ジメトキシもしくはジメチルによって置換されるかもしれない。Ｈｅｔの好ましい例は、３−ピリジルまたは３−（２，６−ジメチルピリジル）である。
【００１４】
本発明における使用についての薬学的に受容可能な塩は、Ｂｅｒｇｅ、ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６、１〜１９によって記載されるような塩を含む。このような塩は、無機酸および有機酸から形成され得る。その代表的な例としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモイン酸（ｐａｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸が挙げられる。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物は、この化合物が、少なくとも１つのキラル中心を有し、このキラル中心が、ホスホネート基に対してβ位の炭素原子であるように、ラセミ化合物である。従って、式（Ｉ）の化合物は、２つのエナンチオマー形態に存在する。このラセミ混合物（各々のエナンチオマーの約５０％）、このエナンチオマーの他の混合物および純粋なエナンチオマーが、本出願の範囲に含まれる。同様に、Ｚ１およびＺ２が、等しくない場合の式（Ｉ）の化合物が、ジアステレオ異性体の混合物として存在し得る。この混合物および個々の異性体がまた、本発明によって包含される。別段の指摘がない限り、式（Ｉ）の化合物について与えられる物理定数および生物学的データは、ラセミ化合物、およびジアステレオ異性体の混合物をいう。
【００１６】
本発明の化合物（特に、式（Ｉ）の化合物）が、薬学的組成物における使用について意図されるので、これらが、実質的に純粋な形態（例えば、少なくとも５０％純粋な、より適切には、少なくとも７５％純粋な、そして好ましくは、少なくとも９５％純粋な形態（％は、ｗｔ／ｗｔ基準に基づく））において各々提供されることが理解される。式（Ｉ）の化合物の不純な調製物は、薬学的組成物において使用されるより純粋な形態の調製について使用され得る。本発明の中間化合物の純度は、さほど重大ではないが、実質的に純粋な形態が、式（Ｉ）の化合物に関して好ましいことが容易に理解される。好ましくは、可能であればいつでも、本発明の化合物は、結晶性形態において得られる。
【００１７】
本発明の化合物のいくつかが、有機溶媒から結晶するか、または再結晶される場合、結晶化の溶媒は、結晶性生成物に存在し得る。本発明は、その範囲内に、このような溶媒和物を含む。同様に、本発明の化合物のいくつかは、水を含む溶媒から結晶または再結晶され得る。このような場合、水和水が形成され得る。本発明は、その範囲内に、化学量論的水和物、ならびに凍結乾燥のようなプロセスによって産生され得る可変量の水を含む化合物を含む。さらに、異なる結晶化条件は、異なる多形の結晶性生成物の形成を導き得る。本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物のすべての多形形態を含む。
【００１８】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物が、インビトロでのアポ（ａ）産生の減少、およびカニクイザルにおけるインビボでのＬｐ（ａ）産生の減少に有効であるという予期しない発見に関する。この種は、そのＬｐ（ａ）が、ヒトＬｐ（ａ）と免疫学的性質が類似し、そしてほぼ同一の度数分布の血漿濃度で生じるために、動物モデルとして選択されている。例えば、Ｎ．Ａｚｒｏｌａｎら；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６６、１３８６６〜１３８７２（１９９１）を参照のこと。インビトロアッセイにおいて、式（Ｉ）の化合物は、アポ（ａ）の分泌を減少することが示されており、これは、カニクイザルの肝細胞の初代培養物から、遊離形態で分泌される。これらの結果は、式（Ｉ）の化合物によるＬｐ（ａ）の強力な減少を示す同じ動物種に対して行われるインビボ研究によって裏付けられる。従って、本発明の化合物は、人間におけるアポ（ａ）およびＬｐ（ａ）の減少に有用であり、従って、治療的利益を提供する。
【００１９】
従って、さらなる局面において、本発明は、特に、Ｌｐ（ａ）低下因子としての治療における使用について、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。上昇した血漿および組織レベルのＬｐ（ａ）は、アテローム性動脈硬化症の促進、平滑筋細胞の異常な増殖、および凝塊発生の増大に関連し、そして例えば、以下のような疾患状態において発現される：冠状心臓疾患、末梢動脈疾患、間欠性跛行、血栓症、血管形成後の再狭窄、頭蓋外頸動脈アテローム性動脈硬化症、脳卒中、および心臓移植後に生じるアテローム性動脈硬化症。
【００２０】
さらに、本発明の化合物は、強力なコレステロール低下性質を有することが見出されている。従って、カニクイザルにおいて行われる研究は、本発明の化合物が、総血漿コレステロール（特に、ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）コレステロール）を減少することを示した。高レベルのＬＤＬコレステロールが、アテローム性動脈硬化症疾患の主要な危険因子であることが現在良好に確立される。さらに、本発明の化合物はまた、カニクイザルにおける同じ研究において、アポタンパク質Ｂ（アポＢ）のレベルを減少することを示し、これは、ＬＤＬの主要なタンパク質であり、そしてまた、ＬＤＬレセプターの主要なリガンドである。アポＢおよびアポＢ結合ＬＤＬにおけるこの減少の機構は、コレステロール合成の阻害を伴わず、これは、スタチンについて実証される機構である。従って、本発明の化合物は、スタチンを用いた処置に耐性である患者において、コレステロールの低下に有用であり、そして逆にまた、スタチンを用いた処置に応答するような患者において、コレステロールの低下についての相乗効果を有する。
【００２１】
従って、本発明の化合物は、コレステロール低下因子としての治療に有益である。さらに、血漿Ｌｐ（ａ）および血漿コレステロールの低下におけるその二重特徴のために、式（Ｉ）の化合物は、急性および慢性局面のアテローム性動脈硬化症の両方の予防および／または処置に対する治療に有益である。
【００２２】
本発明の化合物はまた、抗高脂血症因子、抗アテローム性動脈硬化症因子、抗糖尿病因子、抗狭心症因子、抗炎症因子または抗高血圧因子と組み合わせた、上記の疾患状態の予防および／または処置に有益であり得る。上記の例としては、コレステロール合成インヒビター（例えば、スタチン（例えば、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチンおよびＺＤ４５２２（また、Ｓ−４５２２ともいわれる、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）））、抗酸化剤（例えば、プロブコール、インスリン感作物質（例えば、ＰＰＡＲγアクチベータ（例えば、Ｇ１２６２５７０（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ））およびグリタゾンクラスの化合物（例えば、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（Ａｖａｎｄｉａ、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）、トログリタゾンおよびピオグリタゾン）、カルシウムチャネルアンタゴニスト）、ならびに抗炎症薬物（例えば、ＮＳＡＩＤ）が挙げられる。
【００２３】
治療的使用について、本発明の化合物は、一般的に、標準的な薬学的組成物において投与される。従って、さらなる局面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、および薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む薬学的組成物を提供する。適切な賦形剤およびキャリアは、当該分野で周知であり、そして投与の意図される経路および標準的な薬学的実施に関して選択される。例えば、この組成物は、デンプンもしくはラクトースのような賦形剤を含む錠剤の形態、または単独もしくは賦形剤と混合した、カプセル、小卵（ｏｖｕｌｅ）もしくはロゼンジにおいて、あるいは香味剤もしくは着色剤を含む、エリキシルもしくは懸濁剤の形態で経口投与され得る。これらは、非経口投与（例えば、静脈内投与、筋肉内投与または皮下投与）され得る。非経口投与について、これらは、滅菌水溶液の形態で最良に使用され、この溶液は、他の物質（例えば、血液と等張の溶液を作製するに十分な塩またはグルコース）を含み得る。投与形態ならびに有効な投薬量の選択は、とりわけ、処置される状態に依存して変化する。投与様式および投薬量の選択は、当該分野の技術の範囲内である。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に受容可能な塩（これらは、経口で与えられる場合に活性である）は、液体として（例えば、シロップ、懸濁剤または乳剤として）、あるいは固体として（例えば、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして）処方され得る。液体処方物は、一般的に、適切な液体キャリア（例えば、エタノール、グリセリン、非水性溶媒（例えば、ポリエチレングリコール）、油、あるいは懸濁剤を含む水、防腐剤、香味剤または着色剤）における、化合物または薬学的に受容可能な塩の懸濁液または溶液からなる。錠剤の形態における組成物は、固体処方物の調製に慣用的に使用される任意の適切な薬学的キャリアを用いて調製され得る。このようなキャリアの例は、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロースおよびセルロースを含む。カプセルの形態における組成物は、慣用的なカプセル化手順を用いて調製され得る。例えば、活性成分を含む小丸剤が、標準的なキャリアを用いて調製され得、次いで、堅いゼラチンカプセルに満たされ得る；あるいは、分散液または懸濁液が、任意の適切な薬学的キャリア（例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油）を用いて調製され得、次いで、この分散液または懸濁液が、ソフトゼラチンカプセルに満たされ得る。代表的な非経口組成物は、滅菌水性キャリアまたは非経口に受容可能な油（例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油またはゴマ油）における化合物または薬学的に受容可能な塩の溶液または懸濁液からなる。あるいは、この溶液は、凍結乾燥され得、次いで、投与の直前に、適切な溶媒を用いて再構成され得る。代表的な坐剤処方物は、このようにして投与される場合に活性な式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、結合剤および／または潤滑剤（例えば、高分子グリコール、ゼラチンまたはカカオバター、あるいは他の低融解木蝋もしくは植物脂肪または合成蝋もしくは合成脂肪）とともに含む。好ましくは、この組成物は、単位用量形態（例えば、錠剤またはカプセル）である。
【００２５】
経口投与についての各々の投薬単位は、好ましくは、遊離塩基として計算される、１〜２５０ｍｇ（そして、非経口投与については、好ましくは、０．１〜２５ｍｇを含む）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
【００２６】
