(57)【要約】【課題】【解決手段】本発明は、尿崩症と夜尿症と夜間多尿と尿失禁と出血性疾患と血液凝固障害と鬱血性心不全とを含む障害の治療または予防と、排尿の一時的遅延の誘発と、血管抵抗および冠動脈血管収縮が増加している状態と、早期陣痛と月経困難症と子宮内膜炎との抑制、および帝王切開による出産前の陣痛抑制を含む、オキシトシン拮抗薬活性により治療または緩和される障害の治療または予防のため、新規性のある三環系ジアゼピン化合物と、この三環系ジアゼピン化合物を利用した方法および製薬組成とを提供する。これらの化合物は、家畜に対する妊孕率増加と、生存率増加と、発情同期化と、強迫性障害（ＯＣＤ）および神経精神疾患を含む中枢神経系におけるオキシトシン系機能障害の予防および治療とにも有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の化学式で表される化合物であって、
【化１】
2004530671.tif 000031
ここで、
【化２】
2004530671.tif 000032
である化合物であって、
Ｒ１およびＲ２は、水素か、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルか、ハロゲンか、シアノか、トリフルオロメチルか、水酸基か、アミノか、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノか、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシか、−ＯＣＦ３か、−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルか、−ＮＨＣＯ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］か、カルボキシか、−ＣＯＮＨ２か、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルか、−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２かから独立に選択され、
Ｒ３は、水素か、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルか、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシか、水酸基か、アミノか、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノか、−ＣＯアルキル（Ｃ１−Ｃ６）か、ハロゲンかから選択される置換基であり、
Ｒ４は、骨格Ｂ−Ｃからなり、
ここでＢは、以下からなる群から選択され、
【化３】
2004530671.tif 000033
Ｃは以下により定義され、
【化４】
2004530671.tif 000034
ここで、
ＡはＣＨまたはＮであり、
Ｒ５とＲ６とＲ７とＲ８とは、水素か、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルか、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシか、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルか、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルか、（Ｃ２−Ｃ７）アシルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルか、（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキルカルボニルか、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルか、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルか、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルか、ホルミルか、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）カルボニルか、カルボキシか、（低級アルコキシ）カルボニルか、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシカルボニルか、アリール低級アルキルオキシカルボニルか、カルバモイルか、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２か、ハロゲンか、トリフルオロメチルを含むハロ低級アルキルか、−ＯＣＦ３か、−Ｓ（低級アルキル）か、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ［低級アルキル］２か、−ＣＯＮＨ（低級アルキル）か、−ＣＯＮ［低級アルキル］２か、低級アルキルアミノか、ジ低級アルキルアミノか、低級アルキルジ低級アルキルアミノか、水酸基か、シアノか、トリフルオロメチルチオか、ニトロか、アミノか、低級アルキルスルホニルか、アミノスルホニルか、低級アルキルアミノスルホニルか、ナフチルか、フェニルか、
【化５】
2004530671.tif 000035
から独立に選択され、
Ｒ９は、水素と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、（Ｃ２−Ｃ７）アシルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、低級アルコキシ−カルボニルと、−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２と、シアノと、アリール（オプションでハロゲンまたは低級アルコキシで置換された）とからなる群から選択され、
Ｒ１０は、Ｒ１０が２個の置換基を表す場合、この２個の置換基は互いに結合して、シクロヘキセン環に結合した、ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンか、（６，６−ジメチル）−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エンかを含む（これに限定はされないが）７個〜１２個の炭素原子を有する二環系を形成するという条件付きで、水素と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、（Ｃ２−Ｃ７）アシルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、低級アルキルカルボニルと、
【化６】
2004530671.tif 000036
と、アジドと、アミノと、−ＮＨ［低級アルキル］と、−Ｎ［低級アルキル］２と、アミノカルボニル低級アルキルと、フタルイミドと、シアノと、ハロゲンと、チオ低級アルキルと、アリールオキシと、アリールチオと、アリール（オプションで（Ｃ１−Ｃ６）アルキルか、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシか、ハロゲンかから選択された１個〜３個の置換基と置換された）と、水酸基と、低級アルコキシと、−ＯＳＯ２Ｒ１２と、ＯＰ’（ここで、Ｐ’はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルか、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルか、カルボニル低級アルキルか、カルボニルトリフルオロ低級アルキルか、アリール低級アルキルか、アリールカルボニルか、メトキシメチルか、メチルチオメチル）とからなる群から独立に選択された１個〜２個の置換基を表し、
Ｒ１１は、水素と（Ｃ１−Ｃ６）アルキルとからなる群から選択され、
Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、トリフルオロ低級アルキルと、アリール（オプションでハロゲンまたは低級アルキルと置換された）とからなる群から選択される
化合物、
または、その薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１記載の化合物において、
【化７】
2004530671.tif 000037
であり、
Ｒ１およびＲ２は、水素か、Ｃ１−Ｃ６アルキルか、ハロゲンか、シアノか、トリフルオロメチルか、水酸基か、アミノか、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノか、Ｃ１−Ｃ６アルコキシか、−ＯＣＦ３か、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルか、−ＮＨＣＯ［Ｃ１−Ｃ６アルキル］か、カルボキシか、−ＣＯＮＨ２か、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）か、−ＣＯＮ［Ｃ１−Ｃ６アルキル］２かから独立に選択され、
Ｒ３は、水素か、Ｃ１−Ｃ６アルキルか、Ｃ１−Ｃ６アルコキシか、水酸基か、アミノか、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノか、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルか、ハロゲンかから選択される置換基であり、
Ｒ４は、骨格Ｂ−Ｃからなり、
ここでＢは、以下からなる群から選択され、
【化８】
2004530671.tif 000038
Ｃは以下により定義され、
【化９】
2004530671.tif 000039
ここで、
ＡはＣＨであって、
Ｒ５とＲ６とＲ７とＲ８とは、水素か、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルか、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシか、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルか、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルか、（Ｃ２−Ｃ７）アシルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルか、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルか、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルか、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルか、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルか、ホルミルか、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）カルボニルか、カルボキシか、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルか、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）オキシカルボニルか、カルバモイルか、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２か、ハロゲンか、トリフルオロメチルを含むハロ低級アルキルか、−ＯＣＦ３か、−Ｓ（低級アルキル）か、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ［低級アルキル］２か、−ＣＯＮＨ（低級アルキル）か、−ＣＯＮ［低級アルキル］２か、低級アルキルアミノか、ジ低級アルキルアミノか、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルか、水酸基か、シアノか、トリフルオロメチルチオか、ニトロか、アミノか、低級アルキルスルホニルか、アミノスルホニルか、低級アルキルアミノスルホニルかから独立に選択され、
Ｒ９は、水素と、Ｃ１−Ｃ６アルキルと、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、（Ｃ２−Ｃ７）アシルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、（低級アルコキシ）カルボニルと、−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２と、シアノと、フェニル（オプションでハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換された）とからなる群から選択され、
Ｒ１０は、Ｒ１０が２個の置換基を表す場合、この２個の置換基は互いに結合して、シクロヘキセン環に結合した、ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンおよび（６，６−ジメチル）−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エンなど、７個〜１２個の炭素原子を有する二環系を形成するという条件付きで、水素と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、（Ｃ２−Ｃ７）アシルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、低級アルキルカルボニルと、アジドと、アミノと、−ＮＨ［低級アルキル］と、−Ｎ［低級アルキル］２と、アミノカルボニル低級アルキルと、フタルイミドと、シアノと、ハロゲンと、チオ低級アルキルと、水酸基と、低級アルコキシと、−ＯＳＯ２Ｒ１２と、ＯＰ’（ここで、Ｐ’はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルか、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルか、カルボニル低級アルキルか、カルボニルトリフルオロＣ１−Ｃ６アルキルか、メトキシメチルか、メチルチオメチル）とからなる群から独立に選択された１個〜２個の置換基を表し、
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルと、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキルとからなる群から選択される、
化合物、
あるいは、その薬学的に許容される塩から選択される。
【請求項３】
請求項１記載の化合物であって、
ａ）  １０−（５−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンと、
ｂ）  （１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−フェニル）−メタノンと、
ｃ）  （１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノンと、
ｄ）  ３−［２−メチル−４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イル−カルボニル）フェニル］−２−メチル−シクロヘキサ−２−エン−１−オンと、
ｅ）  （１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノンと、
ｆ）  （１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノンと、
ｇ）  （１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノンと、
ｈ）  １０−［５−クロロ−４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−２−メトキシベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンと、
ｉ）  ３−［２−クロロ−５−メトキシ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イル−カルボニル）フェニル］−２−メチル−シクロヘキサ−２−エン−１−オンと、
ｊ）  １０−（２−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンと
からなる群から選択された化合物、
または、それらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグ。
【請求項４】
請求項１記載の化合物であって、
ａ）  （１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［２−クロロ−４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−フェニル］−メタノンと、
ｂ）  （１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［２−クロロ−４−（６，６−ジメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノンと、
ｃ）  （１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［２−クロロ−４−（２−メチル−３−オキソ−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノンと、
ｄ）  （１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノンと、
ｅ）  （１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−フェニル）−メタノンと、
ｆ）  （１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（６−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノンと、
ｇ）  （１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（６，６−ジメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノンと、
ｈ）  （１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−フェニル］−メタノンと、
ｉ）  （１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（２，６−ジメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノンと、
ｊ）  （１０，１１−５Ｈ−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノンと
からなる群から選択された化合物、
または、それらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグ。
【請求項５】
請求項１記載の化合物であって、
ａ）  （１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（４−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−２−イル−フェニル）−メタノンと、
ｂ）  （１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−フェニル］−メタノンと、
ｃ）  （１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノンと、
ｄ）  ３−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボニル）−フェニル］−シクロヘキサ−２−エン−１−オンと、
ｅ）  （１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（３−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノンと、
ｆ）  ３−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボニル）−フェニル］−２−メチル−シクロヘキサ−２−エン−１−オンと、
ｇ）  （１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノンと、
ｈ）  （１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［３−メチル−４−（６−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノンと、
ｉ）  （１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（６，６−ジメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノンと、
ｊ）  （１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノンと
からなる群から選択された化合物、
または、それらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグ。
【請求項６】
請求項１記載の化合物であって、
ａ）  （１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（２，６−ジメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノンと、
ｂ）  （１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノンと、
ｃ）  （１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（４−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−２−イル−３−メチル−フェニル）−メタノンと、
ｄ）  （１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノンと、
ｅ）  （１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［３−メチル−４−（３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノンと、
ｆ）  （１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−｛４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−１−エン−１−イル］−３−メチル−フェニル｝−メタノンと、
ｇ）  ３−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−シクロヘキサ−２−エン−１−オンと、
ｈ）  （１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（３−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノンと、
ｉ）  （１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノンと、
ｊ）  （１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ−［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノンと、
ｋ）  １０−｛４−［（３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］−３−メチルベンゾイル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンと、
ｌ）  ［４−（３−アジド−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノンと、
ｍ）  ［４−（３−アミノ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノンと
からなる群から選択された化合物、
または、それらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグ。
【請求項７】
製薬組成であって、請求項１〜６の任意の１つに係る化合物か、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグかを有し、および薬学的に許容される基材または賦形剤を有する製薬組成。
【請求項８】
早期陣痛と、月経困難症と、子宮内膜炎とを抑制または予防し、哺乳類の帝王切開出産前の陣痛を抑制する方法であって、それらを必要とする哺乳類に、薬学的に効果的な量の、請求項１〜６の任意の１つに係る化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与する工程を有する方法。
【請求項９】
バソプレシン作用薬活性により治療または緩和される、尿崩症と、夜尿症と、夜間多尿と、尿失禁と、出血性疾患と、血液凝固障害とからなる群から選択された哺乳類の障害を治療または抑制する方法であって、それらを必要とする哺乳類に、薬学的に効果的な量の、請求項１〜６の任意の１つに係る化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与する工程を有する方法。
【請求項１０】
哺乳類の排尿の一時的遅延を誘発する方法であって、それらを必要とする哺乳類に、薬学的に効果的な量の、請求項１〜６の任意の１つに係る化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与する工程を有する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バソプレシン受容体および／またはオキシトシン受容体への親和性を有し、生体内でバソプレシン効果および／またはオキシトシン効果のモジュレータとして機能することが可能な、新規性のある三環系ジアゼピンに関する。また、本発明はこの三環系ジアゼピンの製造方法と、それらの化合物を使った療法および製薬組成物とにも関する。
【０００２】
本発明の化合物は、鬱血性心不全や、腎臓における過剰な水分再吸収を伴う疾病状況や、血管抵抗および冠動脈血管収縮が増加している状態など、バソプレシンのレベル低下が望ましい治療状況において哺乳類、特にヒトの治療に有用な治療薬である。また、中枢性尿崩症と腎性尿崩症など、過剰な量の希釈尿排泄により特徴付けられバソプレシン系に影響を及ぼす疾患（夜尿症、夜間多尿、尿失禁、出血性疾患、血液凝固障害、または排尿の一時的遅延を含む）に対し、哺乳類、特にヒトの治療に有用な治療薬でもある。本発明の化合物は、オキシトシンのその受容体への結合を防ぐことにより、早期陣痛発来の予防および／または抑制と、帝王切開による出産前の陣痛抑制と、医療施設への移動の円滑化と、月経困難症の治療とにおいて有用である。また、家畜に対する妊孕率増加と、生存率増加と、発情同期化とにも有用で、さらに強迫性障害（ＯＣＤ）や神経精神疾患など、中枢神経系におけるオキシトシン系機能障害の予防および治療にも有用である可能性がある。
【背景技術】
【０００３】
バソプレシンは、末梢抵抗が増加する一部の鬱血性心不全のケースにも関係している。このホルモンは、血管Ｖ１ａ受容体および腎上皮Ｖ２受容体という、明確に定義された２個の受容体亜型を通じてその作用を発揮する。Ｖ１ａ受容体拮抗薬は、体血管抵抗を低下させ、心拍出量を増加させて、バソプレシンにより誘発される冠動脈血管収縮を予防する可能性がある。これにより、バソプレシンが誘発する全末梢血管抵抗増加と局部血流量変化とを伴う状態において、Ｖ１ａ受容体拮抗薬は、治療的に有用な薬剤である可能性がある。Ｖ１ａ受容体拮抗薬は、血圧を低下させ降圧効果を誘発することにより、一部の高血圧症の治療に有用である可能性がある。
【０００４】
腎上皮Ｖ２受容体により仲介されるバソプレシン誘発性抗利尿作用は、正常なプラズマ浸透圧と、正常な血液容量と、正常な血圧との維持に役立つ。抗利尿作用は、腎臓の集合管細胞上で特定のＶ２受容体に結合するバソプレシン（抗利尿ホルモン）の視床下部放出により調節される。この結合がアデニルシクラーゼを刺激し、ｃＡＭＰにより仲介されるこれらの細胞管腔面への水孔組み込みを促進する。バソプレシンＶ２受容体の妨害は、腎臓における過剰な自由水の再吸収により特徴付けられる疾患の治療に有用である。腎上皮Ｖ２受容体により仲介されるバソプレシン誘発性抗利尿作用は、正常なプラズマ浸透圧と、正常な血液容量と、正常な血圧との維持に役立つ。Ｖ２拮抗薬は、鬱血性心不全と、肝硬変と、腎炎症候群と、中枢神経系傷害と、肺疾患と、低ナトリウム血症とにおいて体液鬱滞を除去する可能性がある。
【０００５】
バソプレシンレベルの上昇は、慢性心不全を有する高齢患者により一般的な鬱血性心不全で発生する。低ナトリウム血症鬱血性心不全と高バソプレシンレベルを有する患者高では、抗利尿ホルモンの作用と拮抗して自由水の排泄を促進することにより、Ｖ２拮抗薬が有益である可能性がある。このホルモンの生化学的効果と薬理学的効果とに基づき、バソプレシンの拮抗薬は、血管拡張および自由水利尿（ａｑｕａｒｅｓｉｓ）の誘発と、高血圧症の治療と、血小板凝集の抑制とを含む、バソプレシン障害を伴う哺乳類の疾患の治療または予防において、有用であると期待される。また、心不全と、冠動脈攣縮と、心虚血と、腎臓の血管痙攣と、腹水を伴う肝硬変と、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）と、鬱血性心不全と、腎炎症候群と、脳浮腫と、脳虚血と、脳出血−脳卒中と、血栓症出血と、体液鬱滞の異常との治療に有用である。さらに、バソプレシン受容体拮抗薬は、内耳の障害または疾患、特にメニエール病関連の障害または疾患の治療に有用であることがわかっており（Ｚｅｎｎｅｒら、ＷＯ  ９９／２４０５−Ａ２（１９９９）、また眼循環疾患、特に高眼圧症と、緑内障疾患と、近視などの視力障害との予防と治療に有用なことがわかっている（Ｏｇａｗａら、ＷＯ  ９９／３８５３３−Ａ１（１９９９））。
【０００６】
バソプレシンは、腎臓の集合管において尿を濃縮することにより、水分の維持に重大な役割を果たす。受容体付近にバソプレシンがない場合、腎臓の集合管は水に対して比較的不浸透性であるため、糸球体でろ過され近位尿細管とヘンレ係蹄と遠位尿細管とを通過した後に形成された低張液は、希釈尿として排泄される。ただし、脱水症状か、容積減少か、失血かが起こった場合は、脳がバソプレシンを放出し腎臓の集合管内でバソプレシンＶ２受容体を活性化して集合管に透水性を与え、これにより水分は再吸収され、濃縮尿が排出される。中枢性尿崩症と腎性尿崩症を有する患者および動物では、脳内でのバソプレシンの合成が不完全なため、バソプレシンはまったく、またはほとんど生成されないが、腎臓内のバソプレシン受容体は正常である。これらの患者または動物は、尿が濃縮できないため、同種の健常な個体に比べ１０倍もの体積の尿を生成することもあり、バソプレシンおよびバソプレシンＶ２作用薬の作用に非常に敏感である。バソプレシンと、天然のバソプレシンのペプチド類縁体であるデスモプレシンとは、中枢性尿崩症を有する患者に使用されている。バソプレシンＶ２作用薬は、夜尿症と夜間多尿と尿失禁との治療、および必要に応じて随時行う排尿の一時的遅延にも有用である。
【０００７】
早期陣痛の発来は、現在も周産期の死亡率および疾病率の主な原因となっている。乳児死亡率は、妊娠週令の増加とともに劇的に減少する。過去４０年間、早期陣痛の治療用に多数の薬剤が開発されてきているが、早産と低出産体重児の発生件数は比較的変化がない。このため、より優れた患者忍容性を伴う早期陣痛治療のため、より安全で有効性の高い薬剤が求められている。現在利用可能な薬剤（テルブタリン、アルブテロール）と、硫酸マグネシウムと、ＮＳＡＩＤ（インドメタシン）と、カルシウムチャネル遮断薬とは、さほど有効でなく、安全性プロファイルも理想的ではない。関心を持たれているターゲットの１つにオキシトシン受容体があり、選択性オキシトシン受容体拮抗薬が理想的な子宮収縮抑制薬として提案されている。オキシトシンについては、ヒトの陣痛の開始および進行において決定的な役割を果たす可能性があることを強く示唆する証拠がある（Ｆｕｃｈｓら  ２１５、１３９６−１３９８（１９８２）；Ｍａｇｇｉら  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．７０、１１４２−１１５４（１９９０）；Ａｋｅｒｌｕｎｄ、Ｒｅｇ．Ｐｅｐｔ．４５、１８７−１９１（１９９３）；Ａｋｅｒｌｕｎｄ、Ｉｎｔ．Ｃｏｎｇｒ．Ｓｙｍｐ．Ｓｅｍｉｎ．Ｓｅｒ．、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ３、６５７−６６０（１９９３）；Ａｋｅｒｌｕｎｄら、Ｏｘｙｔｏｃｉｎ、Ｅｄ．Ｒ．Ｉｖｅｌｌ  ａｎｄ  Ｊ．Ｒｕｓｓｅｌ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ｐｐ５９５−６００（１９９５））。そのため、選択性オキシトシン拮抗薬は、妊娠期間終了時に主に子宮上で発揮されるオキシトシンの主要効果を妨げ、早期陣痛の治療において現行の療法より高い効果を示すことが期待されている。子宮内における受容体への直接的な作用により、オキシトシン拮抗薬は、副作用が少なく安全性プロファイルがより優れているとも期待されている。
【０００８】
オキシトシン拮抗薬は、オキシトシンの刺激による下垂体細胞からの黄体形成ホルモン（ＬＨ）放出を抑制することにより、哺乳類において避妊作用をもたらす場合もある（Ｒｅｔｔｏｒｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９４、２７４１−２７４４（１９９７）；Ｅｖａｎｓら、Ｊ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、１２２、１０７−１１６（１９８９）；Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、Ｊ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１２５，４２５−４３２（１９９０））。
【０００９】
受精後の家畜へのオキシトシン受容体拮抗薬投与は、胚の損失につながるオキシトシン誘発性の黄体退行を妨害することにより、妊孕率を向上することがわかっている（Ｈｉｃｋｅｙら、ＷＯ  ９６／０９８２４  Ａ１（１９９６）、Ｓｐａｒｋｓら、ＷＯ  ９７／２５９９２  Ａ１（１９９７）；Ｓｐａｒｋｓら、米国特許第５，７２６，１７２  Ａ号明細書（１９９８））。これにより、オキシトシン受容体拮抗薬は、畜産において分娩および出産のタイミングを制御することにより生存率を向上させる上で有用な可能性がある。また、オキシトシン誘発性の黄体退行を予防し、発情期を遅らせることにより、発情期の同期化にも有用である可能性がある（Ｏｋａｎｏ，Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｄｅｖ．４２（Ｓｕｐｐｌ．）、６７−７０（１９９６））。さらに、オキシトシン受容体拮抗薬は、乳牛に対しオキシトシン誘発性の射乳を抑制する上で強力な効果を有することがわかっている（Ｗｅｌｌｎｉｔｚら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄａｉｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６６、１−８（１９９９））。
【００１０】
オキシトシンは脳でも合成され、中枢神経系に放出される。最近の研究では、動物の認知行動と、親和行動と、性行動と、生殖行動と、摂食調整と、身づくろい動作と、ストレスへの応答とにおける中枢性オキシトシンの重要性が確立されている。オキシトシンは、ヒトの正常な行動にも影響を及ぼす可能性がある。中枢神経系でオキシトシンがその受容体と結合する際のモジュレータは、強迫性障害（ＯＣＤ）および他の神経精神疾患を含むオキシトシン系の機能障害の予防と治療において有用な可能性がある（Ｌｏｖａｃｓら、Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２３、９４５−９６２（１９９８）；ＭｃＣａｒｔｈｙら、Ｕ．Ｋ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ  ３、２６９−２７５（１９９７）；Ｂｏｈｕｓ、Ｐｅｐｔｉｄｅｒｇｉｃ  Ｎｅｕｒｏｎ［Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｎｅｕｒｏｓｅｃｒｅｔｉｏｎ］、１２ｔｈ（１９９６）、２６７−２７７、Ｐｕｂｌ、Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚ．；Ｌｅｃｋｍａｎら、Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １９、７２３−７４９（１９９４））。
【００１１】
バソプレシンＶ１ａ受容体でも拮抗活性を呈するオキシトシン拮抗薬は、オキシトシンとバソプレシンとにより誘発される子宮収縮妨害能力を有している。このため、これらの化合物は、生理中の痛みにより特徴付けられる状態である月経困難症の治療に有用な可能性がある。原発性月経困難症は排卵のサイクルと関連があり、婦人科の患者が最も一般的に訴える悩みである。子宮筋層の過剰な収縮性、および子宮への血流量の低下は、原発性月経困難症の症状を引き起こす要因であると考えられている（Ａｋｅｒｌｕｎｄ、Ａｃｔａ  Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ．６６、４５９−４６１（１９８７））。特に、バソプレシンとオキシトシンとによる細い子宮動脈の血管収縮は、組織の虚血および痛みを起こすと考えられている（Ｊｏｖａｎｏｖｉｃら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１２、１４６８−１４７４（１９９７）；Ｃｈｅｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３７６、２５−５１（１９９９））。
【００１２】
次に言及する先行技術文献は、ペプチド性バソプレシン拮抗薬について説明している。Ｍａｎｎｉｎｇら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３５、３８２（１９９２）；Ｍａｎｎｉｎｇら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３５，３８９５（１９９２）；Ｇａｖｒａｓら、米国特許第５，０７０，１８７号明細書（１９９１）；Ｍａｎｎｉｎｇら、米国特許第５，０５５，４４８号明細書（１９９１）；Ａｌｉ、米国特許第４，７６６，１０８号明細書（１９８８）；Ｒｕｆｆｏｌｏら、Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  ａｎｄ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ、４（４）、２１７（１９９１）。
