(57)【要約】水性の人工涙／再湿潤用滴剤溶液が記載されている。この溶液はコンタクトレンズ装着中のための人工涙として且つコンタクトレンズのための再湿潤用滴剤として両方に利用できる。この溶液は、カチオン性抗菌性防腐剤とソフトコンタクトレンズとの間の結合またはその他複合体化を防止しそれによって装着中のコンタクトレンズに溶液を直接適用することを可能にするためのクエン酸／クエン酸ナトリウム緩衝剤システムの使用に基づいている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
コンタクトレンズ装着中のための人工涙として且つソフトコンタクトレンズのための再湿潤用滴剤として両方に使用するのに適する等張性水溶液であって、
溶液を点眼したとき加湿かつ潤滑の効果を付与するのに十分な量の粘滑剤；
使用前の溶液の細菌汚染を防止するのに十分な量の眼科的に許容されるカチオン性抗菌剤；
溶液がソフトコンタクトレンズに適用されたとき該レンズによる前記抗菌剤の取込みを防止するのに十分な量のクエン酸／クエン酸ナトリウム緩衝剤システム；および
水
を含む前記溶液。
【請求項２】
抗菌剤がポリマー性第四アンモニウム化合物およびポリマー性ビグアニドからなる群から選ばれる、請求項１の人工涙／再湿潤用滴剤溶液。
【請求項３】
抗菌剤がポリクォーターニウム−１およびＰＨＭＢからなる群から選ばれる、請求項２の人工涙／再湿潤用滴剤溶液。
【請求項４】
抗菌剤がポリクォーターニウム−１を含む、請求項３の人工涙／再湿潤用滴剤溶液。
【請求項５】
粘滑剤がセルロース誘導体、グリコールおよびデキストランからなる群から選ばれる、請求項４の人工涙／再湿潤用滴剤溶液。
【請求項６】
粘滑剤がセルロース誘導体とデキストランの組合せを含む、請求項５の人工涙／再湿潤用滴剤溶液。
【請求項７】
粘滑剤がデキストラン７０とＨＰＭＣの組合せを含む、請求項６の人工涙／再湿潤用点眼液。
【請求項８】
コンタクトレンズ装着中向け人工涙として且つソフトコンタクトレンズ再湿潤用滴剤として両方に使用するのに適する水溶液であって、
下記（全ての量が重量／体積パーセントとして表わされている）
デキストラン７０                            ０．１
ＨＰＭＣ（２９１０）                              ０．３
ホウ酸                                    ０．２
クエン酸一水和物                          ０．０２１
クエン酸ナトリウム                        ０．５６
ＮａＣｌ                                      ０．５１６
マンニトール                              ０．７
ＥＤＴＡ二ナトリウム                          ０．０５
ポリクォーターニウム−１                  ０．００１（＋５％過剰）
ＮａＯＨ／ＨＣｌ                  ｐＨ ７．０にする量
水                              １００にする量
の配合を有する前記溶液。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明はコンタクトレンズのための再湿潤用滴剤（ｒｅｗｅｔｔｉｎｇ ｄｒｏｐ）としても利用できるように配合されている人工涙（ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ ｔｅａｒ）組成物に関する。本発明の溶液の２つの機能は人工涙として有効であることばかりでなくコンタクトレンズ特にソフトコンタクトレンズと適合性であることも溶液に要求する。
【０００２】
眼科用溶液は時々、不適切な仕方で使用される。たとえば、時々、コンタクトレンズ装着中に不適切な人工涙製品が点眼されたり、又はレンズの浸漬がこの目的に使用するように設計されてない溶液の中でなされたりする。製品のこの不適切な使用はうっかりであるかもしれないし又は意図的であることもあろう。いずれにしても、コンタクトレンズを処理するために設計されていない製品の使用は防腐剤（ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ）またはその他成分のレンズによる取込み（ｕｐｔａｋｅ）のせいで眼球刺激を生じることがある。従って、装着中のコンタクトレンズ向けに特に設計されている人工涙かつ再湿潤用滴剤製品は大いに望ましいであろう。
【０００３】
人工涙溶液としては様々な配合物が従来記載され販売されている。コンタクトレンズを再湿潤させるための様々なタイプの配合物も従来記載され販売されている。ここに使用されとき、用語「再湿潤用滴剤」はコンタクトレンズを潤滑にし且つレンズを再水分補給する（ｒｅ−ｈｙｄｒａｔｅ）ことでレンズをより快適にさせるために装着中のコンタクトレンズに適用することのできる溶液を称する。
【０００４】
本発明の目的は特にソフトコンタクトレンズとの併用に有効である改良された人工涙／再湿潤用滴剤を提供することである。さらに特に、本発明の主な目的は溶液の成分のいずれもがソフトコンタクトレンズ表面に吸着されることなく人工涙かつ再湿潤用滴剤として有効に機能することができる新規溶液を提供することである。