本発明の薬学的に受容可能な化合物は、標準的に、毎日の投薬レジメンにおいて、被験体に投与される。成人患者については、これは、例えば、遊離塩基として計算される、１ｍｇと５００ｍｇとの間、好ましくは、１ｍｇと２５０ｍｇとの間の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の経口用量、あるいは０．１ｍｇと１００ｍｇとの間、好ましくは、０．１ｍｇと２５ｍｇとの間の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の静脈内用量、皮下用量または筋肉内用量であり得、この化合物は、１日当たり１〜４回投与される。
【００２７】
本発明はまた、式（Ｉ）の新規のβ置換されるβ−アミノエチルホスホネート誘導体の調製についての工程に関し、これは、以下に記載される。
【００２８】
Ｚ０が水素である式（Ｉ）の化合物が、以下の式（ＩＩ）のイミン：
【００２９】
【化３】
2004522703.tif 000003
（ここで、Ｈｅｔ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｂ、ｎおよびｍが、以前に規定される通りである）を、以下の式（ＩＩＩ）の置換ジアルキルメチルホスホネート：
【００３０】
【化４】
2004522703.tif 000004
（ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１およびＲ２が、以前に規定される通りである）の陰イオンを用いて処理する工程を包含する工程によって調製され得、これは、適切な強塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミド）を用いた化合物（ＩＩＩ）の処理によってインサイチュで形成される。
【００３１】
この反応は、溶媒において行われ得る。適切な溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタンが挙げられ；好ましい溶媒は、ＴＨＦである。適切な反応温度は、−７８℃〜２５℃の範囲であり、好ましい反応温度は、−７８℃と−２０℃との間である。適切な反応時間は、３０分と６時間との間であり、好ましい反応時間は、１時間と３時間との間であり、その結果、この反応は、加水分解によって停止され、そして有機合成における標準的な方法に従って引き起こされる。
【００３２】
このような式（ＩＩ）のイミン化合物は、以下の式（ＩＶ）のアルデヒド化合物：
【００３３】
【化５】
2004522703.tif 000005
（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｂおよびｎが、以前に規定される通りである）の、以下の式（Ｖ）の第一アミン：
【００３４】
【化６】
2004522703.tif 000006
（ここで、Ｈｅｔ、Ｚ０およびｍは、以前に規定される通りである）との、イミン形成条件下での縮合によって得られ得る。適切には、この縮合は、溶媒（例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンまたはエタノール）における触媒を用いて、または用いずに達成され得る。適切な触媒としては、モラキュラーシーブ、硫酸マグネシウム、トリアルキルオルトギ酸、酸（例えば、氷酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化チオニル、四塩化チタン、三フッ化ホウ素エーテラート）、または塩基（例えば、炭酸カリウム）が挙げられる。この反応は、適切には、０℃から使用されている溶媒の沸点までの範囲において行われる。反応性のより低いアミンまたはアルデヒドについて、この反応は、加熱によって有用に行われて、等モル量の式（ＩＶ）のアルデヒドおよび式（Ｖ）のアミンのトルエン混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置において、水の共存除去を用いて還流され得る。
【００３５】
式（ＩＩ）のイミンが、利用される強アルカリ性反応条件下において反応し得、そして面倒な副反応を引き起こし得る置換基を含む場合、すなわち、置換基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５のいずれかが、ヒドロキシ基である場合、次いで、このような置換基は、保護される必要がある。ＯＨ基の保護の特に有効な様式は、このＯＨ基を、アルキルシリルエーテル（例えば、トリメチルシリルエーテル（Ｍｅ３Ｓｉエーテル、もしくはＴｍｓエーテル）またはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（ｔＢｕＭｅ２ＳｉエーテルもしくはＴｂｓエーテル）に転換することである。本発明の構成部分は、ヒドロキシ基を含む式（ＩＩ）のイミンの対応するＴｂｓエーテルへの転換である。適切な保護反応条件は、ジメチルホルムアミドにおけるイミダゾールの存在下での、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドの使用である。次いで、このようなＴｂｓ保護イミンは、強アルカリ性条件下で、式（ＩＩＩ）のジアルキルメチルホスホネートの選択的付加を受けて、Ｔｂｓ保護性のβ置換されるβアミノホスホネートを形成する。次いで、このＴｂｓ保護基が、当該分野で良好に確立されるフッ化物試薬によって開裂され得る。適切な脱保護反応条件は、氷酢酸におけるテトラブチルアンモニウムフルオリドとのＴｂｓ保護化合物の反応を含む。このＴｂｓ保護イミンは、以下の２つの選択肢によって調製され得る：（１）上記の従来方法によって調製されるイミンのＯＨ置換基の保護；または（２）イミンの形成前のアルデヒドのＯＨ置換基の保護。
【００３６】
本発明は、さらに、以下の実施例において記載され、この実施例は、本発明の範囲を限定することなく、本発明を例示することが意図される。本出願において使用される略語は、以下である：表において、ｎは正常であり、ｉは異性体（ｉｓｏ）であり、ｓは第二であり、そしてｔは第三である；ＮＭＲスペクトルの説明において、それぞれ、ｓは一重項であり、ｄは二重項であり、ｔは三重項であり、ｑは四重項であり、そしてｍは多重項である；そしてＴｓＯＨは、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物である。
【００３７】
温度は、摂氏温度で記録され、そして融点は補正されない。以下の実施例において調製される化合物の同一性は、それらの赤外（ＩＲ）スペクトル、質量（ＭＳ）スペクトル、および核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルによって確立された。この化合物の純度は、薄層クロマトグラフィー、気−液クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーによって確認された。
【００３８】
（本発明の実施例）
（実施例１  ジエチルβ−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート）
【００３９】
【化７】
2004522703.tif 000007
イミダゾール（１４．８ｇ、２１７．６ミリモル）を、８０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）において、シリンガアルデヒド（ｓｙｒｉｎｇａｌｄｅｈｙｄｅ）（１２．０ｇ、６５．８３ミリモル）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１４．９ｇ、９８．９ミリモル）の十分に撹拌された混合物に取分けて添加し、そして撹拌を、室温で３時間継続した。この混合物を、０℃に保たれた水に注ぎ、これに、ｐＨ７に達するまで、２５％  水酸化アンモニウム溶液を添加した。この水相を、ジクロロメタンを用いて抽出し、この有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の蒸発は、油を与え、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。この純粋な画分は、１６．４ｇ（８４％）の固体（ｍｐ＝７４〜７６℃）を与えた。
【００４０】
Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置に接続されるフラスコに含まれる８０ｍｌのトルエンに溶解される、１０．６ｇ（３５．８ミリモル）の４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド、３．３６ｇ（３５．８ミリモル）の３−アミノピリジンおよび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（約５ｍｇ）の混合物を、４時間還流した。この溶液を、乾燥するまで蒸発させて、１２．５ｇ（９４％）の粗製イミンを与えた。
【００４１】
Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサンにおける１．６Ｍ溶液の３６．９ｍｌ、５９．１４ミリモル）を、−７８℃に保たれる１００ｍｌの乾燥ＴＨＦに、滴下によって添加した。ジエチルメチルホスホネート（９．０ｇ、５９．１４ミリモル）を添加し、この混合物を、−７８℃で１５分間撹拌し、次いで、１５ｍｌの乾燥ＴＨＦにおけるＮ−（３−ピリジル）４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，５−ジメトキシベンズアルジミン（１１．０ｇ、２９．５７ミリモル）の溶液を、滴下によって添加し、そしてこの得られる混合物を、−７８℃で１時間撹拌した。反応サンプルのＧＬＣ確認は、イミンが、完全に反応したことを示した；この反応温度を、−３０℃に達したままにし、次いで、加水分解を、飽和塩化アンモニウム溶液を用いて行った。このクエンチされる反応混合物を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、このエーテル抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで蒸発させた。この残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９／１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、褐色油として、１１．６ｇ（７５％）のジエチルβ−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネートを与えた。
【００４２】
以前の化合物（１１．６ｇ、２２．１８ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（ＴＢＡＦ）（２７．９４ｇ、８８．７ミリモル）を、８０ｍｌのＴＨＦに配置し、これに、１５．９７ｇ（２６６．１ミリモル）の氷酢酸を滴下によって添加した。２０℃で３時間の撹拌後、ＧＬＣ試験は、Ｔｂｓ保護化合物が、完全に反応したことを示した。この反応混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、この有機相を、飽和炭酸水素塩溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。蒸発抽出物の残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９／１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製した。この純粋な画分を、石油エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２の混合物から再結晶して、白色固体として、２．８５ｇ（３１％）の表題化合物（ｍｐ＝１６４〜１６６℃）を与えた。
ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１０：Ｍ＋、３１６（１００％）：Ｍ＋−Ｃ５Ｈ４Ｎ−ＮＨ２、２５９：Ｍ＋−ＣＨ２ＰＯ３Ｅｔ２、９４：Ｃ５Ｈ４Ｎ−ＮＨ２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝８．０１、７．９４、６．９８および６．７４（各々４ｍ、１Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピリジル
６．６２（ｓ、２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
５．３（ｓ、１Ｈ）：ＯＨ
５．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）：Ｎ−Ｈ
４．５７〜４．５１（ｍ、１Ｈ）：ＣＨ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｅｔ２
４．１３〜４．０３（ｍ、４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
３．８５（ｓ、６Ｈ）：Ｐｈ−ＯＣＨ３
２．２５（ｄｘｄ、Ｊ＝７および１７Ｈｚ、２Ｈ）：ＣＨ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｅｔ２
１．２９および１．２８（２ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
（実施例２  ジエチルβ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート）
【００４３】
【化８】
2004522703.tif 000008
Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置に接続されるフラスコに含まれる１５０ｍｌのトルエンに溶解される、３５．０ｇ（０．２１モル）の４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルベンズアルデヒド（ｍｐ＝９８〜１００℃）、１９．８ｇ（０．２１ミリモル）の３−アミノピリジンおよび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（約１０ｍｇ）の混合物を、６時間還流した。シッフ塩基の定量形成を、等量の水の形成によって示した。このトルエン溶液を、乾燥するまで蒸発させて、５１ｇ（１００％）の粗製イミンを与えた。この物質およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４７．６ｇ、０．３２モル）のＤＭＦ溶液（３００ｍｌ）に、イミダゾール（２８．７ｇ、０．４２モル）を三つに分けて添加し、そしてこの得られる混合物を、室温で６時間撹拌した。この混合物を、氷水に注ぎ、２５％のアンモニア水溶液によって中和し、そして最終的に、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。この有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして一定重量までＤＭＦの最後の痕跡を除去する真空下で蒸発させた。このＴｂｓ保護イミンを、褐色油（７５ｇ、９９％）として得て、そして次の工程に直接使用した。
【００４４】
２Ｌの二口フラスコに配置される８００ｍｌの乾燥ＴＨＦに、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサンにおける１．６Ｍ溶液の２６３ｍｌ、０．４２モル）を添加し、そしてこの得られる溶液を、−７８℃で１５分間撹拌した。ジエチルメチルホスホネート（６４．０ｇ、０．４２モル）の添加後、この混合物を、−７８℃で１５分間撹拌し、次いで、Ｎ−（３−ピリジル）４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシ−５−メチルベンズアルジミン（７５．０ｇ、０．２１モル）のＴＨＦ溶液を、滴下によって添加し、そしてこの得られる混合物を、−７８℃で９０分間撹拌した。反応サンプルのＧＬＣ確認後、イミンが、完全に反応したことを示し、加水分解を、飽和塩化アンモニウム溶液を用いて行った。このクエンチされる反応混合物を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、この乾燥エーテル抽出物（ＭｇＳＯ４）を濾過し、そして乾燥するまで蒸発させて、１２２ｇの褐色油を与えた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９／１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）は、９０．５ｇ（８６％）の淡褐色油を与えた。
【００４５】
氷酢酸（１３０ｍｌ）を、ジエチルβ−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート（９０．５ｇ、０．１８モル）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（ＴＢＡＦ）（２２４．５ｇ、０．７１モル）の混合物を含む５００ｍｌのＴＨＦ溶液に添加した。２０℃で３時間の撹拌後、ＧＬＣ試験は、Ｔｂｓ保護化合物が、完全に反応したことを示した。この反応混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、この有機相を、飽和炭酸水素塩溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９／１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）による精製は、５３ｇの純粋な画分を与えた。石油エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２の混合物からの再結晶は、白色固体として、２７ｇ（３９％）の表題化合物（ｍｐ＝１５６〜１５８℃）を与えた。
ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９４：Ｍ＋、３００：Ｍ＋−Ｃ５Ｈ４Ｎ−ＮＨ２、２４３：Ｍ＋−ＣＨ２ＰＯ３Ｅｔ２、９４（１００％）：Ｃ５Ｈ４Ｎ−ＮＨ２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝８．００、７．９２、６．９７および６．７６（各々４ｍ、１Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピリジル
６．７５（ｍ、２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
５．７５（ブロード、１Ｈ）：ＯＨ
５．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）：Ｎ−Ｈ
４．５７〜４．４９（ｍ、１Ｈ）：ＣＨ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｅｔ２
４．１２〜４．０（ｍ、４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
３．８２（ｓ、３Ｈ）：Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ３
２．２４（ｄｘｄ、Ｊ＝７および１７Ｈｚ、２Ｈ）：ＣＨ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｅｔ２
２．２２（ｓ、３Ｈ）：Ｐｈ−ＣＨ３
１．２８（ｄｘｔ、Ｊ＝１および７Ｈｚ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
（実施例３  ジメチルβ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート）
【００４６】
【化９】
2004522703.tif 000009
Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置に接続される１５０ｍｌのトルエンに溶解される、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルベンズアルデヒド（１５．０ｇ、９０．４ミリモル）、３−アミノ−２，６−ジメチルピリジン（１１．０ｇ、９０．３６ミリモル）および５ｍｇのＴｓＯＨの混合物を、７時間還流した。トルエンを、乾燥するまで蒸発させて、２４．４ｇ（１００％）の橙色油を与え、これを、次の工程について直接使用した。この物質（２４．４ｇ、９０．４ミリモル）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２０．４ｇ、１３５．６ミリモル）のＤＭＦ溶液（１５０ｍｌ）に、イミダゾール（１２．３ｇ、１８０．７ミリモル）を添加し、そしてこの得られる混合物を、室温で６時間撹拌した。この混合物を、氷水に注ぎ、２５％のアンモニア水溶液によって中和し、そして最終的に、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。乾燥溶媒の蒸発は、褐色油として、粗製のＴｂｓ保護イミン（２８ｇ、８１％）を与えた。
【００４７】
１２０ｍｌの乾燥ＴＨＦに、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサンにおける１．６Ｍ溶液の３９ｍｌ、６２．５ミリモル）を添加し、そしてこの得られる溶液を、−７８℃で１５分間撹拌した。ジメチルメチルホスホネート（７．７５ｇ、６２．５ミリモル）の添加後、この混合物を、−７８℃で１５分間撹拌し、次いで、Ｎ−［３−（２，６−ジメチルピリジル）］４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシ−５−メチルベンズアルジミン（１２．０ｇ、３１．３ミリモル）を、滴下によって添加し、そしてこの得られる混合物を、−７８℃で１時間撹拌した。加水分解を、飽和塩化アンモニウム溶液を用いて行い、そしてこのクエンチされる反応混合物を、ジエチルエーテルを用いて抽出した。このエーテル抽出物のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９５／５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）は、５．５ｇ（３５％）の淡褐色油を与えた。