【００１３】
次に言及する先行技術文献は、ペプチド性オキシトシン拮抗薬について説明している。Ｈｒｕｂｙら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｈｙｐｏｐｈｙｓｅａｌ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ；  Ｕｄｅｎｆｒｉｅｎｄ  ａｎｄ  Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ  Ｅｄｓ．、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｖｏｌ．８、７７−２０７（１９８７）；Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１２５、２１７（１９８９）；Ｍａｎｎｉｎｇら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｓｏｍｅ  Ｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  ａｎｄ  Ｏｘｙｔｏｃｉｎ、Ｊ．Ｒｅｃｅｐｔ．Ｒｅｓ．、１３、１９５−２１４（１９９３）；Ｇｏｏｄｗｉｎら、Ｄｏｓｅ  Ｒａｎｇｉｎｇ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｘｙｔｏｃｉｎ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ａｔｏｓｉｂａｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｒｅｔｅｒｍ  Ｌａｂｏｒ、Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．、８８，３３１−３３６（１９９６）。ペプチド性オキシトシン拮抗薬は経口活性に乏しく、これらペプチドの多くはバソプレシン拮抗活性も呈するため、非選択性の拮抗薬である。Ｂｏｃｋら、［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３、２３２１（１９９０）］と、Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、［Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２５６、３０４（１９９１）］と、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３５、３９０５（１９９２）］とは、Ｖ１受容体とＶ２受容体とへの結合でやはり弱いバソプレシン拮抗活性を呈する、効力のあるヘキサペプチドオキシトシン拮抗薬について報告している。
【００１４】
種々の非ペプチド性オキシトシン拮抗薬および／またはオキシトシン／バソプレシン（ＡＶＰ）拮抗薬は、最近、次の文献により報告されている。Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１２５、２１７（１９８９）；Ｙａｍａｍｕｒａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５２、５７２−５７４（１９９１）；Ｙａｍａｍｕｒａら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１０５、７８７（１９９２）；Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３５、３９１９−３９２７（１９９２）；Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ、２６４、３０８−３１４（１９９２）；Ｏｈｎｉｓｈｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３３、２３０−２３８、（１９９３）；Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６、３９９３−４００６（１９９３）；Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．３０、１２９−１４２（１９９３）；Ｆｒｅｉｄｉｎｇら、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｉｎ  Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ  Ｄｅｓｉｇｎ：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｔｏ  Ｏｘｙｔｏｃｉｎ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ、ｉｎ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１７９−１９３（１９９３），Ｅｄ．Ｂ．Ｔｅｓｔａ、Ｖｅｒｌａｇ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ；Ｓｅｒｒａｄｅｉｌ−ＬｅＧａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、９２、２２４−２３１（１９９３）；Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７、５６５−５７１（１９９４）；Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２、９７１−９８５（１９９４）；Ｙａｍａｍｕｒａら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１０５，５４６−５５１（１９９５）；Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ３９５、６０１−６１２（１９９５）；Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８，４６３４−４６３６（１９９５）；Ｈｏｂｂｓら、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．５、１１９（１９９５）；Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２、４１−５８（１９９６）；Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒら、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１７、１−１６（１９９７）；Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．２５（３）、１０５１−１０５７（１９９７）；Ｂｅｌｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１、２１４６−２１６３（１９９８）；Ｋｕｏら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８、３０８１−３０８６（１９９８）；Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９、１３１１−１３１６（１９９９）。
【００１５】
非ペプチド性バソプレシン拮抗薬は、最近、次の文献により開示されている。Ａｌｂｒｉｇｈｔら米国特許第５，５３６，７１８−Ａ号明細書、米国特許第５，５３２，２３５−Ａ号明細書、米国特許第５，５１６，７７４−Ａ号明細書、米国特許第５，５１２，５６３−Ａ号明細書、米国特許第５，４５９，１３１−Ａ号明細書；Ｖｅｎｋａｔｅｓａｎら  米国特許第５，５２１，１７３−Ａ号明細書；Ｏｇａｗａら、ＥＰ  ０５１４６６７−Ａ１，ＥＰＯ  ３８２１８５−Ａ２，ＷＯ  ９１／０５５４９、および米国特許第５，２５８，５１０号明細書、ＷＯ  ９４／０４５２５；Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ  Ｐｈａｒｍ．Ｃｏ．Ｌｔｄ．ＷＯ  ９４／２０４７３，ＷＯ  ９４／１２４７６，ＷＯ９４／１４７９６；Ｆｕｊｉｓａｗａ  Ｃｏ，Ｌｔｄ．ＥＰ  ６２０２１６−Ａ１；Ｏｇａｗａら  ＥＰ４７０５１４Ａ；Ｂｏｃｋら  ＥＰ  ０５３３２４２−Ａ  ａｎｄ．ＥＰ  ０５３３２４４−Ａ；Ｅｒｂら  ＥＰ  ０５３３２４０−Ａ；Ｇｉｌｂｅｒｔら  ＥＰ  ０５３３２４３  Ａ。一定のカルボスチリル誘導体と二環式アゼピンが、オキシトシン拮抗薬およびバソプレシン拮抗薬としてＯｇａｗａらによりＷＯ  ９４／０１１１３（１９９４）で開示されている。バソプレシン拮抗薬およびオキシトシン拮抗薬としてのベンゾ複素環誘導体は、ＯｇａｗａらによりＷＯ  ９５／３４５４０−Ａ（１９９５）で開示されている。バソプレシン拮抗薬とバソプレシン作用薬とオキシトシン拮抗薬として有用な、抗バソプレシン活性とオキシトシン拮抗活性とバソプレシン作用薬活性とを伴うベンゾアゼピン誘導体は、ＯｇａｗａらによりＷＯ  ９７／２２５９１（１９９７）および米国特許第６，０９６，７３６号明細書（２０００）で開示されている。ベンゾオキサジノンは、オキシトシン受容体拮抗薬およびバソプレシン受容体拮抗薬としてＳｐａｒｋｓらによりＷＯ  ９７／２５９９２（１９９７）で開示されている。Ｗｉｌｌｉａｍｓらは、ピペリジンオキシトシン受容体拮抗薬およびピペリジンバソプレシン受容体拮抗薬をＷＯ  ９６／２２７７５（１９９６）で開示している。Ｂｏｃｋらは、オキシトシン受容体拮抗薬およびバソプレシン受容体拮抗薬として有用なベンゾオキサジノンおよびベンゾピリミジノンピペリジンを米国特許第５，６６５，７１９号明細書（１９９７）で開示している。オキシトシン受容体拮抗薬およびバソプレシン受容体拮抗薬として有用なピペラジンおよびスピロピペリジンは、Ｅｖａｎｓらにより米国特許第５，６７０，５０９号明細書（１９９７）で、またＢｏｃｋらにより米国特許第５，７５６，５０４号明細書（１９９８）で開示されている。Ｂｅｌｌらは、ピペラジンオキシトシン受容体拮抗薬を英国特許出願公開第２  ３２６  ６３９号明細書（１９９８）で開示している。Ｂｅｌｌらは、ベンゾオキサジノン系およびキノリノン系のオキシトシン受容体拮抗薬およびバソプレシン受容体拮抗薬を英国特許出願公開第２  ３２６  ４１０号明細書（１９９８）で開示している。Ｂｅｌｌ  らは、ベンゾオキサジノンオキシトシン受容体拮抗薬およびベンゾオキサジノンバソプレシン受容体拮抗薬をＷＯ  ５，７５６，４９７（１９９８）で開示している。Ｍａｔｓｕｈｉｓａらは、ジフルオロテト���ヒドロベンゾアゼピン誘導体をオキシトシン拮抗薬としてＷＯ  ９８／３９３２５  （１９９８）で開示しており、Ｏｇａｗａらは、バソプレシン拮抗活性とオキシトシン拮抗活性とを有する複素環ビスアマイドを米国特許第５，７５３，６４４号明細書（１９９８）で開示している。Ｏｈｔａｋｅらは、バソプレシンＶ１受容体拮抗作用を呈する眼圧低下薬剤およびリン酸エステル誘導体をＷＯ  ９９／６５５２５（１９９９）で開示し、Ｈｏｅｋｓｔｒａらは、血管抵抗の増加と心不全の悪化とを伴う症状の治療にバソプレシン受容体として有用な三環系ベンゾジアゼピンをＷＯ  ００／４３３９８（２０００）で開示している。
【００１６】
Ｔｒｙｂｕｌｓｋｉらは、バソプレシン拮抗活性を有するピロロベンゾジアゼピンビスアマイドの３−カルボオキサミド誘導体を米国特許第５，８８０，１２２号明細書（１９９９）で開示している。バソプレシン受容体拮抗活性およびオキシトシン受容体拮抗活性を有する二環式チエノベンゾジアゼピンは、ＡｌｂｒｉｇｈｔらによりＷＯ  ９６／２２２９４  （１９９６）と米国特許第５，６５４，２９７号明細書（１９９７）とで開示されている。バソプレシン受容体拮抗活性およびオキシトシン受容体拮抗活性を有する三環系ベンゾアゼピンは、ＡｌｂｒｉｇｈｔらによりＷＯ  ９６／２２２９４  （１９９８）と米国特許第５，８４９，７３５号明細書（１９９８）とで開示されている。Ｖｅｎｋａｔｅｓａｎらは、米国特許第５，４３６，３３３号明細書で、心血管作動薬の生産における中間体として有用な三環系複素環の調製工程を教示している。
【００１７】
Ｖｅｎｋａｔｅｓａｎらは、バソプレシン拮抗活性およびオキシトシン拮抗活性を有する三環系ベンゾアゼピンを米国特許第５，５２１，１７３号明細書（１９９６）と、ＷＯ  ９６／２２２９２（１９９６）と、米国特許第５，７８０，４７１号明細書（１９９８）とで概略開示している。
【００１８】
Ａｌｂｒｉｇｈｔらは、Ｖ１受容体および／またはＶ２受容体で拮抗活性を有し、生体内でバソプレシン拮抗活性とオキシトシン受容体での拮抗活性とを呈する三環系ベンゾアゼピンバソプレシン拮抗薬をＷＯ  ９６／２２２８２Ａ１（１９９６）で概略開示している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、以下の化学式（Ｉ）を有するものから選択された新規性のある化合物と、それらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグとに関する。
【００２０】
【化１０】
2004530671.tif 000002
【００２１】
ここで、
【化１１】
2004530671.tif 000003
【００２２】
であって、
Ｒ１およびＲ２は、水素か、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルか、ハロゲンか、シアノか、トリフルオロメチルか、水酸基か、アミノか、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノか、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシか、−ＯＣＦ３か、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルか、−ＮＨＣＯ［低級アルキル］か、カルボキシか、−ＣＯＮＨ２か、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルか、−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２かから独立に選択され、
Ｒ３は、水素か、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルか、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシか、水酸基か、アミノか、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノか、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルか、ハロゲンかから選択される置換基であり、
Ｒ４は、骨格Ｂ−Ｃからなり、
ここでＢは、以下からなる群から選択され、
【化１２】
2004530671.tif 000004
【００２３】
Ｃは以下により定義され、
【化１３】
2004530671.tif 000005
【００２４】
ここで、
ＡはＣＨまたはＮであり、
Ｒ５とＲ６とＲ７とＲ８とは、水素か、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルか、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシか、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルか、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキルか、（Ｃ２−Ｃ７）アシルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルか、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルか、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルか、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルか、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルか、ホルミルか、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）カルボニルか、カルボキシか、（低級アルコキシ）カルボニルか、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）オキシカルボニルか、（アリール低級アルキル）オキシカルボニルか、カルバモイルか、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２か、ハロゲンか、トリフルオロメチルを含むハロ低級アルキルか、−ＯＣＦ３か、−Ｓ（低級アルキル）か、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ［低級アルキル］２か、−ＣＯＮＨ（低級アルキル）か、−ＣＯＮ［低級アルキル］２か、低級アルキルアミノか、ジ低級アルキルアミノか、低級アルキルジ低級アルキルアミノか、ヒドロキシか、シアノか、トリフルオロメチルチオか、ニトロか、アミノか、低級アルキルスルホニルか、アミノスルホニルか、低級アルキルアミノスルホニルか、ナフチルか、フェニルか、
【化１４】
2004530671.tif 000006
【００２５】
かから独立に選択され、
Ｒ９は、水素と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、（Ｃ２−Ｃ７）アシルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、（低級アルコキシ）カルボニルと、−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２と、シアノと、アリール（オプションでハロゲンまたは低級アルコキシで置換された）とからなる群から選択され、
Ｒ１０は、Ｒ１０が２個の置換基を表す場合、この２個の置換基は互いに結合して、シクロヘキセン環に結合した、ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンか、（６，６−ジメチル）−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エンかを含む（これに限定はされないが）Ｃ７−Ｃ１２二環系を形成するという条件付きで、水素と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、（Ｃ２−Ｃ７）アシルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、低級アルキルカルボニルと、
【化１５】
2004530671.tif 000007
【００２６】
と、アジドと、アミノと、−ＮＨ［低級アルキル］と、−Ｎ［低級アルキル］２と、アミノカルボニル低級アルキルと、フタルイミドと、シアノと、ハロゲンと、チオ低級アルキルと、アリールオキシと、アリールチオと、アリール（オプションで（Ｃ１−Ｃ６）アルキルか、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシか、ハロゲンかから選択された１個〜３個の置換基と置換された）と、水酸基と、低級アルコキシと、−ＯＳＯ２Ｒ１２と、ＯＰ’（ここで、Ｐ’はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルか、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルか、低級アルキルカルボニルか、トリフルオロ低級アルキルカルボニルか、アリール低級アルキルか、アリールカルボニルか、メトキシメチルか、メチルチオメチル）とからなる群から独立に選択された１個〜２個の置換基を表し、
Ｒ１１は、水素と（Ｃ１−Ｃ６）アルキルとからなる群から選択され、
Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、トリフルオロ低級アルキルと、アリール（オプションでハロゲンまたは低級アルキルと置換された）からなる群から選択される。
【００２７】
本発明の化合物の１の群は、化学式（Ｉ）の化合物と、それらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグとを含み、ここで、
【化１６】
2004530671.tif 000008
【００２８】
であって、
Ｒ１およびＲ２は、水素か、Ｃ１−Ｃ６アルキルか、ハロゲンか、シアノか、トリフルオロメチルか、水酸基か、アミノか、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノか、Ｃ１−Ｃ６アルコキシか、−ＯＣＦ３か、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルか、−ＮＨＣＯ［Ｃ１−Ｃ６アルキル］か、カルボキシか、−ＣＯＮＨ２か、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）か、−ＣＯＮ［Ｃ１−Ｃ６アルキル］２かから独立に選択され、
Ｒ３は、水素か、Ｃ１−Ｃ６アルキルか、Ｃ１−Ｃ６アルコキシか、水酸基か、アミノか、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノか、−ＣＯ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）か、ハロゲンかから選択される置換基であり、
Ｒ４は、骨格Ｂ−Ｃからなり、
ここでＢは、以下からなる群から選択され、
【化１７】
2004530671.tif 000009
【００２９】
Ｃは以下により定義され、
【化１８】
2004530671.tif 000010
【００３０】
ここで、
ＡはＣＨであって、
Ｒ５とＲ６とＲ７とＲ８とは、水素か、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルか、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシか、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルか、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルか、（Ｃ２−Ｃ７）アシルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルか、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルか、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルか、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルか、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルか、ホルミルか、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルカルボニルか、カルボキシか、（低級アルコキシ）カルボニルか、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）オキシカルボニルか、カルバモイルか、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２か、ハロゲンか、トリフルオロメチルを含むハロ低級アルキルか、−ＯＣＦ３か、−Ｓ（低級アルキル）か、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ［低級アルキル］２か、−ＣＯＮＨ（低級アルキル）か、−ＣＯＮ［低級アルキル］２か、低級アルキルアミノか、ジ低級アルキルアミノか、低級アルキルジ低級アルキルアミノか、水酸基か、シアノか、トリフルオロメチルチオか、ニトロか、アミノか、低級アルキルスルホニルか、アミノスルホニルか、低級アルキルアミノスルホニルかから独立に選択され、
Ｒ９は、水素と、Ｃ１−Ｃ６アルキルと、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、（Ｃ２−Ｃ７）アシルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、低級アルコキシカルボニルと、−ＣＯＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２と、シアノと、フェニル（オプションでハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換された）とからなる群から選択され、
Ｒ１０は、Ｒ１０が２個の置換基を表す場合、この２個の置換基は互いに結合して、シクロヘキセン環に結合した、ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンおよび（６，６−ジメチル）−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エンなどの二環系を形成するという条件付きで、水素と、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、低級アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、（Ｃ２−Ｃ７）アシルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと、低級アルキルカルボニルと、アジドと、アミノと、−ＮＨ［低級アルキル］と、−Ｎ［低級アルキル］２と、アミノカルボニル低級アルキルと、フタルイミドと、シアノと、ハロゲンと、チオ低級アルキルと、水酸基と、低級アルコキシと、−ＯＳＯ２Ｒ１２と、ＯＰ’（ここで、Ｐ’はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルか、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルか、カルボニル低級アルキルか、カルボニルトリフルオロＣ１−Ｃ６アルキルか、メトキシメチルか、メチルチオメチル）とからなる群から独立に選択された１個〜２個の置換基を表し、
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルと、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキルとからなる群から選択される化合物。
【００３１】
アルキル基、またはアルコキシやアラルキルなどアルキルが基の一部となった例としては、１個〜６個の炭素原子を有する炭素鎖、またはメチル、エチル、プロピル、ブチルなど１個〜４個の炭素原子を有する炭素鎖がある。
【００３２】
アルコキシ、アルキル、アルキニル、アルケニルなどの炭素鎖と関連して本明細書で使う用語「低級」は、当然のことながら１個〜６個、２個〜６個など最高６個の炭素原子を持つ基を指している。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。シクロアルキルは、別個に使われても結合した骨格の一部として使われても、３個〜８個の炭素原子を有し、好ましくは３個〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。
【００３３】
基または基の一部としての用語アリール（アリールアルキル、アラルキル、アリールオキシなど）は、フェニルやナフチルなど６個〜１０個の炭素原子を有する炭素環式の芳香族基を含む。用語アシルは、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルなど２個〜７個の炭素原子を有する基を含む。
【００３４】
本発明の好適な化合物には、
１０−（５−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンと、
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−フェニル）−メタノンと、
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノンと、
３−［２−メチル−４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イル−カルボニル）フェニル］−２−メチル−シクロヘキサ−２−エン−１−オンと、
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノンと、
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノンと、
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノンと、
１０−［５−クロロ−４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−２−メトキシベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンと、
３−［２−クロロ−５−メトキシ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イル−カルボニル）フェニル］−２−メチル−シクロヘキサ−２−エン−１−オンと、
１０−（２−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンと、
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［２−クロロ−４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−フェニル］−メタノンと、
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［２−クロロ−４−（６，６−ジメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノンと、
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［２−クロロ−４−（２−メチル−３−オキソ−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノンと、
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノンと、
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−フェニル）−メタノンと、
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（６−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノンと、
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（６，６−ジメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノンと、
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−フェニル］−メタノンと、
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（２，６−ジメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノンと、
（１０，１１−５Ｈ−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノンと、
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（４−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−２−イル−フェニル）−メタノンと、
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−フェニル］−メタノンと、
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノンと、
３−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボニル）−フェニル］−シクロヘキサ−２−エン−１−オンと、
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（３−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノンと、
３−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボニル）−フェニル］−２−メチル−シクロヘキサ−２−エン−１−オンと、
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノンと、
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［３−メチル−４−（６−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノンと、
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（６，６−ジメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノンと、
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノンと、
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（２，６−ジメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノンと、
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノンと、
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（４−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−２−イル−３−メチル−フェニル）−メタノンと、
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノンと、
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［３−メチル−４−（３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノンと、
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−｛４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−１−エン−１−イル］−３−メチル−フェニル｝−メタノンと、
３−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−シクロヘキサ−２−エン−１−オンと、
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（３−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノンと、
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノンと、
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ−［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノンと、
１０−｛４−［（３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］−３−メチルベンゾイル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンと、
［４−（３−アジド−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノンと、
［４−（３−アミノ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノンと
が含まれる。
【００３５】
当業者であれば、本発明の化合物の一部が、Ｒ１とＲ２とＲ３とＲ４との定義に応じて１つ以上の不斉中心を含み、したがってその鏡像異性体およびジアステレオマーをも含むことが理解されることは言うまでもない。本発明は、個々のジアステレオマーと、分離された鏡像異性的に純粋なＲ立体異性体およびＳ立体異性体と、ラセミ化合物と、その他Ｒ立体異性体とＳ立体異性体とそれらの薬学的に許容される塩とのすべての混合物を含む、本明細書に示す活性を有するすべての立体異性体を含んでいる。光学異性体は、当業者に知られている標準的な手続きにより、純粋な形で得ることができる。また、本発明が、示された活性を有する、考えられるすべての位置異性体と、Ｅ／Ｚ異性体と、エンド−エキソ異性体と、その混合物とを含むことが理解されることも言うまでもない。そのような異性体は、当業者に知られている標準的な分離手続きにより、純粋な形で得ることができる。また当業者であれば、本発明の化合物の一部が、Ｒ５とＲ６とＲ７とＲ９とＲ１０との定義に応じて束縛回転によりキラルとなり、当業者に知られている標準的な手続きにより分離され純粋な形で得られるアトロプ異性体を生じることが理解されることも言うまでもない。本発明には、本発明の化合物の全多形体および全水和物も含まれている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
本発明は、上記の化合物と、薬学的に許容される１つ以上の基材または賦形剤と組み合わされた、または関連した本発明の化合物を有する製薬組成とを有する。特に、本発明は、治療的または薬学的に有効な量の本発明の化合物１つ以上と、薬学的に許容される基材または賦形剤とを有する製薬組成を提供する。
【００３７】
本発明は、鬱血性心不全や、腎臓における過剰な水分再吸収を伴う疾病状況や、血管抵抗および冠動脈血管収縮が増加している状態など、バソプレシン効果の低下が望まれる哺乳類、好ましくはヒトの状態を治療、抑制、または予防する方法も有する。
【００３８】