【０００５】
発明の概要
本発明は現在の人工涙溶液の抗菌剤またはその他成分がソフトコンタクトレンズによって複合体化（ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ）されたり又はその他取込まれたりすることを防ぐためにクエン酸／クエン酸ナトリウム緩衝剤システム（ｂｕｆｆｅｒ ｓｙｓｔｅｍ）を使用することに基づいている。
【０００６】
本発明の好ましい態様においては、クエン酸／クエン酸ナトリウム緩衝剤システムは幾つかのその他成分と組み合わされてソフトコンタクトレンズ向け再湿潤用滴剤として利用することも可能である有効な涙代替溶液を提供するように注意深くバランスされた成分の相当複雑な組合せを与える。
【０００７】
クエン酸／クエン酸ナトリウム緩衝剤システムの使用は本発明の必須要素である。特に、この緩衝剤システムは本発明の人工涙／再湿潤用滴剤溶液がコンタクトレンズ特にソフトコンタクトレンズに直接適用されることを可能にする。このタイプの緩衝剤システムはコンタクトレンズを滅菌するために利用される溶液の中に従来利用されてきたが、それはここに記載されるタイプの人工涙製品すなわち装着中のコンタクトレンズに直接適用されることができ且つコンタクトレンズ向け再湿潤用滴剤として使用するのにも適する人工涙製品の中には使用されていなかった。
【０００８】
クエン酸／クエン酸ナトリウム緩衝剤システムに加えて、本発明の人工涙／再湿潤用滴剤溶液は眼の水分補給（ｈｙｄｒａｔｉｏｎ）を促進するための一つまたはそれ以上の粘滑剤（ｄｅｍｕｌｃｅｎｔ、緩和剤）および眼科的に許容される抗菌性防腐剤も含有するであろう。
【０００９】
好ましい態様の説明
本発明の人工涙／再湿潤用滴剤は幾つかの判定基準（ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ）に基づいて開発された。主要な判定基準は製品が米国薬局方（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）および日本薬局方の保存有効性規格（ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ｓｔａｎｄａｒｄｓ）ばかりでなくその他国々の同様の規格を満足しなければならないということである。保存有効性試験（ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ｔｅｓｔ）または「ＰＥＴ」規格は製品が使用されている間中に製品の微生物汚染の危険性がないように十分な抗菌活性度を有することを製品に要求する。
【００１０】
ＰＥＴ要件は使用者の安全性についての重要な事柄であるが、微生物汚染から配合物を防護するための抗菌剤の使用は問題を発生させる。特に、コンタクトレンズに適用されるべき溶液中への抗菌剤の使用は抗菌剤がコンタクトレンズに結合される、レンズの表面に吸着される、多孔性コンタクトレンズ材料の中に吸収される、又はそうでなくてもソフトコンタクトレンズによって取込まれる、ようになるせいで使用者の眼が刺激を受けるようになるという危険性を生じさせる。コンタクトレンズによる抗菌剤の「取込み」を伴うとして包括的にここに称されているこの潜在的問題は製品がコンタクトレンズを眼から取り外して単に水洗い又は洗浄するのに利用されるのではなく装着中のコンタクトレンズに適用される場合には特に有意である。
【００１１】
本発明の溶液についての第二の大きな判定基準は装着中のコンタクトレンズの使い心地に干渉することなく角膜を潤滑にし且つ水分補給することにおける自然涙流体の効果を模する溶液を提供する必要性であった。
【００１２】
上記目的はクエン酸／クエン酸ナトリウム緩衝剤システムを粘滑剤および眼科的に許容されるカチオン性抗菌性防腐剤と組み合せることによって達成された。上記の通り、緩衝剤システムはソフトコンタクトレンズによるカチオン性抗菌剤の取込み（すなわち、結合、吸着および／または吸収）を防止し、そしてそれによって、人工涙／再湿潤用滴剤がコンタクトレンズに直接適用されたときの眼球刺激の危険性を解消する。
【００１３】
上記目的に要求されるクエン酸／クエン酸ナトリウム緩衝剤システムの濃度は様々な因子、たとえば、選ばれた具体的なカチオン性抗菌剤および使用された抗菌剤の濃度、に依存するであろう。コンタクトレンズによる抗菌剤の取込みを解消または有意に減少させるのに必要とされる緩衝剤システムの濃度はここでは「有効量」と称される。緩衝剤システムは一般的に約０．２５重量／体積パーセント（「ｗ／ｖ ％」）〜約０．６５ ｗ／ｖ ％の範囲にあるであろう。
【００１４】
本発明に利用される粘滑剤は人工涙製品の分野で知られているもの全てを包含する。好ましい粘滑剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、グリコールおよびデキストランである。しかしながら、刺激緩和効果（ｄｅｍｕｌｃｅｎｔ ｅｆｆｅｃｔ）を与え且つ眼の水分補給を促進することが知られている様々なその他薬剤も利用されてもよい。これら薬剤も緩和効果（ｃｕｓｈｉｏｎｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔ）を与え、それによって眼に対するコンタクトレンズの快適さを増大させる。
【００１５】