氷酢酸（７．８ｇ）を、ジメチルβ−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−［（３−（２，６−ジメチルピリジル））］−アミノ］−エチルホスホネート（５．５ｇ、１０．８３ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（ＴＢＡＦ）（１３．６ｇ、４３．３１ミリモル）の混合物を含む４０ｍｌのＴＨＦ溶液に添加した。２０℃で３時間の撹拌後、この反応混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、この有機相を洗浄し（ＮａＨＣＯ３）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９／１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）による精製は、黄色固体として、２．９ｇ（２４％）の表題化合物を与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９４：Ｍ＋、２７２：Ｍ＋＋１−Ｃ７Ｈ８Ｎ−ＮＨ２、２５９：Ｍ＋−ＣＨ２ＰＯ３Ｍｅ２、１２２（１００％）：Ｃ７Ｈ８Ｎ−ＮＨ２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝６．７３（ｍ、２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
６．６９および６．４９（２ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピリジル
５．６５（ブロード  ｓ、１Ｈ）：ＯＨ
５．０３（ｍ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）：Ｎ−Ｈ
４．５６〜４．４８（ｍ、１Ｈ）：ＣＨ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｍｅ２
３．８２（ｓ、３Ｈ）：Ｐｈ−ＯＣＨ３
３．７２および３．６９（２ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ３
２．５４および２．３７（合計２ｓ、６Ｈ）：Ｐｙ−ＣＨ３
２．３２〜２．２４（ｍ、２Ｈ）：ＣＨ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｅｔ２
２．２３（１ｓ、ｓＨ）：Ｐｈ−ＣＨ３
（実施例４  ジエチルβ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート）
【００４８】
【化１０】
2004522703.tif 000010
２ｌの二口フラスコに配置される８００ｍｌの乾燥ＴＨＦに、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサンにおける１．６Ｍ溶液の２８３ｍｌ、０．４５モル）を添加し、そしてこの得られる溶液を、−７８℃で１５分間撹拌した。ジエチルメチルホスホネート（６８．９ｇ、０．４５モル）の添加後、この混合物を、−７８℃で１５分間撹拌し、次いで、Ｎ−［３−（２，６−ジメチルピリジル）］４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシ−５−メチルベンズアルジミン（８７．０ｇ、０．２３モル）のＴＨＦ溶液を、滴下によって添加し、そしてこの得られる混合物を、−７８℃で９０分間撹拌した。イミンが、完全に反応したことの確認後（ＧＬＣ分析）、加水分解を、飽和塩化アンモニウム溶液を用いて行った。このクエンチされる反応混合物を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、この乾燥エーテル抽出物（ＭｇＳＯ４）を濾過し、そして乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９５／５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）による精製は、１０２．８ｇ（８５％）の淡褐色油を与えた。
氷酢酸（１３８ｇ、２．３モル）を、ジエチルβ−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−［（３−（２，６−ジメチルピリジル））］−アミノ］−エチルホスホネート（１０２．８ｇ、０．１９モル）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（ＴＢＡＦ）（２４１．６ｇ、０．７７モル）の混合物を含む５００ｍｌのＴＨＦ溶液に添加した。２０℃で３時間の撹拌後、ＧＬＣ試験は、このＴｂｓ保護化合物が、完全に反応したことを示した。この反応混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、この有機相を洗浄し（ＮａＨＣＯ３）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９／１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）による精製は、石油エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２の混合物からの再結晶後に、淡黄色固体として、３１ｇ（４５％）の表題化合物（ｍｐ＝８９〜９１℃）を与えた。
ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４２２：Ｍ＋、３００：Ｍ＋−Ｃ７Ｈ８Ｎ−ＮＨ２、１２２（１００％）：Ｃ７Ｈ８Ｎ−ＮＨ２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝６．７３（ｍ、２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
６．６９および６．４８（２ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピリジル
５．６８（ブロード、１Ｈ）：ＯＨ
５．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）：Ｎ−Ｈ
４．５５〜４．４７（ｍ、１Ｈ）：ＣＨ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｅｔ２
４．１５〜４．０３（ｍ、４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
３．８２（ｓ、３Ｈ）：Ｐｈ−ＯＣＨ３
２．５４および２．３７（合計２ｓ、６Ｈ）：Ｐｙ−ＣＨ３
２．３０〜２．２３（ｍ、２Ｈ）：ＣＨ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｅｔ２
２．２３（１ｓ、３Ｈ）：Ｐｈ−ＣＨ３
１．２８および１．２７（合計２ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
（実施例５  ジイソプロピルβ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート）
【００４９】
【化１１】
2004522703.tif 000011
Ｎ−［３−（２，６−ジメチルピリジル）］４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシ−５−メチルベンズアルジミン（１０．０ｇ、２６．０モル）を、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液の３２．６ｍｌ、５２．１ミリモル）およびジイソプロピルメチルホスホネート（９．４ｇ、５２．１ミリモル）とともに反応させ、そして得られる化合物、ジイソプロピルβ−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル−ピリジル）−アミノ）］−エチルホスホネート（５．５ｇ、９．８ミリモル）を、実施例４に記載されるように、厳密に、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（ＴＢＡＦ）（１２．３ｇ、３９ミリモル）および酢酸（７．０ｇ、１１７ミリモル）との反応によって脱保護して、２．２５ｇの表題化合物（ｍｐ＝８１〜８３℃）（石油エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２）を与えた。
ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４５０：Ｍ＋、３２８：Ｍ＋−Ｃ７Ｈ８Ｎ−ＮＨ２、１２２：Ｃ７Ｈ８Ｎ−ＮＨ２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝６．７３（ｍ、２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
６．６８および６．４６（２ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピリジル
５．６５（ブロード、１Ｈ）：ＯＨ
５．２２（ｍ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）：Ｎ−Ｈ
４．７５〜４．６５（ｍ、２Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ−（ＣＨ３）２
４．５０〜４．４２（ｍ、１Ｈ）：ＣＨ−ＣＨ２−ＰＯ３ｉＰｒ２
３．８２（ｓ、３Ｈ）：Ｐｈ−ＯＣＨ３
２．５６および２．３７（合計２ｓ、６Ｈ）：Ｐｙ−ＣＨ３
２．２５〜２．１７（ｍ、２Ｈ）：ＣＨ−ＣＨ２−ＰＯ３ｉＰｒ２
２．２３（１ｓ、３Ｈ）：Ｐｈ−ＣＨ３
１．３２、１．３０、１．２６および１．１９（合計４ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１２Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ−（ＣＨ３）２
（実施例６  ジエチルβ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート）
【００５０】
【化１２】
2004522703.tif 000012
５０ｍｌのトルエンにおける３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（１０．２ｇ、５２ミリモル）、３−アミノピリジン（４．９ｇ、５２ミリモル）および触媒量のＴｓＯＨの混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップに接続されるフラスコにおいて、１６時間還流した。トルエンの蒸発は、１４ｇ（９９％）の対応するイミン（ｍｐ＝６９〜７１℃）を与え、これを、次の工程に直接使用した。
【００５１】
Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサンにおける１．６Ｍ溶液の３２ｍｌ、５１．５ミリモル）を、−７８℃に保たれる８０ｍｌの乾燥ＴＨＦに滴下によって添加した。ジエチルメチルホスホネート（７．８０ｇ、５１．５ミリモル）を添加し、この混合物を、−７８℃で１５分間撹拌し、次いで、１０ｍｌの乾燥ＴＨＦにおけるＮ−（３−ピリジル）３，４，５−トリメトキシベンズアルジミン（７．０ｇ、２５．７ミリモル）の溶液を、滴下によって添加し、そしてこの得られる混合物を、−７８℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を用いてクエンチされるこの反応混合物を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、このエーテル抽出物を、（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。この残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９／１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、６．２ｇ（５７％）の表題化合物（ｍｐ＝１０４〜１０６℃）を与えた。
ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４２４：Ｍ＋、３３１（１００％）：Ｍ＋−Ｃ５Ｈ４Ｎ−ＮＨ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝７．９９、７．９４、７．０および６．７６（各々４ｍ、１Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピリジル
６．６１（ｓ、２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
５．３０（ｍ、１Ｈ）：Ｎ−Ｈ
４．６０〜４．５３（ｍ、１Ｈ）：ＣＨ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｅｔ２
４．１４〜４．０３（ｍ、４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
３．８３および３．８２（合計３ｓ、９Ｈ）：Ｐｈ−ＯＣＨ３
２．２６（ひずんだｄ×ｄ、Ｊ＝７および１７Ｈｚ、２Ｈ）：ＣＨ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｅｔ２
１．２９および１．２８（２ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
（実施例７  ジエチルβ−（４，５−ジメトキシ−３−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート）
【００５２】
【化１３】
2004522703.tif 000013
Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置に接続されるフラスコに含まれる、１５０ｍｌのトルエンに溶解される４，５−ジメトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（９．６ｇ、５２．９ミリモル）、３−アミノ−２，６−ジメチルピリジン（６．４５ｇ、５２．９ミリモル）、および５ｍｇのＴｓＯＨの混合物を、１６時間還流した。この溶液を、乾燥するまで蒸発させて、１５．１ｇ（１００％）の固体を与え、これを、次の工程に直接使用した。この物質（１５．１ｇ、５２．９ミリモル）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１１．９３ｇ、７９ミリモル）のＤＭＦ溶液（８５ｍｌ）に、イミダゾール（７．２ｇ、１０５．７ミリモル）を添加し、そしてこの得られる混合物を、室温で６時間撹拌した。この混合物を、氷水に注ぎ、２５％のアンモニア水溶液によって中和し、そして最終的に、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。乾燥溶媒の蒸発は、褐色油として、粗製のＴｂｓ保護イミン（２１．２ｇ、１００％）を与えた。
二口フラスコに配置される９０ｍｌの乾燥ＴＨＦに、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサンにおける１．６Ｍ溶液の３１ｍｌ、５０ミリモル）を添加し、そしてこの得られる溶液を、−７８℃で１５分間撹拌した。ジエチルメチルホスホネート（７．６ｇ、５０ミリモル）の添加後、この混合物を、−７８℃で１５分間撹拌し、次いで、Ｎ−［３−（２，６−ジメチルピリジル）］３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，５−ジメトキシベンズアルジミン（１０．０ｇ、２５ミリモル）のＴＨＦ溶液を、滴下によって添加し、そしてこの得られる混合物を、−７８℃で９０分間撹拌した。このクエンチされる反応混合物（ＮＨ４Ｃｌ溶液）を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、この乾燥エーテル抽出物（ＭｇＳＯ４）を濾過し、そして蒸発させて、褐色油として、１４．５ｇ（１０３％）の粗製物質を与えた。氷酢酸（１９ｇ、３１５ミリモル）を、ジエチルβ−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４，５−ジメトキシフェニル）−β−［Ｎ−［（３−（２，６−ジメチルピリジル））］−アミノ］−エチルホスホネート（１４．５ｇ、２６．３ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（ＴＢＡＦ）（３３．１ｇ、１０５ミリモル）の混合物を含む７０ｍｌのＴＨＦ溶液に添加した。２０℃で３時間の撹拌後、この反応混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、この有機相を洗浄し（ＮａＨＣＯ３）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９／１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）による精製は、石油エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２の混合物からの再結晶後に、淡黄色固体として、表題化合物（３．２ｇ、２９％）（ｍｐ＝１２１〜１２３℃）を与えた。
ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３８：Ｍ＋、３１７：Ｍ＋−Ｃ７Ｈ８Ｎ−ＮＨ、２８７：Ｍ＋−ＣＨ２ＰＯ３Ｅｔ２、１２２（１００％）：Ｃ７Ｈ８Ｎ−ＮＨ２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝７．４（ブロードピーク、１Ｈ）：ＯＨ
６．７０および６．４４（２ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピリジル
６．６１および６．４６（合計２ｍ、２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
５．１１（ｍ、１Ｈ）：Ｎ−Ｈ
４．５５〜４．４６（ｍ、１Ｈ）：ＣＨ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｅｔ２
４．１２〜４．０１（ｍ、４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
３．８８および３．８３（合計２ｓ、６Ｈ）：Ｐｈ−ＯＣＨ３
２．４１および２．３７（合計２ｓ、９Ｈ）：Ｐｙ−ＣＨ３
２．３１〜２．２４（ｍ、２Ｈ）：ＣＨ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｅｔ２
１．２７（合計ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
（実施例８  ジエチルβ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート）
【００５３】
【化１４】
2004522703.tif 000014
Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置に接続されるフラスコに含まれる、１６０ｍｌのトルエンに溶解される３−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−メチルベンズアルデヒド（１２ｇ、７２．３ミリモル）、３−アミノ−２，６−ジメチルピリジン（８．８２ｇ、７２．３ミリモル）、および５ｍｇのＴｓＯＨの混合物を、１２時間還流した。トルエンを蒸発させて、１９．５ｇ（１００％）の油を与え、これを、次の工程に直接使用した。この物質（１９．５ｇ、７２．３ミリモル）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１６．３ｇ、１０８．４ミリモル）のＤＭＦ溶液（８５ｍｌ）に、イミダゾール（９．８ｇ、１４４．６ミリモル）を添加し、そしてこの得られる混合物を、室温で６時間撹拌した。この混合物を、氷水に注ぎ、２５％のアンモニア水溶液によって中和し、そして最終的に、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。乾燥溶媒の蒸発は、褐色油として、粗製のＴｂｓ保護イミン（２７．８ｇ、１００％）を与えた。
二口フラスコに配置される１２０ｍｌの乾燥ＴＨＦに、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサンにおける１．６Ｍ溶液の４２ｍｌ、７２．４ミリモル）を添加し、そしてこの得られる溶液を、−７８℃で１５分間撹拌した。ジエチルメチルホスホネート（１１ｇ、７２．４ミリモル）の添加後、この混合物を、−７８℃で１５分間撹拌し、次いで、Ｎ−［３−（２，６−ジメチルピリジル）］３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メトキシ−５−メチルベンズアルジミン（１３．９ｇ、３６．２ミリモル）のＴＨＦ溶液を、滴下によって添加し、そしてこの得られる混合物を、−７８℃で９０分間撹拌した。このクエンチされる反応混合物（ＮＨ４Ｃｌ溶液）を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、この乾燥エーテル抽出物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９／１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）に供して、１８．０ｇ（９３％）の褐色油を与えた。氷酢酸（２４ｇ、４０３ミリモル）を、ジエチルβ−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−［（３−（２，６−ジメチルピリジル））］−アミノ］−エチルホスホネート（１８ｇ、３３．６ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（ＴＢＡＦ）（４２ｇ、１３４ミリモル）の混合物を含む９０ｍｌのＴＨＦ溶液に添加した。２０℃で３時間の撹拌後、この反応混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、この有機相を洗浄し（ＮａＨＣＯ３）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９／１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）による精製は、石油エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２の混合物からの再結晶後に、淡黄色固体として、表題化合物（３．６ｇ、２４％）（ｍｐ＝１２８〜１３０℃）を与えた。
ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４２２：Ｍ＋、３０１：Ｍ＋−Ｃ７Ｈ８Ｎ−ＮＨ、２７１：Ｍ＋−ＣＨ２ＰＯ３Ｅｔ２、１２２（１００％）：Ｃ７Ｈ８Ｎ−ＮＨ２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝８．０（ブロードピーク、１Ｈ）：ＯＨ
６．７７および６．６２（合計２ｍ、２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
６．６９および６．４４（２ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピリジル
５．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）：Ｎ−Ｈ