また、本発明によれば、尿崩症と、夜尿症と、夜間多尿と、尿失禁と、出血性疾患と、血液凝固障害とを含む（これに限定はされないが）、バソプレシン作用薬活性により治療または緩和される障害を治療、予防、または抑制する方法が提供される。本発明は、ヒトと他の哺乳類に対し、必要に応じて排尿の一時的遅延を随時誘発する方法も提供し、この方法は、この方法を必要とする患者へ、薬学的または治療的に有効な量の本発明の化合物を投与する工程を有する。
【００３９】
本発明は、早期陣痛および月経困難症の治療または予防と、必要に応じた帝王切開出産前の陣痛の随時抑制とを含む（これに限定はされないが）、オキシトシン拮抗活性により治療または緩和される哺乳類、好ましくはヒトの状態を治療する方法も有する。この方法は、この方法を必要とする哺乳類へ、治療的に有効な量の本発明の化合物１つ以上を投与する工程を有する。
【００４０】
本発明は、鬱血性心不全や、腎臓における過剰な水分再吸収を伴う疾病状況や、血管抵抗および冠動脈血管収縮が増加している状態などの障害の治療と、尿崩症や、夜尿症や、夜間多尿や、尿失禁や、出血性疾患や、血液凝固障害やなどの障害の治療と、排尿の一時的遅延と、早期陣痛または月経困難症の予防および／または抑制と、帝王切開出産前の陣痛の停止とに有用な１つ以上の薬剤および本発明の化合物の組み合わせも有する。より具体的には、本発明の化合物は、他のバソプレシン拮抗薬と、バソプレシン作用薬と、β−アドレナリン作用薬と、カルシウムチャネル遮断薬と、プロスタグランジン合成酵素阻害薬と、他のオキシトシン拮抗薬（ａｔｏｓｉｂａｎなど）と、硫酸マグネシウムと、エタノールと、前記障害の治療に有用な他の薬剤とを含む、鬱血性心不全と、腎臓における過剰な水分再吸収と、血管抵抗および冠動脈血管収縮が増加している状態と、尿崩症と、夜間多尿と、尿失禁と、早期陣痛と、月経困難症との治療または予防、または帝王切開出産前の陣痛抑制に使われる有効な量の他の薬剤と組み合わせて、より効果的に投与することができる。本発明が、哺乳類における早期陣痛および月経困難症の治療と帝王切開出産前の陣痛抑制とに有用な任意製薬組成の本発明の化合物以外の子宮収縮抑制薬と、本発明の化合物との任意の組み合わせによる、すべての同時治療または交互治療を包含していることは言うまでもない。
【００４１】
組成物は、静脈内投与（ボーラスと輸液の双方）と経口投与とに適合していることが好ましい。ただし、バソプレシンのレベル低下を必要とする、または脳内でのバソプレシンの合成が不完全な場合に随時バソプレシンまたはバソプレシン作用薬を必要とする、あるいは子宮収縮抑制薬を必要とする、ヒトまたは家畜への皮下投与か、腹腔内投与か、筋内投与かを含む他の投与方法に適合させることもできる。
【００４２】
本発明の化合物は、無毒で薬学的に許容される酸または塩基から誘導された塩の形で使用することもできる。これらの塩には、次のものが含まれる（これに限定はされないが）。塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など無機酸を伴う塩、および場合によっては、酢酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、琥珀酸、マレイン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、パモン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸。他の塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどアルカリ金属またはアルカリ土類金属を伴う塩、または第四級アンモニウム塩など有機塩基を伴う塩が含まれる。これらの化合物は、全体として、生体内で活性を有する骨格へ容易に変換できる、本発明の化合物の機能性誘導体となるエステルやカルバミン酸塩、その他従来のプロドラッグの形でも使用できる。本発明の化合物による、または具体的に開示されてはいないが投与時に生体内で本発明の化合物へと変換する化合物による、以上に述べた種々の状態の治療も含まれるよう意図されている。また、これらの化合物を生体系へ適用した時点で生成される活性種として定義されている、本発明の化合物の代謝体も含まれている。
【００４３】
本発明の化合物は、上記の用役に用いられる際、溶剤や希釈剤など薬学的に許容される１つ以上の賦形剤または基材と組み合わせることができ、また錠剤、カプセル（徐放剤と持続放出剤を含む）、丸薬、分散性の粉末、顆粒、懸濁液（例えば０．０５％〜５％の懸濁剤を含む）、シロップ剤（例えば約１０％〜約５０％の糖を含む）、エリキシル剤などの形で経口投与でき、あるいは等張化溶剤中に約０．０５％〜約５％の懸濁剤を含む滅菌注射剤か、滅菌懸濁液か、滅菌乳濁液かの形で非経口投与することができる。そのような医薬品には、例えば、約２５％〜約９０％の活性成分と、より一般に約５重量％〜約６０重量％の基材とを組み合わせて含めることができる。
【００４４】
投与される有効な量の活性成分は、用いられる特定の化合物または塩と、投与方法と、患者の年齢と体重と性別と病状と、治療する症状の重度とに応じて異なる。通常の技能を有する医師か獣医か臨床医であれば、症状の進行の予防、対抗、または停止に必要な薬剤の有効量は容易に決定および処方できる。ただし、本発明の化合物が１日用量として哺乳類体重の約０．５ｍｇ／Ｋｇ〜約５００ｍｇ／Ｋｇ、好ましくは１日２回〜４回に分割投与されるか持続放出の形で投与された場合は、一般に充分な結果が得られる。大部分の大型哺乳動物の場合、１日用量の合計は約０．５ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ／Ｋｇ〜８０ｍｇ／Ｋｇである。内服に適した投与形式としては、約０．０５ｍｇ〜５００ｍｇの活性化合物を、固体状または液体状の薬学的に許容される基材を伴った親和性の高い混合剤中に含むものがある。投与計画は、最適な治療応答を提供するよう調整可能である。例えば、１日容量を数回に分割投与する、または治療状況の要件に応じて投与量を比例的に減少させることができる。
【００４５】
これらの活性化合物は、経口投与と、静脈内投与と、筋内投与と、皮下投与が可能である。基材は活性成分の性質と望ましい特定の投与形式とに適したものが選択され、その中で、固体基材には、でんぷん、ラクトースと、リン酸２Ｃａと、微結晶性セルロースと、スクロースと、カオリンとが含まれ、液体基材には、滅菌水と、ポリエチレングリコールと、グリセロールと、非イオン性界面活性剤と、コーン油、ピーナツ油、ごま油などの食用油とが含まれる。製薬組成の調製に通例用いられる香料添加剤、着色剤、保存剤、酸化防止剤などのアジュバント（ビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴ、ＢＨＡなど）は、優位性のために含めることができる。
【００４６】
これらの活性化合物は、非経口投与または腹腔内投与もできる。遊離塩基または薬学的に許容される塩としてのこれら活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水で調製できる。分散剤も、グリセロールと、液体ポリエチレングリコールと、それらを油で混合させたものとで調製できる。通常の保管条件下および使用条件下では、微生物の成長を予防するため、これらの製剤には保存料が含まれる。
【００４７】
注射可能な用途に適した調合薬の形式としては、滅菌注射可能溶液または分散剤の即時調製用に、滅菌水溶液、滅菌分散剤、滅菌粉末などがある。いかなる場合でも、この形式は滅菌されており、容易に注射可能である程度に液状でなければならない。また、製造および保管の条件下で安定でなければならず、細菌や菌類など微生物の汚染作用に抗して保存されなければならない。基材は、例えば、水と、エタノール（グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）と、それらの適切な混合物と、植物油とを含む溶剤または分散溶剤であってもよい。
【００４８】
さらに、本発明の活性化合物は、鼻腔内投与に適した手段を使って鼻腔内投与でき、あるいは当業者に知られている経皮貼布を使って経皮投与できる。経皮送達システムを使う場合は、投薬は単一投与または分割投与ではなく、むしろ連続的なものになる。本発明の化合物は、リポソーム送達システムの形でも投与でき、その場合、リポソーム脂質二重層は多様なリン脂質から形成される。
【００４９】
本発明の化合物は、活性化合物のカップリング先となる単クローン抗体などの基材の使用によっても送達できる。本発明の化合物は、薬物基材としての可溶性高分子、または活性薬剤の制御放出を達成する上で有用な生物分解性高分子とカップリングさせることもできる。
【００５０】
また、本発明によれば、本発明の化合物を生成する工程も提供される。
【００５１】
発明のプロセス
本発明の化合物は、以下に概略説明する基本工程の１つに従うと調製することができる。
【００５２】
基本化学式（Ｉ）の化合物（ここで、
【化１９】
2004530671.tif 000011
【００５３】
とＲ３とＲ４とは上記で定義済み）は、図式Ｉに示すとおり、便利に調製できる。
【００５４】
【化２０】
2004530671.tif 000012
【００５５】
これにより、化学式（１）の三環系ジアゼピンは、炭酸カリウムなど無機塩基の存在する場所で、あるいはピリジンや、４−（ジメチルアミノ）ピリジンや、トリエチルアミンなどの第３アミンや、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど有機塩基の存在する場所で、ジクロロメタンやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中において、−５℃〜５０℃の範囲の温度で、アロイルハロゲン化物など適切に置換されたアシル化剤、好ましくは適切に置換された化学式（２，Ｊ＝ＣＯＣｌまたはＣＯＢｒ）の塩化アシルか臭化アシルで処理され（ここで、Ｒ４は最終的にこの反応図式との適合性に基づいて選択される）、これにより基本化学式（１）の中間体を提供する（ここで、Ｒ４は上記で定義済み）。
【００５６】
その代わり、化学式（２）のアシル化種は、Ｉｎａｎａｇａら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．、５２、１９８９（１９７９）の手続きに従い、ジクロロメタンなどの非プロトン性有機溶媒中で、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリドにより前記酸を処理して調製されたものなど、対応するカルボン酸の混合無水物であってもよい。化学式（１）の三環系ジアゼピンを使った、ジクロロメタンなど溶剤中の４−（ジメチルアミノ）ピリジンなど有機塩基の存在する場所における、０℃からその溶剤の還流温度までの温度範囲での、基本化学式（２）の前記混合無水物の処理は、図式Ｉの望ましいアシル化誘導体（Ｉ）を生ずる。
【００５７】
化学式（２）のアシル化中間体は、最終的にＲ４群との適合性と、化学式（１）の三環系ジアゼピンとの反応度とに基づいて選択される。
【００５８】
図式Ｉの化学式（２）の望ましい中間体（ここで、Ｒ４は骨格Ｂ−Ｃからなり、Ｂは（ａ）、Ｃは（ｃ））は、図式ＩＩに示す工程により便利に調製できる。これにより、化学式（３）における適切に置換されたアリール（ヘテロアリール）ヨウ化物（ブロミド）（ここでＰはカルボン酸保護基、好ましくはＰ＝アルキルまたはベンジルで、Ｍ＝ＩまたはＢｒで、ＡとＲ５とＲ６とＲ７は上記で定義済み）は、ジオクサンまたはＮ−メチルピロリジノンなどの非プロトン溶剤中の、Ｐｄ（０）触媒が存在し、無機塩（ＬｉＣｌなど）が存在するまたは不在の場所で、化学式（４、Ｗ＝Ｓｎ（トリアルキル）３、好ましくはＳｎ（ｎ−Ｂｕ）３）のトリ（アルキル）スズ（ＩＶ）誘導体と反応し（ここで、Ｒ９とＲ１０は最終的にこの反応図式との適合性に基づいて選択される）、中間体のエステル（５）を提供する。その後、加水分解か、水素化分解か、当該技術分野で知られている類似方法かによりカルボン酸をアンマスキングしたのち、中間体の酸（６）を活性化することにより、化学式（１）の三環系ジアゼピンとのカップリングに適した、化学式（７）の望ましい化合物が提供される（ここで、ＡとＲ５とＲ６とＲ７とＲ９とＲ１０とは上記で定義済み）。
【００５９】
図式Ｉの化学式（２）の望ましい中間体（ここで、Ｒ４は骨格Ｂ−Ｃからなり、Ｂは（ａ）でＣは（ｄ）、またはＢは（ｂ）でＣは（ｃ）か（ｄ））は、図式ＩＩに例示した工程に類似した工程により、化学式（３）および化学式（４）の中間体を、適切に置換されたナフチル中間体かジヒドロナフチル中間体かジヒドロキノリニル中間体かで置換することにより、調製できる。
【００６０】
【化２１】
2004530671.tif 000013
【００６１】
あるいは、図式ＩＩの化学式（５）の望ましい中間体（ここで、骨格Ｂ−Ｃからなり、Ｂは（ａ）、Ｃは（ｃ））は、ヨウ化物（ブロミド，トリフルオロメタンスルフォン酸塩）（３，Ｍ＝ＩかＢｒかＯＴｆ）および適切に置換された化学式４のホウ素誘導体（好ましくはＷ＝Ｂ（ＯＨ）２）からパラジウム（ＩＩ）アセテートかテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒、および追加のテトラブチルアンモニウムブロミド（ヨウ化物）を伴うまたは伴わないトリエチルアミンなどの有機塩基あるいは炭酸ナトリウム（炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）などの無機塩基の存在する場所で、トルエン−エタノール−水や、アセトン−水や、水や、水−アセトニトリルなどの溶剤の混合物中において、室温からその溶剤の還流温度までの温度範囲で、鈴木カップリングにより調製できる（Ｓｕｚｕｋｉ、Ｐｕｒｅ&Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．６６、２１３−２２２（１９９４）、Ｂａｄｏｎｅら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６２、７１７０−７１７３（１９９７））。ハロゲン化物中間体およびボロン酸中間体の鈴木カップリングの厳密な条件は、基質および置換基の性質に基づいて選択される。図式ＩＩの化学式（５）の望ましい中間体は、ブロミド（３、Ｍ＝Ｂｒ）およびボロン酸（４）から、ジオクサンか、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドか、ジメチルスルホキシドなどの溶剤中で、リン酸カリウムおよびＰｄ（０）触媒の存在する場所で、同様に調製できる。
【００６２】
あるいは、化学式（４、Ｗ＝ＢｒかＩかＯＴｆ）のヨウ化物（ブロミドまたはトリフルオロメタンスルフォン酸塩）と、化学式（３、Ｍ＝
【化２２】
2004530671.tif 000014
【００６３】
かＢ（ＯＨ）２かＳｎＢｕ３）のビス（ピナコラート）ジボロン［ボロン酸またはトリアルキルスズ（ＩＶ）］誘導体とのクロスカップリング反応が、化学式（５）の望ましい中間体を生じ、それが図式ＩＩのとおり（Ｉ）に変換される。
【００６４】
図式ＩＩの化学式（５）の望ましい中間体（ここで、Ｒ４は骨格Ｂ−Ｃからなり、Ｂは（ａ）でＣは（ｄ）、またはＢは（ｂ）でＣは（ｃ）か（ｄ））は、類似した工程により、化学式（３）および化学式（４）の中間体を、適切に置換されたナフチル中間体かジヒドロナフチル中間体かジヒドロキノリル中間体かで置換することにより、調製できる。
【００６５】
図式ＩＩの化学式（３、Ｍ＝ＢｒまたはＩ）の、適切に置換された必要なハロゲン化アリール（ハロゲン化ヘテロアリール）は、市販されているか、当該技術分野で知られているか、または対応する置換済みアニリン（３、Ｐ＝Ｈかアルキルかベンジル、Ｍ＝ＮＨ２）のジアゾ化と、それに続く酸性溶質水溶液中での、中間体ジアゾニウム塩の、ヨウ素およびヨウ化カリウムとの反応により、Ｓｔｒｅｅｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６、１５２９（１９９３）およびＣｏｆｆｅｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９、２９６（１９８４）の手続きに本質的に従うか、臭化銅（Ｉ）を使うかにより、（Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３ｒｄ  Ｅｄｎ．、ｐ．６４７−６４８、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ&Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８５））、それぞれ定量的に得られる高純度のものを容易に取得できる。
【００６６】
あるいは、図式ＩＩの化学式（６、Ａ＝ＣＨ）の望ましい中間体（ここで、Ｒ４は骨格Ｂ−Ｃからなり、Ｂは（ａ、Ａ＝ＣＨ）でＣは（ｃ））は、図式ＩＩＩに示すとおり、化学式（１０）の適切に置換されたピナコラートボラン（ここで、Ｒ９とＲ１０はこの反応図式との適合性に基づき最終的に選択される）と、化学式（１１、Ｙ＝ＯＴｆ）のアリールトリフラートか、アリールハロゲン化物（１１、Ｙ＝ＢｒかＩ）（Ｒ５とＲ６とＲ７は上記で定義済み）かとのクロスカップリング反応により、Ｉｓｈｉｙａｍａら、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．３８、３４４７−３４５０（１９９７）およびＧｉｒｏｕｘら、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．３８、３８４１−３８４４（１９９７）の基本手続きと、それに続く化学式（１２）の中間体ニトリルの塩基性加水分解か酸性加水分解に従って、便利に調製できる（Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３ｒｄ  Ｅｄｎ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ｐ．７８８（１９８５）を参照）。
【００６７】
【化２３】
2004530671.tif 000015
【００６８】
あるいは、化学式（８、Ｘ＝ＢｒかＩかＯＴｆ）のヨウ化物（ブロミドまたはトリフルオロメタンスルフォン酸塩）と、化学式（１１、Ｙ＝
【化２４】
2004530671.tif 000016
【００６９】
かＢ（ＯＨ）２かＳｎＢｕ３）のビス（ピナコラート）ジボロン［ボロン酸またはトリアルキルスズ（ＩＶ）］誘導体との反応が、化学式（１２）の望ましい中間体を生じ、それが図式ＩＩＩのとおり（６）に変換される。
【００７０】
図式ＩＩの化学式（６）の望ましい中間体（ここで、Ｒ４は骨格Ｂ−Ｃからなり、Ｂは（ａ、Ａ＝ＣＨ）でＣは（ｄ）、またはＢは（ｂ）でＣは（ｃ）か（ｄ、Ａ＝ＣＨ））は、類似した工程により、化学式（１０）および化学式（１１）の中間体を、適切に置換されたナフチル中間体かジヒドロナフチル中間体かで置換することにより、調製できる。
【００７１】
図式ＩＩＩの化学式（１０）の望ましいホウ素エステルは、ジボロン酸（９）のピナコールエステルの、適切に置換されたアルケニルハロゲン化物、好ましくはブロミドまたはヨウ化物（８、Ｘ＝ＢｒかＩ）またはアルケニルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（８、Ｘ＝ＯＴｆ）との、パラジウム触媒によるクロスカップリング反応により、Ｉｓｈｉｙａｍａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０、７５０８−７５１０（１９９５）およびＧｉｒｏｕｘら、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．３８、３８４１−３８４４（１９９７）に説明された手続きに従って、便利に調製できる。
【００７２】
図式ＩＩの化学式（Ｉ）の望ましい化合物（ここで、Ｒ４は骨格Ｂ−Ｃからなり、Ｂは（ａ）、Ｃは（ｃ））は、代わりに図式ＩＶに示す工程によっても調製できる。
【００７３】
【化２５】
2004530671.tif 000017
【００７４】
このように、化学式（１）の三環系ジアゼピンは、化学式（１３、Ｊ＝ＣＯＣｌかＣＯＢｒ、Ｘ＝ＩかＢｒ）（Ｒ５とＲ６とＲ７とは上記で定義済み）のハロアロイル（ヘテロアロイル）ハロゲン化物、好ましくはヨード（ブロモ）アロイル（ヘテロアロイル）クロリド（ブロミド）など、適切に置換されたアシル化剤で、上記で説明された任意の手続きを使って処理され、図式ＩＶの基本化学式（１４）のアシル化中間体を提供する。
【００７５】
あるいは、化学式（１３）のアシル化種は、対応するカルボン酸の混合無水物であってもよい。上記に説明された手続きに従った、化学式（１）の三環系ジアゼピンによる、基本化学式（１３）の前記混合無水物の処理は、中間体のアシル化誘導体（１４）を生じる。
【００７６】
化学式（１３）のアシル化中間体は、最終的にＡとの適合性と、Ｒ５とＲ６とＲ７との群との適合性と、化学式（１）の三環系ベンゾジアゼピンとの反応度とに基づいて選択される。
【００７７】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの触媒が存在する場所における、トルエンやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性有機溶媒中での、室温から１５０℃までの温度範囲での、トリアルキルスズ（ＩＶ）誘導体、好ましくは化学式（４、Ｗ＝ＳｎＢｕ３）のトリ−ｎ−ブチルスズ（ＩＶ）誘導体などの適切に置換された有機スズ試薬（ここで、Ｒ９とＲ１０は最終的にこの反応図式との適合性に基づいて選択される）との、（１４、Ｘ＝Ｉ）のＳｔｉｌｌｅカップリング反応（Ｆａｒｉｎａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、５９、５９０５（１９９４）とその中で引用されている文献を参照）は、化学式（Ｉ）の望ましい化合物を生じる、（ここで
【化２６】
2004530671.tif 000018
【００７８】
とＡとＲ３とＲ５とＲ６とＲ７とＲ９とＲ１０は上記で定義済み）。
【００７９】
あるいは、トルエン−エタノール−水など溶剤の混合物中における、Ｐｄ（０）触媒と、炭酸ナトリウムなどの塩基とが存在する場所での、室温からその溶剤の還流温度までの温度範囲での、化学式（１４、Ｘ＝ＣｌかＢｒかＩ）の化合物の、化学式（４、Ｗ＝Ｂ（ＯＨ）２）の適切に置換されたボロン酸との反応（ここで、Ｒ９とＲ１０は最終的にこの反応図式との適合性に基づいて選択される）は、化学式（Ｉ）の望ましい化合物を生じる（ここで、
【化２７】
2004530671.tif 000019
【００８０】
とＡとＲ３とＲ５とＲ６とＲ７とＲ９とＲ１０とは上記で定義済み）。
【００８１】
あるいは、ジクロロ−［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクトか酢酸カリウムなどの触媒の存在する場所における、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性溶媒中での、室温から１００℃までの温度範囲での、化学式（１４、Ｘ＝ＢｒかＩ）の化合物の、化学式（９）のビス（ピナコラート）ジボロンとのクロスカップリング反応は、化学式（１４、Ｘ＝
【化２８】
2004530671.tif 000020
【００８２】
）の中間体を生じる。それに続く、炭酸ナトリウム水溶液などの塩基が存在する場所における、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中での、室温からその溶剤の還流温度までの温度範囲での、化学式（４、Ｗ＝ＯＴｆ）の適切に置換されたトリフルオロメタンスルフォン酸塩との、（１４）の反応は、化学式（１）の望ましい化合物を提供する（ここで、
【化２９】
2004530671.tif 000021
【００８３】
とＡとＲ３とＲ５とＲ６とＲ７とＲ９とＲ１０とは上記で定義済み）。
【００８４】
図式ＩＶ（Ｘ＝ＩかＢｒ、Ｊ＝ＣＯＣｌかＣＯＢｒ）の化学式（１３）の適宜な置換されたアロイル（ヘテロアロイル）クロリド（ブロミド）（ＡとＲ５とＲ６とＲ７とは上記で定義済み）は、市販されているか、当該技術分野で知られているか、知られている化合物に関する文献に含まれる手続きの類似手続きにより容易に調製できる。
【００８５】
図式ＩＶの化学式（４、Ｗ＝Ｓｎ（アルキル）３、アルキル＝ｎ−ブチル）の中間体は、市販されているか、もしくは図式Ｖに示すとおり、化学式（１５）の対応するブロモ出発物質を（ここで、Ｒ９とＲ１０とは最終的にこの反応図式との適合性に基づいて選択される）、まずｎ−ブチルリチウムと反応させ、次に中間体のリチウム化種をトリアルキル（好ましくはトリメチルかトリ−ｎ−ブチル）スズ（ＩＶ）クロリド）と反応させることにより、便利に調製できる。
【００８６】
【化３０】
2004530671.tif 000022
【００８７】
化学式（４、Ｗ＝Ｂ（ＯＨ）２）の適宜な置換済みボロン酸は、市販されているか、当該技術分野で知られているか、知られている化合物に関する文献に含まれる手続きの類似手続きにより容易に調製できる。
【００８８】
図式ＩＶの化学式（Ｉ）の望ましい化合物（ここで、Ｒ４は骨格Ｂ−Ｃからなり、Ｂは（ａ）でＣは（ｄ）、またはＢは（ｂ）でＣは（ｃ）か（ｄ））は、類似した工程により、化学式（１３）および化学式（４）の中間体を、適切に置換されたナフチル中間体かジヒドロナフチル中間体かジヒドロキノリニル中間体かで置換することにより、調製できる。
【００８９】
あるいは、図式ＶＩに示すとおり、化学式（１６、Ｊ＝ＣＯＣｌ）の適切に置換されたアロイル（ヘテロアロイル）ハロゲン化物、好ましくはアロイル（ヘテロアロイル）クロリド（ここで、ＡとＲ５とＲ６とＲ７とは上記で定義済み）は、化学式（１）の三環系ジアゼピンと反応して化学式（１７）の中間体ブロミドを提供する。それに続く、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）や塩化リチウムなどのＰｄ（０）触媒の存在する場所における、ビス−アルキル−スズ試薬（好ましくは、ビス−（トリ−ｎ−ブチル）−スズ（ＩＶ））との（１７）の反応は、化学式（１８）のスタンナン中間体を生じる。それにさらに続き、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのＰｄ（０）触媒の存在する場所における、化学式（１９、Ｍ＝ＢｒかＩ）の適切に置換されたアルケニルハロゲン化物との、トリ−ｎ−ブチルスズ（ＩＶ）誘導体（１８）の反応（Ｒ９とＲ１０は、最終的にこの反応図式との適合性に基づいて選択される）は、化学式（Ｉ）の望ましい化合物を生じる（ここで、Ｒ４は骨格Ｂ−Ｃからなり、Ｂは（ａ）、Ｃは（ｃ）、さらに
【化３１】
2004530671.tif 000023
【００９０】
とＡとＲ５とＲ６とＲ７とＲ９とＲ１０とは上記で定義済み）。
【００９１】
【化３２】
2004530671.tif 000024
【００９２】
図式ＶＩの化学式（Ｉ）の望ましい化合物（ここで、Ｒ４は骨格Ｂ−Ｃからなり、Ｂは（ａ）でＣは（ｄ）、またはＢは（ｂ）でＣは（ｃ）か（ｄ））は、類似した工程により、化学式（１６）および化学式（１９）の中間体を、適切に置換されたナフチル中間体かジヒドロナフチル中間体かジヒドロキノリニル中間体かで置換することにより、調製できる。
【００９３】
図式Ｉの化学式（Ｉ）の化合物を調製するための適宜な工程はここで、
【化３３】
2004530671.tif 000025
【００９４】
とＲ３とＲ５とＲ６とＲ７とは上記で定義済みであり、Ｒ４は骨格Ｂ−Ｃからなり、Ｂは（ａ、Ａ＝ＣＨ）でＣは（ｃ）、さらにＲ９は上記で定義済みであり、Ｒ１０は水酸基と、アルコキシと、ＯＰ’と、アジドと、フタルイミドと、シアノと、フェノキシと、チノフェノキシと、チオアルキルと、関連する求核試薬）、図式ＶＩＩに示されている。
【００９５】
【化３４】
2004530671.tif 000026
【００９６】
これにより、化学式（２０）の適切に置換されたジアゼピンシクロヘキセノンは、セリウム（ＩＩＩ）クロリドの存在下、メタノールなど水酸基性の溶剤中、−７８℃から室温までの温度範囲での、金属水素化物、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムによる還元により、対応するシクロヘキセノール（２１）へと変換される。次に、（２１）の水酸基機能が、離脱基（２２、Ｌ＝離脱基）、好ましくはｐ−トルエンスルフォン酸塩、メタンスルフォン酸塩、トリフルオロメタンスルフォン酸塩、リン酸塩などへの変換により、活性化される。アジド求核試薬、フタルイミド求核試薬、シアン化合物求核試薬、ハロゲン化物求核試薬、フェノール求核試薬、炭素求核試薬、および硫黄求核試薬などの求核試薬による、離脱基のＳＮ２置換は、望ましい化合物（Ｉ）を提供する（ここで、
【化３５】
2004530671.tif 000027
【００９７】
とＲ３は上記で定義済みであり、Ｒ４は骨格Ｂ−Ｃからなり、Ｂは（ａ、Ａ＝ＣＨ）でＣは（ｃ）、さらにＲ５とＲ６とＲ７とＲ９とＲ１０とは上記で定義済み）。
【００９８】
あるいは、化学式（２１）のラセミシクロヘキサノールは、キラルＨＰＬＣにより、図式ＶＩＩＩに従って化学式（２３）および化学式（２４）のそれぞれの鏡像異性体へと分離される。各鏡像異性体は、次にそれぞれ活性化され、図式ＶＩＩのとおり求核試薬でＳＮ２置換される。
【００９９】
【化３６】
2004530671.tif 000028
【０１００】
あるいは、化学式（２３）および化学式（２４）のキラルシクロヘキセノールは、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、（Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールまたは（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールなどのキラル補助基がそれぞれ存在する場所における、室温での、ボラン−テトラヒドロフラン複合体を使った化学式（２０）のシクロヘキセノンの不斉還元により、得られる。
【０１０１】
本発明の対象となる化合物は、以下の手続きに従い、生物活性について試験された。
【０１０２】
ヒトのバソプレシンＶ１ａ亜型受容体を発現しているチャイニーズハムスターの卵巣細胞膜におけるバソプレシン結合
受容体源：
ヒトのバソプレシンＶ１ａ亜型受容体が安定に核酸導入されたチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ細胞）が、Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ  Ｉｎｃ．（所在地１７４４  ｒｕｅ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｍｏｎｔｒｅａｌ、Ｑｕｅｂｅｃ、Ｃａｎａｄａ）またはＭ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ（Ｃａｓｅ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｒｅｓｅｒｖｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、ＯＨ）から入手された。
【０１０３】
Ａ．細胞の継代および増幅：
Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ（ｐＺｅｏＳＶベクトル）から入手されたヒトバソプレシンＶ１ａ亜型受容体を核酸導入したＣＨＯ細胞を、滅菌状態のＴ−１５０フラスコ内で、Ｆ−１２  Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ｍｉｘｔｕｒｅ（ＨＡＭ）の細胞培地において１５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１５６３０−０８０）と、１％の抗生物質／抗かび物質（５００ｍＬのＦ−１２につき５ｍＬの１００×、Ｇｉｂｃｏカタログ番号１５２４０−０６２を付加）と、２５０μｇ／ｍＬのＺｅｏｃｉｎ（５００ｍＬのＦ−１２につき１．２５ｍＬの１００ｍｇ／ｍＬ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｒ−２５０−０１を付加）と、１０％のＦｅｔａｌ  Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ（認定済み、熱不活化済み、Ｇｉｂｃｏカタログ番号１６１４０−０６３）とを含む、Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１１７６５−０５４）で、密集度（約＞９０％）にまで成長させた。培地を吸引で除去し、細胞を１０ｍＬのＨａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１４１７５−０９５）で洗浄する。塩溶液を吸引により除去し、細胞を５ｍＬのトリプシン−ＥＤＴＡ（０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭ  ＥＤＴＡ−４Ｎａ、Ｇｉｂｃｏカタログ番号２５３００−０７０）で１分間トリプシン処理した。トリプシンを吸引で除去し、細胞をタッピングでほぐした。トリプシンを不活性化するため、細胞培地（例えば１：３０スプリットに３０ｍＬ）をすぐ加えてよく混ぜる。１ｍＬの分離した細胞を、新鮮培地を含んだ新しい培養フラスコに加え（例えばＴ−１５０フラスコあたり２５ｍＬの新鮮培地）、静かに混ぜる。細胞は、３７℃で５％のＣＯ２中において培養される。培地は、３日〜４日（または適切な）間隔で変える。細胞は、７日間内〜８日間内に密集度（約＞７５％〜９５％）に成長する。すべての工程は、滅菌状態で行う。
【０１０４】
Ｂ．膜の準備：
細胞を、Ｈａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎで静かに２回洗浄する（例えばＴ−１５０フラスコあたり１０ｍＬ使う）。過剰な溶液を取り除き、細胞がほぐれるまで、無酵素の細胞解離用緩衝液に細胞を１５分間〜３０分間浸す（例えばＴ−１５０フラスコあたり８ｍＬのＨａｎｋ’ｓ  Ｂａｓｅｄ，  Ｇｉｂｃｏカタログ番号１３１５０−０１６を使う）。内容物を、氷浴に入れた遠心分離管（５０ｍＬサイズ）に移す。これに続くすべての工程は４℃で行う。前記遠心分離管を、３００×ｇで１５分間遠心分離する（ＳＯＲＶＡＬモデルＲＴ６０００Ｄでローターと５０ｍＬのチューブとを使い、１３８０ｒｐｍ）。上澄みを捨て、細胞を均質化用緩衝液（０．２５Ｍスクロースと１ｍＭ  ＥＤＴＡとを含むｐＨ  ７．４のＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ）中に浮遊させ、緩衝液の体積が確実に細胞ペレットの体積の約１０倍になるようにする。細胞を遠心分離管（５０ｍＬ）に集め、１０秒間、設定６でＰｏｌｙｔｒｏｎにより均質化する。そのホモジェネートをＰｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｊｅｈｍホモジナイザーへ移し、３回のストロークで均質化する。ホモジェネートを１５００×ｇおよび４℃で１０分間遠心分離する（ＳＯＲＶＡＬモデルＲＴ６０００Ｄで５０ｍＬチューブ用ローターを使い、３１００ｒｐｍ）。ペレットは捨てる。上澄みを１００，０００×ｇおよび４℃で６０分間遠心分離する（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｌ８−８０Ｍ超遠心分離機、５０ｍＬチューブの場合ロータータイプ７０  Ｔｉで回転速度３７，５００ｒｐｍ、または１５ｍＬチューブの場合ロータータイプ８０Ｔｉで３８，０００ｒｐｍ、あるいはロータータイプ４５Ｔｉで３５，８００ｒｐｍ）。上澄みを捨て、ペレットを３ｍＬ〜４ｍＬのＴｒｉｓ緩衝液（５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ、ｐＨ  ７．４）に浮遊させる。Ｂｒａｄｆｏｒｄ法またはＬｏｗｒｙ法でタンパク質含有量を推定する。３．０ｍｇ／ｍＬ（または適切な値）のタンパク質を得るため、膜浮遊液を膜用の緩衝液（０．１％  ＢＳＡおよび０．１ｍＭ  ＰＭＳＦを含む５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ）により調整する。膜を等分し、−７０℃で保管する。
【０１０５】
Ｃ．放射性リガンド結合アッセイ：
９６穴マイクロタイタープレートのウェルに、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ  ７．４）と、ＢＳＡ（熱不活化済み、プロテアーゼを含まない）と、５ｍＭの０．１％  ＭｇＣｌ２と、１ｍｇ％のアプロチニンと、１ｍｇ％のロイペプチンと、２ｍｇ％の１，１０−フェナントロリンと、１０ｍｇ％のトリプシン阻害物質と、０．１ｍＭのＰＭＳＦとを含むアッセイ緩衝液を９０μＬか１１０μＬか１３０μＬか（最終体積を２００μＬにするため）加える。阻害物質は実験当日に加える。成分は、室温で混ぜたのち、ｐＨを７．４に調製してから氷浴に入れる。各ウェルには、２０μＬのラベルしていないＭａｎｎｉｎｇリガンドを加えるか（最終濃度を標準曲線用に０．１ｎＭ〜１０ｎＭにし、非特異的結合用に１０００ｎＭにするため）、または試験化合物を５０％  ＤＭＳＯで加えるか（例えば、最終濃度を０．１ｎＭ〜１０００ｎＭまたは適切な値にするため）、もしくは５０％  ＤＭＳＯを対照群として加える。２０μＬの５０％  ＤＭＳＯを、Ｍａｎｎｉｎｇリガンドおよび他のペプチドリガンド用に加え、アッセイ緩衝液体積を適宜調整する。使用直前に解凍しアッセイ緩衝液で必要な濃度に希釈した（必要量分の２５μｇ〜５０μｇのタンパク質／ウェルと等価）５０μＬの冷凍膜浮遊液を各ウェルに加える。使用直前に調製されたアッセイ緩衝液中の２０μＬの８ｎＭ［３Ｈ］Ｍａｎｎｉｎｇリガンドを加え、室温で６０分間培養する（最初の１５分間は機械的なシェーカーでプレートを振盪する）。プレート内容物の迅速な濾過により培養を停止したのち、セルハーベスター（Ｔｏｍｔｅｋ濾紙および印刷されたＦｉｌｔｅｒｍａｔ−Ｂ濾紙）を使って氷冷した緩衝液で洗浄を行う（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ  ７．４）。濾紙を完全に乾燥させ（７分間〜１２分間電子レンジで）、ＭｅｌｔｉＬｅｘ  Ｂ／Ｈ融解型シンチレーションワックスシートで含浸させ、放射能をベータプレートシンチレーションカウンタで計測する。
【０１０６】
ヒトのバソプレシンＶ２亜型受容体を発現しているチャイニーズハムスターの卵巣細胞膜におけるバソプレシン結合
受容体源：
ヒトのバソプレシンＶ２亜型受容体が安定に核酸導入されたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞が、Ｍ．  Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ（Ｃａｓｅ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｒｅｓｅｒｖｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、ＯＨ）から入手された。
【０１０７】
Ａ．細胞の継代および増幅
Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ（ｐＺｅｏＳＶベクトル）から入手されたヒトバソプレシンＶ２亜型受容体を核酸導入したＣＨＯ細胞を、滅菌状態のＴ−１５０フラスコ内で、Ｆ−１２  Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ｍｉｘｔｕｒｅ（ＨＡＭ）の細胞培地において１５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１５６３０−０８０）と、１％の抗生物質／抗かび物質（５００ｍＬのＦ−１２につき５ｍＬの１００×、Ｇｉｂｃｏカタログ番号１５２４０−０６２を付加）と、２５０μｇ／ｍＬのＺｅｏｃｉｎ（５００ｍＬのＦ−１２につき１．２５ｍＬの１００ｍｇ／ｍＬ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｒ−２５０−０１を付加）と、１０％のＦｅｔａｌ  Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ（認定済み、熱不活化済み、Ｇｉｂｃｏカタログ番号１６１４０−０６３）とを含む、Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１１７６５−０５４）で、密集度（約＞９０％）にまで成長させた。培地を吸引で除去し、細胞を１０ｍＬのＨａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１４１７５−０９５）で洗浄する。塩溶液を吸引により除去し、細胞を５ｍＬのトリプシン−ＥＤＴＡ（０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭ  ＥＤＴＡ−４Ｎａ、Ｇｉｂｃｏカタログ番号２５３００−０７０）で１分間トリプシン処理した。トリプシンを吸引で除去し、細胞をタッピングでほぐした。トリプシンを不活性化するため、細胞培地（例えば１：３０スプリットに３０ｍＬ）をすぐ加えてよく混ぜる。１ｍＬの分離した細胞を、新鮮培地を含んだ新しい培養フラスコに加え（例えばＴ−１５０フラスコあたり２５ｍＬの新鮮培地）、静かに混ぜる。細胞は、３７℃で５％のＣＯ２中において培養される。培地は、３日〜４日（または適切な）間隔で変える。細胞は、７日間内〜８日間内に密集度（約＞７５％〜９５％）に成長する。すべての工程は、滅菌状態で行う。
【０１０８】
Ｂ．膜の準備
細胞を、Ｈａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎで静かに２回洗浄する（例えばＴ−１５０フラスコあたり１０ｍＬ使う）。過剰な溶液を取り除き、細胞がほぐれるまで、無酵素の細胞解離用緩衝液に細胞を１５分間〜３０分間浸す（例えばＴ−１５０フラスコあたり８ｍＬのＨａｎｋ’ｓ  Ｂａｓｅｄ，  Ｇｉｂｃｏカタログ番号１３１５０−０１６を使う）。内容物を、氷浴に入れた遠心分離管（５０ｍＬサイズ）に移す。これに続くすべての工程は４℃で行う。前記遠心分離管を、３００×ｇで１５分間遠心分離する（ＳＯＲＶＡＬモデルＲＴ６０００Ｄでローターと５０ｍＬのチューブとを使い、１３８０ｒｐｍ）。上澄みを捨て、細胞を均質化用緩衝液（０．２５Ｍスクロースと１ｍＭ  ＥＤＴＡとを含むｐＨ  ７．４のＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ）中に浮遊させ、緩衝液の体積が確実に細胞ペレットの体積の約１０倍になるようにする。細胞を遠心分離管（５０ｍＬ）に集め、１０秒間、設定６でＰｏｌｙｔｒｏｎにより均質化する。そのホモジェネートをＰｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｊｅｈｍホモジナイザーへ移し、３回のストロークで均質化する。ホモジェネートを１５００×ｇおよび４℃で６０分間遠心分離する（ＳＯＲＶＡＬモデルＲＴ６０００Ｄで５０ｍＬチューブ用ローターを使い、３１００ｒｐｍ）。ペレットは捨てる。上澄みを１００，０００×ｇおよび４℃で６０分間遠心分離する（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｌ８−８０Ｍ超遠心分離機、５０ｍＬチューブの場合ロータータイプ７０  Ｔｉで回転速度３７，５００ｒｐｍ、または１５ｍＬチューブの場合ロータータイプ８０Ｔｉで３８，０００ｒｐｍ、あるいはロータータイプ４５Ｔｉで３５，８００ｒｐｍ）。上澄みを捨て、ペレットを３ｍＬ〜４ｍＬのＴｒｉｓ緩衝液（５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ、ｐＨ  ７．４）に浮遊させる。Ｂｒａｄｆｏｒｄ法またはＬｏｗｒｙ法でタンパク質含有量を推定する。３．０ｍｇ／ｍＬ（または適切な値）のタンパク質を得るため、膜浮遊液を膜用の緩衝液（０．１％  ＢＳＡおよび０．１ｍＭ  ＰＭＳＦを含む５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ）により調整する。膜を等分し、−７０℃で保管する。
【０１０９】
Ｃ．放射性リガンド結合アッセイ
９６穴マイクロタイタープレートのウェルに、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ  ７．４）と、ＢＳＡ（熱不活化済み、プロテアーゼを含まない）と、５ｍＭの０．１％  ＭｇＣｌ２と、１ｍｇ％のアプロチニンと、１ｍｇ％のロイペプチンと、２ｍｇ％の１，１０−フェナントロリンと、１０ｍｇ％のトリプシン阻害物質と、０．１ｍＭのＰＭＳＦとを含むアッセイ緩衝液を９０μＬか１１０μＬか１３０μＬか（最終体積を２００μＬにするため）加える。阻害物質は実験当日に加える。成分は、室温で混ぜたのち、ｐＨを７．４に調製してから氷浴に入れる。
各ウェルには、２０μＬのラベルしていないアルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）を加えるか（最終濃度を標準曲線用に０．１ｎＭ〜１０ｎＭにし、非特異的結合用に１０００ｎＭにするため）、または試験化合物を５０％  ＤＭＳＯで加えるか（例えば、最終濃度を０．１ｎＭ〜１０００ｎＭまたは適切な値にするため）、もしくは５０％  ＤＭＳＯを対照群として加える。２０μＬの５０％  ＤＭＳＯを、バソプレシンおよび他のペプチドリガンド用に加え、アッセイ緩衝液体積を適宜調整する。
使用直前に解凍しアッセイ緩衝液で必要な濃度に希釈した（必要量分の２５μｇ〜５０μｇのタンパク質／ウェルと等価）５０μＬの冷凍膜浮遊液を各ウェルに加える。使用直前に調製されたアッセイ緩衝液中の２０μＬの８ｎＭ［３Ｈ］アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）を加え、室温で６０分間培養する（最初の１５分間は機械的なシェーカーでプレートを振盪する）。プレート内容物の迅速な濾過により培養を停止したのち、セルハーベスター（Ｔｏｍｔｅｋ濾紙および印刷されたｆｉｌｔｅｒｍａｔ−Ｂ濾紙）を使って氷冷した緩衝液で洗浄を行う（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ  ７．４）。濾紙を完全に乾燥させ（７分間〜１２分間電子レンジで）、ＭｅｌｔｉＬｅｘ  Ｂ／Ｈ融解型シンチレーションワックスシートで含浸させ、放射能をベータプレートシンチレーションカウンタで計測する。
【０１１０】
ヒトオキシトシン受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣細胞膜におけるオキシトシン結合
受容体源：
ヒトのオキシトシン受容体が安定に核酸導入されたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（Ｔａｎｉｚａｗａ  ｅｔ  ａｌ．、ロート製薬（大阪、日本）へ認可済み米国特許第５，４６６，５８４号明細書（１９９５）を参照）が、Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ（Ｃａｓｅ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｒｅｓｅｒｖｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、ＯＨ）から入手された。
【０１１１】
Ａ．細胞の継代および増幅：
Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ（ｐｃＤＮＡ３．１ベクトル）から入手されたヒトオキシトシン受容体を核酸導入したＣＨＯ細胞を、滅菌状態のＴ−１５０フラスコ内で、Ｆ−１２  Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ｍｉｘｔｕｒｅ（ＨＡＭ）の細胞培地において１５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１５６３０−０８０）と、１％の抗生物質／抗かび物質（５００ｍＬのＦ−１２につき５ｍＬの１００×、Ｇｉｂｃｏカタログ番号１５２４０−０６２を付加）と、４００μｇ／ｍＬのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（５００ｍＬのＦ−１２につき４ｍＬの５０ｍｇ／ｍＬを付加）と、１０％のＦｅｔａｌ  Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ（認定済み、熱不活化済み、Ｇｉｂｃｏカタログ番号１６１４０−０６３）とを含む、Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１１７６５−０５４）で、密集度（約＞９０％）にまで成長させた。培地を吸引で除去し、細胞を１０ｍＬのＨａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１４１７５−０９５）で洗浄する。塩溶液を吸引により除去し、細胞を５ｍＬのトリプシン−ＥＤＴＡ（０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭ  ＥＤＴＡ−４Ｎａ、Ｇｉｂｃｏカタログ番号２５３００−０７０）で１分間トリプシン処理した。トリプシンを吸引で除去し、細胞をタッピングでほぐした。トリプシンを不活性化するため、細胞培地（例えば１：３０スプリットに３０ｍＬ）をすぐ加えてよく混ぜる。１ｍＬの分離した細胞を、新鮮培地を含んだ新しい培養フラスコに加え（例えばＴ−１５０フラスコあたり２５ｍＬの新鮮培地）、静かに混ぜる。細胞は、３７℃で５％のＣＯ２中において培養される。培地は、３日〜４日（または適切な）間隔で変える。細胞は、７日間内〜８日間内に密集度（約＞７５％〜９５％）に成長する。すべての工程は、滅菌状態で行う。
【０１１２】
Ｂ．膜の準備：
細胞を、Ｈａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎで静かに２回洗浄する（例えばＴ−１５０フラスコあたり１０ｍＬ使う）。過剰な溶液を取り除き、細胞がほぐれるまで、無酵素の細胞解離用緩衝液に細胞を１５分間〜３０分間浸す（例えばＴ−１５０フラスコあたり８ｍＬのＨａｎｋ’ｓ  Ｂａｓｅｄ，  Ｇｉｂｃｏカタログ番号１３１５０−０１６を使う）。内容物を、氷浴に入れた遠心分離管（５０ｍＬサイズ）に移す。これに続くすべての工程は４℃で行う。前記遠心分離管を、３００×ｇで１５分間遠心分離する（ＳＯＲＶＡＬモデルＲＴ６０００Ｄでローターと５０ｍＬのチューブとを使い、１３８０ｒｐｍ）。上澄みを捨て、細胞を均質化用緩衝液（０．２５Ｍスクロースと１ｍＭ  ＥＤＴＡとを含むｐＨ  ７．４のＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ）中に浮遊させ、緩衝液の体積が確実に細胞ペレットの体積の約１０倍になるようにする。細胞を遠心分離管（５０ｍＬ）に集め、１０秒間、設定６でＰｏｌｙｔｒｏｎにより均質化する。そのホモジェネートをＰｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｊｅｈｍホモジナイザーへ移し、３回のストロークで均質化する。ホモジェネートを１５００×ｇおよび４℃で１０分間遠心分離する（ＳＯＲＶＡＬモデルＲＴ６０００Ｄで５０ｍＬチューブ用ローターを使い、３１００ｒｐｍ）。ペレットは捨てる。上澄みを１００，０００×ｇおよび４℃で６０分間遠心分離する（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｌ８−８０Ｍ超遠心分離機、５０ｍＬチューブの場合ロータータイプ７０  Ｔｉで回転速度３７，５００ｒｐｍ、または１５ｍＬチューブの場合ロータータイプ８０Ｔｉで３８，０００ｒｐｍ、あるいはロータータイプ４５Ｔｉで３５，８００ｒｐｍ）。上澄みを捨て、ペレットを３ｍＬ〜４ｍＬのＴｒｉｓ緩衝液（５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ、ｐＨ  ７．４）に浮遊させる。Ｂｒａｄｆｏｒｄ法またはＬｏｗｒｙ法でタンパク質含有量を推定する。３．０ｍｇ／ｍＬ（または適切な値）のタンパク質を得るため、膜浮遊液を膜用の緩衝液（０．１％  ＢＳＡおよび０．１ｍＭ  ＰＭＳＦを含む５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ）により調整する。膜を等分し、−７０℃で保管する。
【０１１３】
Ｃ．放射性リガンド結合アッセイ
９６穴マイクロタイタープレートのウェルに、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ  ７．４）と、ＢＳＡ（熱不活化済み、プロテアーゼを含まない）と、５ｍＭの０．１％  ＭｇＣｌ２と、１ｍｇ％のアプロチニンと、１ｍｇ％のロイペプチンと、２ｍｇ％の１，１０−フェナントロリンと、１０ｍｇ％のトリプシン阻害物質と、０．１ｍＭのＰＭＳＦとを含むアッセイ緩衝液を９０μＬか１１０μＬか１３０μＬか（最終体積を２００μＬにするため）加える。阻害物質は実験当日に加える。成分は、室温で混ぜたのち、ｐＨを７．４に調製してから氷浴に入れる。
各ウェルには、２０μＬのラベルしていないオキシトシンを加えるか（最終濃度を標準曲線用に０．１ｎＭ〜１０ｎＭにし、非特異的結合用に１０００ｎＭにするため）、または試験化合物を５０％  ＤＭＳＯで加えるか（例えば、最終濃度を０．１ｎＭ〜１０００ｎＭまたは適切な値にするため）、もしくは５０％  ＤＭＳＯを対照群として加える。２０μＬの５０％  ＤＭＳＯを、オキシトシンおよび他のペプチドリガンド用に加え、アッセイ緩衝液体積を適宜調整する。
使用直前に解凍しアッセイ緩衝液で必要な濃度に希釈した（必要量分の２５μｇ〜５０μｇのタンパク質／ウェルと等価）５０μＬの冷凍膜浮遊液を各ウェルに加える。使用直前に調製されたアッセイ緩衝液中の２０μＬの８ｎＭ［３Ｈ］オキシトシンを加え、室温で６０分間培養する（最初の１５分間は機械的なシェーカーでプレートを振盪する）。プレート内容物の迅速な濾過により培養を停止したのち、セルハーベスター（Ｔｏｍｔｅｋ濾紙および印刷されたｆｉｌｔｅｒｍａｔ−Ｂ濾紙）を使って氷冷した緩衝液で洗浄を行う（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ  ７．４）。濾紙を完全に乾燥させ（７分間〜１２分間電子レンジで）、ＭｅｌｔｉＬｅｘ  Ｂ／Ｈ融解型シンチレーションワックスシートで含浸させ、放射能をベータプレートシンチレーションカウンタで計測する。
【０１１４】
結合データは、特定の濃度における抑制パーセントとして報告されるか、ＩＣ５０が算出された場合はナノモル濃度として報告される。
【０１１５】
本発明の代表的化合物に対するこれらの試験の結果は、表１に示す。
【０１１６】
表１
ヒトバソプレシンＶ１ａ受容体亜型と、ヒトバソプレシンＶ２受容体亜型と、ヒトオキシトシン受容体とが安定に核酸導入された、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株膜への結合
【０１１７】
【表１−１】
2004530671.tif 000029
【０１１８】
【表１−２】
2004530671.tif 000030
【０１１９】
＊ヒトバソプレシンＶ１ａ亜型受容体と、ヒトバソプレシンＶ２亜型受容体と、ヒトオキシトシン受容体とを発現しているチャイニーズハムスター卵巣細胞膜における結合。
【０１２０】
次の例は、本発明の範囲および要旨を限定するためではなく、むしろ例示するために示されている。
【０１２１】
例１
１０−（５−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
工程Ａ．４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（５０．０ｇ、２４８ｍｍｏｌ）をメタノール（５００ｍＬ）中に懸濁させ、そのスラリーを０℃まで冷却した。次に、塩化チオニル（５４．３ｍＬ、７４４ｍｍｏｌ）を２０分間にわたり滴下した。まず、透明な溶液が形成され、それが次に白色の懸濁液に変わった。この反応を室温にまで暖め、３時間撹拌した。この溶剤を蒸発させ、その結果得られたスラリーをジエチルエーテル（１Ｌ）中に懸濁させた。表題化合物を（５０．９ｇ）塩酸塩として得るため、固体を濾過してジエチルエーテルで完全に洗浄した。この塩を１Ｎ水酸化ナトリウム中に懸濁し、３０分間激しく撹拌した。水での濾過および完全な洗浄により、白色固体遊離塩基（融点１３６℃〜１３７℃）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．５７（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮＯ３に関する分析計算：Ｃ５０．１３，Ｈ４．６７，Ｎ６．５０。定量結果：Ｃ４９．８５，Ｈ４．４６，Ｎ６．６５。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ１１ＣｌＮＯ３に関する計算結果：２１６．０４２８。
【０１２２】
工程Ｂ．５−クロロ−４−ヨード−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル
工程Ａの４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸メチルエステル（５．００ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を水（５２ｍＬ）中に懸濁し、濃縮硫酸（１３ｍＬ）を加えた。その結果得られた懸濁液を−１℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウムの水（１０ｍＬ）での溶液（１．７６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を０℃未満の温度を保ちながら一定率で加えた結果、透明な黄色溶液が形成された。次に、ヨウ化カリウム（４．２３ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）と、ヨウ素（３．２４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）と、水（５０ｍＬ）との混合物を滴下して加え、０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を室温にまで暖め、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物を、１Ｍチオ硫酸ナトリウムと、１Ｎ水酸化ナトリウムと、食塩水とで洗浄した。その抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。濃縮時、この生成物が結晶化した。結果として得られたオレンジ色の結晶を石油エーテル中に懸濁し、濾過および減圧乾燥して、表題ヨウ化物（６．３８ｇ、融点７２℃〜７３℃）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ９Ｈ８ＣｌＩＯ３に関する分析計算：Ｃ３３．１１，Ｈ２．４７。定量結果：Ｃ３３．２１，Ｈ２．２３。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ９ＣｌＩＯ３に関する計算結果：３２６．９２８５。
【０１２３】
工程Ｃ．５−クロロ−４−ヨード−２−メトキシ−安息香酸
工程Ｂの５−クロロ−４−ヨード−２−メトキシ安息香酸メチルエステル（３．００ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（１．１０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）をメタノール（９２ｍＬ）中で混合し、この混合物を１２時間還流させた。この反応を室温にまで冷却し、溶剤を蒸発させた。その残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム（７５ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄して有機洗液を捨てた。水相を２Ｎ塩酸で浸酸し、ジエチルエーテルで抽出した。この混合抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮して、表題カルボン酸（２．６４ｇ）をオレンジ色の結晶（融点１５０℃〜１５１℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．０３（ｂｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ８Ｈ６ＣｌＩＯ３に関する分析計算：Ｃ３０．７５，Ｈ１．９４。定量結果：Ｃ３１．２８，Ｈ１．７８。
ＭＳ［（−）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：３１１［Ｍ−Ｈ］−。Ｃ８Ｈ５ＣｌＩＯ３に関する計算結果：３１０．８９７２。
【０１２４】
工程Ｄ．（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−（５−クロロ−４−ヨード−２−メトキシ−フェニル）−メタノン
工程Ｃの５−クロロ−４−ヨード−２−メトキシ安息香酸（０．９００ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．００６７ｍＬ、０．０８６４ｍｍｏｌ）とを無水ジクロロメタン（１４．４ｍＬ）中で混合したのち、塩化オキサリル（０．２６３ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を加熱して１時間還流させたのち、室温まで冷却して蒸発させた。新鮮無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）を加え、その結果得られた溶液を濃縮して残留物を減圧乾燥した。
【０１２５】
上記の粗酸塩化物および１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．５８４ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１４．４ｍＬ）中で混合したのち、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４７ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌したのち、この反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸と、１Ｎ水酸化ナトリウムと、食塩水とで洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮して、ジエチルエーテルから再結晶した粗アミドを得て、これからわずかにオレンジ色の結晶（１．２３ｇ、融点１９１℃〜１９２℃）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．６０〜７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｔ，Ｊ＝３．１，１Ｈ），５．１５（ｂｓ，４Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＩＮ２Ｏ２に関する分析計算：Ｃ５０．１８，Ｈ３．３７，Ｎ５．８５。
定量結果：Ｃ５０．４７，Ｈ３．２８，Ｎ５．７４。
ＭＳ［ＥＩ，ｍ／ｚ］：４７８［Ｍ］＋。Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＩＮ２Ｏ２に関する計算結果：４７７．９９４６。
【０１２６】
工程Ｅ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［５−クロロ−２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン
工程Ｄの（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−（５−クロロ−４−ヨード−２−メトキシ−フェニル）−メタノン（０．５００ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．２８９ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（０．３０６ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）と、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノフェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト（０．０２５ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）とを無水ジメチルスルホキシド（５．２ｍＬ）上で混合し、８０℃まで一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈して水と食塩水とで洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ヘキサンで希釈し、シリカゲルのプラグを通して濾過した。濾過水を、油と、ジエチルエーテル／石油エーテルから再結晶した生成物（−２０℃）とに濃縮して、白色の結晶性固体（融点９２℃〜９８℃）として表題化合物（０．４３０ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０３（ｍ，４Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｔ，Ｊ＝３．１，１Ｈ），５．２０（ｂｓ，４Ｈ），３．４８（ｂｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，１２Ｈ）。
Ｃ２６Ｈ２８ＢＣｌＮ２Ｏ４に関する分析計算：Ｃ５６．２２，Ｈ５．８９，Ｎ５．８５。
定量結果：Ｃ５６．２３，Ｈ５．６３，Ｎ６．２４。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ２９ＢＣｌＮ２Ｏ４に関する計算結果：４７９．１９１０。
【０１２７】
工程Ｆ．１０−（５−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メトキシベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
工程Ｅの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［５−クロロ−２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（０．２２０ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）と、シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（０．１１６ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）と、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト（０．０１１ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３ｍＬ）中で混合した。２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．１５ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を加え、この反応を６０℃に２時間加熱した。室温まで冷却したのち、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水とで洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：溶剤勾配３０％〜４０％の酢酸エチル／ヘキサン）により、表題化合物（０．１４０ｇ）を油として得た。この油をジエチルエーテル／石油エーテルに溶解し、濃縮して無定形白色固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．３８（ｄ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｔ，Ｊ＝３．０，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），５．２４−４．６０（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０９（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．５７（ｍ，４Ｈ）。
Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２＋０．０３Ｃ４Ｈ１０Ｏに関する分析計算：Ｃ７１．７６，Ｈ５．７９，Ｎ６．４４。
定量結果：Ｃ７１．６６，Ｈ５．５９，Ｎ６．１０。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ２Ｏ２に関する計算結果：４３３．１６８４。
【０１２８】
例２
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−フェニル）−メタノン
工程Ａ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−メタノン
無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メチル安息香酸（２１．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５１ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、塩化オキサリル（９．１６ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を加熱して１．５時間還流させたのち、室温まで冷却して溶剤を蒸発させた。新鮮無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）を加え、その結果得られた溶液を濃縮して残留物を減圧乾燥した。このようにして得られた粗酸塩化物および１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１７．５ｇ、９５．０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）中で混合したのち、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９．２ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌したのち、この反応混合物を１Ｎ塩酸と、１Ｎ水酸化ナトリウムと、食塩水とで洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮して、酢酸エチルから再結晶した粗アミドを得て、これから表題化合物のわずかにオレンジ色の結晶（３４．８ｇ、融点１７５℃〜１７６℃）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｔ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｔ，１Ｈ），５．２７−４．８０（ｂｒ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ２０Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ＋０．２０Ｈ２Ｏに関する分析計算：Ｃ６２．４２，Ｈ４．５６，Ｎ７．２８。
定量結果：Ｃ６２．４３，Ｈ４．６０，Ｎ７．２４。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２０Ｈ１８ＢｒＮ２Ｏに関する計算結果：３８１．０５９８。
【０１２９】
工程Ｂ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン
工程Ａの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−メタノン（２０．０ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボロン（１４．７ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（１５．５ｇ、１５８ｍｍｏｌ）と、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト（１．２９ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）とを、無水ジメチルスルホキシド（２６３ｍＬ）中で混合し、８０℃に１８時間加熱した。この反応を室温にまで冷却し、さらに触媒（１．２９ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（３．３３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃でさらに１８時間、加熱を再開した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈してシリカゲルで濾過した。濾過水は水と食塩水とで洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ヘキサンで希釈し、シリカゲルのプラグを通して濾過した。濾過水を油に濃縮し、ペンタンを加えて生成物を結晶化させた。灰色がかった白色の結晶が濾過され、これを減圧乾燥して１８．４ｇの表題化合物（融点１９０℃〜−１９３℃）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１８−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），５．９４（ｂｒ，１Ｈ），５．９１（ｔ，１Ｈ），５．３３−４．６０（ｂｒ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，１２Ｈ）。
Ｃ２６Ｈ２９ＢＮ２Ｏ３＋０．１２Ｃ４Ｈ８Ｏ２に関する分析計算：Ｃ７２．４６，Ｈ６．８８，Ｎ６．３８。
定量結果：Ｃ７０．８０，Ｈ６．８３，Ｎ６．０６。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ３０ＢＮ２Ｏ３に関する計算結果：４２９．２３４８。
【０１３０】
工程Ｃ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（４−シクロヘキサ−１−エニル−３−メチル−フェニル）−メタノン
工程Ｂの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（３．５０ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）と、シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（２．２６ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）と、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト（０．２００ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）とを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０．９ｍＬ）中で混合した。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、２０．５ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）を加え、この反応を６０℃で一晩加熱した。室温まで冷却したのち、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水とで洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。その残留物を高温の酢酸エチル／石油エーテル（１：１）に溶解し、濾過した。その濾過水を濃縮し、残留物を石油エーテルから再結晶して、２．５２ｇの表題化合物を淡い茶色の結晶（融点１８２℃〜１８３℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．２１−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），５．９３−５．９１（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｂｒ，２Ｈ），５．２０−４．８０（ｂｒ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，４Ｈ）。
Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ＋０．１５Ｈ２Ｏに関する分析計算：Ｃ８１．０７，Ｈ６．８８，Ｎ７．２７。
定量結果：Ｃ８１．０３，Ｈ６．８６，Ｎ７．２４。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ２７Ｎ２Ｏに関する計算結果：３８３．２１２８。
【０１３１】
例３
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノン
例２の工程Ｂの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（０．７６０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）と、３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（０．５７９ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）と、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト（０．０４６ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）とを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．５ｍＬ）中で混合した。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、４．７３ｍＬ、９．４５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間加熱した。室温まで冷却したのち、この混合物を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水とで洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮して、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。ヘキサンからの再結晶により、０．７４０ｇの表題化合物を白色結晶（融点１０８℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４６（ｄ，１Ｈ），７．２２−６．９１（ｍ，９Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｔ，１Ｈ），５．８４（ｔ，１Ｈ），５．３０（ｂｒ，４Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），２．３５−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ３０Ｈ２６Ｎ２Ｏ＋０．１６Ｃ６Ｈ１４＋０．３０Ｈ２Ｏに関する分析計算：Ｃ８２．６８，Ｈ６．４６，Ｎ６．２３。
定量結果：Ｃ８２．４７，Ｈ６．６３，Ｎ６．０５。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３０Ｈ２７Ｎ２Ｏに関する計算結果：４３１．２１２８。
【０１３２】
例４
３−［２−メチル−４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イル−カルボニル）フェニル］−２−メチル−シクロヘキサ−２−エン−１−オン
例２の工程Ｂの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（６．７５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）と、３−オキソ−２−メチルシクロヘキセン−１−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（４．４９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）と、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト（０．３８７ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）とを、ジメチルスルホキシド（７９ｍＬ）中で混合した。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、３９．５ｍＬ、７９．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応を６０℃で３時間加熱した。室温まで冷却したのち、この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。この混合抽出物を、水と食塩水とで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルで濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、３．５５ｇの表題化合物を淡いオレンジ色の泡として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｔ，１Ｈ），５．３４−４．６５（ｂｒ，４Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ２＋０．５０Ｈ２Ｏ＋０．０５Ｃ６Ｈ１４に関する分析計算：Ｃ７７．３７，Ｈ６．５９，Ｎ６．６０。
定量結果：Ｃ７７．４０，Ｈ６．７６，Ｎ６．５１。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２７Ｈ２７Ｎ２Ｏ２に関する計算結果：４１１．２０７８。
【０１３３】
例５
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノン
例４の３−［２−メチル−４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イル−カルボニル）フェニル］−２−メチル−シクロヘキサ−２−エン−１−オン（０．３５０ｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）と、セリウム（ＩＩＩ）クロリド（０．２１０ｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）とをメタノール（４．３ｍＬ）中で混合したのち、水素化ホウ素ナトリウム（０．０３２ｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応をガス発生が停止するまで室温で撹拌（約２分間）したのち、０．１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）で急冷して、白色の沈殿物を形成させた。この沈殿物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：５０％酢酸エチル／ヘキサン）で濾過および精製し、０．３１０ｇの表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），６．７３（ｔ，１Ｈ），５．９４−５．９０（ｍ，２Ｈ），５．２７−４．６５（ｂｒ，４Ｈ），４．６２（ｄｄ，１Ｈ），３．９１−３．８３（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｄ，３Ｈ），１．９０（ｂｒ，２Ｈ），１．７６−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ２＋０．０４Ｃ４Ｈ１０Ｏに関する分析計算：Ｃ７８．０５，Ｈ６．７９，Ｎ６．７４。
定量結果：Ｃ７８．００，Ｈ７．０７，Ｎ６．４９。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２７Ｈ２９Ｎ２Ｏ２に関する計算結果：４１３．２２２８。
【０１３４】
例６
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノン
（Ｓ）−（−）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロ−ボラン［（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン］（１．０Ｍ／テトラヒドロフラン、１．０６ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（５３．１ｍＬ、ナトリウム／ベンゾフェノンケチルから蒸留）に溶解した。この溶液に、例４の３−［４−（５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−２−メチル−シクロヘキサ−２−エノン（２．１８ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液をシリンジポンプ（１．６ｍＬ／分）で加え、同時にボラン−テトラヒドロフラン複合体（１．０Ｍ／テトラヒドロフラン、３．１９ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）も加え、このときボラン−テトラヒドロフラン複合体の約２／３を加えた時点でエノンの付加が完了するよう付加の比率を保った。ボラン−テトラヒドロフラン複合体の付加が完了した時点で、その反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この混合抽出物を１Ｎ水酸化ナトリウムと、１Ｎ塩酸と、食塩水とで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過および濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製したのち、石油エーテルの付加時にジエチルエーテルから再沈殿させて、２．０２ｇの表題化合物を白色固体として得た（［α］５８９＝＋３４．３０（ｃ＝１、クロロホルム））。分析用ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、４．６×２５０ｍｍ、５０％エタノール／ヘキサン、０．５ｍＬ／分）では、９６．４％の過剰な鏡像異性体が示された。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），６．７３（ｔ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｔ，１Ｈ），５．２７（ｂｒ，２Ｈ），５．２５−４．８０（ｂｒ，２Ｈ），３．９０−３．８４（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄ，３Ｈ），１．９０（ｂｒ，２Ｈ），１．７５−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ２＋０．５０Ｈ２Ｏ＋０．１０Ｃ４Ｈ１０Ｏに関する分析計算：Ｃ７５．６０，Ｈ６．８１，Ｎ６．５３。
定量結果：Ｃ７５．５２，Ｈ６．９２，Ｎ６．５４。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２７Ｈ２９Ｎ２Ｏ２に関する計算結果：４１３．２２３０。
【０１３５】
例７
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノン
工程Ａ．４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
４−ブロモ安息香酸メチルエステル（２０．０ｇ、９３．０ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボロン（２６．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（２７．４ｇ、２７９ｍｍｏｌ）と、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト（２．２８ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）とを、無水ジメチルスルホキシド（４６５ｍＬ）中に混合し、８０℃で１８時間過熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈してシリカゲルで濾過した。その濾過水を水と食塩水とで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮して、油として得られた表題化合物（２２ｇ）を、ペンタン（−２０℃）から再結晶させた（融点７９℃）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．０３−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．８６（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）。
Ｃ１４Ｈ１９ＢＯ４に関する分析計算：Ｃ６４．１５，Ｈ７．３１。定量結果：Ｃ６４．３０，Ｈ７．２０。
ＭＳ［ＥＩ，ｍ／ｚ］：２６２［Ｍ］＋。Ｃ１４Ｈ１９ＢＯ４に関する計算結果：２６２．１３８。
【０１３６】
工程Ｂ．４−（２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−安息香酸メチルエステル
工程Ａの４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（２．０ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）と、２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩および６−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩の混合物（２．２４ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、約５：１比）とを、例１の工程Ｆの方法で反応させた。分取用ＨＰＬＣ（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ  ５  シリカ、５％メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ヘキサン）による精製で、表題化合物を無定形白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．９１−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ１５Ｈ１８Ｏ２に関する分析計算：Ｃ７８．２３，Ｈ７．８８。定量結果：Ｃ７７．７９，Ｈ７．７４。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：２３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１５Ｈ１９Ｏ２に関する計算結果：２３１．１３８６。
【０１３７】
工程Ｃ．４−（２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−安息香酸
工程Ｂの４−（２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（０．８２７ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を例１の工程Ｃの方法で鹸化させて、表題化合物（０．７６０ｇ）を白色結晶性固体（融点１７６℃〜１７８℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．７９（ｂ，１Ｈ），７．８９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｂｒ，２Ｈ），２．０６（ｂｒ，２Ｈ），１．６９−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ１４Ｈ１６Ｏ２に関する分析計算：Ｃ７７．７５，Ｈ７．４６。定量結果：Ｃ７７．５６，Ｈ７．５５。
ＭＳ［ＥＩ，ｍ／ｚ］：２１６［Ｍ］＋。Ｃ１４Ｈ１６Ｏ２に関する計算結果：２１６．１１５。
【０１３８】
工程Ｄ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノン
工程Ｃの４−（２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−安息香酸（０．７２０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）と、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．６７４ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）とを、例１の工程Ｄの方法で反応させた。表題化合物を石油エーテルからの再結晶により精製して、白色の結晶（１．１７ｇ、融点１１９℃〜１２０℃）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｔ，Ｊ  １Ｈ），５．３５−４．６０（ｂｒ，４Ｈ），２．１０（ｂｒ，２Ｈ），１．９９（ｂｒ，２Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏに関する分析計算：Ｃ８１．６４，Ｈ６．８５，Ｎ７．３２。定量結果：Ｃ８１．３４，Ｈ７．３１，Ｎ７．３２。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ２７Ｎ２Ｏに関する計算結果：３８３．２１２５。
【０１３９】
例８
１０−［５−クロロ−４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−２−メトキシベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
例１の工程Ｅの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［５−クロロ−２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（０．１７０ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）と、ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（０．１０９ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）とを、例１の工程Ｆの方法で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製したのち、ジエチルエーテル／ペンタンから再結晶させて、表題化合物（０．１５０ｇ）を白色の結晶（融点２０９℃〜２１０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．５０（ｂｒ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），７．１８−７．０２（ｍ，５Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｂ，１Ｈ），６．２０（ｂｒ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．９３−５．８８（ｍ，２Ｈ），５．３５−４．６０（ｂｒ，５Ｈ），３．５１（ｂｒ，３Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．９，２Ｈ），２．４０−２．２４（ｍ，２Ｈ）。
Ｃ３０Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２＋０．１０Ｃ４Ｈ８Ｏ２に関する分析計算：Ｃ７４．５５，Ｈ５．３１，Ｎ５．７２。
定量結果：Ｃ７４．３７，Ｈ５．１４，Ｎ５．５３。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３０Ｈ２６ＣｌＮ２Ｏ２に関する計算結果：４８１．１６８４。
【０１４０】
例９
３−［２−クロロ−５−メトキシ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イル−カルボニル）フェニル］−２−メチル−シクロヘキサ−２−エン−１−オン
例１の工程Ｅの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［５−クロロ−２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（０．７００ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）と、２−メチル−３−オキソ−シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（０．４１６ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）とを、例１の工程Ｆで説明した手続きにより反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製したのち、ジエチルエーテルおよびペンタンから沈殿させて、表題化合物（０．２７０ｇ）を無定形黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．５８−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝３．７，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｔ，Ｊ＝３．１，１Ｈ），５．３５−４．６０（ｂｒ，４Ｈ），３．５２（ｂｒ，３Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝６．５，４Ｈ），２．０６−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３＋０．１５Ｃ４Ｈ１０Ｏに関する分析計算：Ｃ６８．７０，Ｈ５．３４，Ｎ５．９３。
定量結果：Ｃ６８．６３，Ｈ５．４３，Ｎ５．７３。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２７Ｈ２６ＣｌＮ２Ｏ３に関する計算結果：４６１．１６３３。
【０１４１】
例１０
１０−（２−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
工程Ａ．１０−（４−ブロモ−２−クロロ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
４−ブロモ−２−クロロ−安息香酸（６．０５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０６０ｍＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）とを無水ジクロロメタン（２５７ｍＬ）中で混合したのち、塩化オキサリル（２．０４ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を加熱して１．５時間還流させたのち、室温まで冷却して溶剤を蒸発させた。新鮮無水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を加え、その結果得られた溶液を濃縮して残留物を減圧乾燥した。
【０１４２】
上記の粗酸塩化物および１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（５．２１ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２５７ｍＬ）中で混合したのち、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．３７ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌したのち、この反応混合物を濃縮して残留物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸と、１Ｎ水酸化ナトリウムと、食塩水とで洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮して、ジエチルエーテルおよびペンタンから沈殿物した粗アミドを得て、これからわずかに黄色の無定形固体（９．８２ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．５，１Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝１．５，７．５，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．７，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），５．９９（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｔ，Ｊ＝３．１，１Ｈ），５．４０−４．９０（ｂｒ，４Ｈ）。
Ｃ１９Ｈ１４ＢｒＣｌＮ２Ｏに関する分析計算：Ｃ５６．８１，Ｈ３．５１，Ｎ６．９７。
定量結果：Ｃ５５．９２，Ｈ３．６６，Ｎ６．１７。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１９Ｈ１５ＢｒＣｌＮ２Ｏに関する計算結果：４０１．００５８。
【０１４３】
工程Ｂ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン
工程Ａの１０−（４−ブロモ−２−クロロ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２．００ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．３９ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）とを、例１の工程Ｅで説明した手続きにより反応させた。この粗ボロネートを単離し、精製せずに維持する。
【０１４４】
工程Ｃ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［２−クロロ−４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノン
工程Ｂの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（０．３００ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）と、シクロヘキセン−１−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（０．１６９ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）とを、例１の工程Ｆで説明した手続きにより反応させた。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、透明な油を得た。この油をジエチルエーテルで溶解し、石油エーテルで沈殿させて、０．２５０ｇの白色固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．５７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．０１（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｍ，１Ｈ），５．３６−４．９５（ｂｒ，４Ｈ），２．２３−２．０８（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．５０（ｍ，４Ｈ）。
Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ＋０．１５Ｃ４Ｈ１０Ｏに関する分析計算：Ｃ７２．５２，Ｈ５．６０，Ｎ６．７７。
定量結果：Ｃ７２．４６，Ｈ５．９０，Ｎ６．４５。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ２Ｏに関する計算結果：４０３．１５７８。
【０１４５】
例１１
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［２−クロロ−４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−フェニル］−メタノン
例１０の工程Ｂの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（０．３００ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）と、ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（０．２０５ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）とを、例１の工程Ｆで説明した手続きにより反応させた。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、透明な油を得た。この油をジエチルエーテル／石油エーテルから再結晶させて、白色の結晶（０．２９０ｇ、融点１７４℃〜１７６℃）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．６０−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．０１（ｍ，７Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），６．０７（ｔ，Ｊ＝４．６，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｔ，Ｊ＝３．１，１Ｈ），５．３０−４．９０（ｂｒ，４Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），２．３２−２．２７（ｍ，２Ｈ）。
Ｃ２９Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ＋０．１５Ｃ４Ｈ１０Ｏに関する分析計算：Ｃ７５．３８，Ｈ５．０２，Ｎ６．０６。
定量結果：Ｃ７５．２７，Ｈ５．３５，Ｎ６．００。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２９Ｈ２４ＣｌＮ２Ｏに関する計算結果：４５１．１５７８。
【０１４６】
例１２
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［２−クロロ−４−（６，６−ジメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノン
例１０の工程Ｂの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（０．３５０ｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）と、６，６−ジメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（０．２２２ｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）とを、例１の工程Ｆで説明した手続きにより反応させた。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、透明な油を得た。この油をジエチルエーテルで溶解し、石油エーテルで沈殿させて白色固体（０．２４０ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．５７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｔ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｔ，Ｊ＝３．１，１Ｈ），５．３０（ｔ，Ｊ＝３．６，１Ｈ），５．２５（ｂｒ，２Ｈ），５．２５−４．９０（ｂｒ，２Ｈ），２．０４−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４５（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｓ，６Ｈ）。
Ｃ２７Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏに関する分析計算：Ｃ７５．２５，Ｈ６．３１，Ｎ６．５０。定量結果：Ｃ７４．８１，Ｈ６．４７，Ｎ６．１０。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＮ２Ｏに関する計算結果：４３１．１８８８。
【０１４７】
例１３
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［２−クロロ−４−（２−メチル−３−オキソ−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノン
例１０の工程Ｂの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（０．３５０ｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）と、２−メチル−３−オキソ−シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（０．２２２ｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）とを、例１の工程Ｆで説明した手続きにより反応させた。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、オレンジ色の油を得た。この油をジエチルエーテルで溶解し、石油エーテルで沈殿させてオレンジ色の固体（０．１８０ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．３７（ｄ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．００（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｔ，Ｊ＝３．１，１Ｈ），５．３５−４．９０（ｂｒ，４Ｈ），２．５１−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝６．６，２Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２＋０．１５Ｃ４Ｈ８Ｏ２に関する分析計算：Ｃ７１．９３，Ｈ５．４９，Ｎ６．３１。
定量結果：Ｃ７１．９８，Ｈ５．８８，Ｎ６．２４。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＮ２Ｏ２に関する計算結果：４３１．１５２８。
【０１４８】
例１４
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノン
例１３の（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［２−クロロ−４−（２−メチル−３−オキソ−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノン（０．０６０ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）と、セリウム（ＩＩＩ）クロリド（０．０３４ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）とをメタノール（０．７ｍＬ）中で混合したのち、固体の水素化ホウ素ナトリウム（０．００５３ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物からは約２分間ガスが激しく発生し、その後、それに０．１Ｎ塩酸（２５ｍＬ）を加えた。白色の沈殿物が形成され、それを酢酸エチルで抽出した。この混合抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。透明な油を単離し、これをエーテルで溶解し、ペンタンで沈殿させて、表題化合物（０．０５０ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．５６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１０−６．９７（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｔ，Ｊ＝３．０，１Ｈ），５．３０−４．９５（ｂｒ，４Ｈ），４．６７（ｂｒ，１Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｓ，２Ｈ），１．７５−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２＋０．０５Ｃ４Ｈ１０Ｏに関する分析計算：Ｃ７１．５２，Ｈ５．７７，Ｎ６．４２。
定量結果：Ｃ７１．２８，Ｈ６．１７，Ｎ５．９９。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ２Ｏ２に関する計算結果：４３３．１６８８。
【０１４９】
例１５
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−フェニル）−メタノン
工程Ａ．４−（トリ−ｎ−ブチル−スタンニル）−安息香酸エチルエステル
エチル４−ブロモベンゾアート（２０．０ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）と、ビス（トリ−ｎ−ブチル）スズ（６６．２ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）と、塩化リチウム（１１．１ｇ、２６２ｍｍｏｌ）とをジオクサン（１７５ｍＬ）中で混合し、その結果得られた懸濁液を、窒素を４５分間散布して脱酸素化した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０１ｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）を加え、この反応を１８時間還流させた。室温まで冷却したのち、ジオクサンを蒸発させ、残留物を酢酸エチル（４００ｍＬ）に混合してｃｅｌｉｔｅで濾過した。その濾過水を１Ｍフッ化カリウムと、ｐＨ  ７リン酸塩緩衝液と、食塩水とで洗浄した。次に、その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：溶媒勾配０％〜８％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物（３１．２ｇ）を透明な油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．９７−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），１．６９−１．４８（ｍ，６Ｈ），１．４０−１．２４（ｍ，１５Ｈ），０．９１−０．８３（ｍ，９Ｈ）。
【０１５０】
工程Ｂ．４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−安息香酸エチルエステル