眼の水分補給を促進するため且つ緩和効果を付与するために必要とされる粘滑剤の量は選ばれた具体的粘滑剤に依存して変動するであろう。上記目的のために要求される濃度はここでは「有効濃度」と称する。濃度は一般に約０．０１ ｗ／ｖ ％〜約５ ｗ／ｖ ％の範囲にあるであろう。具体的粘滑剤についての好ましい濃度範囲は下記のとおりである：
【００１６】
粘滑剤 濃度
カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）       ０．２〜２．５ ｗ／ｖ ％
デキストラン７０                                    ０．１ ｗ／ｖ ％
ゼラチン                                          ０．０１ ｗ／ｖ ％
グリセリン                                        ０．２〜１ ｗ／ｖ ％
ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）                 ０．２〜２．５ ｗ／ｖ ％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）        ０．２〜２．５ ｗ／ｖ ％
メチルセルロース                                  ０．２〜２．５ ｗ／ｖ ％
ポリエチレングリコール３００                         ０．２〜１ ｗ／ｖ ％
ポリエチレングリコール４００                         ０．２〜１ ｗ／ｖ ％
ポリソルベート８０                                  ０．２〜１ ｗ／ｖ ％
ポリビニルアルコール                              ０．１〜４ ｗ／ｖ ％
ポビドン                                          ０．１〜２ ｗ／ｖ ％
プロピレングリコール                              ０．２〜１ ｗ／ｖ ％
【００１７】
上記粘滑剤は単独又は一つもしくはそれ以上のその他粘滑剤との組合せどちらで使用されてもよい。ＨＰＭＣとデキストラン７０の組合せ使用は特に好ましい。
【００１８】
本発明に利用されるカチオン性抗菌性防腐剤はポリマー性第四アンモニウム化合物類およびポリマー性ビグアニド類（ｂｉｇｕａｎｉｄｅｓ）からなる群から選ばれる。好ましい抗菌性防腐剤はポリクォーターニウム（ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）−１およびポリヘキサメチレンビグアニド（「ＰＨＭＢ」）である。ポリクォーターニウム−１は最も好ましい。
【００１９】
上記カチオン性抗菌剤は本発明の人工涙／再湿潤性滴剤溶液を微生物によって汚染されることから防ぐのに有効な量で利用される。かかる量はここでは「防腐有効量」と称される。
【００２０】
抗菌剤の濃度は選ばれた具体的な抗菌剤およびクエン酸／クエン酸ナトリウム緩衝剤システムの濃度に依存性である。一般的な濃度範囲は０．００００１〜０．０１ ｗ／ｖ ％である。本発明の好ましい溶液はポリクォーターニウム−１を約０．０００１〜０．００５ ｗ／ｖ ％の濃度で含有する。
【００２１】
本発明の人工涙／再湿潤用滴剤配合物は水溶液であり、そしてヒトの涙流体に比べて等張性であるように配合されている。溶液は一般に、水１キログラム当り約２００〜４００ミリオスモル（ｍｉｌｌｉｏｓｍｏｌｅｓ）（「ｍＯｓｍ／ｋｇ」）の範囲のオスモル濃度（ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ）、好ましくは、約２８０ ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３２０ ｍＯｓｍ／ｋｇ、を有する。溶液はまた、生理学的に適合性のｐＨを有するように配合されている。
【００２２】
本発明の人工涙／再湿潤用滴剤溶液の好ましい態様は下記実施例に記載されている。
【００２３】
実施例１
１．配合物
成分 量（ｗ／ｖ ％）
デキストラン７０                            ０．１
ＨＰＭＣ（２９１０）                              ０．３
ホウ酸                                    ０．２
クエン酸一水和物                          ０．０２１
クエン酸ナトリウム                        ０．５６
ＮａＣｌ                                      ０．５１６
マンニトール                              ０．７
ＥＤＴＡ二ナトリウム                          ０．０５
ポリクォーターニウム−１                  ０．００１（＋５％過剰）
ＮａＯＨ／ＨＣｌ                        ｐＨ ７．０にする量
水                                  １００にする量
【００２４】
ＩＩ．物理的および光学的パラメーター