４．５５〜４．４７（ｍ、１Ｈ）：ＣＨ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｅｔ２
４．１０〜３．９５（ｍ、４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
３．８１（ｓ、３Ｈ）：Ｐｈ−ＯＣＨ３
２．３６および２．２８（合計３ｓ、９Ｈ）：Ｐｙ−ＣＨ３およびＰｈ−ＣＨ３
２．３０〜２．２３（ｍ、２Ｈ）：ＣＨ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｅｔ２
１．２４（合計２ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
（実施例９  ジエチルβ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル）−アミノ］−α−メチル−エチルホスホネート）
【００５４】
【化１５】
2004522703.tif 000015
二口フラスコに配置される５０ｍｌの乾燥ＴＨＦに、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサンにおける１．６Ｍ溶液の１９．５ｍｌ、３１．３ミリモル）を添加し、そしてこの得られる溶液を、−７８℃で１５分間撹拌した。ジエチルエチルホスホネート（５．２ｇ、３１．３ミリモル）の添加後、この混合物を、−７８℃で１５分間撹拌し、次いで、Ｎ−［３−（２，６−ジメチルピリジル）］４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシ−５−メチルベンズアルジミン（６．０ｇ、１５．６ミリモル）のＴＨＦ溶液を、滴下によって添加し、そしてこの得られる混合物を、−７８℃で９０分間撹拌した。この反応混合物をクエンチし（ＮＨ４Ｃｌ）、ジエチルエーテルを用いて抽出し、この乾燥エーテル抽出物（ＭｇＳＯ４）を濾過し、そして乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９５／５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）による精製は、３．９ｇ（４６％）の淡褐色油を与えた。
【００５５】
氷酢酸（５．２ｇ、８６ミリモル）を、ジエチルβ−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−［（３−（２，６−ジメチルピリジル））］−アミノ］−α−メチル−エチルホスホネート（３．９ｇ、７ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（ＴＢＡＦ）（９．０ｇ、２９ミリモル）の混合物を含む２０ｍｌのＴＨＦ溶液に添加した。２０℃で３時間の撹拌後、この反応混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、この有機相を洗浄し（ＮａＨＣＯ３）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９／１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）は、リグロイン／エタノールの混合物からの再結晶後に、白色固体として、１．６ｇ（２４％）の表題化合物（ｍｐ＝１９４〜１９６℃）を与えた。
ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３６：Ｍ＋、３１４：Ｍ＋−Ｃ７Ｈ８Ｎ−ＮＨ２、２７１：Ｍ＋−ＣＨ（ＣＨ３）ＰＯ３Ｅｔ２、１２２（１００％）：Ｃ７Ｈ８Ｎ−ＮＨ２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝６．６６（ｍ、２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
６．６５および６．３７（２ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピリジル
５．６８（ブロード、１Ｈ）：ＯＨ
４．９７（ブロード、１Ｈ）：Ｎ−Ｈ
４．６４〜４．５７（ｍ、１Ｈ）：ＣＨ−ＣＨ（Ｍｅ）−ＰＯ３Ｅｔ２
４．１５〜４．０（ｍ、４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
３．８１（ｓ、３Ｈ）：Ｐｈ−ＯＣＨ３
２．５６および２．３７（合計２ｓ、６Ｈ）：Ｐｙ−ＣＨ３
２．３６〜２．２４（ｍ、１Ｈ）：ＣＨ−ＣＨ（Ｍｅ）−ＰＯ３Ｅｔ２
２．２３（１ｓ、３Ｈ）：Ｐｈ−ＣＨ３
１．２９および１．２６（合計２ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
１．１５（２ｄ、Ｊ＝７．５および１７．５Ｈｚ、３Ｈ）：ＣＨ−ＣＨ（Ｍｅ）−ＰＯ３Ｅｔ２
（実施例１０  ジエチルβ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル）−アミノ］−α，α−ジフルオロ−エチルホスホネート）
【００５６】
【化１６】
2004522703.tif 000016
反応全体を通じて、温度を−７８℃に保った。あらかじめ−７８℃に冷却した１５０ｍｌの乾燥ＴＨＦに、順序通り、各々の添加の間に１５分の撹拌時間を用いて添加し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサンにおける１．６Ｍ溶液の２５ｍｌ、４０ミリモル）、ジイソプロピルアミン（５．６ｍｌ、４０ミリモル）、テトラメチルエチレンジアミン（６．０ｍｌ、４０ミリモル）、ジエチルジフルオロメチルホスホネート（５ｇ、２７ミリモル）および最終的に、Ｎ−［３−（２，６−ジメチルピリジル）］４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシ−５−メチルベンズアルジミン（５．１ｇ、１３ミリモル）およびこの得られる混合物を、−７８℃で１時間撹拌した。ＧＬＣ分析後、このイミン化合物が、完全に反応したことが示され、この反応混合物をクエンチし（ＮＨ４Ｃｌ）、ジエチルエーテルを用いて抽出し、この乾燥エーテル抽出物（ＭｇＳＯ４）を濾過し、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９５／５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）による精製は、５．５ｇ（７３％）の淡褐色油を与えた。
【００５７】
氷酢酸（７．０ｇ、１１６ミリモル）を、ジエチルβ−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−［（３−（２，６−ジメチルピリジル））］−アミノ］−α，α−ジフルオロ−エチルホスホネート（５．５ｇ、９．７ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（ＴＢＡＦ）（１２．２ｇ、３９ミリモル）の混合物を含む３０ｍｌのＴＨＦ溶液に添加した。２０℃で３時間の撹拌後、この反応混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、この有機相を洗浄し（ＮａＨＣＯ３）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９／１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）は、褐色油として、０．３２ｇ（７％）の表題化合物を与えた。
ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４５８：Ｍ＋、２７１（１００％）：Ｍ＋−ＣＦ２−ＰＯ３Ｅｔ２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝６．８０（ｍ、２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
６．７４および６．６０（２ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピリジル
４．９７（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）：Ｎ−Ｈ
４．８３〜４．７３（ｍ、１Ｈ）：ＣＨ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｅｔ２
４．３〜４．１（ｍ、４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
３．８５（ｓ、３Ｈ）：Ｐｈ−ＯＣＨ３
２．５４および２．３８（合計２ｓ、６Ｈ）：Ｐｙ−ＣＨ３
２．２４（１ｓ、３Ｈ）：Ｐｈ−ＣＨ３
１．３１および１．２７（合計２ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
（実施例１１  ジエチルβ−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート）
【００５８】
【化１７】
2004522703.tif 000017
５０ｍｌのトルエンにおける、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシベンズアルデヒド（４．５ｇ、１８．３ミリモル）、３−アミノピリジン（１．８ｇ、１９．５ミリモル）および触媒量のＴｓＯＨを、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップに接続されるフラスコにおいて、１２時間還流した。トルエンの蒸発は、５．８ｇ（９８％）の対応するイミンを与え、これを、次の工程に直接使用した。
【００５９】
Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサンにおける１．６Ｍ溶液の１１．５ｍｌ、１８．３ミリモル）を、−７８℃に保たれる３０ｍｌの乾燥ＴＨＦに、滴下によって添加した。ジエチルメチルホスホネート（２．８ｇ、１８．３ミリモル）を添加し、この混合物を、−７８℃で１５分間撹拌し、次いで、５ｍｌの乾燥ＴＨＦにおけるＮ−（３−ピリジル）３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシベンズアルジミン（３．０ｇ、９．２ミリモル）の溶液を、滴下によって添加し、そしてこの得られる混合物を、−７８℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を用いてクエンチされるこの反応混合物を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、このエーテル抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。この残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９５／５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、油として、２．１ｇ（４８％）の表題化合物を与えた。
ＩＲ：ｃｍ−１：１２９０：Ｐ＝Ｏ、１０５０および１０２２：Ｐ−Ｏ−Ｃ。
【００６０】
（実施例１２：ジエチルβ−（２，４−ジメチル−３−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２−メチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート）
【００６１】
【化１８】