シクロヘキセン−１−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（１．００ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）と、塩化リチウム（０．５５１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）と、トリス−ジベンジリデンアセトンジ−パラジウム（０）（７９．５ｍｇ、０．０８６８ｍｍｏｌ）とを、無水Ｎ−メチルピロリジノン（２０ｍＬ）中で混合し、その結果得られた溶液を、窒素を３０分間散布して脱酸素化した。この触媒溶液に、工程Ａの４−（トリ−ｎ−ブチル−スタンニル）−安息香酸エチルエステル（２．１０ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の無水Ｎ−メチルピロリジノン（９ｍＬ）溶液を加えた。この反応を室温で３８時間撹拌したのち、１Ｍフッ化カリウム（５ｍＬ）を加えた。３時間の撹拌後、この反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ｃｅｌｉｔｅで濾過した。その濾過水を１Ｍフッ化カリウムと、水と、食塩水とで洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：溶媒勾配０％〜１０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。ペンタン（−２０℃）から再結晶した固体を単離して、表題化合物（０．６０８ｇ）を白色固体（融点６６℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．８９−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，２Ｈ），６．３３−６．３１（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），２．３９−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。
Ｃ１５Ｈ１８Ｏ２＋０．０７Ｈ２Ｏに関する分析計算：Ｃ７７．８０，Ｈ７．９０。定量結果：Ｃ７７．５１，Ｈ７．９０。
ＭＳ［ＥＩ，ｍ／ｚ］：２３０［Ｍ］＋。Ｃ１５Ｈ１８Ｏ２に関する計算結果：２３０．１３１。
【０１５１】
工程Ｃ．４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−安息香酸
工程Ｂの４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−安息香酸エチルエステル（０．１５３ｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解したのち、固体水酸化ナトリウム（０．０６０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、その結果得られた混合物を一晩還流させた。室温まで冷却したのち、メタノールを蒸発させ、その残留物を水（５０ｍＬ）に溶解した。その水相をジエチルエーテルで洗浄し、有機洗液を捨てた。この水相を１Ｎ塩酸で酸性化した結果、白色固体の沈殿物が得られ、これを濾過および減圧乾燥して、表題化合物（０．１１０ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．８７−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，２Ｈ），６．３０−６．２７（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５５（ｍ，２Ｈ）［カルボン酸のプロトンは観測されなかった］。
ＭＳ［（−）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：２０１．１［Ｍ−Ｈ］−。Ｃ１３Ｈ１３Ｏ２に関する計算結果：２０１．０９１２。
【０１５２】
工程Ｄ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−フェニル）−メタノン
工程Ｃの４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−安息香酸（０．０９９ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）と、塩化オキサリル（０．０６５ｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）とを、無水塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．００１１４ｍＬ、０．０１４７ｍｍｏｌ）を加えた。その結果得られた混合物を１時間還流させたのち、室温まで冷却して溶剤を蒸発させた。このように調製した粗酸塩化物を、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．０９０ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０３ｍＬ、０．５８９ｍｍｏｌ）に、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中で混合した。室温で１．５時間撹拌したのち、１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を加え、その結果得られた混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。この有機層を、１Ｎ塩酸と、１Ｎ水酸化ナトリウムと、食塩水とで洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮して、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。石油エーテルから再結晶したわずかにオレンジ色の固体を単離して、表題化合物（０．１３１ｇ）を白色結晶（融点１５６℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５，１Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．７，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），６．８５（ｂｒ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，２．５，１Ｈ），６．１５−６．１２（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．５，１Ｈ），６．０３（ｂｒ，１Ｈ），５．１９（ｂｒ，４Ｈ），２．３４−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５９（ｍ，２Ｈ）。
Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏに関する分析計算：Ｃ８１．４９，Ｈ６．５７，Ｎ７．６０。定量結果：Ｃ８１．０１，Ｈ６．６８．Ｎ７．３５。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２５Ｈ２５Ｎ２Ｏに関する計算結果：３６９．１９６８。
【０１５３】
例１６
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（６−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノン
工程Ａ．４−（６−メチル−シクロヘキセン−１−イル）安息香酸，メチルエステル
表題化合物を例１５の工程Ｂの方法で調製し、無定形白色固体として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．９１−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｄｔ，Ｊ＝１．１，４．０，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５０（ｍ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
Ｃ１５Ｈ１８Ｏ２に関する分析計算：Ｃ７８．２３，Ｈ７．８８。定量結果：Ｃ７８．２３，Ｈ７．７９。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：２３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１５Ｈ１９Ｏ２に関する計算結果：２３１．１３８６。
【０１５４】
工程Ｂ．４−（６−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−安息香酸
工程Ａの４−（６−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（０．１０８ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を、例１５の工程Ｃの方法で鹸化して、表題化合物（０．１００ｇ）を白色の結晶性固体（融点１４６℃〜１４７℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．７８（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｔ，Ｊ＝３．７，１Ｈ），２．９０−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５０（ｍ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
Ｃ１４Ｈ１６Ｏ２に関する分析計算：Ｃ７７．７５，Ｈ７．４６。定量結果：Ｃ７７．７４，Ｈ７．６１。
ＭＳ［（−）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：２１５．１［Ｍ−Ｈ］−。Ｃ１４Ｈ１５Ｏ２に関する計算結果：  ２１５．１０７３。
【０１５５】
工程Ｃ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（６−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノン
工程Ｂの４−（６−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−安息香酸（０．０７０ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）と、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．０６６ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）とを、例１５の工程Ｄの方法で反応させた。表題化合物をジエチルエーテルおよび石油エーテルの混合物から再結晶させることにより精製して、０．１２０ｇの白色結晶（融点１０８℃〜１０９℃）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．５，１Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝０．９，７．７，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｔ，Ｊ＝３．５，１Ｈ），５．８９（ｔ，Ｊ＝３．７，１Ｈ），５．４０−４．６５（ｂｒ，４Ｈ），２．７８−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．４４（ｍ，３Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏに関する分析計算：Ｃ８１．６４，Ｈ６．８５，Ｎ７．３２。定量結果：Ｃ８１．１４，Ｈ７．１７，Ｎ７．２５。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ２７Ｎ２Ｏに関する計算結果：３８３．２１２５。
【０１５６】
例１７
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（６，６−ジメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノン
工程Ａ．４−（６，６−ジメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−安息香酸エチルエステル
例１５の工程Ａの４−（トリ−ｎ−ブチル−スタンニル）−安息香酸エチルエステル（３．２０ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）と、６，６−ジメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（１．７１ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）とを、例１５の工程Ｂの方法で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：溶媒勾配０％〜５％の酢酸エチル／ヘキサン）での精製により、表題化合物（１．１８ｇ）を透明な油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．９８−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｔ，?Ｊ＝３．７，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），２．１４−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ），１．０２（ｓ，６Ｈ）。
Ｃ１７Ｈ２２Ｏ２＋０．１０Ｈ２Ｏに関する分析計算：Ｃ７８．４９，Ｈ８．６０。定量結果：Ｃ７８，１４；Ｈ８．６１。
【０１５７】
工程Ｂ．４−（６，６−ジメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−安息香酸
工程Ａの４−（６，６−ジメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（０．９００ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を例１５の工程Ｃの方法で鹸化して、表題化合物（０．５７０ｇ）を白色の結晶性固体（融点１８１℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．７５（ｂｒ，１Ｈ），７．８９−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｔ，Ｊ＝３．７，１Ｈ），２．１０−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．５２（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｓ，６Ｈ）。
Ｃ１５Ｈ１８Ｏ２に関する分析計算：Ｃ７８．２３，Ｈ７．８８。定量結果：Ｃ６８．６８，Ｈ６．９８。
ＭＳ［ＥＩ，ｍ／ｚ］：２３０［Ｍ］＋。Ｃ１５Ｈ１８Ｏ２に関する計算結果：２３０．１３１。
【０１５８】
工程Ｃ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（６，６−ジメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノン
工程Ｂの４−（６，６−ジメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−安息香酸（０．２３５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．２０５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）とを例１５の工程Ｄの方法で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製したのち、石油エーテルから再結晶させて、表題化合物（０．３４６ｇ）を白色の結晶（融点１１８℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｔ，Ｊ＝３．１，１Ｈ），５．２９（ｔ，Ｊ＝３．７，１Ｈ），５．２９−４．８０（ｂｒ，４Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４６（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｓ，６Ｈ）。
Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏに関する分析計算：Ｃ８１．７８，Ｈ７．１２，Ｎ７．０６。定量結果：Ｃ８１．５２，Ｈ７．０７，Ｎ６．９９。
ＭＳ［ＥＩ，ｍ／ｚ］：３９６［Ｍ］＋。Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏに関する計算結果：３９６．２２０。
【０１５９】
例１８
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−フェニル］−メタノン
工程Ａ．４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−安息香酸エチルエステル
例１５の工程Ａの４−（トリ−ｎ−ブチル−スタンニル）−安息香酸エチルエステル（２．５８ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）と、３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（１．８０ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）とを、例１５の工程Ｂの方法で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：溶媒勾配０％〜１０％の酢酸エチル／ヘキサン）での精製後、ペンタン（−２０℃）からの再結晶により、表題化合物（１．５３ｇ）をわずかに黄色の結晶（融点８１℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０７−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．０，１Ｈ），７．１１（ｄｔ，Ｊ＝１．８，７．４，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．５，１Ｈ），６．１５（ｔ，Ｊ＝４．６，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），２．４６−２．４１（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
Ｃ１９Ｈ１８Ｏ２＋０．１７Ｈ２Ｏに関する分析計算：Ｃ８１．０９，Ｈ６．５７。定量結果：Ｃ８１．０８，Ｈ６．６３。
ＭＳ［ＥＩ，ｍ／ｚ］：２７８［Ｍ］＋。Ｃ１９Ｈ１８Ｏ２に関する計算結果：２７８．１３１。
【０１６０】
工程Ｂ．４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−安息香酸
工程Ａの４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−安息香酸エチルエステル（０．７００ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を例１５の工程Ｃの方法で鹸化して、表題化合物（０．３９２ｇ）を白色固体として得た。
【０１６１】
工程Ｃ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−フェニル］−メタノン
工程Ｂの４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−安息香酸（０．２８０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）と、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．２２７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）とを、例１５の工程Ｄの方法で反応させた。石油エーテルからの再結晶により、表題化合物（０．２３８ｇ）が白色の結晶（融点１６６℃）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１，１．  ７．２，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ），７．２１−７．０６（ｍ，７Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），６．０５（ｔ，Ｊ＝４．６，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｔ，Ｊ＝２．９，１Ｈ），５．４０−４．７５（ｂｒ，４Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．９，２Ｈ），２．３３−２．２８（ｍ，２Ｈ）。
Ｃ２９Ｈ２４Ｎ２Ｏ＋０．２０Ｈ２Ｏに関する分析計算：Ｃ８２．９１，Ｈ５．８５，Ｎ６．６７。
定量結果：Ｃ８２．９７，Ｈ５．９５，Ｎ６．７８。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２９Ｈ２５Ｎ２Ｏに関する計算結果：４１７．１９６８。
【０１６２】
例１９
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（２，６−ジメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノン
工程Ａ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（８．８３ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）と、４−ブロモベンゾイルクロリド（１０．０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）とを、無水ジクロロメタン（２４０ｍＬ）に溶解したのち、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．７４ｍＬ、５０．２ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり滴下して加えた。室温で４時間撹拌したのち、この反応混合物を１Ｎ塩酸と、１Ｎ水酸化ナトリウムと、食塩水とで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過および濃縮した。その残留物を酢酸エチルから再結晶させることにより、表題化合物（１５．４ｇ）を白色の結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４６−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．４，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，３．５，１Ｈ），５．４５−４．６５（ｂｒ，４Ｈ）。
Ｃ１９Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏに関する分析計算：Ｃ６２．１４，Ｈ４．１２，Ｎ７．６３。定量結果：Ｃ６２．０８，Ｈ３．９９，Ｎ７．５７。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：３６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１９Ｈ１６ＢｒＮ２Ｏに関する計算結果：３６７．０４４８。
【０１６３】
工程Ｂ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン
工程Ａの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン（２．００ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．５２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）とを、例１の工程Ｅの方法で反応させた。水溶処理および濃縮の後、残留物をジエチルエーテルを加えて粉砕することにより精製して、表題化合物（１．６５ｇ）を薄い茶色の固体（融点２１４℃〜２１７℃（分解））として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４８（ｄ，Ｊ＝７．７，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．７，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．９，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．０９−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｂｒ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｔ，Ｊ＝３．１，１Ｈ），５．４０−４．７５（ｂｒ，４Ｈ），１．２５（ｓ，１２Ｈ）。
Ｃ２５Ｈ２７ＢＮ２Ｏ３＋０．１２Ｃ４Ｈ８Ｏ２に関する分析計算：Ｃ７２．０３，Ｈ６．６３，Ｎ６．５９。
定量結果：Ｃ７１．０３，Ｈ６．４４，Ｎ６．５４。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２５Ｈ２８ＢＮ２Ｏ３に関する計算結果：４１５．２１９８。
【０１６４】
工程Ｃ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（２，６−ジメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノン
工程Ｂの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（０．３００ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）と、２，６−ジメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（０．２５５ｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）とを、例１の工程Ｆで説明した手続きにより反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：溶媒勾配３０％〜６０％の酢酸エチル／ヘキサン）での精製後、石油エーテル（−２０℃）からの再結晶により、表題化合物を白色の結晶（融点１５３℃〜１５４℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．５，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．１４（ｄｔ，Ｊ＝１．１，７．５，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），６．９０−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．６，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，３．５，１Ｈ），５．４０−４．８０（ｂｒ，４Ｈ），２．４１−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），０．６１（ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ＋０．３０Ｃ６Ｈ１４＋０．０５Ｃ４Ｈ１０Ｏに関する分析計算：Ｃ８１．１０，Ｈ７．６２，Ｎ６．５７。
定量結果：Ｃ８０．９４，Ｈ７．７６，Ｎ６．３２。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２７Ｈ２９Ｎ２Ｏに関する計算結果：３９７．２２８１。
【０１６５】
例２０
（１０，１１−５Ｈ−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノン
工程Ａ．４−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−安息香酸エチルエステル
例１５の工程Ａの４−（トリ−ｎ−ブチル−スタンニル）−安息香酸エチルエステル（２．００ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）と、６−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（１．４３ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）とを、例１５の工程Ｂで説明した手続きにより反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：溶媒勾配０％〜１０％の酢酸エチル／ヘキサン）での精製後、メタノール（０℃）からの再結晶により、表題化合物（０．８７０ｇ）を白色の結晶（融点５０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），５．９０（ｔ，Ｊ＝４．２，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），２．６９−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ），０．７５（ｓ，９Ｈ）。
Ｃ１９Ｈ２６Ｏ２に関する分析計算：Ｃ７９．６８，Ｈ９．１５。定量結果：Ｃ７９．８６，Ｈ９．４６。
ＭＳ［ＥＩ，ｍ／ｚ］：２８６［Ｍ］＋。Ｃ１９Ｈ２６Ｏ２に関する計算結果：２８６．１９３。
【０１６６】
工程Ｂ．４−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−安息香酸
工程Ａの４−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−安息香酸エチルエステル（０．３００ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、例１５の工程Ｃの方法で鹸化させた。表題化合物（０．２７２ｇ）を白色固体として単離し、これをジエチルエーテル／石油エーテルから再結晶した（融点１９７℃）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．７３（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｔ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），２．７３−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４６（ｍ，１Ｈ），０．７２（ｓ，９Ｈ）。
Ｃ１７Ｈ２２Ｏ２に関する分析計算：Ｃ７９．０３，Ｈ８．５８。定量結果：Ｃ７８．９０，Ｈ８．６８。
ＭＳ［ＥＩ，ｍ／ｚ］：２５８［Ｍ］＋。Ｃ１７Ｈ２２Ｏ２に関する計算結果：２５８．１６２。
【０１６７】
工程Ｃ．（１０，１１−５Ｈ−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノン
工程Ｂの４−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−安息香酸（０．１０９ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）と、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．０８５ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）とを、例１５の工程Ｄの方法で反応させた。石油エーテルからの再結晶により、表題化合物（０．１５２ｇ）が白色の結晶（融点１４２℃）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．５，１Ｈ），７．１６−７．０６（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），６．８４−６．８０（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，３．４，１Ｈ），５．７３（ｔ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），５．３５−４．８０（ｂｒ，４Ｈ），２．５７−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４１（ｍ，１Ｈ），０．６１（ｓ，９Ｈ）。
Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ＋０．５０Ｈ２Ｏに関する分析計算：Ｃ８０．３３，Ｈ７．６７，Ｎ６．４６。
定量結果：Ｃ８０．６４，Ｈ７．５８，Ｎ６．５３。
ＭＳ［ＥＩ，ｍ／ｚ］：４２４［Ｍ］＋。Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏに関する計算結果：４２４．２５２。
【０１６８】
例２１
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（４−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−２−イル−フェニル）−メタノン
工程Ａ．４−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−２−イル−安息香酸エチルエステル
例１５の工程Ａの４−（トリ−ｎ−ブチル−スタンニル）−安息香酸エチルエステル（１．８２ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）と、ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−２−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（１．１７ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）とを、例１５の工程Ｂの方法で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：溶媒勾配０％〜１０％の酢酸エチル／ヘキサン）での精製により、粗表題化合物を黄色の油として得た。
【０１６９】
工程Ｂ．４−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−２−イル−安息香酸
工程Ａの４−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−２−イル−安息香酸エチルエステルを、例１５の工程Ｃの方法で鹸化させた。石油エーテルからの再結晶により、０．６４２ｇの表題化合物が白色の結晶（融点１８０℃〜１８１℃）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．８０（ｂｒ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），５．９３（ｔ，Ｊ＝３．７，１Ｈ），２．８９（ｂｒ，１Ｈ），２．５３−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｂｒ，１Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝３．６，９．５，１Ｈ），１．９２−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４０（ｍ，１Ｈ）。
Ｃ１５Ｈ１６Ｏ２に関する分析計算：Ｃ７８．９２，Ｈ７．０６。定量結果：Ｃ７９．０１，Ｈ７．０９。
ＭＳ［（−）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：２２７．１［Ｍ−Ｈ］−。Ｃ１５Ｈ１５Ｏ２に関する計算結果：２２７．１０７２。
【０１７０】
工程Ｃ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（４−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−２−イル−フェニル）−メタノン
工程Ｂの４−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−２−イル−安息香酸（０．２７０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）と、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．２４０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）とを、例１５の工程Ｄの方法で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製したのち、石油エーテルから再結晶させて、表題化合物（０．４０１ｇ）を白色の結晶（融点１５７℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５，１Ｈ），７．２４−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｄｔ，Ｊ＝１．５，７．６，１Ｈ），６．９２−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｔ，Ｊ＝３．７，１Ｈ），５．７９（ｔ，Ｊ＝３．５，１Ｈ），５．３５−４．７５（ｂｒ，４Ｈ），２．７８（ｂｒ，１Ｈ），２．４７−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．１８（ｍ，１Ｈ）。
Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏに関する分析計算：Ｃ８２．２０，Ｈ６．６４，Ｎ７．１０。定量結果：Ｃ８１．８４，Ｈ６．８１，Ｎ６．９７。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：３９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２７Ｈ２７Ｎ２Ｏに関する計算結果：３９５．２１４８。
【０１７１】
例２２
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−フェニル］−メタノン
工程Ａ．４−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−安息香酸エチルエステル