ｐＨ                                         ７．０５
オスモル濃度（ｍＯｓｍ／ｋｇ）                  ２８９
屈折率                                     １．３３５９
表面張力（ダイン／ｃｍ）                    ４５
粘度（センチポアズ）                       ９．０
【００２５】
上記配合物は下記手順によって製造された：
【００２６】
Ｉ．受容容器の準備
滅菌濾過アセンブリーを取り付けられた滅菌受容容器を用意し、そして配合容器を較正する。
配合容器を精製水で最終体積の１００％に較正する。
【００２７】
ＩＩ．２％ＨＰＭＣストック溶液の調製
１．ＨＰＭＣ粉末を秤取する。
２．精製水（バッチ体積の５０％）を沸点に加熱する。加熱を止める。
３．高速プロペラミキサーで攪拌しながらＨＰＭＣ粉末スラリーをゆっくり添加しそれが均一に分散されるまで攪拌する。
４．冷たい精製水を１００％のバッチ体積になるまで添加する。
５．この容器を冷蔵庫に一晩入れて置く。
６．ＨＰＭＣストック溶液を１５μｍポリッシュフィルター（ｐｏｌｉｓｈ ｆｉｌｔｅｒ）に通して濾過する。濾過された２％ ＨＰＭＣ溶液をクリーン容器に集める。
７．ラベルをつけそして溶液を更なる使用のために冷蔵庫の中に保管する。
【００２８】
ＩＩＩ．配合工程
１．２％ ＨＰＭＣストック溶液を滅菌受容容器（「容器Ｉ」）にいれ、そして容器内のＨＰＭＣを１２１℃で３０分間加圧加熱する。
２．容器をオートクレーブから取り出す。攪拌しながら室温に放冷する。
３．別のクリーン受容容器の中に、精製水（２０〜３０℃）を最終バッチ体積の５０％まで入れる。
４．下記成分を秤量しそして加え、そして容器ＩＩに入れる：
ａ．ホウ酸
ｂ．マンニトール
ｃ．塩化ナトリウム
ｄ．クエン酸ナトリウム
ｅ．クエン酸
ｆ．デキストラン７０
ｇ．エデト酸二ナトリウム
ｈ．ポリクォーターニウム−１
連続攪拌によって、上記化学物質を溶液が透明になるまで溶解する。
５．容器ＩＩの中の塩溶液のｐＨを測定する。必要ならば、６Ｎの水酸化ナトリウムおよび／または６Ｎの塩酸を使用してｐＨを７．０に調整する。
６．容器ＩＩの中の塩溶液を０．２２ミクロンのミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）滅菌フィルター（単数または複数）に通して濾過して滅菌受容容器（容器Ｉ）の中に集める。
７．精製水（２０〜３０℃）で最終体積の１００％に調節し、そして最終ｐＨを無菌で測定する。
【００２９】
実施例２
保存有効性試験
上記実施例１に記載された人工涙／再湿潤用滴剤配合物はそれが米国薬局方および日本薬局方のＰＥＴ規格を満たすかどうかを決めるために試験された。配合物は米国薬局方２４版（２０００）、セクション５１、第１８０９〜１８１１頁に記載された手順に従って試験された。溶液の防腐剤システムはグラム陽性（黄色ぶどう球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ））およびグラム陰性（大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ））細菌、酵母（カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ））及びかび（ｍｏｌｄ）（黒色麹菌（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ））対して有効であるべきと定められた。配合物の２つのサンプルが試験された（すなわち、ロットＮｏ．１およびロットＮｏ．２）。試験データは下記の表１および２に示されている。
【００３０】
2004530644.tif 000002
【００３１】
2004530644.tif 000003
【００３２】
上記の表１および２に記載された結果は配合物が米国薬局方のＰＥＴ規格を満足していることを証明している。配合物によって示された抗菌活性度のレベルは日本薬局方のＰＥＴ規格も満足する。上記規格を満足するのに要求される抗菌活性度のレベルは下記表に示されている：
【００３３】
2004530644.tif 000004
【国際公開パンフレット】
2004530644.tif 000005
2004530644.tif 000006
2004530644.tif 000007
2004530644.tif 000008
2004530644.tif 000009
2004530644.tif 000010
2004530644.tif 000011
2004530644.tif 000012
2004530644.tif 000013
2004530644.tif 000014
2004530644.tif 000015
2004530644.tif 000016
2004530644.tif 000017
2004530644.tif 000018
2004530644.tif 000019
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004530644.tif 000020
【国際調査報告】
2004530644.tif 000021
2004530644.tif 000022
2004530644.tif 000023