2004522703.tif 000018
Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置に接続されるフラスコに含まれる、３０ｍｌのトルエンに溶解される２，４−ジメチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（３ｇ、２０．３ミリモル）、５−アミノ−２−メチルピリジン（２．１ｇ、１９．４ミリモル）、および５ｍｇのＴｓＯＨの混合物を、４時間還流した。トルエンを蒸発させて、４．８ｇ（１００％）の油を与え、これを、次の工程に直接使用した。この物質（４．８ｇ、２０ミリモル）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４．５ｇ、３０．１ミリモル）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）に、イミダゾール（２．７２ｇ、４０ミリモル）を添加し、そしてこの得られる混合物を、室温で６時間撹拌した。この混合物を、氷水に注ぎ、２５％のアンモニア水溶液によって中和し、そして最終的に、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。乾燥溶媒の蒸発は、褐色油として、粗製のＴｂｓ保護イミン（６．１ｇ、８７％）を与えた。二口フラスコに配置される６０ｍｌの乾燥ＴＨＦに、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサンにおける１．６Ｍ溶液の２１ｍｌ、３４．５ミリモル）を添加し、そしてこの得られる溶液を、−７８℃で１５分間撹拌した。ジエチルメチルホスホネート（５．２ｇ、３４．６ミリモル）の添加後、この混合物を、−７８℃で１５分間撹拌し、次いで、Ｔｂｓ保護イミン（６．１３ｇ、１７．３ミリモル）のＴＨＦ溶液を、滴下によって添加し、そしてこの得られる混合物を、−７８℃で９０分間撹拌した。このクエンチされる反応混合物（ＮＨ４Ｃｌ溶液）を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、この乾燥エーテル抽出物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９／１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）に供して、８．６ｇ（９８％）の褐色油を与えた。氷酢酸（１２ｇ、２０４ミリモル）を、ジエチルβ−（２，４−ジメチル−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２−メチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート（８．６ｇ、１７ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（ＴＢＡＦ）（２１．４ｇ、６８ミリモル）の混合物を含む４０ｍｌのＴＨＦ溶液に添加した。２０℃で３時間の撹拌後、この反応混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、この有機相を洗浄し（ＮａＨＣＯ３）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９／１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）による精製は、淡黄色油として、表題化合物（０．７ｇ、１０％）を与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９２：Ｍ＋、２８４：Ｍ＋−Ｃ５Ｈ６Ｎ−ＮＨ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝８．０（ブロードピーク、１Ｈ）：ＯＨ
７．７５、６．８２（２ｄ、２Ｈ）および６．６５（ｄ、１Ｈ）：芳香族Ｈ、５−ピリジル
６．９５および６．９０（２ｍ、２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
５．０４（ｄ、１Ｈ）：Ｎ−Ｈ
４．８５〜４．７５（ｍ、１Ｈ）：ＣＨ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｅｔ２
４．１５〜４．０５（ｍ、４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
２．４７（ｓ、３Ｈ）：Ｐｙ−ＣＨ３
２．３０および２．２０（２ｓ、６Ｈ）：Ｐｈ−ＣＨ３
２．２５〜２．０４（ｍ、２Ｈ）：ＣＨ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｅｔ２
１．２８および１．２７：（合計２ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
（実施例１３：ジエチルβ−（３−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２−メチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート）
【００６２】
【化１９】
2004522703.tif 000019
Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置に接続されるフラスコに含まれる、７０ｍｌのトルエンに溶解される、３−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチルベンズアルデヒド（３．５ｇ、２１．１ミリモル）、５−アミノ−２−メチルピリジン（２．２１ｇ、２０．５ミリモル）および５ｍｇのＴｓＯＨを、６時間還流した。この溶液を、乾燥するまで蒸発させて、５．４ｇ（１００％）の油を与え、これを、次の工程に直接使用した。２０ｍｌのＤＭＦに溶解されるこの化合物（５．４ｇ、２１ミリモル）を、５０ｍｌのＤＭＦにおけるｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４．７６ｇ、３２ミリモル）の溶液に添加し、その後、イミダゾール（２．９ｇ、４２ミリモル）を添加し、そしてこの得られる混合物を、室温で１６時間撹拌した。この混合物を、氷水に注ぎ、２５％のアンモニア水溶液によって中和し、そして最終的に、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。この乾燥溶媒の蒸発は、褐色油として、粗製Ｔｂｓ保護イミン（７．８ｇ、１００％）を与えた。二口フラスコに配置される８０ｍｌの乾燥ＴＨＦに、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサンにおける１．６Ｍ溶液の２６ｍｌ、４２ミリモル）を添加し、そしてこの得られる溶液を、−７８℃で１５分間撹拌した。ジエチルメチルホスホネート（６．４ｇ、４２ミリモル）の添加後、この混合物を、−７８℃で１５分間撹拌し、次いで、Ｔｂｓ保護イミン（７．８ｇ、２１ミリモル）のＴＨＦ溶液を、滴下によって添加し、そしてこの得られる混合物を、−７８℃で９０分間撹拌した。このクエンチされる反応混合物（ＮＨ４Ｃｌ溶液）を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、この乾燥エーテル抽出物（ＭｇＳＯ４）を濾過し、そして蒸発させて、褐色油として、１１ｇ（１００％）の粗製物質を与えた。氷酢酸（１５ｇ、２５３ミリモル）を、ジエチルβ−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５−メトキシ−４−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２−メチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート（１１ｇ、２１ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（ＴＢＡＦ）（２６．６ｇ、８４ミリモル）の混合物を含む６０ｍｌのＴＨＦ溶液に添加した。２０℃で３時間の撹拌後、この反応混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、この有機相を洗浄し（ＮａＨＣＯ３）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９／１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）による精製は、石油エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２の混合物からの再結晶後に、淡黄色固体として、表題化合物（１．６ｇ、１９％）（ｍｐ＝１３８〜１４０℃）を与えた。
ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０８：Ｍ＋、３０１：Ｍ＋−Ｃ６Ｈ５Ｎ−ＮＨ、２５７：Ｍ＋−ＣＨ２ＰＯ３Ｅｔ２（１００％）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝約９．５（ブロードピーク、１Ｈ）：ＯＨ
７．８、６．８０（２ｄ、２Ｈ）および６．６４（ｄ、１Ｈ）：芳香族Ｈ、５−ピリジル
６．５６および６．３８（合計２ｍ、２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
５．１１（ｄ、１Ｈ）：Ｎ−Ｈ
４．５４〜４．４６（ｍ、１Ｈ）：ＣＨ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｅｔ２
４．１０〜３．９５（ｍ、４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
３．８２（ｓ、３Ｈ）：Ｐｈ−ＯＣＨ３
２．３５（ｓ、３Ｈ）：Ｐｙ−ＣＨ３
２．３１〜２．１８（ｍ、２Ｈ）：ＣＨ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｅｔ２
２．０８（ｓ、３Ｈ）：Ｐｈ−ＣＨ３
１．２６および１．２４（合計２ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
（実施例１４：ジエチルβ−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシメチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２−メチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート）
【００６３】
【化２０】
2004522703.tif 000020