例１５の工程Ａの４−（トリ−ｎ−ブチル−スタンニル）−安息香酸エチルエステル（１．４５ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）と、６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エン−２−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（０．９８１ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）とを、例１５の工程Ｂの方法で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：溶媒勾配０％〜５％の酢酸エチル／ヘキサン）での精製により、粗表題化合物を黄色の油として得た。
【０１７２】
工程Ｂ．４−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−安息香酸
工程Ａの４−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−安息香酸エチルエステル（０．４７０ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を、例１５の工程Ｃの方法で鹸化させた。ジエチルエーテルおよび石油エーテルの混合物からの再結晶により、表題化合物（０．３００ｇ）を白色の結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．８０（ｂｒ，１Ｈ），７．８７−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｂｒ，１Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝３．１，１Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝３．０，１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ［（−）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：２４１．１［Ｍ−Ｈ］−。Ｃ１６Ｈ１７Ｏ２に関する計算結果：２４１．１２３２。
【０１７３】
工程Ｃ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−フェニル］−メタノン
工程Ｂの４−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−安息香酸（０．１６０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）と、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．１３４ｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）とを、例１５の工程Ｄの方法で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製したのち、石油エーテルから再結晶させて、表題化合物（０．２００ｇ）を白色の結晶（融点１１８℃〜１１９℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．０１（ｍ，６Ｈ），６．９３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），５．９３−５．９０（ｍ，３Ｈ），５．３０−４．８０（ｂｒ，４Ｈ），２．６１（ｄｔ，Ｊ＝１．３，５．５，１Ｈ），２．４６−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝３．１，１Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝３．０，１Ｈ），２．１３−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ＋０．２５Ｈ２Ｏに関する分析計算：Ｃ８１．４２，Ｈ６．９５，Ｎ６．７８。
定量結果：Ｃ８１．２５，Ｈ６．９９，Ｎ６．９１。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２８Ｈ２９Ｎ２Ｏに関する計算結果：４０９．２２８２。
【０１７４】
例２３
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノン
例１９の工程Ｂの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（０．２５０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と、３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（０．２１２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）とを、例１の工程Ｆの方法で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製したのち、石油エーテルから再結晶させて、表題化合物（０．０８０ｇ）を白色の結晶（融点１４２℃〜１４３℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４７（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｄｔ，Ｊ＝０．６，３．５，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），５．３６−４．８０（ｂｒ，４Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．３３（ｓ，２Ｈ），１．０２（ｓ，６Ｈ），０．９４（ｓ，６Ｈ）。
Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏに関する分析計算：Ｃ８２．０４，Ｈ７．６０，Ｎ６．６０。定量結果：Ｃ８１．７７，Ｈ７．７２，Ｎ６．４７。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２９Ｈ３３Ｎ２Ｏに関する計算結果：４２５．２５９８。
【０１７５】
例２４
３−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボニル）−フェニル］−シクロヘキサ−２−エン−１−オン
例１９の工程Ｂの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（０．５００ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）と、３−オキソ−シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（０．３３２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）とを、例１の工程Ｆの方法で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製したのち、ジエチルエーテルおよび石油エーテルの混合物から再結晶させて、表題化合物（０．３２０ｇ）を薄い黄色の結晶（融点２０５℃〜２０７℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．５，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），７．１６（ｄｔ，Ｊ＝１．１，７．５，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．６，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，３．４，１Ｈ），５．４０−４．７０（ｂｒ，４Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝５．５，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝６．７，２Ｈ），１．９８（ｐ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）。
Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ２＋０．０５Ｃ４Ｈ１０Ｏに関する分析計算：Ｃ７７．７６，Ｈ５．７４，Ｎ７．２５。
定量結果：Ｃ７７．７５，Ｈ５．８０，Ｎ７．１１。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２５Ｈ２３Ｎ２Ｏ２に関する計算結果：３８３．１７６０。
【０１７６】
例２５
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（３−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノン
例２４の３−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボニル）−フェニル］−シクロヘキサ−２−エノン（０．１００ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）と、セリウム（ＩＩＩ）クロリド（０．０６４ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）とを、メタノール（１．３ｍＬ）中に溶解したのち、固体水素化ホウ素ナトリウム（０．０１０ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を加えた。水素の発生停止後（約５分間）、０．１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を加え、その結果得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。その抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。わずかに黄色の固体を単離し、これを沸騰しているジエチルエーテルに溶解して濾過した。ペンタンを加えることにより生成物を濾過水で沈殿させ、この沈殿物を濾過および乾燥して、表題化合物（０．１００ｇ）を無定形白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．５，１Ｈ），７．２６−７．１４（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），６．０３（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｔ，Ｊ＝２．６，１Ｈ），５．３５−４．７０（ｂｒ，４Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３５（ｍ，１Ｈ）。
Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏ２＋０．２０Ｈ２Ｏに関する分析計算：Ｃ７７．３７，Ｈ６．３４，Ｎ７．２２。定量結果：Ｃ７７．２６，Ｈ６．３４，Ｎ６．８８。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２５Ｈ２５Ｎ２Ｏ２に関する計算結果：３８５．１９１７。
【０１７７】
例２６
３−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボニル）−フェニル］−２−メチル−シクロヘキサ−２−エン−１−オン
例１９の工程Ｂの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（０．３５０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）と、３−オキソ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（０．２４８ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）とを、例１の工程Ｆの方法で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：溶媒勾配２０％〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）での精製により、薄い黄色の油を得た。このように単離した油を、沸騰しているジエチルエーテルに溶解し、石油エーテルを加えて沈殿させた。その沈殿物を濾過および乾燥して、表題化合物（０．２９７ｇ）を白色固体（融点９５℃〜９７℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４５（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｔ，Ｊ＝３．４，１Ｈ），５．４０−４．８０（ｂｒ，４Ｈ），２．５２−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝６．８，２Ｈ），１．９５（ｐ，Ｊ＝６．６，２Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏ２＋０．３０Ｈ２Ｏに関する分析計算：Ｃ７７．７０，Ｈ６．１７，Ｎ６．９７。
定量結果：Ｃ７７．６７，Ｈ６．４５，Ｎ６．７６。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ２５Ｎ２Ｏ２に関する計算結果：３９７．１９１８。
【０１７８】
例２７
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノン
例２６の３−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボニル）−フェニル］−２−メチル−シクロヘキサ−２−エノン（０．３３０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を例２５の方法で反応させて、表題化合物（０．３２０ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ４５（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．５，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．１６（ｄｔ，Ｊ＝１．１，７．５，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．６，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，３．５，１Ｈ），５．４０−４．８０（ｂｒ，４Ｈ），４．６７（ｂｒ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ２＋０．１０Ｃ４Ｈ１０Ｏに関する分析計算：Ｃ７６．９３，Ｈ６．４６，Ｎ６．９０。
定量結果：Ｃ７６．５７，Ｈ６．７９，Ｎ６．６６。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ２７Ｎ２Ｏ２に関する計算結果：３９９．２０７８。
【０１７９】
例２８
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−フェニル）−メタノン
工程Ａ．３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
４−ブロモ−３−メチル安息香酸メチルエステル（５．００ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボロン（６．０９ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）とを、例７の工程Ａの方法で反応させた。ペンタン（−２０℃）からの再結晶により、表題化合物（５．５９ｇ、融点５３℃〜５４℃）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．８３−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７９（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）。
Ｃ１５Ｈ２１ＢＯ４に関する分析計算：Ｃ６５．２４，Ｈ７．６７。定量結果：Ｃ６５．６７，Ｈ７．５４。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：２９４．０［Ｍ＋ＮＨ４］＋。Ｃ１５Ｈ２５ＢＮＯ４に関する計算結果：２９４．１９１。
【０１８０】
工程Ｂ．４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−安息香酸メチルエステル
工程Ａの３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（５．００ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）と、シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（４．５８ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）とを、例１の工程Ｆの方法で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：１０％酢酸エチル／ヘキサン）での精製により、表題化合物（３．９７ｇ）を透明な油として得た。
【０１８１】
工程Ｃ．４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−安息香酸
工程Ｂの４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−安息香酸メチルエステル（０．８３４ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を、例１５の工程Ｃの方法で鹸化させた。石油エーテルからの再結晶により、表題化合物（０．５５０ｇ）が白色の結晶（融点１７３℃〜１７５℃）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．７２（ｂｒ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．１１（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．６１（ｍ，４Ｈ）。
Ｃ１４Ｈ１６Ｏ２＋０．１０Ｈ２Ｏに関する分析計算：Ｃ７７．１１，Ｈ７．４９。定量結果：Ｃ７７．０６，Ｈ７．４４。
ＭＳ［ＥＩ，ｍ／ｚ］：２１６［Ｍ］＋。Ｃ１４Ｈ１６Ｏ２に関する計算結果：２１６．１１５。
【０１８２】
工程Ｄ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−フェニル）−メタノン
工程Ｃの４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−メチル−安息香酸（０．３６０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）と、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．３３７ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）とを、例１５の工程Ｄの方法で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製したのち、１：１で混合した酢酸エチル／石油エーテルから再結晶させて、表題化合物（０．５１０ｇ）を白色の結晶（融点１８２℃〜１８３℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５，１Ｈ），７．２１−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），５．９３−５．９１（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｂｓ，２Ｈ），５．２０−４．８０（ｂｒ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，４Ｈ）。
Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ＋０．１５Ｈ２Ｏに関する分析計算：Ｃ８１．０７，Ｈ６．８８，Ｎ７．２７。定量結果：Ｃ８１．０３，Ｈ６．８６，Ｎ７．２４。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ２７Ｎ２Ｏに関する計算結果：３８３．２１２８。
【０１８３】
例２９
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［３−メチル−４−（６−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノン
例２の工程Ｂの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（０．４２８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）と、６−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（０．２６９ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）とを、例２の工程Ｃの方法で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製したのち、石油エーテルから再結晶させて、表題化合物（０．３５０ｇ）を白色の結晶（融点１３２℃〜１３３℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．５，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．９，２Ｈ），６．８１−６．７８（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｔ，Ｊ＝３．１，１Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），５．３５−４．８０（ｂｒ，４Ｈ），２．４０−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．３５（ｍ，１Ｈ），０．６３（ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ＋０．０５Ｃ４Ｈ８Ｏ２に関する分析計算：Ｃ８１．４８，Ｈ７．１４，Ｎ６．９９。
定量結果：Ｃ８１．２６，Ｈ７．１６，Ｎ６．８６。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２７Ｈ２９Ｎ２Ｏに関する計算結果：３９７．２２８１。
【０１８４】
例３０
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（６，６−ジメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノン
工程Ａ．４−（６，６−ジメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル
例２８の工程Ａの３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（０．３００ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）と、６，６−ジメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（０．３３８ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）とを、例１の工程Ｆの方法で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：５％酢酸エチル／ヘキサン）での精製により、表題化合物（０．１５７ｇ）を透明な油として得た。
【０１８５】
工程Ｂ．４−（６，６−ジメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−安息香酸
工程Ａの４−（６，６−ジメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル（０．１５７ｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）を、例１５の工程Ｃの方法で鹸化させた。石油エーテルからの再結晶により、表題化合物（０．１３０ｇ）が白色の結晶として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１１．６０（ｂｒ，１Ｈ），７．９４−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．５９（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｂｒ，６Ｈ）。
【０１８６】
工程Ｃ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（６，６−ジメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノン
工程Ｂの４−（６，６−ジメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−安息香酸（０．０７８ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）と、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．０６５ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）とを、例１５の工程Ｄの方法で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製したのち、石油エーテルから再結晶させて、表題化合物（０．０６７０ｇ）を白色の結晶（融点１３１℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５，１Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），６．９０−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｔ，Ｊ＝３．１，１Ｈ），５．２７（ｂｒ，２Ｈ），５．１８（ｔ，Ｊ＝３．７，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０６−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．５０（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｂｒ，６Ｈ）。
Ｃ２８Ｈ３０Ｎ２Ｏに関する分析計算：Ｃ８１．９１，Ｈ７．３７，Ｎ６．８２。定量結果：Ｃ８１．４８，Ｈ７．３２，Ｎ６．７１。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２８Ｈ３１Ｎ２Ｏに関する計算結果：４１１．２４３８。
【０１８７】
例３１
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノン
工程Ａ．４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル
例２８の工程Ａの３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（５．００ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）と、３，４−ジヒドロナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（５．５４ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）とを、例１の工程Ｆの方法で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：１０％酢酸エチル／ヘキサン）での精製により、表題化合物（４．９０ｇ）を薄い黄色の油として得た。
【０１８８】
工程Ｂ．４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−安息香酸
工程Ａの４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル（２．５０ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を、例１５の工程Ｃの方法で鹸化させて、表題化合物（２．３３ｇ）を薄い黄色固体（融点１７３℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．８２（ｂｒ，１Ｈ），７．８２−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．５，１Ｈ），７．０５（ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．５，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），５．９６（ｔ，Ｊ＝４．５，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），２．４１−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ１８Ｈ１６Ｏ２に関する分析計算：Ｃ８０．６９，Ｈ６．１７。定量結果：Ｃ８０．６６，Ｈ６．２８。
ＭＳ［（−）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：２６３．２［Ｍ−Ｈ］−。Ｃ１８Ｈ１５Ｏ２に関する計算結果：２６３．１０７２。
【０１８９】
工程Ｃ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノン
工程Ｂの４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−安息香酸（０．２２０ｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）と、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．１６９ｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）とを、例１５の工程Ｄの方法で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製したのち、石油エーテルから再結晶させて、表題化合物（０．３０７ｇ）を白色の結晶（融点１０８℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４６（ｄ，Ｊ＝６．２，１Ｈ），７．２２−６．９１（ｍ，９Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｔ，Ｊ＝２．６，１Ｈ），５．８４（ｔ，Ｊ＝４．５，１Ｈ），５．３０（ｂｓ，４Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．７，２Ｈ），２．３５−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ３０Ｈ２６Ｎ２Ｏ＋０．１６Ｃ６Ｈ１４＋０．３０Ｈ２Ｏに関する分析計算：Ｃ８２．６８，Ｈ６．４６，Ｎ６．２３。
定量結果：Ｃ８２．４７，Ｈ６．６３，Ｎ６．０５。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３０Ｈ２７Ｎ２Ｏに関する計算結果：４３１．２１２８。
【０１９０】
例３２
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノン
例２の工程Ｂの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（０．７６０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）と、３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（０．５７９ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）と、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト（０．０４６ｇ、０．０５６７ｍｍｏｌ）とを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．５ｍＬ）中で混合した。２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４．７３ｍＬ、９．４５ｍｍｏｌ）を加え、この反応を６０℃に３時間加熱した。室温まで冷却したのち、この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水と食塩水とで洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮して、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。石油エーテルからの再結晶により、例３１の材料と同一の白色結晶として表題化合物（０．７４０ｇ）が得られた。
【０１９１】
例３３
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（２，６−ジメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノン
例２の工程Ｂの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（０．５００ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）と、２，６−ジメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（０．４０１ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）とを、例２の工程Ｃの方法で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製したのち、石油エーテル（−２０℃）から再結晶させて、表題化合物を白色の結晶（融点１３３℃〜１３５℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４４（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｑ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），６．９１−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝２．２，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），５．９１（ｔ，Ｊ＝２．５，２Ｈ），５．３５−４．８０（ｂｒ，８Ｈ），２．３０−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．８９（ｍ，１０Ｈ），１．７８−１．５４（ｍ，６Ｈ），１．４２−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），０．６９（ｓ，３Ｈ），０．６０（ｓ，３Ｈ）［この化合物は、ＮＭＲ時間スケールでジアステレオマーの１：１混合物である］。
Ｃ２８Ｈ３０Ｎ２Ｏ＋０．１０Ｃ４Ｈ１０Ｏに関する分析計算：Ｃ８０．４６，Ｈ７．２４，Ｎ６．７０。
定量結果：Ｃ８０．２６，Ｈ７．２４，Ｎ６．７０。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２８Ｈ３１Ｎ２Ｏに関する計算結果：４１１．２４３８。
【０１９２】
例３４
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノン
工程Ａ．４−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル
例２８の工程Ａの３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（１．００ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）と、６−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（１．２４ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）とを、例１の工程Ｆの方法で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：溶媒勾配０％〜５％の酢酸エチル／ヘキサン）での精製により、表題化合物（０．８８０ｇ）を薄い黄色の油として得た。
【０１９３】
工程Ｂ．４−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−安息香酸
工程Ａの４−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル（０．８８０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を例１５の工程Ｃの方法で鹸化させて、表題化合物（０．５８０ｇ）を白色固体（融点１５２℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．７２（ｂｒ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．０，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），５．６９（ｔ，Ｊ＝３．９，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．４８（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｓ，９Ｈ）。
Ｃ１８Ｈ２４Ｏ２＋０．２０Ｈ２Ｏに関する分析計算：Ｃ７８．３４，Ｈ８．９１。定量結果：Ｃ７８．１３，Ｈ８．６３。