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置に接続されるフラスコに含まれる、７０ｍｌのトルエンに溶解される、３．５ｇ（１７．９ミリモル）の３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシメチルベンズアルデヒド（ｍｐ＝１１８〜１２０℃）、１．８７ｇ（１７．３ミリモル）の５−アミノ−２−メチルピリジンおよび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（約１０ｍｇ）の混合物を、４時間還流した。このトルエン溶液を、乾燥するまで蒸発させて、５．１ｇ（１００％）の粗製イミンを与えた。この物質およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４．０３ｇ、２６．７５ミリモル）のＤＭＦ溶液（５０ｍｌ）に、イミダゾール（２．４３ｇ、３５．７ミリモル）を添加し、そしてこの得られる混合物を、室温で１６時間撹拌した。この混合物を、氷水に注ぎ、２５％のアンモニア水溶液によって中和し、そして最終的に、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。この有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして一定重量までＤＭＦの最後の痕跡を除去する真空下で蒸発させた。このＴｂｓ保護イミンを、褐色油（７．１ｇ、９９％）として得て、そして次の工程に直接使用した。５００ｍｌの二口フラスコに配置される１５０ｍｌの乾燥ＴＨＦに、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサンにおける１．６Ｍ溶液の２２．３ｍｌ、３５．７ミリモル）を添加し、そしてこの得られる溶液を、−７８℃で１５分間撹拌した。ジエチルメチルホスホネート（５．４ｇ、３５．７ミリモル）の添加後、この混合物を、−７８℃で１５分間撹拌し、次いで、Ｎ−（５−（２−メチルピリジル））４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３，５−ジメトキシベンズアルジミン（７．１ｇ、１７．９ミリモル）のＴＨＦ溶液を、滴下によって添加し、そしてこの得られる混合物を、−７８℃で９０分間撹拌した。反応サンプルのＧＬＣ確認後、イミンが、完全に反応したことを示し、加水分解を、飽和塩化アンモニウム溶液を用いて行った。このクエンチされる反応混合物を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、この乾燥エーテル抽出物（ＭｇＳＯ４）を濾過し、そして乾燥するまで蒸発させて、９．８ｇ（１０１％）の淡褐色油を与えた。
【００６４】
氷酢酸（１３ｍｌ）を、ジエチルβ−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−５−（２−メチルピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート（９．８ｇ、１８ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（ＴＢＡＦ）（２２．４ｇ、７１ミリモル）の混合物を含む５０ｍｌのＴＨＦ溶液に添加した。２０℃で１６時間の撹拌後、ＧＬＣ試験は、Ｔｂｓ保護化合物が、完全に反応しなかったことを示した。この反応混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、この有機相を、飽和炭酸水素塩溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発させた。次いで、この残留物を、エタノールにおける２ｍｌのトリフルオロ酢酸および７０ｍｌの１％  ＨＣｌ溶液の混合物において、４時間撹拌した。この反応混合物は、重炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとの間に分配され、この有機相を分離し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９／１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）による精製は、油として、１．６ｇ（２１％）の表題化合物を与え、これは、徐々に凝固した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３８：Ｍ＋、２８７：Ｍ＋−ＣＨ２ＰＯ３Ｅｔ２、
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝７．９０、６．８４（各々２ｄ、１Ｈ）および６．６８（ｄｄ、１Ｈ）：芳香族Ｈ、５−ピリジル
６．６（ｓ、２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
５．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）：Ｎ−Ｈ
４．７２（ｓ、２Ｈ）：ＨＯ−ＣＨ２−Ｐｈ
４．５７〜４．５２（ｍ、１Ｈ）：ＣＨ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｅｔ２
４．１５〜４．０５（ｍ、４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
３．８１（ｓ、６Ｈ）：Ｐｈ−ＯＣＨ３
２．２４（ｄ×ｄ、Ｊ＝７および１５Ｈｚ、２Ｈ）：ＣＨ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｅｔ２
１．３１および１．３０（２ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
（実施例１５：合成化合物の要約）
表１は、式（Ｉ）のアミノホスホネートを要約し、ここで、Ｘ５＝Ｈ、ｍ＝０、ｎ＝０およびＺ０＝Ｈであり、本明細書中で以下の式（Ｉａ）と示されるアミノホスホネートを、上記の工程に従って調製した：
【００６５】
【化２１】
2004522703.tif 000021
。
【００６６】
（表１）
【００６７】
【表１】
2004522703.tif 000022
2004522703.tif 000023
（実施例１６：生物学的データ）
（Ａ．リポタンパク質（ａ）低下活性）
（１．インビトロデータ）
式（Ｉ）の化合物を、カニクイザル肝細胞の初代培養物において、アポ（ａ）の産生の低下についてアッセイした。
【００６８】
プロトコル：肝細胞を、Ｃ．Ｇｕｇｕｅｎ−ＧｕｉｌｌｏｕｚｏおよびＡ．Ｇｕｉｌｌｏｕｚｏ「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｄｕｌｔ  ａｎｄ  ｆｅｔａｌ  ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ」１〜１２頁、「Ｉｓｏｌａｔｅｄ  ａｎｄ  Ｃｕｌｔｕｒｅｄ  Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ」、Ｉｎｓｅｒｍ  ＰａｒｉｓおよびＪｏｈｎ  Ｌｉｂｂｅｙ  Ｅｕｒｏｔｅｘｔ  Ｌｏｎｄｏｎ（１９８６）版に従って、２段階コラゲナーゼ灌流方法によって、雄性成体カニクイザルの肝臓から単離した。
【００６９】
細胞の生存能力を、トリパンブルー染色によって決定した。次いで、この細胞を、１ウェル当たり５００μｌの、１０％  ウシ胎仔血清を含むＷｉｌｌｉａｍｓ  Ｅ組織培養培地の容量で、２４ウェル組織培養プレートにおいて、２ｃｍ２当たり１．５〜２．１０５の生存細胞の密度で播種した。細胞を、エタノールに溶解される２０μＭの試験化合物の存在下において、ＣＯ２インキュベータ（５％  ＣＯ２）において３７℃で６〜２４時間インキュベートした。４つのウェルを、各々の化合物について使用した。ニコチン酸およびステロイドホルモンを、参照として用いて、アッセイ系を確認した。なぜなら、これらは、人間において、Ｌｐ（ａ）を減少することが公知であるからである。コントロール細胞を、エタノールのみの存在下においてインキュベートした。
【００７０】
培養培地に分泌されるＬｐ（ａ）の量を、市販のキットを用いて、ＥＬＩＳＡによって直接アッセイした。細胞を、Ａ．Ｌ．Ｗｈｉｔｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  第３４巻、５０９〜５１７頁（１９９３）によって記載されるように、洗浄および溶解し、そしてＬｐ（ａ）の細胞含量を、上記のようにアッセイした。培養培地におけるＬｐ（ａ）濃度の変化を、コントロールプレートについて測定される値の割合として与えた。
【００７１】
結果：２０μＭで試験される化合物番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８および３９が、−１０％と−３５％との間の範囲において、アポ（ａ）分泌を低下することが見出された。
【００７２】
（２．インビボデータ）
研究プロトコル：３ｋｇと７ｋｇとの間の体重の雄性カニクイザルを、各々３〜４匹の動物の群に分けた。処置の前に、それらの血漿Ｌｐ（ａ）レベルを、２ヶ月間に渡って追跡して、一定のベースライン値を確認した。試験化合物を、４週間、１日当たり２５ｍｇ／ｋｇの用量で、経口の栄養補給によって与え、そしてＬｐ（ａ）を、２８日目に測定した。投与期間の終わりに、動物を、４〜６週間の処理を受けない期間維持し、その結果、それらの血漿Ｌｐ（ａ）レベルは、処理前レベルに戻った。このコントロールは、測定されるＬｐ（ａ）の減少が、試験化合物の薬理学的活性によって引き起こされたという証拠を与えた。−７日目および２１日目または２８日に、一晩の絶食後、血液サンプルをＥＤＴＡによって収集し、そしてＬｐ（ａ）を、高感度かつ特異的なＥＬＩＳＡ試験によって測定した。結果（各々の群の３〜４の値の平均）を、投与前（−７日目）の％として表現した。
【００７３】
結果：式（Ｉ）の選択化合物を、インビボでのそれらの薬理学的活性を研究する実験条件下で試験した。化合物番号１４および９は、−２２％〜−５２％（２１日目または２８日目に測定される値、−７日目の投与前からの％変化）の範囲で、血漿Ｌｐ（ａ）を低下させた。
【００７４】
（Ｂ．コレステロール低下活性）
研究プロトコル：３ｋｇと７ｋｇとの間の体重の雄性カニクイザルを、各々３〜４匹の動物の群に分けた。処置の前に、それらの血漿コレステロール、ＬＤＬコレステロールおよびアポＢレベルを、１ヶ月間に渡って追跡して、一定のベースライン値を確認した。試験化合物を、４週間、１日当たり２５ｍｇ／ｋｇの用量で、経口の栄養補給によって与え、そしてアポＢ、ＬＤＬコレステロールおよび総血漿コレステロールを、７日目、１４日目、２１日目および２８日目に測定した。用量期間の終わりに、動物を、４週間の処理を受けない期間維持し、その結果、それらのコレステロールレベルは、処理前レベルに戻った。このコントロールは、測定されるコレステロールの減少が、試験化合物の薬理学的活性によって引き起こされたという証拠を提供した。−１日目および７日目、１４日目、２１日目または２８日に、一晩の絶食後、血液サンプルをＥＤＴＡに対して収集し、そしてアポＢを、ＥＬＩＳＡ方法（Ｍｏｒｗｅｌｌ診断法）によって測定し、ＬＤＬコレステロールを、免疫比濁方法（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ）によって測定し、そして総血漿コレステロールを、酵素的方法（ＣＨＯＤ−ＰＡＰ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ）によって測定した。結果（各々の群の３〜４の値の平均）を、用量前（−１日目）の％として表現した。
【００７５】
結果：式（Ｉ）の選択化合物を、インビボでのそれらの薬理学的活性を研究するために記載される実験条件下で試験した。化合物番号１４および９は、−１６％〜−４５％（２１日目または２８日目に測定される値、−１日目の用量前からの％変化）の範囲で、アポＢを低下し、−１０％〜−２２％の範囲で、ＬＤＬコレステロールを低下し、そして−１０％〜−２５％の範囲で、総血漿コレステロールを低下した。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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