ＭＳ［ＥＩ，ｍ／ｚ］：２７２［Ｍ］＋。Ｃ１８Ｈ２４Ｏ２に関する計算結果：２７２．１７８。
【０１９４】
工程Ｃ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノン
工程Ｂの４−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−安息香酸（０．１０４ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）と、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．０７７ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）とを、例１５の工程Ｄの方法で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製したのち、ペンタンから再結晶させて、表題化合物（０．１６０ｇ）を白色の結晶（融点１２７℃〜１２９℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．５，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），６．９３−６．８０（ｍ，４Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｔ，Ｊ＝３．１，１Ｈ），５．５７（ｔ，Ｊ＝３．５，１Ｈ），５．３４−４．７０（ｂｒ，４Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０６−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．４３（ｍ，１Ｈ），０．６０（ｓ，９Ｈ）。
Ｃ３０Ｈ３４Ｎ２Ｏ＋０．１５Ｈ２Ｏに関する分析計算：Ｃ８１．６５，Ｈ７．８３，Ｎ６．３５。
定量結果：Ｃ８１．６１，Ｈ７．８３，Ｎ６．３２。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３０Ｈ３５Ｎ２Ｏに関する計算結果：４３９．２７４８。
【０１９５】
例３５
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（４−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−２−イル−３−メチル−フェニル）−メタノン
工程Ａ．４−（ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−２−イル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル
例２８の工程Ａの３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（０．３００ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）と、ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−２−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（０．３３６ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）とを、例１の工程Ｆの方法で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：５％酢酸エチル／ヘキサン）での精製により、表題化合物（０．１６１ｇ）を薄い黄色の油として得た。
【０１９６】
工程Ｂ．４−（ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−２−イル）−３−メチル−安息香酸
工程Ａの４−（ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−２−イル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル（０．１５７ｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）を、例１５の工程Ｃの方法で鹸化させた。石油エーテルからの再結晶により、表題化合物（０．１３０ｇ）が白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１１．７８（ｂｒ，１Ｈ），７．９２−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｂｒ，１Ｈ），２．６０−２．２８（ｍ，６Ｈ），２．０３−１．５０（ｍ，７Ｈ）。
【０１９７】
工程Ｃ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−２−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノン
工程Ｂの４−（ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−２−イル）−３−メチル−安息香酸（０．１３２ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）と、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．１１１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）とを、例１５の工程Ｄの方法で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製したのち、１：１で混合した酢酸エチル／石油エーテルから再結晶させて、表題化合物（０．１５２ｇ）を白色の結晶（融点１６８℃〜１６９℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５，１Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），５．９４−５．９１（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｂｒ，２Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．４４（ｍ，７Ｈ）［４個のベンゾジアゼピンプロトンのうち２個は、広すぎて観測不能］。
Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ＋０．１５Ｈ２Ｏに関する分析計算：Ｃ８１．７８，Ｈ６．９４，Ｎ６．８１。
定量結果：Ｃ８１．７７，Ｈ６．８２，Ｎ６．７５。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋，８１７．４［２Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２８Ｈ２９Ｎ２Ｏに関する計算結果：４０９．２２７８。
【０１９８】
例３６
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノン
工程Ａ．４−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル
例２８の工程Ａの３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（１．００ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）と、６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エン−２−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（１．１７ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）とを、例１の工程Ｆの方法で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：溶媒勾配０％〜５％の酢酸エチル／ヘキサン）での精製により、表題化合物（０．６８０ｇ）を薄い黄色の油として得た。
【０１９９】
工程Ｂ．４−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−３−メチル−安息香酸
工程Ａの４−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル（０．６８０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を、例１５の工程Ｃの方法で鹸化させた。石油エーテルからの再結晶により、表題化合物（０．４４０ｇ）が白色固体（融点１３９℃〜１４０℃）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．７６（ｂｒ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），５．５８（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝３．１，１Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝２．９，１Ｈ），２．３１（ｄｔ，Ｊ＝１．５，５．５，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ１７Ｈ２０Ｏ２＋０．１５Ｈ２Ｏに関する分析計算：Ｃ７８．８２，Ｈ７．９０。定量結果：Ｃ７８．６９，Ｈ７．７１。
ＭＳ［（−）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：２５５．２［Ｍ−Ｈ］−。Ｃ１７Ｈ１９Ｏ２に関する計算結果：２５５．１３８２。
【０２００】
工程Ｃ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノン
工程Ｂの４−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−３−メチル−安息香酸（０．３６０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）と、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．２８４ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とを、例１５の工程Ｄの方法で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製したのち、酢酸エチルから再結晶させて、表題化合物（０．５１０ｇ）を白色の結晶（融点１８７℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．５，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．７９（ｍ，２Ｈ），５．９３−５．９１（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．３５−４．７０（ｂｒ，４Ｈ），２．４９−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ），２．１０（ｓ，４Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ２９Ｈ３０Ｎ２Ｏ＋０．１５Ｈ２Ｏに関する分析計算：Ｃ８１．９０，Ｈ７．１８，Ｎ６．５９。
定量結果：Ｃ８１．８３，Ｈ７．２２，Ｎ６．５３。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２９Ｈ３１Ｎ２Ｏに関する計算結果：４２３．２４３８。
【０２０１】
例３７
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［３−メチル−４−（３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノン
工程Ａ．３−メチル−４−（３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−安息香酸メチルエステル
例２８の工程Ａの３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（０．５００ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）と、３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（０．６２１ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）とを、例１の工程Ｆで説明した手続きにより反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：溶媒勾配０％〜５％の酢酸エチル／ヘキサン）での精製により、表題化合物（０．３９０ｇ）を薄い黄色の油として得た。
【０２０２】
工程Ｂ．３−メチル−４−（３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−安息香酸
工程Ａの３−メチル−４−（３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（０．３９０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、例１５の工程Ｃの方法で鹸化させた。石油エーテルからの再結晶により、表題化合物（０．３１０ｇ）が白色固体（融点１１８℃〜１２０℃）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．７５（ｂｒ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．９，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１．１，２Ｈ），１．３９（ｓ，２Ｈ），１．０６（ｓ，６Ｈ），１．０２（ｓ，６Ｈ）。
Ｃ１８Ｈ２４Ｏ２＋０．１５Ｈ２Ｏに関する分析計算：Ｃ７８．５９，Ｈ８．９０。定量結果：Ｃ７８．６６，Ｈ８．９６。
ＭＳ［（−）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：２７１．１［Ｍ−Ｈ］−。Ｃ１８Ｈ２３Ｏ２に関する計算結果：２７１．１７０２。
【０２０３】
工程Ｃ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［３−メチル−４−（３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−フェニル］−メタノン
工程Ｂの３−メチル−４−（３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−安息香酸（０．１００ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）と、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．０７１ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）とを、例１５の工程Ｄの方法で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製したのち、石油エーテルから再結晶させて、表題化合物（０．１２３ｇ）を白色の結晶（融点１５８℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５，１Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．９６−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．７９（ｍ，２Ｈ），５．９３−５．９０（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｂｒ，２Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，２Ｈ），１．３４（ｓ，２Ｈ），１．０１（ｓ，６Ｈ），０．９７（ｓ，６Ｈ）［４個のベンゾジアゼピンプロトンのうち２個は、広すぎて観測不能］。
Ｃ３０Ｈ３４Ｎ２Ｏ＋０．２０Ｈ２Ｏに関する分析計算：Ｃ８１．４８，Ｈ７．８４，Ｎ６．３３。
定量結果：Ｃ８１．６０，Ｈ７．８６，Ｎ６．２２。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：４２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３０Ｈ３５Ｎ２Ｏに関する計算結果：４２９．２７４８。
【０２０４】
例３８
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−｛４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−１−エン−１−イル］−３−メチル−フェニル｝−メタノン
工程Ａ．４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−１−エン−１−イル］−３−メチル−安息香酸メチルエステル
例２８の工程Ａの３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（０．３００ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）と、２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（０．４４１ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）とを、例１の工程Ｆの方法で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：溶媒勾配０％〜５％の酢酸エチル／ヘキサン）での精製により、表題化合物（０．１９６ｇ）を薄い黄色の油として得た。
【０２０５】
工程Ｂ．４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−１−エン−１−イル］−３−メチル−安息香酸
工程Ａの４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−１−エン−１−イル］−３−メチル−安息香酸メチルエステル（０．１９６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、例１５の工程Ｃの方法で鹸化させた。石油エーテルからの再結晶により、表題化合物（０．０６６ｇ）が白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１１．８０（ｂｒ，１Ｈ），７．７９−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．００（ｍ，３Ｈ），６．６２−６．５５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，４Ｈ）。
【０２０６】
工程Ｃ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−｛４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−１−エン−１−イル］−３−メチル−フェニル｝−メタノン
工程Ｂの４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−１−エン−１−イル］−３−メチル−安息香酸（０．０６６ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）と、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．０４１ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）とを、例１５の工程Ｄの方法で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製したのち、石油エーテル／ジエチルエーテルから再結晶させて、表題化合物（０．０６３ｇ）を白色の結晶（融点９１℃〜９４℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４２（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．７２（ｍ，４Ｈ），６．６４−６．５６（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１．０，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝１．２，２Ｈ），５．３０−４．６０（ｂｒ，４Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．０８（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．５１（ｍ，４Ｈ）。
Ｃ３３Ｈ３２Ｎ２Ｏ２に関する分析計算：Ｃ８１．１２，Ｈ６．６０，Ｎ５．７３。定量結果：Ｃ８０．７９，Ｈ６．９９，Ｎ５．３４。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３３Ｈ３３Ｎ２Ｏ２に関する計算結果：４８９．２５３８。
【０２０７】
例３９
３−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−シクロヘキサ−２−エン−１−オン
例２の工程Ｂの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオクサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（０．５００ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）と、３−オキソ−シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルフォン酸塩（０．３１５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）とを、例１の工程Ｆの方法で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製したのち、ジエチルエーテルおよび石油エーテルの混合物から再結晶させて、表題化合物（０．３１０ｇ）を薄い黄色の結晶（融点１７６℃〜１７７℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｔ，Ｊ＝１．１，７．５，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．０４−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，３．５，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．３５−４．７５（ｂｒ，４Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝６．７，２Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏ２＋０．０５Ｃ４Ｈ１０Ｏに関する分析計算：Ｃ７８．０３，Ｈ６．０４，Ｎ７．００。
定量結果：Ｃ７７．８２，Ｈ５．８９，Ｎ６．９４。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ２５Ｎ２Ｏ２に関する計算結果：３９７．１９１７。
【０２０８】
例４０
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（３−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノン
例３９の３−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−シクロヘキサ−２−エノン（０．１００ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を例２５の方法で反応させた。この粗生成物を沸騰しているジエチルエーテルに溶解して濾過し、この濾過水にペンタン生を加えることにより生成物を沈殿させて、表題化合物（０．１００ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．５，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），５．９１−５．８９（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），５．３０−４．６５（ｂｒ，４Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４２（ｍ，２Ｈ）。
Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ２＋０．２０Ｈ２Ｏに関する分析計算：Ｃ７７．６６，Ｈ６．６２，Ｎ６．９７。
定量結果：Ｃ７７．６７，Ｈ６．５９，Ｎ６．６３。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ２７Ｎ２Ｏ２に関する計算結果：３９９．２０７４。
【０２０９】
例４１
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノン
例５のラセミ（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノンを、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、２１．１×２５０ｍｍ、５０％エタノール／ヘキサン）にかけた。溶離した第１のピークは右旋性を示し、これに任意にＲ配置を割り当てた。表題化合物を白色固体として単離した（［α］Ｄ＝＋３４．３０（ｃ＝１．０、クロロホルム））。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．５，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｔ，Ｊ＝３．６，１Ｈ），５．２７（ｂｓ，２Ｈ），５．２５−４．８０（ｂｒ，２Ｈ），３．９０−３．８４（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１３．２，３Ｈ），１．９０（ｂｓ，２Ｈ），１．７５−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）［ＯＨプロトンは観測されなかった］。
Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ２＋０．５０Ｈ２Ｏ＋０．１０Ｃ４Ｈ１０Ｏに関する分析計算：Ｃ７５．６０，Ｈ６．８１，Ｎ６．５３。
定量結果：Ｃ７５．５２，Ｈ６．９２，Ｎ６．５４。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２７Ｈ２９Ｎ２Ｏ２に関する計算結果：４１３．２２３０。
【０２１０】
例４２
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノン
（Ｓ）−（−）−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（１．０Ｍ／テトラヒドロフラン、１．０６ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（５３．１ｍＬ、ナトリウム／ベンゾフェノンケチルから蒸留済み）に溶解した。この溶液に例４の（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（２−メチル−３−オキソ−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノンの溶液（２．１８ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）／無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）をシリンジポンプ（１．６ｍＬ／分）で加え、同時にボラン−テトラヒドロフラン（１．０Ｍ／テトラヒドロフラン、３．１９ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）も加え、このときボラン−テトラヒドロフランの約２／３を加えた時点でエノンの付加が完了するよう付加の比率を保った。ボラン−テトラヒドロフランの付加が完了した時点で、その反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この混合抽出物を１Ｎ水酸化ナトリウムと、１Ｎ塩酸と、食塩水とで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過および濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物（２．０２ｇ）を白色固体として得た。分析的ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、４．６×２５０ｍｍ、５０％エタノール／ヘキサン、０．５ｍＬ／分）では、９６．４％の過剰な鏡像異性体が示された。
【０２１１】
例４３
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ−［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノン
例５のラセミ（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノンを、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、２１．１×２５０ｍｍ、５０％エタノール／ヘキサン）にかけた。溶離した第２のピークは左旋性を示し、これに任意にＳ配置を割り当てた。表題化合物を白色固体として単離した（［α］Ｄ＝−３６．６９（ｃ＝１．０、クロロホルム））。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４５（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｔ，Ｊ＝３．０，１Ｈ），５．４０−４．８０（ｂｒ，４Ｈ），４．６３（ｂｒ，１Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１３．２，３Ｈ），１．９０（ｂｒ，２Ｈ），１．７４−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ２＋０．５０Ｈ２Ｏ＋０．１０Ｃ４Ｈ１０Ｏに関する分析計算：Ｃ７５．６０，Ｈ６．８１，Ｎ６．５３。
定量結果：Ｃ７５．５７，Ｈ７．００，Ｎ６．２７。
ＬＲＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２７Ｈ２９Ｎ２Ｏ２に関する計算結果：４１３．２２３０。
【０２１２】
例４４
１０−｛４−［（３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］−３−メチルベンゾイル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
例４１の（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノン（０．１２５ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に溶解したのち、水素化ナトリウム（０．００８ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を加えた。水素ガスの発生停止後（５分間）、ヨウ化メチル（０．０３８ｍＬ、０．６０６ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。さらに水素化ナトリウム（０．００８ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌を続けた。この反応を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチルで抽出した。その混合抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製したのち、石油エーテルからの再結晶により、表題化合物（０．１２０ｇ）を白色の結晶として得た（融点１２７℃〜１２８℃、［α］Ｄ  ＝＋４５．６５（ｃ＝１．０、クロロホルム））。単結晶Ｘ線結晶解析により、Ｒ異性体としての絶対配置が確立された。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．５，１Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．３，７．７，１Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，３．５，１Ｈ），５．２７（ｂｒ，２Ｈ），５．２５−４．８０（ｂｒ，２Ｈ），３．５９−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ２８Ｈ３０Ｎ２Ｏ２に関する分析計算：Ｃ７８．８４，Ｈ７．０９，Ｎ６．５７。定量結果：Ｃ７８．６１，Ｈ７．１８，Ｎ６．５２。
ＭＳ［（＋）−ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２８Ｈ３１Ｎ２Ｏ２に関する計算結果：４２７．２３８７。
【０２１３】
例４５
［４−（３−アミノ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン
工程Ａ．  ［４−（３−アジド−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン
例５の（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−メタノン（０．３１０ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）と、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１２３ｍＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）とを、無水ジクロロメタン（７．５ｍＬ）に溶解したのち、ジフェニルホスホリルアジド（０．１７８ｍＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。室温で２４時間撹拌したのち、さらに（０．２２４ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．３５６ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、この反応を加熱して１時間還流させた。この反応混合物を冷却し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈して、水と、１Ｎ塩酸と、飽和重炭酸ナトリウムと、食塩水とで洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物（０．３１０ｇ）を透明な油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４８−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），６．７７−６．７４（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｔ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），５．３５−４．８５（ｂｒ，４Ｈ），３．９７−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，５Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２８（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２７Ｈ２８Ｎ５Ｏに関する計算結果：４３８．２２７８。
【０２１４】
工程Ｂ．  ［４−（３−アミノ−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン
工程Ａの［４−（３−アジド−２−メチル−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン（０．２９０ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフランおよび水の１０：１混合物７ｍＬに溶解した。高分子が支持されたトリフェニルホスフィン（０．２８７ｇ、約０．８６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過および濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル、溶離液：３％水酸化アンモニウムおよび２０％メタノール／クロロホルム）で精製した。黄色い油を単離し、これを１：１で混合したジエチルエーテル／石油エーテルを加えて粉砕し、表題化合物（０．１００ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ７．４２（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．１７−６．８４（ｍ，５Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｔ，Ｊ＝３．０，１Ｈ），５．３０−４．８０（ｂｒ，４Ｈ），３．５１−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．８７−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ［（＋）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２７Ｈ３０Ｎ３Ｏに関する計算結果：４１２．２３９０。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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